JP3487851B2 - 新規なアミジン誘導体、その製法、及びｌｔｂ４拮抗剤としての使用 - Google Patents
新規なアミジン誘導体、その製法、及びｌｔｂ４拮抗剤としての使用Info
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、新規なアミジン誘導体、常法を用いるその
調製及び医薬組成物におけるその使用に関する。
調製及び医薬組成物におけるその使用に関する。
新規なアミジン誘導体は、式
（式中、R1及びR2は同一か又は異なってよく、CF3、ハ
ロゲン、R5、OR5、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR
5R7、Ｃ（OH）R5R7を示すか又は一緒にベンゼン環の隣
接炭素原子と結合した二重結合基−CR8＝CR9−CH＝CH
−、−CH＝CR8−CR9＝CH−、−CR8＝CH−CR9＝CH−、−
Ｏ−CHR10−CH2−、−Ｏ−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−CH2
−Ｏ−、−（CH2）3-4−、−NH−CO−Ｏ−、−NH−CO−
CH2−Ｏ−、−CO−CH2−Ｏ−又は−CO−CH2CH2−Ｏ−を
示し、これらの基はC1-4アルキルで置換されてもよく、 R3はハロゲン、OH、CF3、R5、OR6、COR6、CONH5R7、CH2
OH、CH2−Ｏ−（C1-4アルキル）、SR6、SOR6、SO2R6、S
O2NR5R7、NH−CO−（C1-4アルキル）、NH−SO2−（C1-4
アルキル）、NR5R7又はＣ（OH）R5R7（R3がR5と同一で
ある場合であるが、置換基R1及びR2の少なくとも一方が
Ｈを示さない場合には、R5はＨのみを示す。）、ヘテロ
原子１〜３個を有する下記式の５員複素環を示し、 （Ｄ、Ｅ及びＧは同一か又は異なってよく、CH、Ｎ、Ｃ
−（C1-4アルキル）又はＣ−フェニルを示し、ＬはＯ又
はＳを示す。）、 R4はハロゲン、NH2、NH−（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4
アルキル）２、OH、C1-4アルコキシを示し、 R5はＨ、C1-12アルキル、フェニル、ハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルで任意に置換さ
れたフェニル、又はフェニル−（C1-4アルキル）を示
し、 R6はC1-12アルキル、フェニル、又はハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルで任意に置換さ
れたフェニルを示し、 R7はＨ又はC1-12アルキルを示し、 R8、R9は同一か又は異なってよく、Ｈ、OH、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルを示し、 R10はＨ又はC1-4アルキルを示し、 R11、R12は同一か又は異なってよく、Ｈ、OH、ハロゲ
ン、CF3、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシを示し、 Ａは下記群の１種を示し、 X1−A1−X2 （II） X2−A2−X3 （III） X4−A2−X2 （IV） （CH2）1-2−NH−CO−（CH2）1-3−X2 （Ｖ） −CH＝CH−A2−X2 （VI） ＢはCH＝CH、CH＝Ｎ、Ｓ又は を示し、 A1はC2-4アルキレン、シス又はトランス−CH2−CH＝CH
−CH2、CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2又は を示し、 A2はC1-5アルキレンを示し、 X1はＯ、NH、Ｓ、SO、SO2、CO、CH2又は を示し、 X2はＯ、NH、Ｓ又は を示し、 X3はNH−CO、CO−NH、SO2−NH又は を示し、 X4はNH−CO、CO−NH、NH−SO2、SO2−NH又はNH−CO−NH
を示す。） に対応するものであり、（１個以上のキラル中心を含む
場合には）エナンチオマー的に純粋な又は濃縮された形
のラセミ体、恐らくはジアステレオマー対及び（二重結
合が存在する場合には）シス又はトランス型及び遊離塩
基又は好ましくは生理的に許容しうる酸との塩として存
在してもよい。
ロゲン、R5、OR5、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR
5R7、Ｃ（OH）R5R7を示すか又は一緒にベンゼン環の隣
接炭素原子と結合した二重結合基−CR8＝CR9−CH＝CH
−、−CH＝CR8−CR9＝CH−、−CR8＝CH−CR9＝CH−、−
Ｏ−CHR10−CH2−、−Ｏ−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−CH2
−Ｏ−、−（CH2）3-4−、−NH−CO−Ｏ−、−NH−CO−
CH2−Ｏ−、−CO−CH2−Ｏ−又は−CO−CH2CH2−Ｏ−を
示し、これらの基はC1-4アルキルで置換されてもよく、 R3はハロゲン、OH、CF3、R5、OR6、COR6、CONH5R7、CH2
OH、CH2−Ｏ−（C1-4アルキル）、SR6、SOR6、SO2R6、S
O2NR5R7、NH−CO−（C1-4アルキル）、NH−SO2−（C1-4
アルキル）、NR5R7又はＣ（OH）R5R7（R3がR5と同一で
ある場合であるが、置換基R1及びR2の少なくとも一方が
Ｈを示さない場合には、R5はＨのみを示す。）、ヘテロ
原子１〜３個を有する下記式の５員複素環を示し、 （Ｄ、Ｅ及びＧは同一か又は異なってよく、CH、Ｎ、Ｃ
−（C1-4アルキル）又はＣ−フェニルを示し、ＬはＯ又
