CZ287209B6 - Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof - Google Patents

Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ287209B6
CZ287209B6 CZ19941886A CZ188694A CZ287209B6 CZ 287209 B6 CZ287209 B6 CZ 287209B6 CZ 19941886 A CZ19941886 A CZ 19941886A CZ 188694 A CZ188694 A CZ 188694A CZ 287209 B6 CZ287209 B6 CZ 287209B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
alkyl
formula
hydrogen
group
halogen
Prior art date
Application number
CZ19941886A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ188694A3 (en
Inventor
Ralf Anderskewitz
Kurt Schromm
Ernst-Otto Renth
Frank Himmelsbach
Franz Birke
Armin Fuegner
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE4203201A external-priority patent/DE4203201A1/de
Priority claimed from DE4224289A external-priority patent/DE4224289A1/de
Priority claimed from DE4244241A external-priority patent/DE4244241A1/de
Application filed by Boehringer Ingelheim Kg filed Critical Boehringer Ingelheim Kg
Publication of CZ188694A3 publication Critical patent/CZ188694A3/cs
Publication of CZ287209B6 publication Critical patent/CZ287209B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C257/00—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines
    • C07C257/10—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines
    • C07C257/18—Compounds containing carboxyl groups, the doubly-bound oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a doubly-bound nitrogen atom, this nitrogen atom not being further bound to an oxygen atom, e.g. imino-ethers, amidines with replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group by nitrogen atoms, e.g. amidines having carbon atoms of amidino groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/18—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/16—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/22—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/10—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/18—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C07C323/20—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton with singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/79—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových amidinových derivátů, několika způsobů jejich výroby a farmaceutických prostředků s obsahem těchto látek, jakož i použití uvedených sloučenin pro výrobu těchto farmaceutických prostředků.
Dosavadní stav techniky
Z EP 292 977 jsou známé sloučeniny s LTB4-antagonistickým účinkem. Jde o deriváty dihydropyran-2-karboxylových kyselin, substituované alkoxyskupinami. Z publikace J. Med. Chem. 17, 1160 až 1166, 1974 jsou dále známé farmakologicky zajímavé benzamidinové deriváty, vyvolávající inhibici systému komplementu u morčat. Benzamidinové deriváty, popsané vEP 518 818 a EP 518 819 mají stejně jako sloučeniny podle vynálezu LTB4-antagonistickou účinnost.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří amidinové deriváty obecného vzorce I
(I), kde
Rj a R2, stejné nebo různé znamenají CF3, atom halogenu, R5, OR5, CORó, SRý, SOR^, SO2Ró, SO2NR5R7, C(OH)R5R7, nebo mohou společně tvořit dvojvazné skupiny -CR8=CR9CH=CH-, -CH=CRg-CR9=CH-, -CR8=CH-CR9=CH-, -O-CHR10-CH2-, -O-CH2-0-, -O-CH2-CH2-O-, -<CH2)3^-, -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- nebo -CO-CH2CH2-O- a tyto skupiny jsou vázané na sousední uhlíkové atomy benzenového kruhu a jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
R3 znamená atom halogenu, skupiny OH, CF3, R5, ORj, CORó, SRé, SOR6, SO2Ré, SO2NR5R7, NR5R7 nebo C(OH)R5R7, přičemž v případě, že R3 má týž význam jako R5, může R5 znamenat atom vodíku pouze v tom případě, že alespoň jeden ze substituentů Rj a R2 má odlišný význam od atomu vodíku,
Ri znamená vodík, halogen, OH nebo Ci^-alkoxyskupinu,
R5 znamená atom vodíku, Ci_t2-alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Ci_4-alkylem, Ci^-alkoxyskupinou nebo C2_5-acylem,
Ré znamená Ci_]2-alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C]_i4-alkylovou skupinou, C]_i4-alkoxyskupinou nebo C2_5-acylovou skupinou,
-1 CZ 287209 B6
R.7 znamená H nebo Cur-alkyl,
Rg znamená C2-5~acyl,
A znamená některou ze skupin vzorce Π až VI
B znamená CH=CH, CH=N, S nebo
Ai znamená C2^-alkylenovou skupinu, cis- nebo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-CsC-CH2 nebo skupinu vzorce IX, IXa (IX) (IXa)
A2 znamená C]_5-alkylenovou skupinu,
Xi znamená O, NH, S, SO, SO2, CO nebo CH2,
X2 znamená O, NH nebo S,
X3 znamená NH-CO, CO-NH nebo SO2-NH,
X4 znamená NH-CO, CO-NH, NH-SO2 nebo SOt-NH, za předpokladu, že v případě, že B znamená skupinu -CH=CH-, Xi znamená atom kyslíku nebo síry a X2 znamená atom kyslíku nebo síry, má Ai význam, odlišný od alkylenové skupiny o 2 až 4 atomech uhlíku nebo od skupiny vzorce IXa
CH(IXa)
-2CZ 287209 B6 ve formě volných bází nebo ve formě solí, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Výhodné sloučeniny podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem Γ
kde
Ri a R2, stejné nebo různé znamenají R7, OR7, COR6 nebo společně tvoří dvoj vazné skupiny -CR^CH-CH=CH-, -CH=CR8-CH-CH_, -O-CH2-CH2- nebo -CO-CH2-CH2-O-,
R3 znamená atom halogenu, skupiny OH, CF3, R5, ORó, COR^, SRá, SOR^, SO2Rý, SO2NR5R7, NR5R7 nebo C(OH)R5R7, přičemž v případě, že R3 má týž význam jako R5, může R5 znamenat atom vodíku pouze v tom případě, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 má odlišný význam od atomu vodíku,
R5 znamená atom vodíku, Ci_i2—alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C|^alkylem, Ci^-alkoxyskupinou nebo C2_5-acylem.
