SK115799A3 - N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES - Google Patents
N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES Download PDFInfo
- Publication number
- SK115799A3 SK115799A3 SK1157-99A SK115799A SK115799A3 SK 115799 A3 SK115799 A3 SK 115799A3 SK 115799 A SK115799 A SK 115799A SK 115799 A3 SK115799 A3 SK 115799A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- alkyl
- aryl
- optionally substituted
- selected independently
- groups selected
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
- C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles
- C07D209/48—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles with oxygen atoms in positions 1 and 3, e.g. phthalimide
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
- A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/04—Antineoplastic agents specific for metastasis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/48—Drugs for disorders of the endocrine system of the pancreatic hormones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
- C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/30—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D213/56—Amides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/72—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin
- C07D233/76—Two oxygen atoms, e.g. hydantoin with substituted hydrocarbon radicals attached to the third ring carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D233/66—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/84—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
- C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
- C07D235/24—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D235/28—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D257/00—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D257/02—Heterocyclic compounds containing rings having four nitrogen atoms as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
- C07D257/04—Five-membered rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
- C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
- C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/36—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D277/62—Benzothiazoles
- C07D277/68—Benzothiazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
- C07D277/70—Sulfur atoms
- C07D277/74—Sulfur atoms substituted by carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
- C07D295/084—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
- C07D295/088—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/38—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/10—Oxygen atoms
- C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
- C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
- C07D333/34—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/06—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring
- C07C2601/08—Systems containing only non-condensed rings with a five-membered ring the ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/14—The ring being saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Virology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Obesity (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
A/-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl, alebo sulfonyl)-3-substituované alkyl, aryl, alebo heteroarylamidy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka inhibítorov matricových metaloproteináz (MMP) a TNF-a konvertujúcich enzýmov (TACE), pričom sa jedná o nepeptidové inhibítory s nízkou molekulovou hmotnosťou. Predpokladá sa, že nízkomolekulové inhibítory MMP a TACE sú potenciálnymi liečivami na liečbu rôznych chorobných stavov.
Doterajší stav techniky
Matricové metaloproteinázy (MMP) sú skupinou enzýmov, ktoré sa zúčastňujú na patologickom rozklade spojivových tkanív a základných (basement) membrán. Tieto endopeptidázy, obsahujúce zinok, pozostávajú z niekoľkých podskupín enzýmov, vrátane kolagenáz, stromelyínov a gelatináz. Najbližšie k MMP, zapojeným v raste a šírení nádorov sa z týchto skupín ukázali gelatinázy. Je známe, že pri malignanciách je zvýšená hladina gelatinázy a že gelatinázy môžu rozkladať základnú (basement) membránu čo vedie k nádorovým metastázam. Nedávno sa tiež ukázalo, že angiogenéza, nevyhnutná na rast tuhých nádorov má v svojej patológii gelatinázovú zložku. Ďalej jestvujú dôkazy, ktoré umožňujú považovať gelatinázu za účastníka prietrže plakov v spojení s aterosklerózou. Ďalšie stavy, sprostredkované MMP sú restenóza, MMP sprostredkovaná osteopeniáza, zápalové ochorenia centrálneho nervového systému, stárnutie kože, rast nádorov, osteoartritída, reumatoidná artritída, septická artritída, vredovitosť rohovky, abnormálne hojenie rán, kostné ochorenia, proteinúria, aneurysma srdcovnice, degeneratívny úbytok chrupaviek po úrazových stavoch kĺbov, demyelinácia nervového systému, cirhóza pečene, glomerulárne obličkové ochorenie, predčasná prietrž plodovej membrány, zápalové črevné ochorenia, alebo periodontálne ochorenia, vekom podmienená degeneratívna škvrnitosť, diabetická retinopatia, proliferatívna vitreoretinopatia, prematuritná retinopatia, očné zápaly,
-2keratokónus, Sjogrenov syndróm, krátkozrakosť, očné nádory, očná angiogenéza/neovaskularizácia a odmietanie rohovkových štepov.
Pozri posledné prehľadné práce: (1) Recent Advances in Matrix Metalloproteinase Inhibitor Research, R., P. Beckett, A., H. Davidson, A., H. Drummond, P. Huxley a M. Whittaker, Research Fous 1, 16 až 26 (1996); (2) Curr. Opin. Ther. Patents 4(1), 7 až 16 (1994); (3) Curr. Medicinal Chem. 2, 743 až 762 (1995); (4) Exp. Opin. Ther. Patents 5(2), 1087 až 1110 (1995); (5) Exp. Opin. Ther. Patents 5(12), 1287 až 1196 (1995).
TNF-α konvertujúce enzýmy (TACE) katalyzujú tvorbu TNF-α z membránovo viazaného TNF-α prekurzorového proteínu. TNF-α je pro-zápalový cytokín, o ktorom sa teraz usudzuje, že sa zúčastňuje v procesoch reumatoidnej artritídy, septického šoku, odmietania štepov, kachexii, anorexii, zápalových stavov, kongestívneho zlyhania srdca, zápalových ochorení centrálnej nervovej sústavy, zápalových črevných ochorení, inzulínovej rezistencie a HIV nákazy, popri jeho dobre zdokumentovaných protinádorových vlastnostiach. Výskum s anti-TNF-a protilátkami a transgénovými živočíchmi napríklad ukázal, že blokovanie tvorby TNF -a inhibuje rozvíjanie artritídy. V poslednom období boli tieto pozorovania rozšírené tiež na človeka.
Predpokladá sa preto, že nizkomolekulové inhibítory MMP a TACE sú potenciálnymi liečivami rôznych chorobných stavov. Hoci sa v literatúre uvádza identifikácia a zverejnenie značného počtu MMP a TACE inhibítorov, prevážna väčšina týchto molekúl sú peptidové alebo peptidom podobné zlúčeniny; o týchto zlúčeninách možno predpokladať, že spôsobujú problémy s ich biologickou dostupnosťou a farmakokinetickými vlastnosťami, čo je spoločné uvedenej skupine zlúčenín. Tieto problémy obmedzujú ich účinné klinické využitie. Na dlhodobú liečbu hore uvedených chorobných stavov sú preto veľmi vyžadované nizkomolekulové (to znamená s nízkou molekulovou hmotnosťou), účinné, dlhodobo účinkujúce, orálne biodostupné inhibítory MMP a/alebo TACE.
Nedávno sa objavili dva odkazy (patent USA 5 455 258 a prihláška európskeho patentu 606 046), ktoré zverejňujú arylsulfonamido-substituované hydroxámové kyseliny. Tieto spisy chránia zlúčeniny, ktorých predstaviteľom je CGS
-327 023 A. Toto sú doteraz jediné zverejnené nepeptidové inhibítory matricových metaloproteináz.
CGS 27023A
Salah et al., Liebigs Ann. Chem.195 (1973), zverejňuje niekoľko derivátov aryl substituovanej tio a aryl substituovanej sulfonylacetohydroxámovej kyseliny, ktoré majú všeobecný vzorec (1). Tieto zlúčeniny sa pripravili pri štúdiu Mannichovej reakcie. Potom sa skúšali na fungicídnu účinnosť.
933 367. U týchto zlúčenín sa preukázalo, že účinkujú hypoglykemicky.
Podstata vynálezu
Vynález sa týka nových, nízkomolekulových, nepeptidových inhibítorov matricových proteináz (MMP) a TNF-α konvertujúcich enzýmov (TACE) na liečbu
-4artritídy, nádorových metastáz, tkanivových vredov (ulceráz), abnormálnych priebehov hojenia rán, periodontálnych ochorení kostných chorôb, cukrovky (rezistentnej k inzulínu) a HIV nákaz.
Podstatou vynálezu sú A/-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl, alebo sulfonyl)-3-substituované alkyl, aryl, alebo heteroarylamidy všeobecného vzorca (I)
(I)
v ktorom
R1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-, v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S, alebo N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
A je -S-, -S0-, alebo -SO2-;
R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;
R4 je vodík;
alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
R5 je H, C7.Cn-aroylová skupina, C2-C6-alkanoylová skupina, C1 až C12 alkylová skupina, C2 až Ci2-alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, atóm F, CI, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, skupina Ci-C6-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C6-alkinyloxy-, Ci-C6-alkoxyaryl-, Ci-C6-alkoxyheteroaryl-, C1-C6alkylamino-Ci-C6-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-Ci-Ce-alkylamín-, Ci-Ci2-perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCi-C6-alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-C1-C6-alkyl, -CONHSOz-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až Cb cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo
nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, v ktorých Ci-C6-alkylová skupina je nerozvetvená alebo rozvetvená, heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy;
R6 je -Ci-Ci8-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6-alkenylová skupina, C3 až C6-alkinylová skupina, ΟΊ až Ce perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6alkyl-, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy; a
R7 je skupina C7-Cn-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, Ci-Ci2-perfluóralkyl, skupina -S(O)nCi-C6-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0,1, alebo 2; -COO-Ci-C6alkyl, -COO-aryl, -CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3i -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-CrC6-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, v ktorých aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, CrC6-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy; a heteroaryl je 5 až 10-členná monoalebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba zo skupiny O, S alebo N-Ci-C6-alkyl;
alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá je v arylovej časti voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, ktorá je v bifenylovej časti voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
nasýtená alebo nenasýtená, mono alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Ci-C6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
R8R9N-C1-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Ci-C6-alkylovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Z hľadiska tohto vynálezu je výhodnejšia skupina zlúčenín, ktoré majú všeobecný vzorec (la)
(la) v ktorom:
R1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylové skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-. v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;
R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;
R4 je vodík;
alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylové skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
R5 je H, atóm F, Cl, Br, I, skupina -CN, skupina-CHO, C7-Cn-aroylová skupina, C2Ce-alkanoylová skupina, Ci až C12 -alkylová skupina, C2 až C12- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina CrC8-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, Ca-Ce-alkinyloxy-, Ci-C6-alkoxyaryl-, Ci-C6-alkoxyheteroaryl-, Ci-C6alkylamino-Ci-C6-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-Ci-C6-alkylamín-, CrCi2perfluóralkyl-, -SÍOÍn-CrCe-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCrCe-alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl,-NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až C8 cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, v ktorých heteroaryl je 5 až 10-členná, mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Cg-alkyl, Ci-C8-alkoxy, alebo hydroxy;
R6 je vodík, -Ci-Ci8-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6-alkenylová skupina, C3 až Ce-alkinylová skupina, C1 až Ce perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-alkyl alebo S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl-, Ci-C6-alkoxy-, alebo hydroxy;
R7 je skupina C7-Cn-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, -Ci-Ci2-perfluóralkyl, skupina -S(O)n-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO- alkyl, -COO-aryl, -CONHR6,
-CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3i -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, heteroaryl-, v ktorých Ci-C6-alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený, heteroaryl je 5 až 10členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy;
alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, v ktorej arylová časť je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, v ktorej je bifenylová časť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-CrC6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
R8R9N-Ci-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Ci-Cg-alkylovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým
-11 dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a ich farmaceutický prijateľné soli.
Najvýhodnejšou skupinou zlúčenín sú zlúčeniny, ktoré majú nasledujúci vzorec (Ib):
v ktorom
R1 je fenyl, naftyl, alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, alebo heteroaryl ako je pyridyl, tienyl, imidazolyl alebo furanyl, volitelne substituované skupinou Ο^Οβalkyl, Ci-C6-alkoxy, C6-Cio-aryloxy, heteroaryloxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6alkinyloxy, halogén; alebo S(O)n-Ci-C6-alkyl-Ci až C6-alkoxyaryl alebo Ci až C6alkoxyheteroaryl;
A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;
R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;
R4 je vodík;
alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
R5 je H, atóm F, Cl, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, C7-Cn-aroylová skupina, C2C6-alkanoylová skupina, C1 až C12 -alkylová skupina, C2 až C12- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina Ci-C6-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C8-alkinyloxy . Ci-Ce-alkylamino-Ci-Ce-alkoxy-, C1-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-CrCe-alkylamín-, CrC^-perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOO-Ci-C6-alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2-NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-C1-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSOz-Cí-Ce-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až C8 cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, pričom Ci-C8-alkyl je rozvetvený alebo nerozvetvený,heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba zo skupiny O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C8-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy;
R6 je vodík, -Ci-Ci8-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6-alkenylová skupina, C3 až C6-alkinylová skupina, Cí až C6 perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C8-alkyl-, Ci-Ce-alkoxy-, alebo hydroxy;
R7 je skupina C7-Cn-aroyl-, C2-C8-alkanoyl-, Ci-Ci2-perfluóralkyl, skupina -S(O)nalkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO- alkyl, -COO-aryl, -CONHR6,
-CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3i -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, v ktorých aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy; heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo N-CrCe-alkyl;
alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Ci-Ce-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;
R8R9N-Ci-Ce-alkoxyaryl-CrC6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Ci-Ce-alkylovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina;
-14a ich farmaceutický prijateľné soli.
Najvýhodnejšie zlúčeniny, ktoré inhibujú matricovú metaloproteinázu a TACE podľa tohto vynálezu sú: hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalen-2-yl-metylpiperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidín4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -ferc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -cykloktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej,
-15hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-piperid in-4-karboxy lovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxy lovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzy l]-p i pe rid í η-4-karboxy lovej.
Je zrejmé, že definície zlúčenín, ktoré majú vzorce I, la a lb, ak R1, R2, R3 a R4 obsahujú asymetrický uhlík, zahŕňajú všetky možné stereoizoméry a ich zmesi, ktoré majú ďalej opísanú účinnosť. Podrobnejšie, uvedené definície zahŕňajú racemické formy a každý optický izomér, ktorý má uvedenú účinnosť. Optické izoméry sa môžu získať v čistej forme bežnými separačnými technikami. Pokiaľ sa v texte neuvádza inak, výraz alkyl alebo alkylová skupina znamená nerozvetvenú alebo rozvetvenú Ci až C6-alkylovú skupinu a aryl alebo arylová skupina je fenyl alebo naftyl. Farmaceutický prípustné soli sú soli odvodené od farmaceutický prípustných organických a anorganických kyselín, ako je napríklad kyselina mliečna, citrónová, octová, vínna, jantárová, maleínová, malónová, chlorovodíková,
bromovodíková, fosforečná, dusičná, sírová, metánsulfónová a podobné známe použiteľné kyseliny.
Vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, ktorý obsahuje zlúčeniny podľa tohto vynálezu v kombinácii alebo v spojení s farmaceutický prípustným nosičom. Podrobnejšie, tento vynález zahŕňa farmaceutický prostriedok, ktorá obsahuje účinné množstvo zlúčeniny podľa tohto vynálezu a farmaceutický prípustný nosič.
Uvedené farmaceutické prostriedky sú výhodne prispôsobené na orálne podávanie. Môžu sa však prispôsobiť na ďalšie spôsoby podávania pacientom, napríklad na parenterálne podávanie.
Na dosiahnutie zhodnosti dávok pri podávaní je výhodné, ak uvedený prostriedok podľa tohto vynálezu je vo forme jednotkových dávok. Vhodné liekové formy jednotkových dávok zahŕňajú tablety, kapsule a prášky v sáčkoch alebo v nádobkách. Uvedené liekové formy jednotkových dávok môžu obsahovať od 0,1 do 100 mg zlúčeniny podľa tohto vynálezu. Uvedené zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať orálne v rozsahu dávkovania od 0,01 do 100 mg na kg. Tieto prostriedky môžu byť podávané 1 až 6 razy denne, častejšie 1 až 4 razy za deň.
Prostriedky podľa tohto vynálezu sa môžu formulovať s bežnými pomocnými látkami ako sú plnivá, s látkami napomáhajúcimi rozpadu, spojivami, lubrikantmi, chuťovými a vonnými látkami a podobne.
Tento vynález ďalej zahŕňa spôsoby prípravy zlúčenín podľa tohto vynálezu.
Spôsoby prípravy podľa tohto vynálezu
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu možno pripraviť niektorým z ďalej všeobecne uvedených spôsobov.
Vhodne substituovaný merkaptánový derivát sa alkyloval s použitím buď substituovaného (Schéma 1) alebo nesubstituovaného (Schéma 2) derivátu esteru α-brómoctovej kyseliny v prostredí vriaceho acetónu pod spätným chladičom s použitím K2CO3 ako zásady. Týmto spôsobom získaný sulfidový derivát sa oxidoval m-chlórperbenzoovou kyselinou v CH2CI2, alebo použitím Oxónu v prostredí metanolu/vody. Týmto spôsobom pripravený sulfón sa buď môže ďalej alkylovať s použitím rôznych alkylhalogenidov, aby sa získal disubstituovaný derivát, alebo sa
-17môže hydrolyzovať pomocou NaOH/MeOH pri teplote miestnosti. Ak je v reakčnej zmesi prítomný terciárny butylester miesto etylesteru, hydrolýza sa môže vykonať s TFA/CH2CI2 pri teplote miestnosti. Získaná karboxylová kyselina sa potom premenila na hydoxyamidový derivát reakciou s oxalylchloridom/DMX (katalytický) a hydroxylamínom/trietylamínom.
Schéma 1
a. K2CO3/ Acetón / Reflux; b. m-chlórperbenzoová kyselina
c. KjCOy 18-Crown-6/ R^Br/Acetón / Reflux/
d. NaOH/ MeOH/THF/ RT
e. (COCI)2/CH2Cl2/Et3N/NH2OHHCl.
Schéma 2
a. K2CO3/ Acetón· / Reflux; b. m-chlórperbenzoová kyselina
c. KjCOj/ 18-Crown-6/ R2Br/Aceto'n< / Reflux/
d. R3Br/10 N NaOH/ BzN(Et)3/ CH2Ci2/ RT
e. NaOH/ MeOH/ THF/ RT
f. (COCI)2/CH2CI2/Et3N/NH2OH.HCI.
Ako je zrejmé zo Schémy 3, sulfidový derivát možno ďalej alkylovať použitím bis(trimetylsilyl)amidu lítneho v prostredí THF pri 0 °C. Alkylovaná alebo monosubstituovaná zlúčenina sa hydrolyzovala a premenila na hydroxyamidový derivát. Sulfinylové deriváty sa pripravili oxidáciou hydroxyamidov sulfidových derivátov kyselín s H2O2 v roztoku MeOH.
-19Schéma 3
R^SH +
a. K2CO3/ Acetón ! Reflux; b. R3Br/ HMDS/ THF;
c. NaOH/MeOH/THF/RT
d. (COCl)2/CH2CI2/Et3N/NH2OH.HCI.
e. MeOH/H2O2/RT
Pri príprave príslušných hydroxyamidov 1-substituovaných-4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylových kyselín sa vychádzalo z dietanolamínu a vhodne substituovaného alkyl- alebo arylhalogenidov (Schéma 4). Uedené Nsubstituované dietanolamínové deriváty sa premenili na dichlór- zlúčeniny s použitím tionylchloridu. Príslušné dichloridy sa nechali reagovať so substituovanými derivátmi etylesteru sulfonyloctovej kyseliny v prítomnosti K2CO3/18-Crown-6 vo vriacom acetóne. Týmto spôsobom získané etylestery 1-substituovaných-4-(4metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylových kyselín sa premenili na hydroxyamidy spôsobom, uvedeným v Schéme 4. Táto skupina zlúčenín a ďalšie heterocyklické zlúčeniny sa môžu voliteľne pripraviť spôsobmi, uvedenými v Schéme 5 a 6.
-20Schéma 4
H i
a. K2 CQ^ RBr/ Acetón / Reflux
b. SOCiyCH2Cl2
c. R 1SO2CH2COOEt/ KjCOy
18-Crown-6/Acetón /Reflux
d. NaOH/ THF/ MeOH/ RT
e. (COC1)2/NH2OH. HCI/EtjN *?
HOHIMOC^o-R <A>
I' »?
hooc^\-r cA>
Schéma 5
Y = NorCH
a. RBr/RlSH/CHCI3/Reflux; b. Oxón /MeOH; e. (COC1)2/NH2OH. HCl/Et3N
Schéma 6
a.LiNCTMS)2/THF/0 ‘C/ CO2; b. (COCD/NH^H. HCl/Et3N
-21 Schémy 7 až 11 predstavujú voliteľné spôsoby prípravy hydroxyamidových zlúčenín s použitím kotvenia na tuhom nosiči (solid phase support; P).
Schéma 7 Λ
O
O o
Činidlá a podmienky v spôsobe prípravy, uvedenom v Schéme 7: a) 2halogénkyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín; b) tiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov); 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín;
c) 70%-ný ŕerc-butylhydroperoxid (40 ekvivalentov); benzénsulfónová kyselina (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; d) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; e) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Živicu s viazaným esterom hydroxyamidu karboxylovej kyseliny možno získať reakciou 4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrénovej-1%-divinylbenzénovej) živice (hydroxylamínová živica) s 2-halogénkyselinou. Táto reakcia sa môže uskutočniť v prítomnosti karbodiimidu, ako je napríklad DIC, v prostredí inertného rozpúšťadla, napríklad v DMF, pri teplote miestnosti. Halogénová skupina môže byť
-22nahradená tiolom za prítomnosti zásady, ako je napríklad DBU, v prostredí inertného rozpúšťadla, ako je napríklad THF, pri teplote miestnosti. Sulfid možno oxidovať na sulfoxid reakciou s oxidačným činidlom ako je napríklad tercbutylhydroperoxid v prítomnosti kyslého katalyzátora ako je kyselina benzénsulfónová, v inertnom rozpúšťadle, ako je DCM, pri teplote miestnosti. Sulfid možno voliteľne oxidovať na sulfón reakciou s oxidačným činidlom ako je metachlórperbenzoová kyselina, v inertnom rozpúšťadle, ako je DCM, pri teplote miestnosti. Uvedený sulfid, sulfoxid alebo sulfón možno spracovať s kyselinou, ako je napríklad kyselina trifluóroctová, v inertnom rozpúšťadle, ako je napríklad DCM, na uvoľnenie voľného hydroxyamidu kyseliny.
Schéma 8 znázorňuje spôsob prípravy hydroxyamidov kyselín, ktoré majú alkoxylovú skupinu viazanú na aromatický kruh.
Schéma 8
O
Činidlá a podmienky v spôsobe prípravy, uvedenom v Schéme 8: a) 2halogénkyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín; b) fluórbenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov); 1,8diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín; c) alkohol (15,0 ekvivalentov); hydrid sodný (15,0 ekvivalentov); DMF; 80 °C; 15 hod.; d) 70%-ný ŕe/ic-butylhydroperoxid (40 ekvivalentov); benzénsulfónová kyselina (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; e) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; f) TFAOCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Uvedená hydroxylaminová živica sa môže nechať reagovať s 2halogénkyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť fluórbenzéntiolom, ako je uvedené hore. Fluórová skupina sa potom môže nahradiť alkoholom v prítomnosti zásady, napríklad hydridu sodného, v prostredí inetného rozpúšťadla, napríklad v DMF, pri približne 80 °C. Ester alkoxybenzénsulfanylhydroxylamidu sa potom môže oxidovať buď na príslušný ester sulfinyl alebo sulfonyl hydroxylamidu obdobne ako už bolo uvedené. Voľné hydroxyamidy kyselín sa potom môžu uvoľniť už uvedeným spôsobom.
Schéma 9 znázorňuje spôsob prípravy hydroxyamidov 2-bisarylsulfanyl-, sulfinyl- a sulfonylkarboxylových kyselín.
Schéma 9 - pokračovanie
Činidlá a podmienky v spôsobe prípravy, uvedenom v Schéme 9: a) 2halogénkyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín; b) 4-brómbenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov);
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín; c) 70%-ný ŕerc-butylhydroperoxid (40 ekvivalentov); benzénsulfónová kyselina (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; d) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; e) arylborónová kyselina (2,0 ekvivalenty); tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) (0,1 ekvivalentu; 10%-ný vodný roztok uhličitanu sodného (10,0 ekvivalentov); DME; 8 hod.; f) TFAOCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Uvedená hydroxylamínová živica sa môže nechať reagovať s 2halogénkyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť brómbenzéntiolom ako sa uvádza hore. Ester hydroxyamidu kyseliny brómbenzénsulfanylovej sa potom môže oxidovať buď na príslušný ester sulfinyl- alebo sulfonylhydroxyamidu ako už bolo uvedené. Brómová skupina sa potom môže nahradiť arylovou skupinou reakciou s arylborónovou kyselinou v prítomnosti katalyzátora ako je nepríklad tetrakis(trifenylfosfín)paládium(0) a zásady, napríklad uhličitanu sodného v prostredí inertného rozpúšťadla, napríklad v prostredí DME pri približne 80 °C. Voľné hydroxyamidy kyselín sa potom môžu uvoľniť už opísaným spôsobom.
Schéma 10 znázorňuje spôsob prípravy hydroxyamidov kyselín, ktoré majú na aromatický kruh viazanú amínovú skupinu.
Činidlá a podmienky v spôsobe prípravy, uvedenom v Schéme 10: a) 2halogénkyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 °C; 2 až 16 hodín; b) 4-brómbenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov);
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín; c) amín (20,0 ekvivalentov); tris(dibenzylidénacetón)-paládium(O) (0,2 ekvivalentu) (S)-(-)-2,2'-bis(difenylfosfín)-1 ,Γ-binaftyl ((S)-BINAP; 0,8 ekvivalentu); terc-butoxid sodný (18,0 ekvivalentov); dioxán; 80 °C; 8 hodín; mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; d) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Uvedená hydroxylamínová živica sa môže nechať reagovať s 2halogénkyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť brómbenzéntiolom ako sa uvádza hore. Brómová skupina sa potom môže nahradiť amínom v prítomnosti katalyzátora, napríklad v prítomnosti tris(dibenzylidénacetón)-paládia(O) a ligandu, ako je napríklad (S)-BINAP a zásady, napríklad ŕerc-butoxidu sodného, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v dioxáne, pri približne 80 °C. Voľné hydroxyamidy kyselín sa potom môžu uvoľniť už opísaným spôsobom.
Schéma 11 znázorňuje spôsob prípravy hydroxyamidov kyselín, v ktorých sú na aromatický kruh viazané sulfonátové skupiny.
-26Schéma 11
Činidlá a podmienky v spôsobe prípravy, uvedenom v Schéme 9: a) 2halogénkyselina (3,0 ekvivalenty); 1-hydroxybenzotriazolhydrát (HOBt, 6,0 ekvivalentov); 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 4,0 ekvivalenty); DMF, 25 C; 2 až 16 hodín; b) 4-hydroxybenzéntiol (5,0 ekvivalentov); jodid sodný (5,0 ekvivalentov);
1,8-diazabicyklo[5.4.0]undek-7-én (DBU, 3,0 ekvivalenty); THF; 25 °C; 12 až 16 hodín; c) sulfonylchlorid (5,0 ekvivalentov); trietylamín (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 8 hodín; d) 70%-ný ŕerc-butylhydroperoxid (40 ekvivalentov); benzénsulfónová kyselina (2,0 ekvivalenty); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; e) mCPBA (5,0 ekvivalentov); DCM; 25 °C; 12 až 24 hodín; f) TFA:DCM (1:1); 25 °C; 1 hodina.
Uvedená hydroxylamínová živica sa môže nechať reagovať s 2halogénkyselinou a halogénová skupina sa môže nahradiť hydroxybenzéntiolom ako sa uvádza hore. Ester hydroxyamidu kyseliny hydroxybenzénsulfanylovej sa potom môže oxidovať buď na príslušný ester sulfinyl- alebo sulfonyl hydroxyamidu, ako sa uvádza hore. Skupina hydroxy sa potom môže sulfonylovať reakciou s sulfonylchloridom v prítomnosti zásady, napríklad trietylamínu, v inertnom rozpúšťadle, napríklad v DCM, pri teplote miestnosti. Voľné hydroxyamidy kyselín sa môžu potom uvoľniť už opísaným spôsobom.
Ďalej uvedené príklady slúžia na objasnenie patentu a nie na obmedzenie jeho rozsahu. Čistota zlúčenín (zisťovaná pomocou HPLC), pripravených kombináciou spôsobov sa udáva ako % plochy pri vopred vybranej vlnovej dĺžke (%@ nm).
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid
Do roztoku 4-metoxybenzéntiolu (2,8 g, 20 mmolov) a bezvodého K2CO3 (10 g, nadbytok) v suchom acetóne (100 ml) sa za miešania v banke s okrúhlym dnom pridal etyl-2-bróm-propionát (3,6 g, 20 mmolov) a reakčná zmes sa zahrievala 8 hodín za účinného miešania na teplotu varu pod spätným chladičom. Po ukončení sa zmes nechala vychladnúť, draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom, premyl vodou a roztokom NaOH (CNaOH = 0,5 mol.dm’3). Organická vrstva sa ďalej dobre premyla vodou, sušila nad MgSO4, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získal etylester kyseliny 2-(4metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej vo forme svetlej žltej olejovitej látky. Výťažok bol
4,5 g (94% teoretického výťažku);
MS: 241 (M+H)+.
Do roztoku etyl-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej kyseliny (2,44 g, 10 mmolov) v THF (100 ml) sa za miešania pomaly pridal lítiumbis(trimetylsilyl)amid (roztok 1 mol.dm'3, 15 ml, 15 mmolov). Oranžovo sfarbená reakčná zmes sa 15
minút miešala pri teplote miestnosti a potom sa ochladila na 0 °C a pri tejto teplote sa miešala ešte hodinu. Potom sa teplota opäť znížila na -40 °C a po kvapkách sa pridal benzylbromid (1,72 g, 10 mmolov) v THF. Potom sa reakčná zmes zohriala na teplotu miestnosti a miešala sa cez noc; reakčná zmes sa potom schladila ľadovou vodou, extrahovala chloroformom a premyla vodou. Organická vrstva sa sušila nad MgSO4, filtrovala a skoncentrovala a chromatograficky čistila na stĺpci silikagélu 10%-ným roztokom octanu etylového v hexáne, čím sa získal etylester kyseliny 2(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok produktu bol 860 mg (26 % teoretického výťažku); MS: 331 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej (4,12 g, 12 mmolov) sa rozpustil v metanole (50 ml) a pridal sa roztok NaOH (ον3οη = 10 mol.dm'3, 20 ml). Reakčná zmes sa miešala cez noc pri teplote miestnosti, potom sa skoncentrovala, zriedila hexánom/dietyléterom (1:1) a extrahovala vodou. Vodná vrstva sa schladila ľadom a okyslila na pH 3. Kyselina sa potom extrahovala chloroformom a organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala, čím sa získala 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónová kyselina vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia. Výťažok produktu bol 580 mg (16 % teoretického výťažku); MS: 303,2 ((M+H)+.
Do roztoku 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej kyseliny (0,5 g, 1,65 mmólu) a DMF (2 kvapky) v CH2CI2 (100 ml) za miešania a pri 0 °C sa po kvapkách pridal oxalylchlorid (1,0 g, 8 mmolov). Po pridaní oxalylchloridu sa reakčná zmes miešala hodinu pri teplote miestnosti. V druhej banke sa súčasne hodinu miešala zmes hydrochloridu hydroxylamínu (2,0 g, 29 mmolov) a trietylamínu (5 ml, nadbytok) v THF/vode (5:1, 30 ml) pri 0 °C. Po ukončení jednohodinového miešania sa reakčná zmes s oxalylchloridom skoncentrovala a svetložltý zvyšok sa rozpustil v 10 ml CH2CI2 a pri 0 °C sa pomaly pridal do zmesi s hydroxylamínom. Reakčná zmes sa potom miešala 24 hodín pri teplote miestnosti a následne sa skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre premyl vodou. Získaný produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím octanu etylového ako elučné činidlo. A/-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-
2-metyl-3-fenyl-propiónamid sa izoloval vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 88 °C a výťažkom 300 mg (57% teoretického výťažku); MS: 318 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,32 (s, 3H); 3,07 (d, J = 11 Hz, 1H); 3,23 (d, J = 11 Hz), 1H); 3,79 (s, 3H); 6,83 až 7,36 (m, 9H).
Príklad 2 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamid
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil etyl-2-(4-metoxyfenylsulfanyl)-2-fenylacetát. Vychádzalo sa z etyl-a-brómfenylacetátu (7,18 g, 31,4
mmolov) a 4-metoxytiofenolu (4,4 g, 31,4 mmólu); získalo sa 8,5 g (90% teoretického výťažku) produktu vo forme svetložltej olejovitej látky. MS: 303,1 (M+H)+.
Z etylesteru 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyloctovej kyseliny (3,0 g, 10 mmolov), rozpusteného v metanole a NaOH (ον3οη = 10 mol.dm'3, 20 ml) sa pripravila 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyloctová kyselina. Výsledná reakčná zmes sa spracovala obdbone ako v Príklade 1. Výťažok produktu bol 1,9 g (70% teoretického výťažku) tuhej látky s nízkou teplotou topenia. MS: 273 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyloctovej kyseliny (1,05 g, 3,83 mmólu) a spôsobom opísaným v Príklade 1 sa pripravilo 1,154 mg /V-hydroxy-
2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamidu (14% teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 155 °C. MS: 290 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,72 (s, 3H); 4,68 (s, 1H); 6,86 až 7,44 (m, 9H).
Príklad 3
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej sa pripravil obdobným spôsobom aký sa opisuje v druhom odseku Príkladu 1.
Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej (3,5 g,
14,3 mmólu) a izoprenylbromidu (2,25 g, 15 mmolov). Izolovalo sa 2,2 g produktu vo forme olejovitej látky. Výťažok produktu bol 50 % teoretického výťažku.MS: 310 (M+H)+.
-30Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej (2,0 g, 6,4 mmolu), rozpusteného v metanole (50 ml) a roztoku NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3, 20 ml).Výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne ako v Príklade 1. Výťažok produktu bol 1,9 g (99 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia. MS: 280 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej (1,67 g, 5,8 mmolu) a obdobným spôsobom ako sa opisuje v Príklade 1 sa izolovalo
1,5 g hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 89 °C; výťažok produktu bol 94% teoretického výťažku; MS: 296 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,34 (s, 3H); 1,61 (s, 3H); 1,74 (s, 3H); 2,41 až 2,58 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 5,17 (t, J = 7,5 Hz, 1H); 6,86 (d, J = 12,4 Hz, 2H); 7,35 (d, J =
12,4 Hz, 2H).
Príklad 4 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyrylamid
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej sa pripravil obdobným spôsobom aký sa všeobecne opisuje v Príklade 1. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-bróm-3-metyl-maslovej (20,9 g, 100 mmolov) a 4-metoxybenzéntiolu (14,0 g, 100 mmolov). Izolovalo sa 30 g produktu vo forme svetložltej olejovitej látky. Výťažok produktu bol 99 % teoretického výťažku. MS: 271 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butánová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metylbutánovej (5,8 g, 21,6 mmolu), rozpustenej v metanole (50 ml) a roztoku NaOH (0ν3οη = 10 mol.dm'3, 30 ml). Výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne ako v Príklade 1. Výťažok produktu bol 5,0 g (99 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia. MS: 242 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butánovej (4,39 g,
18,3 mmolov) a obdobným spôsobom ako v Príklade 1 sa izolovalo 1,5 g Nhydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyrylamidu vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 119 °C; výťažok produktu bol 33% teoretického výťažku; MS: 256 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 až 1,07 (m, 6H); 1,84 až 1,96 (m, 1H); 3,07 (d, J = 8,8 Hz, 1H); 3,75 (s, 3H); 6,88 (d, J = 15 Hz, 2H); 7,35 (d, J = 15 Hz, 2H).