はＳを示す。）、 R4はハロゲン、NH2、NH−（C1-4アルキル）、Ｎ（C1-4
アルキル）２、OH、C1-4アルコキシを示し、 R5はＨ、C1-12アルキル、フェニル、ハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルで任意に置換さ
れたフェニル、又はフェニル−（C1-4アルキル）を示
し、 R6はC1-12アルキル、フェニル、又はハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルで任意に置換さ
れたフェニルを示し、 R7はＨ又はC1-12アルキルを示し、 R8、R9は同一か又は異なってよく、Ｈ、OH、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルを示し、 R10はＨ又はC1-4アルキルを示し、 R11、R12は同一か又は異なってよく、Ｈ、OH、ハロゲ
ン、CF3、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシを示し、 Ａは下記群の１種を示し、 X1−A1−X2 （II） X2−A2−X3 （III） X4−A2−X2 （IV） （CH2）1-2−NH−CO−（CH2）1-3−X2 （Ｖ） −CH＝CH−A2−X2 （VI） ＢはCH＝CH、CH＝Ｎ、Ｓ又は を示し、 A1はC2-4アルキレン、シス又はトランス−CH2−CH＝CH
−CH2、CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2又は を示し、 A2はC1-5アルキレンを示し、 X1はＯ、NH、Ｓ、SO、SO2、CO、CH2又は を示し、 X2はＯ、NH、Ｓ又は を示し、 X3はNH−CO、CO−NH、SO2−NH又は を示し、 X4はNH−CO、CO−NH、NH−SO2、SO2−NH又はNH−CO−NH
を示す。） に対応するものであり、（１個以上のキラル中心を含む
場合には）エナンチオマー的に純粋な又は濃縮された形
のラセミ体、恐らくはジアステレオマー対及び（二重結
合が存在する場合には）シス又はトランス型及び遊離塩
基又は好ましくは生理的に許容しうる酸との塩として存
在してもよい。
上記定義の範囲内で好ましい化合物は下記式を有する
化合物である。
化合物である。
（式中、R1、R2は同一か又は異なってよく、R7、OR7、C
OR6、ハロゲンを示すか又は一緒にベンゼン環の隣接炭
素原子と結合した二重結合基−CR8＝R9−CH＝CH−、−C
H＝CR8−CR9＝CH−、−Ｏ−CHR10−CH2−又は−CO−CH2
−CH2−Ｏ−を示し、 R3はハロゲン、CF3、R7、OR7、CO−（C1-4アルキル）、
NH−CO−（C1-4アルキル）、NHSO2−（C1-4アルキル）
もしくはＮ（R10）２（置換基R1及びR2の少なくとも一
方がＨを示さない場合には、R7はＨのみを示す。）又は
５員複素環、例えば を示し、 R6及びR7は上記で定義した通りであり、 ＡはII群の基を示す。） 式−C6H2R1R2R3の例として下記の基が言及される。
OR6、ハロゲンを示すか又は一緒にベンゼン環の隣接炭
素原子と結合した二重結合基−CR8＝R9−CH＝CH−、−C
H＝CR8−CR9＝CH−、−Ｏ−CHR10−CH2−又は−CO−CH2
−CH2−Ｏ−を示し、 R3はハロゲン、CF3、R7、OR7、CO−（C1-4アルキル）、
NH−CO−（C1-4アルキル）、NHSO2−（C1-4アルキル）
もしくはＮ（R10）２（置換基R1及びR2の少なくとも一
方がＨを示さない場合には、R7はＨのみを示す。）又は
５員複素環、例えば を示し、 R6及びR7は上記で定義した通りであり、 ＡはII群の基を示す。） 式−C6H2R1R2R3の例として下記の基が言及される。
Ａの定義の中で特に下記の基が言及される。
更に、下記式の化合物が特に言及されなければならな
い。
い。
（式中、ａは０又は１を示し、
ｂは１又は２を示し、
ＲはC1-4アルキルを示し、ａ＝０又は１及びｂ＝１の場
合及びａ＝１及びｂ＝２の場合にはＲは水素を示しても
よく、 ＲはCH3、C2H5又はＨを示すことが好ましく、ａ＝１の
場合ｂは１が好ましい。） 上記定義において、ハロゲンはＦ、Cl、Br又はＩ、好
ましくはＦ、Clを示す。基がアルキル鎖を示すか又はア
ルキル鎖を含む場合には直鎖又は分枝鎖であってもよ
い。R5、R6及びR7のアルキル鎖は炭素原子６個までを含
むことが好ましく、炭素原子１〜４個が更に好ましい。
特に、COR6の成分としてアルキルを示すR6は単又は多フ
ッ素置換されてもよい。環系の置換基の具体例はメチ
ル、エチル及びプロピルのようなアルキルである。好ま
しいアシル基はCOCH3であり、好ましいアルコキシ基はC
H3Oである。架橋Ａは４〜６員を含むことが好ましい。
この基は式Ｉの２つの環系の間にまた式II〜VIの形にな
るように対応する式に配置されるが、R1及びR2双方に正
しい基は適切な配向で示されていない。R1及びR2が一緒
に二重結合基を示す場合には、R3はＨ又はC2-5アシル、
例えばアセチルを示すことが好ましい。R1、R2及びR3基
はすべて同時にCF3、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R
7又はＣ（OH）R5R7を示してはならないが、これらの基
及びフェノキシ又は置換フェノキシを定義するOR5はむ
しろ１回又はおそらく２回だけ存在することが好まし
く、特にアルキル、アシル及びハロゲンが更に置換基と
して存在してもよい。IX/IX a/IX b内の結合又はCH2基
は通常相互にα位にある。Ａの典型的な基は、例えばＯ
−（CH2）２−Ｏ、Ｏ−（CH2）４−Ｏ（Ｏ原子の１個は
Ｓ、NH又はCOで置き換えてもよい）及びCH2−CH2−CON
