JPS60197658A - チオケテン誘導体及びその製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は、医薬化合物として有用な新規チオケテン誘導
体、カルバモイル酢酸誘導体及びそれらの製法に関する
。

（従来技術） 肝臓は解毒作用、糖質代謝、脂質代謝、タンパク質代謝
、胆汁の生成分泌、血液凝固因子の生成、ホルモン調節
作用、脂肪、グリコーゲン、タンパク質、ビタミン等の
各種生体構成要素の貯蔵など１種々の機能を有している
。しかし、これらの機能もウィルス、薬物、毒物、アル
コール、栄養不良、肝循環系障害、胆管閉塞等の原因に
より急性的あるいは慢性的に障害を受け、ウィルス肝炎
、薬物中毒性肝炎、アルコール性肝炎、うつ血性肝炎、
胆汁うつ滞による肝障害、脂肪肝、黄痘。

あるいは最終的には肝硬変などの病気として現われる。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明は種々の肝障害に対し優れた治療・軽減作用ある
いは保護作用を有するチオケテン誘導体及びカルバモイ
ル酢酸誘導体を提供するものである。

（発明の構成及び効果） 本発明に係る新規チオケテン誘導体は次の一般式（Ｉ）
で示される。

１ （但し　Ｒ１は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
基、フェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし。

Ｙは含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
いフェニル基を表わし、Ｂは直鎖−または分枝鎖低級ア
ルキレン基を表わし、Ｒ２及びＲ３は共に低級アルキル
基を表わすか或いは互いに結合して基：　ＣＨ２ＣＨ２
−または−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し。

Ｒ４は水素原子、低級アルキル基または（低級アルコキ
シ）カルボニル基を表わし、Ａは基ニー　（ＣＨ２）ｎ
−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−を表わし、ｎは整数０
゜１または２を表わし＋　Ｒ５は低級アルキル基を表わ
す。） 一方９本発明に係るカルバモイル酢酸誘導体は次の一般
式（ＩＩ）で示される。

（但し＋　Ｒ’は低級アルキル基を表わし、Ｒ７は水素
原子または基：　−Ａ’−ＣＨ２ＣＯＯＲ’を表わしＨ
Ａ’は基ニーＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−を
表わし。

Ｒ５及びＲ８はそれぞれ低級アルキル基を表わし。

Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は前記と同一意味を有する。）当該
チオケテン誘導体（１）、カルバモイル酢酸誘導体＋Ｉ
Ｉ）あるいはそれら化合物の薬理的に許容しうる塩は肝
障害の軽減または治療あるいは肝障害に対する優れた保
護作用を有し、肝臓疾患の治療・予防剤として有用な化
合物である。

本発明のチオケテン誘導体（Ｉ）の例としては９例えば
一般式（Ｉ）においてＲ１が水素原子、メチル、エチル
、プロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル。

ヘプチル、オクチル、ノニルまたはデシルの如きアルキ
ル基、ビニル、アリルまたはブテニルの如き低級アルケ
ニル基、フェニル基または基ニーＢ−Ｙであり、Ｙがピ
リジルまたはピロリルの如き含窒素複素単環式基または
置換基を有していてもよいフェニル基（例えばフェニル
またはフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原
子の如きハロゲン原子、メチル、エチル、プロピルまた
はブチルの如き低級アルキル基、メトキシ、エトキシ、
プロポキシまたはブトキシの如き低級アルコキシ、ニト
ロ基、アミノ基及びベンジルオキシカルボニルアミノの
如きアシルアミノ基から成る群から選ばれる１〜２個の
基で置換されたフェニル）であり、Ｂがメチレン、エチ
レン、トリメチレンまたはプロピレンの如き直鎖または
分枝鎖低級アルキレン基であり＋　Ｒ”及びＲ３がメチ
ル、エチル。

プロピルまたはブチルの如き低級アルキル基であるか或
いは互いに結合して基ニーＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ
＝　ＣＨ−を形成しており　Ｒ４が水素原子、メチル、
エチル、プロピルまたはブチルの如き低級アルキル基ま
たはメトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポ
キシカルボニルまたはブトキシカルボニルの如き（低級
アルコキシ）カルボニル基であり、Ａが基：　−（ＣＨ
２）ｎ＝または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−であり、ｎが整
数０，１または２でありｌ　Ｒ’がメチル、エチル、プ
ロピルまたはブチルの如き低級アルキル基である化合物
を挙げることができる。

これらの内好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）にお
いてＲ１が水素原子、アルキル基、低級アルケニル基、
フェニル基または基ニーＢ−Ｙであり。

Ｙが含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
いフェニル基であり、Ｂが直鎖または分枝鎖低級アルキ
レン基であり　Ｒ２及びＲ３が低級アルキル基であるか
或いは互いに結合して基ニーＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ
Ｈ＝　ＣＨ−を形成しており　Ｒ４が水素原子、低級ア
ルキル基または（低級アルコキシ）カルボニル基であり
、Ａが基ニー（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ５
）　−テあり、ｎが整数１でありＩ　Ｒ５カ゛抵アルキ
ル基である化合物を挙げることができる。

より好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）においてＲ
１がアルキル基または基ニーＢ−Ｙであり、Ｙがフェニ
ル基或いはハロゲン原子または低級アルコキシ基から選
ばれる基で置換されたフェニル基であり、Ｂが直鎖低、
級アルキレン基であり　Ｒ２及びＲ３が互いに結合して
基ニーＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し
ておリ　Ｒ４が水素原子、低級アルキル基または（低級
アルコキシ）カルボニル基であり、Ａが基：　−（ＣＨ
２）ｎ−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−であり、ｎが整
数１であり　Ｒ５が低級アルキル基である化合物を挙げ
ることができる。

更に好ましい化合物としては、一般式（ＩｌにおいてＲ
１が水素原子、メチル、エチル、ｎ−ブチル。

ｎ−ヘキシル、ｎ−オクチル、ｎ−デシル、アリル、フ
ェニル、３−ピリジルメチル、ベンジル。

フェネチル、４−クロロベンジル、３，４−ジクロロベ
ンジル、４−メチルベンジル、４−メトキシベンジル、
３．４−ジメトキシベンジル、４−ニトロベンジル、４
−アミノベンジルｔたは４−（Ｎ−ベンジルオキシカル
ボニルアミノ）ベンジルであり　Ｒ２及びＲ３がメチル
であるか或いは互いに結合して基ニーＣＨ２ＣＨ２−ま
たは−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成しており　Ｒ４が水素原子
、メチル、エチルまたはエトキシカルボニルであり、Ａ
が基：　−（Ｃ）（２）ｎ−またバーＣＨ（ＧＯＯＲ’
）−ｃあり、ｎが整数０．　１または２であり＋　Ｒ５
がエチルである化合物を挙げることができる。

とり分は好ましい化合物としては、一般式（Ｉ）におい
てＲ１がメチル、エチル、ｎ−ブチル、ｎ−ヘキシル、
アリル、フェニル、３−ピリジルメチル。

ヘンシル、フェネチル、４−クロロベンシル、４メチル
ベンジル、４−メトキシベンジルまたは３゜４−ジメト
キシベンジルであり＋　Ｒ”及びＲ３が互いに結合して
基：　−ＣＨ２ＣＨ２−まりｊ；！　−ＣＨ＝　ＣＨ−
を形成しており、Ｒ４が水素原子、メチル、エチルまた
はエトキシカルボニルであり、Ａが基ニー（ＣＨ２）ｎ
−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−であり、ｎが整数１で
あり　Ｒ５がエチルである化合物を挙げることができる
。

最も好ましい化合物としては、一般式＋Ｉ）においテＲ
′カメチル、エチル、ベンジル、４−クロロベンジルま
たは４−メトキシベンジルであＪｌ）、Ｒ２及びＲ３が
互いに結合して基ニーＣＨ２ＣＨ２−または−ＣＨ＝　
ＣＨ−を形成しており　Ｒ４が水素原子、メチル、エチ
ルまたはエトキシカルボニルであり、Ａが基：　−（Ｃ
Ｈ２）ｎ−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−であり。

ｎが整数１であり＋　Ｒ６がエチルである化合物を挙げ
ることができる。

本発明化合物（１）及び（ＩＩ）のうち＋　Ｒ’が基ニ
ーＢ−Ｙであり、Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ
　□置換フェニルである化合物は塩の形でも医薬用途に
供することができる。これら化合物の塩として　□は１
例えば塩酸塩、臭素酸塩または硫酸塩の如き無機酸の付
加塩或いは芳香族スルホン酸春（例えばベンゼンスルホ
ン酸、トルエンスルホン酸）マたはアルキルスルホン酸
（例えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸）の如き
有機酸の付加塩等を挙げることができる。これらの塩は
上記化合物（Ｉ）または（ＩＩ）と無機酸あるいは有機
酸とを反応させることにより容易に得ることができる。

