KR100373374B1 - 트롬빈 억제제의 제조방법, 이를 위한 신규한 중간체 및 그의 제조방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 트롬빈 억제제로 유용한 하기 구조식 (IV) 의 화합물[화학명: (S)-3-(4-아미드라조노-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드 메틸술페이트염]을 제조하는 새로운 방법, 이의 제조에 사용되는 신규한 중간체인 구조식 (Ⅲ) 의 화합물, 및 디메틸술페이트를 메틸화제로 사용하여 구조식 (Ⅱ) 의 화합물로 부터 이 중간체 화합물 (Ⅲ) 을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pat00001

Description

트롬빈 억제제의 제조방법, 이를 위한 신규한 중간체 및 그의 제조방법{Process for preparing thrombin inhibitors, and novel intermediate compound and process for preparing thereof}
본 발명은 트롬빈 억제제인 하기 구조식 (I) 로 표시되는 화합물의 메틸 술페이트염(CH3OSO3H)[구조식 (IV) 화합물]을 제조하는 새로운 방법, 이의 제조에 사용되는 신규한 중간체 및 이 중간체의 제조방법에 관한 것이다.
Figure pat00003
Figure pat00019
일반적으로 혈액응고 과정에는 여러가지 복잡한 효소반응이 관여하고 있는 것으로 알려져 있다. 그리고, 마지막 단계는 프로트롬빈을 트롬빈으로 전환시키는 반응을 포함하고 있다. 이 과정에서 생성된 트롬빈은 혈소판을 활성화시키고, 섬유소원을 섬유소로 바꾸는 등의 역할을 수행하는데, 생성된 섬유소는 중합반응에 의해 고분자물질로 바뀌고, 활성화된 혈액인자 XⅢ 에 의해 교차결합되어 불용성 응혈이 된다. 트롬빈은 또한 혈액응고 과정에 참여하는 혈액인자 V 와 VⅢ 을 활성화시키는 역할도 하여 혈액응고 반응을 더욱 가속화시킨다. 따라서, 트롬빈의 억제제는 효과적인 항응혈제로 작용하는 동시에, 혈소판 활성을 억제하고 섬유소 생성 및 안정화를 막을 수 있으므로 오래 전부터 트롬빈 활성을 억제할 수 있는 신규한 물질을 개발함으로써 혈액응고를 예방하고 각종 혈전증을 치료하기 위한 방법이 모색되어 왔다.
그러나, 단순히 트롬빈을 억제할 수 있다는 점만으로는 효과적인 항응혈제로 사용하는데 제약이 따른다. 그 이유는 트롬빈이 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소이므로, 효과적인 트롬빈 억제제는 트립신에 대한 억제효과도 높은 특징이 있기 때문이다. 인체내, 특히 혈액내에는 트립신과 유사한 세린계 단백질 분해효소(대표적인 예: 플라스민)가 다양하게 존재하고 있기 때문에 트롬빈 억제제를 개발함에 있어서는 이러한 세린계 단백질 분해효소를, 특히 트립신을 상대적으로 덜 억제하는 성질을 갖도록 하는 것이 매우 중요하다.
이러한 사정하에서 트롬빈에 대한 억제활성이 뛰어나면서 동시에 트립신에 대한 억제활성은 낮아 트립신 대비 트롬빈에 대한 선택성이 현저히 향상되고, 또한 경구투여가 가능한 상기 구조식 (I) 의 화합물이 개발되었으며, 이에 대하여는 이미 본 출원인이 특허출원을 한 바 있다(국내출원번호 95-43957).
특허출원 제 95-43957 호에 기술된 바에 따르면, 구조식 (I) 의 화합물은 하기 반응식에서 보는 바와 같이, 구조식 (Ⅱ) 의 티오아미드 화합물을 요오드화메탄을 사용하여 메틸화시켜 메틸머캅토 화합물(A)을 제조하고 이 화합물을 히드라진화합물과 반응시키는 방법에 의해 제조된다.
Figure pat00005
이 방법에 따르면, 메틸머캅토 화합물(A)를 제조하기 위한 메틸화제로 요오드화메탄(CH3I)를 사용하는데, 요오드화메탄은 실제 생산시에 산업적으로 용이하게 얻을 수 없는 문제가 있을 뿐 아니라 메틸화반응에 의해 하기 구조식 (B) 와 같이 술포닐아미노 그룹 부위에서 메틸화가 일어난 불순물이 생성되어 생성물의 수율이 저하되는 단점이 있다.
Figure pat00006
이에 본 발명자들은 구조식 (I) 의 트롬빈 억제제를 제조하기 위한 최종 중간체인 메틸머캅토 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 것이 최종적인 목적화합물 (I) 의 수율 및 순도에 중요하다는 점을 인식하고, 구조식 (Ⅱ) 의 티오아미드 화합물을 효과적으로 메틸화시킬 수 있는 수단을 찾아내기 위하여 다양한 메틸화제를 사용하여 연구를 수행하였으며, 그 결과 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2]를 메틸화제로 사용함으로써 이러한 목적이 달성될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명의 첫번째 목적은 디메틸술페이트[(CH3O)2S)2]를 메틸화제로 사용하여 하기 구조식 (Ⅲ) 의 화합물을 고수율 및 고순도로 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pat00007
상기한 방법에 의해 제조되는 구조식 (Ⅲ) 의 화합물은 지금까지 문헌에 알려져 있지 않았던 신규의 화합물로서 고순도의 결정성 화합물이기 때문에 별도의 특별한 정제과정 없이 구조식 (IV) 화합물의 제조에 이용할 수 있다는 잇점을 제공한다. 따라서, 이 구조식 (Ⅲ) 의 화합물은 본 발명의 두번째 목적을 구성한다.
