CZ287173B6 - Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem - Google Patents

Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ287173B6
CZ287173B6 CZ19971203A CZ120397A CZ287173B6 CZ 287173 B6 CZ287173 B6 CZ 287173B6 CZ 19971203 A CZ19971203 A CZ 19971203A CZ 120397 A CZ120397 A CZ 120397A CZ 287173 B6 CZ287173 B6 CZ 287173B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
formula
amidine derivatives
diseases
treatment
acid addition
Prior art date
Application number
CZ19971203A
Other languages
English (en)
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Frank Himmelsbach
Franz Birke
Armin Fügner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4203201A external-priority patent/DE4203201A1/de
Priority claimed from DE4224289A external-priority patent/DE4224289A1/de
Priority claimed from DE4244241A external-priority patent/DE4244241A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ287173B6 publication Critical patent/CZ287173B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

Amidinové deriváty obecného vzorce I, v němž a je 0 nebo 1, b je 1 nebo 2, R je C.sub.1-4.n. alkyl a v případě, že a=0 nebo 1 a b=1, a v případě, že a=1 a b=2, R je také atom vodíku, je možno zpracovat na farmaceutické prostředky, které rovněž tvoří součást řešení a jsou určeny pro léčení chorob, u nichž je nutno dosáhnout LTB.sub.4.n.-antagonismu a pro léčení zánětlivých a/nebo alergických onemocnění, zvláště astmatu, colitis ulcarosa, lupenky a poruch žaludeční sliznice, vyvolaných nesteroidními protizánětlivými látkami. Uvedeny jsou rovněž způsoby výroby účinných látek.ŕ

Description

Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká nových amidinových derivátů, několika způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek, jakož i použití uvedených sloučenin pro výrobu těchto farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Z EP292 977 jsou známé sloučeniny s LTEL-antagonistickým účinkem. Jde o deriváty dihydropyran-2-karboxylových kyselin, substituovaných alkoxykyselinami. Z publikace J. Med. Chem. 17, 1160 až 1166, 1974 jsou dále známé farmakologicky zajímavé benzamidové deriváty, vyvolávající inhibici systému komplementu u morčat. Benzamidinové deriváty, popsané v EP 518818 a EP 518819 mají stejně jako sloučeniny podle vynálezu LTB4-antagonistickou účinnost.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří amidinové deriváty obecného vzorce I
OR
(í); kde a znamená 0 nebo 1, b znamená 1 nebo 2,
R znamená Ci^—alkyl a v případě, že a = 0 nebo 1 a b = 1, a v případě, že a = 1 a b = 2, může R znamenat také atom vodíku, a jejich adiční soli s kyselinami.
Podstatu vynálezu tvoří rovněž způsoby výroby amidinových derivátů obecného vzorce I.
-1/
a. Reakce imidoesterů obecného vzorce II
OR
n-C3H7 kde a, b a R maj í svrchu uvedený význam a
R’ znamená C^-alkyl nebo benzyl, avšak odborník může použít i deriváty jiných alkoholů, nebo odpovídajícího imidochloridu kyseliny s amoniakem.
Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle při teplotě přibližně 0 °C až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě místnosti až 100 °C nebo při teplotě varu v případě, že je nižší než horní uvedená hranice. Vhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla, jako methanol, ethanol a propanol. V případě, že jsou výchozí materiály dostatečně odolné proti působení kyselin, může reakce probíhat přes odpovídající imidochloridy kyselin místo přes imidoestery.
b 1. Uvede se do reakce fenol obecného vzorce III
OR”
(lil), kde R” je alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce IV
NH (CH.
(IV), kde a a b mají svrchu uvedený význam a
L znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nebo se b 2. uvede do reakce fenol obecného vzorce V
kde a má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
OR
n-C3H7
O-(CH2-CH2)r (VI), kde b, L a R mají svrchu uvedený význam.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v dimethylsulfoxidu. dimethylformamidu, acetonitrilu nebo v alkoholech, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu s přidáním báze (uhličitanu kovu, hydroxidu kovu nebo hydridu kovu) při teplotě 0 až 140 °C nebo při teplotě varu reakční směsi.
Fenoly je možno použít také ve formě soli, například soli s alkalickými kovy. Příklady vhodných nukleofugních odštěpných skupin zahrnují atomy halogenu, například bromu a chloru.
c. Redukce amidoximu obecného vzorce VII
n-C^
O-lC^-CH^O-lC^
(VII), kde R, a a b mají svrchu uvedený význam.
