KR20000048639A - 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제인 베타-술포닐 히드록삼산 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1은 C4-12알킬, C4-12알케닐, C4-12알키닐, -(CH2)h-C3-8시클로알킬, -(CH2)h-아릴 또는 -(CH2)h-헤트이고; R2는 C1-12알킬, C2-12알케닐, C2-12알키닐, -(CH2)h-C3-8시클로알킬, -(CH2)h-C3-8시클로알케닐, -(CH2)h-아릴 또는 -(CH2)h-헤트, -(CH2)h-Q, -(CH2)i-X-R4또는 -(CH2)iCHR5R6이다. 본 발명의 화합물은 조직 퇴화에 관여하는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제이다.
Description
골관절염, 류마티스성 관절염, 패형성 관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 종양의 전이 (침습 및 성장), 치주염, 치은염, 각막 궤양, 피부 궤양, 위궤양, 염증, 천식 및 기타 결합 조직 퇴화 관련 질병을 포함한 많은 질병 과정에서 결합 조직 자체의 손실이 일어난다. 선진국에서 이들 질병의 이환율이 높지만, 조직 손상의 발생을 방지하는 치료법은 없다. 결합 매트릭스 메탈로프로테이나제 (MMPs) 활성이 비조절되면 손상을 일으키는 것을 나타내는 과학적 증거가 상당히 많으며, 그 결과 이들 효소의 억제가 치료 개입의 표적이 되어 왔다 (문헌[마트리시안, 엘.엠.(Matrisian, L.M.), Bases, 14권, pp 445-463 (1992)], [에모나드, 에이치.(Emonard, H.) 등, Cellular and molecular Biology, 36권, pp 131-153 (1990)] 및 [도커티, 에이.제이.피.(Docherty, A.J.P.) 등, Annals of the Rheumatic, 49권, pp 469-479 (1990)]을 참조하시오).
히드록삼산 유도체는 공지된 치료 활성 MMPs 억제제 종류이며, 당업계의 수많은 문헌에서 다양한 히드록삼산 유도체를 개시하고 있다. 예를 들면, 유럽 특허 공보 제0,606,046 A1호에서는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서 유용한 아릴술폰아미도-치환된 히드록삼산을 개시하였다. 국제 공개 제WO 95/35275호 및 동 제WO 95/35276호에서는 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제로서 유용한 술폰아미드 히드록삼산 및 카르복실산 유도체를 개시하였다. 이들 참고문은 모두 술폰아미드 히드록삼산에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 신규하며, 통상의 질소 원자를 탄소 원자로 치환한 점에서 다른 모든 술폰아미드 히드록삼산과 구별된다. 본 발명은 술포닐 히드록삼산 유도체를 제공한다.
본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 군의 다양한 효소, 주로 스트로멜리신 및 젤라티나제를 억제하므로, 골다공증, 종양의 전이 (침습 및 성장), 치주염, 치은염, 각막궤양, 피부궤양, 위궤양, 염증, 천식 및 기타 결합 조직 퇴화 관련 질병과 같은 매트릭스 메탈로 엔도프로테이나제 질병의 치료에 유용하다.
하기 문헌들은 술포닐 히드록삼산 유도체를 개시한다.
국제 공개 제WO 95/09841호에서는 TNF 및 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용한 히드록삼산 화합물을 개시하였다.
국제 공개 제WO 93/20047호에서는 종양 괴사 인자의 생산 및 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제로서 유용한 히드록삼산 화합물을 개시하였다.
국제 공개 제WO 90/05719호에서는 조직 퇴화를 포함하는 질병의 관리 및(또는) 상처 치유의 촉진에 유용한 히드록삼산 화합물을 개시하였다.
상기 문헌들의 히드록삼산 화합물은 필수 펩티드 주쇄를 갖는다. 본 발명의 화합물은 펩티드 주쇄를 갖지 않는다는 점에서 상기 문헌들과 구별된다.
유럽 특허 출원 제EP 0780 386 A1호에서는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제에 의해 경감되는 질병 상태의 포유동물의 치료에 유용한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제를 개시하였다.
국제 공개 제WO 97/24117호에서는 생리학적으로 유해한 과도한 종양 괴사 인자 (TNF) 관련 질병 상태로 고통받는 환자의 치료에서, TNF의 생산 또는 생리 작용을 억제하기에 특히 유용한 치환된 아릴, 헤테로아릴, 아릴메틸 또는 헤테로아릴메틸 히드록삼산 화합물을 개시하였다.
<발명의 개요>
본 발명은 하기 화학식 I의 신규 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염을 제공한다.
상기 식에서,
R1은 a) C4-12알킬,
b) C4-12알케닐,
c) C4-12알키닐,
d) -(CH2)h-C3-8시클로알킬,
e) -(CH2)h-아릴,
f) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, -NO2, -CF3, -CN 또는 -N(C1-4알킬)2로 치환된 -(CH2)h-아릴,
g) -(CH2)h-헤트, 또는
h) C1-4알킬 또는 할로로 치환된 -(CH2)h-헤트이고;
R2는 a) C1-12알킬,
b) 할로, -CN, -NO2, -CF3, -N(R3)2, -SR3또는 OH 중 1 내지 3개로 치환된 C1-12알킬,
c) C2-12알케닐,
d) 할로, -CN, -NO2또는 -CF3중 1 내지 3개로 치환된 C2-12알케닐,
e) C2-12알키닐,
f) 할로, -CN, -NO2또는 -CF3중 1 내지 3개로 치환된 C2-12알키닐,
g) -(CH2)h-C3-8시클로알킬,
h) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-C3-8시클로알킬,
i) -(CH2)h-C3-8시클로알케닐,
j) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-C3-8시클로알케닐,
k) -(CH2)h-아릴,
l) C1-4알킬, C1-4알콕시, -CF3, -OH, -NO2, -CN, -N(R3)2, -SR3, -SO2(C1-4알콕시), -C(=O)R3또는 -NC(=O)R3중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-아릴,
m) 1 내지 5개의 할로로 치환된 -(CH2)h-아릴,
n) -(CH2)h-헤트,
o) C1-4알킬 또는 할로 중 1 또는 2개로 치환된 -(CH2)h-헤트,
p) -(CH2)h-Q,
q) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 페닐 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-Q,
r) -(CH2)i- 사슬이 임의로 C1-4알킬 또는 페닐로 치환될 수 있고, 이는 다시 할로 또는 C1-4알킬 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는 -(CH2)i-X-R4, 또는
s) -(CH2)iCHR5R6이며;
R3은 a) H,
b) C1-4알킬,
c) -(CH2)h-페닐, 또는
d) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐이며;
X는 a) -O-,
b) -S(=O)j-,
c) -NR7-,
d) -S(=O)2NR8-, 또는
e) -C(=O)-이며;
R4는 a) H,
b) C1-4알킬,
c) -(CH2)h-페닐,
d) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, -NO2또는 -CN 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐, 또는
e) -(CH2)h-헤트이며;
R5는 a) C1-4알킬, 또는
b) -C(=O)R3이며;
R6은 a) -C(=O)R3, 또는
b) -(CH2)hC(=O)R3이며;
R7은 a) H,
b) C1-4알킬,
c) -(CH2)h-페닐,
d) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐,
e) -C(=O)-R3,
f) -S(=O)2R3, 또는
g) -C(=O)OR3이며;
R8은 a) C1-4알킬,
b) -(CH2)h-페닐, 또는
c) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐이며;
아릴은 일탄소환식 또는 이탄소환식 방향족 잔기이며;
헤트는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5원 내지 10원 불포화 복소환 잔기이며;
Q는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5원 내지 10원 포화 복소환 잔기이며;
h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
i는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며;
j는 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 족의 다양한 효소, 주로 스트로멜리신 및 젤라티나제를 억제하여, 매트릭스 메탈로 엔도프로테이나제 질병의 치료에 유용하다.
본 발명은 신규한 β-술포닐 히드록삼산, 이를 함유하는 제약 조성물 및 이들의 사용 방법에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 조직 퇴화에 관여하는 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제제이다.
본 발명의 목적에서, 다양한 탄화수소 함유 잔기들의 탄소 함량을 잔기 중 탄소 원자의 최소수와 최대수를 나타낸 접두사로 표시하며, 즉, 접두사 Ci-j는 정수 "i" 내지 정수 "j"(양수 모두 포함)의 탄소 원자수가 존재하는 것을 정의한다. 따라서, C1-4알킬은 1 내지 4개(양수 모두 포함)의 탄소 원자의 알킬, 또는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 및 그의 이성체 형태를 나타낸다.