尚２本発明のチオケテン誘導体（ＩＩのうち＋　Ｒ’が
低級アルキル基または（低級アルコキシ）カルボニル基
であるか或いはＡが基：　−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）　−で
ある化合物には２つの光学異性体及びそれらの混合物で
あるラセミ体が存在する。更に、一般式ＴＩ）において
Ｒ４が低級アルキル基または（低級アルコキシ）カルボ
ニル基であり、Ａが基ニーＣＨ（ＣＯＯＲ５）−である
化合物には２つの立体異性体（即ち、シス及びトランス
−異性体）が存在し、更にそれらの各異性体には２つの
光学異性体及びそれらの混合物であるラセミ体が存在す
る。本発明はこれらの立体異性体、光学異性体及びその
混合物のいずれをも含むものである。

本発明によれば、チオケテン誘導体＋Ｉ）は以下に示す
方法により製することができる。

Ａ法 一般式 （但し＋　Ｒ’＋　Ｒ２＋　Ｒ３，Ｒ’及びＡは前記と
同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し＋　Ｒ’　＋　Ｒ’及びＡは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物と二股式 （但し＋　Ｘ’はハロゲン原子を表わす。）で示される
化合物とを反応させるか、或いは一般式（８）で示され
る化合物と二硫化炭素及び低級アルキルハライド、１．
２−ジハロゲノエタンまたは１゜２−ジハロゲノエチレ
ンから選ばれる化合物とを反応させることをこより製す
ることができる。

Ｂ法 一般式 （但し、Ｒ１１はアルキル基、低級アルケニル基。

フェニル基または基：　−Ｂ−Ｙを表わしｒ　Ｒ２＋　
Ｒ３ｔＲ’、Ａ、Ｙ及びＢは前記と同一意味を有する。

）で示される化合物は一般式 （但しｌ　Ｒ２ｔ　Ｒ３１Ｒ’及びＡは前記と同一意味
を有する。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但しｔ　Ｘ２はハロゲン原子を表わし、Ｒ１１は前記
と同一意味を有する。） で示される化合物とを反応させることにより製すること
ができる。

Ｃ法 一般式 （但し、Ｒ４１は水素原子または（低級アルコキシ）カ
ルボニル基を表わしｅ　Ａ’　＋　Ｒ’　＋　Ｒ２及び
Ｒ３は前記と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但しｌ　Ｒ’ｌ　Ｒ２ｔ　Ｒ３及びＲ６は前記と同一
意味を有する。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ９は水素原子または基：　−ＣＯＯＲ’を表
わし　Ｒ６及びＲ８は前記と同一意味を有する。）で示
される化合物とを反応させて一般式Ｒ１ （但し＋　Ｒ１＋　Ｒ２ＨＲ３ＨＲ８及びＡ′は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物を製するか、或いは一般式（但し＊　
Ｒ’　＋　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ’　ｔ　Ｒ８及びＡ′は
前記と同一意味を有する。） で示される化合物を分子内閉環させて一般式（ニーｄ）
で示される化合物を製し、要すれば、更に該化合物（Ｉ
−ｄ）と酸またはアルカリとを反応させて一般式 （但しｌ　Ｒ１１Ｒ２１Ｒ３及びＡ′は前記と同一意味
を有する。） で示される化合物を製することにより得ることができる
。

旦監 一般式 （但し、Ｒ４２は低級アルキル基を表わし　Ｒ１１，Ｒ
２゜Ｒ３及びＡ′は前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物は一般式 （但し＋　Ｒ”＊　Ｒ２ｔ　Ｒ３＋　Ｒ’及びＡ′は前
記と同一意味を有する。） で示される化合物と低級アルキルハライドとを反応させ
て一般式 （但しｌ　Ｒ”ｌ　Ｒ２ｔ　Ｒ３１Ｒ”Ｉ　Ｒ８及びＡ
′は前記と同一意味を有する。） で示される化合物を製し９次いで該化合物から基ニーＧ
ＯＯＲ８を除去することにより製することかできる。

Ｅ法 一般式 （但し、Ｒ１２は基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙはアミノ置
換フェニル基を表わし＋　Ｂｒ　Ｒ２＋　Ｒ３＋　Ｒ’
　＋及びＡは前記と同一意味を有する。） で示される化合物は一般式 （但し、Ｒ１３は基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙはニトロ置
換フェニル基を表わし、　Ｂ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ’及び
Ａは前記と同一意味を有する。） で示される化合物を還元するか、或いは一般式（但し、
Ｒ１４は基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙはアシルアミノ置換
フェニル基を表わし＋　Ｂ　＋　Ｒ２＋　Ｒ”　＋Ｒ４
及びＡは前記と同一意味を有する。）で示される化合物
からアシル基を脱離させることにより製することができ
る。

以下にこれらの製法を更に詳しく説明する。

（Ａ及びＢ法） 化合物（２）と（ＩＶ）との反応、低級アルキルハライ
ド。

１．２−ジハロゲノエタンおよび１，２−ジハロゲノエ
チレンから選ばれる化合物と化合物（８）と二硫化炭素
との反応及び化合物（ニーｂ）と化合物（■）との反応
はいずれも溶媒中塩基の存在下で実施することができる
。化合物（５）及びｆｆ）としてはＸｌまたはＸ２が塩
素原子、臭素原子またはヨウ素原子である化合物が好適
に使用できる。低級アルキルハライドとしては例えば臭
化メチル、臭化エチル、ヨウ化メチル、ヨウ化エチル等
を好適に使用することができる。１，２−ジハロゲノエ
タンとしては例えば１．２−ジクロロエタン、１．２−
ジブロモエタン等を挙げることができ、１，２−ジハロ
ゲノエチレンとしては例えば１．２−ジクロロエチレン
、１．２−ジブロモエチレン等を挙げることができる。

塩基としては無機あるいは有機塩基を使用することがで
きるが、化合物（ニーｂ）とＴＶ）との反応においては
無機塩基を用いるのが好ましい。無機塩基としては例え
ば水素化ナトリウム、水素化カリウムの如き水素化アル
カリ金属、水酸化ナトリウム。

水酸化カリウムの如き水酸化アルカリ金属あるいは炭酸
ナトリウム、炭酸カリウムの如き炭酸アルカリ金属を挙
げることができ、また有機塩基としては例えばナトリウ
ムメトキシド、ナトリウムエ５−ジアザビシクロ（５，
４，０）−ウンデカ−５−エン等を挙げることができる
。溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミド、
ジメチルスルホキシド、ジメトキシエタン等を好適に使
用することができる。反応は０〜８０″Ｃで好適に実施
することができる。

（Ｃ法） 化合物（ＩＩ−ａ）と（資）との反応は溶媒中塩基の存
在下で実施することができる。塩基としては前記Ａ及び
Ｂ法において挙げた水素化アルカリ金属。

水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属及びアルカリ金
属アルコキシドあるいはｎ−ブチルリチウム、リチウム
ジイソプロピルアミドの如き無機あるいは有機塩基を好
適に使用することができる。

溶媒としてはＡ及びＢ法で使用できる溶媒あるいはベン
ゼンを好適に挙げることができる。反応は０〜８０°Ｃ
で好適に実施することができる。

化合物（ｍ−ｂ）の分子内閉環は溶媒中塩基の存在下で
実施できる。塩基としてはＡ及びＢ法において挙げた如
きアルカリ金属アルコキシド等の有機塩基を好適に使用
することができる。溶媒としてはベンゼン、メタノール
、エタノール、テトラヒドロフラン等を好適に挙げるこ
とができる。

反応は０〜８０°Ｃで好適に実施することができる。

尚、上記反応において使用する原料化合物（■−ａ）、
（ＩＩ−ｂ）、（資）及び（Ｉ−ｄ）としては。

Ｒ５、Ｒ６またはＲ８で示される基がメチル、エチル。

プロピルまたはブチルの如き炭素数１〜４の低級アルキ
ル基である化合物を好適に使用することができる。

上記の如（して得られる化合物（Ｉ−ｄ）と酸またはア
ルカリとの反応は溶媒中で好適に実施す名ことができる
。酸としては例えば塩酸、硫酸の如き鉱酸を挙げること
ができる。塩基としてはＡ。