Pro redukci sloučenin obecného vzorce VII je možno využít katalytickou hydrogenaci, zvláště působením Raneyova niklu v nižším alkoholu, jako methanolu. Reakci je možno snadno uskutečnit tak, že se aminoxim obecného vzorce VII rozpustí v methanolu, přidá se propočítané — J — množství kyseliny, jejíž sůl je požadovaným produktem a hvdrogenace se provádí při teplotě místnosti za přetlaku, například až 0,5 MPa až do ukončení příjmu vodíku.
Výchozí materiály je možno získat ze známých sloučenin obvy klými postupy.
Výchozí látky pro postup 1 je možno získat zodpovídajících nitrilů jejich reakcí s kyselinou chlorovodíkovou přes imidchloridy nebo přímo reakcí například s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo s benzylalkoholem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Reakce nitrilů se sirovodíkem v rozpouštědle, například pyridinu nebo dimethylformamidu v přítomnosti báze, například triethylaminu s následnou benzylací nebo alkylací vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce II. V případě, že se vychází z amidů karboxylových kyselin, které mimoto odpovídají sloučeninám obecného vzorce II je možno získat sloučeniny vzorce II také reakcí s trialkyloxoniovou solí, například s triethyloxoniumtetrafluoroboritanem v rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce Vlije možno získat také reakcí odpovídajících amidoximů místo amidinu analogicky podle postupů 1 nebo 2, jde o analogickou reakci odpovídajících nitrilů, z nichž je možno získat výchozí látky vzorce VII adicí hydroxylaminu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno využít k léčebným účelům, zvláště s ohledem na jejich LTB4-antagonistickou účinnost. Tyto látky je tedy zejména možno použít v případě těch onemocnění, při nichž dochází kzánětlivým a/nebo alergickým reakcím, jako jsou astma, ulcerativní kolitis, lupenka a také v případě žaludečních onemocnění, která byla vyvolána nesteroidními protizánětlivými léky. Nové látky je možno použít také kombinaci sjinými účinnými látkami, jako antialergickými látkami, sekretolytiky, beta2-adrenergními látkami, steroidy pro inhalaci, anithistaminovými látkami a/nebo PAF-antagonisty. Je možno je podávat místně, perorálně, transdermálně, na nosní sliznici, parenterálně nebo inhalací.
Léčebná nebo profylaktická dávka závisí na povaze a závažnosti onemocnění, na účinnost použité látky a také na hmotnosti nemocného. V případě perorálního podání se dávka pohybuje v rozmezí 10 až 250, s výhodou 20 až 200 mg. V případě inhalace se užívá 2 až 20 mg účinné látky. Nové sloučeniny je možno podávat ve formě běžných přípravků, jako jsou nepovlékané nebo povlékané tablety, kapsle, tablety kosočtverečného tvaru, prášky, granuláty, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, mazání a čípky.
V následujících farmaceutických příkladech budou uvedeny některé farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu.
1. Tablety složky___________________ sloučenina podle vynálezu kyselina stearová dextróza hmotnostní díly
474
Složky se zpracují obvyklým způsobem na tablety s hmotností 500 mg. V případě potřeby je možno obsah účinné složky zvýšit nebo snížit, přičemž se současně odpovídajícím způsobem zvýší nebo sníží množství dextrózy.
-4CZ 287173 B6
2. Čípky složka hmotnostní díly sloučenina podle vynálezu prášková laktóza kakaové máslo
100
1555
Složky se zpracují obvyklým způsobem na čípky s hmotností 1,7 g.
3. Prášky pro inhalaci
Mikomizovaná prášková účinná látka, sloučenina vzorce I s velikostí částic 0,5 až 7 mikrometrů se plní do kapslí z tvrdé želatiny v množství 5 mg. popřípadě s přidáním mikronizované laktózy. Prášek se inhaluje při použití běžných inhalačních zařízení, například podle DE 3 345 722.