Ró znamená Ci_]2-alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Ci_4-alkoxyskupinou nebo C2_5-acylovou skupinou,
R7 znamená H nebo Ci_i2—alkyl,
Rg znamená C2_5-acyl,
A znamená skupinu vzorce II
Xi-Aí-X2 (Π),
A] znamená C2^-alkylenovou skupinu, cis- nebo trans-CH2-CH=CH-CH2-, CH2-C=C-CH2 nebo skupinu vzorce IX, IXa
(IXa), ch2
X] znamená O, NH, S, SO, SO2, CO nebo CH2,
X2 znamená O, NH nebo S, za předpokladu, že v případě, že B znamená skupinu -CH=CH-, Xi znamená atom kyslíku nebo síry a X2 znamená atom kyslíku nebo síry, má Aj význam, odlišný od alkylenové skupiny o 2 až 4 atomech uhlíku od skupiny vzorce IXa
-3CZ 287209 B6
(IXa) ve formě volných bází nebo ve formě solí, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
Ve svrchu uvedených definicích se atomem halogenu rozumí atom fluoru, chloru, bromu nebo jodu, s výhodou fluoru nebo chloru. V případě, že uvedené skupiny jsou alkylové řetězce nebo obsahují alkylové řetězce, mohou tyto řetězce být přímé nebo rozvětvené. Alkylové řetězce v substituentech R5, R« a R7 s výhodu obsahují až 6 atomů uhlíku, zvláště 1 až 4 atomy uhlíku. Ve skupině COR« může být alkylová skupina ve významu Rň také substituována alespoň jedním atomem fluoru. Specifickými příklady substituentů na kruhových systémech mohou být alkylové skupiny, jako methyl, ethyl a propyl. Výhodnou acylovou skupinou je COCH3, výhodnou alkoxyskupinou je CH3O. Můstek A s výhodou obsahuje 4 až 6 členů. Skupina je uložena mezi oběma kruhovými systémy ve vzorci I a v odpovídajících vzorcích tak, že odpovídá vzorcům II až VI, kdežto skupiny ve významu R] a R2 nejsou uvedeny v orientované formě. V případě, že Ri a R2 společně znamenají dvojvaznou skupinu, znamená R3 s výhodou atom vodíku nebo C2-5acyl, například acetyl. Skupiny Rb R2 a R3 by neměly všechny současně znamenat CF3, COR^, SR«, SORé, SO2R6, SO2NR5R7 nebo C(OH)R5R7, nýbrž by se měly, stejně jako skupiny OR5 ve fenoxyskupině nebo substituované fenoxyskupině s výhodou vyskytovat pouze jednou nebo nanejvýše dvakrát, přičemž dalšími substituenty mohou být alkylové skupiny nebo atomy halogenu. Vazby nebo skupiny CH2 ve vzorcích IX a IXa jsou obvykle vzhledem k sobě navzájem v poloze alfa. Typickými skupinami ve významu symbolu A jsou například skupiny O-ÍCH2)2-O, O-(CH2)4-O, přičemž jeden z kyslíkových atomů může být nahrazen atomem síry nebo skupinou NH nebo CO, a také skupiny CH2-CH2-CONH, CH2-CH2-NH-CO, CO-NHCH2-CH2 nebo NH-CO-CH2-CH2. Amidinová skupina se nachází obvykle v poloze para vzhledem k atomu uhlíku, na nějž je vázána skupina A.
Podstata vynálezu tvoří rovněž způsoby výroby amidinových derivátů obecného vzorce I.
1. Reakce imidoesterů obecného vzorce X
XOR nebo SR
(X), kde
Ri až R4, A a B mají svrchu uvedený význam a
R znamená Ci_6-alkyl nebo benzyl, avšak odborník může použít i deriváty jiných alkoholů, s amoniakem.
Reakce se s výhodou provádí v organickém rozpouštědle při teplotě přibližně 0 °C až teplotě varu reakční směsi, s výhodou při teplotě místnosti až 100 °C nebo při teplotě varu v případě, že je
-4CZ 287209 B6 nižší než horní uvedená hranice. Vhodnými rozpouštědly jsou polární rozpouštědla, jako methanol, ethanol a propanol. V případě, že jsou výchozí materiály dostatečně odolné proti působení kyselin, může reakce probíhat přes odpovídající imidchloridy kyselin místo přes imidoestery.
2. Při výrobě sloučenin obecného vzorce I, v němž skupina A je vázána přes atom kyslíku nebo síry na alespoň jeden z kruhových systémů se postupuje tak, že se
a) uvede do reakce fenol nebo thiofenol nebo thiofenol obecného vzorce XI
(XI), kde
Z znamená OH nebo SH a
Ri, R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII nebo XIII
L-A,—\
(XII),
L—A2—Xj
(ΧΙΠ), kde
A], A2, B, R4, X2 a X3 mají svrchu uvedený význam a
L znamená nukleofugní odštěpitelnou skupinu za vzniku produktů vzorce I, v němž
A znamená -O-A1-X7-O-A2-X3-,
-S-Ai-X2 nebo
-s-a2-x3,
-5CZ 287209 B6
b) uvede do reakce fenol nebo thiofenol obecného vzorce XIV
Z
(xiv), kde B, Rj a Z mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XV, XVI, XVII nebo XVIII
Ry
Χι-Α-,-L nebo
R3
X4-A2-L nebo
Rz R w (XV), (XVI), (CH2)1_2—NH—CO—(CHzJug—L nebo
(XVII), (XVIII), kde A], A2, Ri, R2, R3 a L mají svrchu uvedený význam.
Reakce se provádí v aprotickém rozpouštědle, například v dimethylsulfoxidu, dimethylformamidu, acetonitrilu nebo v alkoholech, jako methanolu, ethanolu nebo propanolu s přidáním báze (uhličitanu kovu, hydroxidu kovu nebo hydridu kovu) při teplotě 0 až 140 °C nebo při teplotě varu reakční směsi.
-6CZ 287209 B6
Fenoly nebo thiofenoyl je možno použít také ve formě solí, například solí s alkalickými kovy. Příklady vhodných nukleofugních odštěpných skupin zahrnují atomy halogenu, například bromu a chloru.
3. Redukce amidoximu obecného vzorce XIX
(XIX), kde A, b a R] až R4 mají svrchu uvedený význam.
Pro redukci sloučenin obecného vzorce XIX je možno využít katalytickou hydrogenací, zvláště působením Raneyova niklu v nižším alkoholu, jako methanolu. Reakci je možno snadno uskutečnit tak, že se aminoxid obecného vzorce XIX rozpustí v methanolu, přidá se propočítané množství kyseliny, jejíž sůl je požadovaným produktem a hydrogenace se provádí při teplotě místnosti za přetlaku, například až 0,5 MPa až do ukončení příjmu vodíku.
Výchozí materiály je možno získat ze známých sloučenin obvyklými postupy.
Výchozí látky pro postup 1 je možno získat zodpovídajících nitrilů jejich reakcí s kyselinou chlorovodíkovou přes imidchloridy nebo přímo reakcí například s alkoholy o 1 až 6 atomech uhlíku nebo s benzylalkoholem v přítomnosti kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové. Reakce nitrilů se sirovodíkem v rozpouštědle, například pyridinu nebo dimethylformamidu v přítomnosti báze, například triethylaminu s následnou benzylací nebo alkylací vede ke vzniku sloučenin obecného vzorce X. V případě, že se vychází z amidů karboxylových kyselin, které mimoto odpovídají sloučeninám obecného vzorce X je možno získat sloučeniny vzorce X také reakcí s trialkyloxoniovou solí, například s triethyloxoniumtetrafluoroboritanem v rozpouštědle, jako dichlormethanu, tetrahydrofuranu, tetrahydrufuranu nebo dioxanu při teplotě v rozmezí 0 až 50 °C, s výhodou při teplotě místnosti.