용어 "C1-4알킬", "C4-8알킬", "C1-12알킬" 및 "C1-18알킬"은 각각 1 내지 4개, 4 내지 8개, 1 내지 12개, 또는 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 예를 들면, 메틸, 에틸, 프로필, 부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 및 이들의 이성체 형태를 나타내며, 바람직하게는 R1의 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, R2의 알킬기는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "C2-12알케닐" 및 "C4-8알케닐"은 각각 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 이중 결합의 알케닐기; 예를 들면, 에테닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 헥세닐, 헵테닐, 헵트디에닐, 옥테닐, 옥타디에닐, 옥타트리에닐, 노네닐, 운데세닐, 도데세닐 및 이들의 이성체 형태를 나타내며, 바람직하게는 R1의 알케닐기는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, R2의 알케닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "C2-12알키닐"은 2 내지 12개의 탄소 원자를 갖는 적어도 하나의 삼중 결합의 알키닐기; 예를 들면, 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥시닐, 헵티닐, 옥티닐, 옥타디이닐, 옥타트리이닐, 노니닐, 노네디이닐 및 이들의 이성체 형태를 나타내며, 바람직하게는 R1의 알키닐기는 4 내지 8개의 탄소 원자를 갖고, R2의 알키닐기는 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "C3-8시클로알킬"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알킬; 예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸 및 이들의 이성체 형태를 나타내며, 바람직하게는 시클로알킬기는 3 내지 6개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "C3-8시클로알케닐"은 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클로알케닐; 예를 들면, 시클로프로페닐, 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 시클로헵테닐, 시클로옥테틸 및 이들의 이성체 형태를 나타내며, 바람직하게는 시클로알케닐기는 5 또는 6개의 탄소 원자를 갖는다.
용어 "C1-4알콕시", "C1-6알콕시" 및 "C1-8알콕시"는 히드록실기의 산소 원자에 부착된, 각각 1 내지 4개, 1 내지 6개, 또는 1 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 알킬기; 예를 들면, 메톡시, 에톡시, 프로필옥시, 부틸옥시, 펜틸옥시, 헥실옥시, 헵틸옥시, 또는 옥틸옥시 및 이들의 이성체 형태를 나타낸다.
용어 "아릴"은 일탄소환식 또는 이탄소환식 방향족 잔기; 예를 들면, 페닐, 나프틸 또는 바이페닐을 나타낸다. 이들 잔기는 각각 적절하게 치환될 수 있다. 아릴은 바람직하게는 페닐이거나, C1-4알킬, C1-4알콕시, 플루오로, 클로로, 브로모, -NO2, -CF3, -N(C1-4알킬)2, -C(=O)R3또는 -NC(=O)R3으로 치환된 페닐이다.
용어 "헤트"는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 하나 이상의 원자를 갖는 5원 내지 10원 불포화 복소환 잔기; 예를 들면, 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 2-피리미디닐, 4-피리미디닐, 5-피리미디닐, 3-피리다지닐, 4-피리다지닐, 3-피라지닐, 2-퀴놀릴, 3-퀴놀릴, 1-이소퀴놀릴, 3-이소퀴놀릴, 4-이소퀴놀릴, 2-퀴나졸리닐, 4-퀴나졸리닐, 2-퀴녹살리닐, 1-프탈라지닐, 2-이미다졸릴, 4-이미다졸릴, 3-이속사졸릴, 4-이속사졸릴, 5-이속사졸릴, 3-피라졸릴, 4-피라졸릴, 5-피라졸릴, 2-옥사졸릴, 4-옥사졸릴, 5-옥사졸릴, 2-티아졸릴, 4-티아졸릴, 5-티아졸릴, 3-이소티아졸, 4-이소티아졸, 5-이소티아졸, 2-인돌릴, 3-인돌릴, 3-인다졸릴, 2-벤족사졸릴, 2-벤조티아졸릴, 2-벤즈이미다졸릴, 2-벤조푸라닐, 3-벤조푸라닐, 벤조이소티아졸, 벤조이속사졸, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-티에닐, 3-티에닐, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 3-이소피롤릴, 4-이소피롤릴, 5-이소피롤릴, 1-인돌릴, 1-인다졸릴, 2-이소인돌릴, 1-푸리닐, 3-이소티아졸릴, 4-이소티아졸릴 및 5-이소티아졸릴, 바람직하게는, 피리딜, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴 또는 인돌릴을 나타낸다. 이들 잔기는 각각 적절하게 C1-4알킬, -NO2, 플루오로, 클로로 또는 브로모 중 1 또는 2개로 치환될 수 있다.
용어 "Q"는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5원 내지 10원 포화 복소환 잔기; 예를 들면, 피페리디닐, 2-, 3- 또는 4-피페리디닐, [1,4]피페라지닐, 모르폴리닐, 2- 또는 3-모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 디옥솔라닐, 이미다졸리디닐, [1,3]옥사티올라닐, [1,3]옥사졸리디닐, 피롤리디닐, 부티로락토닐, 부티로락타밀, 숙신이미딜, 글루타르이미딜, 발레로락타밀, 2,5-디옥소-[1,4]-피페라지닐, 피라졸리디닐, 3-옥소피라졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-[1,3]-옥사졸리디닐, 2,5-디옥소-[1,3]-옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 3-옥소-이속사졸리디닐, [1,3]-티아졸리디닐, 2- 또는 4-옥소-[1,3]-티아졸리디닐, 바람직하게는, 부티로락타밀, 숙신이미딜, 글루타르이미딜, 발레로락타밀, 2,5-디옥소-[1,4]-피페라지닐, 3-옥소피라졸리디닐, 2-옥소-이미다졸리디닐, 2,4-디옥소-이미다졸리디닐, 2-옥소-[1,3]-옥사졸리디닐, 2,5-디옥소-[1,3]-옥사졸리디닐, 3-옥소-이속사졸리디닐, 2- 또는 4-옥소-[1,3]-티아졸리디닐을 나타낸다.
용어 할로는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도, 바람직하게는 플루오로, 클로로 또는 브로모를 나타낸다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 적절하게 그들의 염으로 전환시킬 수 있다.
용어 "제약학적으로 허용되는 염"은 본 발명의 화합물의 투여에 유용한 산 부가염을 나타내고, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염, 황산염, 인산염, 아세트산염, 프로피온산염, 락트산염, 메실산염, 말레산염, 말산염, 숙신산염, 타르타르산염, 시트르산염, 2-히드록시에틸 술폰산염 및 푸마르산염 등을 포함한다. 이들 염은 수화 형태로 존재할 수 있다. 본 발명의 화합물 중 일부는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염 및 마그네슘염과 같은 금속염을 형성할 수 있고, 이들은 용어 "제약학적으로 허용되는 염" 내에 포함된다.
본 발명의 화학식 I의 화합물은 히드록삼산의 α-위치에 키랄 중심을 갖고, 그 자체로서 2개의 에난티오머 또는 둘 모두의 라세미 혼합물이 존재한다. 본 발명은 두 에난티오머 뿐만 아니라 두 이성체를 모두 포함하는 혼합물에 관련된다. 또한, 치환기에 따라, 임의의 R2기에서 부가의 키랄 중심과 다른 이성체 형태가 존재할 수 있고, 본 발명은 이들 기에서 가능한 입체이성체들과 기하이성체 형태들을 모두 포함한다.
R1은 바람직하게는 n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-n-부틸옥시페닐, 벤질, 4-페닐벤질, 2-, 3- 또는 4-플루오로벤질, 2-, 3- 또는 4-클로로벤질, 2-, 3- 또는 4-브로모벤질, 및 4-에톡시벤질이다. 더 바람직하게는, R1은 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-이소프로필페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-부톡시페닐, 벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-에톡시벤질이다.
R2는 바람직하게는 메틸, 1-시아노-1-페닐 메틸, 2-시아노 에틸, 2-페닐에틸, 2-브로모-2-페닐에틸, 2-브로모에틸, 프로필, 이소프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, n-부틸, 이소부틸, 3-메틸부틸, 1-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-헥사데실, n-옥타데실, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 3-부테니닐, 4-펜테니닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 4-시클로헥실부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 페닐아미노메틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-에톡시페닐, 벤질, 4-메틸벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-에톡시벤질, 4-니트로벤질, 메틸카르보닐, 1-메틸카르보닐 메틸, 2-페닐카르보닐 에틸, 이소프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-에톡시카르보닐 메틸, 2,2-에톡시카르보닐 에틸, 1,2-에톡시카르보닐 에틸, 2-메톡시카르보닐 프로필, 3-메톡시카르보닐 프로필, 1-에톡시카르보닐 메틸, 1-에톡시카르보닐 에틸, 페닐카르보닐, 페닐카르보닐 메틸, 피리딜카르보닐 메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 퀴놀리닐메틸, 피롤릴 메틸, 인돌릴 메틸, 티에닐, 티아졸릴, 티에틸메틸, 티에닐에틸, 피페리디닐 메틸, 피페라지닐 메틸, 모르폴리노 메틸, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 티오모르폴리노 메틸, 티오모르폴리노 프로필, 4-메톡시벤젠술포닐 메틸, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노 프로필, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로필, 3-히드록시, 아미노, 3-페녹시 프로필, 2-페닐 에틸옥시, (4-부톡시벤젠술포닐)메틸, 메틸-3-(1,5,5-트리메틸히단토인), 메틸-3-(1-부틸-5,5-디메틸히단토인), (4-메톡시벤젠술포닐)메틸, (4-클로로벤젠술포닐)메틸, (4-브로모벤젠술포닐)메틸, (n-부틸술포닐)메틸, (n-옥틸술포닐)메틸, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로필, (4-메틸벤젠술포닐)메틸, (벤젠술포닐)메틸, 메틸-3-(1-메틸히단토인), 메틸-3-(1-부틸히단토인) 및 메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)이다. 더 바람직하게는, R2는 (4-메톡시벤젠술포닐)메틸, (4-클로로벤젠술포닐)메틸, (4-브로모벤젠술포닐)메틸, (n-부틸술포닐)메틸, (n-옥틸술포닐)메틸, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로필, (4-메틸벤젠술포닐)메틸, (벤젠술포닐)메틸, 메틸-3-(1-메틸히단토인), 메틸-3-(1-부틸히단토인) 및 메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)이다.