Ｂ法で挙げた如き水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金
属、あるいは炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムの
如き炭酸水素アルカリ金属、アンモニア等を挙げること
ができる。溶媒としては水。

メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン。

ジオキサンあるいはそれらの混合物を好適に使用するこ
とができる。反応は３０〜１００°Ｃで好適に実施する
ことができる。

（Ｄ法） 化合物（ニーｄ’）と低級アルキルハライドとの反応は
Ａ法における低級アルキルハライドと化合物（２）と二
硫化炭素との反応と同様の反応条件下で好適に実施でき
る。すなわち、水素化アルカリ金属、水酸化アルカリ金
属、炭酸アルカリ金属、アルカリ金属アルコキシド等の
無機あるいは有機塩基の存゛布下、Ａ法で挙げた溶媒中
で０〜８０°Ｃで好適に実施することができる。

上記の如くして得られる化合物（Ｉ　−ｆ’　）からの
基：　−ＣＯＯＲ８ノＪ［Ｉ［、該化合物（ニー　ｆ’
　）　ヲ溶媒中アルカリで処理し９次いで生成物を加熱
することにより実施することができる。アルカリとして
は例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウムの如き水酸
化アルカリ金属を挙げることができる。

アルカリ処理における溶媒としては例えばメタノール、
エタノール、テトラヒドロフラン、ジオキサン、水ある
いはそれらの混合物を好適に使用することができる。

アルカリ処理の後、生成物を４０〜１００’Ｃで加熱す
ることにより基：　−ＣＯＯＲ８は容易に脱離すること
ができる。

（Ｅ法） 化合物の（Ｉ−ｈ）の還元は溶媒中触媒の存在下で容易
に実施することができる。触媒としてはＰｄ−Ｃ，白金
、ラネーニッケル等を好適に使用することができる。溶
媒としては例えばメタノール。

エタノール、酢酸エチル等を好適に挙げることができる
。反応は２０〜８０°Ｃで好適に実施することができる
。

一方、化合物（ニーｉ）からのアシル基の脱離は例えば
該化合物（Ｉ−ｉ）を臭化水素酸、塩酸あるいは硫酸の
如き鉱酸で処理するか、または触媒（例えばＰｄ−Ｃ，
白金、ラネーニッケル等）の存在下接触還元するなどア
シル基の種類に応じて通常の方法により容易に実施する
ことができる。

尚１本発明の出発原料のうち、化合物（ＩＩ−ａ）及び
（ＩＩ−ｂ）は新規化合物であり１例えば下記反応式で
示される方法により製することができる。

（■）　（■）（■） Ｃ８２及び　（Ｉ［） 低級アルキルハライド。

１．２−ジハロゲノエタンまたは １．２−ジハロゲノエチレン （但し、上記反応式においてＸｌはハロゲン原子を表わ
し＋　Ｒ’　＋　Ｒ２ｔ　Ｒ３ｔ　Ｒ’　＋　Ｒ７及び
Ｘｌは前記と同一意味を有する。） 上記方法によれば、化合物（ＩＸ）は化合物（■）と（
■）とを溶媒（例えば塩化メチレン、ベンゼン。

酢酸エチル、クロロホルム、エーテル等）中脱酸剤（例
えばベンジルアミン、トリエチルアミン。

ピリジン、水酸化アルカリ金属等）の存在下、０〜５０
°Ｃで反応させることにより製することができる。化合
物（■）を過剰量用いる場合は、該化合物が脱酸剤とし
ても役立つため他の脱酸剤を必ずしも使用する必要はな
い。又、化合物（■）としては　Ｘｌが塩素原子である
化合物を好適に使用することができる。次いでルートＦ
によれば、化合物（Ｉ［）は化合物（ＩＸ）と（ＪＶ’
）とを溶媒（例えばジメチルスルホキシド、ジメチルホ
ルムアミド、１．２−ジメトキシエタン、テトラヒドロ
フラン、ベンゼン、エーテル等）中塩基（例えば水素化
アルカリ金属、水酸化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属
。

アルカリ金属アルコキシド等）の存在下、１０−８０°
Ｃで反応させることにより製することができる。化合物
（ＩＶ）としてはｘｌが塩素原子、臭素原子あ・るいは
ヨウ素原子である化合物を好適に使用することができる
。一方、ルートＧによれば、化合　□物（ＩＩ）は化合
物（ＩＸ）と二硫化炭素及び低級アルカリハライド、１
．２−ジハロゲノエタンまたは１．２′−ジハロゲノエ
チレンから選ばれる化合物とを反　□応させることによ
り製することができる。本ルートＧの反応は前記Ａ法に
おける化合物（Ｎ）と二硫化炭素及び低級アルキルハラ
イド、１．２−ジハロゲノエタンまたは１．２−ジハロ
ゲノエチレンから　・選ばれる化合物との反応と同様の
条件下で実施す　□ることができるが１本反応において
は溶媒として例えばジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、ジメトキシエタン、メタノール、エタノー
ル、ベンゼン、水あるいはこれらの混合物を用いるのが
好ましい。

出発原料（■）においてＲ７が基：　−Ａ’　−ＣＨ２
−Ｃ００Ｒ８（Ｒ８及びＡ′は前記と同一意味を有する
。）である化合物は一般式Ｒ’ＮＨ（Ｒ１は前記と同一
意味を有する。）で示される化合物と化合物（Ｖｌ）と
を反応させるか、或いは一般式Ｒ１５ＣＨＯ（Ｒ１５は
水素原子、アルキル基、低級アルケニル基、置換基を有
していてもよいフェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし
、Ｂ及びＹは前記と同一意味を有する。）テ示’：５　
ｔＬ　ル化合物（！：　一般式Ｈ２Ｎ　Ａ’　ＣＨ２Ｃ
００Ｒ８（Ａ’及びＲ８は前記と同一意味を有する。）
で示される化合物とを反応させ得られる生成物を還元す
ることにより製することができる。

また、Ａ法で使用する出発原料化合物（Ｍ）のうち、一
般式（Ｎ）においてＡが基：　−（ＣＨ２）ｎ−であり
、ｎが整数０または１である化合物は公知方法。

例えばＣｏ１１ｅｃｔｉｏｎ　Ｃｚｅｃｋｏｓｌｏｖ、
　ｃｈｅｍ、　ｃｏｍｍｕｎ、、　３５゜３２８０　（
１９７０）　ｒ　Ｊ、ｏｆＡｎｔｉｂｉｏｔｉｃｓ、　
３３゜１７３　（１９８０）あるいはＴｅｔｒａｈｅｄ
ｒｏｎ　１ｅｔｔｅｒｓ。

３６９　（１９７９）に記載の方法に準じて製すること
ができる。更に、化合物（Ｍ）は下記反応式にしたかつ
て製することもできる。

１ （Ｍ）　（Ｘ［ＩＩ） ♀ １ （但し、上記反応スキーム中ｎ′は整数０または１を表
わしｔ　Ｒ”ｅ　Ｒ’ｔ　Ｒ’ｌ　Ｒ’及びＡ′は前記
と同一意味を有する。） スキームＨの方法によれば、化合物（ＩＩ−ａ）は、化
合物（Ｘ）とジケテンとを溶媒（例えばメタノール、エ
タノール、ベンゼン）中０〜５０℃で反応させ次いで１
０〜８０°Ｃでアルカリ金属アルコキシド（例えばナト
リウムメトキシド、ナトリウムエトキシド）で処理し、
得られる化合物（Ｘ［）を酸（例えば塩酸、臭化水素酸
、酢酸）の存在下溶媒（例えばエタノール、水、テトラ
ヒドロフラン）中加熱することにより製することができ
る。原料化合物（Ｘ）においてｎ′が整数１である化合
物はアミン化合物：　Ｒ’−ＮＨ２（但し＋　Ｒ’は前
記と同一意味を有する。）とアクリル酸メチル誘導体と
を反応させることにより製することができる。

スキーム■の方法によれば、化合物（Ｎ−ｂ）は、化合
物（Ｘ［［）を分子内閉環し、得られる化合物（Ｘ［）
を溶媒（例えば含水アセトニ）ＩＪル、含水テトラヒド
ロフラン、あるいは水等）中加熱すると下で実施するこ
とができる。