Výchozí látky obecného vzorce XIX je možno získat také reakcí odpovídajících amidoximů místo amidinu analogicky podle postupu 1 nebo 2, jde o analogickou reakci odpovídajících nitrilů, z nichž je možno získat výchozí látky vzorce XIX, adicí hydroxylaminu.
Sloučeniny podle vynálezu je možno využít k léčebným účelům, zvláště s ohledem na jejich LTB4-antagonistickou účinnost. Tyto látky je tedy zejména možno použít v případě těchto onemocnění, při nichž dochází k zánětlivým a/nebo alergickým reakcím, jako jsou astma, ulcerativní kolitis, lupénka a také v případě žaludečních onemocnění, která byla vyvolána nesteroidními protizánětlivými léky. Nové látky je možno použít také v kombinaci s jinými účinnými látkami, jako antialergickými látkami, sekretllytiky, beta2-adrenergními látkami, steroidy pro inhalaci, antihistaminovými látkami a/nebo PAF-antagonisty. Je možno je podávat místně, perorálně, transdermálně na nosní sliznici, parenterálně nebo inhalací.
Léčebná nebo profylaktická dávka závisí na povaze a závažnosti onemocnění, na účinnosti použité látky a také na hmotnosti nemocného. V případě perorálního podání se dávka pohybuje v rozmezí 10 až 250, s výhodou 20 až 200 mg. V případě inhalace se užívá 2 až 20 mg účinné látky. Nové sloučeniny je možno podávat ve formě běžných přípravků, jako jsou nepovlékané
-Ί nebo povlékané tablety, kapsle, tablety kosočtverečného tvaru, prášky, granuláty, roztoky, emulze, sirupy, aerosoly pro inhalaci, mazání a čípky.
V následujících farmaceutických příkladech budou uvedeny některé farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin podle vynálezu.
1. Tablety složka_____________________hmotnostní díly sloučenina podle vynálezu20 kyselina stearová6 dextróza474
Složky se zpracují obvyklým způsobem na tablety s hmotností 500 mg. V případě potřeby je možno obsah účinné složky zvýšit nebo snížit, přičemž se současně odpovídajícím způsobem zvýší nebo sníží množství dextrózy.
2. Čípky složka____________________hmotnostní díly sloučenina podle vynálezu100 prášková laktóza45 kakaové máslo1555
Složky se zpracují obvyklým způsobem na čípky s hmotností 1,7 g.
3. Prášky pro inhalaci
Mikronizovaná prášková účinná látka, sloučenina vzorce I s velikostí částic 0,5 až 7 mikrometrů se plní do kapslí z tvrdé želatiny v množství 5 mg, popřípadě se přidáním mikronizované laktózy. Prášek se inhaluje při použití běžných inhalačních zařízení, například podle DE 3 345 722.
Sloučeniny podle vynálezu byly mimo jiné zkoumány na svou účinnost v následujících testech.
a) Zkouška na vazu na receptor (buňky U937/LTB4)
Vazba 3H-LTB4 (3 nM) na vitální buňky U937 (diferenciovaná lidská monocytámí buněčná linie s přirozenou expresí receptorů LTB4) je inhibována v závislosti na dávce při zvyšující se koncentraci zkoumané látky (inkubace 2 hodiny při teplotě 0 °C). Po odstranění nenavázaného 3H-LTB4 filtrací přes membránu se kvantitativně stanoví radioaktivita komplexu receptorů LTB4/3H-LTB4 pomocí scintilačního počítače. Afinita (inhibiční konstanta Κ;) byla stanovena opakovanou úpravou křivky posunutím s ohledem na naměřené hodnoty (program „rovnovážný stav“ na Wangově počítači).
b) Shlukování neutrofílních granulocytů u morčete
Průkaz byl proveden pomocí LTB4 in vitro (zvýšení prostupnosti agregometru pro světlo, záznam byl proveden v mm, každý pokus byl dvakrát opakován). Inhibice 2 minuty po inkubaci se zkoumanou látkou v polyodiolu/DMSO.
c) Akumulace neutrofilů v uchu myši při použití LTB4 jako indikátoru
Vyhodnocení nahromadění neutrofilů bylo prováděno fotometrickým měřením (mOD/min) pro aktivitu myeloperoxidázy (Bradley a další, J. Invest. Dermatol., 78, 206. 1982) v kůži ucha. Zvýšení 6 hodin po místním léčení levého ucha s LTB4 (250 ng na každé straně) ve srovnání
-8CZ 287209 B6 s pravým uchem (2x5 mikrolitrů acetonu jako rozpouštědla). Účinná látka byla podávána perorálně v 1% tylose 300, 30 minut před stimulací LTB4.
a)* b)··
12,0
1,9
c)·**
0,8
RO
3,8
6,3
1,7
15,0
0,06
0,31
1,2
0,9
0,02 3,8
0,32
2,3 * Vazba na receptor; U93 7-8 K; /nM/ (1) ** LTB4-indukované shlukování neutrofilů, EC50 /μΜ/ (2) ίο *** LTB4-indukovaná akumulace neutrofilů, perorální podání, ED50 /mg/kg/.
Při vazbě 3H-LTB4 na receptor slezinných buněk morčete v přítomnosti 10 % krevní plazmy byly získány hodnoty Kj, které byly v některých případech daleko nižší než 1 μΜ, specificky se jejich hodnota pohybovala v rozmezí 0,2 až 0,02. Inhibice shlukování neutrofilů, vyvolaného LTB4 15 bylo možno vyhodnotit hodnotami EC5o v rozmezí 0,5 až 0,05 μΜ.
Zvláště je nutno upozornit na sloučeninu z příkladů 1 a 5 a na sloučeniny číslo 10, 11, 13, 19, 20, 22 a 23 z tabulky I, č. 1 z tabulky II a č. 2 z tabulky III.
Příprava sloučenin podle vynálezu bude prakticky osvětlena v následujících příkladech.