본 발명의 특히 바람직한 화합물은 다음 화합물들이다:
(1) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드,
(2) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드,
(3) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-프로피온아미드,
(4) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(5) N-히드록시-2-[(4-클로로벤젠술포닐)메틸]-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(6) N-히드록시-2-[(4-브로모벤젠술포닐)메틸]-3-(4-브로모벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(7) N-히드록시-2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온아미드,
(8) N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(n-옥틸술포닐)-프로피온아미드,
(9) N-히드록시-2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(10) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-(벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(11) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드,
(12) N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(13) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(14) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(15) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(16) N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(17) (+)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(18) (-)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(19) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(20) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(21) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(22) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(23) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(24) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,
(25) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드, 또는
(26) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드.
본 발명의 화합물은 하기 방법에 따라 제조할 수 있다.
반응식 I에서, R1및 R2는 앞서 정의한 바와 같은 기들이다. 치환된 말론산 에스테르 (2)는 구입하거나, 화합물 (1)로부터 당업계의 기술자에게 공지된 방법으로 쉽게 제조할 수 있다. 예를 들면, 적절한 용매 중에서 적절한 염기에 의해 생성된 에놀레이트 (1)를 알킬화제 R2-I (여기에서, I는 브로모, 클로로, 토실레이트, 메실레이트, 에폭시드 등임)와 반응시켜 원하는 치환된 말론산 에스테르 (2)를 제공한다. 문헌[Organic Synthesis, 1권, p 250 (1954); Organic Synthesis, 3권, p 495 (1955)]을 참조하시오. 화합물 (2)를 0℃ 내지 30℃의 온도에서 적절한 용매 중에서 알칼리 수산화물과 같은 적절한 염기 1당량과 반응시켜 1산 화합물 (3)로 가수분해시킨다. 환류 온도에서 피리딘, 에탄올 및 디옥산과 같은 적절한 용매 중에서 포름알데히드 및 피페리딘의 존재하에 화합물 (3)을 아크릴산 에스테르 (4)로 전환시킨다. 많은 경우, 아크릴산 에스테르 (4)는 구입가능하다. 촉매량의 알코올 용매 중 알콕시드 또는 클로로포름 중 3급 아민 염기의 존재하에 실온에서 아크릴산 에스테르 (4)에 티올 (H-SR1)을 첨가하여 술피드 에스테르 (5)를 얻는다. 생성된 술피드 (5)는 메틸렌 클로라이드와 같은 적절한 용매 중 메타-클로로퍼벤조산 (MCPBA)과 같은 산화제에 의해 또는 용매로서 아세트산 중 과산화수소를 사용하여 술폰 (6)으로 쉽게 산화된다. 에스테르를, 6N HCl을 사용하고 10 내지 20시간 환류시키거나, 클로로포름 중 요오도트리메틸실란을 사용하는 것과 같은 당업계에 공지된 절차에 의해 가수분해시켜 유리 산 (7)을 얻을 수 있다. 산 (7)과 히드록실아민 염산염을 결합시켜 히드록사메이트 (9)를 형성시키는 반응은 당업계의 기술자에게 공지되어 있는 몇몇 경로로 이룰 수 있다. 예를 들면, 산 (7)을 무수 THF 또는 유사한 상용성 용매 중에서 클로로에틸포르메이트에 의해, 또는 DMF 및 메틸렌 클로라이드 중에서 HOBT의 존재 또는 부재하에 EDC와 같은 카르보디이미드 축합제에 의해 활성화시킬 수 있다. 두 경우 모두에 3급 아민이 필요하다. 이어서, 활성화된 산 (7)을 히드록실아민과 반응시켜 원하는 히드록삼산 유도체를 얻는다. 별법으로, 상기한 바와 같은 시약을 사용하여 산 (7)을 벤질-보호된 히드록실아민 염산염과 축합시켜 보호된 히드록사메이트 (8)을 생산한다. 화합물 (8)은 종종 정제하기가 보다 쉬우며, 알코올성 용매 중에서 팔라듐 촉매에 의해 유리 히드록사메이트 (9)로 쉽게 가수소분해적으로 절단될 수 있다. 3급-부틸 히드록실아민과 같은 다른 보호된 히드록실아민을 또한 사용할 수 있고, 이를 트리플루오로아세트산으로 처리하여 유리 히드록사메이트를 얻을 수 있다.
본 발명의 화합물을 제조하는 제2 방법에서는 반응식 II에 도시된 바와 같이 시판되는 아크릴산 (10)을 이용한다. 아크릴산을 티올로 처리하여 화합물 (11)을 얻는다. 이 반응은 촉매로서 피페리딘을 갖는 디옥산과 같은 적절한 용매를 환류시키면서 수행할 수 있다. 문헌[Annelen, 564권, pp 73-78 (1949)]을 참조하시오. 이 방법의 변법을 반응식 III에 나타냈고, 여기에서, α-브로모메틸 아크릴산 (12)을 티올 2몰과 반응시켜 비스-술피드 (13)을 얻는다. 생성된 술피드를 메타-클로로퍼벤조산 또는 과량의 과산화수소로 산화시켜, 각각 반응식 II에서 화합물 (7)을, 반응식 III에서 화합물 (14)를 얻는다. 화합물 (9) 및 화합물 (15)를 제조하는 나머지 합성 단계는 반응식 I에 설명된 절차와 유사하다.
반응식 IV, V 및 VI은 R2기가 헤테로원자를 함유하는 화학식 I의 화합물의 제조에 특히 적합한 방법을 설명한다. 반응식 IV에서, 치환기 R4는 앞서 정의한 바와 같다. 화합물 (16)에서 기 (I)은 브로모, 클로로, 토실레이트, 메실레이트 또는 에폭시드이며, 이는 당업계에 공지된 절차에 따라 시약 R4-X-H (여기에서, X는 O, NR7및 S 등일 수 있음)로 치환될 수 있다. 화합물 (18)을 합성하는 나머지 합성 단계는 반응식 I에 설명된 절차와 유사하다.
반응식 V에서, 적합하게 보호된 시스테인 (화합물 (19)에서 P는 보호기임)을 상응하는 티올 (20)로 전환시킬 수 있다. 보호기를 제거한 후, R7기 (상기 정의한 바와 같음)를 화합물 (23)에 나타낸 바와 같이 질소 원자에 도입할 수 있다. 반응식 V에 설명한 절차는 문헌[Synthesis Communication, 16권, 5호, p.565 (1986)]에 보다 상세히 논의되어 있다. 이 방법은 라세메이트와 단일 에난티오머 모두에 대해 수행할 수 있다. 상기한 바와 같은 일반적인 절차에 따르지만 에난티오머적으로 풍부한 이성체들을 출발 물질로 사용하여, 원하는 R 또는 S의 단일 에난티오머를 얻을 수 있다.
반응식 VI에서, 화합물 (12)를 먼저 주변 온도에서 또는 환류 온도에서, 중탄산나트륨 또는 트리에틸 아민과 같은 적합한 염기의 존재 또는 부재 하에, 톨루엔과 같은 적합한 용매 중에서 1당량의 티올 또는 술피네이트와 반응시켜 각각 화합물 (25) 및 화합물 (26)을 얻는다. 0℃에서 메틸렌 클로라이드와 같은 적합한 용매 중에서 메타-클로로퍼벤조산과 같은 산화제를 사용하여 화합물 (25)를 화합물 (26)으로 전환시킨다. 중간체 (26)을 중탄산나트륨 또는 트리에틸 아민과 같은 염기성 촉매의 존재 또는 부재하에, 톨루엔 또는 디메틸포름아미드와 같은 용매 중에서, 바람직하게는 환류 온도에서 음이온 또는 공역산 W (여기에서, W는 산소, 질소 또는 황과 같은 헤테로원자를 통해 부착된 기임)과 반응시켜 중간체 (7) (여기에서, R2기는 -CH2XR4, -CH2-헤트 또는 -CH2-Q일 수 있음)을 얻는다. 최종 히드록삼 화합물 (9)를 제조하기 위한 나머지 합성 단계는 반응식 I에 설명된 절차와 유사하다.