更に原料化合物（８）においてｎが整数１または２であ
る化合物は下記反応スキームＪに示す方法により製する
こともできる。

１１ （但し、上記式中ｆは整数１または２を表わし。

Ｒ１１，Ｒ４及びｘ２は前記と同一意味を有する。）反
応スキームＪの方法によれば、化合物（ｍ−Ｃ）は化合
物（ＸＩＶ）と（Ｖ）とを塩基（例えば水酸化アルカリ
金属、水素化アルカリ金属、炭酸アルカリ金属、アルカ
リ金属アルコキシド等）の存在下で反応させ、得られる
化合物（ＸＶ）を３０〜８゜Ｃで酸（例えば塩酸、臭化
水素酸、酢酸等）処理することにより製することができ
る。尚、原料化合物（ＸＩＶ）のうちｎ′が整数２であ
る化合物は例えば３−メトキシ−２−シクロヘキセン−
１−オンオキシム（Ｃｈｅｍ、　Ｐｈａｒｍ、　Ｂｕｌ
ｌ、、　１９．５２３　（１９７１）に記載化合物〕を
ベック≠マン転位反応に付すことにより製することがで
きる。

中毒性肝障害、肝炎あるいは脂肪肝は種々の原因により
発病するが、主な病変は肝細胞壊死及び脂質の貯留であ
る。壊死の特徴はその原因により異なるが、小葉中心性
壊死、小葉周辺性壊死及び小葉散在性壊死に分けること
ができる。実験的には、四塩化炭素投与により小葉中心
性壊死及び脂質の貯留を伴なう肝障害を作成することが
でき。

その肝障害の程度は計重量の測定及び肝臓の肉眼的観察
によって知ることができる。一方、小葉周辺性壊死及び
間葉系反応を伴なう小葉散在性壊死はそれぞれアリルア
ルコール及びＤ−ガラクトサミン投与により引き起こす
ことができ、それらの肝障害の程度は血漿中のグルタミ
ツクーピルビック−トランスアミナーゼ（ＧＰＴ）活性
及びグルタミツクーオキザロアセチック−トランスアミ
ナーゼ（ＧＯＴ）活性を測定することにより知ることが
できる。

本発明の化合物（Ｉ）及び（ＩＩ）は種々の肝障害９例
えば小葉中心性壊死を伴なう肝障害、小葉周辺性壊死を
伴なう肝障害、小葉散在性壊死゛及び間葉系反応を伴な
う肝障害、脂肪肝、薬物中毒性肝障害。

うっ血肝などの治療、軽減あるいはこれら障害からの肝
臓の保護に優れた効果を発揮する。従って本発明化合物
（Ｉ）及び（Ｉ［）は、ヒトを含む動物の肝障害の治療
・予防薬として有用であり２例えばウィルス性肝炎、薬
物中毒性肝障害、アルコール性肝炎、脂肪肝、黄痘、更
にはそれらの終末像である肝硬変の治療あるいは予防に
使用することができる。又２本発明化合物（Ｉ）及び（
ＩＩ）は肝機能の改善作用をも有し、しかも毒性が低い
ため、医薬として使用する場合安全性が高い。例えば９
本発明化合物である１−ベンジル−３−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン’）−２，４−ジオキソピペリジ
ンをマウスに経口投与（投与量：１，５００ダ／Ｋｇ）
　した場合、投与７日後も死亡例が見られなかった。

本発明化合物（Ｉ）、　（ｎ）あるいはその塩を医薬と
して使用する場合、経口的にも非経口的（例えば静脈・
筋肉あるいは皮下注射等）にも投与することができる。

化合物（１）、　（ＩＩ）又はその塩の投与量は患者の
年齢２体重、状態あるいは疾患の程度などにより異なる
が９通常１日当りの投与量は０．０１〜２５０ｑ／Ｋｇ
、好ましくはｏ、　ｉ〜５０ダ／Ｋｇである。

更に本発明化合物（Ｉｌ、　（Ｉ［）又はその塩は９通
常の経口又は非経口投与に適した賦形剤との混合物の形
で用いることもできる。この様な賦形剤としては例えば
、ゲラチン、ラクトース、グルコース。

塩化ナトリウム、デンプン、ステアリン酸マグネシウム
、タルク、植物油などを挙げることができる。又、剤型
としては錠剤、糖衣錠、丸剤、カプセル剤等の固形製剤
あるいは溶液、ケン濁液、乳濁液剤等の液剤であっても
よい。これらの製剤は殺菌し、及び／又は安定化剤、湿
潤化剤、乳化剤等の補助剤を含むものであってもよい。

Ｉｆｆ　Ｔ　ｉｎ　！　Ｍ″＆　Ｕ　＊　＊　４ＹｊＧ
　＄　ｄ　７　Ｎ　Ｋ　＊　Ｒ”２１詳しく説明する。

尚９本明細書中、「低級アルキル」、「低級アルケニル
」、「低級アルキレン」及び「低級アルコキシ」はそれ
ぞれ炭素数１〜４のアルキル、炭素数２〜４のアルケニ
ル、炭素数１〜４のアルキレン及び炭素数１〜４のアル
コキシを意味し、または「アルキル」とは炭素数１〜１
０のアルキルを意味するものである。また、ｒｌ、３−
ジチオール」なる用語は［４，５−ジデヒドロ−１，３
−ジチアシクロペンタン」を意味するものである。

実験例１ （四塩化炭素肝障害に対する作用） （実験方法） ０、５　％カルボキシメチルセルロース溶液にケン濁し
た検体（投与量：　１００Ｗｇ／　１０ｘ／／Ｋｇ）を
ｄｄｙ系雄性マウス（５〜６週令９体重２５〜３０ｆ、
一群３匹）に経口投与し、マウスは絶食させる。３時間
後にオリーブ油に溶解した四塩化炭素（５０μｌｌ１５
ａｔ−オリーブ油／Ｋｇ）を経口投与する。更にその３
時間後再び前記と同量の検体を経口投与する。四塩化炭
素投与２４時間後マウスの体重を測定した後直ちに肝臓
を摘出し、計重量を測定すると共に肝臓の色調及び小葉
像を肉眼観察する。正常対照群には、一検体ケン濁液及
び四塩化炭素溶液の代わりに０．５９６カルボキシメチ
ルセルロース溶液及びオリーブ油を経口投与し、一方円
塩化炭素対照群には、０．５％カルボキシメチルセルロ
ース溶液及び四塩化炭素溶液を経口投与した。

肝障害に対する検体の保護効果は、下式で算出される相
対計重量（＝体重１００１当りの肝重量肝重量増加抑制
率においては、該抑制率が“２０％以上”、“−２０％
以上２０９６未満”及び”−２０％未満”の３群に、ま
た肝色調及び小葉像の肉眼的観察においては、”正常対
照群とほぼ同様”、“四塩化炭素対照群に比し改善が見
られる”及び”四塩化炭素対照群とほぼ同様”の３群に
分けて判定基準とした。

（結果） 下記第１〜２表に示す化合物はいずれも上記判定基準に
おいて、正常対照群とほぼ同様の肝色調及び小葉像の肉
眼的観察結果を示し、また２０９６以上の相対計重量増
加抑制率を示した。

第　１　表 第　２　表 （ＩＩ） 実験例２ （四塩化炭素亜急性肝障害に対する作用）（実験方法） 四塩化炭素とオリーブ油の等容量混液１ｍ／／＃（四塩
化炭素投与量：０．５ｊ＋／／＆ｅ）をＳＤ系雌雄性・
ソト（６退会９体重１７０〜２１（１，一群５匹）に１
日１回４日間連続して皮下投与する。一方上記と併行し
て０．５％カルボキシメチルセルロース溶液ニケン濁し
た検体（１０ｏ＊／　１０ｗｌ／＃＞を１日１回４日間
連続して経口投与する。検体最終投与後絶食し、２４時
間後に、腹部工大静脈から採血して致死させ直ちに肝臓
を摘出した。採取血液（ヘパリン処理）から血漿を分離
し、血漿中のＧＰＴ及びＧＯＴ活性を測定した。また同
時に許撫中のトリグリセリド（ＴＧ）量を測定した。

尚、正常対照群には、検体ケン濁液及び四塩化炭素溶液
の代りに０．５　％カルボキシメチルセルロース溶液及
びオリーブ油を投与し、一方、四塩化炭素対照群には、
０．５％男ルボキシメチルセルロース溶液及び四塩化炭
素溶液を投与した。

（結果） 結果は第３表に示す通りである。

第　３　表 物を意味する。

実施例１ １−エチル−２，４−ジオキシピペリジン１．０６１を
ジメチルホルムアミド５０ｙｓｌに溶解し、該溶液を６
０％水素化ナトリウム３３２岬のジメチルホルムアミド
５０ｇｔケン濁液に水冷下で滴下する。