-9CZ 287209 B6
Příklady provedení vynálezu
Postup 1:
Příklad 1
K roztoku 2,0 g 7-/4-(4-kyanofenoxy)-E-but-2-enyl-oxy/-8-propyl-4H-l-benzopyran-4-onu v 50 ml chloroformu a 1,5 ml ethanolu se přidá 5 ml roztoku chlorovodíku v diethyletheru, jde o 17% roztok. Směs se nechá stát 14 dnů při teplotě místnosti a pak se produkt vysráží diethyletherem. Získá se 1,15 g 7-/4-(4-imidakarboxyethylfenoxy)-E-but-2-enyloxy/-8propyl-4H-l-benzopyran-4-onhydrochloridu. Imidoester se smísí s 50 ml 5M roztoku amoniaku v ethanolu a směs se zahřívá 3 hodiny na 70 °C. Pak se směs odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu při použití směsi chloroformu a methanolu 7:3. Po překrystalování ze směsi dichlormethanu a diethyletheru se získá 0,6 g 7-(4-(4-amidinofenoxy)-E-but-2enyloxy/-8-propyl-4H-l-benzopyran^l-onhydrochloridu s teplotou tání 144 až 148 °C.
Příklad 2
K roztoku 2,5 g 4-/4-(2-propyl-3-methoxyfenoxy)-butyloxy/benzonitrilu, připraveného z 2propyl-3-methoxyfenolu a 4-brombutoxybenzonitrilu ve 40 ml ethanolu se přivádí chlorovodík při teplotě-20 °C 1 hodinu za míchání a pak se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti.
Rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml ethanolu. Pak se po kapkách přidá směs 14 ml ethanolového roztoku amoniaku a 50 ml ethanolu a směs se nechá stát 24 hodiny při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu 60 při použití směsi chloroformu a methanolu 8:2. Získá se 1,8 g 4-/4-(2-propyl-3-methoxyfenoxy)butyloxy/benzamidinhydrochloridhemihydrátu s teplotou tání 117 až 121 °C.
Příklad 3
Při teplotě -20 °C se do roztoku 32,0 g 4-/(4-acetyl-2-isopropyl-5-methylfenoxy)butyloxy/benzonitrilu ve 350 ml ethanolu přivádí chlorovodík a výsledná směs se 48 hodin míchá. Vysrážené krystalky se zfiltrují za odsávání a promyjí se diethyletherem. Získá se 41,0 g 4-/4-(4-acetyl-2-isopropyl-5-methylfenoxy)butyloxy/benzimidoethylesterhydrochloridu s teplotou tání 100 až 102 °C za rozkladu. 15,0 g imidoesteru se přidá při teplotě místnosti po několika podílech k 33 ml 5M ethanolového roztoku amoniaku a 100 ml ethanolu. Směs se míchá 36 hodin při teplotě místnosti, pak se odpaří a odparek se smísí s 50 ml vody. Sraženina se odfiltruje za odsávání a nechá se překrystalovat ze 30 ml ethanolu a krystalky se promyjí diethyletherem. Získá se 115 g 4-/4-(4-acetyl-2-isopropyl-5-methyifenoxy)butyloxy/benzamidinhydrochloridu s teplotou tání 182 až 183 °C za rozkladu.
-10CZ 287209 B6
Příklad 4
Při teplotě -20 °C se do rozkladu 3,0 g 4-/4-(4-kyanofenoxy)butylamino/acetofenonu ve 40 ml ethanolu přivádí chlorovodík za míchání 4 hodiny a pak se směs nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo oddestiluje ve vakuu a zbytek po destilaci se rozpustí v 50 ml ethanolu. Pak se po kapkách přidá směs 14 ml ethanolového roztoku amoniaku a 50 ml ethanolu a směs se nechá stát 24 hodin při teplotě místnosti. Pak se rozpouštědlo odpaří a odparek se chromatografuje na silikagelu 60 při použití směsi chloroformu a methanolu v poměru 7 : 3. Tímto způsobem se získá 0,3 g 4-/4-(4-amidinofenoxy)butylamino/acetofenonu s teplotou tání 200 až 202 °C.
Postup 2:
Příklad 6
8,2 g 4-acetyl-3-methoxy-2-propylfenolu se rozpustí v 80 ml dimethylformamidu a po částech se přidá 1,1 g hydridu sodíku ve formě 80% disperze v oleji. Směs se zahřívá 30 minut na 80 °C a pak se smísí s roztokem 5,75 g 4-(4-brompropylthio)benzamidinu (připraveného z dibrombutanu a 4-kyanobenzothiolu přes 4-(4-brombutylthio)benzonitril) ve 40 ml dimethylformamidu. Po 5 hodinách zahřívání na 80 °C se směs nechá zchladnout, okyselí se etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové a rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu. Odparek se rozpustí v ethanolu a roztok se zfiltruje. Filtrát se odpaří a postup se opakuje při použití chloroformu a acetonitrilu. Odparek se míchá s diethyletherem, po slití se získá 5,65 g hnědavěžlutého oleje. Produkt se chromatografuje na silikagelu při použití chloroformu a methanolu 7:3. Získá se 2,4 g oleje, který se nechá krystalizovat z toluenu. Produkt se rozpustí v acetonitrilu, roztok se okyselí etherovým roztokem kyseliny chlorovodíkové, krystalky se odfiltrují za odsávání, promyjí chladným acetonitrilem, rozpustí ve vodě a ještě jednou překrystalují po přidání 2N kyseliny chlorovodíkové. Získá se 0,8 g 4-/4-(4-acetyl-3-methoxy-2-propylfenoxy)butylthio/benzamidinhydrochloridu s teplotou tání 120 až 122 °C.
-11CZ 287209 B6
Postup 3:
Příklad 7
a) 4-/4-(4-acetylfenoxy)butoxy/benzamidoxim
45,6 g, 0,3 molu 4-hydroxybenzamidoximu a 81,3 g, 0,3 molu 4-brombutoxyacetofenonu se rozpustí ve 300 ml dimethylformamidu. Přidá se 55,2 g, 0,4 molu bezvodého uhličitanu draselného a směs se 2 hodiny zahřívá na 80 °C. Anorganické soli se zfiltrují za odsávání, odpaří ve vakuu a nechají překrystalovat z acetonitrilu. Získá se 47,8 g produktu s teplotou tání 164,5 až 165,5 °C.
b) 3-/4-(4-acetylfenoxy)butoxy/benzamidinmethansulfonát
47,8 g sloučeniny ze stupně a) se rozpustí v desetinásobném množství methanolu s obsahem vypočítaného množství methansulfonové kyseliny. Po přidání Raneyova niklu se směs hydrogenuje při tlaku 0,5 MPa až do ukončeného příjmu vodíku. Směs se zfiltruje za odsávání, rozpouštědlo se oddestiluje ve vakuu a odparek se nechá překrystalovat z ethanolu. Ve výtěžku 45,2 g se získá produkt s teplotou tání 204 až 204,5 °C.
Uvedenými postupy je možno získat také další sloučeniny obecného vzorce I, tak jak jsou uvedeny v následujících tabulkách, z nichž „Ac“ znamená skupinu CH3CO-.
