Verfahren zur Herstellung von neuen niederen Alkylestern von 6 ,7-Di- (nieder alkoxy) -4-hydroxychinoiin-3-carbonsäuren
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von neuen niederen Alkylestern von 6,7-Di-(nieder alkoxy)-4-hydroxychinolin-3-carbonsäuren der Formel:
EMI1.1
worin R1 einen Isobutylrest und R2 einen Methyl- oder Athylrest bedeuten.
Diese neuen Verbindungen zeichnen sich durch eine starke chemotherapeutische Wirksamkeit aus, die sie bei der Behandlung von Parasiteninfektionen von Tieren aufweisen, wenn sie in weit geringeren als den toxischen Mengen verabreicht werden. Sie haben sich bei der oralen Verabreichung als überraschend erfolgreich bei der Bekämpfung von Coccidiose erwiesen.
Coccidiose, eine weit verbreitete und wirtschaftlich bedeutende Geflügelkrankheit, wird durch eine Vielzahl von Coccidien, einschliesslich Eimeria tenella, Eimeria acervulina und Eimeria necatrix, verursacht. Die neuen erfindungsgemäss hergestellten Verbindungen sind sehr wirksame Mittel gegen diese Coccidien. Wenn sie einer ernährungsmässig ausgewogenen Nahrung in einer Menge von etwa 0,006 bis etwa 0,1 Ges. % zugesetzt werden und diese durch Coccidien infizierten Küken verabreicht wird, wird die Sterblichkeit und Morbidität, die gewöhnlich mit durch Coccidien verursachten Krankheiten verbunden ist, überwunden und eine günstige Wirkung auf das Wachstum und das Aussehen der Vögel ausgeübt.
Die Zubereitung dieser neuen Verbindungen in einer Form, die die bequeme Verabreichung gestattet, lässt sich leicht erzielen, indem man sie wie oben angegeben in die Nahrung der Tiere mischt. Sie können gewünschtenfalls in Tabletten, Gelatinekapseln, Suspensionen oder dergleichen Präparate einverleibt werden, die aus dem pharmazeutischen Fachmann bekannten geeigneten Trägern und Hilfsmitteln bestehen.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch ge kennzeichnet, dass man ein 1 2-Dialkoxy-4-nitrobenzol in Gegenwart eines Katalysators, wie z. B. Palladiumauf-Kohle, und eines Lösungsmittels, wie z. B. Äthanol, reduziert, den entsprechenden Dialkylalkoxymethylenmalonsäureester, z. B. Diäthyläthoxymethylen- oder Dimethylmethoxymethylenmalonat, zur Lösung des reduzierten Produktes zusetzt, das Lösungsmittel entfernt, ein die Temperatur regelndes Medium, wie z. B.
Dowtherm (eingetragene Marke) zusetzt und danach dem Gemisch Wäme zuführt.
Andere niedere Alkylester können durch Verseifung eines der Alkylester und anschliessende Behandlung der gebildeten Säure gemäss der Fisher-Speier- oder der Schotten-Baumann-Reaktion hergestellt werden. Ein weiteres Verfahren zur Herstellung verschiedener niederer Alkylester besteht in der Umesterungstechnik, wodurch ein Alkoholteil gegen einen anderen ausgetauscht wird.
Zum besseren Verständnis der Erfindung dienen die folgenden Beispiele:
Beispiel 1 Äthyl-6,7-diisobutoxy-4-hydroxychinolin-
3-carbonsäureester
Zu einer Lösung von 197 g (1,8 Mol) Brenzcatechin in 730 cm5 Äthanol werden in einer Stickstoffatmosphäre 143 g (3,6 Mol) Natriumhydroxydplätzchen gegeben. Wenn die Salzbildung beendet ist, werden bei 55 bis 650 C tropfenweise 490 g (3,6 Mol) Isobutylbromid zugesetzt. Das Stickstoffeinlassrohr wird entfernt, und dieses Gemisch wird 17 Stunden lang am Rückfluss erhitzt. Das Natriumbromid wird durch Filtration entfernt und das Filtrat eingeengt.
Der teerartige Rückstand wird in 2 Liter Wasser aufgenommen und mit 2 Liter und danach mit 1 Liter Äther extrahiert. Diese Atherextrakte werden vereinigt und mit zweimal 500 cm3 einer 10 % eigen Natriumhydroxydlösung und dann mit zweimal mit 1 Liter Wasser gewaschen. Nach dem Trocknen der Ätherlösung über MgSO4 wird sie zu einem Rückstand eingeengt, der 125 g wiegt (33 %).