Sloučeniny podle vynálezu byly mimo jiné zkoumány na svou účinnost v následujících testech.
a) Zkouška na vazbu na receptor (buňky U937/LTB4)
Vazba 3H-LTB4 (3 nM) na vitální buňky U937 (diferenciovaná lidská monocytámí buněčná linie s přirozenou expresí receptorů LTB4) je inhibována v závislosti na dávce při zvyšující se koncentraci zkoumané látky (inkubace 2 hodiny při teplotě 0 °C). Po odstranění nenavázaného 3H-LTB4 filtrací přes membránu se kvantitativně stanoví radioaktivita komplexu receptorů LTB4/3H-LTB4 pomocí scintilačního počítače. Afinita (inhibiční konstanta K.]) byla stanovena opakovanou úpravou křivky posunutí s ohledem na naměřené hodnoty (program „rovnovážný stav“ na Wangově počítači).
b) Shlukování neutrofilních granulocytů u morčete
Průkaz byl proveden pomocí LTB4 in vitro (zvýšení prostupnosti agregometru pro světlo, záznam byl proveden v mm, každý pokus byl dvakrát opakován). Inhibice 2 minuty po inkubaci se zkoumanou látkou v polydiolu/DMSO.
c) Akumulace neutrofilů v uchu myši při použití LTB4 jako indikátoru
Vyhodnocení nahromadění neutrofilů bylo prováděno fotometrickým měřením (mOD/min) pro aktivitu myeloperoxidázy (Bradley a další, J. Invest. Dermatol., 78, 206, 1982) v kůži ucha, zvýšení 6 hodin po místním léčení levého ucha s LTB4 (250 ng na každé straně) ve srovnání s pravým uchem (2x5 mikrolitrů acetonu jako rozpouštědla). Účinná látka byla podávána perorálně v 1% tylose 300, 30 minut před stimulací LTB4.
-5CZ 287173 B6
4. Výsledky
* vazba na receptor: U93 7-8 K;/nM/(1) ** LTB4-indukované shlukování neutrofilů, EC50 /μΜ/ (2) *** LTB4-indukovaná akumulace neutrofilů, perorální podání, ED50 (mg/kg).
Při vazbě 3H-LTB4 na receptor slezinných buněk morčete v přítomnosti 10 % krevní plasmy byly 10 získány hodnoty Kj, které byly v některých případech daleko nižší než 1 μΜ, specificky se jejich hodnota pohybovala v rozmezí 0,2 až 0,02. Inhibice shlukování neutrofilů, vyvolaného LTB4 bylo možno vyhodnotit hodnotami EC50 v rozmezí 0,5 až 0,05 μΜ.
-6CZ 287173 B6
Příprava sloučenin podle vynálezu bude prakticky osvětlena v následujících příkladech.
Příklady provedení vynálezu
Postup 1:
Příklad 1
K roztoku 2,0 g 7-/4-(4-kyanofenoxy)-E-but-2-enyloxy/-8-propyl-4H-l-benzopyran^l-onu v 50 ml chloroformu a 1,5 ml ethanolu se přidá 5 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru, jde o 17% roztok. Směs se nechá stát 14 dnů při teplotě místnosti a pak se produkt vysráží diethyletherem. Získá se 1,15 g 7-/4-(4-imidkarboxyethylfenoxy)-E-but-2-enyloxy/-8-propyl-4H-lbenzopyran-4-onhydrochloridu. Imidoester se smísí s 50 ml 5M roztoku amoniaku v ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny na 70 °C. Pak se směs odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi chloroformu a methanolu 7:3. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a diethyletheru se získá 0,6 g 7-/4-(4-amidinofenoxy)-E-but-2-enyloxy/-8-propyl4H-l-benzopyran-4-onhydrochloridu s teplotou tání 144 až 148 °C.
Příklad 2
K roztoku 2,5 g 4-/4-(2-propyl-3-methoxyfenoxy)-butyloxy/benzonitrilu, připraveného z 2propyl-3-methoxyfenolu a 4-brombutoxybenzonitrilu ve 40 ml ethanolu se přivádí chlorovodík při teplotě -20 °C 1 hodinu za míchání a pak se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu. Pak se po kapkách přidá směs 14 ml ethanolového roztoku amoniaku a 50 ml ethanolu a směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu 60 při použití směsi chloroformu a methanolu 8 : 2. Získá se 1,8 g 4-/4-(2-propyl-3-methoxyfenoxyjbutyloxy/benzamidinhydrochloridhemihydrátu s teplotou tání 117 až 121 °C.