H、CH2−CH2−NH−CO、CO−NH−CH2−CH2又はNH−CO−C
H2−CH2である。アミジノ基は通常Ａが結合する炭素原
子に関してパラ位にある。
合及びａ＝１及びｂ＝２の場合にはＲは水素を示しても
よく、 ＲはCH3、C2H5又はＨを示すことが好ましく、ａ＝１の
場合ｂは１が好ましい。） 上記定義において、ハロゲンはＦ、Cl、Br又はＩ、好
ましくはＦ、Clを示す。基がアルキル鎖を示すか又はア
ルキル鎖を含む場合には直鎖又は分枝鎖であってもよ
い。R5、R6及びR7のアルキル鎖は炭素原子６個までを含
むことが好ましく、炭素原子１〜４個が更に好ましい。
特に、COR6の成分としてアルキルを示すR6は単又は多フ
ッ素置換されてもよい。環系の置換基の具体例はメチ
ル、エチル及びプロピルのようなアルキルである。好ま
しいアシル基はCOCH3であり、好ましいアルコキシ基はC
H3Oである。架橋Ａは４〜６員を含むことが好ましい。
この基は式Ｉの２つの環系の間にまた式II〜VIの形にな
るように対応する式に配置されるが、R1及びR2双方に正
しい基は適切な配向で示されていない。R1及びR2が一緒
に二重結合基を示す場合には、R3はＨ又はC2-5アシル、
例えばアセチルを示すことが好ましい。R1、R2及びR3基
はすべて同時にCF3、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R
7又はＣ（OH）R5R7を示してはならないが、これらの基
及びフェノキシ又は置換フェノキシを定義するOR5はむ
しろ１回又はおそらく２回だけ存在することが好まし
く、特にアルキル、アシル及びハロゲンが更に置換基と
して存在してもよい。IX/IX a/IX b内の結合又はCH2基
は通常相互にα位にある。Ａの典型的な基は、例えばＯ
−（CH2）２−Ｏ、Ｏ−（CH2）４−Ｏ（Ｏ原子の１個は
Ｓ、NH又はCOで置き換えてもよい）及びCH2−CH2−CON
H、CH2−CH2−NH−CO、CO−NH−CH2−CH2又はNH−CO−C
H2−CH2である。アミジノ基は通常Ａが結合する炭素原
子に関してパラ位にある。
新規な化合物は常法により調製される。
1.下記式を有するイミドエステルとアンモニアとの反
応。
応。
（式中、R1〜R4、Ａ及びＢは上記で定義した通りであ
り、ＲはC1-6アルキル又はベンジルを表すことが好まし
い（場合によっては当業者は他のアルコール誘導体を使
用することもできる））。反応は、有機溶媒中約０℃と
反応混合液の沸点温度との間の温度、好ましくは室温と
約100℃又はこの方が低ければ沸点温度との間の温度で
行うことが好ましい。適切な溶媒は、メタノール、エタ
ノール及びプロパノールのような極性溶媒である。
り、ＲはC1-6アルキル又はベンジルを表すことが好まし
い（場合によっては当業者は他のアルコール誘導体を使
用することもできる））。反応は、有機溶媒中約０℃と
反応混合液の沸点温度との間の温度、好ましくは室温と
約100℃又はこの方が低ければ沸点温度との間の温度で
行うことが好ましい。適切な溶媒は、メタノール、エタ
ノール及びプロパノールのような極性溶媒である。
出発物質が十分に耐酸性である場合には、反応はイミ
ドエステルの代わりに対応する酸イミドクロリドにより
行われる。
ドエステルの代わりに対応する酸イミドクロリドにより
行われる。
2.AがＯ又はＳを介して環系の少なくとも１種に結合す
る式Ｉの化合物の調製 （ａ）下記式のフェノール又はチオフェノール （式中、ＺはOH又はSHを示し、R1、R2及びR3は上記定義
の通りである。）と下記式を有する化合物との反応。
る式Ｉの化合物の調製 （ａ）下記式のフェノール又はチオフェノール （式中、ＺはOH又はSHを示し、R1、R2及びR3は上記定義
の通りである。）と下記式を有する化合物との反応。
又は
（式中、A1、A2、Ｂ、R4、X2及びX3は上記定義の通りで
あり、Ｌは離核性脱離基を示す。） （ｂ）下記式を有するフェノール又はチオフェノール （式中、Ｂ、R4及びＺは上記定義の通りである。）と下
記式を有する化合物との反応。
あり、Ｌは離核性脱離基を示す。） （ｂ）下記式を有するフェノール又はチオフェノール （式中、Ｂ、R4及びＺは上記定義の通りである。）と下
記式を有する化合物との反応。
又は
又は
又は
（式中、A1、A2、R1、R2、R3及びＺは上記定義の通りで
ある。） 反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル又はアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール又はプロパノールのような非プロトン性
溶媒中塩基（金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化
物）を添加して約０℃と140℃又は反応混合液の沸点温
度との間の温度で行われる。
ある。） 反応は、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミ
ド、アセトニトリル又はアルコール、例えばメタノー
ル、エタノール又はプロパノールのような非プロトン性
溶媒中塩基（金属炭酸塩、金属水酸化物、金属水素化
物）を添加して約０℃と140℃又は反応混合液の沸点温
度との間の温度で行われる。
フェノール又はチオフェノールは塩、例えばアルカリ
金属塩としても用いられる。適切な離核性脱離基の例と
してはBr又はClのようなハロゲンが挙げられる。
金属塩としても用いられる。適切な離核性脱離基の例と
してはBr又はClのようなハロゲンが挙げられる。
3.下記式を有するアミドオキシムの反応。
（式中、Ａ、Ｂ及びR1〜R4は上記定義の通りである。）