반응식 IV, V 및 VI 이외에, R2기가 헤테로원자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 화합물 (12)를 사용하여 반응식 II에 따라 또한 제조할 수 있다. 이 방법에서, α-브로모메틸 아크릴산 (12)를 1당량의 음이온 또는 공역산 W와 반응시켜 아크릴산 (10) (여기에서, R2기는 -CH2-W (이때, W는 상기 정의한 바와 같다)일 수 있음)을 얻는다. 최종 히드록삼 화합물 (9)를 제조하기 위한 나머지 합성 단계는 반응식 II에 설명된 절차와 유사하다. W가 티올 또는 티올레이트인 경우, R2에 함유된 황은 술폭시드 또는 술폰으로 산화될 수 있어서, 예를 들면, 비대칭 비스-술포닐 히드록사메이트를 얻을 수 있다.
반응식 I, II, IV 및 VI의 화학 반응을 비키랄 또는 라세미 중간체를 통하여 진행시키고, 키랄 크로마토그래피 또는 중간체 (7)의 키랄염 형성과 같은 전통적인 유도법에 의해 중간체 (5-9 또는 11)을 분할시켜 최종 생성물의 순수 에난티오머를 얻을 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은 통상의 표준 기술을 이용하여 본 발명의 화학식 I의 화합물을 제약학적으로 허용되는 고체 또는 액체 담체 및 임의로 제약학적으로 허용되는 보조제 및 부형제와 혼합하여 제조할 수 있다. 고체형 조성물은 분말제, 정제, 분산가능한 과립제, 캡슐제 및 좌제를 포함한다. 고체 담체는 또한 희석제, 향미제, 용해제, 윤활제, 현탁제, 결합제, 정제 붕해제 및 캡슐화제로서 작용하는 적어도 1종의 물질일 수 있다. 불활성 고체 담체는 탄산마그네슘, 스테아르산마그네슘, 탈크, 당, 락토스, 펙틴, 덱스트린, 전분, 젤라틴, 셀룰로스계 물질, 저융점 왁스 및 코코아 버터 등을 포함한다. 액체형 조성물은 용액제, 현탁액제 및 유액제를 포함한다. 예를 들면, 본 발명의 화합물을 임의로 통상의 착색제, 향미제, 안정화제 및 점증제를 함유하는 물, 물-프로필렌 글리콜 및 물-폴리에틸렌 글리콜 계에 용해시킨 용액제를 제공할 수 있다.
통상의 기법을 이용하여 제약 조성물을 제공한다. 바람직하게는, 조성물은 활성 성분, 즉, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물 유효량을 함유하는 단위 투여형으로 존재한다.
제약 조성물 및 그의 단위 투여형 내의 활성 성분, 즉, 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물의 양은 구체적인 투여법, 특정 화합물의 효력 및 원하는 농도에 따라 매우 다르고 조정될 수 있다. 일반적으로, 활성 성분의 양은 조성물의 0.5 중량% 내지 90 중량%일 것이다.
결합 조직 퇴화를 포함한 질병으로 고통받거나 그러한 질병에 걸리기 쉬운 환자를 치료하거나, 콜라게나제, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 포함한 매트릭스 메탈로프로테이나제 족의 다양한 효소를 억제하기 위한 치료 용도에서, 본 발명의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용되는 조성물은 치료를 받는 환자에서 그러한 효소를 억제하기 위해 유효한 활성 성분의 농도 (즉, 양 또는 혈중 농도)를 얻고 유지하기 위한 투여량으로 경구, 비경구 및(또는) 국소 투여될 것이다. 일반적으로, 활성 화합물의 유효량은 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏ 범위일 것이다. 투여량은 환자의 필요, 치료하고자 하는 결합 조직 퇴화의 심각성 및 사용되는 특정 화합물에 따라 변할 수 있음이 이해될 것이다. 또한, 투여하는 초기 투여량을 신속하게 원하는 혈중 농도를 얻기 위해 상기 상한값 이상으로 증가시킬 수 있거나, 초기 투여량을 최적량보다 적게할 수 있고 일일 투여량을 구체적인 상황에 따라 치료 과정 동안 점차 증가시킬 수 있음이 이해될 것이다. 원하는 경우, 일일 투여량은 또한 예를 들면, 일일 2회 내지 4회로 복수 투여량으로 분할 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물은 매트릭스 메탈로프로테이나제 족의 다양한 효소, 주로, 스트로멜리신 및 젤라티나제를 억제하여, 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 종양의 전이 (침습 및 성장), 치주염, 치은염, 각막 궤양, 피부 궤양, 위궤양 및 기타 결합 조직 퇴화 관련 질환과 같은 매트릭스 메탈로 엔도프로테이나제의 치료에 유용하다. 그러한 질병과 질환은 잘 알려져 있고 통상적인 기술의 의사가 쉽게 진단할 수 있다.
비경구 투여용 제약 조성물은 일반적으로 제약학적으로 허용되는 액체 담체, 예를 들면, 주사용수 및 pH 약 3.5 내지 6의 적합하게 완충시킨 등장 용액에 용해시킨 가용성 염 (산 부가염 또는 염기염)으로서, 본 발명에 따른 화합물의 제약학적 허용량을 함유할 것이다. 적합한 완충제는 일부 예로서 예를 들면, 오르쏘인산삼나트륨, 중탄산나트륨, 시트르산나트륨, N-메틸글루카민, L(+)-라이신 및 L(+)-아르기닌을 포함한다. 화학식 I의 화합물은 일반적으로 약 1 ㎎/㎖ 내지 약 400 ㎎/㎖의 제약학적으로 허용되는 주사가능한 농도를 제공하기에 충분한 양으로 담체에 용해될 것이다. 생성된 액체 제약 조성물은 상기 언급한 억제 유효량의 투여량을 얻도록 투여될 것이다. 본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 유리하게는 고체 및 액체 투여형으로 경구 투여한다.
본 발명의 화합물과 그들의 제법은 하기 실시예와 관련하여 더 잘 이해될 것이며, 이들 실시예는 예시적인 것으로서 의도되며 본 발명의 범위를 제한하려는 의도는 없다.
실시예 1: N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드의 제조
단계 1: 벤질말론산 모노에틸 에스테르의 제조
에탄올 25㎖ 중 벤질말론산 디에틸 에스테르 (10g, 40 mmol)를 0℃로 냉각시켰다. 에탄올 25㎖에 용해시킨 수산화칼륨 (2.5g, 40 mmol)을 50분에 걸쳐 적가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 1시간 더 교반하였다. 진공에서 증발시켜 용매 부피를 감소시키고, 잔류 용액을 중탄산나트륨 수용액에 붓고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수성상을 수성 10% HCl로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 유기상을 염수 추출로 건조시키고, 무수 황산나트륨으로부터 여과하고, 진공에서 농축시켜 8.08g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 2: 2-벤질-2-프로펜산 에틸 에스테르의 제조
벤질말론산 모노에틸 에스테르 (8.0g, 36 mmol), 7㎖의 피리딘, 0.36㎖ (3.6 mmol)의 피페리딘, 및 1.06g (35 mmol)의 파라포름알데히드를 130℃로 유지시킨 오일조에서 1.5시간 동안 질소 하에 환류시켰다. 0.5시간 동안 냉각시킨 후, 혼합물을 100㎖의 물과 100㎖의 헥산 사이에 분배시켰다. 수성상을 헥산 50㎖로 재추출하였다. 유기상을 수성 10% HCl, 물, 1M 중탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켜 5.8g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 3: 2-[(4-메톡시벤젠티오)메틸]-3-페닐-프로펜산 에틸 에스테르의 제조
에탄올 1㎖ 중 4-메톡시벤젠티올 (0.6㎖, 4.7 mmol)을 교반하면서 얼음조에서 냉각시켰다. 에탄올성 나트륨 에톡시드 용액 0.13㎖ (0.34 mmol)을 첨가하였다. 15분 후, 에탄올 1㎖ 중 1.0g (5.3 mmol)의 2-벤질-2-프로펜산 에틸 에스테르를 약 2분에 걸쳐 적가하였다. 얼음조를 제거하고 반응 혼합물을 17시간 동안 교반하였다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 에틸 아세테이트와 수성 5% HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 농축시키고, 헥산:아세톤 (98:2)로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 1.04g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 4: 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르의 제조
얼음조에서 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 50㎖ 중 2-[(4-메톡시벤젠티오)메틸]-3-페닐-프로펜산 에틸 에스테르 (1.51g, 4.6 mmol)의 용액에 2.17g (10 mmol)의 고체 MCPBA를 5분에 걸쳐 일부씩 첨가하였다. 냉각조를 제거하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 현탁액을 여과하고, 고체를 메틸렌 클로라이드로 세척하였다. 유기 용액을 1M 중탄산나트륨 3부로 추출하고, 염수로 추출하여 건조시키고, 무수 황산나트륨으로부터 여과하고 농축시켰다. 메틸렌 클로라이드:아세톤 (99:1)으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 1.31g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 5: 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온산의 제조
0.56g (1.5 mmol)의 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온산 에틸 에스테르 및 8㎖의 6N HCl의 혼합물을 115℃에서 17시간 동안 가열하였다. 혼합물을 100㎖의 얼음-물에 옮기고 에틸 아세테이트 2부로 추출하였다. 유기상을 50㎖부의 수성 5% 중탄산나트륨으로 3회 추출하였다. 중탄산염 용액을 얼음 상에 붓고 진한 HCl로 산성화시켰다. 산성화된 수성 혼합물을 50㎖부의 에틸 아세테이트로 3회 추출하고 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 0.45g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: N-벤질옥시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드의 제조
질소 하에 무수 THF 중 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온산 (1.05g, 3.14 mmol) 및 0.69㎖ (6.3 mmol)의 NMM의 용액을 얼음조에서 냉각시켰다. 7㎖의 THF 중 에틸 클로로포르메이트 (0.33㎖, 3.5 mmol)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 현탁액을 0℃에서 10분 동안 교반한 후, 7㎖의 THF 중 O-벤질히드록실아민 염산염 (0.64g, 4 mmol) 및 NMM (0.44㎖, 4 mmol)의 슬러리를 몇부씩 도입하였다. 혼합물을 10분 동안 교반하고 10℃에서 밤새 보관하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온으로 가온시킨 다음 에틸 아세테이트와 수성 10% HCl 사이에 분배시켰다. 유기상을 물, 1M 중탄산나트륨 3부 및 염수로 세척하였다. 이를 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 농축시키고, 헥산 중 40% - 50% 에틸 아세테이트로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 이렇게 하여 1.26g의 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다.