Während man die Temperatur in einem Eisbad unterhalb 25c C hält, werden 105 g (0,47 Mol) 1,2-Di- isobutoxybenzol tropfenweise zu einer Lösung von Wasser und konzentrierter Salpetersäure (1 : 1) gegeben.
Nach Beendigung der Zugabe wird das Kühlen fortgesetzt, bis die Reaktion nicht mehr exotherm ist. Das Gemisch wird unter Rühren in 2 Liter Eiswasser gegossen. Die resultierende braune Festsubstanz wird abfiltriert, gut mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr sauer sind, in etwas warmem Methanol gelöst und filtriert. Ein wenig Wasser wird zugegeben, um die Kristallisation einzuleiten. Das umkristallisierte Material wiegt 49 g (39 %), Schmelzpunkt 68 bis 722 C.
Zu 2 g 5 % igem PdlC, das 50 % Wasser enthält, werden 16 g (0,06 Mol) 3,4-Diisobutoxynitrobenzol und 200 cm Äthanol gegeben. Beim Schütteln in einer Wasserstoffatmosphäre während 20 Minuten wird die theoretische Menge Wasserstoff verbraucht. Der Katalysator wird durch Filtration entfernt, und das Filtrat wird zu 13 g (0,06 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat gegeben und in einer Stickstoffatmosphäre 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf Zimmertemperatur scheiden sich 18 g (74 %) weisse Kristalle des Anils vom Schmelzpunkt 77 bis 790 C ab.
Eine Probe des auf diese Weise hergestellten Anils von 56 g wird zu 600 cm3 Dowtherm gegeben und die Lösung 1 Stunde lang am Rückfluss erhitzt. Das feste Produkt wird mit Hexan gewaschen und ergibt 31 g (81 /o) vom Schmelzpunkt 282 bis 2840 C. Zwei Umkristallisationen aus Dimethylformamid liefern 25 g des Produktes vom Schmelzpunkt 288 bis 2910 C.
Analyse für CoH7NO;: berechnet: C 66.46 H 7,53 N 3,87 gefunden: C 66,53 H 7,24 N 4,13
Beispiel 2 Methyl-6,7-diisobutoxy-4-hydroxychinolin
3-carbonsäureester
Zu einer Lösung von 3 ,4-Diisobutoxyanilin werden 41 g Dimethylmethoxymethylenmalonat gegeben. Die Lösung wird 2 Stunden lang unter Rückfluss erhitzt und im Vakuum zu einem viskosen Rückstand eingeengt. Dieser Rückstand wird auf einem Dampfbad erwärmt und zu 800 cm5 siedendem Dowtherm gegeben. Die Lösung wird 20 Minuten lang gekocht und dann abgekühlt. Das Produkt wird abfiltriert, mit Dowtherm , dann mit Aceton gewaschen und getrocknet. Die Ausbeute an rohem Produkt beträgt 36 g (44 %).
Eine Suspension des Produktes in 250 cm Methanol wird 5 Minuten lang gekocht und heiss filtriert; 35 g Produkt vom Schmelzpunkt 278 bis 2810 C werden erhalten.
Process for the production of new lower alkyl esters of 6, 7-di- (lower alkoxy) -4-hydroxyquin-3-carboxylic acids
The present invention relates to a process for the preparation of new lower alkyl esters of 6,7-di- (lower alkoxy) -4-hydroxyquinoline-3-carboxylic acids of the formula:
EMI1.1
where R1 is an isobutyl radical and R2 is a methyl or ethyl radical.
These new compounds are characterized by the potent chemotherapeutic activity that they exhibit in the treatment of parasitic infections in animals when administered in amounts far less than the toxic amounts. When administered orally, they have been found to be surprisingly successful in controlling coccidiosis.
Coccidiosis, a widespread and economically important poultry disease, is caused by a variety of coccidia, including Eimeria tenella, Eimeria acervulina, and Eimeria necatrix. The new compounds prepared according to the invention are very effective agents against these coccidia. When added to a nutritionally balanced diet in an amount of about 0.006 to about 0.1 weight percent and administered to coccidial infected chicks, the mortality and morbidity commonly associated with coccidial diseases is overcome and one exerted beneficial effect on the growth and appearance of birds.