XIXを還元する場合、特にラネーニッケルを用いてメ
タノールのような低級アルコール中での接触水素添加を
用いることが適切である。式XIXのアミドオキシムをメ
タノールに溶解し、その塩が所望の最終生成物である特
定の酸の計算量を加え、水素の取込みが終わるまで例え
ば５バールまでの弱い圧力下室温で水素添加する。
タノールのような低級アルコール中での接触水素添加を
用いることが適切である。式XIXのアミドオキシムをメ
タノールに溶解し、その塩が所望の最終生成物である特
定の酸の計算量を加え、水素の取込みが終わるまで例え
ば５バールまでの弱い圧力下室温で水素添加する。
出発物質は既知の化合物から常法により得られる。
即ち、方法１の出発物質は、対応するニトリルをHCl
と反応させ、イミドクロリドの工程を経るか又は直接HC
lのような酸の存在下に例えばC1-6アルコール又はベン
ジルアルコールと反応させることにより得られる。ピリ
ジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下にニトリルとH2Sとを反
応させ、引き続きアルキル化又はベンジル化すると式Ｘ
の化合物を生じる。更に式Ｘの化合物に対応するカルボ
ン酸アミドから出発すると、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンのような溶媒中トリエチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートのようなトリアルキ
ルオキソニウム塩と０〜50℃の温度で、好ましくは室温
で反応させることにより式Ｘの化合物が得られる。
と反応させ、イミドクロリドの工程を経るか又は直接HC
lのような酸の存在下に例えばC1-6アルコール又はベン
ジルアルコールと反応させることにより得られる。ピリ
ジン又はジメチルホルムアミドのような溶媒中トリエチ
ルアミンのような塩基の存在下にニトリルとH2Sとを反
応させ、引き続きアルキル化又はベンジル化すると式Ｘ
の化合物を生じる。更に式Ｘの化合物に対応するカルボ
ン酸アミドから出発すると、ジクロロメタン、テトラヒ
ドロフラン又はジオキサンのような溶媒中トリエチルオ
キソニウムテトラフルオロボレートのようなトリアルキ
ルオキソニウム塩と０〜50℃の温度で、好ましくは室温
で反応させることにより式Ｘの化合物が得られる。
出発物質XIXはアミジンの代わりに対応するアミドオ
キシムを方法１又は２と同様に反応させることにより得
られる。即ち対応するニトリルを同様に反応させてヒド
ロキシルアミンを加えることにより最終的に出発物質XI
Xが得られる。
キシムを方法１又は２と同様に反応させることにより得
られる。即ち対応するニトリルを同様に反応させてヒド
ロキシルアミンを加えることにより最終的に出発物質XI
Xが得られる。
本発明の化合物は、特にLTB4拮抗活性によって治療上
有効である。従って、特に炎症及び／又はアレルギー過
程が関与する疾患、例えば喘息、潰瘍性大腸炎、乾癬に
使用するのに適切であり、更に非ステロイド系抗炎症剤
によって誘発される胃病を治療するのに適切である。ま
た、新規な本化合物は他の活性物質、例えば抗アレルギ
ー剤、分泌溶解剤、β２アドレナリン作動剤、吸入用ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤及び／又はPAF拮抗剤と併
用して用いられる。本化合物は局所、経口、経皮、経鼻
又は非経口経路又は吸入によって投与される。
有効である。従って、特に炎症及び／又はアレルギー過
程が関与する疾患、例えば喘息、潰瘍性大腸炎、乾癬に
使用するのに適切であり、更に非ステロイド系抗炎症剤
によって誘発される胃病を治療するのに適切である。ま
た、新規な本化合物は他の活性物質、例えば抗アレルギ
ー剤、分泌溶解剤、β２アドレナリン作動剤、吸入用ス
テロイド剤、抗ヒスタミン剤及び／又はPAF拮抗剤と併
用して用いられる。本化合物は局所、経口、経皮、経鼻
又は非経口経路又は吸入によって投与される。
治療又は予防用投与量は、病気の種類及び重さ並びに
個々の化合物の効力及び患者の体重に左右される。経口
投与の場合、投与量は10〜250mg、好ましくは20〜200mg
である。吸入の場合、患者は活性物質約２〜20mgが投与
される。新規な本化合物は、非被覆又は被覆錠剤、カプ
セル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロ
ップ剤、吸入用エアゾル剤、軟膏及び坐薬のような慣用
的な製剤で投与される。
個々の化合物の効力及び患者の体重に左右される。経口
投与の場合、投与量は10〜250mg、好ましくは20〜200mg
である。吸入の場合、患者は活性物質約２〜20mgが投与
される。新規な本化合物は、非被覆又は被覆錠剤、カプ
セル剤、ロゼンジ剤、散剤、顆粒剤、液剤、乳剤、シロ
ップ剤、吸入用エアゾル剤、軟膏及び坐薬のような慣用
的な製剤で投与される。
下記の例は、可能ないくつかの製剤用処方を具体的に
説明するものである。
説明するものである。
処方例
1.錠剤
組成：
本発明の活性物質 20重量部
ステアリン酸 ６重量部
デキストロース 474重量部
上記成分を通常の方法で処理して500mg重量の錠剤を
形成する。場合によっては、活性物質の含量を増減して
もよく、それに応じてデキストロース量が減増される。
形成する。場合によっては、活性物質の含量を増減して
もよく、それに応じてデキストロース量が減増される。
2.坐薬
組成：
本発明の活性物質 100重量部
ラクトース末 45重量部
ココア乳脂 1555重量部
上記成分を通常の方法で処理して1.7g重量の坐薬を形
成する。
成する。
3.吸入用散剤
微粉末に細砕した活性物質（式Ｉの化合物；粒度約0.