Tabulka I
Sloučenina vzorce
(la)
čís. Ra b t.t. [°C] (Hydrochlorid)
1 — 2 240
2 Ac— OCH 3 —n—CsHy 2 209-10
3 CH3o— 4
-12CZ 287209 B6
-13CZ 287209 B6
-14CZ 287209 B6
-15CZ 287209 B6
-16CZ 287209 B6
Tabulka I - pokračování
Tabulka II
Sloučenina vzorce
(lib)
čís. B Ri Xi x2 t.t. [°C] (Hydrochlorid)
1 CH=CH Ac 0 s
2 CH=CH Ac 0 so
3 CH=CH Ac 0 so2 162-2 (Báze)
4 CH=CH Ac s s
5 N=CH Ac 0 s 152-60
6 CH=CH Ac 0 NH 200-2
7 CH=CH Ac s 0 196-7
8 CH=CH Ac so 0
9 CH=CH Ac so2 0 208
-17CZ 287209 B6
Tabulka III
Sloučenina vzorce
NH
(lc)
čís. A' X'1 X'2 t.t. [°C] (Hydrochlorid)
1 ch2-ch=ch-ch2 0 0 215-8
2 H2C CH2 o 0 0 196-202
3 OH ch2—Ah—ch2 0 0 205-9
4 h2c— 0 0 183
Tabulka IV
Sloučenina vzorce
(Id)
-18CZ 287209 B6
čís. Rb Ri r2 R4 t.t. [°C] (Hydrochlorid)
1 NH 2--- xnh2 H H H
2 NH 3-ď xnh2 H H H 174-6
3 NH xnh2 n-C3H7 och3 2-OCH3 124-7
Tabulka V
OR
č. R a b t.t. [°C]
1 H 0 1 178-80 (Hydrochlorid)
2 H 1 1 248-51 (Hydrochlorid)
3 H 1 2
4 ch3 0 1 176-8 (Hydrochlorid)
5 ch3 1 1 236-40 (Methansulfonát)
6 c2h5 0 1
7 c2h5 0 2
8 n-C3H7 0 2
9 n-C3H7 1 1
10 i-G3H7 1 1
11 n—C4H9 0 1 144-7 (Hydrochlorid)
12 n—C4H9 0 2

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ
    NÁROKY
    1. Amidinové deriváty obecného vzorce I
    NH2
    NH
    R.
    (I), kde
    Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají CF3, atom halogenu, R5, OR5, COR«, SRó, SORý, SO2Re, SO2NR3R7, C(OH)R5R7, nebo mohou společně tvořit dvojvazné skupiny -CH=CHCH=CH-, -CR8=CH-CH=CH- -CH=CR8-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -OCH2-CH2-O-, -(CH2)3^- -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O-, -CO-CH2-O- nebo -COCH2CH2-O- a tyto skupiny jsou vázány na sousední uhlíkové atomy benzenového kruhu a jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom halogenu, skupiny OH, CF3, R5, ORó, COR^, SRé, SOR^, SO2Rý, SO2NR5R7, NR5R7 nebo C(OH)R5R7, přičemž v případě, že R3 má týž význam jako R5, může R5 znamenat atom vodíku pouze v tom případě, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 má odlišný význam od atomu vodíku,
    Ri znamená vodík, halogen, OH nebo Ci^-alkoxyskupinu,
    R5 znamená atom vodíku, Ci-ir-alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Obálky lem, Ci ^-alkoxyskupinou nebo C2_—acylem,
    R6 znamená C]_]2-alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Ci_i4-alkylovou skupinou, Ci_i4-alkoxyskupínou nebo C2_s-acylovou skupinou,
    R7 znamená H nebo Cj_i2-alkyl,
    Rg znamená C2_5-acyl,
    A znamená některou ze skupin vzorce II až VI
    -20CZ 287209 B6
    A] znamená C2^-alkylenovou skupinu, cis- nebo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C^C-CH2 nebo skupinu vzorce IX nebo IXa (IXa) ch2
    A2 znamená Ci_5-alkylenovou skupinu,
    X] znamená O, NH, S, SO, SO2, CO nebo CH2,
    X2 znamená O, NH nebo S,
    X3 znamená NH-CO, CO-NH nebo SO2-NH,
    X4 znamená NH-CO, CO-NH, NH-SO2 nebo SO2-NH, za předpokladu, že v případě, že B znamená skupinu -CH=CH-, Xj znamená atom kyslíku nebo síry a X2 znamená atom kyslíku nebo síry, má A] význam, odlišný od alkylenové skupiny o 2 až 4 atomech uhlíku nebo od skupiny vzorce IXa ch2 (IXa) ve formě volných bází nebo ve formě solí, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
    -21CZ 287209 B6
  2. 2. Amidinové deriváty podle nároku 1 obecného vzorce I' (I') kde
    Ri a R2, stejné nebo různé, znamenají R7, OR7, COR^ nebo společně tvoří dvojvazné skupiny -CR8-CH-CH=CH-, -CH=CRS-CH=CH-, -O-CH2-CH2- nebo -CO-CH2-CH2-O-,
    R3 znamená atom halogenu, skupinu OH, CF3, R5, OR^, COR^, SR^, SOR^, SO2R«, SO2NR5R7, NR5R7 nebo C(OH)R5R7, přičemž v případě, že R3 má týž význam jako R5, může R5 znamenat atom vodíku pouze v tom případě, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 má odlišný význam od atomu vodíku,
    Rs znamená atom vodíku, C]_i2—alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Ci^alkylem, C^-alkoxyskupinou nebo C2_5~acylem,
    Re znamená Ci_i2—alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Cj^-alkylovou skupinou, Ci_4-alkoxyskupinou nebo C2_s-acylovou skupinou,
    R7 znamená H nebo Ci-iT-alkyl,
    Rg znamená C2_5-acyl,
    A znamená skupinu vzorce II
    Χ^Αϊ-Χζ (II)
    A] znamená C2-4-alkylenovou skupinu, cis- nebo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 nebo skupinu vzorce IX nebo IXa (IX) (IXa)
    X] znamená O, NH, S, SO, SO2, CO nebo CH2,
    X2 znamená O, NH nebo S, za předpokladu, že v případě, že Xj znamená atom kyslíku nebo síry a X2 znamená atom kyslíku nebo síry, má A] význam, odlišný od alkylenové skupiny o 2 až 4 atomech uhlíku nebo od skupiny vzorce IXa
    -22CZ 287209 B6 (IXa) ve formě volných bází nebo ve formě solí, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami.