단계 7: N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드의 제조
N-벤질옥시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드(1.25g, 2.85 mmol)을 에탄올 45㎖에 용해시켰다. 여기에 탄소상 수산화팔라듐 0.36g (펄만 (Pearlman) 촉매)을 첨가하고, 현탁액을 2.25시간 동안 15 psi의 수소 하에 진탕기에 넣었다. 촉매를 여과시키고, 에탄올로 세척하고, 에탄올 용액을 진공에서 농축시켜, 메틸렌 클로라이드로부터 증발시킨 후, 0.875g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 2: N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드의 제조
실시예 1 (단계 3 내지 7)에 기술된 일반적인 절차에 따르고, 단계 3에서 티오페놀을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3: N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-[(벤젠술포닐)메틸]-프로피온산의 제조
얼음조에서 냉각시킨 메틸렌 클로라이드 10㎖ 중 2-[(벤젠티오)메틸]-프로피온산 1 mmol에 0.5g (2.3 mmol)의 고체 MCPBA를 몇부씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한고 밤새 냉장하였다. 현탁액을 여과하고, 여액을 농축시키고 헥산 중 25% 에틸 아세테이트와 0.5% 아세트산, 이어서, 헥산 중 50% 에틸 아세테이트, 0.5% 아세트산으로 용출시키면서 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용매를 증발시켜 0.225g의 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-프로피온아미드의 제조
실시예 1 (단계 6 내지 7)에 기술된 일반적인 절차에 따르고, 단계 6에서 2-[(벤젠술포닐)메틸]-프로피온산을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 4: N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-(4-메톡시벤젠티오메틸)-3-(4-메톡시벤젠티오)-프로피온산의 제조
실온에서 톨루엔 125㎖ 중 2-브로모메틸아크릴산 (10g, 60 mmol)의 교반 혼합물에 중탄산나트륨 (15g, 180 mmol) 및 4-메톡시벤젠티올 (16.5㎖, 140 mmol)을 첨가하고, 이 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 수성 중탄산나트륨과 에틸 아세테이트 사이에 분배시키고, 수성상을 진한 염산으로 pH 2로 산성화시키고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온산의 제조
메틸렌 클로라이드 (250㎖) 중 2-(4-메톡시벤젠티오메틸)-3-(4-메톡시벤젠티오)-프로피온산 (18.5g, 5 mmol)의 교반 혼합물을 드라이아이스/아세톤 조에서 냉각시키고, m-클로로퍼옥시벤조산 (MCPBA) (54.5g, 213 mmol)을 약 30분에 걸쳐 소량씩 첨가하였다. 주변 온도에서 2일 동안 교반하고 1일 동안 정치시킨 후, 혼합물을 실리카겔 60 (230-400 메쉬)의 플러그 상에서 진공 여과하고, 여과물을 클로로포름에 이어, 클로로포름/메틸 알코올/아세트산 (89:10:1)으로 용출시켰다. 여액을 농축시키고 헥산으로 연마시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: N-벤질옥시-2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
테트라히드로푸란 (30㎖) 중 2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온산 (5.0g, 12 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (4.3g, 23 mmol), 벤질히드록실아민 염산염 (2.3g, 14 mmol) 및 증류수 (30㎖)의 혼합물을 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하여 백색 침전을 얻고, 이를 클로로포름 (200㎖)에 용해시키고 여과하였다. 여액을 염수 (100㎖)로 추출하고, 유기상을 진공에서 농축시켜 N-벤질옥시-2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 (2.24g, 36%)를 얻었다. 밤새 반응시킨 처음의 여액을 에틸 아세테이트에 옮기고, 10% 염산, 물, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 진공에서 농축시켜 또한 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-히드록시-2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
N-벤질옥시-2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 (5.0g, 9.4 mmol), 펄만 촉매 (0.9g) 및 에틸 알코올 (50㎖)의 현탁액을 실온에서 수소 (20 psig) 하에 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 가용성 고체를 메틸 알코올에 이어, 클로로포름/메틸 알코올 (9:1)로 용해시켰다. 합한 여액을 진공에서 농축시켜 N-히드록시-2-(4-메톡시벤젠술포닐메틸)-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드를 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 5: N-히드록시-2-[(4-클로로벤젠술포닐)메틸]-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-(4-클로로벤젠술포닐메틸)-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온산의 제조
실시예 4 (단계 1 및 2)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 1에서 4-클로로티오페놀을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-히드록시-2-[(4-클로로벤젠술포닐)메틸]-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
2-(4-클로로벤젠술포닐메틸)-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온산 (0.52g, 1.1 mmol), 1-히드록시벤조트리아졸 수화물(0.16g, 1.2 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (0.25g, 1.3 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (0.083g, 1.2 mmol)의 혼합물을 얼음조에서 20분 동안 교반하고, 디메틸포름아미드 (10㎖) 중 4-메틸모르폴린 (0.28㎖, 2.5 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 10% 염산 사이에 분배시켰다. 유기상을 수성산, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 더욱 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 농출물을 클로로포름/아세톤/아세트산 (79/20/1)을 사용하여 실리카겔 (230-400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시키고, 용출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 6: N-히드록시-2-[(4-브로모벤젠술포닐)메틸]-3-(4-브로모벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 5 (단계 1 및 2)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 1에서 4-브로모티오페놀을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 7: N-히드록시-2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-[(n-부틸티오)메틸]-3-(n-부틸티오)-프로피온산, 에틸 에스테르의 제조
무수 에틸 알코올 (25㎖) 중 4-브로모메틸아크릴산, 에틸 에스테르 (1.0g, 6.0 mmol), n-부틸티올 (1.4㎖, 13 mmol) 및 탄산칼륨 (1.7g, 13 mmol)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고, 수성 10% 염산으로 추출하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 2: 2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온산, 에틸 에스테르의 제조
메틸렌 클로라이드 (30㎖) 중 2-[(n-부틸티오)메틸]-3-(n-부틸티오)-프로피온산, 에틸 에스테르 (1.0g, 3.4 mmol)의 교반 혼합물을 냉각시킨 후, m-클로로퍼옥시벤조산 (3.0g, 14. mmol)을 첨가하고, 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축시켜 2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온산, 에틸 에스테르를 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 3: 2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온산의 제조
6N 염산 (20㎖) 중 2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온산, 에틸 에스테르 (1.0g, 3.0 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 증류수에 옮기고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 4: N-히드록시-2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 4 (단계 3 및 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 3에서 2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온산을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 8: N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(n-옥틸술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 7 (단계 1 내지 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 1에서 n-옥틸티올을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 9: N-히드록시-2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온산의 제조
톨루엔 (50㎖) 중 2-브로모메틸아크릴산 (2.0g, 12 mmol), p-톨루엔술핀산 나트륨염, 일수화물 (6.4g, 27 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.0g, 12 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 10% 염산으로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 헥산으로 연마하여 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: N-히드록시-2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
얼음조에서 냉각시킨 N-메틸피롤리디논 (20㎖)에 2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온산 (4.4g, 11 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (4.2g, 22 mmol) 및 히드록실아민 염산염 (1.5g, 22 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 10% 염산, 증류수, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 헥산으로부터 연마시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 10: N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-(벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 9의 일반적인 절차에 따르고, 단계 1에서 벤젠술핀산 나트륨염 (2.5g, 15 mmol)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 11: N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드의 제조
단계 1: 3-(4-메톡시벤젠티오)-프로필말론산, 디에틸 에스테르의 제조
디메틸포름아미드 (20㎖) 중 3-클로로프로필말론산, 디에틸 에스테르 (2.1g, 8.6 mmol)의 교반 혼합물에 디메틸포름아미드 (20㎖) 중 4-메톡시벤젠티올 (1.2㎖, 9.5 mmol)과 중탄산나트륨 (0.72g, 8.6 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 10% 염산, 증류수, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 진공에서 농축시켰다. 농축물을 헥산으로 연마시키고, 증류수로 추출하고 진공에서 농축시키고, 메틸렌 클로라이드/헥산 (9/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 2: 3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로필말론산, 디에틸 에스테르의 제조
클로로포름 (150㎖) 중 3-(4-메톡시벤젠티오)-프로필말론산, 디에틸 에스테르 (2.4g, 7.0 mmol)의 교반 혼합물을 냉각시키고 m-클로로퍼옥시벤조산 (3.3g, 15 mmol)을 소량씩 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 클로로포름/메틸 알코올 (9/1)에 옮기고, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 진공에서 농축시켰다. 농축물을 클로로포름/메틸 알코올 (99.5/0.5)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 용출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 3: 3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로필말론산, 모노에틸 에스테르의 제조
무수 에틸 알코올 (50㎖) 중 3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로필말론산, 디에틸 에스테르 (2.0g, 5.4 mmol)의 교반 혼합물에 무수 에틸 알코올 중 수산화칼륨 (0.41g, 5.9 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 클로로포름/메틸 알코올 (9/1)과 수성 수산화나트륨 사이에 분배시켰다. 수성상을 진한 염산으로 산성화시키고, 클로로포름/메틸 알코올 (9/1)로 추출하고, 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 4: 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)프로필]-2-프로펜산, 에틸 에스테르의 제조
3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로필말론산, 모노에틸 에스테르 (1.1g, 3.2 mmol), 파라포름알데히드 (0.11g, 3.5 mmol), 피페리딘 (0.03㎖, 0.32 mmol) 및 피리딘 (20㎖)의 혼합물을 3시간 동안 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 10% 염산, 증류수, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 유기상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 무색 투명한 오일으로서 수득하였다.