5〜７μｍ）を5mg量で場合によっては微粉末に細砕した
ラクトースを加えて硬ゼラチンカプセルに充填する。こ
の粉末は、例えばドイツ特許出願第3 345 722号による
従来の吸入器を用いて吸入される。
5〜７μｍ）を5mg量で場合によっては微粉末に細砕した
ラクトースを加えて硬ゼラチンカプセルに充填する。こ
の粉末は、例えばドイツ特許出願第3 345 722号による
従来の吸入器を用いて吸入される。
下記の試験において本発明の化合物の活性を特に試験
した。
した。
ａ）U937−レセプター結合試験/LTB4
3H−LTB4（3nM）のU937生細胞（自然に発現されたLTB
4レセプターで分化されたヒト単球セルライン）への結
合を試験物質の増加濃度により用量依存方法で阻害する
（０℃で２時間インキュベーション）。非結合3H−LTB4
を膜ろ過で分離した後、結合LTB4レセプター/3H−LTB4
複合体の放射能をシンチレーション測定により定量す
る。測定値に置換曲線を繰り返し適応することにより親
和性（阻害定数Ki）を求めた（プログラム：ウォングコ
ンピューターの“結合量平衡”）。
4レセプターで分化されたヒト単球セルライン）への結
合を試験物質の増加濃度により用量依存方法で阻害する
（０℃で２時間インキュベーション）。非結合3H−LTB4
を膜ろ過で分離した後、結合LTB4レセプター/3H−LTB4
複合体の放射能をシンチレーション測定により定量す
る。測定値に置換曲線を繰り返し適応することにより親
和性（阻害定数Ki）を求めた（プログラム：ウォングコ
ンピューターの“結合量平衡”）。
ｂ）モルモットにおける好中球顆粒球の凝集
試験管内でLTB4により示される（アグレゴメーターの
光透過が増加、mmで記録され、各実験を２回繰り返
す）：ポリジオール/DMSO中試験物質とインキュベート
した２分後阻害される。
光透過が増加、mmで記録され、各実験を２回繰り返
す）：ポリジオール/DMSO中試験物質とインキュベート
した２分後阻害される。
ｃ）マウス耳における好中球のロイコトリエン−Ｂ誘導
蓄積 耳の皮膚においてミエロペルオキシダーゼ活性（Brad
leyら:J.Invest.Dermatol.78,206,1982）の光度測定（m
OD/分）により好中球の流入を評価する。LTB4で左耳を
局所処理（片側に250ng）した６時間後右耳に比べて増
大する（溶媒としてアセトン２×５μｌ）。試験物質は
LTB4刺激の30分前１％チロース300中で経口経路で投与
される。
蓄積 耳の皮膚においてミエロペルオキシダーゼ活性（Brad
leyら:J.Invest.Dermatol.78,206,1982）の光度測定（m
OD/分）により好中球の流入を評価する。LTB4で左耳を
局所処理（片側に250ng）した６時間後右耳に比べて増
大する（溶媒としてアセトン２×５μｌ）。試験物質は
LTB4刺激の30分前１％チロース300中で経口経路で投与
される。
4.結果
10％血漿の存在下モルモット脾細胞に対する3H−LTB4
レセプター結合により、ある場合には、Ki値１μＭ未
満、更に詳しくは0.2〜0.02が得られた。好中球のLTB4
誘導凝集阻害により、EC50値約0.5〜0.05μＭが得られ
た。
レセプター結合により、ある場合には、Ki値１μＭ未
満、更に詳しくは0.2〜0.02が得られた。好中球のLTB4
誘導凝集阻害により、EC50値約0.5〜0.05μＭが得られ
た。
実施例１及び５の化合物及び表ＩのNo.10、11、13、1
9、20、22及び23、表IIのNo.1、表IIIのNo.2は特に言及
されなければならない。
9、20、22及び23、表IIのNo.1、表IIIのNo.2は特に言及
されなければならない。
下記実施例は、本発明の化合物の調製方法を具体的に
説明するものである。
説明するものである。
方法1:
実施例１
50mlのクロロホルム及び1.5mlのエタノール中2.0gの
７−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｅ−ブテ
（２）−ニルオキシ］−８−プロピル−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オンの溶液にジエチルエーテル中塩化水素
の5mlの溶液を加える（17％）。この混合液を室温で14
日間放置し、生成物をジエチルエーテルで沈澱する。1.
15gの７−［４−（４−イミドカルボキシエチル−フェ
ノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニルオキシ］−８−プロピ
ル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩を得る。こ
のイミドエステルを50mlのアンモニアエタノール溶液
（5M）と混合し、70℃で３時間加熱する。この混合液を
蒸発し、残留物をクロマトグラフィー処理する（クロロ
ホルム／メタノール7:3、シリカゲル）。ジクロロメタ
ン／ジエチルエーテルで再結晶した後、0.6gの７−［４
−（４−アミジノ−フェノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニ
ルオキシ］−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−４
−オン塩酸塩を得る（m.p.144−148℃）。
７−［４−（４−シアノ−フェノキシ）−Ｅ−ブテ
（２）−ニルオキシ］−８−プロピル−4H−１−ベンゾ
ピラン−４−オンの溶液にジエチルエーテル中塩化水素
の5mlの溶液を加える（17％）。この混合液を室温で14
日間放置し、生成物をジエチルエーテルで沈澱する。1.