Príklad 5 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid (400 mg, 1,26 mmolu) (pripravený v Príklade 1) sa rozpustil v metanole (100 ml) a pridal sa 30%-ný peroxid vodíka (10 ml). Reakčná zmes sa miešala 48 hodín pri teplote miestnosti, potom sa ochladila na 0°C a reakcia sa zastavila nasýteným roztokom Na2SO3 (20 ml). Reakčná zmes sa zakalila. Miešala sa 4 hodiny, potom sa skoncentrovala na vodnom kúpeli s teplotou miestnosti, extrahovala CHCh a premyla vodou. Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. V nadpise uvedená zlúčenina sa izolovala na silikagéli stĺpcovou chromatografiou s použitím 75%-ného octanu etylového s hexánom ako elučné činidlo. Produkt sa získal vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia s výťažkom 220 mg (52 % teoretického výťažku); MS: 334,1 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,11 (s, 2H); 1,22 (s, 3H); 3,84 (s, 3H); 7,00 až 7,61 (m, 9H).
Príklad 6
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej
Vychádzalo sa z hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej (900 mg, 3,0 mmolu) (pripraveného v Príklade 3) a postupovalo sa obdobne ako v Príklade 5. Izoloval sa hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfinyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 108 °C. Výťažok produktu bol 104 mg (10 % teoretického výťažku); MS:
312 (M+H)+;
-321H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,88 (s, 3H); 1,59 (s, 3H); 1,68 (s, 3H); 2,27 až
2,80 (m, 2H); 5,02 (t, J = 7,5 HZ, 1H); 7,09 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,39 (d, J = 9 Hz, 2H).
Príklad 7 A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-3-metyl-butyrylamid
Vychádzalo sa z /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-butyrylamidu (1 g, 3,9 mmólu), pripraveného v Príklade 4 a postupovalo sa obdobným spôsobom ako v Príklade 5. N-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-3-metyl-butyrylamid sa izoloval vo forme bezfarebnej tuhej látky. Výťažok produktu bol 420 mg (40% teoretického výťažku); MS: 272 (M+H)+; teplota topenia 163 °C;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,89 až 1,12 (m, 6H); 1,63 až 1,74 (m, 1H); 3,13 (d, J = 7 Hz, 1H); 3,83 (s, 3H); 6,94 až 7,65 (m, 4H).
Príklad 8
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-fenyl-acetamid
Vychádzalo sa z /V-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-2-fenyl-acetamidu (240 mg, 0,83 mmólu), pripraveného v Príklade 2 a postupovalo sa obdobným spôsobom ako v Príklade 5. /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfinyl)-2-fenylacetamid sa izoloval vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 135 °C; výťažok produktu bol 100 mg (40% teoretického výťažku); MS: 304 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 3,75 (s, 3H); 4,38 (s, 1 H); 6,92 až 7,69 (m, 9H).
Príklad 9
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid
Do roztoku 4-metoxybenzentiolu (2,8 g, 20 mmolov) a bezvodého uhličitanu draselného (10 g, nadbytok) v suchom acetóne v banke s okrúhlym dnom sa za miešania pridal etyl-a-brómacetát (3,3 g, 20 mmolov); reakčná zmes sa účinne miešala a zahrievala 8 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa
nechala vychladnúť, draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl vodou a roztokom NaOH (cNaoH= 0,5 mol.dm'3). Organická vrstva sa ďalej dobre premyla vodou, sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Izoloval sa (4-metoxy-fenylsulfanyl)octan etylový vo forme svetlej olejovitej látky. Výťažok produktu bol 4,4 g (100% teoretického výťažku); MS: 227 (M+H)+.
Do 60%-ného roztoku 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (14,0 g, 40 mmolov) v metylénchloride (100 ml) sa za miešania pri 0 °C pomaly pridal (4-metoxyfenylsulfanyl)octan etylový (4,4 g, 20 mmolov) v CH2CI2 (15 ml). Reakčná zmes sa pomaly zakalila a miešala sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila hexánom (300 ml) a miešala ešte 15 minút. Tuhý podiel sa odfiltroval a k organickej vrstve sa pridal roztok Na2SO3; zmes sa miešala najmenej 3 hodiny a potom sa extrahovala chloroformom a premyla vodou. Organická vrstva sa sušila nad síranom horečnatým, filtrovala a skoncentrovala. Izoloval sa ester (4-metoxysulfonyl)octan etylový vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok produktu bol 100 %; MS:
259,1 (M+H)+.
Do roztoku (4-metoxysulfonyl)octanu etylového (2,5 g, 10 mmolov), benzylbromidu (1,8 g, 10 mmolov) a 18-Crown-6 (= 1,4,7,10,13,16-hexaoxa-cyklooktadekán; 500 mg) v acetóne (250 ml) sa pridal K2CO3 (10 g, nadbytok) a zmes sa zahrievala 24 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes filtrovala a acetónový podiel sa skoncentroval. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, extrakt sa dobre premyl vodou, sušil nad bezvodým síranom horečnatým, filtroval a skoncentroval. Získaný produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím 30%-ného octanu etylového v hexáne ako elučné činidlo. Produkt, etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej sa izoloval vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia s výťažkom 3,0 g (86% teoretického výťažku); MS: 349 (M+H)+.
Do roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (348 mg, 1 mmol) v metanole (25 ml) sa pridal roztok NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3, 10 ml). Reakčná zmes sa 48 hodín miešala pri teplote miestnosti. Po ukončení miešania sa reakčná zmes skoncentrovala a opatrne neutralizovala zriedenou kyselinou chlorovodíkovou. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom,
-34extrakty sa dobre premyli vodou, sušili a skoncentrovali. Získaný produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím octanu etylového/metanolu (95:5) ako elučné činidlo. Získala sa kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenylpropiónová vo forme bezfarebnej olejovitej látky s výťažkom 250 mg (89 % teoretického výťažku); MS: 321 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej kyseliny (200 mg, 0,625 mmólu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval /V-hydroxy-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid vo forme hnedej tuhej látky s výťažkom 71 % teoretického výťažku a teplotou topenia 180 °C; MS: 336 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,2 (m, 1H); 3,8 (s, 3H); 4,0 až 4,2 (m, 2H); 7,0 až 8,0 • (m, 9H).
Príklad 10
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-hexánovej sa pripravil spôsobom všeobecne opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z etyl 2-brómhexanoátu (7g, 32 mmolov) a 4-metoxybenzentiolu (4,2 g, 30 mmolov); izolovalo sa
8,3 g produktu vo forme svetložltej olejovitej látky s výťažkom 98 % teoretického výťažku; MS: 283 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-hexánovej (2,8 g, 10 mmolov) a použitím spôsobu opísaného v Príklade 9 sa izoloval etylester
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 9,3 g (95 % teoretického výťažku) a teplotou topenia 62 °C; MS: 314 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej kyseliny (2 g, 6,3 mmólu) a použitím spôsobu opísaného v Príklade 9 sa izolovalo 1,5 g (83% teoretického výťažku) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 116 °C; MS: 287 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej kyseliny (1,0 g, 3,1 mmólu) a použitím spôsobu opísaného v Príklade 1 sa izolovalo 1 700 mg hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 60 % teoretického výťažku a teplotou topenia produktu 130 °C; MS: 302 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,786 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,1 až 1,3 (m, 4H); 1,6 až
1.8 (m, 2H); 3,7 (m, 1 H); 3,9 (s, 3H); 7,2 (d, J = 11 Hz, 2H); 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H);
9,3 (s, 1H);10,9(s, 1H).
Príklad 11
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-tetradekánovej sa pripravil spôsobom všeobecne opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa etyl-2-brómmyristátu (5 g, 14,9 mmolov) a 4-metoxytiofenolu (1,9 g, 13,4 mmolov); izolovalo sa 5,0 g produktu vo forme svetložltej olejovitej látky s výťažkom 98 % teoretického výťažku; MS: 393 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-tetradekánovej (3,9 g, 10 mmolov) a použitím spôsobu opísaného v Príklade 9 sa izoloval etylester
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s výťažkom 3,2 g (76 % teoretického výťažku); MS: 425 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej kyseliny (2,5 g, 5,9 mmólu) a použitím spôsobu opísaného v Príklade 9 sa izolovali 2,0 g (85 % teoretického výťažku) 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 82 °C; MS: 397 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej kyseliny (1,14 g,
2.9 mmólu) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa izolovalo 1 670 mg hydroxyamidu 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-tetradekánovej kyseliny vo forme takmer bielej tuhej látky s výťažkom 57 % teoretického výťažku a teplotou topenia produktu 114 °C; MS: 414 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,85 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,16 až 1,27 (m, 20H); 1,66 (m, 2H); 3,62 až 3,70 (m, 1H); 3,87 (s, 3H); 7,12 (d, J = 15 Hz, 2H); 7,73 (d, J = 15
Hz, 2H).
Príklad 12
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid
Do roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (1 g, 3 mmoly) (Príklad 9) sa za miešania pridal metyljodid (1 ml, nadbytok) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml), K2CO3 (10 g, nadbytok) a reakčná zmes sa 24 hodín zahrievala na teplotu varu pod spätným chladičom. Potom sa filtrovala a acetónový podiel sa skoncentroval. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre premyl vodou, sušil nad bezvodým síranom horečnatým, filtroval a skoncentroval. Získaný produkt sa Čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 30%-ného octanu etylového v hexáne, čím sa získal etylester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfónyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky s výťažkom 1,0 g (98 % teoretického výťažku); MS: 349 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfónyl)-2-metyl-3fenyl-propiónovej (900 mg, 2,7 molu) a spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa izolovalo 850 mg (kvantitatívne) kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfónyl)-2-metyl-3fenyl-propiónová vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 335 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfónyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej (900 mg, 2,7 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa izoloval Nhydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónamid vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 58 °C a výťažkom 1 450 g (48 % teoretického výťažku); MS: 350 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H); 3,1 (d, J = 9 Hz, 1H); 3,6 (d, J = 9 Hz, 1H);
3,9 (s, 3H); 6,8 až 7,8 (m, 9H).
Príklad 13
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej sa pripravil obdobným spôsobom aký sa opisuje v v druhom odseku Príkladu 1.
Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej (12 g, 50
-37mmolov). Izolovalo sa 12 g produktu vo forme polotuhej látky. Výťažok bol 100 % teoretického výťažku. MS: 310 (M+H)+.
Spôsobom opísaným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónovej kyseliny (1,0 g, 3,6 mmolu) a izoprenylbromidu (1,0 g, 6 mmolov). Výťažok produktu bol 1,0g (81 % teoretického výťažku); bezfarebná olejovitá látka; MS: 341 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfony)-2,5-dimetylhex-4-énovej (900 mg, 2,6 mmolu) a obdobným spôsobom ako v Príklade 9 sa izolovalo 800 mg (96 % teoretického výťažku) kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej vo forme polotuhej látky; MS: 313 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4énovej (1,0 g, 3,2 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa izolovalo 1 700 mg hydroxyamidu kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5-dimetyl-hex-4-énovej vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia s výťažkom 67 %; MS: 328 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,3 (s, 3H); 1,5 (d, J = 6,2 Hz, 6H); 2,5 až 3,0 (m, 2H); 3,90 (s, 3H); 7,0 (d, J = 11 Hz, 2H); 7,8 (d, J = 11 Hz, 2H).
Príklad 14
3- (Bifenyl-4-yl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 3-(bifenyl-
4- yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,7 g, 10 mmolov) a 4-(chlórmetyl)-bifenylu (2,5 g, 12 mmolov). Výťažok 4,0 g (91 % teoretického výťažku); bezfarebná olejovitá látka; MS: 438 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (3 g, 6,8 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 161 °C; MS: 411 (M+H)+.
Vychádzajúc z 3-(bifenyl-4-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej kyseliny (2,0 g, 4,8 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval 3(bifenyl-4-yl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 177 °C; výťažok produktu bol 1,2 g (58 % teoretického výťažku); MS: 426 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H); 3,2 (d, J = 9 Hz, 1H); 3,7 (d, J = 9 Hz, 1H);
3,9 (s, 3H), 7,0 až 7,8 (m, 13H); 9,7 (široký s, 1H).
Príklad 15 /V-Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,7 g, 10 mmolov) a geranylbromidu (3,0 g, 13 mmolov). Výťažok 4,0 g (98 % teoretického výťažku); bezfarebná olejovitá látka; MS: 409 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyldeka-4,8-diénovej (3 g, 7,4 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénová vo forme bezfarebnej olejovitej látky (2,8 g, 96 % teoretického výťažku); MS: 379 (M-H)’.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej kyseliny (2,0 g, 5,2 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2,5,9-trimetyl-deka-4,8-diénovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky; výťažok produktu bol 1,8 g (88 % teoretického výťažku); MS: 396 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H); 1,6 (s, 3H); 1,65 (s, 3H); 1,7 (s, 3H); 2,0 až 3,1 (m, 6H); 3,9 (s, 3H); 5,5 (m, 2H); 6,98 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,7 (d, J = 9,0 Hz, 2H).
-39Príklad 16
3-Cyklohexyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 3cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,7 g, 10 mmolov) a brómmetylcyklohexánu (1,8 g, 10 mmolov). Výťažok 3,5 g (95 % teoretického výťažku); žltá olejovitá látka; MS: 369 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
2-metyl-propiónovej (3 g, 8,1 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová vo forme bezfarebnej tuhej látky (2,5 g, 90 % teoretického výťažku); MS: 341 (M+H)+.
Vychádzajúc z 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej kyseliny (2,0 g, 5,8 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval 3cyklohexyl-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 58 °C; výťažok produktu bol 1,1 g (55 % teoretického výťažku); MS: 356 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H); 2,3 až 3,1 (m, 13H); 3,9 (s, 3H); 7,0 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 7,69 (d, J = 8,8 Hz, 2H).
Príklad 17
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]metylpropiónovej;
vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,7 g, mmolov) a 4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (2,9 g, 10 mmolov). Výťažok
4,8 g (98 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 490 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 7,9 mmolu) a spôsobom uvedeným
-40v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 106 °C (3,5 g, 94 % teoretického výťažku); MS: 462,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,2 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 98 °C; výťažok produktu bol 1,0 g (48 % teoretického výťažku); MS: 477 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H); 1,5 až 3,5 (m, 16H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 1 H); 6,5 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1 H).
Príklad 18
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-prop iónovej
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-(2azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,7 g, 10 mmolov) a
1-[2-(4-chlórmetyl-fenoxy)etyl-azepanu (3,03 g, 10 mmolov). Výťažok 4,5 g (90 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 504 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (4,0 g, 7,9 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónová vo forme polotuhej látky (3,5 g, 94 % teoretického výťažku); MS: 476 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,0 g, 4,2 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 68 °C; výťažok produktu bol 1,8 g (87 % teoretického výťažku); MS: 491 (M+H)+;
-41 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,23 (s, 3H); 1,7 až 3,5 (m, 18H); 3,8 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 6,4 až 7,89 (m, 8H); 10,9 (široký s, 1H).
Príklad 19
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-pentánovej
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-(2azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej (3,5 g, 11,7 mmolov) a 1-[2-(4-chlórmetyl-fenoxy)etyl-azepanu (3,9 g, 12,8 mmolov). Výťažok 2,58 g (42 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 532,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej (2,0 g, 3,76 mmolu), rozpustenom v metanole (300 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) a spôsobom uvedeným v Príklade 1 sa izolovala kyselina 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)pentánová vo forme hnedej tuhej látky (830 mg, 44 % teoretického výťažku); MS:
504,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej (690 mg, 1,37 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-pentánovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 85 °C; výťažok produktu bol 240 mg (34 % teoretického výťažku); MS: 519,2 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 0,78 až 1,77 (m, 16H); 3,04 až 3,46 (m, 4H); 3,87 (s, 3H); 4,26 (m, 2H); 6,87 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,14 (m, 4H); 7,71 (d, J = 9 Hz, 2H); 9,07 (s, 1H); 10 (s, 1H).
Príklad 20
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,N-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/,/V-diizopropylaminoetoxy)fenyl]propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (5,4 g, 20 mmolov) a 4-(2-/V,/V-diizopropyl amino-etoxy)-benzylchloridu (6,1 g, 20 mmolov). Výťažok 8,9 g (88 % teoretického výťažku); žltá olejovitá látka; MS: 506,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-/V,/V-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 7,9 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-
3-[4-(2-/V,A/-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 68 °C (3,5 g, 92 % teoretického výťažku); MS: 478,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,/V-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,1 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2/V,/V-diizopropyl-aminoetoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 98 °C (HCI soľ) ; výťažok produktu bol 1,0 g (49 % teoretického výťažku); MS: 493 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H); 1,3 (d, 6H); 1,4 (d, 6H); 1,5 až 3,5 (m, 6H);
3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 6,5 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 21 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/,A/-dietyl-amino-etoxy)fenylj-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-N,N-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej;
vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (5,4 g, mmolov) a 4-(2-/V,A/-dietyl amino-etoxy)-benzylchloridu (5,5 g, 20 mmolov).
Výťažok 8,5 g (89 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 478,6 (M+H)+.
-43Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-A/,/\/-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (3,5 g, 7,7 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2Λ/,/V-dietyl amino-etoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 96 až 98 °C (3,0 g, 85 % teoretického výťažku); MS: 450,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/,A/dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,4 mmolu) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 izoloval /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,/Vdietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 56 až 59 °C (HCI soľ ) ; výťažok produktu bol 1,1 g (48 % teoretického výťažku); MS: 465,5 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,1 (t, 6H); 1,3 (s, 3H); 1,4 (d, 6H); 3,2 až 3,9 (m, 8H);
3,9 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 6,5 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 22 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (5,2 g, 20 mmolov) a 3-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (6,0 g, 20 mmolov). Výťažok
8,2 g (83 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 490 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,0 g, 12,2 mmolu) sa spôsobom uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 112 °C (4,9 g, 79 % teoretického výťažku); MS: 462,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (3,0 g, 6,5 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 izoloval /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-piperi-44din-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 74 °C; výťažok produktu bol 1,8 g (58 % teoretického výťažku); MS: 477 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,25 (s, 3H); 1,6 až 1,8 (m, 6H); 2,5 až 3,7 (m, 8H);
3,9 (s, 3H); 4,4 (t, 2H); 6,7 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 23
3-(4-{3-[4-(3-Chlórfenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 3-(4-(3-(4(3-chlórfenyl)piperazin-1-yl]propoxy}fenyl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-
2-metyl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)propiónovej (2,72 g, 10 mmolov) a 1-[2-4-chlórmetylfenoxy)-etyl]-4-(3-chlórfenyl)piperazínu (4,2 g, 11 mmolov). Výťažok 5,5 g (89 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 616 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazin-1-ylJpropoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (4,0 g, 6,5 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)piperazin-1-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová vo forme bezfarebných kryštálov s teplotou topenia 196 °C (3,0 g, 78 % teoretického výťažku); MS: 588,1 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazin-1-yl]-propoxy}-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (3,0 g, 5,1 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval 3-(4-{3-[4-(3-chlórfenyl)-piperazin-1-yl]propoxy}-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 122 °C (HCI soľ); výťažok produktu bol
1,8 g (55 % teoretického výťažku); MS: 640 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,2 (s, 3H); 1,5 až 3,4 (m, 14H); 3,9 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 6,7 až 8,2 (m, 12H); 10,3 (široký s, 1H).
-45Príklad 24
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-hex-4-énovej
Do roztoku (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octanu etylového (5,16 g, 20 mmolov), izoprenylbromidu (3,0 g, 20 mmolov) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml) sa za miešania pridal uhličitan draselný (10 g, nadbytok) a zmes sa 24 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Reakčná zmes sa potom filtrovala a acetónový podiel sa skoncentroval. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre premyl vodou, sušil nad bezvodým síranom horečnatým, filtroval a skoncentroval. Získaný produkt sa čistil chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím 30%-ného octanu etylového v hexáne ako elučné činidlo. Produkt, etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej, sa izoloval vo forme bezfarebnej olejovitej látky s výťažkom 3,0 g (93 % teoretického výťažku).
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxybenzénsulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzyl]hex-4-énovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej (3,26 g, 10 mmolov) a 4-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (3,0 g, 11 mmolov). Výťažok 4,5 g (82 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 546 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-5-metyl-2-[4(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énovej (3,0 g, 5,5 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-5-metyl-2-[4(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énová vo forme polotuhej látky (výťažok 2,1 g, 75 % teoretického výťažku); MS: 518,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-5-metyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énovej (1,0 g, 1,9 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-hex-4-énovej vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 92 °C (HCI soľ); výťažok produktu bol 450 mg (45 % teoretického výťažku); MS: 570 (M+H)+;
-461H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,3 (d, 3H); 1,65 (d, 2H); 1,8 až 3,5 (m, 14H); 3,9 (s, 3H); 4,5 (m, 2H); 5,4 (m, 1H); 6,5 až 7,9 (m, 8H); 11,5 (široký s, 1H).
Príklad 25
A/-Hydroxy-2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,/V-dietyl-amino-etoxy)fenylj-propiónamid
Do roztoku 4-hydroxytiofenolu (12,6 g, 100 mmolov) a trietylamínu (15,0 g, 150 mmolov) v chloroforme (400 ml) sa za miešania po kvapkách pridal 2brómetylpropionát (18,2 g, 100 mmolov). Reakčná zmes sa potom zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom a po hodine sa ochladila na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa potom premyla vodou, sušila a skoncentrovala. Izoloval sa etylester 2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)-propiónovej kyseliny vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok produktu bol 22,0 g (99 % teoretického výťažku); MS: 227 (M+H)+.
Do roztoku etylesteru 2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)-propiónovej kyseliny (11,3 g, 50 mmolov) a K2CO3 (50 g, nadbytok) v acetóne (300 ml) sa za miešania pridal etyljodid (20 ml, nadbytok) a zmes sa 8 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Zmes sa potom sfiltrovala a skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom a dobre premyl vodou, sušil a skoncentroval. Produkt, etylester 2-(4-etoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej kyseliny sa izoloval vo forme bezfarebnej olejovitej látky s výťažkom 12,0 g (98 % teoretického výťažku); MS: 255 (M+H)+.
Etylester 2-(4-etoxy-fenylsulfanyl)-propiónovej kyseliny sa premenil na etylester 2-(4-etoxy-fenylsulfonyl)-propiónovej kyseliny spôsobom, uvedeným v Príklade 9, odsek 2.
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-etoxybenzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/\/,/V-dietyl-amino-etoxy)-fenyl]-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-fenylsulfonyl)-propiónovej (3,5 g, 12,2 mmolov) a 4-(2-A/,/V-dietylamino-etoxy)-benzylchloridu (3,5 g, 12,2 mmolov).
-47Výťažok 4,8 g (80 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 492,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-etoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-A/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,0 g, 8,1 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-etoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2A/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebnej polotuhej látky (výťažok 3,2 g, 80 % teoretického výťažku); MS: 464,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-etoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,A/-dietyl amino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,0 g, 4,3 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval /V-hydroxy-2-(4-etoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s nízkou teplotou topenia; výťažok produktu bol 1,2 g (57 % teoretického výťažku)(HCI soľ); MS: 478,5 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, 3H); 1,1 (t, 6H); 1,3 (s, 3H); 3,2 až 3,9 (m, 8H);
3,9 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 6,5 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 26
Hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej
Do roztoku etylesteru (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej kyseliny (5,16 g, 20 mmolov), geranylbromidu (4,2 g, 20 mmolov) a 18-Crown-6 (500 mg) v acetóne (250 ml) sa za miešania pridal K2CO3 (10 g, nadbytok) a zmes sa 24 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa sfiltrovala a acetónový podiel sa skoncentroval. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom, dobre premyl vodou, sušil nad bezvodým síranom horečnatým, filtroval a skoncentroval. Získaný produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím 30%-ného octanu etylového v hexáne ako elučné činidlo. Produkt, etylester kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-deka-4,8-diénovej sa izoloval vo forme bezfarebnej olejovitej látky s výťažkom 7,0 g (89 % teoretického výťažku)
-48Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxybenzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzyl]deka-4,8-diénovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyldeka-4,8-diénovej (1,0 g, 2,5 mmolu) a 4-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (800 mg, 2,5 mmolu). Výťažok 1,2 g (76 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 614 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej (2,0 g, 3,2 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénová vo forme bezfarebnej polotuhej látky (výťažok 1,5 g, 80 % teoretického výťažku); MS: 586,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej (1,0 g, 1,7 mmolu) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid kyseliny (4E)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5,9-dimetyl-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-deka-4,8-diénovej vo forme svetložltej tuhej látky; výťažok produktu bol 550 mg (53 % teoretického výťažku); teplota topenia produktu 61 °C (HCI sof); MS: 638 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, 3H); 1,1 (t, 6H); 1,3 (s, 3H); 3,2 až 3,9 (m, 8H);
3,9 (s, 3H); 4,3 (s, 2H); 6,5 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 27
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej
Etylester kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, uvedenému v Príklade 12. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej (4,0 g, 12,7 mmolu) a [2-(4-chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-dietylamínu (3,38 g, 14 mmolov). Výťažok surového produktu bol 8,21 g (100 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 520,4 (M+H)+.
Kyselina 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)hexánová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej (8,0 g, 15,4 mmolov), rozpusteného v metanole (200 ml) a NaOH (cnsoh = 10 mol.dm'3, 30 ml). Výsledná zmes sa spracovala obdobne ako v Príklade 1. Výťažok surového produktu bol 3,88 g (51% teoretického výťažku); MS: 492 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-dietylaminoetoxy)benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-hexánovej sa obdobným spôsobom ako v Príklade 1 pripravil hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-dietylamino-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfo-nyl)-hexánovej a izoloval sa vo forme žltého prášku. Výťažok produktu bol 1 800 mg (20 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 67 °C; MS: 507,4 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,75 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,05 (m, 2H); 1,23 (t, J = 7,2 Hz, 6H); 1,37 až 1,91 (m, 2H); 3,13 (m, 4H); 3,38 až 3,51 (m, 4H); 3,87 (s, 3H); 4,3 (t, J = 4,8 Hz, 2H); 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,15 (m, 4H); 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H); 9,07 s, 1H); 10,1 (s, 1H).
Príklad 28 /V-Hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenylj-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-nbutoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-/?-butoxy-fenylsulfonyl)-propiónovej (3,1 g, 10,0 mmolov) [pripraveného z etylesteru kyseliny 2-(4-hydroxy-fenylsulfanyl)-propiónovej a n-butylbromidu spôsobom, uvedeným v Príklade 27] a z 4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)benzylchloridu (3,0 g, 10,1 mmolov). Výťažok 4,5 g (84 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 532,7 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (5,0 g, 9,4 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-n-butoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-50(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]propiónová vo forme bezfarebnej polotuhej látky (výťažok 4,2 g, 88 % teoretického výťažku); MS: 504,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-n-butoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenyl]propiónovej (3,0 g, 5,9 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príklade 1 izoloval /7-hydroxy-2-(4-n-butoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 65 °C; výťažok produktu bol 1,3 g (42 % teoretického výťažku) (HCI soľ); MS: 478,5 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,9 (t, 3H); 1,1 (t, 6H); 1,2 (s, 3H); 1,3 až 1,9 (m, 10H);
2,8 až 4,5 (m, 12H); 6,8 až 7,8 (m, 8H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 29 /7-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/7,/7-dietyl-amino-etoxy)fenylj-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/7,/7-dietyl amino-etoxy)-fenyl]-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 18,0 mmolov) a z 3-(2-/7,/7-dietylamino-etoxy)-benzylchloridu (4,9 g, 18 mmolov). Výťažok 8,1 g (93 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 478,1 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3(2-/7,/7-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (8,1 g, 16,9 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3[3-(2-/7,/7-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebnej polotuhej látky (výťažok 6,7 g, 88 % teoretického výťažku); teplota topenia 78 až 81 °C; MS: 450,1 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/7,/7dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,7 g, 15 mmolov) sa spôsobom uvedeným v
Príklade 1 izoloval /7-hydroxy-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/7,/7-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej tuhej látky s nízkou
-51 teplotou topenia; výťažok produktu bol 1,5 g (21 % teoretického výťažku) (HCI soľ); MS: 450,5 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,21 (t, 6H); 1,26 (s, 3H); 3,18 až 3,24 (m, 2H); 3,38 (m, 4H); 3,43 až 3,46 (m, 2H); 3,80 (s, 3H); 4,30 (s, 2H); 6,76 až 6,78 (d, 2H); 6,84 až 7,2 (m, 6H); 10,3 (široký s, 1H).
Príklad 30 A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-morfolin-1-yl-etoxy)fenyl]propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (5,2 g, 20 mmolov) a z 3-(2-morfolin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (6,0 g, 20 mmolov). Výťažok
9,1 g (93 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 492 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (10,0 g, 20,3 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónová vo forme bezfarebnej kryštalickej látky (výťažok 8,0 g, 86 % teoretického výťažku); MS: 464,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2-/V,/\/dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej (4,55 g, 9,8 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 izoloval A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-metyl-3-[3-(2morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónamid vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 63 °C; výťažok produktu bol 440 mg (9 % teoretického výťažku) MS: 479,5 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,26 (s, 3H); 3,18 až 3,8 (m, 12H); 3,90 (s, 3H);
4,4 (m, 2H); 6,7 až 6,8 (m, 8H); 10,3 (široký s, 1H).
Príklad 31
Hydroxyamid kyseliny 6-( 1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej
Spôsobom, uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 6-(1,3dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej; vychádzalo sa z etyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-acetátu (5,0 g, 20 mmolov) a 4ftalimido-brómbutánu (5,66 g, 20 mmlov). Výťažok produktu bol 8,4 g (97 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 474 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej (8,4 g, 17,7 mmolov) a použitím spôsobu uvedeného v Príklade 9 sa získala kyselina 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2yl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánová, ktorá sa izolovala vo forme bezfarebnej olejovitej látky; výťažok produktu bol 6,95 g (88 % teoretického výťažku); MS: 446 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej (4,9 g, 11 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa získal hydroxyamid kyseliny 6-(1,3-dioxo-1,3-dihydro-izoindol-2-yl)-2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-hexánovej, ktorý sa izoloval vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia146 až 148 °C; výťažok 3,1 g (46 % teoretického výťažku); MS: 461,2 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,55 (s, 3H); 1,61 až 3,77 (m, 8H); 3,82 (s, 3H); 6,92 až 8,21 (m, 8H); 10,70 (široký s, 1 H); 11,20 (široký s, 1H).
Príklad 32
3-[4-(2-Dietylamino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furan-2-yl-benzénsulfonyl)-A/-hydroxy-2-metylpropiónamid
Do roztoku 4-brómtiofenolu (19,0 g, 100 mmolov) a trietylamínu (15,0 g, 150 mmolov) v chloroforme (400 ml) sa za miešania po kvapkách pridal 2-bróm etylpropionát (18,2 g, 100 mmolov). Reakčná zmes sa hodinu zahrievala na teplotu
varu pod spätným chladičom a potom sa ochladila na teplotu miestnosti. Reakčná zmes sa premyla vodou, sušila a skoncentrovala. Izoloval sa etylester kyseliny 2-(4bróm-fenylsulfanyl)-propiónovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky s výťažkom 28,0 g (99 % teoretického výťažku); MS: 290 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-bróm-fenylsulfanyl)-propiónovej sa premenil na sa etylester kyseliny 2-(4-bróm-fenylsulfonyl)-propiónovej spôsobom, opísaným v Príklade 9, odsek 2.
Zmes etylesteru kyseliny 2-(4-bróm-fenylsulfonyl)-propiónovej (6,4 g, 20 mmolov), 2-(tributylstanyl)furánu (7,5 g, 21 mmolov) a (Ph3P)4Pd (500 mg) sa zahrievala 8 hodín na teplote varu pod spätným chladičom v odplynenom toluéne (250 ml). Po ukončení varu sa reakčná zmes filtrovala Celitom a skoncentrovala. Produkt sa čistil chromatograficky na stĺpci silikagélu s použitím 50%-ného octanu etylového v hexáne ako elučné činidlo. Získal sa produkt vo forme bezfarebnej olejovitej látky (5,9 g, 95 % teoretického výťažku); MS: 309 (M+H)+.
Spôsobom, uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester 2-(4-(2-furanylbenzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-/V,/V-dietyl amino-etoxy)-fenyl]-propiónovej kyseliny; vychádzalo sa z etylesteru 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-propiónovej kyseliny (3,08 g, 10,0 mmolov) a 4-(2-A/,A/-dietyl amino-etoxy)-benzylchloridu (3,5 g, 12,2 mmolov). Získal sa produkt vo forme hnedej olejovitej látky s výťažkom 5,0 g (97 % teoretického výťažku); MS: 514,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,Wdietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónovej kyseliny (5,1 g, 10,0 mmolov), spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2A/,/V-dietylamino-etoxy)-fenyl]-propiónová kyselina (3,8 g, 78 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 58 °C; MS: 486,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-(2-furanyl-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-A/,N-dietylaminoetoxy)fenyl]propiónovej kyseliny (5,0 g, 10,3 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa pripravil 3-[4-(2-dietylamino-etoxy)-fenyl]-2-(4-furan-2-yl-benzénsulfonyl)-A/-hydroxy-2-metyl-propiónamid s výťažkom 3,2 g (62 % teoretického výťažku) (HCI soľ); MS: 502 (M+H)+;
-541H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,23 (t, 6H); 1,4 (s, 2H); 2,8 (q, 4H); 3,0 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 6,5 až 8,0 (m, 7H).
Príklad 33 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-butyrylamid
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-maslovej sa pripravil spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9; vychádzalo sa z etyl-brómbutyrátu (10,71 g, 55 mmolov) a 4-metoxytiofenolu (7 g, 50 mmolov); získalo sa 5,19 g (40 % teoretického výťažku) čírej olejovitej látky; MS: 255,2 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej sa pripravil podľa všeobecného spôsobu, ktorý je uvedený v Príklade 9. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-maslovej (5 g, 20 mmolov) a získalo sa 5,74 g produktu (100 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS: 287,1 (M+H)+.