Příklad 3
Při teplotě -20 °C se do roztoku 32,0 g 4-/(4-acetyl-2-isopropyl-5-methylfenoxy)butyloxy/benzonitrilu ve 350 ml ethanolu přivádí chlorovodík a výsledná směs se 48 hodin míchá. Vysrážené krystalky se zfiltrují za odsávání a promyjí se diethyletherem. Získá se 41,0 g 4-/4(4-acetyl-2-isopropyl-5-methylfenoxy)butyloxy/benzimidoethyIesterhydrochloridu s teplotou tání 100 až 102 °C za rozkladu. 15,0 g imidoesteru se přidá při teplotě místnosti po několika podílech k 33 ml 5M ethanolového roztoku amoniaku a 100 ml ethanolu. Směs se míchá 36
-7CZ 287173 B6 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se smísí s 50 ml vody. Sraženina se odfiltruje za odsávání a nechá se překrystalovat ze 30 ml ethanolu a krystalky se promyjí diethyletherem. Získá se 115 g 4-/4-(4-acetyl-2-isopropyl-5-methylfenoxy)butyloxy/benzamidinhydrochloridu s teplotou tání 182 až 183 °C za rozkladu.
Příklad 4
Při teplotě -20 °C se do roztoku 3,0 g 4-/4-(4-kyanofenoxy)butylamino/acetofenonu ve 40 ml ethanolu přivádí chlorovodík za míchání 4 hodiny a pak se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se rozpustí v 50 ml ethanolu. Pak se po kapkách přidá směs 14 ml ethanolového roztoku amoniaku a 50 ml ethanolu a směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu 60 při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 7:3. Tímto způsobem se získá 0,3 g 4-/4-(4-amidinofenoxy)butylamino/acetofenonu s teplotou tání 200 až 202 °C.
Postup 2
Příklad 6
8,2 g 4-acetyl-3-methoxy-2-propylfenolu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a po částech se přidá 1,1 g hydridu sodíku ve formě 80% disperze v oleji. Směs se zahřívá 30 minut na 80 °C a pak se smísí s roztokem 5,75 g 4-(4-brompropylthio)benzamidinu (připraveného z dibrombutanu a 4-kyanobenzothiolu přes 4-(4-brombutylthio)benzonitril) ve 40 ml dimethylformamidu. Po 5 hodinách zahřívání na 80 °C se směs nechá zchladnout, okyselí se etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethanolu a roztok se zfíltruje. Filtrát se odpaří a postup se opakuje při použití chloroformu a acetonitrilu. Odparek se míchá s diethyletherem, po slití se získá 5,65 g hnědavěžlutého oleje. Produkt se chromatografuje na silikagelu při použití chloroformu a methanolu 7:3. Získá se
-8CZ 287173 B6
2,4 g oleje, který se nechá krystalizovat z toluenu. Produkt se rozpustí v acetonitrilu, roztok se okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí chladným acetonitrilem, rozpustí ve vodě a ještě jednou překrystalují po přidání 2N kyseliny chlorovodíkové. Získá se 0,8 g 4-/4—(4-acetyl-3-methoxy-2-propylfenoxy)butylthio/benzamidinhydrochloridu s teplotou tání 120 až 122 °C.
Postup 3:
Příklad 7
a) 4-/4-(4-acetylfenoxy)butoxy/benzamidoxim
45,6 g, 0,3 molu 4-hydroxybenzamidoximu a 81,3 g, 0,3 molu 4-brombutoxyacetofenonu se rozpustí ve 300 ml dimethylformamidu. přidá se 55,2 g, 0,4 molu bezvodého uhličitanu draselného a směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Anorganické soli se zfiltrují za odsávání, odpaří ve vakuu a nechají překrystalovat z acetonitrilu. Získá se 47,8 g produktu s teplotou tání 164,5 až 165,5 °C.
b) 3-/4-(4-acetylfenoxy)butoxy/benzamidinmethansulfonát
47,8 g sloučeniny ze stupně a) se rozpustí v desetinásobném množství methanolu s obsahem vypočítaného množství methansulfonové kyseliny. Po přidání Raneyova niklu se směs hydrogenuje při tlaku 0,5 MPa až do ukončeného příjmu vodíku. Směs se zfiltruje za odsávání, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat z ethanolu. Ve výtěžku 45,2 g se získá produkt s teplotou tání 204 až 204,5 °C.
Uvedenými postupy je možno získat sloučeniny obecného vzorce I, tak jak jsou uvedeny v následující tabulce.