15gの７−［４−（４−イミドカルボキシエチル−フェ
ノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニルオキシ］−８−プロピ
ル−4H−１−ベンゾピラン−４−オン塩酸塩を得る。こ
のイミドエステルを50mlのアンモニアエタノール溶液
（5M）と混合し、70℃で３時間加熱する。この混合液を
蒸発し、残留物をクロマトグラフィー処理する（クロロ
ホルム／メタノール7:3、シリカゲル）。ジクロロメタ
ン／ジエチルエーテルで再結晶した後、0.6gの７−［４
−（４−アミジノ−フェノキシ）−Ｅ−ブテ（２）−ニ
ルオキシ］−８−プロピル−4H−１−ベンゾピラン−４
−オン塩酸塩を得る（m.p.144−148℃）。
実施例２
40mlのエタノール中2.5gの４−［４−（２−プロピル
−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ］−ベン
ゾニトリルの溶液に塩化水素を−20℃で１時間攪拌しな
がら導入し、この混合液を室温で16時間放置する。
−３−メトキシ−フェノキシ）−ブチルオキシ］−ベン
ゾニトリルの溶液に塩化水素を−20℃で１時間攪拌しな
がら導入し、この混合液を室温で16時間放置する。
溶媒を減圧下で留去し、残留物を50mlのエタノールに
溶解する。これに14mlのアンモニアエタノール溶液と50
mlのエタノールの混合液を滴下し、混合液を室温で24時
間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール8:2;シリカゲル60）処理
する。1.8gの４−［４−（２−プロピル−３−メトキシ
−フェノキシ）−ブチルオキシ］−ベンズアミジン塩酸
塩半水和物を得る。（M.p.117−121℃）。
溶解する。これに14mlのアンモニアエタノール溶液と50
mlのエタノールの混合液を滴下し、混合液を室温で24時
間放置する。溶媒を蒸発し、残留物をクロマトグラフィ
ー（クロロホルム／メタノール8:2;シリカゲル60）処理
する。1.8gの４−［４−（２−プロピル−３−メトキシ
−フェノキシ）−ブチルオキシ］−ベンズアミジン塩酸
塩半水和物を得る。（M.p.117−121℃）。
実施例３
350mlのエタノール中32.0gの４−［（４−（アセチル
−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）ブチル
オキシ］−ベンゾニトリルの溶液に塩化水素を−20℃で
導入し、得られた混合液を48時間攪拌する。沈澱した結
晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。41.0g
の４−［４−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−
メチル−フェノキシ）−ブチルオキシ］−ベンズイミド
エチルエステル塩酸塩を得る（m.p.100−102℃分解）。
15.0gのイミドエステルを33mlのアンモニアエタノール
溶液（5M）及び100mlのエタノールに数個のバッチ内で
室温において加える。この混合液を室温で36時間攪拌
し、蒸発し、残留物を50mlの水で攪拌する。残留物を吸
引ろ過し、30mlのエタノールで再結晶し、ジエチルエー
テルで洗浄する。11.5gの４−［４−（４−アセチル−
２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチル
オキシ］−ベンズアミジン塩酸塩を得る（m.p.182−183
℃分解）。
−２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）ブチル
オキシ］−ベンゾニトリルの溶液に塩化水素を−20℃で
導入し、得られた混合液を48時間攪拌する。沈澱した結
晶を吸引ろ過し、ジエチルエーテルで洗浄する。41.0g
の４−［４−（４−アセチル−２−イソプロピル−５−
メチル−フェノキシ）−ブチルオキシ］−ベンズイミド
エチルエステル塩酸塩を得る（m.p.100−102℃分解）。
15.0gのイミドエステルを33mlのアンモニアエタノール
溶液（5M）及び100mlのエタノールに数個のバッチ内で
室温において加える。この混合液を室温で36時間攪拌
し、蒸発し、残留物を50mlの水で攪拌する。残留物を吸
引ろ過し、30mlのエタノールで再結晶し、ジエチルエー
テルで洗浄する。11.5gの４−［４−（４−アセチル−
２−イソプロピル−５−メチル−フェノキシ）−ブチル
オキシ］−ベンズアミジン塩酸塩を得る（m.p.182−183
℃分解）。
実施例４
40mlのエタノール中3.0gの４−［４−（４−シアノ−
フェノキシ）−ブチルアミノ］−アセトフェノンの溶液
に塩化水素を−20℃で４時間攪拌しながら導入し、この
混合液を室温で16時間放置する。溶媒を減圧下で留去
し、残留物を50mlのエタノールに溶解する。これに14ml
のアンモニアエタノール溶液と50mlのエタノールの混合
液を滴下し、混合液を室温で24時間放置する。溶媒を蒸
発し、残留物をクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール7:3;シリカゲル60）処理する。0.3gの４−［４
−（４−アミジノ−フェノキシ）ブチルアミノ］−アセ
トフェノンを得る。（m.p.200−202℃）。
フェノキシ）−ブチルアミノ］−アセトフェノンの溶液
に塩化水素を−20℃で４時間攪拌しながら導入し、この
混合液を室温で16時間放置する。溶媒を減圧下で留去
し、残留物を50mlのエタノールに溶解する。これに14ml
のアンモニアエタノール溶液と50mlのエタノールの混合
液を滴下し、混合液を室温で24時間放置する。溶媒を蒸
発し、残留物をクロマトグラフィー（クロロホルム／メ
タノール7:3;シリカゲル60）処理する。0.3gの４−［４
−（４−アミジノ−フェノキシ）ブチルアミノ］−アセ
トフェノンを得る。（m.p.200−202℃）。
方法2:
実施例６
8.2gの４−アセチル−３−メトキシ−２−プロピル−
フェノールを80mlのジメチルホルムアミドに溶解し、1.
1gの水素化ナトリウムをバッチ内で溶液に加える（流動
パラフィン中80％分散液として）。この混合液を80℃ま
で30分間加熱し、40mlのジメチルホルムアミド中5.75g
の４−（４−ブロモプロピルチオ）−ベンズアミジン
（ジブロモブタンと４−シアノベンゾチオールから４−
（４−ブロモブチル−チオ）−ベンゾニトリル）と混合
する。80℃で５時間後、この混合液を冷却し、エーテル
性塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下で留去する。残留物を
エタノールに溶解し、ろ過する。ろ液を蒸発により濃縮
する。この工程をクロロホルム及びアセトニトリルで繰
り返す。残留物をジエチルエーテルと攪拌する。傾瀉し
た後、5.65gの褐色がかった黄色油状物が残る。生成物
をクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール7:
3、シリカゲル）処理する。2.4gの油状物を得、これを
トルエンで結晶化する。生成物をアセトニトリルに溶解
し、エーテル性塩酸で酸性にする。結晶を吸引ろ過し、
冷アセトニトリルで洗浄し、水に溶解し、2N塩酸を加え
た後、１度以上結晶化する。0.8gの４−［４−４−アセ
チル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−ブチ
ルチオ］−ベンズアミジン塩酸塩を得る（m.p.120−122
℃）。
フェノールを80mlのジメチルホルムアミドに溶解し、1.