混合物を２０分間かく拌し２次いでヨウ化２−メチルチ
オ−１，３−ジチオリウム１．８９ｙ＊加える。

室温で一夜かく拌後９反応液を水に注ぎ９次いで酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する
。装置をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒；酢
酸エチル）で精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテ
ル混液から再結晶することにより、１−エチル−３−（
１，３−ジチオール−２−イリデン）−２，４−ジオキ
ソピペリジン１、１０１を淡黄色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、１１４．５−１１７’Ｃ ＩＲシｍ：ｘ　（０１１−１）：　１５８５＊　１６２
ＯＮＭＲ（ＣＤＣ＃３）δ：　１．２１　（ｔ、　Ｊ＝
７．２Ｈｚ、　３Ｈ）。

３．５８　（Ｑ、　Ｊ＝７．２Ｈｚ、　２Ｈ）　、　７
．２８　（ｓ、２Ｈ） 実施例２−１２ 対応原料化合物を実施例１と同様に処理することにより
下記化合物を得る。

（Ａ） ※：ｚ；ベンジルオキシカルボニル基燈意味する。

注＝１）再結晶溶媒；実施例魚２〜６，９及び１０では
酢酸エチル−〇−へキサン混 液を、実施例Ｎｌ１８，１１及び１２では酢酸エチルを
、実施例Ｎα７ではイソプロパツールを使用。

２）　ＫＢｒ錠またはｎｕｊｏｌ中で測定実施例１３ ６０９６水素化ナトリウム８０ｑをテトラヒドロフラン
１０ｇ／にけん濁し、該ケン濁液に１−ベンジル−２，
４−ジオキシピペリジン２００ｑ及びヨウ化２−メチル
チオ−１，３−ジチオリウム２７３ダを加える。混合物
を室温で３０分間かく拌し。

反応液を水に注ぐ。得られる水溶液をクロロホルムで抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去す
る。装置をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒、
酢酸エチル：ｎ−へキサン＝１　：　１）で精製後イソ
プロピルアルコールかう再結晶することにより、１−ベ
ンジル−３−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−
２，４−ジオキソピペリジン２６２ｊｌｊ’を淡黄色針
状晶として得る。

収率８７．８９６ ｍ４）、１２２−１２４℃ ＩＲν’！ｘ’３　（３’）：１５９０．　１６３ＯＮ
ＭＲ（ＣＤＣ＃３）δ：　４．７５　（Ｓ、　２Ｈ）　
。

７．２９　（Ｓ、　８Ｈ） 実施例１４〜１５ 対応原料化合物を実施例１３と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

（Ｂ） 実施例１６ ６０ｅ４６水素化ナトリウム８３Ｉｖをジメトキシエタ
ン１０ゴにケン濁し、該ケン濁液に２．４−ジオキソピ
ペリジン２００１１ｆＩを加える。混合物を室温で１０
分間かく拌した後、ヨウ化２−メチルチオ−１，３−ジ
チオリウム４８９Ｉｖを加える。混合物を５０℃で２．
５時間かく拌し、更にヨウ化２−メチルチオ−１，３−
ジチオリウム４９ｑを加える。

混合物を５０′Ｃで２．５時間か（拌する。減圧下溶媒
を留去し、残香に水を加える。水溶液をクロロホルム抽
出し、抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去す
る。残香をメタノールから再結晶することにより、３−
（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２，４−ジオ
キソピペリジン２８４ｑを淡黄色針状晶として得る。収
率７５％ｍ、Ｉ）、２７７−２７９’Ｃ Ｉ　Ｒｙ　！ｇ１ｓ　（ＣＩＩＦ−リ　：１６００．　
１６４ＯＮ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１１ａ　）δ：　７．３
１　（Ｓ、　２Ｈ）ムアミド１０ｇ／にケン濁する。該
ケン濁液に３−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２，４−ジオキソピペリジン１．０ｇのジメチルホル
ムアミド１００ｇ／溶液を０〜５　’Ｃで滴下する。冷
却下混合物を１０分間かく拌する。混合物にヨウ化メチ
ル８６１ｑを滴下し、０〜２℃で１．５時間かく拌する
。減圧下溶媒を留去し、残香をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（溶媒、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝１：１
）で精製後、酢酸エチル−イソプロピルエーテル混液か
ら再結晶することにより。

１−メチル−３−（１，３−ジチオール−２−イリデン
）−２，４−ジオキソピペリジン６３４ＩＩｇを淡黄色
針状晶として得る。収率５９，５％ｍ、ｐ、１４８．５
−１５３℃ ＩＲνｇａｃｌ、（ｃ）―−’）　：１５９５．　１６
３ＯＮＭＲ（ＣＤＣ／３）δ：　３．１１　（Ｓ、　３
Ｈ）　。

７．２８　（Ｓ、　２Ｈ） 実施例１８〜２０ 対応原料化合物を実施例１７と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

（Ｃ） 実施例２１ １−ベンジル−２，４−ジオキソピペリジン２．０３ｆ
及び二硫化炭素７６０ｑをジメチルスルホキシド２０ｇ
／に溶解する。該溶液に水酸化カリウム１．１１の水３
　ｍｌ溶液を室温で滴下する。混合物を３０分間かく拌
した後、１．２−ジブロモエタン１．８７ｆのジメチル
スルホキシド３　ｙｉｌ溶液を滴下する。

混合物を室温で２時間９次いで６０’Ｃで１時間かく拌
する。反応液を水に注ぎ、ベンゼン−酢酸エチル混液で
抽出する。抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。残香
をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒、ベンゼン
：酢酸エチル＝８　：　２）で精製後、エタノールから
再結晶することにより。

１−ベンジル−３−（１，３−ジチオラン−２−イリデ
ン）−２，４−ジオキソピペリジン１．０８Ｆを淡黄色
針状晶どして得る。

ｍ、ｌ）、１４８−１５０’Ｃ ＩＲν：′：’　（””）　：　１６０　Ｌ　ｉ　６４
９ＨＭＲ（ＣＤご、）δ：　３．３３　（Ｓ、　４Ｈ）
　、　４．７３　（Ｓ。

２Ｈ）　、　７．３０　（Ｓ、　５Ｈ）実施例２２−２
４ 対応原料化合物を実施例２１と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

（Ｄ） 実施例２５ （１）　（Ｎ−ベンジルカルバモイル）酢酸エチルエス
テル３９．Ｏｆ及び二硫化炭素１４．０３Ｆを一、１メ
チルスルホキシド３９０　ｍｌに溶解する。該溶液に水
酸化カリウム２１．５２Ｆの水３９ｇｔ溶液を２０〜４
０℃で滴下する。混合物を同温度で３０分間かく拌後、
シスー１．２−ジクロ四エチレン１７．８４ｆを滴下す
る。混合物を５０℃で３時間かく拌後。

シス−１，２−ジクロロエチ°レン３．２４　ｆ　１０
．を更に同温度で２時間かく拌する。混合物を冷却後。

水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗。

乾燥後溶媒を留去する。残香をシリカゲルクロマトグラ
フィ（溶媒、ｎ−へキサン：酢酸エチル＝２：１）で精
製後、ｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶するこ
とにより、２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）酢酸エチルエステ
ル３３．’１７１１を淡黄色プリズム晶として得る。収
率６２．８９６ｍ、　ｐ、　７８．５−８０．５°Ｃ ＩＲｊ’二雪；　（［”）：１６６５．　１６００ＮＭ
Ｒ（ＣＤＣ／３）δ：　７．０７　（Ｓ、　２Ｈ）Ｍａ
ｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３２１　（Ｍ”）（２）６０％
水素化ナトリウム１．５０ｆをジメチルホルムアミド１
０（１＋ｌにケン濁する。該ケン濁液に２−（１，３−
ジチオール−２−イリデン）−２−（Ｎ−ベンジルカル
バモイル）酢酸エチルエステル１０．Ｏｆのジメチルホ
ルムアミド２５０　ｍｌ溶液を４−５　’Ｃで滴下する
。混合物を同温度で３０分間か（拌後、アクリル酸エチ
ルエステル４．１　ｍｌのジメチルホルムアミド１００
ｇ？溶液を滴下する。

混合物を同温度で１時間２次いで室温で５時間かく拌す
る。混合物を氷−水に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽
出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。