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej ; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej (3,5 g, 12,2 mmolov) a z 4-[2-(chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-morfolínu (2,34 g, 6,7 mmolov). Výťažok 5,7 g (100 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 506,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej (5,54 g, 11 mmolov) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-maslová vo forme bezfarebnej polotuhej látky (výťažok 2,9 g, 55 % teoretického výťažku); MS: 478,3 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-maslovej (2,6 g, 5,4 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval A/-hydroxy-2-(4-metoxybenzén-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzylJbutyrylamid vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 51 °C; výťažok produktu bol 510 mg (2 % teoretického výťažku); MS: 493,3 (M+H)+;
-551H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,69 až 1,96 (m, 4H); 2,67 (t, 2H); 3,34 (m, 8H); 3,87 (s, 3H); 4,04 (m, 2H); 6,8 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,14 (m, 4H); 7,73 (d, J = 4,7 Hz, 2H); 9,08 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
Príklad 34 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-butyrylamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej 2 (1,0 g, 3,33 mmolu) a z 1-[2-[4-(chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-piperidínu (0,85 g, 3,36 mmolu). Výťažok 1,07 g (62 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 504,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-maslovej (3,7 g, 7,3 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-maslovej vo forme bezfarebnej polotuhej látky (výťažok 2,2 g, 63 % teoretického výťažku); MS: 476 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-benzyl]-maslovej (2,2 g, 4,63 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval /V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzén-sulfonyl)-2-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)benzylj-butyrylamid vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 75 °C; výťažok produktu bol 360 mg (16 % teoretického výťažku); MS: 491,3 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,90 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,36 až 1,96 (m, 4H); 2,4 až 2,63 (m, 14H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (t, J = 5,9 Hz, 2H); 6,8 (d, J = 8,5 Hz, 2H); 7,11 (m, 4H); 7,71 (d, J = 8,8 Hz, 2H); 9,09 (s, 1H); 10,8 (s, 1H).
Príklad 35
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)benzylj-pentánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-pentánovej sa pripravil všeobecne podľa spôsobu, uvedeného v Príklade 9. Vychádzalo sa z etyl 2brómvalerátu (8,23 g, 39,3 mmolov) a 4-metoxytiofenolu (5 g, 35,7 mmolov); získalo sa 10,46 g produktu (100 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS: 269 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej sa pripravil všeobecne spôsobom, opísaným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny
2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-pentánovej (6,9 g, 27,4 mmolov); získalo sa 7,07 g produktu (86 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS: 300,9 (M+H)+.
Spôsobom, uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pentánovej (3,0 g, 10,8 mmolov) a 4-[2-(chlórmetyl-fenoxy)-etyl]-morfolínu (3,45 g, 11,9 mmolov). Výťažok produktu bol 3,08 g (62 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 520,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentánovej (2,73 g, 5,27 mmolov) a použitím spôsobu uvedeného v Príklade 9 sa získala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2morfolin-4-yl-etoxy)-benzyl]-pentánová, ktorá sa izolovala vo forme bezfarebnej polotuhej látky; výťažok produktu bol 1,45 g (56 % teoretického výťažku); MS: 492,3 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-pentánovej (1,01 g, 2,05 mmoly) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa získal hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-[4-(2-morfolin-4-yletoxy)-benzyl]-pentánovej, ktorý sa izoloval vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia101 °C; výťažok 190 mg (18 % teoretického výťažku); MS: 507,4 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,71 (t, J = 7 Hz, 3H); 1,58 až 1,82 (m, 4H); 3,12 až 3,98 (m, 12H); 3,87 (s, 3H); 4,35 (t, 2H); 6,89 (d, J = 8,7 Hz); 7,15 (m, 4H); 7,74 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 9,08 (s, 1H).
-57Príklad 36
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1 -yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej sa pripravil všeobecným spôsobom, uvedeným v Príklade 9. Vychádzalo sa z etyl-2-brómoktanoátu (11,8 g, 47,3 mmolov) a 4-metoxytiofenolu (6 g, 43 mmolov). Získalo sa 7,24 g produktu (57 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS:
311,2 (M+H)+.
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej sa pripravil všeobecným spôsobom, uvedeným v Príklade 9. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej (4,0 g, 13,6 mmolov) a získalo sa 3,7 g (83 % teoretického výťažku) produktu vo forme čírej olejovitej látky; MS: 343,3 (M+H)+.
Spôsobom uvedeným v Príklade 12 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-(2azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej (1,69 g, 5,18 mmolov) a
1-[2-(4-chlórmetyl-fenoxy)etyl-azepanu (1,73 g, 6,0 mmolov). Výťažok 4,86 g (99 % teoretického výťažku); hnedá olejovitá látka; MS: 574,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej (4,8 g, 8,37 mmolu) a spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa izolovala kyselina 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-oktánová vo forme bezfarebnej polotuhej látky (1,55 g, 34 % teoretického výťažku); MS: 551 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-oktánovej (1,09 g, 2 mmoly) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-azepan-1-yl-etoxy)-benzyl]-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-oktánovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 65 °C; výťažok produktu bol 300 mg (27 % teoretického výťažku); MS: 561,6 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,81 (t, J = 6,6 Hz, 3H); 1,08 až 1,82 (m, 14H); 3,13 až 3,51 (m, 12H); 3,87 (s, 3H); 4,33 (t, 2H); 6,88 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,14 (m, 4H); 7,7 (d, J = 9 Hz, 2H); 9,06 (s, 1H); 10,28 (s, 1H).
-58Príklad 37
Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-oktánovej; vychádzalo sa z etyl-2-brómoktanoátu (11,8 g,
47,3 mmolov) a 4-metoxytiofenolu (6 g, 43 mmolov). Výťažok produktu bol 7,24 g (57 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS: 311,2 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-oktánovej (3,1 g, 10 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánová (2,55 g, 90 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej polotuhej látky; MS: 283 (M+H)+.
Z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej (4,25 g, 16 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príkladel izoloval hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej (3,64 g, 76 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 90 °C; MS: 298,2 (M+H)+.
Príklad 38
Hydroxyamid 2-(4-fluór-fenylsulfanyl)-oktánovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-fluór-fenylsulfanyl)-oktánovej; vychádzalo sa z etyl-2-brómoktanoátu (6,47 g,
24,7 mmolov) a 4-fluórtiofenolu (3 g, 23,4 mmolov). Výťažok produktu bol 6,31 g (90 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS: 299 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej (3,1 g, 10 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)oktánová (2,89 g, 100 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej polotuhej látky; MS: 268,9 (M+H)+.
Z kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej (2,49 g, 9,2 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príkladel izoloval hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfanyl)-oktánovej (2,72 g, 99 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 58 °C; MS: 284 (M+H)+.
-59Príklad 39
Hydroxyamid 2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktánovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny
2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktánovej; vychádzalo sa z etyl-2-brómoktanoátu (12,1 g, 48 mmolov) a 1-metyl-2-merkaptoimidazolu (5 g, 43,8 mmolov). Výťažok produktu bol 12 g (96 % teoretického výťažku) vo forme čírej olejovitej látky; MS: 285 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(1-metyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktánovej (12 g,
42,2 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(1-metyl1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktánová (10,2 g, 95 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 95 °C; MS: 257,1 (M+H)+.
Z kyseliny 2-(1-metyl-1A7-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktánovej (7,84 g, 30,6 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príkladel izoloval hydroxyamid kyseliny 2-(1metyl-1H-imidazol-2-yl-sulfanyl)-oktánovej (2,77 g, 33 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 125 °C; MS: 272,2 (M+H)+.
Príklad 40 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propiónovej; vychádzalo sa z etyl-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-acetátu (5,0 g, 20 mmolov)a 2-brómmetylnaftalénu (4,4 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 7,2 g (91% teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 399 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(4-metox-benzénsulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propiónovej (3,7 g, 9 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propiónová (3,3 g, 96 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 369,1 (M+H)+.
Z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propiónovej (2,2 g,
5,9 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príkladel izoloval A/-hydroxy-2-(4-metoxy-60benzénsulfonyl)-3-naftalen-2-yl-propiónamid (820 mg, 36 % teoretického výťažku) vo forme svetlohnedej tuhej látky s teplotou topenia 161 až 163 °C; MS: 385,9 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 5,02 ( s, 1H); 6,92 až 7,89 (m, 11H).
Príklad 41
Hydroxyamid kyseliny N-hydroxy-2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropiónovej
Zmes 4-metoxybenzylmerkaptánu (7,0 g, 45 mmolov), etyl-2-brómpropionátu (8,2 g, 46 mmolov) a práškového presušeného uhličitanu draselného (10 g, 72 mmolov) v 150 ml acetónu sa 18 hodín zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom. Potom sa zmes ochladila, filtrovala a filtrát sa skoncentroval. Zvyšok sa rozmiešal v 150 ml metylénchloridu, premyl vodou (150 ml), sušil nad bezvodým síranom sodným a odparil, čim sa získalo 12 g (99 % teoretického výťažku) bezfarebnej kvapaliny; MS: 255,1 (M+H)+. Produkt sa použil bez čistenia v ďalšom reakčnom kroku.
Do ľadom chladeného (5 °C) roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxyfenylmetánsulfanyl)-propiónovej (5,7 g, 21 mmolov) v 100 ml CH2CI2 sa po častiach pridala m-chlórperbenzoová kyselina (7,2 g, 40 mmolov) a zmes sa hodinu miešala. Reakčná zmes sa potom zriedila hexánmi (500 ml) a pri 25 °C 30 minút miešala. Potom sa zmes sfiltrovala a organická vrstva sa spracovala s vodným nasýteným roztokom hydrogensiričitanu sodného (200 ml). Hexánový roztok, obsahujúci produkt sa premyl vodou, sušil (Na2SO4) a skoncentroval. Získalo sa 5,5 g produktu (91 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 287,1 (M+H)+.
Spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-propiónovej (2 g, 7 mmolov) a benzyl-61 bromidu (1,3 g, 7,7 mmolov). Výťažok produktu bol 3,0 g (100 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 377 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenyl-propiónovej (3,5 g, 9 mmolov), rozpustenej v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml). Reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako v Príklade 9. Výťažok produktu bol 930 mg (31 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 106 až 108 °C; MS: 347 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-fenylmetánsulfonyl)-2-metyl-3-fenylpropiónovej (2,7 g, 7,0 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid A/-hydroxy-2-(4-metoxyfenylmetánsulfonyl)-2-metyl-2-fenylpropiónovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky. Výťažok produktu bol 266 mg (10 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 58 až 59 °C; MS: 364,2 (M+H)+;
1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): δ 1,28 (s, 3H); 2,84 až 2,88 (d, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,81 až 3,86 (d, 1 H); 4,59 až 4,63 (d, 1H); 4,69 až 4,74 (d, 1H); 6,94 až 6,98 (d, 2H); 7,19 (m, 2H); 7,29 až 7,33 (d, 4H); 9,24 (s, 1H), 10,88 (s, 1H).
Príklad 42
Hydroxyamid kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4énovej
Spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 5-metyl-2(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4-énovej; vychádzalo sa z etyl-a-(ptolylsulfonyl)acetátu (2,9 g, 10,9 mmolov) a 4-bróm-2-metylbuténu (3,42 g, 23 mmolov). Výťažok produktu bol 4,6 g vo forme hnedkastej olejovitej látky; MS: 379,2 (M+H)+.
Kyselina 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)-hex-4-énová sa pripravila z etylesteru kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)hex-4-énovej (4,5 g, 11 mmolov), etanolu (15 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3).
Reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako v Príklade 9.
-62Vychádzajúc z kyseliny 5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)hex-4-énovej (4,1 g, 11 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid 5-metyl-2-(3-metylbut-2-enyl)-2-(toluén-4-sulfonyl)hex-4-énovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky. Výťažok produktu bol 1,07 g (30 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 108 až 110 °C; MS: 366,2 (M+H)+;
1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): δ 1,49 (s, 6H); 1,62 (s, 6H); 2,41 (s, 3H); 2,53 až 2,63 (m, 4H); 5,00 až 5,05 (t, 2H); 7,40 až 7,43 (d, 2H); 7,59 až 7,62 (d, 2H); 9,04 (s, 1H); 10,80 (s, 1H).
Príklad 43
Hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej
Etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (pripravený z 3-merkapto-2-metylfuránu) sa pripravil všeobecným spôsobom, uvedeným v Príklade 9. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furan-2-ylsulfanyl)propiónovej (2,9 g, 11,9 mmolov), benzylbromidu (2,22 g, 13 mmolov) a uhličitanu draselného (10 g) v acetóne. Výťažok produktu bol 99 % teoretického výťažku vo forme jantárovo sfarbenej olejovitej látky; MS: 337,1 (M+H)+.
Kyselina 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (4,8 g,
14,3 mmolov), rozpusteného v etanole (25 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm‘3) (10 ml). Reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako v Príklade 9. Výťažok produktu bol
3,7 g (84 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky; MS: 307,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (3,58 g, 12 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid 2-metyl-2-(2-metyl-furán-3-sulfonyl)-3-fenyl-propiónovej kyseliny vo forme oranžovej tuhej látky. Výťažok produktu bol 1,078 g (29 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 68 až 70 °C; MS: 324 (M+H)+;
1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): δ 1,27 (s, 3H); 2,81 až 2,86 (d, 1H); 3,33 (s, 3H); 3,61 až 3,66 (d, 1 H); 6,66 (s, 1H); 7,19 až 7,25 (m, 5H); 7,76 (s, 1H); 9,09 (s, 1H); 10,81 (s, 1H).
-63Príklad 44
Hydroxyamid kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej
Etylester kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-fenyl]-propiónovej sa pripravil všeobecným spôsobom, uvedeným v Príklade
9. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-propiónovej (2,4 g, 9,8 molov) a 1-[2-(4-chlórmetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (2,96 g, 10,7 mmolov); výťažok 2,4 g (92% teoretického výťažku) vo forme jantárovo sfarbenej olejovitej látky; MS: 464,2 (M+H)+.
Kyselina 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenylj-propiónová sa pripravila všeobecne spôsobom, uvedeným v Príklade 1. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (20,1 g, 4,5 mmoly), rozpustenej v etanole (20 ml) a NaOH (ον3οη = 10 mol.dm’3) (10 ml). ). Reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako v Príklade 9. Výťažok produktu bol 2,03 g (84 % teoretického výťažku) vo forme jantárovo sfarbenej kryštalickej látky s teplotou topenia 66 až 68 °C; MS: 434 (M-H).
Vychádzajúc z kyseliny 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-
1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (2,03 g, 6 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid 2-metyl-2-(2-metyl-furan-3-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidin-1-yletoxy)-fenyl]-propiónovej kyseliny vo forme jantárovo sfarbenej tuhej látky. Výťažok produktu bol 1,36 g (32 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 115 až 117 °C; MS: 451,1 (M+H)+;
1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): δ 1,15 až 1,22 (m, 2H); 1,75 (s, 3H); 1,78 (s, 3H); 2,98 až 3,03 (m, 2H); 3,42 až 3,47 (m, 2H); 3,5 (s, 3H); 6,65 (s, 1H); 6,87 až 6,90 (d, 2H); 7,12 až 7,17 (d, 2H); 10,35 (s, 1H); 10,60 (s, 1H); 11,70 (s, 1H).
Príklad 45
Hydroxyamid kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej
-64Etylester kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej sa pripravil všeobecným spôsobom, uvedeným v Príklade 9. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej (pripraveného z 2-merkaptotiofénu a etyl-2-brómpropionátu) (4,4 g, 17,7 mmolov) a 1-(2-(4chlórmetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (5,3 g, 19,5 mmolov); výťažok 96 % teoretického výťažku vo forme polotuhej látky; MS: 466.
Kyselina 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-2-(tiofén-2-sulfonyl)propiónovej (9,8 g, 20 mmolov), rozpusteného v etanole (20 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (20 ml). ). Reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako v Príklade 1. Výťažok produktu bol 4,5 g (49 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 170 až 172 °C; MS: 436,3 (M-H).
Vychádzajúc z kyseliny 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-2-(tiofén-2sulfonyl)-propiónovej (3,6 g, 8,0 mmolov) a spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa izoloval hydroxyamid 2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-fenyl]-2-(tiofén-2-sulfonyl)propiónovej kyseliny vo forme bezfarebnej tuhej látky. Výťažok produktu bol 345 mg (10 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 115 až 118 °C; MS: 451,2 (M+H)+; 1H NMR (300 Hz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 3H); 1,66 až 1,78 (m, 6H); 2,81 až 2,86 (d, 1H); 2,96 až 2,99 (m, 4H); 3,39 až 3,47 (m, 2H); 3,51 až 3,59 (d, 1H); 4,32 (m, 2H);
6,72 až 6,74 (d, 1H); 6,87 až 6,96 (d, 2H); 7,01 až 7,20 (m, 3H); 7,31 až 7,33 (m, 1H); 7,69 až 7,72 (m, 1H); 7,83 až 7,84 (m, 1H); 8,07 až 8,08 (dd, 1H); 8,17 (dd, 1H); 9,0 (s, 1H); 10,0 (s, 1H); 10,78 (s, 1H).
Príklad 46 Hydroxyamid kyseliny 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidinyl-etoxy)-fenyl]-propiónovej
Etylester kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidinyl-etoxy)-fenyl]-propiónovej sa pripravil spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 18 mmolov) a 1-(2-(4-65chlórmetylfenoxy)-etyl]piperidínu (5,6 g, 19,7 mmolov); výťažok produktu bol 8,9 g (96 % teoretického výťažku) vo forme jantárovo sfarbenej olejovitej látky; MS: 495.
Kyselina 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidinyl-etoxy)-fenyl]-propiónová sa pripravila spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(oktán-1-sulfonyl)-3-[4-(2-piperidinyl-etoxy)-fenyl]-prcpiónovej (8,9 g, 18 mmolov), etanolu (25 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (10 ml). Výťažok produktu bol 6,0 g (72 % teoretického výťažku).
Vychádzajúc z 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidinyl-etoxy)-fenyl]-propiónovej kyseliny (3,6 g, 7,7 mmolov) spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid 2-(oktán-1 -sulfonyl)-3-[4-(2-piperidinyl-etoxy)-fenyl]-propiónovej kyseliny, ktorý sa izoloval ako hnedkastá tuhá látka s teplotou topenia 69 až 70 °C; výťažok produktu 3,3 g (89 % teoretického výťažku); MS: 483,2 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMDSO-d6): δ 0,687 (t, 3H); 1,27 až 1,69 (m, 15H); 2,71 až 2,75 (d, 1H); 3,51 (s, 3H); 3,65 až 3,69 (d, 1H); 6,86 až 6,89 (d, 2H); 7,08 až 7,11 (d, 2H); 9,16 (s, 1H); 10,70 (s, 1H).
Príklad 47
Hydroxyamid kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)propiónovej
Etylester kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1 -metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)propiónovej sa pripravil spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-metyl-(1 -metyl-1 H-imidazolsulfonyl)-propiónovej (pripraveného z (1-metyl-2-merkapto)-imidazolu a 2-brómetylpropionátu) (3,0 g, 12,2 mmolov) a 4-chlórmetylbifenylu (2,97 g, 15 mmolov); výťažok produktu bol 5,0 g (99 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 413 (M+H)+.
Kyselina 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)-propiónová sa pripravila podľa spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1 H-imidazol-2-sulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 11,9 mmolov), etanolu (15 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (10 ml).
-66Výťažok produktu bol 2,8 g (61 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 119 až 122 °C; MS: 385,2 (M+H)+ .
Vychádzajúc z kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1H-imidazol-2sulfonyl)-propiónovej (2,8 g, 7,0 mmolov) spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 3-bifenyl-4-yl-2-metyl-2-(1-metyl-1W-imidazol-2sulfonyl)-propiónovej, ktorý sa izoloval ako hnedkastá tuhá látka s teplotou topenia 112 °C; výťažok produktu bol 112 mg (4 % teoretického výťažku); MS: 399 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMDSO-d6): δ 0,911 (s, 3H); 3,3 (s, 3H); 3,5 (d, 1H); 4,2 (d, 1H);
6,8 (d, 1H); 6,9 (d, 1H); 7,18 až 7,66 (m, 5H); 7,30 až 7,33 (d, 2H); 7,55 až 7,58 (d, 2H).
Príklad 48
Hydroxyamid kyseliny 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej
Spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-metyl-3fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(tiofén-
2-sulfonyl)-propiónovej (3,0 g, 12 mmolov) a benzylbromidu (2,48 g, 15 mmolov); výťažok produktu bol 5,2 g vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 339,1 (M+H)+.
Kyselina 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónová sa pripravila spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny
2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 15 mmolov), etanolu (30 ml) ® a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (10 ml). Výťažok produktu bol 5,6 g; MS: 310,0 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej (5,0 g, 16 mmolov) sa spôsobom, uvedenom v Príklade 1 pripravil hydroxyamid kyseliny 2metyl-3-fenyl-2-(tiofén-2-sulfonyl)-propiónovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 116 až 117 °C; výťažok produktu bol 1,8 g (40 % teoretického výťažku); MS: 325,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMDSO-d6): δ 1,29 (s, 3H); 3,33 (d, 1H); 3,69 (d, 1H); 7,18 až 7,30 (m, 5H); 7,74 (m, 1H); 8,22 (m, 1H); 9,13 (s, 1H); 10,80 (s, 1H).
-67Príklad 49
Hydroxyamid kyseliny 2-[8-( 1 -karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1 -sulfonylj-propiónovej
Etylester kyseliny 2-(8-( 1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1 -sulfonylj-propiónovej sa pripravil spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(8-(1 -etoxykarbonyl-etylsulfanyl)-oktylsulfanyl]-propiónovej (10,2 g, 26 mmolov) a persíranu sodného (64 g, 104 mmolov); výťažok produktu bol
9,87 g vo forme bezfarebnej kvapaliny; MS: 442,9 (M+H)+.
Kyselina 2-(8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonyl]-propiónová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-[8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonyl]-propiónovej (3,0 g, 6,8 mmolov), etanolu (15 ml) a NaOH (CNaOH = 10 mol.dm’3) (15 ml). Výťažok produktu bol 2,7 g (98 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 99 až 102 °C; MS: 387 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-[8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonyl]-propiónovej (2,5 g, 6,5 mmolov) spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(8-(1-karboxy-etánsulfonyl)-oktán-1-sulfonyl]-propiónovej, ktorý sa izoloval ako jantárovo sfarbená olejovitá látka; výťažok produktu bol 641 mg (23 % teoretického výťažku); MS: 434,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMDSO-d6): δ 1,27 až 3,23 (m, 22H); 3,33 (m, 2H); 8,9 (s, 1H); 9,28 (s, 1H).
Príklad 50
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej
Etylester kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej sa pripravil spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9;
vychádzalo sa z etyl a-(4-brómfenyl-sulfonyl)-acetátu (5,0 g, 16 mmolov) a 1-(2-(4chlórmetylfenoxy)-etyl]-piperidínu (4,97 g, 16 mmolov); výťažok produktu bol 6,1 g (71 % teoretického výťažku) vo forme hnedkastej olejovitej látky; MS: 541,1 (M+H)+.
-68Kyselina 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)fenylj-propiónová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,5 g, 20 mmolov), etanolu (30 ml) a NaOH (CNaOH = 10 mol.dm'3) (15 ml). Výťažok produktu bol 6,3 g (100 % teoretického výťažku) žltej tuhej látky s teplotou topenia 125 až 127 °C; MS: 512,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-piperidin-
1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej (6,1 g, 6,12 mmolov) spôsobom, uvedeným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4-bróm-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-fenyl]-propiónovej, ktorý sa izoloval ako svetložltá tuhá látka; výťažok produktu bol 1,07 g (17 % teoretického výťažku); MS: 525,4 (M+H)+.
Príklad 51
3-(4-Bróm-fenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 3-(4-brómfenyl)- 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (3,0 g, 11 mmolov) a 4-brómbenzylbromidu (3,0 g, 12 mmolov); výťažok produktu bol 4,67 g (96 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 441 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 3-(4-bróm-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metylpropiónovej (4,0 g, 9,0 mmolov), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml) sa spôsobom, uvedenom v Príklade 9 izolovala kyselina 3-(4bróm-fenyl)- 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová (3,0 g, 78 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 413 (M+H)+.
Z kyseliny 3-(4-bróm-fenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej (2,7 g, 6,5 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príkladel izoloval 3-(4-bróm-fenyl)A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid (2,26 g, 81 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 86 až 88 °C; MS: 429,8 (M+H)+.
-691H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,42 (s, 3H); 1,77 (široký s, 1 H); 3,26 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 3,68 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 3,85 (s, 3H); 7,01 až 7,76 (m, 8H); 9,71 až 9,88 (široký s, 1H).
Príklad 52
A/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónovej (5,4 g, 20 mmolov) a 2-brómmetylnaftalénu (4,4 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 8,0 g (97 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 182 až 184 °C; MS: 413 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-ylpropiónovej (4,6 g, 11 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propiónová (4,2 g, 98 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej kryštalickej látky s teplotou topenia 144 až 149 °C; MS: 384,9 (M+H)+.
Z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propiónovej (2,4 g, 6,2 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príkladel izoloval /V-hydroxy-2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-naftalen-2-yl-propiónamid (1,6 g, 64 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 185 až 187 °C; MS: 400,2 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,56 (s, 3H); 3,28 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,81 (d, J = 8,0 Hz, 1H); 3,93 (s, 3H); 4,88 (široký s, 1H); 7,02 až 7,92 (m, 11 H).
Príklad 53 /\/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-butyrylamid
Spôsobom všeobecne uvedeným v Príklade 1 sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-70-
bróm-3-metyl-butánovej (20,9 g, 100 mmolov) a 4-metoxybenzéntiolu (14,0 g, 100 mmolov); Izolovalo sa 30,0 g (99 % teoretického výťažku) etylesteru kyseliny 2-(4metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej vo forme svetložltej olejovitej látky; MS: 269 (M+H)+.
Spôsobom uvedeným v Príklade 9 pre oxidáciu sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-maslovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny
2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-3-metyl-maslovej (2,68 g, 10 mmolov); výťažok produktu bol 3,0 g (99 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej látky s teplotou topenia 53 °C; MS: 273 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-maslovej (3,0 g, 10 mmolov) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-metyl-maslová (2,7 g, 96 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 96 °C; MS: 273 (M+H)+.
Z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-metyl-maslovej (2,0 g, 7,34 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príklade 9 izoloval /\/-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-3-metyl-butyrylamid (590 mg, 28 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 220 °C; MS: 288 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,88 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 1,07 (d, J = 6,7 Hz, 3H); 2,09 až 2,20 (široký s, 1 H); 3,53 (d, J = 9 Hz, 1H); 7,12 až 7,17 (m, 2H); 7,74 až 7,79 (m, 2H).
Príklad 54
Hydroxyamid 1 -(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny
1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej ; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (3,0 g, 11,6 mmolov) a 1,4-dibrómbutánu (2,4 g, 7,6 mmolov); výťažok produktu bol 2,4 g (78 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 86 až 88 °C; MS: 313 (M+H)+.
Kyselina 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny
1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej (2,2 g, 7,0 mmolov), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (30 ml). Výťažok produktu bol 1,66 g (83 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 112 až 115 °C; MS: 285 (M+H)+.
Vychádzajúc z 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej kyseliny (442 mg, 1,5 mmólu) sa spôsobom, uvedenom v Príklade 1 pripravil hydroxyamid kyseliny 1-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-cyklopentánkarboxylovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 89 až 91 °C; výťažok produktu bol 410 mg (88 % teoretického výťažku); MS: 300 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMDSO-d6): δ 1,65 až 1,82 (m, 4H); 2,17 až 2,42 (m, 4H); 3,87 (s, 3H); 7,0 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,7 (široký s, 1H); 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H); 9,73 (široký s, 1H).
Príklad 55
3-(2-Brómfenyl)-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid
Spôsobom uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 3-(2brómfenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,0 g, 7,3 mmolov) a 2brómbenzylbromidu (2,0 g, 8 mmolov); výťažok produktu bol 3,1 g (87 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 441 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 3-(2-brómfenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metylpropiónovej (3,0 g, 6,8 mmolov), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 9 izolovala kyselina 3-(2brómfenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónová (1,7 g, 63 % teoretického výťažku) vo forme voskovitej tuhej látky; MS: 414 (M+H)+.
Z kyseliny 3-(2-brómfenyl)-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl--propiónovej (470 mg, 1,1 mmolov) sa spôsobom uvedeným v Príklade 9 izoloval 3-(2-brómfenyl)-/V-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-propiónamid (380 mg, 77 %
-72teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 93 až 96 °C; MS: 429 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,3 (s, 3H); 3,32 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 3,69 (d, J = 7,0 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 6,92 až 7,89 (m, 8H).
Príklad 56
Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravil etylester 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej kyseliny; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (3,0 g, 11 mmolov) a cinamylbromidu (2,1 g, 11 mmolov); výťažok produktu bol 3,51 g (82 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 389 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énová sa pripravila podľa spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej (3,0 g, 11 mmolov), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (30 ml). Výťažok produktu bol 1,9 g (68 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej olejovitej látky; MS: 361 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenylpent-4-énovej kyseliny (440 mg, 1,2 mmolu) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-5-fenyl-pent-4-énovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 162 až 164 °C; výťažok produktu bol 420 mg (92 % teoretického výťažku); MS: 376 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,41 (s, 3H); 3,0 až 3,16 (m, 1H); 3,30 (d, J = 11 Hz, 2H); 3,92 (s, 3H); 5,9 až 6,1 (m, 1H); 6,53 (d, J = 11 Hz, 1H); 7,1 až 7,72 (m, 9H); 9,12 (široký s, 1H).
Príklad 57
Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej kyseliny; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (4,0 g, 15,8 mmolov) a
3-brómpropylenzénu (6,4 g, 32 mmolov); výťažok produktu bol 3,7 g (47 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 495 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej (2,0 g, 4 mmoly), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (30 ml). Výťažok produktu bol 1,18 g (63 % teoretického výťažku) vo forme voskovitej tuhej látky; MS: 449,2 (M+H+H2O)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenyl-propyl)-pentánovej kyseliny (600 mg, 1,2 mmolu) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 pripravil hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-fenyl-2-(3-fenylpropyl)pentánovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 118 až 120 °C; výťažok produktu bol 420 mg (68 % teoretického výťažku); MS: 482 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,52 až 1,68 (m, 2H); 1,74 až 1,92 (m, 2H); 1,98 až 2,20 (m, 4H); 2,58 až 2,72 (m, 4H); 3,86 (s, 3H); 6,93 (d, J = 11 Hz,2H); 7,02 až 7,63 (m, 10H); 7,81 (d, J = 11 Hz, 2H).
Príklad 58
Hydroxyamid 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej kyseliny
Spôsobom, všeobecne uvedenom v Príklade 9 sa pripravil etylester 2-alyl-2(4-metoxybenzénsulfonyl)pent-4-énovej kyseliny; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (3,0 g, 11,6 mmolov) a alylbromidu (4 ml, nadbytok); výťažok produktu bol 3,6 g (92 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 338 (M+H)+.
Kyselina 2-alyl-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-pent-4-énová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-alyl2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej (2,2 g, 6,5 mmolu), rozpusteného v
-74metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml). Výťažok produktu bol 1,76 g (87 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej olejovitej látky; MS: 311 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej kyseliny (1,5 g, 4,8 mmoly) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 pripravil hydroxyamid 2alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 114 až 116 °C; výťažok produktu bol 1,5 g (99 % teoretického výťažku); MS: 326 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,62 (s, 1H); 2,70 až 2,80 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 5,16 až 5,27 (m, 4H); 5,81 až 5,94 (m, 2H); 7,12 (d, J = 8 Hz, 2H).
Príklad 59
Hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-propyl-pentánovej kyseliny
V metanole (50 ml) sa rozpustil hydroxyamid 2-alyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pent-4-énovej kyseliny (326 mg, 1,0 mmol) (Príklad 26) a hydrogenoval 4 hodiny v prítomnosti katalyzátora 10%-ného Pd/C (100 mg) pri teplote miestnosti pod tlakom (49 psi). Po skončení hydrogenácie sa reakčná zmes filtrovala a metanol sa odstránil. Výsledná tuhá látka sa potom kryštalizovala z metanolu. Výťažok produktu bol 250 mg (75 % teoretického výťažku); MS: 330 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,92 (t, J = 4,0 Hz, 6H); 1,27 až 1,59 (m, 4H); 1,78 až 2,02 (m, 4H); 3,86 (s, 3H); 6,04 (široký s, 1H); 6,97 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 9 Hz, 2H).
Príklad 60
2-Benzyl-/\/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónamid
Spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9 sa pripravil etylester 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej kyseliny; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (1,0 g, 3,8 mmolov) a benzylbromidu (4 ml, nadbytok); výťažok produktu bol 1,2 g (72 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 439 (M+H)+.
Kyselina 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónová sa pripravila spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (1 g, 2,2 mmólu), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml). Výťažok produktu bol 580 mg (62 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky, podobnej vosku; MS: 409 (M-H)'.
Vychádzajúc z kyseliny 2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej (410 mg, 1 mmol) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 pripravil hydroxyamid kyseliny 2-2-benzyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej, ktorý sa izoloval ako tuhá látka, podobná vosku ; výťažok produktu bol 225 mg (52 % φ teoretického výťažku); MS: 426 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 3,25 (d J = 14 Hz, 2H); 3,52 (d, J = 14 Hz, 2H); 3,9 (s, 3H); 6,93 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,02 až 7,26 (m, 9H); 7,61 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,87 (d, J = 4 Hz, 1H); 9358 (široký s, 1H).
Príklad 61 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propiónamid
Do roztoku etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (2,7 g, 10 mmolov), hydrochloridu 3-pikolylchloridu (3,2 g, 20 mmolov) a trietylbenzylamóniumchloridu (1 g) v metylénchloride (400 ml) sa pridal roztok hydroxidu sodného (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml). Zmes sa nechala reagovať 48 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa oddelila organická vrstva a dobre premyla vodou. Organická vrstva sa sušila, filtrovala a skoncentrovala. Získaný surový produkt sa čistil stĺpcovou chromatografiou na silikagéli s použitím 50%-ného octanu etylového v hexáne. Izoloval sa etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3pyridin-3-yl-propiónovej (3,0 g, 82 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 364 (M+H)+.
Z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propiónovej sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-pyridin-3-ylpropiónová spôsobom, všeobecne uvedeným v Príklade 9; vychádzalo sa z
-76etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-pyridin-3-yl-propiónovej (2,5 g, 6,8 mmolu). Výťažok produktu bol 1,8 g (79 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 58 °C; MS: 336 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)2-metyl-3-pyridin-3-ylpropiónovej (410 mg, 1 mmol) sa spôsobom, uvedeným v Príklade 1 pripravil Λ/hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-pyridin-3-yl-propiónamid, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 98 °C; výťažok produktu bol 225 mg (52 % teoretického výťažku); MS: 351 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H); 3,1 (d, J = 9,0 Hz, 1H); 3,65 (d, J = 9,1 Hz, 1H); 3,9 (s, 3H); 7 až 8,5 (m, 8H).