단계 5: 2-[(4-메톡시벤젠티오)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄산, 에틸 에스테르의 제조
얼음조에서 냉각시킨 무수 에틸 알코올 (1㎖) 중 4-메톡시벤젠티올 (0.30㎖, 2.2 mmol)의 교반 혼합물에 나트륨 에톡시드 용액 (0.2㎖, 0.22 mmol)을 첨가한 후, 15분 내에 무수 에틸 알코올 (2㎖) 중 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)프로필]-2-프로펜산, 에틸 에스테르 (0.70g, 2.2 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 10% 염산, 증류수, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 무수 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 농축물을 헥산으로 연마하고, 여과시킨 고체를 클로로포름으로 추출하고 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 6: 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄산, 에틸 에스테르의 제조
얼음조에서 냉각시킨 클로로포름 (50㎖) 중 2-[(4-메톡시벤젠티오)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄산, 에틸 에스테르 (0.8g, 1.8 mmol)의 교반 혼합물에 m-클로로퍼옥시벤조산 (0.81g, 3.7 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고, 이를 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시키고, 헥산으로 연마하고, 여과시킨 고체를 클로로포름에 용해시켰다. 이어서, 클로로포름 혼합물을 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하고, 유기상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 7: 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄산의 제조
6N 염산 (20㎖) 중 2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄산, 에틸 에스테르 (0.70g, 1.4 mmol)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 이를 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 합한 수성 추출물을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 이 유기 추출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 8: N-벤질옥시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드의 제조
2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄산 (0.5g, 1.1 mmol), 벤질히드록실아민 염산염 (0.21g, 1.3 mmol), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염산염 (0.42g, 2.2 mmol) 및 테트라히드로푸란/물 (1/1, 10㎖)의 혼합물을 주변 온도에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고, 이를 수성 10% 염산, 증류수, 수성 중탄산나트륨 및 염수로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 9: N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드의 제조
N-벤질옥시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드 (0.3g, 0.5 mmol), 펄만 촉매 (0.11g) 및 무수 에틸 알코올의 혼합물을 실온에서 수소 (15 psig) 하에 밤새 교반하였다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축시켰다. 농축물을 클로로포름/에틸 아세테이트/메틸 알코올/아세트산 (50/40/10/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 용출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 12: N-히드록시-2-(n-옥틸술포닐)메틸-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-[(n-옥틸티오)메틸]-2-프로펜산의 제조
2-브로모메틸아크릴산 (1.0g, 6.0 mmol), n-옥틸티올 (1.2㎖, 6.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 (10㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 10% 염산 및 증류수로 추출하였다. 유기상을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[(n-옥틸티오)메틸]-3-(4-메톡시벤젠티오)-프로펜산의 제조
2-[(n-옥틸티오)메틸]-2-프로펜산 (1.0g, 4.3 mmol), 4-메톡시벤젠티올 (1.1㎖, 8.6 mmol) 및 디메틸포름아미드 (25㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 10% 염산 사이에 분배시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 농출물을 클로로포름/메틸 알코올/아세트산 (98/1/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시키고, 용출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온산의 제조
얼음조에서 냉각시킨 클로로포름 (15㎖) 중 2-[(n-옥틸티오)메틸]-3-(4-메톡시벤젠티오)-프로펜산 (0.6g, 1.6 mmol)의 교반 혼합물에 m-클로로퍼옥시벤조산 (1.4g, 6.6 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 헥산 및 수성 10% 염산 사이에 분배시키고, 수성상을 헥산 및 에틸 아세테이트로 더욱 추출하였다. 에틸 아세테이트 추출물을 진공에서 농축시키고, 클로로포름/메틸 알코올/아세트산 (98/1/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 4 (단계 3 및 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 3에서 2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온산 (0.5g, 1.2 mmol)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 13: N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-2-프로펜산의 제조
2-브로모메틸아크릴산 (1.0g, 6.0 mmol), 1-메틸히단토인 (0.85g, 7.2 mmol), 중탄산나트륨 (1.1g, 13 mmol) 및 톨루엔 (50㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고 수성 중탄산나트륨으로 추출하였다. 수성상을 진한 염산으로 산성화시키고, 에틸 아세테이트 및 클로로포름/메틸 알코올 (9/1)로 추출하였다. 유기 추출물을 농축시켜 표제 화합물을 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠티오)-프로피온산의 제조
2-메테닐-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-프로펜산 (1.1g, 5.5 mmol), 4-메톡시벤젠티올 (0.75㎖, 6.0 mmol), 중탄산나트륨 (0.92g, 11 mmol) 및 톨루엔 (50㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 혼합물을 진공에서 농축시키고 클로로포름/메틸 알코올/아세트산 (97/2/1)을 사용하여 실리카겔 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출물을 진공에서 농축시키고 헥산으로 연마시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온산의 제조
메틸렌 클로라이드 (50㎖) 중 2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠티오)-프로피온산 (1.0g, 3.0 mmol)의 혼합물을 냉각시키고, m-클로로퍼옥시벤조산 (1.4g, 6.3 mmol)을 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 진공에서 농축시키고, 클로로포름/메틸 알코올/아세트산 (94/5/1)을 사용하여 실리카겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시켰다. 용출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 4 (단계 3 및 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 3에서 2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온산 (0.6g, 1.6 mmol)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜 표제 화합물을 수득하였다.
실시예 14: N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
단계 1: 4-부톡시벤젠술핀산 나트륨염의 제조
아세톤 (250㎖) 중 요오드화나트륨 (8.8g, 59 mmol)의 교반 혼합물에 4-부톡시벤젠술포닐 클로라이드 (5.0g, 20 mmol)를 첨가하였다. 주변 온도에서 밤새 교반한 후, 혼합물을 여과하고, 여과된 고체를 아세톤으로 세척하여 4-부톡시벤젠술핀산 나트륨염을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 2: 2-[(4-부톡시벤젠술포닐)메틸]-2-프로펜산의 제조
2-브로모메틸아크릴산 (1.0g, 6.0 mmol), 4-부톡시벤젠술핀산 나트륨염 (3.1g, 13 mmol), 탄산나트륨 (1.9g, 18 mmol) 및 디메틸포름아미드 (20㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트와 수성 10% 염산 사이에 분배시키고, 유기상을 진공에서 농축시켰다. 농축물을 클로로포름/메틸 알코올/아세트산 (94/5/1)을 사용하여 실리카겔 60 (230-400 메쉬) 상에서 크로마토그래피시키고, 용출물을 진공에서 농축시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 3: 2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온산의 제조
2-[(4-부톡시벤젠술포닐)메틸]-2-프로펜산 (1.0g, 3.4 mmol), 1-부틸히단토인 (0.78g, 5.0 mmol), 중탄산나트륨 (0.63g, 7.4 mmol) 및 톨루엔 (50㎖)의 혼합물을 밤새 환류시켰다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트에 옮기고, 수성 10% 염산으로 추출하고, 진공에서 농축시켰다. 농축물을 헥산 및 디에틸 에테르로 연마하여, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4: N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 4 (단계 3 및 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 3에서 2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온산 (0.59g, 1.3 mmol)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 15: N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 14 (단계 1 내지 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 1에서 4-메톡시벤젠술포닐 클로라이드를 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 16: N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
실시예 14 (단계 1 내지 4)의 일반적인 절차에 따르고, 단계 3에서 5,5-디메틸히단토인 (1.5g, 11 mmol)을 출발 물질로서 사용하는 것을 제외하고는 중요하지 않게 변화시켜, 표제 화합물을 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 17: (+)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 및 (-)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-(n-옥틸술포닐)프로피온아미드 (실시예 12)의 라세미 혼합물을 무수 에틸 알코올을 사용하여 키랄팩(Chiralpak) AD 칼럼 상에서 용출시키고, Rf=13.5분 및 Rf=23.5분에서 수집한 용출물을 진공에서 농축시켜, 각각 에난티오머 (17A) ([α]25 D=+4°) 및 에난티오머 (17B) ([α]25 D=-4°)를 수득하였다.