č. R a b t.t. [°C]
1 H 0 1 178-80 (Hydrochlorid)
2 H 1 1 248-51 (Hydrochlorid)
3 H 1 2
4 CHj 0 1 176-8 (Hydrochlorid)
5 ch3 1 1 236-40 (Methanesulfonát)
6 c2h5 0 1
7 c2h5 0 2
8 n-C3H7 0 2
9 n-C3H7 1 1
10 i-C3H7 1 1
11 Π—C4H9 0 1 144-7 (Hydrochlorid)
12 n—C4H9 0 2

Claims (11)

1. Amidinové deriváty obecného vzorce I
OR kde a znamená 0 nebo 1, b znamená 1 nebo 2,
R znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku a v případě, že a = 0 nebo 1 a b = 1 a v případě, že a = 1 a b = 2, může R znamenat také atom vodíku, a jejich adiční soli s kyselinami.
2. Amidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 1, v nichž a znamená 0 nebo 1 a b znamená 1 nebo a znamená 0 a b znamená 2 a jejich adiční soli s kyselinami.
3. Amidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž R znamená atom vodíku, methyl nebo ethyl, a = 0 nebo 1 a b = 1 a jejich adiční soli s kyselinami.
4. Amidinové deriváty obecného vzorce I podle nároku 2, v nichž a = 0, b = 2 a R znamená methyl, jakož i jejich adiční soli s kyselinami.
5. Farmaceutický prostředek pro léčení zánětlivých a/nebo alergických onemocnění a chorob, u nichž je nutno dosáhnout LTB4-antagonismu, vyznačující se tím, že jako účinnou složku obsahuje amidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 spolu s pomocnými látkami a/nebo nosiči.
6. Amidinové deriváty podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení chorob, při nichž je zapotřebí dosáhnout LTB4-antagonistického účinku.
7. Amidinové deriváty podle nároků 1 až 4 pro výrobu farmaceutických prostředků pro léčení zánětlivých a/nebo alergických onemocnění, zvláště astmatu, colitis ulcerosa, lupenky a také k léčení poruch žaludeční sliznice, vyvolaných nesteroidními protizánětlivými látkami.
8. Amidinové deriváty podle nároků 1 až 4 pro léčebné použití v případě chorob, u nichž je nutno dosáhnout LTB4-antagonistického účinku.
-10CZ 287173 B6
9. Amidinové deriváty podle některého z nároků 1 až 4 pro léčebné použití v případě chorob, při nichž dochází k zánětlivým a/nebo alergickým projevům, zvláště v případě astmatu, colitis ulcerosa, lupenky a při léčení poruch žaludeční sliznice, vyvolaných nesteroidními protizánětlivými látkami.
10. Způsob výroby amidinových derivátů obecného vzorce I podle některého z nároků 1 až 4, vyznačující se tím, že se
a) imidoester obecného vzorce II
OR nebo SR' (II), kde
R‘ znamená alkyl o 1 až 6 atomech uhlíku nebo benzyl, a, b a R mají význam, uvedený v hlavním nároku, nebo odpovídající imidchlorid kyseliny uvede do reakce s amoniakem, nebo se bl) uvede do reakce fenol obecného vzorce III
OR (Hl);
kde R“ znamená alkyl o 1 až 4 atomech uhlíku, se sloučeninou obecného vzorce IV
NH kde (IV),
-11CZ 287173 B6 a a b mají svrchu uvedený význam a
L znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu, nebo se
5 b2) uvede do reakce fenol obecného vzorce V kde a má svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce VI
OR n-C3H7
O-ÍCHj-CHJf-L (VI),
15 kde b, L a R“ mají svrchu uvedený význam, nebo se
c) redukuje amidoxim obecného vzorce VII
OR kde R, a a b mají svrchu uvedený význam,
25 za vzniku odpovídajícího anilinu, a popřípadě se takto získaný volný produkt převede na adiční sůl s kyselinou nebo se z takto získané adiční soli s kyselinou uvolní volná báze.