Príklad 62
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dekánovej
Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-octovej (7,5 g, 29 mmolov) a 1-brómoktánu (6,7 g, 35 mmolov); spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa izolovala monooktylovaná zlúčenina etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)dekánovej kyseliny ; výťažok produktu bol 8,0 g (74 % teoretického výťažku); MS: 370 (M+H)+
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 29 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dekánovej; vychádzalo sa z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-dekánovej kyseliny (8,0 g, 21,6 mmolov) a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (4,1 g, 25 mmolov). Získalo sa 6,5 g produktu (68 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 462 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3ylmetyl-dekánovej (5,0 g, 11 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dekánová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 159 °C; výťažok produktu bol 4,5 g (91 % teoretického výťažku); MS: 434 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dekánovej kyseliny (2,5 g, 5,7 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa
-77pripravil hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dekánovej kyseliny, ktorý sa izoloval vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 62 °C; Výťažok produktu bol 1,4 g (50 % teoretického výťažku); MS: 448 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,86 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,25 až 2,17 (m, 14 H); 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,5 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,9 (s, 3H); 6,8 až 8,6 (m, 8H).
Príklad 63
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-
4-énovej
Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-octovej (6,0 g, 23 mmolov) a izoprenylbromidu (3,0 g, 20 mmolov); spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa izoloval etylester 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej kyseliny vo forme bezfarebnej olejovitej látky; výťažok produktu bol 6,52 g (86 % teoretického výťažku); MS: 327 (M+H)+
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 29 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-énovej; vychádzalo sa z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hex-4-énovej kyseliny (4,0 g, 12,2 mmolov) a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (2,1 g, 13 mmolov). Získalo sa 4,14 g produktu (81 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 418(M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2pyridin-3-ylmetyl-hex-4-énovej (4,0 g, 9,5 mmolov), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (30 ml) a spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4énová, ktorá sa izolovala ako tuhá látka farby slonovej kosti s teplotou topenia 117 až 119 °C; výťažok produktu bol 3,2 g (87 % teoretického výťažku); MS: 390 (M+H)+.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hex4-énovej kyseliny (2,5 g, 5,7 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade sa pripravil hydroxyamid 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-78hex-4-énovej kyseliny, ktorý sa izoloval vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 89 až 92 °C; výťažok produktu bol 1,82 g (82 % teoretického výťažku); MS: 405 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,63 (s, 3H); 1,76 (s, 3 H); 2,62 až 2,78 (m, 2H); 3,3 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 3,63 (d, J = 4,0 Hz, 1H); 3,82 (s, 3H); 5,26 (m, 1H); 7,12 až 7,88 (m, 6H); 8,27 až 8,33 (m, 2H).
Príklad 64
2-Benzyl-4-diizopropylamino-/\/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-butyrylamid
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 29 sa pripravil etylester kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej; vychádzalo sa z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-3-fenyl-propiónovej kyseliny (3,0 g, 8,5 mmolov) (Príklad 9) a hydrochloridu 2-diizopropylaminoetylchloridu (4,0 g, 20 mmolov). Získalo sa 3,2 g produktu (79 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky farby slonovej kosti s teplotou topenia 89 až 91 °C; MS: 476,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-maslovej (3,53 g, 7,5 mmolov) spôsobom, opísaným v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)maslová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 136 až 138 °C; výťažok produktu bol 2,8 g (86 % teoretického výťažku); MS: 448,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-maslovej (1,85 g, 4,1 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-benzyl-4-diizopropylamino-A/-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-butyrylamid, ktorý sa izoloval vo forme látky, podobnej vosku; výťažok produktu bol 1,3 g (68 % teoretického výťažku); MS: 463,3 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,98 (d, J = 11 Hz, 6H); 1,16 (d, J = 11 Hz, 6H); 1,92 (m, 2 H); 2,46 (m, 2H); 2,71 (m, 2H); 3,18 (m,1H); 3,48 (m,1H); 3,86 (s, 3H); 6,98 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,18 až 7,22 (m, 5H); 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H); 8,12 (s, 1H).
-79Príklad 65
3-Cyklohexyl-A/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-propiónamid
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)propiónovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (4,0 g, 15 mmolov) a 1brómmetylcyklohexánu (2,7 g, 15 mmolov). Výťažok produktu bol 5,0 g (94 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 355 (M+H)+.
Obdobným spôsobcm, aký sa opisuje v Príklade 29 sa pripravil etylester kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-propiónovej ; vychádzalo sa z etylesteru 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (1,5 g, 4,2 mmolov) a 3-pikolylchloridu (1,0 g, 6 mmolov). Získal sa 1 g produktu (38 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 446 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-
2- pyridin-3-ylmetyl-propiónovej (1,3 g, 2,9 mmolov) sa spôsobom, opísaným v Príklade 9 pripravila kyselina 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3ylmetyl-propiónová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 92 °C; výťažok produktu bol 1,0 g (83 % teoretického výťažku); MS: 417,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 3-cyklohexyl-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-
3- ylmetyl-propiónovej (1,0 g, 2,4 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa pripravil 3-cyklohexyl-/\/-hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetylpropiónamid, ktorý sa izoloval ako bezfarebný hydrochlorid; výťažok produktu bol 80 mg (71 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 57 až 60 °C; MS: 433 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,8 až 2,08 (m, 13H); 3,3 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,7 (d, J = 14 Hz, 1H); 3,9 (s, 3H); 7,00 až 8,5 (m, 8H).
Príklad 66
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-ylmetylpentánovej
-80Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-pentánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a 1-bróm-2metylpropánu (2,6 g, 20 mmolov). Výťažok produktu bol 6,0 g (95 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 315 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 29 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-pentánovej; vychádzalo sa z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-pentánovej (3,1 g, 10 mmolov) a hydrochloridu 3-pikolyl chlorid u (1,8 g, 11 mmolov). Získali sa 3 g produktu (75 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 406 φ (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2pyridin-3-ylmetyl-pentánovej (1,2 g, 2,9 mmolov) spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3ylmetyl-pentánová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 188 až 186 °C; výťažok produktu bol 1,0 g (91 % teoretického výťažku); MS: 378 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-pentánovej (800 mg, 2,1 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-4-metyl-2pyridin-3-ylmetyl-pentánovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka; výťažok ® produktu bol 180 mg (21 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 78 °C; MS:
393,4 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,89 (d, J = 6,2 Hz, 3H); 1,7 (m, 1H); 2,06 (m, 2H); 3,85 (s, 3H); 6,8 až 8,5 (m, 10H).
Príklad 67 /V-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propiónamid
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 29 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propiónovej; vychá
-81 dzalo sa z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej (5,2 g, 20 mmolov) a brómmetylchinolínu (4,4 g, 20 mmolov). Získalo sa 4,5 g produktu (54 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej tuhej látky; MS: 414 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3chinolin-6-yl-propiónovej (3,0 g, 7,2 mmolov) spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6yl-propiónová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 106 až 108 °C; výťažok produktu bol 2,5 g (90 % teoretického výťažku); MS: 386,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-ylpropiónovej (2,0 g, 5,2 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil N-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-metyl-3-chinolin-6-yl-propiónamid, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 206 °C ; výťažok produktu bol 1,2 g (57 % teoretického výťažku); MS:401,4 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,4 (s, 3H); 3,19 (m, 1H); 3,8 až 4,0 (m, 4H); 7,1 až
8,95 (m, 12H).
Príklad 68
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-ylmetylhexánovej
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-hexánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,5 g, 10 mmolov) a 1-bróm-4fenoxybutánu (2,2 g, 10 mmolov). Výťažok produktu bol 3,8 g (93 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 407 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-ylmetyl-hexánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxyhexánovej (3,1 g, 10 mmolov) a 3-pikolylchloridu (1,8 g, 11 mmolov). Získalo sa 3,5 g produktu (71 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 498 (M+H)+.
-82Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2pyridin-3-ylmetyl-hexánovej (3,0 g, 6,0 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-
3-ylmetyl-hexánová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná kryštalická látka s teplotou topenia 148 až 151 °C; výťažok produktu bol 2,8 g (kvantitatívny výťažok); MS:
470,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-3-ylmetyl-hexánovej (2,0 g, 4,3 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-6-fenoxy-2-pyridin-
3-ylmetyl-hexánovej, ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka; výťažok produktu bol 1,5 g (72 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 68 °C; MS: 485,5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,5 až 2,5 (m, 8H); 3,4 (široký s, 2H); 3,8 (s, 3H); 6,8 až 8,7 (m, 13H).
Príklad 69
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetylhexánovej
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hexánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (10,0 g, 39 mmolov) a 1-bróm-3metylbutánu (6,0 g, 40 mmolov). Výťažok produktu bol 8,5 g (62 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 329 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3-ylmetyl-hexánovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-hexánovej (6,0 g, 18 mmolov) a hydrochloridu 3-pikolylchloridu (4,1 g, 25 mmolov). Získalo sa 4,5 g produktu (60 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 420 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2pyridin-3-ylmetyl-hexánovej (3,0 g, 7,1 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným
v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3yImetyl-hexánová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná tuhá látka s teplotou topenia 173 °C; výťažok produktu bol 2,6 g (92 % teoretického výťažku); MS: 392 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-pyridin-3ylmetyl-hexánovej (1,0 g, 2,5 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2pyridin-3-ylmetyl-hexánovej (800 mg), ktorý sa izoloval ako bezfarebná tuhá látka. Hydrochlorid sa pripravil privádzaním plynného chlorovodíka do metanolového roztoku hydroxyamidu. Výťažok produktu bol 72 % teoretického výťažku; teplota topenia hydrochloridu 62 °C; MS: 408 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCfo): δ 0,76 (m, 6H); 1,2 až 2,0 (m, 5H); 3,5 (široký q, 2H);
7,1 až 8,8 (m, 8H); 11,1 (široký 1H).
Príklad 70
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hexánovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil ŕerc-butylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octovej. Vychádzalo sa z príslušného 1-bróm-ŕe/cbutylacetátu (5,3 g, 27 mmolov) a 4-metoxybenzéntiolu (3,7 g, 27 mmolov); izolovalo sa 6,4 g (98 % teoretického výťažku) produktu vo forme svetlej olejovitej látky; MS: 255 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 9 sa pripravil ŕerc-butylester kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej. Vychádzalo sa z ŕerc-butylesteru kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (57%-nej) (12,0 g, 40 mmolov); izolovalo sa 5,3 g produktu (92 % teoretického výťažku) vo forme voskovitej tuhej látky; MS: 287,1 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký je uvedený v Príklade 9 sa pripravil ŕerc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridin-3yl-propiónovej. Vychádzalo sa z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (20,0 g, 70,0 mmolov) a 3pikolylchloridu (7,28 g, 44,4 mmolov); stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (50 %
etylacetát v hexáne) sa izolovalo 10,5 g produktu (63 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 93 až 94 °C; MS: 378,0 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký je uvedený v Príklade 9 sa pripravil terc-butylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3yl-metyl-hexánovej. Vychádzalo sa z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridín-3-yl-propiónovej (2,0 g, 5,3 mmolov) a n-butylbromidu (0,73 g, 5,3 mmolov); izolovalo sa1,20 g produktu (52 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej gumovitej látky; MS: 434,3 (M+H)+.
Zmes ŕerc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3ylmetyl-hexánovej (1,1 g, 2,5 mmolu) v metylénchlorie/TFA (1:1) sa miešala asi 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadla odparili a kyselina 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-pyridin-3yl-metyl-hexánová sa čistila stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (30 %ný metanol v metylénchloride). Výťažok bol 0,90 g (94% teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 70 °C. MS: 376,1 (M+H)+.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hexánovej sa pripravil spôsobom, uvedeným v Príklade 1; vychádzalo sa z 2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-2-pyridin-3yl-metyl-hexánovej kyseliny (0,31 g, 0,81 mmolu) a hydrochloridu; izolovalo sa 0,13 g produktu (37 % teoretického výťažku) ako svetložltkastá tuhá látka s teplotou topenia 65 ’C; MS: 392,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 0,80 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,10 až 1,25 (m, 2H); 1,25 až 1,50 (m, 2H); 1,70 až 2,00 (m, 2H); 3,53 (d, J = 14,4 Hz, 1H); 3,62 (d, J = 14,4 Hz, 1H); 3,88 (s, 3H); 7,15 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 8,9 Hz, 2H); 7,90 až 8,00 (m, 1H); 8,40 až 8,45 (m, 1H); 8,70 až 8,85 (m, 2H); 11,0 (široký s, 1H);
IČ (KBr, cm'1): 3 064 m, 2 958 m, 2 871 m, 1 671 m.
Príklad 71
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej
Spôsobom, uvedeným v Príklade 9 sa pripravil ŕerc-butyl ester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej. Vychádzalo sa z terc-butylesteru
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej kyseliny (2,86 g, 10 mmolov) a 1-bróm-2-85oktínu (3,80 g, 20 mmolov); izolovalo sa 4,4 g produktu (100 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej gumovitej látky; MS: 446,9 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínová. Vychádzalo sa z terc-butyl esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej (4,40 g, 10,0 mmolov) a izolovali sa 2,0 g produktu (49 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 61 °C; MS: 345,1 (M+H)+.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-okt-2-inyl-dek-4-ínovej (0,36 g, 0,81 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmolov); získalo sa 0,25 g (62 % teoretického výťažku) produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 83 až 84 °C. MS: 462,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,82 až 0,90 (m, 6H); 1,15 až 1,45 (m, 12H); 1,90 až 2,05 (m, 4H); 2,86 (široký d, J = 17,0 Hz, 2H); 3,00 (široký d, J = 17,0 Hz, 2H);
3,87 (s, 3H); 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 1H); 9,20 (široký s, 1H); 10,90 (široký s, 1H);
IČ (KBr, cm'1): 3 344 s, 3 208 m, 2 930 m, 2 870 m, 1 677 s, 1 592 s; Analýza vypočítaná pre C25H35NO5S: 65,05 % C, 7,64 % H, 3,03 % N; stanovené analýzou: 65,26 % C, 7,68 % H, 2,90 % N.
Príklad 72
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil terc-butyl ester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-inovej. Vychádzalo sa z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,86 g, 10 mmolov) a 1-bróm2-butínu (2,68 g, 20 mmolov); izolovalo sa 3,50 g produktu (90 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 85 až 87 °C; MS: 391,0 (M+H)+.
-86Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínová. Vychádzalo sa z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej (3,0 g, 7,7 mmolov) a izolovalo sa 2,5 g produktu (97 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 141 až 143 °C; MS: 333,1 (M-H)‘.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej (0,27 g, 0,81 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmolov); získalo sa 0,23 g (89 % teoretického výťažku) produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 135 až 137 °C. MS:
349,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 6H); 2,70 až 3,10 (m, 4H); 3,88 (s, 3H); 7,15 (d, J = 10,0 Hz, 2H); 7,71 (d, J = 10,0 Hz, 2H); 9,20 (široký s, 1H); 10,90 (široký s, 1 H);
IČ (KBr, cm’1): 3 301 s, 3 161 m, 2 922 m, 1 640 m,1 595 s, 1 500 m.
Príklad 73
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil terc-butyl ester kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej. Vychádzalo sa z terc-butylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej kyseliny (2,0 g, 7 mmolov) a propargylbromidu (1,77 g, 15 mmolov); izolovalo sa 1,90 g produktu (75 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 113 až 115 °C; MS: 362,1 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínová. Vychádzalo sa z terc-butylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej (1,70 g, 4,7 mmolov) a izolovalo sa 1,30 g produktu (90 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 156 °C; MS: 305,1 (M-H)'.
-87Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-2-prop-2-inyl-pent-4-ínovej (0,25 g, 0,81 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmolov); získalo sa 0,22 g (85 % teoretického výťažku) produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 156 °C. MS: 321,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,00 až 2,13 (m, 2H); 3,00 až 3,30 (m, 4H); 3,90 (s, 3H); 7,01 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,82 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 8,76 (široký s, 1H); 10,65 (široký s, 1 H);
IČ (KBr, cm'1): 3 392 s, 3 293 s, 3 271 m, 2 955 m, 1 650 s, 1 594 s;
Analýza vypočítaná pre C15H15NO5S: 56,07 % C, 4,70 % H, 4,36 % N; stanovené analýzou: 55,65 % C, 4,67 % H, 4,10 % N.
Príklad 74
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 38 sa pripravil ŕerc-butyl ester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej. Vychádzalo sa z tercbutylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (2,20 g,
5,8 mmolov) a 1-bróm-2-oktínu (1,14 g, 6 mmolov); izolovalo sa 2,6 g produktu (92 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej gumovitej látky; MS: 486,0 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínová. Vychádzalo sa z tercbutyl esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej (2,60 g, 5,35 mmolov), rozpustenéh v metylénchloride/TFA (1:1) a zmes sa miešala asi 2 hodiny pri teplote miestnosti. Potom sa rozpúšťadla odparili a produkt sa čistil na silikagéli stĺpcovou chromatografiou (elučné činidlo: približne 30%-ný metanol v metylénchloride); izolovali sa 2,0 g produktu (87 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 146 °C; MS: 428,1 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4-88metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej (0,71 g, 1,62 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (1,39 g, 20 mmolov); získalo sa 0,48 g (67 % teoretického výťažku) produktu vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 65 °C. MS: 445,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,10 až 1,40 (m, 6H); 1,85 až 2,00 (m, 2H); 2,79 (d, J = 17,9 Hz, 1H); 2,90 (d, J = 17,9 Hz, 1H); 3,50 (d, J =
13,7 Hz, 1H); 3,74 (d, J = 13,7 Hz, 1 H); 3,89 (s, 3H); 7,19 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,76 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,85 až 7,89 (m, 1H); 8,37 až 8,40 (m, 1H); 8,70 až 8,80 (m, 2H); 11,00 (široký s, 1H);
IČ (KBr, cm’1): 3 157 m, 3 095 m, 2 954 s, 2 932 s, 2 858 m, 1 671 m, 1 593 s; Analýza vypočítaná pre
C23H28N2O5S.HCI.0,9H2O: 55,56 % C, 6,24 % H, 5,63 % N; stanovené analýzou: 55,84 % C, 6,19 % H, 5,59 % N.
Príklad 75
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 38 sa pripravil ŕerc-butyl ester kyseliny
2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ínovej. Vychádzalo sa z terc-butylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (3,77 g, 10 mmolov) a propargylbromidu (1,74 g, 13 mmolov); izolovalo sa 2,50 g produktu (60 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej tuhej látky s teplotou topenia 132 až133°C; MS: 416,0 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ínová. Vychádzalo sa z tercbutyl esteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ínovej (2,0 g, 4,8 mmolov); izolovalo sa 1,2 g produktu (69 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 119 až 121 °C; MS: 458,1 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-pent4-í n ovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2- pyridin-3-ylmetyl-pent-4-ínovej (0,29 g, 0,81 mmolov)
-89a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmolov); získalo sa 0,065 g (25 % teoretického výťažku) produktu vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 70 °C. MS: 375,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,19 (široký s, 1H); 2,90 až 3,00 (m, 2H); 3,55 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 3,67 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 3,89 (s, 3H); 7,18 (d, J = 9,0 Hz, 2H);
7,75 (d, J = 9,0 Hz, 2H); 7,80 až 7,89 (m, 1H); 8,35 až 8,40 (m, 1H); 8,70 až 8,80 (m, 2H); 11,1 (široký s, 1H);
IČ (KBr, cm'1): 3 168 m, 3 095 s, 1 670 m, 1 593 s.
Príklad 76
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 1 sa pripravil terc-butyl ester kyseliny 2(4-fluór-benzénsulfanyl)-octovej. Vychádzalo sa z 4-fluórtiofenolu (30,0 g, 230 mmolov) a terc-butylbrómacetátu (45,67 g, 230 mmolov); izolovalo sa 53,4 g produktu (100 % teoretického výťažku) vo forme svetlej žltkastej olejovitej; MS:
243,1 (M+H)+.
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil terc-butyl ester kyseliny 2(4-fluór-benzénsulfonyl)-octovej. Vychádzalo sa z ŕerc-butylesteru kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfanyl)-octovej (48,4 g, 200 mmolov) a 3-chlórperoxybenzoovej kyseliny (57%-ná, 121,3 g, 400 mmolov); izolovalo sa 48,0 g produktu (88 % teoretického výťažku) vo forme svetložltej olejovitej látky; MS: 275,1 (M+H)+.
Spôsobom, uvedeným v Príklade 70 sa pripravil ŕerc-butylester kyseliny 2-(4fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-ínovej; vychádzalo sa z tercbutylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-3-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (1,83 g, 5,0 mmolov) a 1-bróm-2-butínu (0,67 g, 5,0 mmolov); izolovalo sa 2,18 g produktu (100 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej gumovitej látky; MS: 419,2 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 38 sa pripravila kyselina 2(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-ínová. Vychádzalo sa z ŕerc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-ínovej (2,1 g, 5,0
-90mmolov) a izolovalo sa 1,2 g produktu (67 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 150 °C; MS: 360,2 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4fluórbenzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-hex-4-ínovej (0,29 g, 0,81 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmolov); získalo sa 0,15 g (45 % teoretického výťažku) produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 190 °C. MS: 377,2 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,60 (s, 3H); 2,70 až 3,00 (m, 2H); 3,53 (d, J= 13,8 Hz, 1H); 3,74 (d, J = 13,8 Hz, 1H); 7,50 až 7,58 (m, 2H); 7,80 až 7,95 (m, 3H); 8,35 • až 8,40 (m, 1H); 8,74 až 8,79 (m, 2H); 11,1 (široký s, 1H);
IČ (KBr, cm'1): 3 154 m, 3 105 s, 3 068 s, 2 875 m, 1 696 s, 1 630 w,1 590 s. Analýza vypočítaná pre
C18H17FN2O4S.HCI.0,5H2O: 51,24 % C, 4,54 % H, 6,64 % N; stanovené analýzou: 51,21 % C, 4,35 % H, 6,46 % N.
Príklad 77
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil ŕerc-butyl ester kyseliny 2(4-fluórbenzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej. Vychádzalo sa z ŕerc-butylesteru 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-pyridin-3-ylpropiónovej kyseliny (1,83 g, 5,0 mmolov) a 1-bróm-2-oktínu (0,95 g, 5 mmolov); izolovalo sa 1,8 g produktu (56 % teoretického výťažku) vo forme žltkastej gumovitej látky; MS: 474,3 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínová. Vychádzalo sa z ŕerc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej (1,80 g,
3,8 mmolov); izolovalo sa 1,40 g produktu (88 % teoretického výťažku) vo forme tuhej, takmer bielej látky s teplotou topenia 123 až 124 °C; MS: 416,3 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4-91 fluór-benzénsulfonyl)-2-pyridin-3-ylmetyl-dek-4-ínovej (0,67 g, 1,62 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (1,39 g, 20 mmolov); získalo sa 0,22 g (29 % teoretického výťažku) produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 180 až 182 °C. MS: 433,2 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,84 (t, J = 6,8 Hz, 3H); 1,20 až 1,40 (m, 6H); 1,90 až 2,05 (m, 2H); 2,75 (d, J = 19,9 Hz, 1H); 2,94 (d, J = 19,9 Hz, 1H); 3,54 (d, J =
13,7 Hz, 1H); 3,75 (d, J = 13,7 Hz, 1H); 7,40 až 7,60 (m, 2H); 7,70 až 8,00 (m, 3H);
11,1 (široký s, 1 H);
IČ (KBr, cm’1): 3 154 m, 3 105 s, 3 067 m, 2 957 s, 2 933 s, 2 873 m, 1 690 s,1 631 m;
Analýza vypočítaná pre
C22H25FN2O4S.HCI: 56,34 % C, 5,59 % H, 5,97 % N;
stanovené analýzou: 56,18 % C, 5,54 % H, 5,76 % N.
Príklad 78
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil terc-butylester kyseliny 2(4-fluór-benzénsulfony)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej. Vychádzalo sa ŕerc-butylesteru kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-octovej (4,87 g, 20 mmolov) a 1-bróm-2-butínu (5,36 g, 40 mmolov); izolovalo sa 6,0 g produktu (77 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 85 °C; MS: 379,1 (M+H)+.
Spôsobom, uvedeným v Príklade 70 sa pripravila kyselina 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínová; vychádzalo sa z terc-butylesteru kyseliny 2-(4fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-inovej (3,50 g, 8,47 mmolov); izolovalo sa 2,35 g produktu (79 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 129 až 131 °C; MS: 642,8 (2M-H)‘.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluór-benzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfonyl)-2-but-2-inyl-hex-4-ínovej (0,26 g, 0,81 mmolov) a hydrochloridu hydroxylamínu (0,70 g, 10 mmolov); získalo sa 0,21 g (77 % teoretického výťažku)
-92produktu vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 161 až 163 °C. MS: 338,1 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 6H); 2,80 až 3,10 (m, 4H); 7,51 (dd, J = 9,0, 9,0 Hz, 2H); 7,87 (m, 2H); 9,26 (široký s, 1 H); 10,95 (široký s, 1 H);
IČ (KBr, cm'1): 3 336 s, 3 245 m, 1 681 s, 1 589 m,1 493 m;.
Analýza vypočítaná pre
Ci6Hi6FNO4S: 56,96 % C, 4,78 % H, 4,15 % N;
stanovené analýzou: 56,59 % C, 4,75 % H, 4,04 % N.
Príklad 79
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)hex-4-énovej
Spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravil etylester kyseliny 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énovej. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a izoprenylbromidu (6,0 g, 40 mmolov); izolovalo sa 7,0 g produktu (88 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 395 (M+H)+.
Obdobným spôsobom, aký sa opisuje v Príklade 9 sa pripravila kyselina 2-(4metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énová. Vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)hex-4-énovej (3,5 g, 9 mmolov) a izolovalo sa 3,3 g produktu (97 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 365 (M-H)'.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2enyl)-hex-4-énovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 1. Vychádzalo sa z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-5-metyl-2-(3-metyl-but-2-enyl)-hex-4-énovej (2,6 g, 7 mmolov); získalo sa 1,36 g (67 % teoretického výťažku) produktu s teplotou topenia 93 až 96 °C. MS: 383 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,68 (s, 6H); 1,73 ((s, 6H); 2,72 (m, 4H); 3,82 (s, 3H);
5,12 (m, 2H); 6,92 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,33 (široký s, 1H); 7,72 (d, J = 8 Hz, 2H); 9,71 (široký s, 1 H);
-93Príklad 80
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil etylester kyseliny
2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej. Vychádzalo sa z etyl 2-brómheptanoátu (11 g, 47 mmolov) a 4-metoxytiofenolu (6 g, 42,8 mmolov). Získalo sa 13,8 g produktu (98 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 297,2 (M+H)+.
Kyselina 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánová sa pripravila z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej (4 g, 13,5 mmolov), rozpusteného v metanole (300 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3; 25 ml); reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 1. Výťažok produktu bol 3 g, (83 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 267,1 (M-H)’.
Vychádzajúc z 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej kyseliny (2,49 g, 9,32 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej vo forme bielej tuhej látky; výťažok produktu bol 1,83 g (70 % teoretického výťažku); MS: 284,0 (M+H)+.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,826 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,135 až 1,76 (m, 8H); 3,35 (m, 1H); 3,82 (s, 3H); 6,91 až 7,49 (m, 4H).
Príklad 81 (49A) Hydroxyamid 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej kyseliny a (49B) hydroxyamid 2S*-(4-metoxy-fenyl-R*-sulfinyl)-heptánovej kyseliny
Vychádzalo sa z hydroxyamidu 2-(4-metoxy-fenylsulfanyl)-heptánovej kyseliny (1,69 g, 6 mmolov) a spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 5 sa chromatografickým delením na stĺpci silikagélu s použitím 75%-ného octanu etylnatého s hexánmi ako elučné činidlo izolovali dva diastereoméry. Menej polárny izomér, hydroxyamid 2R*-(4-metoxy-fenyl-S*-sulfinyl)-heptánovej kyseliny sa izoloval vo forme bieleho prášku. Výťažok produktu bol 390 mg (22 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 115 °C, MS: 300,0 (M+H)+;
-941H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,828 (t, J = 6,2 Hz, 3H); 1,18 až 1,23 (m, 6H);
1,73 až 1,99 (m, 2H); 3,11 až 3,15 (m, 1 H); 3,82 (s, 3H); 7,09 až 7,61 (m, 4H).
Polárnejší izomér, hydroxyamid 2S*-(4-metoxy-fenyl-R*-sulfinyl)-heptánovej kyseliny sa izoloval vo forme sivého prášku s výťažkom 200 mg (11 % teoretického výťažku) a teplotou topenia 112 °C; MS: 300,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,754 (t, J = 6,9 Hz, 3H); 1,014 až 1,121 (m, 6H);
1,58 až 1,89 (m, 2H); 3,10 až 3,15 (m, 1H); 3,834 (s, 3H); 7,13 až 7,65 (m, 4H).
Príklad 82
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-1 -yletoxy)-fenyl]-propiónovej, hydrochlorid
Etylester kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-1 -yletoxy)-fenyl-propiónovej sa pripravil spôsobom, opísaným v Príklade 12; vychádzalo sa z etylesteru 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónovej kyseliny (4,0 g, 15 mmolov) a hydrochloridu 4-(morfolin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (2,9 g, 10 mmolov); výťažok produktu bol 4,8 g (98 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 492 (M+H)+.
Vychádzajúc z etylesteru kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl-propiónovej (4,0 g, 8,1 mmolov) sa spôsobom, opísaným v Príklade 9 pripravila kyselina 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4(2-morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl-propiónová, ktorá sa izolovala ako bezfarebná kryštalická látka (3,2 g, 84 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 171 °C; MS: 464 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2-morfolin-
1-yl-etoxy)-fenyl-propiónovej (4,0 g, 8,6 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 1 sa pripravil hydroxyamid kyseliny 2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-2-metyl-3-[4-(2morfolin-1-yl-etoxy)-fenyl-propiónovej a izoloval sa ako bezfarebná tuhá látka (2,5 g). Hydrochlorid sa pripravil reakciou voľnej zásady s metanolovým roztokom chlorovodíka pri 0 °C. Výťažok produktu bol 2,5 g (60 % teoretického výťažku) s teplotou topenia 98 °C; MS: 479 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, CDCI3): δ 1,36 (s, 3H); 3,8 až 12,6 (m, 16H); 3,9 (s, 3H); 4,1 až
4,3 (m, 1H); 6,6 (d, J = 8 Hz, 2H); 6,96 (d, J = 9 Hz, 2H); 7,1 (d, J = 8 Hz, 2H); 7,84 (d, J = 9 Hz, 2H); 10,8 (široký s, 1H).
Príklad 83
Hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Do roztoku 4-metoxybenzéntiolu (2,8 g, 20 mmolov) a bezvodého K2CO3 (10 g, nadbytok) v suchom acetóne (100 ml) v banke s okrúhlym dnom sa za miešania pridal etyl a-brómacetát (3,3 g, 20 mmolov); reakčná zmes sa zahrievala pri teplote varu pod spätným chladičom za stáleho účinného miešania. Reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť, draselné soli sa odfiltrovali a roztok sa skoncentroval, zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl H2O a roztokom NaOH (cNaoH =0,5 mol.dm'3). Organická vrstva sa ďalej dobre premyla vodou, sušila nad MgSO4, filtrovala a skoncentrovala. Izoloval sa etylester kyseliny (4-metoxyfenylsulfanyl)octovej ako svetložltá olejovitá látka. Výťažok poduktu bol 4,4 g (100 % teoretického výťažku); MS: 227 (M+H)+.
Do roztoku 60%-nej kyseliny 3-chlórperoxybenzoovej (14 g, 40 mmolov) v metylénchloride (100 ml) sa pri 0 °C a za miešania pomaly pridal etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfanyl)-octovej (4,4 g, 20 mmolov) v CH2CI2 (15 ml). Reakčná zmes sa zakalila a miešala sa 6 hodín pri teplote miestnosti. Potom sa zriedila hexánmi (300 ml) a miešala 15 minút. Tuhý podiel sa odfiltroval a k organickej vrstve sa pridal roztok Na2SO3; zmes sa miešala najmenej 3 hodiny a potom sa extrahovala chloroformom a premyla vodou. Organické vrstvy sa sušili nad MgSO4, filtrovali a skoncentrovali; získal sa etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfonyl)octovej vo forme bezfarebnej olejovitej látky. Výťažok produktu bol 100 % teoretického výťažku; MS: 259,1 (M+H)+.
Do roztoku dietanolamínu (10,5 g, 100 mmolov) a bezvodého K2CO3 (30 g, nadbytok) v suchom acetóne (250 ml) v banke s okrúhlym dnom sa pridal benzylbromid (17,2 g, 100 mmolov). Reakčná zmes sa zahrievala 8 hodín pri teplote
varu pod spätným chladičom za stáleho účinného miešania. Reakčná zmes sa potom nachala vychladnúť, draselné soli sa odfiltrovali a zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom, premyl vodou a skoncentroval. Získala sa bezfarebná olejovitá látka s výťažkom 19,0 g (97 % teoretického výťažku); MS: 196 (M+H)+.
Pripravený /V-benzyldietanolamín (9,75 g, 50 mmolov) sa rozpustil v nasýtenom metanolovom roztoku kyseliny chlorovodíkovej a skoncentroval do sucha. Týmto spôsobom pripravený hydrochlorid sa rozpustil v metylénchloride (300 ml) a po kvapkách sa pri teplote miestnosti a za miešania pridával tionylchlorid (20 g, nadbytok). Zmes sa potom miešala hodinu pri teplote miestnosti. Po skončení reakcie sa zmes skoncentrovala do sucha a produkt, bis-(2-chlór-etyl)-benzylamín hydrochlorid sa použil bez čistenia v ďalšom postupe. Výťažok produktu bol 13,0 g (97 % teoretického výťažku); MS: 232 (M+H)+.
Do roztoku hydrochloridu bis-(2-chlór-etyl)-benzylamínu (6,6 g, 24,7 mmolu), 18-Crown-6 (500 mg) a bezvodého K2CO3 (30 g, nadbytok) v suchom acetóne (250 ml) sa pridal etylester kyseliny (4-metoxy-fenylsulfonyl)-octovej (6,12 g, 24 mmolov). Reakčná zmes sa v banke s okrúhlym dnom zahrievala 16 hodín pri teplote varu pod spätným chladičom za účinného miešania. Reakčná zmes sa potom nechala vychladnúť, draselné soli sa odfiltrovali a reakčná zmes sa skoncentrovala. Zvyšok sa extrahoval chloroformom a premyl vodou. Organická vrstva sa dobre premyla vodou, sušila nad MgSO4, filtrovala a skoncentrovala. Tmavohnedá reakčná zmes sa chromatograficky čistila na silikagéli s použitím 30%-ného octanu etylového v hexáne ako elučné činidlo. Izoloval sa etylester 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1benzyl-piperidín-4-karboxylovej kyseliny vo forme hnedej olejovitej látky s výťažkom 6,0 g (60 % teoretického výťažku); MS: 418 (M+H)+.
Etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -benzyl-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 11,9 mmolov) sa rozpustil v MeOH/THF (1:1, 200 ml) a miešal sa 72 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom skoncentrovala a po zriedení vodou (200 ml) sa produkt neutralizoval koncentrovanou HCI. Po neutralizácii sa reakčná zmes skoncentrovala do sucha. K tuhému zvyšku sa pridala ľadová voda (100 ml) a zmes sa filtrovala. Produkt, 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-benzylpiperidín-4-karboxylová kyselina sa sušila pri 50 °C a bez čistenia sa použila v
ďalšom reakčnom kroku. Výťažok produktu bol 3,2 g (69 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky; MS: 390 (M+H)+.
Do roztoku kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-benzyl-piperidín-4-karboxylovej (2,0 g, 5,1 mmolov) a DMF (2 kvapky) v CH2CI2 sa pri O °C a za miešania po kvapkách pridal oxalylchlorid (1,0 g, 8 mmolov). Po pridaní oxalylchloridu sa zmes ešte hodinu miešala pri teplote miestnosti. V druhej banke sa súčasne hodinu miešala zmes hydrochloridu hydroxylamínu(2 g, 29 mmolov) a trietylamínu (5 ml, nadbytok) v zmesi THF:voda (5:1, 30 ml) pri teplote miestnosti. Po hodinovom miešaní sa oxalylchloridová reakčná zmes skoncentrovala a svetložltý zvyšok sa rozpustil v 10 ml CH2CI2 a pri teplote 0 °C sa pomaly pridal do hydroxylamínovej zmesi. Reakčná zmes sa miešala 24 hodín pri teplote miestnosti a potom skoncentrovala. Získaný zvyšok sa extrahoval chloroformom a dobre premyl vodou. Získaný produkt sa chromatograficky čistil na stĺpci silikagélu s použitím chloroformu ako elučného činidla. Produkt, hydroxyamid 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-benzylpiperidín-4-karboxylovej kyseliny sa izoloval vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 90 až 95 °C s výťažkom 1,2 g (48 % teoretického výťažku); MS: 405 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 (m, 3H); 2,76 až 2,79 (m, 2H); 3,43 (m, 4H); 4,30 (s, 2H); 7,14 až 7,17 (d, 2H); 7,50 až 7,73 (m, 5H); 9,37 (s, 1H); 10,53 (s, 1H); 11,18 (s, 1H).
Príklad 84
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(3-metoxy-benzyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (3,1 g, 29,5 mmólu) a 3-metoxybenzylchloridu (5 g, 31,9 mmólu). Výťažok produktu bol 9,28 g (99 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 226 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 3-metoxybenzylbis-(2-chlór-etyl)-amin; vychádzalo sa z 3-metoxy-benzyl dietanolamínu (4,4 g, 20
mmolov); výťažok produktu bol 4,5 g, (93 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 86 až 88 °C; MS: 263 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 22 mmolov) a (2-chlóretyl)-(3-metoxy-benzyl)-amínu (8,0 g, 23,5 mmolov); výťažok produktu bol 2,4 g (24 % teoretického výťažku)vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 447,9 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxybenzyl)-piperidín-4-karboxylovej (2,4 g, 5,36 mmolov), rozpusteného v metanole (30 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (10 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml); Výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 710 mg (32 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 199 °C; MS: 419,9 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej (830 mg, 1,98 mmólu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metoxybenzyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 130 °C; výťažok produktu bol 190 mg (20,4 % teoretického výťažku); MS: 435 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24 až 2,32 (m, 2H); 2,51 (d, 2H); 2,73 až 2,83 (m, 2H); 3,37 (d, 2H); 3,76 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 4,32 (s, 2H); 7,01 až 7,77 (m, 8H); 9,38 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Príklad 85
Hydroxyamid kyseliny 1 -(3,4-dichlórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-
4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(3,4-dichlór-benzyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (4,84 g, 46 mmólu) a 3,4-dichlórbenzylchloridu (9,0 g, 46 mmólu). Výťažok produktu bol 13,8 g (99 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 264,3 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 3,4-dichlórbenzylbis-(2-chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa z 3,4-dichlórbenzyl dietanolamínu (10,7 g, 41 mmolov); výťažok produktu 99 % teoretického výťažku vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 218 až 220 °C; MS: 301,8 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
1-(3,4-dichlór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru 4-(metoxy-benzénsulfonyl)-octovej kyseliny (2,9 g, 11 mmolov) a 3,4-dichlórbenzyl-bis-(2-chlóretyl)-amínu (3,4 g, 11 mmolov); výťažok produktu bol
5,9 g (60 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 494,5 (M+H)+.
Kyselina 1-(3l4-dichlór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-(3,4-dichlór-benzyl)-4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 10 mmolov), rozpusteného v metanole (50 ml) a NaOH (0ν3οη =10 mol.dm'3) (15 ml) a tetrahydrofuráne (75 ml); Výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,94 g (62 % teoretického výťažku); MS: 458,3 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(3,4-dichlór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (2,67 g, 5,8 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 1-(3,4-dichlór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 192 až 195 °C. Výťažok produktu bol 0,2 g (10 % teoretického výťažku); MS: 472,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,20 až 2,28 (m, 2H); 2,76 až 2,79 (m, 2H); 3,43 až 3,44 (m, 4H); 4,30 (s, 2H); 7,14 až 7,17 (d, J = 0,030, 2H); 7,50 až 7,73 (d, J = 0,027, 1H); 7,65 až 7,68 (d, J = 0,029, 2H); 7,72 až 7,75 (d, J = 0,027, 2H); 7,87 (s, 1H); 9,37 (s, 1H), 10,53 (s, 1H); 11,18 (s, 1H).
-100 Príklad 86
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metylbenzyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(4-metyl-benzyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (4,8,1 g, 46 mmolu) a 4-metylbenzylchloridu (8,5 g, 46 mmolu). Výťažok produktu bol 9,8 g (99 % teoretického výťažku); MS: 209,9 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 4-metylbenzylbis-(2-chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa z 4-metyl-benzyl dietanolamínu (6 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 5,2 g, (84 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 145 až 147 °C; MS: 245,9 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (7,0 g, 27 mmolov) a
4-metyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,0 g, 17 mmolov); výťažok produktu bol 4,64 g (63 % teoretického výťažku)vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 431,9 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metyl-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (4,3 g, 9,9 mmolov), rozpusteného v metanole (30 ml), NaOH (CNaOH = 10 mol.dm'3) (10 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml); Výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,6 g (40 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 207 až 208 °C; MS: 404,3 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)-piperidín-4-karboxylovej (1,59 g, 3,9 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 176 až 177 °C; výťažok produktu bol 505 mg (32 % teoretického výťažku); MS: 419,0 (M+H)+;
-101 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,24 až 2,32 (m, 2H); 2,51 (t, 3H); 2,73 až 2,80 (m, 2H); 3,35 až 3,50 (m, 4H); 3,87 (s, 3H); 4,24 (s, 2H); 7,13 až 7,17 (d, J = 0,039, 2H); 7,23 až 7,60 (d, J = 0,036, 2H); 7,38 až 7,41 (d, J = 0,025, 2H); 7,65 až 7,68 (d, J = 0,039, 2H). 9,38 (s, 1H), 10,1 (s, 1H).
Príklad 87
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -naftalen-1 -yl-metyl-piperidín-
4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(2-naftyl-2-ylmetyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (6,18 g, 59 mmolu) a 2-(brómmetyl)-naftalénu (10 g, 45 mmolu). Výťažok produktu bol 12,7 g (96 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 162 až 164 °C; MS: 246,0 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-naftyl-2-ylmetylbis-(2-chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa z 2-naftyl-yl-metyl-dietanolaminu (10 g, 36 mmolov); výťažok produktu bol 9,1 g, (79 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 124 až 126 °C; MS: 281,9 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-naftalen-ylmetyl-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (8,4 g, 32 mmolov) a 1naftalen-ylmetyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (8,6 g, 27 mmolov); výťažok produktu bol
6,5 g (52 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 440,0 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalen-ylmetyl-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-naftalenylmetyl-piperidín-4-karboxylovej (6,3 g, 13 mmolov), rozpusteného v metanole (30 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (30 ml) a tetrahydrofuráne (30 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,3 g (36 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 226 až 228 °C; MS: 440,0 (M+H)+.
-102 Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalen-2-ylmetylpiperidín-4-karboxylovej (2,18 g, 5,0 mmolov) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-naftalen-2-ylmetylpiperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 168 až 170 °C; výťažok produktu bol 753 mg (31 % teoretického výťažku); MS: 455,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,29 až 2,33 (m, 2H); 2,86 až 2,89 (m, 2H); 3,42 až 3,46 (m, 4H); 3,85 (s, 3H); 4,46 (s, 2H); 7,13 až 7,16 (d, J = 0,030, 2H); 7,56 až 7,64 (m, 3H); 7,65 až 7,68 (d, J = 0,030, 2H); 7,98 až 8,00 (m, 3H); 8,21 (s, 1H), 10,70 (s, 1H); 11,20 (s, 1H).
Príklad 88
Hydroxyamid kyseliny 1 -bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(1-bifenyl-4-ylmetyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (5,2 g, 49 mmolu) a 4-(chlórmetyl)bifenylu (10 g, 49 mmolu). Výťažok produktu bol 9,98 g (66 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 160 až 162 °C; MS: 271,9 (M+H)+. táto zlúčenina sa premenila na dichlorid, ako sa opisuje v Príklade 83.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,85 g, 11 mmolov) a 1-bifenyl-4-ylmetyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (3,4 g, 11 mmolov); výťažok produktu bol
2,1 g (39 % teoretického výťažku) vo forme béžovej tuhej látky s teplotou topenia 176 až 178 °C; MS: 494,1 (M+H)+.
Kyselina 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,7 g, 12 mmolov), rozpusteného v etanole (20 ml), NaOH (cnsoh = 10 mol.dm’3) (10 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml); výsledná
-103 reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,1 g (39 % teoretického výťažku); MS: 465,8 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 2,2 mmoly) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 1-bifenyl-4-ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme hnedkastej tuhej látky s teplotou topenia 168 °C; výťažok produktu bol 132 mg (20 % teoretického výťažku); MS: 440,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,30 až 2,35 (m, 2H); 2,83 až 2,87 (m, 2H); 3,35 až 3,5 (m, 4H); 3,87 (s, 3H); 7,15 až 7,21 (d, J = 0,059 Hz, 2H); 7,49 až 7,65 (m, 5H); 7,68 až 7,74 (d, J = 0,06 Hz, 2H); 9,3 (s, 1H); 10,3 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).
Príklad 89
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-metyl-but-2-enyl)piperidín-
4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (4,1 g, 39 mmolu) a 4-bróm-2-metyl-buténu (6,0 g, 40 mmolov). Výťažok produktu bol 98 % teoretického výťažku vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 173,8 (M+H)+. Táto zlúčenina sa premenila na dichlorid, ako sa opisuje v Príklade 83.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 1-(3-metyl-but-2enyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa z 2-[(2-hydroxy-etyl)-1-(3-metyl-but-2enyl)-amino]-etanolu (10,4 g, 50 mmolov). Výťažok produktu bol 10,5 g (99 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky; MS: 210,3 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (11,32 g, 44 mmolov) a (3-metyl-but-2-enyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (10,4 g, 50 mmolov); výťažok produktu bol 6,2 g (36 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 395,6 (M+H)+.
-104 -
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metylbut-2-enyl)-piperidín-4-karboxylovej (6,2 g, 16 mmolov), rozpusteného v etanole (15 ml), NaOH (cnsoh = 10 mol.dm’3) (10 ml) a tetrahydrofuráne (75 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,2 g (21 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 196 až 197 °C ; MS: 367,9 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 3,0 mmoly) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 142 až 145 °C; výťažok produktu bol 110 mg (12 % teoretického výťažku); MS: 382,9 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 (s, 3H); 1,79 (s, 3H); 2,18 až 2,23 (m, 2H); 2,66 až 2,73 (m, 2H); 3,37 až 3,46 (m, 2H); 3,67 až 3,69 (m, 2H); 5,19 až 5,24 (m, 1H); 7,15 až 7,18 (d, J = 0,03 Hz, 2H); 7,67 až 7,70 (d, J = 0,030, 2H); 9,34 (s, 1H);
9,88 (s, 1H); 11,15 (s, 1H).
Príklad 90
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(4-brómbenzyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (22,5 g, 150 mmolov) a 4-bróm-benzylbromidu (25 g, 100 mmolov). Výťažok produktu bol 33,66 g (99 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 273,8 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil (4-bróm-benzyl)bis-(2-chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa 2-[(4-brómbenzyl)-(2-hydroxy-etyl)-amino]etanolu (33,28 g, 122 mmolov). Výťažok produktu bol 47 g (99 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s teplotou topenia 125 °C; MS: 309,8 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádza
-105 lo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (8,6 g, 33,5 mmolov) a (4-bróm-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (13,3 g, 38,6 mmolov); výťažok produktu bol 17 g (44 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 497,8 (M+H)+.
Kyselina 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (16,5 g, 33,3 mmolov), rozpusteného v zmesi THF a etanolu (3:1) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (20 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 6,18 g (40 % teoretického výťažku) vo forme hnedkastej tuhej látky s teplotou topenia 215 • °C ; MS: 469,7 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej (1,95 g, 4,2 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 1-(4-bróm-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 180 ’C; výťažok produktu bol 1,29 g (60 % teoretického výťažku); MS: 484,7 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 až 2,29 (m, 2H); 2,46 (d, 2H); 2,74 až 2,89 (m, 2H); 3,39 (d, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,28 (s, 2H); 7,18 (d, J = 17 Hz, 2H); 7,49 (d, J = 8,1,2H); 7,65 až 7,68 (m, 4H); 9,37 (s, 1H); 10,5 (s, 1H).
Príklad 91
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(3-fenyl-propyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (15,8 g, 151 mmolov) a 1-bróm-3-fenylpropánu (20 g, 101 mmolov). Výťažok produktu bol 21,31 g (95 % teoretického výťažku vo forme žltej olejovitej látky; MS: 223,9 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil bis-(2-chlór-etyl)(3-fenyl-propyl)-amín; vychádzalo sa 2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amino]
-106etanolu (20,32 g, 90,7 mmolov). Výťažok produktu bol 24,9 g (92 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 259,8 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (12 g, 46,5 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenyl-propyl)-amínu (24,8 g, 38,6 mmolov); výťažok produktu bol
24,8 g (54 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 446 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenyl-propyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenylpropyl)-piperidín-4-karboxylovej (10,74 g, 24,13 mmolov), rozpusteného v zmesi THF a etanolu (3:1) a NaOH (CNaOH = 10 mol.dm'3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 4,67 g (47 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 203 °C; MS: 418,2 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)-piperidín-4karboxylovej kyseliny (4,37 g, 10,4 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenyl-propyi)piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 143 °C; výťažok produktu bol 1,64 g (37 % teoretického výťažku); MS: 432,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,92 až 1,97 (m, 2H); 2,18 až 2,29 (m, 2H); 2,47 (d, 2H); 2,58 (t, J = 7,7 Hz, 2H); 2,6 až 2,73 (m, 2H); 3,00 až 3,06 (m, 2H); 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 3,87 (s, 2H); 7,15 až 7,30 (m, 7H); 7,68 (d, J = 9, 2H); 9,3 (s, 1H);
10,1 (s, 1H).
Príklad 92
Hydroxyamid kyseliny 1 -ŕerc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil ŕerc-butyl-bis-(2chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa z 1-ŕerc-butyl-dietanolamínu (6 g, 37,2 mmolov).
-107Výťažok produktu bol 11,15 g (99 % teoretického výťažku vo forme bielej tuhej látky; MS: 197,8 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-ŕerc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (10 g, 38,76 mmolov) a tercbutyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,25 g, 22,53 mmolov); výťažok produktu bol 5,37 g (62 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 384 (M+H)+.
Kyselina 1 -ŕe/ic-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-ŕerc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (5,37 g, 14 mmolov), rozpusteného v metanole (300 ml) a NaOH (ον3οη = 10 mol.dm'3) (23 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,52 g (30,6 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 204 °C ; MS: 356 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-ŕerc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (320 mg, 0,9 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 1 -ŕerc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme zelenej tuhej látky s teplotou topenia 40 °C; výťažok produktu bol 190 mg (52 % teoretického výťažku); MS: 371,1 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,29 (s, 9H); 1,54 (m, 2H); 1,66 (m, 2H); 2,39 (m, 2H); 2,98 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 7,18 (d, 2H); 7,67 (d, 2H).
Príklad 93
Hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil butyl-bis-(2-chlóretyl)-amín; vychádzalo sa z W-butyl-dietanolamínu (6 g, 37,2 mmolov). Výťažok produktu bol 11,3 g (99 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku; MS:
197,9 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5 g, 19,38 mmolov) a butyl
-108 bis-(2-chlór-etyl)-amínu (4,52 g, 19,38 mmolov); výťažok produktu bol 6,86 g (93 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 384 (M+H)+.
Kyselina 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (6,42 g, 16,8 mmolov), rozpusteného v metanole (200 ml) a NaOH (cNaoH =10 mol.dm'3) (20 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,6 g (27 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 206 °C ; MS: 356,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (1,51 g, 4,3 mmolu) sa spôsobom opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 75 °C; výťažok produktu bol 200 mg (9,3 % teoretického výťažku); MS: 371,1 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,87 (t, J = 7,2 Hz, 3H); 1,27 (m, 2H); 1,59 (m, 2H); 2,27 (m, 2H); 2,45 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,65 (m, 2H); 2,97 (m, 2H); 3,88 (s, 3H); 7,18 (d, 2H); 7,67 (d, 2H).
Príklad 94
Hydroxyamid kyseliny 1 -cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil cyklooktyl-bis-(2chlór-etyl)-amín; vychádzalo sa z A/-cyklooktyldietanolamínu (6 g, 28 mmolov). Výťažok produktu bol 10 g (99 % teoretického výťažku vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 158 °C; MS: 251,9 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5 g, 19,4 mmolov) a cyklooktyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,57 g, 19,4 mmolov); výťažok produktu bol 8,2 g (96 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 438 (M+H)+.
- 109 Kyselina 1 -cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (8,0 g, 18,3 mmolov), rozpusteného v metanole (200 ml) a NaOH (CNaOH = 10 mol.dm’3) (25 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,36 g (32 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 180 °C ; MS: 410 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,26 g, 5,53 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 1 -cyklooktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia >200 °C; výťažok produktu • bol 570 mg (22 % teoretického výťažku); MS: 425 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,42 až 1,66 (m, 14H); 1,83 (m, 2H); 2,33 (m, 2H); 2,67 (m, 2H); 3,30 až 3,51 (m, 3H); 3,88 (s, 3H); 7,17 (d, 2H); 7,67 (d, 2H).
Príklad 95
Hydroxyamid kyseliny 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (3 g, 11,6 mmolov) a etyl-bis-(2chlór-etyl)-amínu (2,39 g, 11,6 mmolov); výťažok produktu bol 3,09 g (75 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 356 (M+H)+.
Kyselina 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,42 g, 6,8 mmolov), rozpusteného v metanole (100 ml) a NaOH (CNaOH =10 mol.dm’3) (15 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,29 g (58 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 209 °C ; MS: 328 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (1,23 g, 3,76 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval
-110 hydroxyamid kyseliny 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidin-4-karboxylovej vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 85 °C; výťažok produktu bol 1,02 g (80 % teoretického výťažku); MS: 343 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,926 (t, J = 7,1 Hz, 3H); 1,68 až 1,89 (m, 4H); 2,05 až 2,24 (m, 4H); 2,73 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 7,07 (d, 2H); 7,64 (d, 2H).
Príklad 96
Hydroxyamid kyseliny 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,7 g, 22,2 mmolov) a izopropyl-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (4,9 g, 22,2 mmolov); výťažok produktu bol 5,64 g (68 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 370 (M+H)+.
Kyselina 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidin-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (5,6 g, 15,2 mmolov), rozpusteného v metanole (75 ml) a NaOH (ον3οη = 10 mol.dm'3) (25 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,18 g (42 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 204 °C ; MS: 341,9 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,13 g, 6,25 mmólu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 75 °C; výťažok produktu bol 590 mg (2,4 % teoretického výťažku); MS: 357 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,21 (d, J = 6,6 Hz, 6H); 2,33 až 3,53 (m, 9H); 3,88 (s, 3H); 7,16 (d, 2H); 7,66 (d, 2H).
- 111 Príklad 97
Hydroxyamid kyseliny 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (3 g, 11,6 mmolov) a metyl-bis(2-chlór-etyl)-amínu (2,2 g, 11,6 mmolov); výťažok produktu bol 3,09 g (75 % teoretického výťažku) vo forme hnedej tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 342 (M+H)+.
Kyselina 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (8,7 g, 25,6 mmolov), rozpusteného v metanole (300 ml) a NaOH (cNaOH =10 mol.dm'3) (35 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 3,23 g (41 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 204 °C; MS: 313,9 (M+H)+
Vychádzajúc z kyseliny 1-metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,0 g, 6,38 mmolu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme žltého prášku s teplotou topenia 89 °C; výťažok produktu bol 1,10 g (53 % teoretického výťažku); MS: 329 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,67 až 1,76 (m, 2H); 2,05 (s, 3H); 2,17 (d, J =
11,4 Hz, 2H); 2,57 (d, J = 10,4 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 7,02 (d, 2H); 7,62 (d, 2H).
Príklad 98 Hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-butoxy-benzénsulfonyl)-octovej (6 g, 20 mmolov) a bis-(2-112chlór-etyl)-benzylamínu (10 g, 30 mmolov); výťažok produktu bol 5,15 g (56 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 460 (M+H)+.
Kyselina 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,1 g, 11,1 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu a THF (1:3) a NaOH (CNaoH =10 mol.dm'3) (10 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,66 g (56 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 210 °C ; MS: 432 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej (2,61 g, 6,06 mmólu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 144 °C; výťažok produktu bol 860 mg (32 % teoretického výťažku); MS: 446,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,44 (q, J = 7,5 Hz, 2H); 1,70 (q, 2H); 2,28 až 2,32 (m, 2H); 2,50 (d, 2H); 2,74 až 2,83 (m, 2H); 3,35 (d, 2H); 4,08 (t, J = 6,3 Hz, 2H); 4,34 (s, 2H); 7,13 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,45 (s, 2H); 7,54 (s, 2H); 7,74 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 9,35 (s, 1H); 10,7 (s, 1H).
Príklad 99
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (18,8 g, 72,8 mmolov) a (4-fluór-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-benzylamínu (20,8 g, 72,8 mmolov); výťažok produktu bol 25 g (79 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS:
436,9 (M+H)+.
Kyselina 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (17,4 g, 40 mmolov), rozpusteného v zmesi
-113metanolu a THF (1:3) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol
10,8 g (66 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej tuhej látky s teplotou topenia 154 °C ; MS: 408 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (8,14 g, 20 mmolov) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 176 až 178 °C; výťažok produktu bc! 4,3 g (51 % teoretického výťažku); MS: 484,7 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,12 až 2,20 (m, 2H); 2,64 až 2,79 (m, 2H); 3,32 • až 3,45 (m, 4H); 3,87 (s, 3H); 4,31 (s, 2H); 7,14 až 7,19 (d, J = 17 Hz, 2H); 7,27 až 7,33 (d, J = 8,1 Hz, 2H); 7,50 až 7,54 (d, 2H); 7,65 až 7,68 (d, 2H); 9,38 (s, 1H);
9,75 (s, 1H).
Príklad 100
Hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-butoxy-benzénsulfonyl)-octovej (6 g, 20 mmolov) a (4fluór-benzyl)-bis-(2-chlór-etyl)-amínu (5,73 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 8,2 g (86 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 478 (M+H)+.
Kyselina 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (4,77 g, 10 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu a THF (1:3) a NaOH (cnsoh = 10 mol.dm3) (10 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol
3,5 g (79 % teoretického výťažku) vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 114 °C ; MS: 450 (M+H)+.
- 114 Vychádzajúc z kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej (2,24 g, 5,0 mmolov) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 1-(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 112 °C; výťažok produktu bol 200 mg (9 % teoretického výťažku); MS: 465,9 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,94 (t, J = 7,3 Hz, 3H); 1,35 až 1,50 (m, 2H); 1,68 až 1,77 (m, 2H); 2,20 až 2,28 (m, 2H); 2,66 až 2,77 (m, 2H); 3,77 až 3,78 (m, 4H); 4,06 až 4,10 (m, 2H); 4,19 (s, 2H); 7,14 až 7,19 (d, J = 8,7 Hz, 2H); 7,27 až 7,33 (d, 2H); 7,50 až 7,54 (d, 2H); 7,65 až 7,68 (d, 2H); 9,34 (s, 1H); 10,55 (s, 1H).
• Príklad 101
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(4-metoxy-benzyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (12,0 g, 114 mmolov) a 4-metoxybenzylchloridu (14,2 g, 100 mmolov). Výťažok produktu bol
17,5 g (77 % teoretického výťažku vo forme žltej olejovitej látky; MS: 226 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 4-metoxybenzylbis-(2-chlór-etyl)-amin; vychádzalo sa 4-metoxybenzyldietanolamínu (10,0 g, 44 mmolov). Výťažok produktu bol 10 g (75 % teoretického výťažku) vo forme žltej tuhej látky s teplotou topenia 55 °C; MS: 263,1 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-(4-metoxy-benzyl)-amínu (7,0 g, 22 mmolov); výťažok produktu bol 5,0 g (56 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 448,5(M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxybenzyl)-piperidín-4-karboxylovej (4,2 g, 10 mmolov), rozpusteného v metanole (30
- 115 ml), tetrahydrofuráne (20 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (10 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 3,0 g (71 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 190 °C ; MS: 420,4 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej kyseliny (2,0 g, 4,7 mmólu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 175 °C; výťažok produktu bol 1,2 g (59 % teoretického výťažku); MS: 433,0 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,8 (m, 4H); 2,3 (m, 2H); 2,73 (m, 2H); 3,37 • (d,2H); 3,76 (s, 3H); 3,88 (s, 3H); 6,87 (d, 2H); 7,11 (d, 2H); 7,21 (d, 2H); 7,65 (d,
2H); 9,2 (široký s, 1H); 10,9 (široký s, 1H).
Príklad 102
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]piperidín-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (10,0 g, nadbytok) a 1-(2-chlóretyl)-4-metoxybenzénu (8,5 g, 50 mmolov). Výťažok produktu bol 11 g (92 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 240 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil príslušný dichlorid, bis-(2-chlór-etyl)-(4-metoxyfenyl-2-etyl) amín; vychádzalo sa z 2-[(2hydroxy-etyl)-[2-(4-metoxy-fenyl)-etyl]-amino]-etanolu (10,0 g, 41,8 mmolov). Výťažok produktu bol 11 g (95 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 277,2 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsu Ifonyl)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperid íη-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-(4-metoxyfenyl-etyl)-amínu (6,4 g, 20 mmolov); výťažok
-116produktu bol 6,0 g (65 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 462,5(M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidín-4karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4metoxyfenyl)-etyl]-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 10,8 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu s tetrahydrofuránom (1:3) a NaOH (cnboh = 10 mol.dm'3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 4,0 g (85 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 205 °C ; MS: 434,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperidín-4-karboxylovej kyseliny (2,0 g, 4,7 mmólu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)etylj-piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 206 °C (HCI); výťažok produktu bol 900 mg (58 % teoretického výťažku); MS: 449,5 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 3H); 2,8 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,25 (m,2H); 3,4 (m, 4H); 3,60 (d, J = 12,3 Hz, 2H); 3,77 (s, 3H); 3,99 (s, 3H);
6,9 (d, 2H); 7,1 až 7,25 (q, 4H); 7,7 (d, 2H); 9,3 (s, 1H); 10,6 (s, 1H).
Príklad 103
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil 2-[(2-hydroxy-etyl)(2-fenyl-etyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (6,0 g, 57 mmolov) a 2brómetylbenzénu (9 g, 48,3 mmolov). Výťažok produktu bol 9 g (90 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 210 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil bis-(2-chlór-etyl)(2-fenyl-2-etyl) amín; vychádzalo sa z 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amino]etanolu (8,5 g, 40,6 mmolov). Výťažok produktu bol 11 g (95 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 247,1 (M+H)+.
- 117Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a bis-(2chlór-etyl)-(2-fenyl-etyl)-amínu (5,6 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 5,5 g (63 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 432,5(M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)piperidín-4-karboxylovej (3,0 g, 6,9 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu s tetrahydrofuránom (1:3) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm*3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 2,0 g (72 % teoretického výťažku) vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 208 °C ; MS: 404,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylovej kyseliny (1,5 g, 3,7 mmolu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 205 °C (HCI); výťažok produktu bol 900 mg (58 % teoretického výťažku); MS: 419,4 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 3H); 2,8 (m, 2H); 2,95 (m, 2H); 3,25 (m,2H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 7,22 až 7,8 (m, 9H); 10,6 (s, 1H); 11,2 (široký s, 1 H).
Príklad 104
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 4-(n-butoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,5 g, 10 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-(4-metoxy-benzyl)-amínu (3,0 g, 10 mmolov); výťažok produktu bol 3,5 g (71 % teoretického výťažku) vo forme tuhej látky s nízkou teplotou topenia; MS: 490,5 (M+H)+.
-118 Kyselina 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej (3,0 g, 6,1 mmolov), rozpusteného v metanole (30 ml), THF (20 ml) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm’3) (10 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,5 g (53 % teoretického výťažku) vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 207 °C ; MS: 462,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)piperidín-4-karboxylovej (2,61 g, 6,06 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxybenzyl)-piperidín-4-karboxylovej vo forme bielej tuhej látky s teplotou topenia 173 °C; výťažok produktu bol 800 mg (77 % teoretického výťažku); MS: 477,5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,904 (t, 3H); 1,4 (m, 2H); 1,70 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,50 (m, 2H); 2,7 (m, 2H); 3,3 (m, 2H); 3,5 (m, 2H); 4,1 (t, 2H); 4,3 (m, 2H); 6,97 (d, 2H); 7,14 (d, 2H); 7,48 (d, 2H); 7,7 (d, 2H); 9,4 (široký s, 1H); 10,9 (široký s, 1H).
Príklad 105
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 1 sa pripravil 2-[(2-hydroxy-etyl)(2-fenoxy-propyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (15,8 g, 151 mmolov) a 3-fenoxypropylbromidu (21,5 g, 100 mmolov). Výťažok produktu bol 21,31 g (95 % teoretického výťažku) vo forme žltej olejovitej látky; MS: 238,1 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil bis-(2-chlór-etyl)(3-fenoxy-propyl) amín; vychádzalo sa z 2-[(2-hydroxy-etyl)-(3-fenoxy-propyl)aminoj-etanolu (20,0 g, 84 mmolov). Výťažok produktu bol 24,0 g (91 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 277,8 (M+H)+.
-119 Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,2 g, 20 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-( 3-fenoxy-propyl)-amínu (7,0 g, 22 mmolov); výťažok produktu bol
6,5 g (70 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 462,5 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidín-4-karboxylovej (3,0 g, 6,9 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu s tetrahydrofuránom (1:3) a NaOH (cnsoh = 10 mol.dm’3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 3,0 g (75 % teoretického výťažku) vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 195 °C ; MS: 434,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxylovej kyseliny (1,5 g, 3,7 mmólu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 101 °C (HCI); výťažok produktu bol 1,2 g (46 % teoretického výťažku); MS: 448,5 (M+H)+; *Η NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,18 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,6 až
2,73 (m, 2H); 3,00 až 3,06 (m, 2H); 3,60 (m, 2H); 3,87 (s, 3H); 4,01 (t, 2H); 6,9 až
7,7 (m, 9H); 9,33 (široký s, 1H); 10,28 (široký s, 1H).
Príklad 106
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-/?-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzénsulfonyl)-octovej (3,0 g, 10 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-(3-fenoxy-propyl)-amínu (3,0 g, 11 mmolov); výťažok produktu
-120 bol 4,5 g (89 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 504,6 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxypropyl)-piperidín-4-karboxylovej (4,0 g, 7,9 mmolov), rozpusteného v zmesi THF a metanolu (3:1) a NaOH (0ν3οη = 10 mol.dm'3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 3,5 g (79 % teoretického výťažku) vo forme bieleho prášku s teplotou topenia 191 °C ; MS:
476,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)piperidín-4-karboxylovej (700 mg, 1,4 mmolu) a spôsobom, opísaným v Príklade 83 sa izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(3-fenoxy-propyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 84 °C; výťažok produktu bol 300 mg (43 % teoretického výťažku); MS: 491,5 (M+H)+; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,9 (t, 3H); 1,5 (m, 2H); 1,80 (m, 2H); 2,18 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,58 (m, 2H); 2,6 až 2,73 (m, 2H); 3,2 (m, 2H); 3,4 (m, 6H); 3,97 (t, 2H); 4,1 (t, 2H); 4,3 (m, 2H); 6,9 až 7,7 (m, 9H); 10,7 (široký s, 1H); 11,28 (široký s, 1H).
Príklad 107
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-(2-fenoxy-etyl)-amino]-etanol; vychádzalo sa z dietanolamínu (15,0 g, 150 mmolov) a 2-chlórfenetolu (15,6 g, 100 mmolov). Výťažok produktu bol 18 g (80 % teoretického výťažku) vo forme bezfarebnej olejovitej látky; MS: 226 (M+H)*.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil bis-(2-chlór-etyl)(2-fenoxy-etyl)amín; vychádzalo sa z 2-[(2-hydroxy-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amino]etanolu (20,0 g, 88,8 mmolov). Výťažok produktu bol 25 g (94 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 263,1 (M+H)+.
-121 Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a bis(2-chlór-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amínu (6,0 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 5,8 g (64 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 448,5(M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxyetyl)-piperidín-4-karboxylovej (5,0 g, 11,1 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu s tetrahydrofuránom (1:3) a NaOH (ον3οη = 10 mol.dm‘3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 3,0 g (63 % teoretického výťažku) vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 235 °C ; MS: 420,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej kyseliny (2,5 g, 5,9 mmolu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidin-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 168 až 182 °C (HCI); výťažok produktu bol 1,3 g (50 % teoretického výťažku); MS: 435,4 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 2H); 2,9 (m, 2H); 3,4 (m, 4H);
3,5 (m, 2H); 3,7 (m, 2H); 3,9 (s, 3H); 4,4 (m, 2H); 6,9 až 7,8 (m, 9H); 9,3 (s, 1H);
10,2 (široký s, 1H); 11,3 (široký s, 1H).
Príklad 108
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny
4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny 4-(butoxy-benzénsulfonyl)-octovej (2,5 g, 10 mmolov) a bis(2-chlór-etyl)-(2-fenoxy-etyl)-amínu (2,98 g, 10 mmolov); výťažok produktu bol 3,0 g (69 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 490,6 (M+H)+.