실시예 18: (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 및 (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 (실시예 13)의 라세미 혼합물을 무수 에틸 알코올을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 용출시키고, Rf=8.6분 및 Rf=10.5분에서 수집한 용출물을 진공에서 농축시켜, 각각 에난티오머 18A 및 에난티오머 18B를 수득하였다.
실시예 19: (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 및 (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 (실시예 14)의 라세미 혼합물을 무수 에틸 알코올을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 용출시키고, Rf=16.5분 및 Rf=17.8분에서 수집한 용출물을 진공에서 농축시켜, 각각 에난티오머 (19A) ([α]25 D=-3°) 및 에난티오머 (19B) ([α]25 D=+3°)를 수득하였다.
실시예 20: (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 및 (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드의 제조
N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드 (실시예 15)의 라세미 혼합물을 무수 에틸 알코올을 사용하여 키랄팩 AD 칼럼 상에서 용출시키고, Rf=13.4분 및 Rf=15.8분에서 수집한 용출물을 진공에서 농축시켜, 각각 에난티오머 (20A) ([α]25 D=-4°) 및 에난티오머 (20B) ([α]25 D=+4°)를 수득하였다.
실시예 21: 생물학적 활성 시험
억제 활성을 1종 이상의 MMP 효소 (스트로멜리신, 젤라티나제 및 콜라게나제)에서 입자 농도 형광 분석을 이용하여 시험관내에서 평가하였다. 억제제는 MMP 효소에 결합하여 스트로멜리신, 젤라티나제 또는 콜라게나제에 의한 기질의 분해를 방지한다. 기질에는 플루오레세인과 비오틴 잔기가 부착되어 있다. 따라서, 무손상 기질은 비오틴 잔기를 통해 아비딘 코팅 입자에 결합한다. 일단 입자를 세척하고 건조시키면, 형광기가 입자에 부착되므로 형광 신호가 발생한다. 억제제가 존재하지 않으면, 기질은 MMP 효소에 의해 분해되고 플루오레세인기가 제거되므로, 형광 신호를 검출할 수 없다. 시험 화합물을 원하는 농도로 DMSO에 용해시킨 후, 용액을 MMP 완충액 (50 mM 트리스-HCl, pH 7.5; 150 mM NaCl; 0.02% NaN3)으로 1:5로 희석시켰다. 각각의 화합물의 계열 2배 희석액을 제조하였다. 농축시킨 활성화 효소 용액을 각각의 시험 화합물의 평판에 옮기고, 혼합물을 실온에서 15분 동안 인큐베이팅시켰다. 이어서, 해동시킨 MMP 기질을 모든 평판에 첨가하고, 평판을 실온에서 암소에서 1 내지 3시간 인큐베이팅시켰다. 이때, 기질 혼합물을 0.1% 아비딘 코팅 입자와 혼합한다. 15분 후,비드를 여과하고 세척한 다음 형광도 값을 측정하였다. 이어서, Ki 값을 계산하였다. 본 발명의 화합물에 대한 억제 데이타를 하기 표 1에 나타냈다. Ki 값이 보다 낮은 화합물이 MMP 억제제로서 더 효과적인 것으로 기대된다. 스트로멜리신에 대해 15μM 미만의 Ki를 갖는 화합물은 결합 조직 장애에서 치료 효과를 나타낼 것으로 기대된다.
Claims (18)
- 하기 화학식 I의 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염.<화학식 I>상기 식에서,R1은 a) C4-12알킬,b) C4-12알케닐,c) C4-12알키닐,d) -(CH2)h-C3-8시클로알킬,e) -(CH2)h-아릴,f) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, -NO2, -CF3, -CN 또는 -N(C1-4알킬)2로 치환된 -(CH2)h-아릴,g) -(CH2)h-헤트, 또는h) C1-4알킬 또는 할로로 치환된 -(CH2)h-헤트이고;R2는 a) C1-12알킬,b) 할로, -CN, -NO2, -CF3, -N(R3)2, -SR3또는 OH 중 1 내지 3개로 치환된 C1-12알킬,c) C2-12알케닐,d) 할로, -CN, -NO2또는 -CF3중 1 내지 3개로 치환된 C2-12알케닐,e) C2-12알키닐,f) 할로, -CN, -NO2또는 -CF3중 1 내지 3개로 치환된 C2-12알키닐,g) -(CH2)h-C3-8시클로알킬,h) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-C3-8시클로알킬,i) -(CH2)h-C3-8시클로알케닐,j) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-C3-8시클로알케닐,k) -(CH2)h-아릴,l) C1-4알킬, C1-4알콕시, -CF3, -OH, -NO2, -CN, -N(R3)2, -SR3, -SO2(C1-4알콕시), -C(=O)R3또는 -NC(=O)R3중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-아릴,m) 1 내지 5개의 할로로 치환된 -(CH2)h-아릴,n) -(CH2)h-헤트,o) C1-4알킬 또는 할로 중 1 또는 2개로 치환된 -(CH2)h-헤트,p) -(CH2)h-Q,q) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 페닐 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-Q,r) -(CH2)i- 사슬이 임의로 C1-4알킬 또는 페닐로 치환될 수 있고, 이는 다시 할로 또는 C1-4알킬 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는 -(CH2)i-X-R4, 또는s) -(CH2)iCHR5R6이며;R3은 a) H,b) C1-4알킬,c) -(CH2)h-페닐, 또는d) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐이며;X는 a) -O-,b) -S(=O)j-,c) -NR7-,d) -S(=O)2NR8-, 또는e) -C(=O)-이며;R4는 a) H,b) C1-4알킬,c) -(CH2)h-페닐,d) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로, -NO2또는 -CN 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐, 또는e) -(CH2)h-헤트이며;R5는 a) C1-4알킬, 또는b) -C(=O)R3이며;R6은 a) -C(=O)R3, 또는b) -(CH2)hC(=O)R3이며;R7은 a) H,b) C1-4알킬,c) -(CH2)h-페닐,d) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐,e) -C(=O)-R3,f) -S(=O)2R3, 또는g) -C(=O)OR3이며;R8은 a) C1-4알킬,b) -(CH2)h-페닐, 또는c) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-페닐이며;아릴은 일탄소환식 또는 이탄소환식 방향족 잔기이며;헤트는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 내지 3개의 원자를 갖는 5원 내지 10원 불포화 복소환 잔기이며;Q는 산소, 질소 및 황으로 이루어진 군 중에서 선택된 1 또는 2개의 원자를 갖는 5원 내지 10원 포화 복소환 잔기이며;h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;i는 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9 또는 10이며;j는 0, 1 또는 2이다.