CZ19971203A 1992-02-05 1997-04-18 Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem CZ287173B6 (cs)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4203201A DE4203201A1 (de) 1992-02-05 1992-02-05 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4224289A DE4224289A1 (de) 1992-07-23 1992-07-23 Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4244241A DE4244241A1 (de) 1992-12-24 1992-12-24 Neue Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ287173B6 true CZ287173B6 (cs) 2000-10-11

Family

ID=27203364

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941886A CZ287209B6 (en) 1992-02-05 1993-01-14 Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CZ19971203A CZ287173B6 (cs) 1992-02-05 1997-04-18 Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941886A CZ287209B6 (en) 1992-02-05 1993-01-14 Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6037377A (cs)
EP (2) EP0902013B1 (cs)
JP (2) JP3487851B2 (cs)
KR (1) KR0163222B1 (cs)
AT (2) ATE210634T1 (cs)
AU (1) AU673343B2 (cs)
CA (2) CA2129526A1 (cs)
CZ (2) CZ287209B6 (cs)
DE (2) DE59310252D1 (cs)
DK (2) DK0625138T3 (cs)
ES (2) ES2165122T3 (cs)
FI (1) FI943618A0 (cs)
GR (1) GR3030468T3 (cs)
HR (1) HRP930102B1 (cs)
HU (1) HU216191B (cs)
IL (1) IL104589A0 (cs)
MX (1) MX9300630A (cs)
NO (1) NO301540B1 (cs)
NZ (1) NZ246593A (cs)
PL (2) PL173781B1 (cs)
PT (1) PT902013E (cs)
RU (1) RU2124002C1 (cs)
SG (1) SG44837A1 (cs)
SI (1) SI9300066B (cs)
SK (1) SK281016B6 (cs)
TW (1) TW232005B (cs)
UA (1) UA43318C2 (cs)
WO (1) WO1993016036A1 (cs)
YU (1) YU49038B (cs)

Families Citing this family (37)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
WO1997024135A1 (en) 1995-12-29 1997-07-10 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino protease inhibitors
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
EP0942903A1 (en) 1996-09-26 1999-09-22 Novartis AG Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
US6670398B2 (en) 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
WO1998051289A2 (en) * 1997-05-14 1998-11-19 Atherogenics, Inc. Monoesters of probucol for the treatment of cardiovascular and inflammatory disease
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
AU758771B2 (en) * 1997-12-23 2003-03-27 Merck Sharp & Dohme Corp. Composition for treating respiratory and skin diseases, comprising at least one leukotriene antagonist and at least one antihistamine
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
AU2002320025A1 (en) * 2001-04-11 2002-11-11 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
BR0211090A (pt) * 2001-07-14 2004-06-15 Boehringer Ingelheim Pharma Formulação farmacêutica que contém um antagonista de ltb4
EA200400135A1 (ru) * 2001-08-31 2004-08-26 Ньюрочем ( Интернэшнл) Лимитед Применение производных амидинов для лечения амилоидоза
WO2004058722A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-15 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7262223B2 (en) 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
CA2585003C (en) * 2004-11-23 2010-08-17 Dong Wha Pharm. Ind. Co., Ltd. An oral preparation having improved bioavailability
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
AU2008230861A1 (en) * 2007-03-26 2008-10-02 Salutria Pharmaceuticals, Llc Methods and compositions of derivatives of probucol for the treatment of diabetes
WO2008118946A1 (en) * 2007-03-27 2008-10-02 Atherogenics, Inc. Methods and compositions using certain phenolic derivatives for the treatment of diabetes
WO2010068794A2 (en) 2008-12-10 2010-06-17 The General Hospital Corporation Hif inhibitors and use thereof
US9828345B2 (en) 2013-02-28 2017-11-28 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent ROCK1 and ROCK2 inhibitors
TW201444798A (zh) 2013-02-28 2014-12-01 必治妥美雅史谷比公司 作爲強效ｒｏｃｋ１及ｒｏｃｋ２抑制劑之苯基吡唑衍生物
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2516922A1 (fr) * 1981-11-25 1983-05-27 Lipha Acides (oxo-4-4h-(1)-benzopyran-8-yl) alcanoiques, sels et derives, preparation et medicament les contenant
JPS62142168A (ja) * 1985-10-16 1987-06-25 Mitsubishi Chem Ind Ltd チアゾ−ル誘導体及びそれを有効成分とするロイコトリエンきつ抗剤
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
SU1591809A3 (ru) * 1987-09-16 1990-09-07 Pfizer Способ получения производных 4-гвдрокси-2-замещенного хроман-4-уксусной кислоты в виде рацемического соединения или оптически активного соединения или их фар
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
ES2075672T3 (es) * 1991-06-11 1995-10-01 Ciba Geigy Ag Amidinocompuestos, su fabricacion y uso como medicamento.