-122Kyselina 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)- 1-(2-fenoxyetyl)-piperidín-4-karboxylovej (2,5 g, 5,76 mmolov), rozpusteného v zmesi THF a metanolu (3:1) a NaOH (cnsoh = 10 mol.dm'3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 1,5 g (56 % teoretického výťažku) vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 204 °C; MS: 462,5 (M+H)+.
Vychádzajúc z kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej (1,0 g, 2,16 mmolu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)piperidín-4-karboxylovej vo forme takmer bielej tuhej látky s teplotou topenia 112 °C (HCI); výťažok produktu bol 600 mg (58 % teoretického výťažku); MS: 477,4 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 0,942 (t, 3H); 1,4 (m, 2H); 1,7 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,5 (m, 4H); 2,8 (m, 2H); 2,9 až 3,4 (m, 4H); 3,3 (m, 4H); 4,2 (t, 2H); 4,4 (m, 2H); 6,9 až 7,7 (m, 9H); 10,5 (široký s, 1H); 11,3 (široký s, 1H).
Príklad 109
Hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperid i n-1 -yl-etoxy)benzylj-piperid í η-4-karboxylovej
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil 2-[(2-hydroxyetyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-amín; vychádzalo sa z dietanolamínu (15,0 g, 150 mmolov) a 4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzylchloridu (5,9 g, 20 mmolov). Výťažok produktu bol 5,5 g (85 % teoretického výťažku) vo forme hnedej polotuhej látky; MS: 323 (M+H)+.
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil bis-(2-chlór-etyl)[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-amín; vychádzalo sa z 2-[(2-hydroxy-etyl)-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-amínu (3,22 g, 10 mmolov). Výťažok produktu bol 4,0 g (92 % teoretického výťažku) vo forme hnedej polotuhej látky; MS: 361,1 (M+H)+.
-123 -
Spôsobom, všeobecne opísaným v Príklade 83 sa pripravil etylester kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperid in-1 -yl-etoxy)-benzy l]-p i perid í η-4-karboxylovej; vychádzalo sa z etylesteru kyseliny (4-metoxy-benzénsulfonyl)-octovej (5,0 g, 20 mmolov) a bis-(2-chlór-etyl)-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-amínu (8,6 g, 20 mmolov); výťažok produktu bol 6,0 g (55 % teoretického výťažku) vo forme hnedej olejovitej látky; MS: 545,7 (M+H)+.
Kyselina 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]piperidin-4-karboxylová sa pripravila z etylesteru kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-piperidín-4-karboxylovej (5,4 g, 10 mmolov), rozpusteného v zmesi metanolu s tetrahydrofuránom (1:3) a NaOH (cNaoH = 10 mol.dm'3) (40 ml); výsledná reakčná zmes sa spracovala obdobne, ako sa uvádza v Príklade 83. Výťažok produktu bol 4,0 g (77 % teoretického výťažku) vo forme takmer bieleho prášku s teplotou topenia 174 °C ; MS: 517,6 (M+H)+.
Vychádzajúc z 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[4-(2-piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-piperidín-4-karboxylovej kyseliny (2,5 g, 5,9 mmolu) sa spôsobom, opísaným v Príklade 83 izoloval hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[4-(2piperidin-1-yl-etoxy)-benzyl]-piperidín-4-karboxylovej vo forme svetložltej tuhej látky s teplotou topenia 114 °C (HCI); výťažok produktu bol 1,8 g (49 % teoretického výťažku); MS: 532 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1,4 až 1,6 (m, 4H); 1,9 (m, 2H); 2,3 (m, 2H); 2,8 (m, 2H); 3,4 (m, 4H); 3,9 (s, 3H); 4,2 (m, 1H); 6,9 až 7,8 (m, 8H); 9,1 (s, 1H); 10,8 (široký s, 1 H).
Príklad 110 /\/-Hydroxy-2-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-propiónamid
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-brómpropiónovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov (Chemglass Inc., číslo výrobku CG-1866) sa vložila 4-O-metylhydroxylamín-fenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (2 g, 1,1 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (20 ml). Potom sa pridala 2-brómpropiónová kyselina (0,6 ml, 3,0 ekvivalenty), 1
-124-
hydroxybenztriazol hydrát (HOBt, 1,8 g, 6,0 ekvivalentov) a 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 1,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného aminu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). (Premývanie pozostávalo z pridania rozpúšťadla, 1 až 5 minútového miešania buď prebublávaním dusíkom alebo pretrepávaním na orbitálnej trepačke, a potom filtrácie s použitím vákua.) Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Vzorka živice (5 až 20 mg) sa podrobila štiepeniu s DCM (0,5 ml) a TFA (0,5 ml) hodinu pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a živica sa premyla s DCM (1 x 1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali vo vákuu na zariadení Savant SpeedVacPlus. Potom sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa opäť skoncentrovala. Získaný produkt sa potom charakterizoval pomocou 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 4,54 (q, 1H); 1,83 (d, 3H).
Reakčný krok B: Náhrada brómu 4-metoxybenzéntiolom /V-hydroxy-2-bróm-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,35 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 4-metoxybenzéntiol (0,23 ml, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (288 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0jundek-7-én (DBU, 0,17 ml, 3,0 ekvivalenty) reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
A/-Hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfanyl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (175 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhyd roperoxid (1,0 ml) a benzénsulfónová
-125 kyselina (50 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálnej trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2 x 2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón /V-Hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfanyl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (175 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie A/-hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónamidu od živice /V-Hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfonyl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku D (73 mg, 1,2 miliekvivalentov na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a živica sa premyla DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala.
% @215 nm;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,75 (široký sm 1H); 7,95 (široký s, 1 H); 7,71 (dd, 2H); 7,16 (dd, 2H); 3,87 (s, 3H); 3,83 (q, 1H); 1,26 (d, 3H).
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 111 až 113 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 110.
Príklad 111
A/-Hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfanyl)-propiónamid, 72 % @ 215 nm A/-Hydroxy-2-(4-metoxybenzénsulfinyl)-propiónamid; 72 % @215 nm;
-126 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,90 a 10,60 (široký s, 1H); 7,95 (široký s, 1H); 7,61 a 7,52 (dd, 2H); 7,15 a 7,10 (dd, 2H); 3,83 a 3,82 (s, 3H); 3,42 a 3,28 (q, 1H); 1,23 a 0,97 (d, 3H).
Príklad 112
A/-Hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfanyl)-propiónamid, 74 % @ 215 nm A/-Hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfinyl)-propiónamid, 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,8 (široký s, 1H); 7,95 (široký s, 1H); 3,45 a 3,31 (q, 1H); 2,71 až 2,50 (m, 2H); 1,71 až 1,46(m, 3H); 1,33 a 1,25 (d, 3H); 0,94 až 0,82 (m, 6H).
Príklad 113 /\Z-Hydroxy-2-(3-metyl-bután-1-sulfonyl)-propiónamid, 84 % @ 215 nm
Príklad 114 /V-Hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)-butyrylamid
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-3-metyl-maslovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (5 g, 1,1 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala 2-bróm-3-metylmaslová kyselina (9,96 g, 10,0 ekvivalentov) a 1,3-diizopropylkarbodiimid (DIC, 9,04 ml, 10,5 ekvivalentov). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). (Premývaie pozostávalo z pridania rozpúšťadla, 1 až 5 minútového miešania buď prebublávaním dusíkom alebo pretrepávaním na orbitálnej trepačke, a potom filtrácie s použitím vákua.) Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
-127-
Reakčný krok B: Náhrada brómu 2-naftalentiolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,15 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 2-naftalentiol (138 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (129 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,078 ml, 3,0 ekvivalenty). Rreakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
2-(2-Naftalensulfanyl)-/V-hydroxy-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (175 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa 70%-ný ŕerc-butylhydroperoxid (1,0 ml) a benzénsulfónová kyselina (50 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
2-(2-Naftalensulfanyl)-/V-hydroxy-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (175 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie A/-hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfanyl)butyrylamidu od živice
2-(2-Naftalensulfanyl)-/V-hydroxy-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,2 miliekvivalentov na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml)
-128 a pridal sa TFA (1 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a živica sa premyla DOM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala.
% @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z: 276 (M+H)+;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,7 (široký s, 1H); 7,91 (široký s, 1H); 7,91 až
7,81 (m, 4H); 7,55 až 7,45 (m, 3H); 3,41 (d, 13H); 2,09 až 1,97 (m, 1H); 1,05 (d, 3H); 0,97 (d, 3H).
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 115 až 118 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 114.
Príklad 115 /V-Hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfinyl)-butyrylamid. 67 % @215 nm.
Príklad 116 A/-Hydroxy-3-metyl-2-(naftalen-2-ylsulfonyl)-butyrylamid, 97 % @215 nm; LCMS (APl-elektrosprej) m/z 308 (M+H)+.
Príklad 117
A/-Hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfinyl-butyrylamid, 93 % @215 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 254 (M+H)+.
Príklad 118 /V-Hydroxy-3-metyl-2-fenetylsulfonyl-butyrylamid, 97 % @215 nm; LCMS (APlelektrosprej) m/z 286 (M+H)+.
Príklad 119
Metylester kyseliny (1 -hydroxykarbamoyl-propán-1 -sulfanyl)-octovej
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-maslovej na hydroxy lamí novú živicu
-129Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (5 g, 1,1 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala 2-bróm-maslová kyselina (3,0 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,86 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,75 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Odobrala sa vzorka živice a vykonala sa s ňou Kaiserova skúška. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu metyltioglykolátom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,45 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa metylglykolát (286 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (404 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,24 ml, 3,0 ekvivalenty) reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica s metylesterom kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)octovej, pripravená v reakčnom kroku B (150 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (1,0 ml) a benzénsulfónová kyselina (50 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálnej trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
-130 Živica s metylesterom kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)octovej, pripravená v reakčnom kroku B (150 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie metylesteru kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1sulfanyl)-octovej od živice
Živica s metylesterom kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)octovej, pripravená v reakčnom kroku B (150 mg, 1,2 miliekvivalentov na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a živica sa premyla DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala.
LCMS (APl-elektrosprej) m/z: 228 (M+Na)+;
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 120 až 124 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 119.
Príklad 120
Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfonyl)octovej. LCMS (API elektrosprej) m/z 224 (M+H)+.
Príklad 121
Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfinyl)octovej. 100 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 240 (M+H)+.
Príklad 122
Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfanyl)octovej. LCMS (API elektrosprej) m/z 264 (M+H)+.
-131 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,7 (široký s, 1H); 4,03 (t, 2H); 2,95 (q, 1H); 2,75 až 2,70 (m, 1 H); 2,60 až 2,54 (m, 1H); 1,74 až 1,66 (m, 2H); 1,58 až 1,50 (m, 4H); 1,32 (sextet, 2H); 0,88 (t, 3H); 0,85 (t, 3H).
Príklad 123
Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfinyl)propiónovej. 83 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 280 (M+H)+.
Príklad 124
Hydroxyamid kyseliny (1-hydroxykarbamoyl-propán-1-sulfonyl)propiónovej. 100 % @ 220 nm.
Príklad 125
2-(4-Hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamid
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-3-fenyl-propiónovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (5 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala 2-bróm-3-fenylpropiónová kyselina (3,5 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 4-hydroxytiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,33 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 4-hydroxytiofenol (250 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (297
-132mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,18 ml, 3,0 ekvivalenty); reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2x2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
2-(4-Hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenylpropiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (110 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (0,73 ml) a benzénsulfónová kyselina (36 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
2-(4-Hydroxybenzénsulfanyl)-/\/-hydroxy-3-fenyl-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (110 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (132 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie 2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenylpropiónamidu od živice
2-(4-Hydroxybenzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-fenylpropiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (110 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a živica sa premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacía kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant
-133 SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 84 % @ 215 nm;
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,41 (široký 1H); 7,95 (široký, 1H); 7,30 až 7,15 (m, 5H) 7,10 (dd, 2H); 6,75 (dd, 2H); 3,53 (q, 1H); 3,05 (dd, 1H); 2,79 (dd, 1H).
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 126 až 130 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 125.
Príklad 126 2-(4-Hydroxybenzénsulfinyl)-/V-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 73 % @215 nm.
Príklad 127 2-(4-Hydroxybenzénsulfonyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 77 % @215 nm; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6); δ 10,50 (široký s, 1H); 7,95 (široký s, 1 H); 7,68 až 7,57 (m, 2H); 7,28 až 7,17 (m, 3H); 7,08 až 6,98 (m, 2H); 6,95 až 6,87 (m, 2H); 3,96 (t, 1H); 3,02 (d, 2H).
Príklad 128
2-(4-Acetylamino-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 86 % @215 nm; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,50 (široký s, 1H); 10,03 (široký s, 1H); 8,13 (široký s, 1H); 7,56 až 7,12 (m, 9H); 3,67 (q, 1H); 3,08 (dd, 1H); 2,84 (dd, 1H); 2,04 (s, 3H).
Príklad 129 2-(4-Acetylamino-benzénsulfinyl)-A/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 73 % @215 nm;
Príklad 130 2-(4-Acetylamino-benzénsulfonyl)-/\/-hydroxy-3-fenyl-propiónamid. 95 % @215 nm;
Príklad 131
Metylester kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)maslovej
-134-
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-5-metylglutárovej na hydroxy lamí novú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (4,5 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridal S-2-bróm-5metylglutarát (3,87 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 4-hydroxytiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,22 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 4-(metyltio)-tiofenol (206 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty) a reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Metyl 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)-butyrátová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (0,49 ml) a benzénsulfónová kyselina (24 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
-135 Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Metyl 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)-butyrátová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie metylesteru kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl-maslovej od živice
Metyl 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfanyl-fenylsulfanyl)-butyrátová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltrovala a premyla sa DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 77 % @215 nm; LCMS (API elektrosprej m/z 316 (M+H)+.
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 132 až 139 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 131.
Príklad 132
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfinyl-fenylsulfinyl)- maslovej. 79 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 348 (M+H)+.
Príklad 133
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-metánsulfonyl-fenylsulfonyl)maslovej. 78 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 388 (M+H)+.
Príklad 134
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfanyl)-maslovej. 93 % @215 nm.
-136 Príklad 135
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfinyl)-maslovej. 80 % @215 nm.
Príklad 136
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(4-bróm-benzénsulfonyl)-maslovej. 93 % @215 nm.
Príklad 137
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfanyl)maslovej. 93 % @215 nm.
Príklad 138
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfinyl)-maslovej. 73 % @215 nm.
Príklad 139
Hydroxyamid kyseliny 4-hydroxykarbamoyl-4-(2-trifluórmetyl-benzénsulfonyl)-maslovej. 90 % @215 nm.
Príklad 140
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-dekánovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (4,5 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala 2-bróm-dekánová kyselina (4,07 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica
-137 premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 3-metoxy-benzéntiolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,22 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 3-metoxy-benzéntiol (185 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty) a reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica s viazaným hydroxyamidom 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)-dekánovej kyseliny, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (0,49 ml) a benzénsulfónová kyselina (24 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica s viazaným hydroxyamidom 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)-dekánovej kyseliny, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
-138-
Reakčný krok E: Odštiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)dekánovej od živice
Živica s viazaným hydroxyamidom 2-(3-metoxy-benzénsulfanyl)-dekánovej kyseliny, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltrovala a premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 89 % @215 nm;
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 141 až 145 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 140.
Príklad 141
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfinyl)dekánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 142
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxy-benzénsulfonyl)dekánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 143
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)dekánovej. 85 % @ 215 nm. LCMS (API elektrosprej) m/z 342 (M+H)+.
Príklad 144
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfinyl-benzénsulfinyl)dekánovej. 86 % @215 nm. LCMS (API elektrosprej) m/z 374 (M+H)+.
Príklad 145
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)dekánovej. 92 % @215 nm. LCMS (API elektrosprej) m/z 342 (M+H)+.
Príklad 146
3-Benzyloxy-W-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamid
-139 -
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-3-benzyloxy-propiónovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (4,5 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala S-2-bróm-3benzyloxypropiónová kyselina (4,2 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 4-(metyltio)tiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,22 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 4-(metyltio)tiofenol (206 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty) a reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
3-Benzyloxy-N-hydroxy-2(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (0,49 ml) a benzénsulfónová kyselina (24 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a
-140 - premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
3-Benzyloxy-/V-hydroxy-2(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie 3-benzyloxy-A/-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidu od živice
3-Benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfanyl-benzénsulfanyl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a živica sa premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 76 % @215 nm; LCMS (API- elektrosprej) m/z 350 (M+H)+.
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 147 až 151 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 146.
Príklad 147
3-Benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfinyl-benzénsulfinyl)-propiónamid. 70 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej m/z 382 (M+H)+.
Príklad 148
3-Benzyloxy-/V-hydroxy-2-(4-metánsulfonyl-benzénsulfonyl)-propiónamid. 63 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej m/z 414 (M+H)+.
-141 -
Príklad 149
3-Benzyloxy-/V-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfanyl)-propiónamid. 90 % @215 nm.
Príklad 150
3-Benzyloxy-/V-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfinyl)-propiónamid. 70 % @215 nm.
Príklad 151
3-Benzyloxy-A/-hydroxy-2-(2-chlór-benzylsulfonyl)-propiónamid. 72 % @215 nm.
Príklad 152
2-(2-Bróm-benzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónovej
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (4,5 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala S-2-bróm-3-(3/-/imidazol-4-yl)-propiónová kyselina (3,55 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 2-brómtiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,22 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 4-(metyltio)tiofenol (249 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty) reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti.
-142Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DOM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
2-(2-Bróm-benzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butyl hyd rope roxid (0,49 ml) a benzénsulfónová kyselina (24 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D; Oxidácia sulfidu na sulfón
2-(2-Bróm-benzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: odštiepenie 2-(2-bróm-benzénsulfanyl)-/V-hydroxy-3-(3H-imidazol-
4-yl)-propiónamidu od živice
2-(2-Bróm-benzénsulfanyl)-A/-hydroxy-3-(3/-/-imidazol-4-yl)-propiónamidová živica, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a živica sa premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 86 % @215 nm.
-143Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 153 až 154 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 152.
Príklad 153 2-(2-Bróm-benzénsulfinyl)-/\/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid. 69 % @ 215 nm.
Príklad 154
2-(4-Chlór-benzénsulfonyl)-/\/-hydroxy-3-(3H-imidazol-4-yl)-propiónamid. 69 % @ 215 nm.
Príklad 155
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5-guanidino-pentánovej
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-5-guanidino-pentánovej na hydroxylamínovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (4,5 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (40 ml). Potom sa pridala S-2-bróm-5guanidino-pentánová kyselina (3,85 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (4,4 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (3,4 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 3-fluórtiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,22 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (2 ml). Pridali sa 3-fluórtiofenol (169 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (197
-144mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,12 ml, 3,0 ekvivalenty) reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5guanidino-pentánovej, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (0,49 ml) a benzénsulfónová kyselina (24 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5guanidino-pentánovej, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,5 ml) a pridal sa mCPBA (87 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5guanidino-pentánovej od živice
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfanyl)-5guanidino-pentánovej, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltrovala a premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali
- 145 do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 93 % @215 nm.
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 156 až 159 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 155.
Príklad 156
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-fluórfenylsulfinyl)-5-guanidino-pentánovej. 80 % @ 220 nm; LCMS (API elektrosprej) m/z 317 (M+H)+.
Príklad 157
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfanyl)-5-guanidino-pentánovej. 92 % @ 220 nm; 1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,90 (široký 2H); 10,41 (široký s, 1 H); 7,95 (široký s, 1H); 7,66 až 7,14 (m, 5H); 3,72 (q, 1H); 3,13 (q, 2H); 1,90 až 1,66 (m, 2H); 1,58 až 1,43 (2H).
Príklad 158
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfinyl)-5-guanidino-pentánovej. 79 % @ 220 nm; LCMS (API elektrosprej) m/z 379 (M+H)+.
Príklad 159
Hydroxyamid kyseliny 2-(2-brómsulfonyl)-5-guanidino-pentánovej.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 8,05 až 7,45 (m, 5H); 4,52 (q, 1H); 3,16 (q, 2H); 2,07 až 1,90 (m, 2H); 1,66 až 1,59 (2H).
Príklad 160
Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)-oktánovej
Reakčný krok A: Väzba kyseliny 2-bróm-oktánovej na hydroxylaminovú živicu
Do syntéznej nádoby na prípravu peptidov sa vložila 4-O-metylhydroxylamínfenoxymetyl-kopoly(styrén-1%-divinylbenzén)ová živica1 (10,0 g, 1,2 miliekvivalentov na gram) a suspendovala sa v DMF (80 ml). Potom sa pridala 2-bróm-146oktánová kyselina (8,4 g, 3,0 ekvivalenty), HOBt (8,8 g, 6,0 ekvivalentov) a DIC (7,2 ml, 4,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa pretrepávala 2 až 16 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Zmes sa potom filtrovala a premyla s DMF (3 x 20 ml). Časť živice sa odobrala ako vzorka na Kaiserovu skúšku. Ak skúška preukázala prítomnosť voľného amínu (živica zmodrala), opakoval sa uvedený postup s tým, že sa živica premývala s DCM (3 x 20 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa potom sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Náhrada brómu 2,5-dichlórtiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A (0,45 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do 20 ml scintilačnej skúmavky a suspendovala v THF (6 ml). Pridali sa 2,5-dichlórtiofenol (483 mg, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (404 mg, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 0,24 ml, 3,0 ekvivalenty) a reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom naliala do polypropylénovej injekčnej striekačky, vybavenej polypropylénovou fritou; zmes sa filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 2 ml), DMF (2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (150 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (1,0 ml) a benzénsulfónová kyselina (50 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (150 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3,0 ml) a pridal sa mCPBA (180 mg). Reakčná zmes sa
-147potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)oktánovej od živice
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (73 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltrovala a premyla DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. 92 % @215 nm.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 10,96 (široký, s, 1H); 9,26 (široký s, 1H); 7,93 až
7,76 (m, 3H); 4,07 (q, 1 H); 2,04 až 1,85 (m, 1H); 1,78 až 1,64 (m, 1H); 1,32 až 1,09 (m, 8H); 0,81 (t, 3H).
Hydroxyamidy kyselín v Príkladoch 161 až 167 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov a spôsobom, opísaným v Príklade 160.
Príklad 161
Hydroxyamid kyseliny 2-(2,5-dichlórbenzénsulfonyl)-oktánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 162
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfanyl)-oktánovej. 86 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 298 ((M+H)+.
Príklad 163
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfinyl)-oktánovej. 96 % @ 220 nm.
Príklad 164
Hydroxyamid kyseliny 2-(3-metoxybenzénsulfonyl)-oktánovej. 83 % @ 220 nm.
-148 Príklad 165
Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfanyl)-oktánovej. 87 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 328 ((M+H)+.
Príklad 166 Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfinyl)-oktánovej. 90 % @215 nm.
Príklad 167 Hydroxyamid kyseliny 2-(3,4-dimetoxybenzénsulfonyl)-oktánovej. 87 % @215 nm.
Hydroxyamidové zlúčeniny v Príkladoch 168 až 198 sa syntetizovali z príslušných východiskových materiálov a v reakčných krokoch, uvedených v Príklade 160. Surové produkty sa rozpustili v zmesi DMSO a metanolu (1:1; 2 ml) a čistili chromatografiou s reverznou fázou v ďalej uvedených podmienkach: Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, veľkosť častíc 5 μίτι (YMC, Inc., Wilmington, North Carolina, USA);
Gradient rozpúšťadla: v čase 0,0 minút 95 vody: 5 acetonitrilu minút 5 vody: 95 acetonitrilu Prietok 15 ml.min'1.
Príklad 168
Hydroxyamid 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 81 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 308 (M+H)+.
Príklad 169
Hydroxyamid 2-(2-benzoxazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 72 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) 309 m/z (M+H)+.
Príklad 170
Hydroxyamid 2-(2-benzotiazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 72 % @215 nm;
LCMS (API - elektrosprej) 325 m/z (M+H)+.
-149Príklad 171
Hydroxyamid 2-(2-pyridin-2-sulfanyl)-oktánovej kyseliny. 76 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 269 (M+H)+.
Príklad 172
Hydroxyamid 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfanyl)-oktánovej kyseliny. 97 % @215 nm;
LCMS (API - elektrosprej) m/z 336 (M+H)+.
Príklad 173
Hydroxyamid 2-(2-pyridin-2-yl-etylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 84 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 297 (M+H)+.
Príklad 174
Hydroxyamid 2-(2-fenyl-5H-tetrazol-5-ylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 67 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 338 (M+H)+.
Príklad 175
Hydroxyamid 2-(2-pyrazin-2-yl-etylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 98 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 298 (M+H)+.
Príklad 176
Hydroxyamid 2-(1-metyl-1ŕ/-tetrazol-5-ylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 66 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 274 (M+H)+.
Príklad 177
Hydroxyamid 2-(2-benzimidazol-2-ylsulfinyl)-oktánovej kyseliny. 81 % @215 nm.
Príklad 178
Hydroxyamid 2-(2-pyridin-2-sulfinyl)-oktánovej kyseliny. 76 % @215 nm.
-150 Príklad 179
Hydroxyamid 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfinyl)-oktánovej kyseliny. 78 % @215 nm.
Príklad 180
Hydroxyamid 2-(2-pyrazin-2-yl-etylsulfinyl)-oktánovej kyseliny. 96 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 314 (M+H)+.
Príklad 181
Hydroxyamid 2-(3-oxy-1H-benzimidazol-2-sulfonyl)-oktánovej kyseliny. 63 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 356 (M+H)+.
Príklad 182
Hydroxyamid 2-(4-fenyl-tiazol-2-sulfonyl)-oktánovej kyseliny. 70 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 383 (M+H)+.
Príklad 183
Hydroxyamid 2-[2-(1-oxy-pyridin-2-yl)-etánsulfonyl]-oktánovej kyseliny. 77 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 345 (M+H)+.
Príklad 184
Hydroxyamid 3-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-benzoovej kyseliny. 100 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 312 (M+H)+.
Príklad 185
Hydroxyamid 3-(4-(1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl]-propiónovej kyseliny.
% @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 340 (M+H)+.
Príklad 186
Hydroxyamid 2-(tiazol-2-ylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 75 % @215 nm; LCMS (API
- elektrosprej) m/z 275 (M+H)+.
-151 Príklad 187
Hydroxyamid 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylmetylsulfanyl)-oktánovej kyseliny. 98 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 304 (M+H)+.
Príklad 188
Hydroxyamid 3-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-benzoovej kyseliny. 84 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 328 (M+H)+.
Príklad 189
Hydroxyamid 3-[4-( 1 -hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-fenyl]-propiónovej kyseliny.
% @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 356 (M+H)+.
Príklad 190
Hydroxyamid 2-(chinolin-8-sulfinyl)-oktánovej kyseliny. 870 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 335 (M+H)+.
Príklad 191
Hydroxyamid 2-(naftalen-2-ylkarbamoylmetánsulfinyl)-oktánovej kyseliny. 83 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 391 (M+H)+.
Príklad 192
Hydroxyamid 3-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-benzoovej kyseliny. 72 % @ 215 nm.
Príklad 193
3-(4-( 1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-fenyl]propiónovej kyseliny. 67 % @215 nm.
Príklad 194
Hydroxyamid 2-(1H-imidazol-2-sulfonyl)-oktánovej kyseliny. 95 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 290 (M+H)+.
-152 Príklad 195
Hydroxyamid 2-(tiazol-2-ylsulfonyl)-oktánovej kyseliny. 91 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 307 (M+H)+.
Príklad 196
Hydroxyamid 2-(chinolin-8-sulfonyl)-oktánovej kyseliny. 94 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 351 (M+H)+.
Príklad 197
Hydroxyamid 2-(naftalen-2-ylkarbamoylmetánsulfonyl)-oktánovej kyseliny. 79 % @ 220 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 407 (M+H)+.
Príklad 198
Hydroxyamid 2-(2,5-dioxo-imidazolidin-4-ylmetylsulfonyl)-oktánovej kyseliny. 97 % @ 215 nm.
Príklad 199
Hydroxyamid 2-(4-benzyloxy-benzénsulfanyl)-oktánovej kyseliny
Reakčný krok A: Náhrada brómu 4-fluórtiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A Príkladu 160 (9,4 g, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa vložila do syntéznej nádoby na peptidy a suspendovala v THF (50 ml). Pridali sa 4-fluórtiofenol (6,6 g, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (7,7 g, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 4,6 ml, 3,0 ekvivalenty) a reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a premyla DMF (2 x 30 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Viazanie hydroxyamidu 2-(4-fluórbenzénsulfanyl)-oktánovej živice s benzylalkoholom
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfanyl)-oktánovej, pripravený v kroku A (330 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendoval v DMF (2,0 ml). Pridal sa
-153benzylalkohol (731 mg, 15 ekvivalentov) a hydrid sodný (237 mg, 15 ekvivalentov). Reakčná zmes sa potom zahrievala 15 hodín na 80 °C za stáleho pretrepávania na orbitálnej trepačke. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes filtrovala a premyla DMF (2x2 ml),), zmesou DMF a vody (9:1, 2x3 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2 x 2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (110 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (2,2 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (0,73 ml) a benzénsulfónová kyselina (36 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (110 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (2,2 ml) a pridal sa mCPBA (132 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x2 ml), DMF (2x2 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)oktánovej od živice
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (110 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltrovala a premyla DCM (2 x 1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa
-154skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO a metanolu (1:1; 2 ml) a čistil HPLC s reverznou fázou v ďalej uvedených podmienkach:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, veľkosť častíc 5 μίτι (YMC, Inc., Wilmington, North Carolina, USA);
Gradient rozpúšťadla: v čase 0,0 minút 95 vody : 5 acetonitrilu minút 5 vody : 95 acetonitrilu
Prietok 15 ml.min1.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfanyl)-oktánovej. 100 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 374 (M+H)+.
Hydroxyamidové zlúčeniny v príkladoch 200 až 220 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov v reakčných krokoch, uvedených v Príklade 199.
Príklad 200
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfanyl)-oktánovej. 100 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 374 (M+H)+.
Príklad 201
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-1-yl-etoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 98 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 340 (M+H)+.
Príklad 202
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-hydroxy-pentyloxy)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 65 % @ 215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 370 (M+H)+.
Príklad 203
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 95 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 403 (M+H)+.
Príklad 204
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfinyl)-oktánovej. 100 % @215 nm.
-155Príklad 205
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfinyl)-oktánovej. 98 % @215 nm.
Príklad 206
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-1-yl-etoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 98 % @ 215 nm.
Príklad 207
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 99 % @ 215 nm.
Príklad 208
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-benzyloxy-fenylsulfonyl)-oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 209
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 210
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(2-piperazin-1-yl-etoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 97 % @ 215 nm.
• Príklad 211
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-pyridin-2-yl-propoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 100 % @215 nm.
Príklad 212
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-metyl-pyrolidin-3-yloxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 91 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 367 (M+H)+.
Príklad 213
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-etyl-propoxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 100 % @ 215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 354 (M+H)+.
-156 Príklad 214
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzénsulfanyl]-oktánovej. 97 % @215 nm; LCMS (API - elektrosprej) m/z 368 (M+H)+.
Príklad 215
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-metyl-pyrolidin-3-yloxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 216
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-etyl-propoxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 97 % @ 215 nm.
Príklad 217
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 97 % @215 nm.
Príklad 218
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(1-metyl-pyrolidin-3-yloxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 96 % @215 nm.
Príklad 219
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-(1-etyl-propoxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 100 % @ 215 nm.
Príklad 220
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(tetrahydro-pyran-4-yloxy)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 100% @215 nm.
Príklad 221
Hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)-oktánovej
Reakčný krok A: Náhrada brómu 4-brómtiofenolom
- 1572-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A Príkladu 160 (5,0 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa vložila do syntéznej nádoby na peptidy a suspendovala v THF (60 ml). Pridali sa 4-brómtiofenol (5,2 g, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (4,1 g, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 2,5 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a premyla DMF (2 x 30 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 30 ml), DMF (30 ml), MeOH (2 x 20 ml) a DCM (2 x 20 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej, pripravená v reakčnom kroku A (4,4 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (60 ml) a pridal sa 70%-ný ŕerc-butylhydroperoxid (30 ml) a benzénsulfónová kyselina (1,5 g). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálne trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) a DCM (2 x 30 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej, pripravená v reakčnom kroku B (4,4 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (60 ml) a pridal sa mCPBA (5,2 g). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2 x 30 ml), DMF (2 x 30 ml), MeOH (2 x 30 ml) a DCM (2 x 30 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Viazanie živice, obsahujúcej hydroxyamid 2-(4-brómbenzénsulfinyl)-oktánovej kyseliny s 4-chlórbenzénborónovou kyselinou
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfinyl)-oktánovej, pripravená v kroku B (150 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DME (2,0 ml) a suspenziou sa 1 až 2 minúty prebublával plynný dusík. Pridali sa
4-chlórbenzénborónová kyselina (51,6 mg, 2 ekvivalenty), tetrakis(trifenylfosfín)
-158- paládia (0) (19,07 g, 0,1 ekvivalentu) a uhličitan sodný (cNa2co3 = 2 moLdm3; 0,825 ml, 10 ekvivalentov). Reakčná zmes sa 8 hodín zahrievala na 80 °C za stáleho pretrepávania na orbitálnej trepačke. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes filtrovala a premyla DME (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1; 2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)oktánovej od živice
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku D (150 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa zmes filtrovala a živica sa premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO a metanolu (1:1; 2 ml) a čistil HPLC s reverznou fázou v ďalej uvedených podmienkach: Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, veľkosť častíc 5 μιτι (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina, USA);
Gradient rozpúšťadla: v čase 0,0 minút 95 vody : 5 acetonitrilu minút 5 vody : 95 acetonitrilu Prietok 15 ml.min’1.
Hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfinyl)-oktánovej. 96 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 394 (M+H)+.
Hydroxyamidové zlúčeniny v príkladoch 222 až 224 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov podľa reakčných krokov, uvedených v Príklade 221:
Príklad 222
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlór-tiofen-2-yl)-benzénsulfinyl]-oktánovej. 100 % @ 215 nm; LCMS (API -elektrosprej) m/z 400 (M+H)+.
-159 Príklad 223
Hydroxyamid kyseliny 2-(4'-chlór-bifenyl-4-sulfonyl)-oktánovej. 94 % @215 nm; LCMS (API -elektrosprej) m/z 416 (M+H)+.
Príklad 224
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(5-chlór-tiofen-2-yl)-benzénsulfonyl]-oktánovej. 85 % @ 215 nm; LCMS (API -elektrosprej) m/z 416 (M+H)+.