1gの水素化ナトリウムをバッチ内で溶液に加える（流動
パラフィン中80％分散液として）。この混合液を80℃ま
で30分間加熱し、40mlのジメチルホルムアミド中5.75g
の４−（４−ブロモプロピルチオ）−ベンズアミジン
（ジブロモブタンと４−シアノベンゾチオールから４−
（４−ブロモブチル−チオ）−ベンゾニトリル）と混合
する。80℃で５時間後、この混合液を冷却し、エーテル
性塩酸で酸性にし、溶媒を減圧下で留去する。残留物を
エタノールに溶解し、ろ過する。ろ液を蒸発により濃縮
する。この工程をクロロホルム及びアセトニトリルで繰
り返す。残留物をジエチルエーテルと攪拌する。傾瀉し
た後、5.65gの褐色がかった黄色油状物が残る。生成物
をクロマトグラフィー（クロロホルム／メタノール7:
3、シリカゲル）処理する。2.4gの油状物を得、これを
トルエンで結晶化する。生成物をアセトニトリルに溶解
し、エーテル性塩酸で酸性にする。結晶を吸引ろ過し、
冷アセトニトリルで洗浄し、水に溶解し、2N塩酸を加え
た後、１度以上結晶化する。0.8gの４−［４−４−アセ
チル−３−メトキシ−２−プロピルフェノキシ）−ブチ
ルチオ］−ベンズアミジン塩酸塩を得る（m.p.120−122
℃）。
方法3:
実施例７
ａ）４−［４−（４−アセチルフェノキシ−ブトキシ］
−ベンズアミドオキシム45.6g（0.3モル）の４−ヒドロ
キシベンズアミドオキシム及び81.3g（0.3モル）の４−
ブロモ−ブトキシ−アセトフェノンを300mlのジメチル
ホルムアミドに溶解する。55.2g（0.4モル）の無水炭酸
カリウムを加えた後、混合液を80℃まで２時間加熱す
る。無機塩を吸引ろ過し、減圧下で蒸発し、アセトニト
リルで再結晶する。
−ベンズアミドオキシム45.6g（0.3モル）の４−ヒドロ
キシベンズアミドオキシム及び81.3g（0.3モル）の４−
ブロモ−ブトキシ−アセトフェノンを300mlのジメチル
ホルムアミドに溶解する。55.2g（0.4モル）の無水炭酸
カリウムを加えた後、混合液を80℃まで２時間加熱す
る。無機塩を吸引ろ過し、減圧下で蒸発し、アセトニト
リルで再結晶する。
収量:47.8g
M.p.:164.5−165.5℃
ｂ）３−［４−（４−アセチルフェノキシ）ブトキシ］
−ベンズアミジンメタンスルホン酸塩 ａ）により合成した47.8gの化合物を10倍量のメタノ
ールに溶解し、計算量のメタンスルホン酸を加える。ラ
ネーニッケルを加えた後、混合液を水素の取込みが終わ
るまで５バールで水素添加する。この混合液を吸引ろ過
し、溶媒を減圧下で留去し、残留物をエタノールで再結
晶する。
−ベンズアミジンメタンスルホン酸塩 ａ）により合成した47.8gの化合物を10倍量のメタノ
ールに溶解し、計算量のメタンスルホン酸を加える。ラ
ネーニッケルを加えた後、混合液を水素の取込みが終わ
るまで５バールで水素添加する。この混合液を吸引ろ過
し、溶媒を減圧下で留去し、残留物をエタノールで再結
晶する。
収量:45.2g
M.p.:204−204.5℃
上記の方法に従って式Ｉの他の化合物を得ることがで
きる。“Ac"は以下CH3CO−を示す。
きる。“Ac"は以下CH3CO−を示す。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ
Ａ６１Ｋ 31/415 Ａ６１Ｋ 31/415
31/42 31/42
Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04
11/00 11/00
29/00 29/00
37/08 37/08
Ｃ０７Ｃ 311/29 Ｃ０７Ｃ 311/29
317/18 317/18
317/22 317/22
317/44 317/44
323/20 323/20
323/32 323/32
323/62 323/62
Ｃ０７Ｄ 213/78 Ｃ０７Ｄ 213/78
231/00 231/00
263/32 263/32
277/00 277/00
307/79 307/79
311/22 311/22
317/66 317/66
319/18 319/18
(31)優先権主張番号 Ｐ４２４４２４１．９
(32)優先日 平成４年12月24日(1992．12．24)
(33)優先権主張国 ドイツ（ＤＥ）
(72)発明者 レント エルンシュト オットー
ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲル
ハイム フランケンシュトラーセ 11
(72)発明者 ヒンメルスバッハ フランク
ドイツ連邦共和国 デー7951 ミッテル
ビベラッハ アホルンヴェーク 16
(72)発明者 ビルケ フランツ
ドイツ連邦共和国 デー6507 インゲル
ハイム アルプレヒト デューラー シ
ュトラーセ 23
(72)発明者 フュークナー アルミン
ドイツ連邦共和国 デー6535 ガウ ア
ルゲスハイム イム ヒッペル 31
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(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07C 257/18
A61K 31/155
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (14)
- 【請求項１】式 （式中、R1及びR2は同一か又は異なってよく、CF3、ハ
ロゲン、R5、COR6、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、Ｃ
（OH）R5R7を示すか又は一緒にベンゼン環の隣接炭素原
子と結合した二重結合基−CR8＝CR9−CH＝CH−、−CH＝
CR8−CR9＝CH−、−CR8＝CH−CR9＝CH−、−Ｏ−CHR10
−CH2−、−Ｏ−CH2−Ｏ−、−Ｏ−CH2−CH2−Ｏ−、−
（CH2）3-4−、−NH−CO−Ｏ−、−NH−CO−CH2−Ｏ
−、−CO−CH2−Ｏ−又は−CO−CH2CH2−Ｏ−を示し、
これらの基はC1-4アルキルで置換されてもよく、 R3はハロゲン、OH、CF3、R5、COR6、CH2OH、CH2−Ｏ−