- 제1항에 있어서, R2가 a) 할로, -CN, -NO2, -CF3, -N(R3)2, -SR3또는 OH 중 1 내지 3개로 치환된 C1-12알킬,b) C2-12알케닐,c) 할로, -CN, -NO2또는 -CF3중 1 내지 3개로 치환된 C2-12알케닐,d) C2-12알키닐,e) 할로, -CN, -NO2또는 -CF3중 1 내지 3개로 치환된 C2-12알키닐,f) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-C3-8시클로알킬,g) -(CH2)h-C3-8시클로알케닐,h) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)h-C3-8시클로알케닐,i) 아릴,l) C1-4알킬, C1-4알콕시, -CF3, -OH, -NO2, -CN, -N(R3)2, -SR3, -SO2(C1-4알콕시), -C(=O)R3또는 -NC(=O)R3중 1 내지 3개로 치환된 아릴,k) -(CH2)h-헤트,l) C1-4알킬 또는 할로 중 1 또는 2개로 치환된 -(CH2)h-헤트,m) -(CH2)i-Q,n) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 페닐 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)i-Q,o) -(CH2)i- 사슬이 임의로 C1-4알킬 또는 페닐로 치환될 수 있고, 이는 다시 할로 또는 C1-4알킬 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는 -(CH2)i-X-R4, 또는p) -(CH2)hCHR5R6이며;여기에서, R3, X, R4, R5, R6, R7, R8, 아릴, 헤트 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같고;h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;i는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 a) -(CH2)h-헤트,b) C1-4알킬 또는 할로 중 1 또는 2개로 치환된 -(CH2)h-헤트,c) -(CH2)i-Q,d) C1-4알킬, C1-4알콕시, 할로 또는 페닐 중 1 내지 3개로 치환된 -(CH2)i-Q, 또는e) -(CH2)i- 사슬이 임의로 C1-4알킬 또는 페닐로 치환될 수 있고, 이는 다시 할로 또는 C1-4알킬 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는 -(CH2)i-X-R4이며;여기에서, X, R4, R7, R8, 아릴, 헤트 및 Q는 제1항에서 정의한 바와 같고;h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;i는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 a) C4-8알킬,b) -(CH2)h-페닐, 또는c) C1-4알킬, C1-4알콕시, 플루오로, 클로로 또는 브로모로 치환된 -(CH2)h-페닐이고;R2는 a) 임의로 C1-4알킬, C1-4알콕시, 페닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는, -(CH2)h-피리딜, 퀴놀리닐, 피롤릴, 티에닐 또는 티아졸릴 또는 인돌릴,b) 임의로 C1-4알킬, 페닐, 플루오로, 클로로 또는 브로모 중 1 내지 3개로 치환될 수 있는, -(CH2)h-피페리디닐, 피페라지닐, 모르폴리노, 4-티오모르폴리닐, 부티로락타밀, 2-옥소-옥사졸리디닐 또는 2,4-디옥소-이미다졸리디닐,c) -(CH2)i-X-R4이며;X는 a) -S(=O)j-이며;R4는 a) C1-8알킬,b) 페닐, 또는c) C1-4알킬, C1-4알콕시 또는 할로로 치환된 페닐이며;h는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;i는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;j는 0, 1 또는 2인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 n-부틸, 이소부틸, 1-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-3급-부틸페닐, 4-클로로페닐, 4-이소프로필페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 4-메톡시페닐, 4-에톡시페닐, 4-n-부톡시페닐, 벤질, 4-페닐벤질, 2-, 3- 또는 4-플루오로벤질, 2-, 3- 또는 4-클로로벤질, 2-, 3- 또는 4-브로모벤질, 및 4-에톡시벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R1이 n-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-에틸페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-메톡시페닐, 4-n-부톡시페닐, 벤질, 4-플루오로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질 및 4-에톡시벤질로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 메틸, 1-시아노-1-페닐 메틸, 2-시아노 에틸, 2-페닐에틸, 2-브로모-2-페닐에틸, 2-브로모에틸, 프로필, 이소프로필, 3-클로로프로필, 3-브로모프로필, n-부틸, 이소부틸, 3-메틸부틸, 1-메틸프로필, 3급-부틸, n-펜틸, 3-메틸부틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸, n-헥사데실, n-옥타데실, 2-프로페닐, 2-프로피닐, 3-부테닐, 4-펜테닐, 3-부테니닐, 4-펜테니닐, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥실메틸, 2-시클로헥실에틸, 4-시클로헥실부틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, 디에틸아미노프로필, 페닐아미노메틸, 페닐, 4-메틸페닐, 4-클로로페닐, 4-브로모페닐, 4-플루오로페닐, 4-트리플루오로메틸페닐, 2-메톡시페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 4-에톡시페닐, 벤질, 4-메틸벤질, 2-플루오로벤질, 3-플루오로벤질, 4-플루오로벤질, 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-클로로벤질, 2-브로모벤질, 3-브로모벤질, 4-브로모벤질, 2-메틸벤질, 3-메틸벤질, 4-메틸벤질, 4-에톡시벤질, 4-니트로벤질, 메틸카르보닐, 1-메틸카르보닐 메틸, 2-페닐카르보닐 에틸, 이소프로필카르보닐, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, 1,1-에톡시카르보닐 메틸, 2,2-에톡시카르보닐 에틸, 1,2-에톡시카르보닐 에틸, 2-메톡시카르보닐 프로필, 3-메톡시카르보닐 프로필, 1-에톡시카르보닐 메틸, 1-에톡시카르보닐 에틸, 페닐카르보닐, 페닐카르보닐 메틸, 피리딜카르보닐 메틸, 피리딜메틸, 피리딜에틸, 퀴놀리닐메틸, 피롤릴 메틸, 인돌릴 메틸, 티에닐, 티아졸릴, 티에틸메틸, 티에닐에틸, 피페리디닐 메틸, 피페라지닐 메틸, 모르폴리노 메틸, 모르폴리노 에틸, 모르폴리노 프로필, 티오모르폴리노 메틸, 티오모르폴리노 프로필, 4-메톡시벤젠술포닐 메틸, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)아미노 프로필, 3-히드록시, 아미노, 3-페녹시 프로필, 2-페닐 에틸옥시, (4-부톡시벤젠술포닐)메틸, 메틸-3-(1,5,5-트리메틸히단토인), 메틸-3-(1-부틸-5,5-디메틸히단토인), (4-메톡시벤젠술포닐)메틸, (4-클로로벤젠술포닐)메틸, (4-브로모벤젠술포닐)메틸, (n-부틸술포닐)메틸, (n-옥틸술포닐)메틸, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로필, (4-메틸벤젠술포닐)메틸, (벤젠술포닐)메틸, 메틸-3-(1-메틸히단토인), 메틸-3-(1-부틸히단토인) 및 메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서, R2가 (4-메톡시벤젠술포닐)메틸, (4-클로로벤젠술포닐)메틸, (4-브로모벤젠술포닐)메틸, (n-부틸술포닐)메틸, (n-옥틸술포닐)메틸, 3-(4-메톡시벤젠술포닐)프로필, (4-메틸벤젠술포닐)메틸, (벤젠술포닐)메틸, 메틸-3-(1-메틸히단토인), 메틸-3-(1-부틸히단토인) 및 메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)으로 이루어진 군 중에서 선택되는 화합물.
- 제1항에 있어서,(1) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드,(2) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-페닐-프로피온아미드,(3) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-프로피온아미드,(4) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(5) N-히드록시-2-[(4-클로로벤젠술포닐)메틸]-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온아미드,(6) N-히드록시-2-[(4-브로모벤젠술포닐)메틸]-3-(4-브로모벤젠술포닐)-프로피온아미드,(7) N-히드록시-2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온아미드,(8) N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(n-옥틸술포닐)-프로피온아미드,(9) N-히드록시-2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온아미드,(10) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-(벤젠술포닐)-프로피온아미드,(11) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드,(12) N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(13) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(14) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(15) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(16) N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(17) (+)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(18) (-)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(19) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(20) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(21) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(22) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(23) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(24) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(25) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드, 또는(26) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드인 화합물.
- 제1항에 있어서,(1) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(2) N-히드록시-2-[(4-클로로벤젠술포닐)메틸]-3-(4-클로로벤젠술포닐)-프로피온아미드,(3) N-히드록시-2-[(4-브로모벤젠술포닐)메틸]-3-(4-브로모벤젠술포닐)-프로피온아미드,(4) N-히드록시-2-[(n-부틸술포닐)메틸]-3-(n-부틸술포닐)-프로피온아미드,(5) N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(n-옥틸술포닐)-프로피온아미드,(6) N-히드록시-2-[(4-메틸벤젠술포닐)메틸]-3-(4-메틸벤젠술포닐)-프로피온아미드,(7) N-히드록시-2-[(벤젠술포닐)메틸]-3-(벤젠술포닐)-프로피온아미드,(8) N-히드록시-2-[(4-메톡시벤젠술포닐)메틸]-5-(4-메톡시벤젠술포닐)-펜탄아미드,(9) N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(10) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(11) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(12) N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(13) N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(14) (+)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(15) (-)-N-히드록시-2-[(n-옥틸술포닐)메틸]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(16) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(17) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(18) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(19) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-부톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(20) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(21) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(1-부틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드,(22) (+)-N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드, 또는(23) (-)-N-히드록시-2-[메틸-3-(5,5-디메틸히단토인)]-3-(4-메톡시벤젠술포닐)-프로피온아미드인 화합물.
- 제1항에 따른 화합물 유효량을 과도한 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제를 요하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 과도한 매트릭스 메탈로프로테이나제의 억제 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 매트릭스 메탈로프로테이나제가 스트로멜리신, 콜라게나제 및 젤라티나제를 포함하는 방법.
- 제1항에 따른 화합물 유효량을 결합 조직 퇴화를 포함하는 질환으로 고통받거나 그러한 질환에 걸리기 쉬운 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 결합 조직 퇴화를 포함하는 질환으로 고통받거나 그러한 질환에 걸리기 쉬운 사람의 치료 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 결합 조직 퇴화와 관련된 질환이 골관절염, 류마티스성 관절염, 패혈성 관절염, 골다공증과 같은 골감소증, 종양의 전이, 침습과 성장, 또는 치주염, 치은염, 각막 상피 궤양 또는 위궤양인 방법.
- 제11항에 있어서, 상기 제1항의 화합물 유효량을 제약 조성물로 경구, 비경구 또는 국소 투여하는 방법.
- 제13항에 있어서, 상기 제1항의 화합물 유효량을 제약 조성물로 경구, 비경구 또는 국소 투여하는 방법.
- 제11항 또는 제13항에 있어서, 상기 화합물을 약 0.1 내지 약 100 ㎎/㎏(체중)/일의 양으로 투여하는 방법.
- 과도한 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제량의 제1항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 담체를 포함하는 제약 조성물.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US2684896P | 1996-09-27 | 1996-09-27 | |
| US60/026,848 | 1996-09-27 |
Publications (1)
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