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Verfahren zur Herstellung des neuen Äthyl- oder Methylesters der 6, 7-Diisobutoxy-4- - hydroxy-3-chinolincarbonsäure
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malonat versetzt und die Mischung erhitzt. Die Produkte sind insbesondere als coccidiostatische Mittel verwendbar.
Es wurde nun gefunden, dass zwei neue Vertreter der genannten Verbindungsklasse, der Äthyl- und der Methylester der 6, 7-Diisobutoxy-4-hydroxy-3-chinolincarbonsäure, die im Stammpatent noch nicht erwähnt sind, eine besonders starke chemotherapeutische Wirksamkeit bei der Behandlung von parasi- tären Infektionen bei Tieren ausüben. Insbesondere eignen sie sich hervorragend zur oralen Verabreichung gegen Coccidiose, einer weit verbreiteten und vom wirtschaftlichen Standpunkt bedeutungsvollen Geflügelkrankheit. Werden sie einem Futter mit ausgeglichenem Nährstoffgehalt, z. B. in einer Menge von
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ein günstiger Effekt auf das Wachstum und den Allgemeinzustand der Vögel ausgeübt.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man bei einem Verfahren der eingangs beschriebenen Art 1, 2-Diisobutoxy-4-nitrobenzol als Ausgangsstoff verwendet und dessen Reduk-
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Dimethyl-methoxymethylennalonat umsetzt.hydroxydplätzchen in Stickstoffatmosphäre versetzt. Nach Beendigung der Salzbildung werden 490 g (3, 6 Mol) Isobutylbromid bei 55-65'C zugetropft. Das Stickstoffeinleitungsrohr wird entfernt und die Mischung 17 hunter Rückfluss erhitzt. Das Natriumbromid wird abfiltriert und das Filtrat konzentriert.
Der teerige Rückstand wird in 21 Wasser aufgenommen und erst mit 21, hierauf mit 11 Äther extrahiert.
Die Ätherextrakte werden vereinigt und zweimal mit je 500 ml 10%iger Natriumhydroxydlösung und darauf zweimal mit je 11 Wasser gewaschen. Nach Trocknen über MgS04 wird die Ätherlösung bis auf einen Rückstand von 125 g konzentriert (Ausbeute 33%).
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Mischung unter Rühren in 21 Eiswasser gegossen. Der resultierende braune Feststoff wird gut mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeit nicht mehr sauer ist, in lauwarmem Methanol gelöst und filtriert.
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wird die theoretische Wasserstoffmenge verbraucht. Der Katalysator wird abfiltriert, das Filtrat mit 13 g (0, 06 Mol) Diäthyläthoxymethylenmalonat versetzt und 1 h in Stickstoffatmosphäre unter Rückfluss erhitzt. Beim Abkühlen auf Raumtemperatur scheiden sich weisse Kristalle des Anils in einer Menge von 18g (74%) ab ; Fp. 77-79 C.
56 g des so erhaltenen Anils werden mit 600 ml einer eutektischen Mischung von 73, 5% Diphenyl- äther und 26, 5% Diphenyl, die sich beim Erhitzen ähnlich wie Wasserdampf verhält und eine genaue Temperaturkontrolle ermöglicht, versetzt und 1 hunter Rückfluss erhitzt. Das feste Produkt wird mit
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Hexan gewaschen und beträgt 31 g (81 %), Fp. 282-2840 C. Nach zweimaliger Kristallisation aus Dimethylformamid werden 25 g des gewünschten Produktes mit Fp. 288-291 C erhalten.
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Dimethyl-methoxymethylenmalonat zugesetzt. Die Lösung wird 2 hunter Rückfluss erhitzt und im Vakuum zu einem viskosen Rückstand konzentriert. Dieser Rückstand wird am Dampfbad erwärmt und 800 ml siedendes Wärmeregulierungsmittel gemäss Beispiel 1 zugesetzt.
Die Lösung wird 20 min zum Sieden erhitzt und dann abgekühlt. Die Ausbeute an dem rohen gewünschten Produkt beträgt 36 g (44%). Eine Suspension dieses Produktes in 250 ml Methanol wird 5 min zum Sieden erhitzt und heiss filtriert ; es werden 35 g Produkt mit Fp. 278-281 C erhalten.
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Process for the preparation of the new ethyl or methyl ester of 6, 7-diisobutoxy-4- - hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid
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malonate is added and the mixture is heated. The products are particularly useful as coccidiostats.
It has now been found that two new representatives of the mentioned class of compounds, the ethyl and methyl esters of 6, 7-diisobutoxy-4-hydroxy-3-quinolinecarboxylic acid, which are not yet mentioned in the parent patent, have a particularly strong chemotherapeutic effectiveness in the treatment of parasitic infections in animals. In particular, they are eminently suitable for oral administration against coccidiosis, a widespread and economically significant poultry disease. If they are fed to a feed with a balanced nutrient content, e.g. B. in an amount of
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exerted a beneficial effect on the growth and general condition of the birds.
The process according to the invention is characterized in that, in a process of the type described at the beginning, 1, 2-diisobutoxy-4-nitrobenzene is used as the starting material and its reduction
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Dimethyl methoxymethylene salonate umsetzt.hydroxydplätze added in a nitrogen atmosphere. When the salt formation is complete, 490 g (3.6 mol) of isobutyl bromide are added dropwise at 55-65 ° C. The nitrogen sparge is removed and the mixture is refluxed for 17 hours. The sodium bromide is filtered off and the filtrate is concentrated.
The tarry residue is taken up in 21 water and extracted first with 21, then with 11 ether.
The ether extracts are combined and washed twice with 500 ml of 10% sodium hydroxide solution each time and then twice with 11% of water each time. After drying over MgSO4, the ether solution is concentrated to a residue of 125 g (yield 33%).
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Pour mixture into 21 ice water with stirring. The resulting brown solid is washed well with water until the washing liquid is no longer acidic, dissolved in lukewarm methanol and filtered.
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the theoretical amount of hydrogen is consumed. The catalyst is filtered off, the filtrate is admixed with 13 g (0.06 mol) of diethyl ethoxymethylene malonate and heated under reflux for 1 h in a nitrogen atmosphere. When cooling to room temperature, white crystals of anil separate out in an amount of 18 g (74%); M.p. 77-79 C.
56 g of the anil thus obtained are mixed with 600 ml of a eutectic mixture of 73.5% diphenyl ether and 26.5% diphenyl, which behaves like steam when heated and enables precise temperature control, and refluxed for 1 hour. The solid product comes with
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Hexane and is 31 g (81%), melting point 282-2840 C. After two crystallizations from dimethylformamide, 25 g of the desired product with melting point 288-291 ° C. are obtained.
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Dimethyl methoxymethylene malonate added. The solution is refluxed for 2 hours and concentrated in vacuo to a viscous residue. This residue is heated in a steam bath and 800 ml of the boiling heat regulating agent according to Example 1 are added.
The solution is heated to boiling for 20 min and then cooled. The yield of the crude desired product is 36 g (44%). A suspension of this product in 250 ml of methanol is heated to boiling for 5 min and filtered hot; 35 g of product with melting point 278-281 ° C. are obtained.