残香をｎ−ヘキサン−酢酸エチル混液から再結晶するこ
とにより、１−ベンジル−５−（１，３−ジチオール−
２−イリデン）−４，６−シオキソピペリジンー３−カ
ルボン酸エチルエステル８．７６Ｎを淡黄色針状晶とし
て得る。収率７５９６ｍ、Ｉ）、１２７−１２９’Ｃ ＩＲν４ｇ’３　（ｃｎ’）　：　１７３０．１６３０
．１５９５ＦＭＲ（ＣＤＣＩ！、　）δ：４．８３　（
ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）。

４．６３　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）、７．３２　（
ｓ、２Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３７５　（Ｍ”
）実施例２６ ６０％水素化ナトリウム１８９１ｖを１．２−ジメトキ
シエタン２０ｍ＋／にケン濁し、氷−水で冷却する。該
ケン濁液に（Ｎ−ベンジルカルバモイル）酢酸エチルエ
ステル１．００２Ｆの１．２−ジメトキシエタン２３ｇ
＋／溶液を滴下する。混合物を３０分間かく拌後、ヨウ
化２−メチルチオ−１，３−ジチオリウム１．３０９Ｆ
を加える。混合物を室温で２時間１次いで４０−５０℃
で１時間かく拌する。

混合物を冷却後、氷−水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。

抽出液を水洗、乾燥後溶媒を留去する。以後実施例２５
−（１１と同様に処理することにより。

２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２＝（Ｎ
−ベンジルカルバモイル）酢酸エチルエステル５９５Ｍ
ｇを得る。

ｍ、ｐ、７９−８１℃ ＩＲ，ＮＭＲ及びＭａＳＳスベクトルハ実施例２５−（
１）で得られた化合物のそれらと一致。

上記で得た化合物を実施例２５−（２）と同様に処理す
ることにより、１−ベンジル−５−（１，３−ジチオー
ル−２−イリデン）−４，６−シオキソピペリジンー３
−カルボン酸エチルエステルを得る。

実施例２７ １−ベンジル−５−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−４，６−シオキソピペリジンー３−カルボン酸エ
チルエステル２．Ｏｆをエタノール１６０ゴに溶解し、
該溶液に１０９６水酸化ナトリウム水溶液８．０　ｍｌ
を加える。混合物を２時間還流後９反応液を冷却する。

混合物を１０９６塩酸で中和した後、減圧下で溶媒を留
去する。残香を酢酸エチルに溶解し、得られる溶液を水
洗、乾燥後溶媒を留去する。残香をイソプロパツールか
ら再結晶することにより、１−ベンジル−３−（１，３
−ジチオール−２−イリデン）−２，４−ジオキソピペ
リジン１．２６９を淡黄色針状晶として得る。収率７８
％ 本品の物性値は実施例１３で得られた化合物のそれと一
致。

実施例２８ １−（３−ピリジルメチル）−５−（１，３−ジチオー
ル−２−イリデン）−４，６−シオキソビペリジンー３
−カルボン酸メチルエステルを実施例２７と同様に処理
することにより、１−（３−ピリジルメチル）−３−（
１，３−ジチオール−２−イリデン）−２，４−ジオキ
ソピペリジンを得る。

収率６６．１％ 本品の物性値は実施例１０で得られた化合物のそれと一
致。

本品の塩酸塩： 淡黄色針状晶 ｍ、１）、　２４３．５℃（分解、メタノールから再結
晶） 実施例２９ １−ベンジル−５−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−３−メチル−４，６−シオキソビペリジンー３−
カルボン酸エチルエステル２４５Ｉｖをエタノール５　
ｍｌに溶解し、該溶液に１０９６水酸化ナトリウム水溶
液２．５　ｙｓｌを加える。混合物を室温で一夜かく拌
する。混合物を１０９６塩酸で酸性に調整した抜水に注
ぎ、酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄
、乾燥後溶媒を留去する。

残金をエタノール２０ｇ／に溶解し、該溶液を１時間還
流する。反応液から溶媒を留去し、残金をシリカゲルカ
ラムクロマトグラフィ（溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサ
ン＝１：１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液
から再結晶することにより、１−ベンジル−３−（１，
３−ジチオール−２イリデン）−５−メチル−２，４−
ジオキソピペリジン１３８ｑを淡黄色針状晶として得る
。収率６９、１９６ ｍ、Ｉ）、１６８−１７０℃ ＩＲν鳳Ｌ（α−’）：１６２５．１５８５ＮＭＲ（Ｃ
ＤＣ＃３）δ：　１．１８　（ｄ、　Ｊ＝６．４Ｈｚ、
　３Ｈ）。

４．７６　（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）　、　４．
８１　（ｄ、　Ｊ＝１５Ｈｚ、　ＩＨ）　、　７．３５
　（ｓ、　７Ｈ）実施例３０ 対応原料化合物を実施例２９と同様に処理することによ
り下記化合物を得る。

（Ｅ） 第　８　表 実施例３１ （１）　（Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ−（メトキ
シカルボニルエチル）カルバモイル〕酢酸エチルエステ
ル１．Ｏｆ及び二硫化炭素０．２　ｍｌをジメ　゛拌ス
ル。シス−１，２−ジクロロエチレン０．２４５ｄのジ
メチルスルホキシド２　ｍｌ溶液を滴下し、５０−５５
　’Ｃで６時間か（拌する。冷却後、混合物を水に注ぎ
、酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗。

乾燥後溶媒を留去する。残金をシリカゲルクロマトグラ
フィ（溶媒、酢酸エチル）で精製することにより、２−
（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２−（Ｎ−（
３−ピリジルメチル）−Ｎ−（メトキシカルボニルエチ
ル）カルバモイル〕酢酸エチルエステル４２９’ＩＬｌ
を油状物として得る。

ＩＲＩ／五’、、””（ｍ’）：１７３０，１６５５．
１６２０Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　４０８　（Ｍ＋）
（２）　ナトリウムメトキシド〔ナトリウム１５６〜及
びメタノール５１１ｔから調製〕に２−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン）−２−（Ｎ−（３−ピリジルメ
チル）−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）カルバモイ
ル〕酢酸エチルエステル２．２１１のベンゼン３５ｍ１
溶液を加える。混合物を３時間かく拌後、溶媒を留去す
る。残金を酢酸エチルに溶解し、該溶液を水洗、乾燥後
溶媒を留去する。

残金を酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再結晶するこ
とにより、１−（３−ピリジルメチル）−５−（１，３
−ジチオール−２−イリデン）−４，６−シオキソピペ
リジンー３−カルボン酸メチルエステル１．Ｏｆを淡黄
色針状晶として得る。収率１９６ ｍ、ｐ、１１１−１１４℃ Ｉ　Ｒ’　ｍ”ａｘヅ　（３’）：１７４０．　１６２
０．　１５８５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　３．６９　
（Ｓ、　３Ｈ）　。

４．７６　（Ｓ、　２Ｈ）　。

７．３９　（８，２Ｈ） 本島の塩酸塩： 黄色針状晶 ｍ、ｐ、２０４−２０５．５℃（メタノールから再結晶
） 実施例３２ １−フェニル−３−アセチル−２，４−ジオキソピペリ
ジン２．Ｏｆをエタノール６０ｍ１に溶解し。

該溶液に１０９６塩酸３０ｘｉを加える。混合物を７時
間還流後、溶媒を留去する。残金を酢酸エチルに溶解し
、該溶液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去するこ
とにより、１−フェニル−２，４−ジオキソピペリジン
１．１２Ｆを粗生成物として得る。該粗生成物１．１２
Ｆをジメトキシエタン３０ｍ１に溶解する。該溶液を６
０９６水素化ナトリウム５２４ｑのジメトキシエタン３
０ゴケン濁液に氷冷下で滴下する。混合物を同温度で４
０分間か（拌する。ヨウ化２−メチルチオ−１，３−ジ
チオリウム１．６４Ｆを加え更に室温で３時間かく拌す
る。

混合物を水に注ぎ酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後溶媒を留去し、残金をシリカゲルカラムクロマ
トグラフィ（溶媒、酢酸エチル：ｎ−ヘキサン＝１　：
　１）で精製後、酢酸エチル−ｎ−ヘキサン混液から再
結晶することにより、１−フェニル−３−（１，３−ジ
チオール−２−イリデン）−２，４−ジオキソピペリジ
ン３５４ｑを黄色針状晶として得る。