The preparation of these new compounds in a form which permits convenient administration can easily be achieved by mixing them in the diet of the animals as indicated above. If desired, they can be incorporated into tablets, gelatin capsules, suspensions or similar preparations which consist of suitable carriers and auxiliaries known to the pharmaceutical expert.
The inventive method is characterized in that a 1 2-dialkoxy-4-nitrobenzene in the presence of a catalyst, such as. B. palladium on carbon, and a solvent such. B. ethanol, reduced, the corresponding dialkylalkoxymethylene malonic acid ester, e.g. B. diethylethoxymethylene or dimethyl methoxymethylene malonate, added to the solution of the reduced product, the solvent removed, a temperature-regulating medium, such as. B.
Dowtherm (registered trademark) is added and then heat is added to the mixture.
Other lower alkyl esters can be prepared by saponifying one of the alkyl esters and then treating the acid formed in accordance with the Fisher-Speier or the Schotten-Baumann reaction. Another method for producing various lower alkyl esters is the transesterification technique, whereby one alcohol part is exchanged for another.
The following examples serve to provide a better understanding of the invention:
Example 1 ethyl 6,7-diisobutoxy-4-hydroxyquinoline
3-carboxylic acid ester
To a solution of 197 g (1.8 mol) of pyrocatechol in 730 cm5 of ethanol, 143 g (3.6 mol) of sodium hydroxide biscuits are added in a nitrogen atmosphere. When the salt formation has ended, 490 g (3.6 mol) of isobutyl bromide are added dropwise at 55 to 650.degree. The nitrogen inlet tube is removed and this mixture is refluxed for 17 hours. The sodium bromide is removed by filtration and the filtrate is concentrated.
The tarry residue is taken up in 2 liters of water and extracted with 2 liters and then with 1 liter of ether. These ether extracts are combined and washed twice with 500 cm3 of a 10% sodium hydroxide solution and then with twice with 1 liter of water. After drying the ethereal solution over MgSO4, it is concentrated to a residue that weighs 125 g (33%).
While keeping the temperature below 25 ° C. in an ice bath, 105 g (0.47 mol) of 1,2-diisobutoxybenzene are added dropwise to a solution of water and concentrated nitric acid (1: 1).
After the addition is complete, cooling is continued until the reaction is no longer exothermic. The mixture is poured into 2 liters of ice water with stirring. The resulting brown solid is filtered off, washed well with water until the washing liquids are no longer acidic, dissolved in a little warm methanol and filtered. A little water is added to initiate crystallization. The recrystallized material weighs 49 g (39%), melting point 68 to 722 C.
16 g (0.06 mol) of 3,4-diisobutoxynitrobenzene and 200 cm of ethanol are added to 2 g of 5% PdIC which contains 50% water. When shaking in a hydrogen atmosphere for 20 minutes, the theoretical amount of hydrogen is consumed. The catalyst is removed by filtration and the filtrate is added to 13 g (0.06 mol) of diethyl ethoxymethylene malonate and refluxed in a nitrogen atmosphere for 1 hour. On cooling to room temperature, 18 g (74%) of white crystals of anile with a melting point of 77 to 790 ° C separate out.
A sample of 56 g of the anil prepared in this way is added to 600 cm3 of Dowtherm and the solution is refluxed for 1 hour. The solid product is washed with hexane and gives 31 g (81 / o) with a melting point of 282 to 2840 C. Two recrystallizations from dimethylformamide yield 25 g of the product with a melting point of 288 to 2910 C.
Analysis for CoH7NO ;: Calculated: C 66.46 H 7.53 N 3.87 found: C 66.53 H 7.24 N 4.13
Example 2 Methyl 6,7-diisobutoxy-4-hydroxyquinoline
3-carboxylic acid ester
41 g of dimethyl methoxymethylene malonate are added to a solution of 3,4-diisobutoxyaniline. The solution is refluxed for 2 hours and concentrated in vacuo to a viscous residue. This residue is heated on a steam bath and added to 800 cm5 boiling Dowtherm. The solution is boiled for 20 minutes and then cooled. The product is filtered off, washed with Dowtherm, then with acetone and dried. The yield of the crude product is 36 g (44%).
A suspension of the product in 250 cm of methanol is boiled for 5 minutes and filtered hot; 35 g of product with a melting point of 278 to 2810 ° C. are obtained.