Príklad 225
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej
Reakčný krok A: Viazanie živice, obsahujúcej hydroxyamid 2-(4-brómbenzénsulfanyl)-oktánovej kyseliny s A/-(3-aminopropyl)-morfolínom
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny 2-(4-brómbenzénsulfanyl)oktánovej, pripravená v reakčnom kroku A Príkladu 199 (100 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DME (2,0 ml) a suspenziou sa 1 až 2 minúty prebublával plynný dusík. Pridali sa A/-3-aminopropyl)-morfolín (346 mg, 20 ekvivalentov), tris(dibenzylidénaceton)-dipaládium(0) (22 g, 0,2 ekvivalentu), (S)-(-)2,2,-bis(difenylfosfino)-1,ľ-binaftyl(S)-BINAP (60 mg, 0,8 ekvivalentu) a terc-butoxid (207 mg, 18 ekvivalentov). Reakčná zmes sa 8 hodín zahrievala na teplotu 80 °C za stáleho pretrepávania na orbitálnej trepačke. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes filtrovala a premyla DME (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1; 2 x 3 ml), MeOH (2x2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Odštiepenie hydroxyamidu kyseliny 2-[4-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej od živice
Živica s viazaným hydroxyamidom kyseliny kyseliny 2-[4-(3-morfolin-4-ylpropylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej, pripravená v reakčnom kroku A (100 mg, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa živica odfiltrovala a premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal
-160 metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO a metanolu (1:1; 2 ml) a čistil HPLC s reverznou fázou v ďalej uvedených podmienkach:
Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, veľkosť častíc 5 μπι (YMC, Inc., Wilmington, North Carolina, USA);
Gradient rozpúšťadla: v čase 0,0 minút 95 vody : 5 acetonitrilu minút 5 vody: 95 acetonitrilu
Prietok 15 ml.min'1.
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(3-morfolin-4-yl-propylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 88 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 410 (M+H)+.
Hydroxyamidové zlúčeniny v príkladoch 226 až 231 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov podľa reakčných krokov, uvedených v Príklade 225:
Príklad 226
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(bifenyl-4-ylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 95 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 435 (M+H)+.
Príklad 227
Hydroxyamid kyseliny 2-[4-(pyridin-4-ylamino)-fenylsulfanyl]-oktánovej. 97 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 360 (M+H)+.
Príklad 228
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-cyklopentylamino-fenylsulfanyl)-oktánovej. 77 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 351 (M+H)+.
Príklad 229
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-metylamino-fenylsulfanyl)-oktánovej. 99 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 297 (M+H)+.
-161 Príklad 230 Hydroxyamid kyseliny 2-(4-piperidin-1-yl-fenylsulfanyl)-oktánovej. 72 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 351 (M+H)+.
Príklad 231
Hydroxyamid kyseliny 2-(4-piperazin-1-yl-fenylsulfanyl)-oktánovej. 74 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 352 (M+H)+.
Príklad 232
4-(1-Hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl esteru kyseliny benzénsulfónovej
Reakčný krok A: Náhrada brómu 4-hydroxytiofenolom
2-Bróm-hydroxymátová živica, pripravená v reakčnom kroku A Príkladu 160 (15,0 g, 1,1 miliekvivalentu na gram) sa vložila do syntéznej nádoby na peptidy a suspendovala v THF (120 ml). Pridali sa 4-hydroxytiofenol (11,3 g, 5,0 ekvivalentov), jodid sodný (13,5 g, 5,0 ekvivalentov) a 1,8-diazabicyklo[5,4,0]undek-7-én (DBU, 8,1 ml, 3,0 ekvivalenty). Reakčná zmes sa 12 až 16 hodín pretrepávala pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a premyla DMF (2 x 60 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 60 ml), DMF (60 ml), MeOH (2 x 60 ml) a DCM (2 x 60 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok B: Viazanie živice, obsahujúcej hydroxyamid kyseliny 2-(4-fluórbenzénsulfanyl)-oktánovej s benzylalkoholom
Živica s obsahom hydroxyamidu kyseliny 2-(4-hydroxybenzénsulfanyl)oktánovej, pripravená v kroku A (240 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DMF (3,0 ml). Pridal sa benzénsulfonylchlorid (225 mg, 5 ekvivalentov) a trietylamín (0,06 ml, 2 ekvivalenty). Reakčná zmes sa potom 8 hodín pretrepávala na orbitálnej trepačke. Po ochladení na teplotu miestnosti sa zmes filtrovala a premyla DMF (2x2 ml), zmesou DMF a vody (9:1, 2 x 3 ml), MeOH (2 x 2 ml) a DCM (2x2 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok C: Oxidácia sulfidu na sulfoxid
-162 Živica s viazaným 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl esterom kyseliny benzénsulfónovej, pripravená v reakčnom kroku B (80 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3 ml) a pridal sa 70%-ný terc-butylhydroperoxid (1 ml) a benzénsulfónová kyselina (23 mg). Reakčná zmes sa pretrepávala na orbitálnej trepačke 12 až 14 hodín pri teplote miestnosti. Reakčná zmes sa potom filtrovala a premyla DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), MeOH (2x3 ml) a DCM (2x3 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok D: Oxidácia sulfidu na sulfón
Živica s viazaným 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl esterom kyseliny benzénsulfónovej, pripravená v reakčnom kroku B (80 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (3 ml) a pridal sa mCPBA (84 mg). Reakčná zmes sa potom pretrepávala 12 až 24 hodín na orbitálnej trepačke pri teplote miestnosti. Potom sa reakčná zmes filtrovala a premyla DCM (2x3 ml), DMF (2x3 ml), MeOH (2x3 ml) a DCM (2x3 ml). Živica sa sušila vo vákuu pri teplote miestnosti.
Reakčný krok E: Odštiepenie 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl esteru kyseliny benzénsulfónovej od živice
Živica s viazaným 4-(1-hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenyl esterom kyseliny benzénsulfónovej, pripravená v reakčnom kroku B (80 mg, 1,2 miliekvivalentu na gram) sa suspendovala v DCM (1,0 ml) a pridal sa TFA (1,0 ml). Reakčná zmes sa pretrepávala hodinu pri teplote miestnosti. Potom sa filtrovala a živica sa premyla DCM (2x1 ml). Filtrát a premývacia kvapalina sa spojili a skoncentrovali do sucha na zariadení Savant SpeedVacPlus. K zvyšku sa pridal metanol (1 ml) a zmes sa skoncentrovala. Surový produkt sa rozpustil v zmesi DMSO a metanolu (1:1; 2 ml) a čistil HPLC s reverznou fázou v ďalej uvedených podmienkach: Kolóna: ODS-A, 20 mm x 50 mm, veľkosť častíc 5 pm (YMC, Inc. Wilmington, North Carolina, USA);
Gradient rozpúšťadla: v čase 0,0 minút 95 vody : 5 acetonitrilu minút 5 vody : 95 acetonitrilu
Prietok 15 ml.min'1.
-163 -
4-(1-Hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-fenylester kyseliny benzénsulfónovej. 91 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 424 (M+H)+.
Hydroxyamidové zlúčeniny v príkladoch 223 až 240 sa syntetizovali s použitím príslušných východiskových materiálov v reakčných krokoch, uvedených v Príklade 232.
Príklad 233
4-( 1 -Hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3sulfónovej. 98 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 498 (M+H)+.
Príklad 234
4-(1-Hydroxykarbamoyl-heptylsulfanyl)-hydroxyamid kyseliny etánsulfónovej. 72 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 376 (M+H)+.
Príklad 235
4-(1-Hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid kyseliny 5-chlór-1,3-dimetyl-Hpyrazol-4-sulfónovej. 99 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 492 (M+H)+.
Príklad 236
4-( 1 -Hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid kyseliny 2,5-dichlór-tiofén-3sulfónovej. 96 % @ 215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 514 (M+H)+.
Príklad 237
4-(1 -Hydroxykarbamoyl-heptylsulfinyl)-hydroxyamid kyseliny 5-pyridin-2-yl-tiofén-2sulfónovej. 96 % @ 215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 523 (M+H)+.
Príklad 238
4-( 1 -Hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid kyseliny 2-nitro-benzén-sulfónovej. 97 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 501 (M+H)+.
-164-
Príklad 239
4-(1 -Hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid kyseliny 3-bróm-2-chlór-tiofén2-sulfónovej. 97 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 576 (M+H)+.
Príklad 240
4-(1-Hydroxykarbamoyl-heptylsulfonyl)-hydroxyamid kyseliny benzo[1,2,5]tiadiazol4-sulfónovej. 83 % @215 nm. LCMS (API - elektrosprej) m/z 514 (M+H)+. Odkazy:
1. Rickter, L. S.; Desai, M. C. Tetrahedron Letters 38, 321 - 322 (1997)
U zlúčenín podľa tohto vynálezu sa skúšala biologická aktivita ďalej uvedenými spôsobmi.
Gelatinázová skúška in vitro
Táto skúška sa zakladána štiepení tiopeptidového substrátu ((Ac-Pro-LeuGly(2-merkapto-4-metyl-pentanoyl)-Leu-Gly-OEt), Baschem Bioscience) enzýmom gelatinázou, pričom sa v substráte uvoľňuje produkt, ktorý je schopný reakcie s DTNB (5,5'-ditio-bis(2-nitrobenzoová kyselina)) za vzniku merateľného sfarbenia. Enzýmová aktivita sa meria ako rýchlosť vývoja sfarbenia.
Tiopeptidový substrát sa pripravuje ako čerstvý zásobný roztok (c = 20 mmol.dm'3) v 100%-nom DMSO; DTNB sa rozpustí v 100%-nom DMSO na roztok (c = 100 mmol.dm'3); zásobné roztoky sa uchovávavjú v tme pri teplote miestnosti. Oba substráty a DTNB sa pred použitím spolu zriedia na koncentráciu 1 mmol.dm'3 substrátovým tlmivým roztokom (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCI2). Zásobný roztok ľudskej neutrofilnej gelatinázy B sa zriedi s analytickým tlmivým roztokom (50 mM HEPES, pH 7,5, 5 mM CaCI2, 0,02 % Brij) na konečnú koncentráciu 0,15 nmol.dm'3).
Do 96 jamkovej platne (celkový reakčný objem 200 μΙ) sa pridali analytický tlmivý roztok, enzým, DTNB/substrát (konečná koncentrácia 500 μΜ) a riedidlo alebo inhibítor a 5 minút sa spektrofotometricky sledovalo zvyšovanie farebnosti pri 405 nm na čítači platní. Nárast OD405 sa vynesie do grafu a vypočíta sa smernica priamky, ktorá charakterizuje reakčnú rýchlosť.
-165Potvrdila sa linearita reakčnej rýchlosti (r2 > 0,85). Vypočíta sa stredná hodnota (x ± sem) porovnávacích pokusov a porovnáva sa štatistická významnosť rozdielov (pre p < 0,05) v porovnaní s rýchlosťou pri použití liečiv; použije sa násobný Dunettov porovnávací test. Vzťah dávka - odozva sa môže stanovovať použitím viacerých rôznych dávok liečiva a IC50 hodnôt s 95%-nou Cl použitím lineárnej regresie (IPRED, HTB).
Odkazy: Weingarten, H. a Feder, J., Spectrophotometric assay for vertebrate collagenase, Anál. Biochem. 147, 437-440 (1985).
Kolagenázová skúška in vitro
Skúška sa zakladá na štiepení peptidového substrátu ((Dnp-Pro-Cha-GlyCys(Me)-His-Ala-Lys(NMa)-NH2), Peptide International, Inc.) kolagenázou, pričom sa uvoľňuje fluoreskujúca NMa skupina, ktorá sa kvantitatívne sleduje fluorometrom. Dnp potláča NMa-fluorescenciu vo vlastnom(intact) substráte. Analýza sa vykoná v prostredí tlmivého roztoku HCBC (50 mM HEPES, pH 7,0, 5 mM Ca+2, 0,02 % Brij, 0,5 % cysteín) s ľudskou rekombinantnou fibroplastovou kolagenázou (skrátenou, molekulová hmotnosť 18 828, WAR, Radnor). Substrát sa rozpustil v metanole a uchovával sa zmrazený v 1 mM alikvotných podieloch. Kolagenáza sa uchovávala zmrazená v tlmivom roztoku v 25 μΜ alikvotných podieloch. Na vykonanie skúšky sa substrát rozpustil v HCBC tlmivom roztoku na konečnú koncentráciu 10 μΜ a kolagenáza na konečnú koncentráciu 5 nM. Zlúčeniny sa rozpustili v metanole, DMSO alebo HCBC. Metanol a DMSO sa riedia v HCBC na < 1 %. Zlúčeniny sa dávkujú do 96 jamkovej platne, obsahujúcej enzým; reakcia začína pridaním substrátu.
Priebeh reakcie sa sleduje (excitácia 340 nm, emisia 444 nm) 10 minút a zvyšovanie fluorescencie v závislosti od času sa vynáša do grafu ako priamková závislosť. Vypočíta sa smernica priamky; smernica charakaterizuje rýchlosť reakcie.
Potvrdila sa linearita reakčnej rýchlosti (r2 > 0,85). Vypočíta sa stredná hodnota (x + sem) porovnávacích pokusov a porovnáva sa štatistická významnosť
-166 rozdielov (pre p < 0,05) v porovnaní s rýchlosťou pri použití liečiv; použije sa násobný Dunettov porovnávací test. Vzťah dávka - odozva sa môže stanovovať použitím viacerých rôznych dávok liečiva a IC50 hodnôt s 95%-nou Cl použitím lineárnej regresie (IPRED, HTB).
Odkazy:
Bickett, D. M. et al., A high throughput fluorogenic substráte for interstitial collagenasa (MMP-1) a gelatinase (MMP-9), Anál. Biochem., 212. 58 - 64 (1993).
Spôsob merania inhibície TACE
Použila sa 96 jamková mikrotitračná platňa, v každej jamke je roztok, obsahujúci 10 μΙ TACE (Immunex, konečná koncentrácia 1 μο.ιτιΓ1), 70 μΙ tlmivého roztoku Tris, pH 7,4, obsahujúceho 10 % glycerolu (konečná koncentrácia 10 mM) a 10 μΙ roztoku skúšanej látky v DMSO (konečná koncentrácia 1 μΜ, konečná koncetrácia DMSO < 1%); platňa sa inkubuje 10 minút pri teplote miestnosti. Reakcia začína pridaním fluorescenčného peptidového substrátu (konečná koncentrácia 100 μΜ) do každej jamky a potom sa obsah jamiek 5 sekúnd pretrepe na trepačke. Priebeh reakcie sa sleduje 10 minút (excitácia 340 nm, emisia 420 nm) a nárast fluorescencie v závislosti od času sa vynáša ako priamková závislosť. Vypočíta sa smernica, ktorá charakterizuje rýchlosť reakcie.
Potvrdila sa linearita reakčnej rýchlosti (r2 > 0,85). Vypočíta sa stredná hodnota (x ± sem) porovnávacích pokusov a porovnáva sa štatistická významnosť rozdielov (pre p < 0,05) v porovnaní s rýchlosťou pri použití liečiv; použije sa násobný Dunettov porovnávací test. Vzťah dávka - odozva sa môže stanovovať použitím viacerých rôznych dávok liečiva a IC50 hodnôt s 95%-nou Cl použitím lineárnej regresie (IPRED, HTB).
Získané výsledky podľa uvedených štandardných analytických skúšok sa uvádzajú v nasledujúcej tabuľke.
-167ICso (nM alebo % inhibície pri koncentrácii 1 mikromol.dm'3)
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP13 | TACE |
1 | NT | 550,6 | 193,3 | 31,62% |
2 | NT | 10,50% | 0% | 403 |
3 | NT | 308,9 | 169,4 | 27,43 % |
4 | 371 | 22,20 % | 17,10% | 21 % |
5 | NT | 7,7 | 4,7 | 25% |
6 | 267 | 21,4 | 15,6 | 40,43 % |
7 | 844 | 72,9 | 42,1 | 33% |
8 | NT | 346 | 307,9 | 47% |
9 | 313 | 107 | NT | 20,30 % |
10 | 8% | 128 | 64 | 54,75 % |
11 | 18,80 | 2 925 | 319 | 942 |
12 | 100 | 10,8 | 11 | 15,50% |
13 | 239 | 11 | 14 | 626 |
14 | 158 | 23 | 8 | 17,18 % |
15 | 285 | 17 | 4 | 137 |
16 | 325 | 9 | 24 | 180 |
17 | 238,6 | 8,9 | 1,4 | 41,00% |
18 | 540 | 18,9 | 11,5 | 29,2 % |
19 | 446 | 95,8 | 4,8 | 33,1 % |
20 | 423 | 14,6 | 18,7 | 31 % |
21 | 318 | 13,2 | 15,3 | 39% |
22 | 219 | 3,2 | 2,5 | 30% |
23 | 593 | 7,9 | 4,0 | 40,6 % |
24 | 413 | 20,9 | 31,3 | 47,5 |
25 | 262 | 26,7 | 8,0 | NT |
26 | 304,6 | 6,3 | 3,2 | 34,6 |
27 | 629 | 106 | 30,1 | NT |
-168-
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP13 | TACE |
28 | 761 | 3,1 | 2,0 | 30,6 % |
29 | 297 | 4,3 | 3,6 | 41 % |
30 | 397 | 8,1 | 5,7 | 25,2 % |
31 | 162 | 15,2 | 5,7 | 688 |
32 | 13,7 | 3,7 | 1.0 | NT |
33 | 318 | 53,9 | 48,4 | 23,9 % |
34 | 519,8 | 34,7 | 26,1 | 28,1 % |
35 | 455,8 | 233,6 | 48,2 | 44,9 |
36 | 622 | 83,8 | 20,7 | 826 |
37 | 9% | 31,6% | 14,3 % | 87 |
38 | 48,3 % | 1,7% | 5,8 % | 55,1 % |
39 | 29,4% | 35,2 % | 26,6 % | 69,4 |
40 | 583 | 197 | 14 | 160 |
41 | 100 | 10,8 | 11 | 15,50% |
42 | 262 | 50,9 | 6,2 | 36,5 |
43 | 66,1 % | 34,7 % | 55,5 % | 46,6 % |
44 | 47,1 % | 36,9 % | 39,5 % | 14,9 % |
45 | 49% | 48,6 % | 36,7 % | 20,4 % |
46 | 78,9 % | 79,12 % | 84,7 % | 1,4% |
47 | 17,1 % | 12,9% | 7,12% | 3,3 % |
48 | 99,1 % | 79,1 % | 85,4 % | 51,1 % |
49 | 10,1 % | 23,7 % | 54,6 % | NT |
50 | 51,1 | 58,4 | 10,6 | NT |
51 | 178,1 | 10,4 | 13,1 | 48,14% |
52 | 139,3 | 7,9 | 9,1 | NT |
53 | 647,9 | 27,80 % | 188 | 52,57 % |
54 | 110 | 66 | 21 | 55,10% |
55 | 303 | 10 | 7 | 21,70% |
56 | 299 | 16 | 12 | 65% |
-169-
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP13 | TACE |
57 | 258 | 332 | 191 | 16,57 % |
58 | 211 | 35 | 39 | 7,70 % |
59 | 30,20 % | 447 | 141 | 24,86 % |
60 | NT | 184 | NT | 23,60 % |
61 | 258 | 38 | 22 | 17,21 % |
62 | 522 | 174 | 43 | 669 |
63 | 156 | 9 | 3 | 203 |
64 | 40,90 % | 25,60 % | 36,70 % | 29,70 % |
65 | 1 000 | 63 | 13 | 42,21 % |
66 | 1 600 | 131 | 226 | 42,33 % |
67 | 364 | 2,3 | 43,7 | 690 |
68 | 297 | 29 | 27 | 522 |
69 | 574,5 | 120,2 | 90 | 41,32% |
70 | 1 139 | 88,80 % | 127 | 764 |
71 | 1 000 | 63 | 13 | 42,21 % |
72 | 117 | 11 | 1 | 51,64% |
73 | 300 | 141 | 12 | 20,17 % |
74 | 138,1 | 9,2 | 4,3 | 47,86 % |
75 | 672,3 | 83,4 | 32,7 | 23,77 % |
76 | 805 | NT | 500 | NT |
77 | 205,5 | NT | 170 | NT |
78 | 262 | 560 | 34 | 24,58 % |
79 | 25 | 0,54 | 0,4 | 805 |
80 | 22,1 % | 26% | 63,6 % | 191 |
81a | 2 036 | 230,9 | 43,9 | 27,1 |
81b | 3 765 | 154 | 15,7 | 228 |
82 | 237,6 | 19,4 | 5,1 | 34,5 % |
83 | 492 | 10,2 | 2,0 | 229 |
84 | 519 | 8,8 | 2,0 | 213 |
-170 -
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP13 | TACE |
85 | 450 | 5,8 | 1.5 | 115 |
86 | 494 | 16,8 | 1.5 | 222 |
87 | 368 | 5,0 | 1.6 | 170,7 |
88 | 1 329 | 12,8 | 3,1 | 610 |
89 | 1 389 | 38,6 | 7,0 | 49% |
90 | 598 | 10,3 | 2.2 | 71,9 |
91 | 1 929 | 13,3 | 10,8 | 503 |
92 | 59,6 % | 649 | 148 | 9.7 |
93 | 56,3 % | 452 | 38 | 15,8% |
94 | 2 640 | 138 | 28,6 | 22,9 |
95 | 3 681 | 364 | 33,1 | 25,4 % |
96 | 4 437 | 374 | 33,8 | 18,1 |
97 | 5 109 | 484 | 43,7 | 20,20 % |
98 | 2 383 | 3,8 | 1.2 | 154 |
99 | 656 | 16,2 | 2,4 | 250 |
100 | 4 729 | 19,1 | 5.3 | 39,5 |
101 | 642 | 12,3 | 2,1 | 197 |
102 | 662 | 33,7 | 1.9 | 53% |
103 | 1 306 | 45,1 | 8,8 | 470 |
104 | 2 610 | 3,1 | 1.4 | 208 |
105 | 1 214 | 44,2 | 4,1 | 50,2 % |
106 | 3788 | 5,1 | 0.9 | 631 |
107 | 629 | 26,8 | 2.5 | 293 |
108 | 2 896 | 5,4 | 1.7 | 270 |
109 | 393 | 2,7 | 2,5 | 386 |
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu, ktoré boli pripravené syntézou s tuhou fázou; údaje pre zlúčeniny z Príkladov 110 až 240.
-171 -
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP 13 inhibícia pri 0,2 μΜ (HTS) | MMP13 inhibícia pri 0,2 μΜ (manuálne) | TACE inhibícia pri 1 mM |
110 | 75 | 17,6 | |||
111 | 10 | 40,4 | |||
112 | 50 | 33,7 | |||
113 | 0 | 13,1 | |||
114 | 0 | 0 | |||
115 | 0 | 0 | |||
116 | 0 | 9,1 | |||
117 | 7 | 8,1 | |||
118 | 24 | 16,7 | |||
119 | 0 | 7,8 | |||
120 | 31 | 19,9 | |||
121 | 0 | 6,1 | |||
122 | 0 | 3,1 | |||
123 | 0 | 2,5 | |||
124 | 0 | 0 | |||
125 | 5 | 2,3 | |||
126 | 25 | 10,4 | |||
127 | 47 | 29,2 | |||
128 | 1,9 mM | 213 nM | 91 | 255nM | 19,31 |
129 | 90 | 32,77 | |||
130 | 28 | 27,9 | |||
131 | 71 | 20,73 | |||
132 | 71 | 20,76 | |||
133 | 53 | 22,04 | |||
134 | 25 | -9,31 | |||
135 | 79 | 42,67 | |||
136 | 89 | 42,69 |
-172-
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP 13 inhibícia pri 0,2 μΜ (HTS) | MMP13 inhibícia pri 0,2 μΜ (manuálne) | TACE inhibícia pri 1 mM |
137 | 83 | 13,35 | |||
138 | 20 | 5,284 | |||
139 | 8 | 28,05 | |||
140 | 29 | -4,22 | |||
141 | 32 | 11,76 | |||
142 | 69 | 54,27 | |||
143 | 53 | 43,9 | |||
144 | 38 | 19,7 | |||
145 | 45 | 2,5 | |||
146 | 68 | 7,317 | |||
147 | 73 | 11,95 | |||
148 | 15 | 43,46 | |||
149 | 13 | 4,408 | |||
150 | 54 | 1,818 | |||
151 | 6 | 5,927 | |||
152 | 9 | 10,03 | |||
153 | 12 | 11,8 | |||
154 | 89 | 13,14 | |||
155 | 31 | 18,62 | |||
156 | 23 | -2,09 | |||
157 | 19 | 13,7 | |||
158 | 33 | -7,48 | |||
159 | 49 | 5,852 | |||
160 | 14 | -3,57 | |||
161 | 0 | 12,7 | |||
162 | 13 | 0 | |||
163 | 84 | 9,515 |
-173-
Príklad | MMP1 | MMP9 | MMP 13 inhibícia pri 0,2 μΜ (HTS) | MMP13 inhibícia pri 0,2 μΜ (manuálne) | TACE inhibícia pri 1 mM |
164 | 84 | 62,69 | |||
165 | 71 | 73,7 | |||
166 | 9 | 4,16 | |||
167 | 27 | 8,961 | |||
168 | 21 | 3,688 |
Príklad číslo | MMP13 % inhibície pri 36 nM (HTS) | MMP13 % inhibície pri 0,36 mM (HTS) | MMP13 % inhibície pri 3,6 mM (HTS) | TACE IC50 nM | TACE % inhibície pri 1 mM |
169 | 28 | 40 | 72 | 41,7 | |
170 | 32 | 49 | 90 | 25,5 | |
171 | 31 | 38 | 48 | 16,6 | |
172 | 34 | 32 | 42 | 29,4 | |
173 | 18 | 46 | 56 | 25,5 | |
174 | 10 | 19 | 40 | 27,7 | |
175 | 16 | 20 | 37 | 32,9 | |
176 | 6 | 5 | 16 | 26,6 | |
177 | 5 | 1 | 9 | 38,5 | |
178 | -10 | 74 | 39 | 26 | |
179 | 12 | 32 | 60 | 42,7 | |
180 | 14 | 19 | 45 | 34,4 | |
181 | 6 | 35 | 62 | 15,7 | |
182 | -9 | -8 | 7 | 28,6 | |
183 | -6 | 12 | 70 | 34,6 | |
184 | 16 | 24 | 44 | 24,8 | |
185 | 9 | 0 | 23 | 7,21 | |
186 | -14 | -4 | 35 | 19,5 |
-174-
Príklad číslo | MMP13 % inhibície pri 36 nM (HTS) | MMP13 % inhibície pri 0,36 mM (HTS) | MMP13 % inhibície pri 3,6 mM (HTS) | TACE IC50 nM | TACE % inhibície pri 1 mM |
187 | -14 | -12 | 20 | 85,5 | |
188 | -27 | -24 | 4 | 16,2 | |
189 | -30 | -18 | -9 | 14 | |
190 | -35 | -28 | -13 | 38,3 | |
191 | -45 | -3 | 22 | 2,9 | |
192 | -32 | 5 | 61 | 33,2 | |
193 | -32 | -15 | 56 | 14,9 | |
194 | -17 | -8 | 5 | 5,4 | |
195 | -9 | -2 | 10 | 27,0 | |
196 | -18 | 1 | 11 | 35,7 | |
197 | -33 | -26 | -3 | 17,8 | |
198 | -39 | -7 | 15 | 17,1 | |
199 | -10 | -7 | 30 | -1.0 | |
200 | 37,9 | ||||
201 | 50,9 | ||||
202 | 10,6 | ||||
203 | 32,8 | ||||
204 | 7,75 | ||||
205 | 84,0 | ||||
206 | 89,8 | ||||
207 | -6,3 | ||||
208 | 67,7 | ||||
209 | 31,2 | ||||
210 | 52,2 | ||||
211 | 20,7 | ||||
212 | 56,0 | ||||
213 | -17,5 |
- 175-
Príklad číslo | MMP13 % inhibície pri 36 nM (HTS) | MMP13 % inhibície pri 0,36 mM (HTS) | MMP13 % inhibície pri 3,6 mM (HTS) | TACE IC50 nM | TACE % inhibície pri 1 mM |
214 | 11,03 | ||||
215 | 895 | 60,12 | |||
216 | 2,49 | ||||
217 | 55,1 | ||||
218 | 380 | 68,7 | |||
219 | 7,3 | ||||
220 | 256 | 53,1 | |||
221 | 146 | 98,9 | |||
222 | 212 | 89,3 | |||
223 | 226 | 107,3 | |||
224 | 404 | 75,0 | |||
225 | 96,6 | 114,3 | |||
226 | 28 | 22 | 28 | 2,2 | |
227 | 15 | -16 | -22 | 7,3 | |
228 | 37 | 28 | 65 | 6,8 | |
229 | 29 | 17 | 33 | 34,4 | |
230 | 29 | 31 | 26 | 700 | 72,1 |
231 | 23 | 13 | 5 | 41,6 | |
232 | 30 | 17 | 42 | 20,8 | |
233 | 33 | 29 | 46 | 19,8 | |
234 | 26 | 28 | 40 | 18,4 | |
235 | 59 | 70 | 70 | 48,3 | |
236 | 44 | 44 | 64 | 35 | |
237 | 55 | 65 | 72 | 38,2 | |
238 | 22 | 11 | 24 | 930 | 54,4 |
239 | 54 | 74 | 83 | 45,9 | |
240 | 48 | 51 | 46 | 40,3 |
-176 -
Farmaceutický prostriedok
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu pacientovi, ktorý to potrebuje, podávať čisté alebo s farmaceutickým nosičom. Farmaceutický nosič môže byť tuhý alebo kvapalný.
Použiteľné tuhé nosiče zahŕňajú jednu alebo viac látok, ktoré môžu pôsobiť tiež ako vonné a chuťové prísady, lubrikanty, látky napomáhajúce rozpúšťaniu, dispergátory, plnivá, mastiace prísady, lisovacie prísady, spojivá alebo ako látky napomáhajúce rozpadávaniu tabliet, alebo enkapsulačný materiál. V práškoch je nosičom jemne zdrobnená tuhá látka, ktorá je v zmesi s jemne zdrobnenou účinnou zložkou. V tabletách je aktívna zložka zmiešaná vo vhodnom pomere s nosičom, ktorý má vyžadované lisovacie vlastnosti a zmes sa kompaktuje do vyžadovaného tvaru a veľkosti. Prášky a tablety výhodne obsahujú až do 99 % účinnej látky. Vhodné tuhé nosiče zahŕňajú napríklad fosforečnan vápenatý, stearan horečnatý, mastenec, cukry, laktózu, dextrín, škrob, želatínu, celulózu, metylcelulózu, sodnú soľ karboxymetylcelulózy, polyvinylpyrolidón, vosky s nízkou teplotou topenia a iónovýmenné živice.
Kvapalné nosiče možno použiť na prípravu roztokov, suspenzií, emulzií, sirupov a elixírov. Účinná látka podľa tohto vynálezu sa môže rozpustiť alebo suspendovať v farmaceutický prípustnom kvapalnom nosiči ako je voda, organické rozpúšťadlo, alebo ich zmes, alebo farmaceutický prípustné oleje alebo tuky. Kvapalný nosič môže obsahovať ďalšie vhodné farmaceutické pomocné látky ako sú látky napomáhajúce rozpúšťaniu, emulgátory, tlmivé roztoky, konzervačné prísady, sladidlá, chuťové a vonné látky, dispergátory, zahusťovadlá, farbivá, látky na úpravu viskozity, stabilizátory, alebo osmotické regulátory. Vhodné príklady kvapalných nosičov na orálne a parenterálne podávanie zahŕňajú vodu (najmä vodu obsahujúcu pomocné látky, napríklad deriváty celulózy, výhodne roztok sodnej soli karboxymetylcelulózy), alkoholy (vrátane alkoholov s jednou OH skupinou a s viacerými OH skupinami, napríklad glykolov) a ich deriváty, oleje (napríklad frakcionovaný kokosový a arašidový olej). Na parenterálne podávanie sa ako nosič môže použiť tiež ester mastnej kyseliny ako sú napríklad etyloleát a izopropylmyristát. Sterilné kvapalné nosiče sa používajú do sterilných tekutých foriem prostriedkov na parenterálne podávanie.
-177 Tekuté farmaceutické prostriedky tvorené sterilnými roztokmi alebo suspenziami sa môžu použiť napríklad ako vnútrosvalové, intraperitonálne alebo subkutánne injekcie. Sterilné roztoky možno tiež podávať intravenózne. Na orálne podávanie možno použiť buď tekutú alebo tuhú liekovú formu prostriedku.
Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať rektálne vo forme bežných čapíkov. Na intranasálne alebo intrabronchiálne inhalácie alebo insuflácie sa môžu zlúčeniny podľa tohto vynálezu formulovať ako vodné alebo čiastočne vodné roztoky, ktoré sa potom môžu použiť vo forme aerosólov. Zlúčeniny podľa tohto vynálezu sa môžu podávať tiež transdermálne použitím transdermálnych náplastí, obsahujúcich účinnú zlúčeninu a nosič, ktorým môže byť inertná alebo iná účinná
látka, pre pokožku neškodná a ktorá umožňuje sústavnú absorpciu a tým sústavné dodávanie činidla cez kožu do krvného obehu. Také nosiče môžu mať akékoľvek
formy, ako sú napríklad krémy a masti, pasty, gély a okluzné prostriedky. Krémy a masti môžu byť viskózne kvapaliny alebo polotuhé emulzie typu olej vo vode alebo voda v oleji. Vhodné môžu byť aj pasty, obsahujúce absorpčné prášky dispergované v petroleji alebo hydrofilnom petroleji a obsahujúce účinnú zložku. Na uvoľňovanie účinnej látky do krvného obehu možno použiť rôzne oklúzne prostriedky ako je polopriepustná membrána, pokrývajúca zásobník s účinnou látkou bez alebo s nosičom, alebo základ, obsahujúci účinnú látku. V literatúre sú známe ďalšie oklúzne prostriedky.
Dávkovanie účinnej látky v liečbe jednotlivého pacienta, trpiaceho chorobou alebo stavom, ktoré súvisia s MMP a TACE, musí byť jednotlivo určené ošetrujúcim lekárom. Meniace sa okolnosti zahŕňajú úpornosť poruchy, veľkosť, vek a odozvy pacienta. Vo všeobecnosti sa liečba začne s nižšími dávkami ako je optimálna dávka príslušnej zlúčeniny. Potom sa dávkovanie zvyšuje až sa v daných podmienkach dosiahne optimálny účinok. Presné dávkovanie na orálne, parenterálne, nasálne, alebo intrabronchiálne podávanie bude určené ošetrujúcim lekárom na základe skúsenosti s jednotlivým pacientom a v súlade s bežnými medicínskymi zásadami.
Je výhodné, ak farmaceutický prostriedok je v jednotkovej dávkovej forme, napríklad ako tablety alebo kapsule. V tejto forme je prostriedok rozdelený na jednotkové dávky, obsahujúce príslušné množstvo účinnej látky; lieková forma
- 178 jednotkovej dávky môže byť balený prostriedok, napríklad sáčkovaný prášok, fľaštičky, ampulky, vopred plnené injekčné striekačky alebo kapsičky (sachety), obsahujúce kvapaliny. Lieková forma jednotkovej dávky môže byť napríklad samotná kapsula alebo tableta, alebo to môže byť príslušný počet ktorejkoľvek z balených prostriedkov.