또한, 본 발명의 세번째 목적은 구조식 (Ⅲ) 의 화합물을 이용하여 구조식 (I) 화합물의 메틸술페이트염, 즉 하기 구조식 (IV) 의 화합물[화학명: (S)-3-(4-아미드라조노-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌술포닐아미노)-프로피온아미드 메틸술페이트염]을 제조하는 방법에 관한 것이다.
Figure pat00008
이하, 본 발명을 상세히 설명하면 다음과 같다.
본 발명에 따르면, 우선 반응도식 1 에 도시된 바와 같이 구조식 (Ⅱ) 의 티오아미드 화합물을 티메틸술페이트와 반응시켜 메틸화시킴으로써 구조식 (Ⅲ) 의 메틸머캅토 화합물을 고순도 및 고수율로 제조하는 방법이 제공된다.
반응도식 1
Figure pat00009
상기 반응도식 1 에 도시된 바와 같이 티오아미드 화합물(Ⅱ)을 메틸화제로서 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2]를 사용하여 메틸화시킴으로써 구조식 (Ⅲ) 의 화합물을 결정성 고체로서 고순도와 고수율로 수득할 수 있을 뿐 아니라, 요오드화메탄을메틸화제로 사용하는 경우에 야기되는 상기 언급한 바와 같은 문제점을 모두 극복할 수 있는 잇점이 제공된다. 특히, 구조식 (Ⅲ) 의 메틸머캅토 화합물은 트롬빈 억제제로서 유용성이 입증된 구조식 (I) 의 화합물을 제조하기 위한 최종중간체이므로 이 화합물을 고순도 및 고수율로 수득하는 것은 구조식 (I) 의 화합물의 제조과정에서 명백한 잇점으로 작용할 수 있다.
반응도식 1 에 따르는 반응에서, 반응물의 사용량, 반응용매, 반응온도, 반응시간 등을 포함한 반응조건들은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 본 반응에서 일반적으로, 메틸화제인 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2]는 구조식 (Ⅱ) 의 티오아미드 화합물 1 당량에 대하여 0.5 당량 내지 2 당량, 바람직하게는 0.9 당량 내지 1.2 당량의 비로 사용된다. 반응용매로는 반응에 악영향을 미치지 않은 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 바람직하게는 테트라하이드로푸란(THF)과 같은 에테르류, 아세토니트릴(CH3CN)과 같은 니트릴류, 메탄올과 같은 알콜류 및 아세톤과 같은 케톤류 등의 용매를 사용한다. 반응은 일반적으로 30-100℃ 의 온도에서 수행할 수 있으나, 특히 바람직하게는 40-60℃ 의 온도에서 반응을 수행한다. 또한, 반응시간은 일반적으로 2 내지 48 시간이 소요되나, 바람직하게는 18 내지 24 시간 동안 반응을 수행한다.
반응이 완결되면 반응용액을 상온으로 냉각시키고 생성된 결정성 고체화합물을 여과하고 반응용매로 세척한 후 질소가스로 건조시켜 목적하는 구조식 (Ⅲ)의화합물을 수득한다. 이 반응에 의해 생성된 구조식 (Ⅲ) 의 화합물은 고순도의 결정성 화합물로서 지금까지 문헌에 기재되지 않았던 신규의 화합물이며, 그의 결정성을 나타내는 X-선 회절(XRD) 패턴은 제 1 도에 나타내었다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 반응도식 1 에 도시된 방법에 따라 제조된 구조식 (Ⅲ) 의 화합물을 히드라진 화합물과 반응시켜 구조식 (IV) 의 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. 이 방법은 하기 반응도식 2 에 나타내었다.
반응도식 2
Figure pat00010
반응도식 2 에 따른 반응에서 반응물의 사용량, 반응용매, 반응온도, 반응 시간 등을 포함한 반응조건들은 당업계의 통상의 지식을 가진 자에 의하여 용이하게 결정될 수 있다. 본 반응에서, 일반적으로 히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O)은 구조식 (Ⅲ) 의 화합물 1 당량에 대하여 0.5 내지 2 당량, 바람직하게는 0.9 내지 1.1 당량의 비로 사용된다. 반응용매로는 수-혼화성 유기용매이면 어느 것이나 사용할 수 있으나, 바람직하게는 메탄올 등의 알콜류, 아세토니트릴 등의 니트릴류, 테트라하이드로푸란 등의 사이클릭에테르류 등의 용매를 사용한다. 일반적으로 반응온도는 다양하게 변화시킬 수 있으나, 특히는 0℃-5℃ 에서 반응을 수행하는 것이 바람직하다, 또한 반응시간은 일반적으로 1 내지 12 시간이 소요되나, 바람직하게는 2 내지 3 시간 동안 반응을 수행한다.