ｍ、ｐ、１５０．５−１５２’Ｃ ＩＲｖ配Ｉ　（画一り　：１６３０．　１６０ＯＮＭＲ
（ＣＤＣ１３）δ：　７．３−７．６　（ｍ、　７Ｈ）
　。

２．９１　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２ＩＩ）　。

３．９２　（ｔ、Ｊ＝６．５Ｈｚ、２Ｈ）Ｍａｓｓ　（
ｍｌｅ）　：　２８９　（Ｍ＋）実施例３３ ２−（１，３−ジチオール−２−イリデン）−２−（Ｎ
−ベンジルカルバモイル）酢酸エチルエステル１．Ｏｆ
及びジメチルホルムアミド２５ｍ１の混合物に６３９６
水素化ナトリウム１４４１１ｖのジメチルホルムアミド
１１）ｇ／ケン濁液を氷冷下で滴下する。混合物を同温
度で３０分間かく拌する。マレイン酸ジエチルエステル
０．６コのジメチルホルムアミド１０ｇ／溶液を滴下し
、混合物を室温で一夜かく拌する。混合物を水に注ぎ酢
酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラムクロマトグ
ラフィ（溶媒、ｎ−ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で
精製することにより、１−ベンジル−５−（Ｊ。

３−ジチオール−２−イリデン’）　−４，６−シオキ
ソビペリジンー２．３−ジカルボン酸ジエチルエステル
、、１９６　ｑを黄色油状物として得る。

ＩＲｐ’ｉ４’ｉ’Ｂ　（ｃｌｌＦ−１）　：　１７３
５．１６３０．１６０ＯＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１１ｓ　）δ
：　１．１７　（ｔｔ　Ｊ＝　７Ｈ２，３Ｈ）。

１．０７　（ｔ、　Ｊ＝　７Ｈｚ、　３Ｈ）。

５．４１　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）。

４．１７　（ｄ、Ｊ＝１５Ｈｚ、ＩＨ）。

７．４０　（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、−ＩＨ）　。

７．３６　（ｄ、　Ｊ＝６．５Ｈｚ、　ＩＨ）Ｍａｓｓ
　（ｍｌｅ）　：　４４７　（Ｍ”）実施例３４ １−（４−ニトロベンジル）−３−（１，３−ジチオー
ル−２−イリデン）−２，４−ジオキソピペリジン１０
０〜をエタノール２Ｃ）ａｔに溶解し、該溶液に１０％
Ｐｄ／Ｃ１００ｑを加える。混合物を常圧触媒還元する
。反応液を口過し触媒を除去する。

口取から溶媒を留去することにより、１−（４−アミー
ノベンジル）−３−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−２，４−ジオキソピペリジン９２ｗＩｇを結晶と
して得る。収率：定量的 ｍ、Ｉ）、１５６．５−１５８．５℃（エタノールから
再結晶） Ｉ　Ｒｊ’　二ｒ’　（ｎ−リ　：　３４４０．　３３
５５．　１６２５゜５８５ ＮＭＲ（ＣＤＣＡ３）δ：４．６４　（Ｓ、　２Ｈ）　
。

７．２６　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）。

７．３２　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈｚ、　ＩＨ）Ｍａｓｓ　（
ｍｌｅ）　：　３１８　（Ｍづ本島の塩酸塩： 淡黄色針状晶 ｍ、Ｉ）、　２１２’Ｃ（分解、メタノール−エーテル
混液から再結晶） 実施例３５ １−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベ
ンジル）−３−（１，３−ジチオール−２−イリデン）
−２：４−ジオキソピペリジン１００ダを酢酸２１に溶
解し、該溶液に２５％ＨＢｒ−酢酸溶液０．５　ｍｌを
加える。混合物を室温で４０分間９次いで４０−５０℃
で１時間かく拌する。冷却後エーテルを加え、析出結晶
を口取する。メタノール−エーテル混液から再結晶する
ことにより。

１−（４−アミノベンジル）−３−（１，３−ジチオー
ル−２−イリデン）−２，４−ジオキソピペリジン・臭
化水素酸塩７０１１ｖを淡黄色針状晶として得る。収率
７９．３９６ ｍ、Ｉ）、２１０−２１４°Ｃ（分解）ＩＲｖ　＝ｒ’
（ｎ−’）：１６２０，１５８ＯＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ
ｓ）δ：　４．６８　（Ｓ、　２Ｈ）　。

７．６８　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２，ＩＨ）。

７．７４　（ｄ、　Ｊ＝６Ｈ２，ＩＨ）Ｍａｓｓ　（ｍ
／ｅ）　：　３１８　（Ｍ’）参考例１ （１）　２．４−ジオキソピペリジン１５．１Ｆ、オル
トギ酸メチルエステル３０ｍ１及びＰ−トルエンスルホ
ン酸３．ｏｙの混合物をメタノール９１時間還流する。

溶媒を留去し、残金をベンゼンに溶解し。

５時間還流する。炭酸ナトリウム９．０ｇを加え。

混合物を室温で一夜かく拌する。混合物を口過し。

口演から溶媒を留去する。残金を酢酸エチル−イソプロ
パツールから再結晶することにより、４−メトキシ−５
，６−シヒドロー２（ＩＨ）−ピリドン１２．３９を無
色プリズム晶として得る。　収率７２．５９６ ｍ、Ｉ）、１１５−１１７’Ｃ ２，４−ジオキソヘキサヒドロアゼピンを上記と同様に
処理することにより、４−メトキシ−２，５゜６．７−
テトラヒドロアゼピン−２−オンを無色プリズム晶とし
て得る。収率６３．８５％ｍ、　ｐ、７０−７３　’Ｃ （２１６０％水素化ナトリウム４４７ＴＩｇをジメチル
ホルムアミド１０ｇｔにケン濁し、該ケン濁液に滴下す
る。混合物を水冷下３０分間かく拌する。

ヨウ化エチル０．９７　ｍｌを混合物に滴下し、水冷下
３０分間９次いで室温で２，５時間かく拌する。混合物
を水に注ぎクロロホルムで抽出する。抽出液を飽和食塩
水で洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残金をエタノール１
２０ｄに溶解し、該溶液に１０％塩酸６０ｍ１を加える
。混合物を２５″Ｃで５時間放置後、減圧上溶媒を留去
する。残金をクロロホルムに溶解し、該溶液を５９６炭
酸水素す）９ウム水溶液、水で洗浄、乾燥後溶媒を留去
することにより、１−エチル−２，４−ジオキソピペリ
ジン１゜１２１１を得る。収率７８９６　本島は粗製物
であるが、精製することなく、そのまま実施例１の原料
として用いた。

参考例２−１０ 対応原料化合物を参考例１−（２）と同様に処理するこ
とにより、下記化合物を得る。尚、下記化合物はいずれ
も粗製物であるが、精製することなくそのまま実施例２
〜９及び１５の原料として用いた。

（Ｆ） 第　９　表 参考例１１ （１）　Ｎ−ベンジルグリシンメチルエステル・塩酸塩
２３．　Ｏｆをエタノール１８０　ｍｌに溶解し、該溶
液にトリエチルアミン１１．１Ｆ及びジケテン９゜２ｇ
を水冷下で滴下する。混合物を室温で１時間かく拌後溶
媒を留去する。残金をクロロホルムに溶解し、得られる
溶液を水、１０９６塩酸次いで水で洗浄、乾燥後溶媒を
留去する。残金をキシレン３６０ｇ／に溶解し、該溶液
をナトリウムメトキシド溶液〔ナトリウム２．６ｙ及び
メタノール１８０ゴから調製〕に滴下する。混合物から
メタノールを留去しなから８０’Ｃで２時間か（拌する
。冷却後混合物を水で抽出し、抽出液を１０９６塩酸で
酸性に調整後酢酸エチルで再び抽出する。有機層を水洗
、乾燥後溶媒を留去する。残金をｎ−ヘキサン−イソプ
ロピルエーテル−ジエチルエーテル混液から再結晶する
ことにより、１−ベンジル−３−アセチル−２，４−ジ
オキソピロリジン２０．３３１を得る。収率Ｂ７．７９
／； ｍ、ｐ、７４−７５’Ｃ （２）１−ベンジル−３−アセチル−２，４−ジオキソ
ピロリジン６．９４ｙ、５９６塩酸６Ｃ）ｔｌ及びエタ
ノール４０ｍ１の混合物を６．５時間還流する。溶媒を
減圧留去し、残金を氷−水に加え得られる水溶液を塩化
ナトリウムで飽和して酢酸エチル抽出する。抽出液を飽
和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、１
−ベンジル−２，４−ジオキソピロリジン４．５７１を
油状物として得る。収率８０．５９６ ＩＲν＋４；ｄ（ｃｍ−”）：　１６８５＋　１７６５
参考例１２ ベンジルアミン４３．２４Ｆ及び塩化メチレン３００ｇ
＋／の混合物にエトキシカルボニル酢酸クロリド２９．
６３Ｆの塩化メチレン１５０ｇｔ溶液を氷−水冷却下で
滴下する。混合物を同温度で２時間かく拌する。混合物
を口過し析出物（ベンジルアミン・塩酸塩）を除去する
。口演を２９６塩酸、飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を
留去する。残金をエーテル−ｎ−ヘキサン混液から再結
晶することにヨＪｌ）、（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
酢酸エチルエステル４２．１５１を無色針状晶として得
る。収率Ｍ、８％ ｍ、Ｉ）、　５０−５２’Ｃ ＩＲν醪二（ｃＩ１１’）：１７３５．１６５ＯＮＭＲ
（ＣＤ　Ｃ１３’）δ：　３．３４　（Ｓ、　２Ｈ）　
。