  3. 3. Amidinové deriváty podle nároku 1 nebo 2, obecného vzorce I nebo Γ, v nichž Rb R2 a R3 znamenají C2_5-acyl, atom vodíku a atom vodíku, nebo C6H5CO, atom vodíku a atom vodíku nebo Ci_4-alkyl, hydroxyskupinu a atom vodíku nebo C2_s-acyl, Ci_4-alkyl a atom vodíku, nebo C2_5-acyl, hydroxyskupinu a C^-alkyl nebo hydroxyskupinu, C2_5-acyl a Ci_4—alkyl.
  4. 4. Amidinové deriváty podle nároků 1 a 3, obecného vzorce I, v němž A znamená některou ze skupin
    O-(CH2)2-O, O-(CH2)4-O nebo
  5. 5. Amidinové deriváty podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, obecného vzorce I nebo Γ, v nichž skupina je acetylfenyl.
  6. 6. Amidinové deriváty podle nároků 1, 2, 3, 4 nebo 5, obecného vzorce I nebo Γ, v nichž skupina znamená skupinu
    -23CZ 287209 B6
  7. 7. Farmaceutické prostředky k léčení onemocnění, při jejichž vzniku se účastní zánětlivé a/nebo alergické pochody, jako jsou astma, ulcerativní kolitis, lupénka a pro léčení gastropathie, vyvolané nesteroidními protizánětlivými léky, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahují alespoň jeden amidinový derivát podle nároků 1 až 6.
  8. 8. Použití amidinových derivátů obecného vzorce I podle nároků 1 až 6 pro výrobu farmaceutických prostředků, určených k léčení onemocnění, při jejichž vzniku se účastní zánětlivé a/nebo alergické pochody, jako jsou astma, ulcerativní kolitis, lupénka a pro léčení gastropathie, vyvolané nesteroidními protizánětlivými léky.
  9. 9. Způsob výroby amidinových derivátů obecného vzorce I a Γ podle nároků 1 až 6 a jejich fyziologicky přijatelných solí, vyznačující se tím, že se
    a) uvede do reakce imidoester obecného vzorce X (X), kde
    Ri až R4, A a B mají svrchu uvedený význam, a
    R znamená C|_i6-alkyl nebo benzyl, s amoniakem, nebo se
    b) při výrobě amidinových derivátů vzorce I nebo Γ, v němž
    A znamená -O-A]-X2, —O—A2—X3,
    -S-A1-X2 nebo
    -S-A2-X3 uvede do reakce fenol nebo thiofenol obecného vzorce XI (xi),
    -24CZ 287209 B6 kde
    Z znamená skupinu OH nebo SH a
    Ri, R2 a R3 mají svrchu uvedený význam, se sloučeninou obecného vzorce XII nebo XIII
    L—A4— \ (XII),
    L—A2—)¾ (XIII), kde
    A], A2, B, R4, X2 a X3 mají svrchu uvedený význam a
    L je nukleofugní odštěpitelná skupina, načež se popřípadě výsledný produkt převede na svou fyziologicky přijatelnou sůl.
  10. 10. Způsob Výroby amidinových derivátů obecného vzorce I (I), kde
    Ri a R2, stejné nebo různé znamenají CF3, atom halogenu, R5, OR5, COR5, SR^, SOR^, SO2Ré, SO2NR5R7, C(OH)R5R7, nebo mohou společně tvořit dvojvazné skupiny -CH=CHCH=CH-, -CR8=CH-CH=CH-, -CH=CRg-CH=CH- -O-CH2-CH2-, -O-CH2-O-, -OCH2-CH2-O-, 4CH2)^4- -NH-CO-O-, -NH-CO-CH2-O_, -CO-CH2-O- nebo -COCH2CH2-O- a tyto skupiny jsou vázány na sousední uhlíkové atomy benzenového kruhu a jsou popřípadě substituovány alkylovou skupinou o 1 až 4 atomech uhlíku,
    R3 znamená atom halogenu, skupiny OH, CF3, R5, OR^, COR^, SR^, SOR^, SO2R>, SO2NR5R7, NR5R7 nebo C(OH)R5R7, přičemž v případě, že R3 má týž význam jako R5, může R5
    -25CZ 287209 B6 znamenat atom vodíku pouze v tom případě, že alespoň jeden ze substituentů Ri a R2 má odlišný význam od atomu vodíku,
    R4 znamená vodík, halogen, OH nebo C^-alkoxyskupinu,
    R5 znamená atom vodíku, Ci_i2-alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, C,^alkylem, C^-alkoxyskupinou nebo C2_5-acylem,
    Ré znamená Ci_12—alkyl, fenyl, popřípadě substituovaný atomem halogenu, Ci_]4-alkylovou skupinou, Cbl4-alkoxyskupinou nebo C2_5-acylovou skupinou,
    R7 znamená H nebo Cbi2-alkyl,
    R8 znamená C2_5-acyl,
    A znamená některou ze skupin vzorce II až VI
    B znamená CH=CH, CH=N, S nebo
    A! znamená C2_4-alkylenovou skupinu, cis- nebo trans-CH2-CH=CH-CH2, CH2-C=C-CH2 nebo skupinu vzorce IX nebo IXa
    CH2 ch2
    ---CH: (IX) (IXa)
    A2 znamená Ci_5-alkylenovou skupinu,
    Xi znamená O, NH, S, SO, SO2, CO nebo CH2,
    X2 znamená O, NH nebo S,
    X3 znamená NH-CO, CO-NH nebo SO2-NH,
    X4 znamená NH-CO, CO-NH, NH-SO2 nebo SO2-NH,
    -26CZ 287209 B6 za předpokladu, že v případě, že B znamená skupinu -CH=CH-, Xi znamená atom kyslíku nebo síry a X2 znamená atom kyslíku nebo síry, má Ai význam, odlišný od alkylenové skupiny o 2 až 4 atomech uhlíku nebo od skupiny vzorce IXa (IXa) ve formě volných bází nebo ve formě solí, s výhodou s fyziologicky přijatelnými kyselinami, vyznačující se tím, že se redukuje amidoxim obecného vzorce XIX (XIX), kde A, B a Ri až R4, mají svrchu uvedený význam, za vzniku odpovídajícího amidinu, a popřípadě se získaná volná báze převede na sůl, s výhodou s fyziologicky přijatelnou kyselinou.