반응이 완결되면 반응용액을 통상적인 후처리 방법에 의해 처리하여 목적하는 구조식 (IV) 의 화합물을 수득하는데, 예를들면 불용성 물질을 여과하고 농축시킨 후, 농축액에 증류수를 가하고 에틸아세테이트(EtOAc)로 세척한 후 수층을 감압하에서 농축하고 동결건조시킴으로써 구조식 (IV) 의 화합물을 수득할 수 있다.
본 반응에서는 상기 반응도식 1 의 방법에서 고수율 및 구순도로 제조된 결정성의 구조식 (Ⅲ) 화합물을 출발물질로 사용하기 때문에 목적하는 구조식 (IV)의 화합물을 역시 고순도 및 고수율로 수득할 수 있다.
본 발명은 다음의 실시예들에 의해 더욱 구체적으로 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
(S)-N-사이클로펜틸-3-[4-(이미노-메틸술파닐-메틸)-페닐]-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)프로피온아미드 메틸술페이트염
(S)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-3-(4-티오카바모일-페닐)-프로피온아미드 312g(0.629 몰)을 테트라하이드로푸란(THF) 3ℓ 에 용해시킨 용액에 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2] 91.2g(0.723 몰)을 가하였다. 반응 용액을 50-55℃ 로 가열하면서 20 시간 동안 교반하였다. 반응용액을 상온으로 냉각시키고생성된 고체를 여과하여 테트라하이드로푸란 1ℓ 로 세척한 후, 질소가스로 건조시켜 제 1 도에 도시된 바와 같은 결정성을 갖는 백색 고체로서 표제화합물 376g(수율 96.1%, 순도 LC Area 99%)을 수득하였다.
Figure pat00020
실시예 2
(S)-3-(4-아미드라조노-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)프로피온아미드 메틸술페이트염
실시예 1 에서 제조된 (S)-N-사이클로펜틸-3-[4-(이미노-메틸술파닐-메틸)-페닐]-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)프로피온아미드 메틸술페이트염 364g(0.586 몰)을 아세토니트릴(CH3CN) 2.3ℓ 에 현탁시킨 용액을 0-5℃ 로 냉각 유지시키면서, 여기에 98% 히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O) 30g(0.588 몰)을 10 분 동안에 걸쳐 적가하였다. 반응용액을 2 시간 동안 교반한 후, 불용성물질을 여과하고 감압하에서 농축시켰다. 농축액 0.6ℓ 에 증류수 1ℓ 를 가하고 에틸아세테이트 1.5ℓ 씩으로 2 회 세척하였다. 수층을 감압하에서 약 1.2ℓ 까지 농축시킨 후, 동결건조하여 백색 고체로서 표제화합물 345.7g(수율 97.4%, 순도 LC Area 99%)을 수득하였다.
Figure pat00021
제 1 도는 본 발명의 방법에 따라 제조된 구조식 (Ⅲ) 의 화합물[화학명: (S)-N-사이클로펜틸-3-[4-(이미노-메틸술파닐-메틸)-페닐]-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)프로피온아미드 메틸술페이트염]의 결정성을 나타내는 X-선 회절 패턴이다.

Claims (9)

  1. 구조식 (Ⅱ) 의 화합물을 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2]와 반응시킴을 특징으로 하여 구조식 (Ⅲ) 의 화합물{화학명: (S)-N-사이클로펜틸-3-[4-(이미노-메틸술포닐-메틸)-페닐]-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드 메틸술페이트염}을 제조하는 방법:
    Figure pat00015
  2. 제 1 항에 있어서, 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2]를 구조식 (Ⅱ) 의 화합물 1 당량에 대하여 0.5 내지 2 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, 디메틸술페이트[(CH3O)2SO2]를 구조식 (Ⅱ) 의 화합물 1 당량에 대하여 0.9 당량 내지 1.2 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 반응을 40-60℃ 의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, 반응용매로 사이클릭에테르류, 니트릴류 및 알콜류중에서 선택된 용매를 사용함을 특징으로 하는 방법.
  6. 하기 구조식 (Ⅲ) 의 화합물:
    Figure pat00016
  7. 구조식 (Ⅲ) 의 화합물을 히드라진 수화물(H2NNH2ㆍH2O)과 반응시킴을 특징으로 하여 구조식 (IV) 의 화합물[화학명: (S)-3-(4-아미드라조노-페닐)-N-사이클로펜틸-N-메틸-2-(나프탈렌-2-술포닐아미노)-프로피온아미드 메틸술페이트염]을 제조하는 방법:
    Figure pat00017
  8. 제 7 항에 있어서, 히드라진 수화물을 구조식 (Ⅲ) 화합물에 대하여 0.9 당량 내지 1.1 당량의 비로 사용함을 특징으로 하는 방법.
  9. 제 7 항에 있어서, 반응을 수-혼화성 용매중에서 0-5℃ 의 온도에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
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