Claims (19)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. A/-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl, alebo sulfonyl)-3-substituované alkyl, aryl, alebo heteroarylamidy všeobecného vzorca (I) (I) v ktoromR1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-, v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómaml, vybranými nezávisle z O, S, alebo N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;-180 -R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;R4 je vodík;alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná s jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;R5 je H, C7.Cn-aroylová skupina, C2-C6-alkanoylová skupina, Ci až C12 alkylová skupina, C2 až Ci2-alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, atóm F, Cl, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, skupina Ci-Ce-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C6-alkinyloxy-, Ci-C6-alkoxyaryl-, Ci-C6-alkoxyheteroaryl-, Ci-C6alkylamino-Ci-Ce-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-Ci-Ce-alkylamín-, C1-C12perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCi-C6alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCrCe-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF31 -SOzNH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSOz-Ci-Ce-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až C8 cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7,-181 - v ktorých Ci-Ce-alkylová skupina je nerozvetvené alebo rozvetvená, heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyI, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy;R6 je CrCis-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6-alkenylová skupina, C3 až Ce-alkinylová skupina, Ci až C6 perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Cealkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy; aR7 je skupina C7-Cn-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, Ci-Ci2-perfluóralkyl, skupina -S(O)nCi-C6-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0,1, alebo 2; -COO-Ci-C6alkyl, -COO-aryl, -CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, v ktorých aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy; a heteroaryl je 5 až 10-členná monoalebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba zo skupiny O, S alebo N-CrCe-alkyl;alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá je v arylovej časti voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-182 - bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, ktorá je v bifenylovej časti voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, mono alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Ci-C6-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;R8R9N-Ci-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Cι-Ce-alkýlovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 2. A/-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl, alebo sulfonyl)-
- 3-substituované alkyl, aryl, alebo heteroarylamidy podľa nároku 1, v ktorých R1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-183 nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-, v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;R4 je vodík;alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;R5 je H, atóm F, CI, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, Cy.Cn-aroylová skupina, C2Ce-alkanoylová skupina, Ci až Ci2 -alkylová skupina, C2 až Ci2- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina Ci-C6-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C6-alkinyloxy-, CrC6-alkoxyaryl-, Ci-C6-alkoxyheteroaryl-, Ci-C6alkylamino-Ci-Ce-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-Ci-C6-alkylamín-, CrCi?perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCrC6 -alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NH-184-SO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSOrCrCe-alkyl, -CONHSO2aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až Cb cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, v ktorých heteroaryl je 5 až 10-členná, mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy;R6 je vodík,-Ci-Cie-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6alkenylová skupina, C3 až C6-alkinylová skupina, Ci až Ce perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-alkyI alebo S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-alkoxy-, alebo hydroxy;R7 je skupina C7-Cii-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, -Ci-Ci2-perfluóralkyl, skupina -S(O)n-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO- alkyl, -COO-aryl, -CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3i -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, heteroaryl-, v ktorých CrC6-alkyl je nerozvetvený alebo rozvetvený, heteroaryl je 5 až 10členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy; alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-185- alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, v ktorej arylová časť je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, v ktorej je bifenylová časť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Ci-Ce-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;R8R9N-Ci-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Ci-C6-alkylovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a ich farmaceutický prijateľné soli.3. A/-Hydroxy-2-(alkyl, aryl, alebo heteroaryl sulfanyl, sulfinyl, alebo sulfonyl)-3-substituované alkyl, aryl, alebo heteroarylamidy podľa nároku 2, v ktorých R1 je fenyl, naftyl, alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, alebo heteroaryl ako je pyridyl, tienyl, imidazolyl alebo furanyl, volitelne substituované skupinou Ci-Cealkyl, Ci-C6-alkoxy, C6-Ci0-aryloxy, heteroaryloxy, C3-C6-alkenyloxy, C3-C6--186 alkinyloxy, halogén; alebo S(O)n-Ci-C8-alkyl-Ci až Ce-alkoxyaryl alebo Ci až Οβalkoxyheteroaryl;A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;R4 je vodík;alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;R5 je H, atóm F, Cl, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, C7.Cn-aroylová skupina, C2C6-alkanoylová skupina, C1 až C12 -alkylová skupina, C2 až C12- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina Ci-Ce-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C8-alkinyloxy, Ci-C6-alkylamino-Ci-C6-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-Ci-C6-alkylamín-, Ci-Ci2-perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOO-Ci-C6 -alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2-NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až C8 cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7,-187 pričom CrC6-alkyl je rozvetvený alebo nerozvetvený, heteroaryl je 5 až 10-členná mono alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba zo skupiny O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy;R6 je vodík,-Ci-Ci8-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6alkenylová skupina, C3 až Ce-alkinylová skupina, Ci až Οβ perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -COheteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl-, Ci-Ce-alkoxy-, alebo hydroxy;R7 je skupina C7-Cn-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, CrC^-perfluóralkyl, skupina -S(O)nalkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO- alkyl, -COO-aryl, -CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3i -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, v ktorých aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy; heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo N-CrCe-alkyl;alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;- 188 arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, ktorá je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Ci-Ce-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;R8R9N-Ci-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Ci-C6-alkylovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a ich farmaceutický prijateľné soli.
- 4. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 1-benzyl-4-(4metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(3-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 1-(3,4dichlórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.-189-
- 7. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(4-metylbenzyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 8. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxybenzén-sulfonyl)-1-naftalen-2-yl-metylpiperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 9. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 1-bifenyl-4ylmetyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 10. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1-(3-metyl-but-2-enyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 11. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 1-(4-brómbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 12. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxybenzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperidin-1 -yl-etoxy)-benzyl]-piperidin-4-karboxylovej, alebo jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 13. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo jej farmaceutický prijateľná soľ, ktorá je vybraná zo skupiny zlúčenín: hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenyl-propyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -ŕerc-butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -butyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej,-190- hydroxyamid kyseliny 1 -cykloktyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -etyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovejI hydroxyamid kyseliny 1 -izopropyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -metyl-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -benzyl-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluórbenzyl)-4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 1 -(4-fluór-benzyl)-4-(4-butoxy-benzénsulfonyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-[2-(4-metoxyfenyl)-etyl]-piperid in-4-karboxy lovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenyl-etyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1-(4-metoxy-benzyl)-piperidín-4-karboxy lovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-n-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(3-fenoxy-propyl)-piperidín-4karboxy lovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1-(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4-karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-/?-butoxy-benzénsulfonyl)-1 -(2-fenoxy-etyl)-piperidín-4karboxylovej, hydroxyamid kyseliny 4-(4-metoxy-benzénsulfonyl)-1 -[4-(2-piperid i n-1 -yl-etoxy)benzylj-piperid í η-4-karboxy lovej.-191 -
- 14. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa farmaceutický nosič a terapeuticky účinné množstvo zlúčeniny podľa nárokov 1 až 13, ktorá inhibuje matricové metaloproteinázy alebo TACE a ktorá má všeobecný vzorec (I):(I) v ktorom:R1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-, v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;-192-R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;R4 je vodík;alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;C3 až Ca cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; aleboR5 je H, atóm F, CI, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, C7-Cn-aroylová skupina, C2C6-alkanoylová skupina, Ci až Ci2 -alkylová skupina, C2 až Ci2- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina Ci-Ce-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C6-alkinyloxy-, Ci-C6-alkoxyaryl-, Ci-Ce-alkoxyheteroaryl-, Ci-C6alkylamino-Ci-C6-alkoxy-, CrC2-alkyléndioxy-, aryloxy-Ci-C6-alkylamín-, CrCi2perfluóralkyI-, -SíOJn-CrCe-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCi-C6 -alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až C3 cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až-19310-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, v ktorých CrC6-alkyl je rozvetvený alebo nerozvetvený, heteroaryl je 5 až 10členná, mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo nafty), voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkoxy, alebo hydroxy;R6 je vodík,-Ci-Ci8-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6alkenylová skupina, C3 až Ce-alkinylová skupina, Ci až Ce perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-Ci-C6-alkyl alebo S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl-, CrCe-alkoxy-, alebo hydroxy; aR7 je skupina Cy-Cu-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, -Ci-C12-perfluóralkyl, skupina -S(O)nCi-C6-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO-Ci-C6-alkyl, -COO-aryl, CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, kde aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, CrCe-alkoxy, alebo hydroxy; heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo N-Ci-C6-alkyl;alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-194- alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, v ktorej arylová časť je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, v ktorej je bifenylová časť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Ci-Ce-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; aleboR8R9N-C1-C6-alkoxyaryl-C1-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Ci-C6-alkýlovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a jej farmaceutický prijateľná soľ.
- 15. Použitie zlúčeniny podľa nárokov 1 až 13, ktorá inhibuje matricové metaloproteinázy a ktorá má všeobecný vzorec (I):(D-195- v ktorom:R1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-i v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;R4 je vodík;alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-196- alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;C3 až C8 cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; aleboR5 je H, atóm F, Cl, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, Cy.Cn-aroylová skupina, C2C6-alkanoylová skupina, C1 až Ci2 -alkylová skupina, C2 až Ci2- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina Ci-C6-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, C3-C6-alkinyloxy-, Ci-C6-alkoxyaryl-, Ci-C6-alkoxyheteroaryl-, Ci-C6alkylamino-Ci-C6-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-CrC6-alkylamín-, Ci-Ci2perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCrC6 -alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-CrC6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až C8 cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, v ktorých heteroaryl je 5 až 10-členná, mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C8-alkyl, Ci-C6-alkoxy, alebo hydroxy;R6 je vodík,-CrC^-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C8alkenylová skupina, C3 až Ce-alkinylová skupina, C1 až C8 perfluóralkylová skupina,-197 - skupina -S(0)n-CrC6-alkyl alebo S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl-, CrCe-alkoxy-, alebo hydroxy; aR7 je skupina Cy-Cn-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, -Ci-C12-perfluóralkyl, skupina -S(O)nCrCe-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO-Ci-C6-alkyl, -COO-aryl, CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3,-SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy; heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo N-CrC6-alkyl a ;alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, v ktorej arylová časť je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, v ktorej je bifenylová časť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-198- cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-CľCe-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; aleboR8R9N-Ci-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z CpCe-alkylovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a jej farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na inhibíciu patologických zmien, sprostredkovaných matricovými metaloproteinázami u cicavcov.
- 16. Použitie podľa nároku 15, v ktorom liečeným stavom je ateroskleróza, tvorba ateroskleróznych plakov, redukcia srdcovej trombózy od prietrže ateroskleróznych plakov, restenóza, NNP-sprostredkovaná osteopeniáza, zápalové ochorenia centrálneho nervového systému, stárnutie kože, angiogenéza, nádorové metastázy, rast nádorov, osteoartritída, reumatoidná artritída, septická artritída, vredovitosť rohovky, abnormálne hojenie rán, kostné ochorenia, proteinúria, aneurysma srdcovnice, degenerativny úbytok chrupaviek po úrazoch kĺbov, demyelinácia nervového systému, cirhóza pečene, glomerulárne obličkové ochorenie, predčasná prietrž plodovej membrány, zápalové črevné ochorenia, alebo periodontálne ochorenia.
- 17. Použitie podľa nároku 15, v ktorom liečeným stavom je vekom podmienená degeneratívna škvrnitosť, diabetická retinopatia, proliferatívna vitreoretinopatia, prematuritná retinopatia, očné zápaly, keratokónus, Sjogrenov syndróm, krátkozrakosť, očné nádory, očná angiogenéza/neovaskularizácia a odmietanie rohovkových štepov.-199-
- 18. Použitie TACE-inhibujúcej zlúčeniny podľa nárokov 1 až 13 všeobecného vzorca (I) (D v ktorom:R1 je alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylová skupina s 6 až 10 uhlíkovými atómami, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;cykloalkylová skupina s 3 až 8 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; alebo heteroaryl-(CH2)o-6-, v ktorom heteroarylová skupina je 5 až 6-členná s jedným alebo dvoma heteroatómami, vybranými nezávisle z O, S, a N a môže byť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; A je -S-, -SO-, alebo -SO2-;R2 a R3, vrátane uhlíka, ku ktorému sú viazané, tvoria 5 až 7-členný heterocyklický kruh, obsahujúci O, S, alebo skupinu N-R7, voliteľne s jednou alebo dvoma dvojitými väzbami;R4 je vodík;-200- alkylová skupina s 1 až 6 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; fenylová alebo naftylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;C3 až Cs cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; aleboR5 je H, atóm F, Cl, Br, I, skupina -CN, skupina -CHO, C7.Cn-aroylová skupina, C2Ce-alkanoylová skupina, Ci až C12 -alkylová skupina, C2 až Ci2- alkenylová skupina, C2-Ci2-alkinylová skupina, skupina Ci-Ce-alkoxy-, aryloxy-, heteroaryloxy-, C3-C6alkenyloxy-, Cs-Ce-alkinyloxy-, Ci-Ce-alkoxyaryl-, Ci-C6-alkoxyheteroaryl-, CrCealkylamino-CrCe-alkoxy-, Ci-C2-alkyléndioxy-, aryloxy-CrCe-alkylamín-, Ci-Ci2perfluóralkyl-, -S(O)n-Ci-C6-alkyl, -S(O)n-aryl, v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -OCOOCi-C6 -alkyl, -OCOO-aryl, -OCONR6, -COOH, -COOCi-C6-alkyl, -COO-aryl, -CONR6R6, -CONHOH, -NR6R6, -SO2NR6R6, -NR6SO2-aryl, -NR6CONR6R6, -NHSO2CF3, -SO2NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -SO2NHCO-aryl, -CONHSO2-CrC6-alkyl, -CONHSO2-aryl, -NH2, -OH, aryl-, heteroaryl-, C3 až Cs cykloalkyl; alebo znamená nasýtenú alebo nenasýtenú, 5 až 10-člennú mono- alebo bicyklickú heterocyklickú skupinu, obsahujúcu jeden heteroatóm, vybraný z O, S, alebo NR7, v ktorých heteroaryl je 5 až 10-členná, mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami-201 vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl, CrCe-alkoxy, alebo hydroxy;R6 je vodík,-Ci-Ci8-alkylová skupina, voliteľne substituovaná hydroxylovou skupinou; C3 až C6alkenylová skupina, C3 až C6-alkinylová skupina, Cí až Οε perfluóralkylová skupina, skupina -S(O)n-Ci-C6-alkyl alebo S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; alebo skupina -CO-heteroaryl, v ktorej heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S, alebo NR7 a aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-C6-alkyl-, Ci-C6-alkoxy-, alebo hydroxy; aR7 je skupina C7-Cn-aroyl-, C2-C6-alkanoyl-, -CrCi2-perfluóralkyl, skupina -S(O)nCi-C6-alkyl, -S(O)n-aryl v ktorých n je 0, 1, alebo 2; -COO-Ci-C6-alkyl, -COO-aryl, CONHR6, -CONR6R6, -CONHOH, -SO2-NR6R6, -SO2CF3i -SC^NH-heteroaryl, -SO2NHCO-aryl; -CONHSO2-Ci-C6-alkyl, -CONHSO2-aryl, aryl-, alebo heteroaryl-, kde aryl je fenyl alebo naftyl, voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami vybranými nezávisle od seba zo skupiny halogén, kyano, amino, nitro, Ci-Ce-alkyl, Ci-Ce-alkoxy, alebo hydroxy; heteroaryl je 5 až 10-členná mono- alebo bicyklická heteroarylová skupina, ktorá má 1 až 3 heteroatómy, vybrané nezávisle od seba z O, S alebo N-Ci-C6-alkyl;alkylová skupina s 1 až 18 atómami uhlíka, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkenylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 dvojité väzby, voliteľne substituovaná substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;alkinylová skupina s 3 až 18 atómami uhlíka, ktorá má 1 až 3 trojité väzby, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; arylalkylová skupina s 7 až 16 atómami uhlíka, v ktorej arylová časť je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;-202- bifenylalkylová skupina s 13 až 18 atómami uhlíka, v ktorej je bifenylová časť voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;arylalkenylová skupina s 8 až 16 atómami uhlíka, v ktorej aryl je voliteľne substituovaný jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; cykloalkylová skupina alebo bicykloalkylová skupina s 4 až 12 atómami uhlíka, v ktorej cykloalkylová alebo bicykloalkylová skupina je voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5;nasýtená alebo nenasýtená, mono- alebo bicyklická heterocyklická skupina, obsahujúca jeden heteroatóm, vybraný z O, S alebo N-Cí-Ce-alkylovú skupinu, voliteľne substituovaná jednou alebo dvoma skupinami, vybranými nezávisle od seba z R5; aleboR8R9N-Ci-C6-alkoxyaryl-Ci-C6-alkylová skupina, v ktorej R8 a R9 sú vybrané nezávisle od seba z Cι-Ce-alkýlovej skupiny, alebo R8 a R9 spolu s vloženým dusíkom tvoria 5 až 7-členný nasýtený heterocyklický kruh, voliteľne obsahujúci atóm kyslíka, v ktorej uvedená arylová skupina je fenylová alebo naftylová skupina; a jej farmaceutický prijateľná soľ, na výrobu liečiva na inhibície patologických zmien, sprotredkovaných TNF-α konvertujúcim enzýmom (TACE) u cicavcov.
- 19. Použitie podľa nároku 15, v ktorom liečeným stavom je reumatoidná artritída, odmietanie štepov, kachexia, anorexia, zápaly, horúčka, inzulínová rezistencia, septický šok, kongestívne zlyhanie srdcového svalu, zápalové ochorenia centrálneho nervového systému, zápalové črevné ochorenia, alebo nákazy HIV.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US80672897A | 1997-02-27 | 1997-02-27 | |
PCT/US1998/002987 WO1998037877A1 (en) | 1997-02-27 | 1998-02-17 | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
SK115799A3 true SK115799A3 (en) | 2000-09-12 |
Family
ID=25194722
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1158-99A SK115899A3 (en) | 1997-02-27 | 1998-02-17 | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
SK1157-99A SK115799A3 (en) | 1997-02-27 | 1998-02-17 | N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
SK1158-99A SK115899A3 (en) | 1997-02-27 | 1998-02-17 | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
EP (2) | EP0970046B1 (sk) |
JP (2) | JP2001513771A (sk) |
KR (2) | KR20000075809A (sk) |
CN (2) | CN1210263C (sk) |
AR (1) | AR011451A1 (sk) |
AT (2) | ATE263554T1 (sk) |
AU (2) | AU726204B2 (sk) |
BG (2) | BG103757A (sk) |
BR (2) | BR9807802A (sk) |
CA (2) | CA2282655A1 (sk) |
CY (1) | CY2477B1 (sk) |
DE (2) | DE69823019T2 (sk) |
DK (2) | DK0970046T3 (sk) |
EA (2) | EA003836B1 (sk) |
EE (2) | EE04150B1 (sk) |
ES (2) | ES2212274T3 (sk) |
GE (2) | GEP20022627B (sk) |
HK (1) | HK1024875A1 (sk) |
HU (2) | HUP0002092A3 (sk) |
IL (2) | IL131258A0 (sk) |
NO (2) | NO314302B1 (sk) |
NZ (2) | NZ337336A (sk) |
PL (2) | PL335401A1 (sk) |
PT (2) | PT973512E (sk) |
SK (2) | SK115899A3 (sk) |
TR (2) | TR199901901T2 (sk) |
TW (1) | TW568900B (sk) |
UA (1) | UA58543C2 (sk) |
WO (2) | WO1998037877A1 (sk) |
YU (2) | YU41099A (sk) |
ZA (2) | ZA981628B (sk) |
Families Citing this family (54)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6794511B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-09-21 | G. D. Searle | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
WO1998039315A1 (en) * | 1997-03-04 | 1998-09-11 | Monsanto Company | Aromatic sulfonyl alpha-cycloamino hydroxamic acid compounds |
ES2206903T3 (es) * | 1997-03-04 | 2004-05-16 | Monsanto Company | Compuestos sulfonilicos divalentes de acido aril o heteroaril-hidroxamco. |
US7115632B1 (en) | 1999-05-12 | 2006-10-03 | G. D. Searle & Co. | Sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acid compounds |
US6696449B2 (en) | 1997-03-04 | 2004-02-24 | Pharmacia Corporation | Sulfonyl aryl hydroxamates and their use as matrix metalloprotease inhibitors |
US6005102A (en) | 1997-10-15 | 1999-12-21 | American Home Products Corporation | Aryloxy-alkyl-dialkylamines |
ID24417A (id) * | 1997-10-15 | 2000-07-20 | American Home Prod | Ariloksi-alkil-dialkilamina yang baru |
WO1999025687A1 (en) * | 1997-11-14 | 1999-05-27 | G.D. Searle & Co. | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US20010039287A1 (en) | 1997-11-14 | 2001-11-08 | Thomas E Barta | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6750228B1 (en) | 1997-11-14 | 2004-06-15 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
GB9725782D0 (en) | 1997-12-05 | 1998-02-04 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
CN1213021C (zh) * | 1998-02-19 | 2005-08-03 | 惠氏控股公司 | 作为基质金属蛋白酶抑制剂的 n -羟基- 2 - (烷基、芳基或杂芳基硫烷基、亚磺酰基或磺酰基 ) - 3 -取代的烷 |
US6114361A (en) * | 1998-11-05 | 2000-09-05 | Pfizer Inc. | 5-oxo-pyrrolidine-2-carboxylic acid hydroxamide derivatives |
US6946473B2 (en) | 1999-01-27 | 2005-09-20 | Wyeth Holdings Corporation | Preparation and use of acetylenic ortho-sulfonamido and phosphinic acid amido bicyclic heteroaryl hydroxamic acids as TACE inhibitors |
US6753337B2 (en) | 1999-01-27 | 2004-06-22 | Wyeth Holdings Corporation | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase/tace inhibitors |
AR035312A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Compuestos de acido hidroxamico que contienen alquinilo como inhibidores de metaloproteinasa de matriz/tace, composicion farmaceutica que los comprenden y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento |
AR035311A1 (es) * | 1999-01-27 | 2004-05-12 | Wyeth Corp | Derivados de acido hidroxamico que contienen alquinilo, como inhibidores de las metalloproteinasas de matriz y de la tace, composicion farmaceutica y el uso de los mismos para la manufactura de un medicamento |
WO2000044723A1 (en) * | 1999-01-27 | 2000-08-03 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid derivatives, their preparation and their use as matrix metalloproteinase (mmp) inhibitors/tnf-alpha converting enzyme (tace) inhibitors |
US6340691B1 (en) | 1999-01-27 | 2002-01-22 | American Cyanamid Company | Alkynyl containing hydroxamic acid compounds as matrix metalloproteinase and tace inhibitors |
US6448250B1 (en) | 1999-02-08 | 2002-09-10 | G. D. Searle & Company | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
US6800646B1 (en) | 1999-02-08 | 2004-10-05 | Pharmacia Corporation | Sulfamato hydroxamic acid metalloprotease inhibitor |
SE9901572D0 (sv) | 1999-05-03 | 1999-05-03 | Astra Ab | New compounds |
US6511993B1 (en) | 1999-06-03 | 2003-01-28 | Kevin Neil Dack | Metalloprotease inhibitors |
MXPA02007291A (es) * | 2000-01-27 | 2002-11-29 | American Cyanamid Co | Metodo para preparar derivados de acido alfa-sulfonil hidroxamico. |
US6683093B2 (en) | 2000-05-12 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Aromatic sulfone hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
CZ20032913A3 (cs) | 2001-05-11 | 2004-05-12 | Pharmaciaácorporation | Aromatické sulfonhydroxamáty a jejich použití jako inhibitorů proteázy |
US6683078B2 (en) | 2001-07-19 | 2004-01-27 | Pharmacia Corporation | Use of sulfonyl aryl or heteroaryl hydroxamic acids and derivatives thereof as aggrecanase inhibitors |
CN101597262A (zh) | 2002-03-05 | 2009-12-09 | 特兰斯泰克制药公司 | 抑制配体与高级糖化终产物受体相互作用的单和双环吡咯衍生物 |
CA2483314A1 (en) | 2002-04-25 | 2003-11-06 | Pharmacia Corporation | Piperidinyl-and piperazinyl-sulfonylmethyl hydroxamic acids and their use as protease inhibitors |
JP2006502980A (ja) * | 2002-06-25 | 2006-01-26 | ファルマシア・コーポレーション | アリールスルホニルヒドロキサム酸およびアミド誘導体、ならびにプロテアーゼ阻害薬としてのそれらの使用 |
TW200418825A (en) | 2002-12-16 | 2004-10-01 | Hoffmann La Roche | Novel (R)-and (S) enantiomers of thiophene hydroxamic acid derivatives |
US7423176B2 (en) | 2004-04-13 | 2008-09-09 | Cephalon, Inc. | Bicyclic aromatic sulfinyl derivatives |
CA2632030A1 (en) | 2005-12-15 | 2007-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
JP5448164B2 (ja) | 2006-07-28 | 2014-03-19 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を変調する化合物 |
US7928123B2 (en) | 2006-09-25 | 2011-04-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the CB2 receptor |
MX2009003763A (es) | 2006-10-05 | 2009-04-22 | Janssen Pharmaceutica Nv | Inhibidores de metaloproteasa derivados de heterociclicos. |
US7879911B2 (en) | 2007-02-01 | 2011-02-01 | Johnson Alan T | Hydroxamic acid derivatives of phenoxy-acetic acids and analogs useful as therapeutic agents for treating anthrax poisoning |
WO2009061652A1 (en) | 2007-11-07 | 2009-05-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which modulate the cb2 receptor |
JP5749162B2 (ja) | 2008-07-10 | 2015-07-15 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | Cb2受容体を調節するスルホン化合物 |
AP2011005674A0 (en) | 2008-09-25 | 2011-04-30 | Boehringer Ingelheim Int | Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor. |
US8299103B2 (en) | 2009-06-15 | 2012-10-30 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
WO2010147791A1 (en) | 2009-06-16 | 2010-12-23 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Azetidine 2 -carboxamide derivatives which modulate the cb2 receptor |
WO2011037795A1 (en) | 2009-09-22 | 2011-03-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Compounds which selectively modulate the cb2 receptor |
EP2470510B1 (en) | 2009-09-30 | 2014-05-14 | TransTech Pharma, LLC | Substituted imidazole derivatives for treatment of alzheimers disease. |
CA2774250C (en) * | 2009-10-13 | 2013-12-17 | Pfizer Inc. | C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
EP2523936A1 (en) | 2010-01-15 | 2012-11-21 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Compounds which modulate the cb2 receptor |
US8329735B2 (en) | 2010-03-05 | 2012-12-11 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Tetrazole compounds which selectively modulate the CB2 receptor |
EP2595959B1 (en) | 2010-07-22 | 2015-11-04 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Sulfonyl compounds which modulate the cb2 receptor |
RU2578607C2 (ru) * | 2010-09-17 | 2016-03-27 | Дзе Юниверсити Оф Токио | Композиция для поддержания функции тромбоцитов |
EP2877446B9 (en) * | 2012-07-18 | 2017-01-25 | Proyecto de Biomedicina Cima, S.L. | New antifibrinolytic compounds |
EP2803668A1 (en) | 2013-05-17 | 2014-11-19 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Novel (cyano-dimethyl-methyl)-isoxazoles and -[1,3,4]thiadiazoles |
US9796686B2 (en) | 2014-05-16 | 2017-10-24 | Idorsia Pharmaceuticals Ltd | Antibacterial quinazoline-4(3H)-one derivatives |
CN107188837B (zh) * | 2017-06-06 | 2019-05-28 | 温州大学 | 一种α-酰基高烯丙基硫醚类化合物的合成方法 |
CA3115038A1 (en) | 2018-10-04 | 2020-04-09 | Inserm (Institut National De La Sante Et De La Recherche Medicale) | Egfr inhibitors for treating keratodermas |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS50121218A (sk) * | 1974-03-01 | 1975-09-23 | ||
DE2424742C3 (de) * | 1974-05-21 | 1982-04-22 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | Thiophenderivate Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
US3994997A (en) * | 1975-05-09 | 1976-11-30 | Gulf Oil Corporation | O,O-diethyl-O-carboxamidophosphate esters |
GB1520812A (en) * | 1975-10-02 | 1978-08-09 | Lafon Labor | Benzhydrylsulphinyl derivatives |
GB1574822A (en) * | 1976-03-23 | 1980-09-10 | Lafon Labor | Acetohydroxamic acid derivatives and pharmaceutical compositions thereof |
FR2528041A1 (fr) * | 1982-06-04 | 1983-12-09 | Lafon Labor | Acides halogenobenzhydrylsulfinylacetohydroxamiques, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
FR2561646B1 (fr) * | 1984-03-23 | 1987-10-09 | Lafon Labor | Derives d'acide (a-(alkylaminomethyl)-benzyl)-thioacetique, procede de preparation et utilisation en therapeutique |
IL92915A0 (en) * | 1989-01-05 | 1990-09-17 | Ciba Geigy Ag | Certain pyrrolylphenyl-substituted hydroxamic acid derivatives |
DE69309047T2 (de) * | 1992-04-07 | 1997-09-11 | British Biotech Pharm | Hydroxamsäure enthaltende collagenase-inhibitoren und cytokinaktivitätsinhibitoren |
US5455258A (en) * | 1993-01-06 | 1995-10-03 | Ciba-Geigy Corporation | Arylsulfonamido-substituted hydroxamic acids |
FR2708201B1 (fr) * | 1993-06-30 | 1995-10-20 | Lafon Labor | Utilisation de dérivés d'acétamide pour la fabrication de médicaments. |
GB9416897D0 (en) * | 1994-08-20 | 1994-10-12 | British Biotech Pharm | Metalloproteinase inhibitors |
JPH11504646A (ja) * | 1995-05-10 | 1999-04-27 | カイロサイエンス・リミテッド | 金属プロテアーゼとtnfの放出を抑制するペプチド化合物およびその治療的使用 |
US5665777A (en) * | 1995-11-14 | 1997-09-09 | Abbott Laboratories | Biphenyl hydroxamate inhibitors of matrix metalloproteinases |
WO1997024117A1 (en) * | 1996-01-02 | 1997-07-10 | Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. | Substituted (aryl, heteroaryl, arylmethyl or heteroarylmethyl) hydroxamic acid compounds |
-
1998
- 1998-02-17 SK SK1158-99A patent/SK115899A3/sk unknown
- 1998-02-17 GE GEAP19985007A patent/GEP20022627B/en unknown
- 1998-02-17 JP JP53772498A patent/JP2001513771A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-17 UA UA99095311A patent/UA58543C2/uk unknown
- 1998-02-17 GE GEAP19985008A patent/GEP20022626B/en unknown
- 1998-02-17 WO PCT/US1998/002987 patent/WO1998037877A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 KR KR1019997007882A patent/KR20000075809A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 AT AT98906468T patent/ATE263554T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 TR TR1999/01901T patent/TR199901901T2/xx unknown
- 1998-02-17 JP JP53770698A patent/JP2001519777A/ja not_active Withdrawn
- 1998-02-17 WO PCT/US1998/003291 patent/WO1998038163A1/en not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 CA CA002282655A patent/CA2282655A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 PL PL98335401A patent/PL335401A1/xx unknown
- 1998-02-17 ES ES98910022T patent/ES2212274T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 PL PL98335286A patent/PL335286A1/xx unknown
- 1998-02-17 NZ NZ337336A patent/NZ337336A/en unknown
- 1998-02-17 TR TR1999/02095T patent/TR199902095T2/xx unknown
- 1998-02-17 EP EP98910022A patent/EP0970046B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 EE EEP199900369A patent/EE04150B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 DK DK98910022T patent/DK0970046T3/da active
- 1998-02-17 KR KR1019997007881A patent/KR20000075808A/ko not_active Application Discontinuation
- 1998-02-17 HU HU0002092A patent/HUP0002092A3/hu unknown
- 1998-02-17 SK SK1157-99A patent/SK115799A3/sk unknown
- 1998-02-17 DK DK98906468T patent/DK0973512T3/da active
- 1998-02-17 EA EA199900768A patent/EA003836B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 PT PT98906468T patent/PT973512E/pt unknown
- 1998-02-17 YU YU41099A patent/YU41099A/sh unknown
- 1998-02-17 CN CNB988043335A patent/CN1210263C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 IL IL13125898A patent/IL131258A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 DE DE69823019T patent/DE69823019T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 IL IL13125798A patent/IL131257A0/xx unknown
- 1998-02-17 EE EEP199900371A patent/EE04295B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 CA CA002282656A patent/CA2282656A1/en not_active Abandoned
- 1998-02-17 ES ES98906468T patent/ES2217540T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 BR BR9807802A patent/BR9807802A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 HU HU0001463A patent/HUP0001463A3/hu unknown
- 1998-02-17 AT AT98910022T patent/ATE256107T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 YU YU40999A patent/YU40999A/sh unknown
- 1998-02-17 NZ NZ337298A patent/NZ337298A/xx unknown
- 1998-02-17 DE DE69820424T patent/DE69820424T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-17 PT PT98910022T patent/PT970046E/pt unknown
- 1998-02-17 BR BR9807803-8A patent/BR9807803A/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-17 EP EP98906468A patent/EP0973512B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-17 AU AU61686/98A patent/AU726204B2/en not_active Ceased
- 1998-02-17 CN CN98804329A patent/CN1252790A/zh active Pending
- 1998-02-17 AU AU64368/98A patent/AU748998B2/en not_active Ceased
- 1998-02-17 EA EA199900769A patent/EA001742B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 ZA ZA9801628A patent/ZA981628B/xx unknown
- 1998-02-26 ZA ZA9801625A patent/ZA981625B/xx unknown
- 1998-02-27 AR ARP980100909A patent/AR011451A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-03-17 TW TW087102853A patent/TW568900B/zh active
-
1999
- 1999-08-26 NO NO19994125A patent/NO314302B1/no unknown
- 1999-08-26 NO NO19994124A patent/NO314258B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-24 BG BG103757A patent/BG103757A/bg unknown
- 1999-09-27 BG BG103760A patent/BG103760A/bg unknown
-
2000
- 2000-07-07 HK HK00104181A patent/HK1024875A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-09-08 CY CY0400069A patent/CY2477B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
SK115799A3 (en) | N-HYDROXY-2-(ALKYL, ARYL OR HETEROARYL SULFANYL, SULFINYL ORì (54) SULFONYL)-3-SUBSTITUTED ALKYL, ARYL OR HETEROARYLAMIDES | |
US6288086B1 (en) | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl, sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors | |
AU757719B2 (en) | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors | |
US6342508B1 (en) | N-hydroxy-2-(Alkyl,Aryl or Heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl) 3-substituted alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors | |
CZ20003036A3 (cs) | Inhibitory metaloproteinázy matrice | |
CZ305999A3 (cs) | Inhibitory metalloproteinázy | |
CZ306099A3 (cs) | Inhibitory metalloproteinázy | |
MXPA00008095A (en) | N-hydroxy-2-(alkyl, aryl, or heteroaryl sulfanyl, sulfinyl or sulfonyl)-3-substituted-alkyl, aryl or heteroarylamides as matrix metalloproteinase inhibitors |