CZ19941886A 1992-02-05 1993-01-14 Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof CZ287209B6 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4203201A DE4203201A1 (de) 1992-02-05 1992-02-05 Neue amidinderivate, ihre herstellung und verwendung
DE4224289A DE4224289A1 (de) 1992-07-23 1992-07-23 Neue Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4244241A DE4244241A1 (de) 1992-12-24 1992-12-24 Neue Verbindungen, ihre Herstellung und ihre Verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ188694A3 CZ188694A3 (en) 1995-03-15
CZ287209B6 true CZ287209B6 (en) 2000-10-11

Family

ID=27203364

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19941886A CZ287209B6 (en) 1992-02-05 1993-01-14 Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
CZ19971203A CZ287173B6 (cs) 1992-02-05 1997-04-18 Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ19971203A CZ287173B6 (cs) 1992-02-05 1997-04-18 Amidinové deriváty, způsob jejich výroby a farmaceutické prostředky s jejich obsahem

Country Status (29)

Country Link
US (3) US6037377A (cs)
EP (2) EP0902013B1 (cs)
JP (2) JP3487851B2 (cs)
KR (1) KR0163222B1 (cs)
AT (2) ATE210634T1 (cs)
AU (1) AU673343B2 (cs)
CA (2) CA2427890A1 (cs)
CZ (2) CZ287209B6 (cs)
DE (2) DE59309630D1 (cs)
DK (2) DK0902013T3 (cs)
ES (2) ES2165122T3 (cs)
FI (1) FI943618A (cs)
GR (1) GR3030468T3 (cs)
HR (1) HRP930102B1 (cs)
HU (1) HU216191B (cs)
IL (1) IL104589A0 (cs)
MX (1) MX9300630A (cs)
NO (1) NO301540B1 (cs)
NZ (1) NZ246593A (cs)
PL (2) PL173789B1 (cs)
PT (1) PT902013E (cs)
RU (1) RU2124002C1 (cs)
SG (1) SG44837A1 (cs)
SI (1) SI9300066B (cs)
SK (1) SK281016B6 (cs)
TW (1) TW232005B (cs)
UA (1) UA43318C2 (cs)
WO (1) WO1993016036A1 (cs)
YU (1) YU49038B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301349B6 (cs) * 1997-12-23 2010-01-27 Schering Corporation Prostredek k lécbe respiracních a kožních onemocnení, který obsahuje alespon jednoho antagonistu leukotrienu a alespon jedno antihistaminikum

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5488160A (en) * 1991-06-11 1996-01-30 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and method of treatment
US5451700A (en) * 1991-06-11 1995-09-19 Ciba-Geigy Corporation Amidino compounds, their manufacture and methods of treatment
US5455274A (en) * 1992-12-09 1995-10-03 Ciba-Geigy Corporation Hydroxyamidine derivatives
DE4309285A1 (de) * 1993-03-23 1994-09-29 Boehringer Ingelheim Kg Heterocyclen enthaltende Amidinderivate, ihre Herstellung und Verwendung
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe
DE4424714A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Neue chemische Verbindung, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arnzneistoff
DE19546452A1 (de) * 1995-12-13 1997-06-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Phenylamidinderivate, Verfahren zu ihrer Herstelung und ihre Verwendung als Arzneimittel
DE69631692T2 (de) 1995-12-29 2004-12-02 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Amidino proteaseinhibitoren
US5942544A (en) * 1996-02-22 1999-08-24 Dupont Pharmaceuticals Company α-branched anilines, toluenes, and analogs thereof as factor Xa inhibitors
DE19636689A1 (de) 1996-09-10 1998-03-12 Boehringer Ingelheim Kg Neue Benzamidinderivate
DE19637123A1 (de) * 1996-09-12 1998-03-19 Boehringer Ingelheim Kg Neue Pyranosidderivate
AU4557397A (en) * 1996-09-26 1998-04-17 Novartis Ag Aryl-substituted acrylamides with leukotriene b4 (ltb-4) receptor antagonist activity
EA009987B1 (ru) * 1997-05-14 2008-04-28 Атеродженикс, Инк. Производные пробукола для лечения заболеваний, опосредованных vcam-1
US6670398B2 (en) * 1997-05-14 2003-12-30 Atherogenics, Inc. Compounds and methods for treating transplant rejection
US5872122A (en) * 1997-10-16 1999-02-16 Monsanto Company Pyrimidinylamidino β-amino acid derivatives useful as inhibitors of platelet aggregation
ID24720A (id) 1997-12-12 2000-08-03 Novartis Ag Senyawa amidino tersubstitusi dalam perawatan penyakit gangguan paru-paru kronis
US6291514B1 (en) 1998-02-09 2001-09-18 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl amidines, methylamidines and guanidines, preparation thereof, and use thereof as protease inhibitors
DE19948428A1 (de) * 1999-10-07 2001-04-12 Boehringer Ingelheim Pharma Neuer LTB¶4¶-Antagonist, Verfahren zu dessen Herstellung und dessen Verwendung als Arzneimittel
FR2801053B1 (fr) * 1999-11-16 2004-06-25 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux derives d'amidines, leur preparation et leur application a titre de medicaments
DE10052333A1 (de) * 2000-10-24 2002-05-02 Boehringer Ingelheim Pharma Neue Sulfooxybenzamide
US6528491B2 (en) * 2000-10-24 2003-03-04 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pyranoside derivatives
WO2002087556A2 (en) * 2001-04-11 2002-11-07 Atherogenics, Inc. Probucol monoesters and their use to increase plasma hdl cholesterol levels and improve hdl functionality
US20030119901A1 (en) * 2001-07-14 2003-06-26 Boehringer Ingelheim Pharma Kg Pharmaceutical formulation containing an LTB4 antagonist
CN1298316C (zh) * 2001-07-14 2007-02-07 贝林格尔英格海姆法玛两合公司 含有ltb4拮抗剂的药物制剂
EP1420773A1 (en) * 2001-08-31 2004-05-26 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
AU2003297441A1 (en) * 2002-12-24 2004-07-22 Arena Pharmaceuticals, Inc. Diarylamine and arylheteroarylamine pyrazole derivatives as modulators of 5ht2a
EP1493739A1 (fr) * 2003-07-03 2005-01-05 Warner-Lambert Company LLC Dérivés thiophényliques d'aminoacides, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent
US7262223B2 (en) 2004-01-23 2007-08-28 Neurochem (International) Limited Amidine derivatives for treating amyloidosis
GB2445920A (en) * 2007-01-25 2008-07-30 Mucokinetica Ltd Amidino compounds for treatment of respiratory disease
US8252840B2 (en) * 2007-03-26 2012-08-28 Salutria Pharmaceuticals Llc Methods of derivatives of probucol for the treatment of type II diabetes
US20080280985A1 (en) * 2007-03-27 2008-11-13 Scott Robert A D Methods and Compositions Using Certain Phenolic Derivatives for the Treatment of Diabetes
US8691866B2 (en) 2008-12-10 2014-04-08 The General Hospital Corporation HIF inhibitors and use thereof
AR094929A1 (es) 2013-02-28 2015-09-09 Bristol Myers Squibb Co Derivados de fenilpirazol como inhibidores potentes de rock1 y rock2
EP2961746B1 (en) 2013-02-28 2018-01-03 Bristol-Myers Squibb Company Phenylpyrazole derivatives as potent rock1 and rock2 inhibitors
WO2020113094A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4889871A (en) * 1987-05-29 1989-12-26 G. D. Searle & Co. Alkoxy-substituted dihydrobenzopyran-2-carboxylate derivatives
AU626033B2 (en) * 1988-10-25 1992-07-23 Government Of The United States Of America, As Represented By The Secretary Of The Army, The Methods for the treatment and prophylaxis of pneumocystis carinii pneumonia and other diseases and compounds and formulations for use in said methods
ES2075672T3 (es) * 1991-06-11 1995-10-01 Ciba Geigy Ag Amidinocompuestos, su fabricacion y uso como medicamento.