（C1-4アルキル）、SR6、SOR6、SO2R6、SO2NR5R7、NH−
CO−（C1-4アルキル）、NH−SO2−（C1-4アルキル）、N
R5R7又はＣ（OH）R5R7（R3がR5と同一である場合である
が、置換基R1及びR2の少なくとも一方がＨを示さない場
合には、R5はＨのみを示す。）ヘテロ原子１〜３個を有
する下記式の５員複素環を示し、 （Ｄ、Ｅ及びＧは同一か又は異なってよく、CH、Ｎ、Ｃ
−（C1-4アルキル）又はＣ−フェニルを示し、ＬはＯ又
はＳを示す。）、 R4は水素、ハロゲン、NH2、NH−（C1-4アルキル）、Ｎ
（C1-4アルキル）２、OH、C1-4アルコキシを示し、 R5はH;C1-12アルキル；フェニル；ハロゲン、C1-4アル
キル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルで任意に置換され
たフェニル；又はフェニル−（C1-4アルキル）を示し、 R6はC1-12アルキル；フェニル；又はハロゲン、C1-4ア
ルキル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルで任意に置換さ
れたフェニルを示し、 R7はＨ又はC1-12アルキルを示し、 R8、R9は同一か又は異なってよく、Ｈ、OH、C1-4アルキ
ル、C1-4アルコキシ又はC2-5アシルを示し、 R10はＨ又はC1-4アルキルを示し、 R11、R12は同一か又は異なってよく、Ｈ、OH、ハロゲ
ン、CF3、C1-4アルキル又はC1-4アルコキシを示し、 Ａは下記群の１種を示し、 X1−A1−X2 （II） X2−A2−X3 （III） X4−A2−X2 （IV） （CH2）1-2−NH−CO−（CH2）1-3−X2 （Ｖ） −CH＝CH−A2−X2 （VI） ＢはCH＝CH、CH＝Ｎ、Ｓ又は を示し、 A1はC2-4アルキレン、シス又はトランス−CH2−CH＝CH
−CH2、CH2−Ｃ≡Ｃ−CH2又は を示し、 A2はC1-5アルキレンを示し、 X1はＯ、NH、Ｓ、SO、SO2、CO、CH2又は を示し、 X2はＯ、NH、Ｓ又は を示し、 X3はNH−CO、CO−NH、SO2−NH又は を示し、 X4はNH−CO、CO−NH、NH−SO2、SO2−NH又はNH−CO−NH
を示す。） を有する化合物又はその生理的に許容し得る酸との塩
（該化合物に光学異性体又は幾何異性体が存在し得ると
きは、それらの異性体の純粋な形であっても混合物の形
であってもよい。）。 - 【請求項２】下記式を有する化合物。 （式中、R1、R2は同一か又は異なってよく、R7、COR6、
ハロゲンを示すか又は一緒にベンゼン環の隣接炭素原子
と結合した二重結合基−CR8＝CR9−CH＝CH−、−CH＝CR
8−CR9＝CH−、−Ｏ−CHR10−CH2−又は−CO−CH2−CH2
−Ｏ−を示し、 R3はハロゲン、CF3、R7、CO−（C1-4アルキル）、NH−C
O−（C1-4アルキル）、NHSO2−（C1-4アルキル）又はＮ
（R10）２（置換基R1及びR2の少なくとも一方がＨを示
さない場合には、R7はＨのみを示す。）又は下記基のよ
うな５員複素環を示し、 R6及びR7は上記定義の通りであり、 ＡはII群を示す。） - 【請求項３】R1/R2/R3がC2-5アシル/H/H;C6H5CO/H/H;C
1-4アルキル/OH/H;C2-5アシル/C1-4アルキル/H;C2-5ア
シル/OH/C1-4アルキル;OH/C2-5アシル/C1-4アルキルを
意味する請求項１又は２記載の化合物。 - 【請求項４】ＡがＯ−（CH2）２−Ｏ、Ｏ−（CH2）４−
Ｏ又は を示すことを特徴とする請求項１〜３のいずれか１項に
記載の化合物。 - 【請求項５】II群がアセチルフェニルであることを特徴
とする請求項１〜４のいずれか１項に記載の化合物。 - 【請求項６】基 が下記基を表すことを特徴とする請求項１〜５のいずれ
か１項に記載の化合物。 - 【請求項７】請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物
を含む、炎症及び／又はアレルギー過程が関与する疾患
の治療用医薬組成物。 - 【請求項８】炎症及び／又はアレルギー過程が関与する
疾患が、喘息、潰瘍性大腸炎又は乾癬である、請求項７
記載の医薬組成物。 - 【請求項９】請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物
を含む、非ステロイド系消炎剤によって誘発される胃病
の治療用医薬組成物。 - 【請求項１０】請求項１〜６のいずれか１項記載の化合
物を含む、LTB4拮抗化合物を用いることができる疾患の
治療用医薬組成物。 - 【請求項１１】下記式を有するイミドエステル （式中、R1〜R4、Ａ及びＢは上記定義の通りであり、Ｒ
はC1-6アルキル又はベンジルを表すことが好ましい。）
とアンモニアとを反応させることを特徴とする請求項１
〜６のいずれか１項記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１２】下記式を有するフェノール又はチオフェ
ノール （式中、ＺはOH又はSHを示し、R1、R2及びR3は上記定義
の通りである。）と下記式を有する化合物 又は （式中、A1、A2、Ｂ、R4、X2及びX3は上記定義の通りで
あり、Ｌは離核性脱離基を示す。）とを反応させること
を特徴とする請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物
の調製方法。 - 【請求項１３】下記式を有するフェノール又はチオフェ
ノール （式中、Ｂ、R4及びＺは上記定義の通りである。）と下
記式を有する化合物 又は 又は 又は （式中、A1、A2、R1、R2、R3及びＺは上記定義の通りで
ある。）とを反応させることを特徴とする請求項１〜６
のいずれか１項記載の化合物の調製方法。 - 【請求項１４】下記式を有するアミドオキシム （式中、Ａ、Ｂ及びR1〜R4は上記定義の通りである。）
を還元して対応するアミジンを生成することを特徴とす
る請求項１〜６のいずれか１項記載の化合物の調製方
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