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP0625138B1 (de) 1999-06-02
SI9300066A (en) 1993-09-30
AU673343B2 (en) 1996-11-07
US6489365B1 (en) 2002-12-03
HU9402291D0 (en) 1994-10-28
SG44837A1 (en) 1997-12-19
SI9300066B (sl) 2003-02-28
DK0625138T3 (da) 1999-11-15
DK0902013T3 (da) 2002-03-25
UA43318C2 (uk) 2001-12-17
WO1993016036A1 (de) 1993-08-19
NO301540B1 (no) 1997-11-10
US20030130232A1 (en) 2003-07-10
KR950700241A (ko) 1995-01-16
KR0163222B1 (ko) 1999-01-15
MX9300630A (es) 1993-09-01
JPH07503718A (ja) 1995-04-20
ES2165122T3 (es) 2002-03-01
ATE180770T1 (de) 1999-06-15
EP0625138A1 (de) 1994-11-23
ES2132216T3 (es) 1999-08-16
EP0902013A1 (de) 1999-03-17
IL104589A0 (en) 1993-06-10
FI943618A7 (fi) 1994-08-04
RU2124002C1 (ru) 1998-12-27
YU49038B (sh) 2003-07-07
US6037377A (en) 2000-03-14
HRP930102A2 (en) 1998-12-31
NO942903D0 (cs) 1994-08-04
DE59310252D1 (de) 2002-01-24
SK281016B6 (sk) 2000-10-09
TW232005B (cs) 1994-10-11
CA2427890A1 (en) 1993-08-19
GR3030468T3 (en) 1999-10-29
FI943618L (fi) 1994-08-04
CA2129526A1 (en) 1993-08-06
EP0902013B1 (de) 2001-12-12
PT902013E (pt) 2002-06-28
SK91494A3 (en) 1995-02-08
NZ246593A (en) 1997-07-27
JP2002322143A (ja) 2002-11-08
FI943618A0 (fi) 1994-08-04
HU216191B (hu) 1999-05-28
DE59309630D1 (de) 1999-07-08
CZ287209B6 (en) 2000-10-11
YU6393A (sh) 1996-10-09
HUT68419A (en) 1995-06-28
RU94041836A (ru) 1997-02-20
NO942903L (no) 1994-10-03
HRP930102B1 (en) 2000-02-29
JP3487851B2 (ja) 2004-01-19
ATE210634T1 (de) 2001-12-15
CZ188694A3 (en) 1995-03-15
PL173781B1 (pl) 1998-04-30
AU3349793A (en) 1993-09-03
PL173789B1 (pl) 1998-04-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287173B6 (cs) Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem
DK157545B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-fenyl-1-hydroxyalkylimidazolderivater eller farmaceutisk acceptable syreadditionssalte deraf
WO1999032466A1 (en) Substituted benzenesulfonamide derivatives and their pharmaceutical use
EP0690849A1 (de) Heterocyclen enthaltende amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
JPH01104069A (ja) １−［（２−ピリミジニアル）アミノアルキル］ピペリジン類、その製造方法およびその医薬への応用
US4518712A (en) Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
JPH01313467A (ja) 置換１―（１ｈ―イミダゾール―４―イル）アルキル―ベンズアミド
SI9300191A (sl) Novi amidoalkil- in imidoalkil-piperazini
CZ325196A3 (en) Derivatives of hydroximic acid, pharmaceutical compositions containing thereof, process of their preparation and intermediates used in the preparation process
JPH0347155A (ja) アミン類
JPH0372061B2 (cs)
US5736568A (en) 2-(aminoalkoxy) phenylalkylamines with antiinflammatory activity
US5179089A (en) Isoquinoline compounds, compositions and use
IE46011B1 (en) Derivatives of 2-imino-4-thiazolines and thiazolidines
PT88392B (pt) Processo para a preparacao de piridiletanolaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem
EP0084292A1 (en) N,N-disubstituted alkenamides and phenylalkenamides, processes for their production and their use as pharmaceuticals
HUT55386A (en) Process for producing imidazol-2-yl derivatives of bicyclic compounds and pharmaceutical compositions containing them
JPH0141141B2 (cs)
PL162556B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych pochodnych Imidazolu PL