US5246965A (en) * 1991-06-11 1993-09-21 Ciba-Geigy Arylethers, their manufacture and methods of treatment
EP0518818A3 (en) * 1991-06-11 1993-04-28 Ciba-Geigy Ag Arylethers, their manufacture and use as medicament
US5424334A (en) * 1991-12-19 1995-06-13 G. D. Searle & Co. Peptide mimetic compounds useful as platelet aggregation inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ301349B6 (cs) * 1997-12-23 2010-01-27 Schering Corporation Prostredek k lécbe respiracních a kožních onemocnení, který obsahuje alespon jednoho antagonistu leukotrienu a alespon jedno antihistaminikum

Also Published As

Publication number Publication date
SI9300066A (en) 1993-09-30
EP0625138A1 (de) 1994-11-23
EP0625138B1 (de) 1999-06-02
HU9402291D0 (en) 1994-10-28
RU2124002C1 (ru) 1998-12-27
DE59309630D1 (de) 1999-07-08
HRP930102B1 (en) 2000-02-29
YU6393A (sh) 1996-10-09
CZ287173B6 (cs) 2000-10-11
US20030130232A1 (en) 2003-07-10
EP0902013A1 (de) 1999-03-17
ATE210634T1 (de) 2001-12-15
PL173789B1 (pl) 1998-04-30
NZ246593A (en) 1997-07-27
HRP930102A2 (en) 1998-12-31
DK0625138T3 (da) 1999-11-15
HUT68419A (en) 1995-06-28
TW232005B (cs) 1994-10-11
SK91494A3 (en) 1995-02-08
NO942903D0 (cs) 1994-08-04
SG44837A1 (en) 1997-12-19
JP2002322143A (ja) 2002-11-08
US6489365B1 (en) 2002-12-03
SI9300066B (sl) 2003-02-28
NO942903L (no) 1994-10-03
GR3030468T3 (en) 1999-10-29
AU3349793A (en) 1993-09-03
ES2132216T3 (es) 1999-08-16
YU49038B (sh) 2003-07-07
ES2165122T3 (es) 2002-03-01
CA2427890A1 (en) 1993-08-19
PL173781B1 (pl) 1998-04-30
DK0902013T3 (da) 2002-03-25
US6037377A (en) 2000-03-14
IL104589A0 (en) 1993-06-10
UA43318C2 (uk) 2001-12-17
JPH07503718A (ja) 1995-04-20
DE59310252D1 (de) 2002-01-24
CZ188694A3 (en) 1995-03-15
CA2129526A1 (en) 1993-08-06
AU673343B2 (en) 1996-11-07
SK281016B6 (sk) 2000-10-09
EP0902013B1 (de) 2001-12-12
PT902013E (pt) 2002-06-28
ATE180770T1 (de) 1999-06-15
FI943618A0 (fi) 1994-08-04
HU216191B (hu) 1999-05-28
RU94041836A (ru) 1997-02-20
JP3487851B2 (ja) 2004-01-19
KR950700241A (ko) 1995-01-16
NO301540B1 (no) 1997-11-10
MX9300630A (es) 1993-09-01
WO1993016036A1 (de) 1993-08-19
KR0163222B1 (ko) 1999-01-15
FI943618A (fi) 1994-08-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ287209B6 (en) Amidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations containing thereof
US6201024B1 (en) Adamantane derivatives
MXPA02005789A (es) Derivados de adamantano.
JPS6056143B2 (ja) アミジン誘導体ならびにその製造法
RU2114108C1 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ 7-(2-АМИНОЭТИЛ)БЕНЗОТИАЗОЛОНА ИЛИ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИ ПРИЕМЛЕМЫЕ СОЛИ, СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ, ПРОИЗВОДНЫЕ N-[2-(4-ГИДРОКСИ-2-ОКСО-3H-1,3-БЕНЗОТИАЗОЛ-7-ИЛ)ЭТИЛАМИДА]ФАРМАЦЕВТИЧЕСКАЯ КОМПОЗИЦИЯ, ПРОЯВЛЯЮЩАЯ АГОНИСТИЧЕСКУЮ АКТИВНОСТЬ В ОТНОШЕНИИ β2-АДРЕНОРЕЦЕПТОРОВ
SK117495A3 (en) Heterocycle containing amidine derivatives, their preparation and use
Wang et al. Synthesis, structure-activity relationship and biological activity of acridine derivatives as potent MDR-reversing agents
IE58394B1 (en) New substituted bis-(4-aminophenyl)-sulfones, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
SK138993A3 (en) Amidoalkyl - and imidoalkylpiperazines
US5516917A (en) Leukotriene B4 antagonists
IE66008B1 (en) New thiophene derivatives the process for the preparation thereof and the pharmaceutical compositions containing them
CZ288704B6 (cs) Benzothiazolonethanamin, způsob jeho přípravy, meziprodukty k jeho přípravě, farmaceutický prostředek s jeho obsahem a použití
EP1230227B1 (en) Benzoxa-and benzothiazolyl sulfamates and their use as steroid sulfatase inhibitors
US5736568A (en) 2-(aminoalkoxy) phenylalkylamines with antiinflammatory activity
Kapoor et al. Newly Synthesized Oxadiazole Based Mannich Base Derivatives of Fatty Acid: In silico Study and In vivo Anti-Hyperglycaemic Estimation.
PT88392B (pt) Processo para a preparacao de piridiletanolaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem
AU607866B2 (en) LO/CO inhibiting benzoxazolones
US4175131A (en) Oxazole ureas formulations and asthma treatment
GB2055797A (en) 2-[(Trimethoxy-phenyl)-cyclopropyl]-chromone derivatives and process for their preparation
GB2061261A (en) Substituted 2-(pyridylcyclopropyl)-chromones
MXPA99001797A (en) Benzamidine derivatives and the use thereof as medicaments with ltb4-antagonistic effect
WO2006080284A1 (ja) ２－置換イミノ－１，３－オキサジン誘導体

Legal Events

Date Code Title Description
PD00 Pending as of 2000-06-30 in czech republic