４．４７　（ｄ、　Ｊ＝５．７Ｈｚ、　２Ｈ）Ｍａｓｓ
　（ｍ／ｅ）　：　２２１　（Ｍ＋）参考例１３ ６０９６水素ナトリウム１７５’ｆのジメチルホルムア
ミド１０ｇ／ケン濁液に１−ベンジル−５−（１゜３−
ジチオール−２−イリデン）−４，６−シオキソピペリ
ジンー３−カルボン酸エチルエステル１．３１のジメチ
ルホルムアミド３Ｃ）ｘｌ溶液を氷冷下で滴下する。混
合物を同温度で２０分間かく拌する。

混合物にヨウ化メチル０．２７　ｘｔを加え氷冷下で１
．５時間９次いで室温で１．５時間か（拌する。混合物
を水に注ぎ、得られる水溶液を酢酸エチル抽出する。抽
出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残金
を酢酸エチル−ｎ−ヘキサンから再結晶することにより
、１−ベンジル−５−（１，３−ジチオール−２−イリ
デン）−３−メチル−４゜６−シオキソピペリジンー３
−カルボン酸エチルエステル１．１５Ｆを淡黄色針状晶
として得る。収率８５．２％ ｍ、Ｉ）、１１１−１１３’Ｃ ＩＲνｍ２ｘ　（ｉ’）　”　１７２５　＊　１６２５
　＋　１５９５ＨＭＲ（ＣＤＣｌ２）δ：　１．３９　
（Ｓ、　３Ｈ）参考例１４ １−ベンジル−５−（１，３−ジチオール−２−イリデ
ン）−４，６−シオキソピペリジンー３−カルボン酸エ
チルエステル及びヨウ化エチルを参考例１３と同様に処
理することにより、１−ベンジル−５−（１，３−ジチ
オール−２−イリデン）−３−エチル−４，６−シオキ
ソピペリジンー３−カルボン酸エチルエステルを淡黄色
油状物として得る。収率７９．３９６ ＩＲν’！’３（ｆｆｉ’）：１７２５，１６２５．１
５９５ＨＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　０．８９　（ｔ、　
Ｊ＝７．３Ｈｚ、　３Ｈ）参考例１５ （１）３−ピリジルメチルアミン１０．８１Ｆのメタ／
−ル５０ｍ１溶液にアクリル酸メチル８．６０ｆを水冷
下で滴下する。混合物を室温で１８時間かく押抜溶媒を
留去する。残金を減圧蒸留することにより、３−（３−
ピリジルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステル１
６．０２Ｆを得る。収率８２．５９６ ｂ、ｐ、１１９−１２０’Ｃ１０，４−句＋２１３−（
３−ピリジルメチルアミノ）プロピオン酸メチルエステ
ル２８．７２Ｆ、）！ｊエチルアミン２２ｙｓｌ及び塩
化メチレン２４０ゴの混合物を５−１０　’Ｃに冷却す
る。該溶液にエトキシカルボニル酢酸クロリド２３．３
８ｆの塩化メチレン６０゜ｍｌ溶液を滴下する。混合物
を室温で１時間かく押抜口過して析出物（トリエチルア
ミン・塩酸塩）を除去する。口演を水洗、乾燥後溶媒を
留去する。

残金をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒。

酢酸エチル）で精製することにより（Ｎ−（３−ピリジ
ルメチル’）　−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）カ
ルバモイル〕酢酸エチルエステル３５．２２ｇを油状物
として得る。収率７７．３％ＩＲν五’ａ’ｘ”ｄ（ｆ
ｆ’）：１７３０１１６４５Ｍａｓｓ　（ｍｌｅ）　：
　３０８　（Ｍ＋）参考例１６ （１）金属ナトリウムｏ、ｒ７ｙをメタノール３０ｍ１
に溶解し、該溶液に（Ｎ−（３−ピリジルメチル）−Ｎ
−（、メトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕酢酸
エチルエステル１ｏ、ｏｙのベンゼン１７０＋／溶液を
３〜８℃で滴下する。混合物を同温度で２時間かく押抜
溶媒を留去する。残金を水に溶解し、得られる水溶液を
ベンゼンで抽出する。

水層を１０９６塩酸で中和後クロロホルムで抽出する。

抽出液を乾燥後溶媒を留去することにより。

１−（３−ピリジル）−２，４−ジオキソピペリジン−
３−カルボン酸メチルエステル８．５０ｇを油状物とし
て得る。収率：定量的 ＩＲνＩｎｉ、ｑ、ｕｌｄ　（ｃＩＩＩ−リ　：１７２
０．　１６５０．　１５９ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：
　３．９０　（Ｓ、　３Ｈ）　。

４．６１　（Ｓ、　２Ｈ） Ｍａｓｓ　（ｍｌｅ）　：　２６２　（Ｍ＋）（２１１
−（３−ピリジルメチル）−２，４−ジオキソピペリジ
ン−３−カルボン酸メチルエステル８．５Ｏｆ、アセト
ニトリル１００ｇ／及び水１．４　ｍｌの混合物を１時
間加熱還流する。混合物から溶媒を留去することにより
、１−（３−ピリジルメチル）−２，４−ジオキソピペ
リジン６．６６９を結晶として得る。収率：定量的 ｍ、１）、　５５−６０℃ Ｉ　Ｒシ２ｃ、＋３（ｃＩＩＩ−リ　：１７３０．　１
６６ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　４．７１　（Ｓ、　
２Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍｌｅ）　：　２０４　（Ｍ＋）参
考例１７ （１）アニリン９３１のエタノール５００　ｍｌ溶液に
アクリル酸エチル１００ｆを氷冷下で滴下する。

混合物を５０゛Ｃで３時間かく拌９次いで８時間加熱還
流後溶媒を留去する。残金を減圧蒸留することにより、
Ｎ−フェニル−β−アラニンエチルエステル２６．６Ｆ
を得る。

ｂ、ｐ、１１９〜１２０　＠Ｃ／　２闘ＨｇＩＲνｍａ
ｘ　（（Ｗ　）　：１７２５（２）　Ｎ−フェニル−β
−アラニンエチルエステル２４．４５ｇのベン４２６０
ｇ／溶液にジケテン１２　ｗｌを７０′Ｃで滴下する。

混合物を一夜還流する。

混合物から溶媒を留去することにより、Ｎ−フェニル−
Ｎ−メトキシカルボニルメチルカルボニル−β−アラニ
ンエチルエステル３７．２３　ｆｌ　ヲ粗生成物として
得る。該粗生成物のメタノール７ＣＪｘｔ溶液をナトリ
ウムメトキシドのメタノール溶液〔金属ナトリウム３．
９０ｆ及びメタノール７０ゴから調製〕に５０゛Ｃで滴
下する。混合物を５０℃で２時間か（押抜溶媒を留去す
る。残金を水に溶解し酢酸エチル抽出する。水層を１０
９６塩酸で中和後酢酸エチルで再び抽出する。抽出液を
飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去する。残金をシリ
カゲルカラムクロマトグラフィ（溶媒、酢酸エチル：ｎ
−ヘキサン＝１：２）で精製することにより。

１−フェニル−３−アセチル−２，４−ジオキソピペリ
ジン２３．８７９を油状物として得る。　収率８１．６
９６ ＩＲνｍａｘ　（’ｌ　）　−１６６５ＮＭＲ（ＣＤＣ
＃３）δ：　２．５８　（８，３’Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ
ｌｅ）　：　２３１　（Ｍ＋）参考例１８ （１）　４−ニトロベンズアルデヒド１．５１Ｆ、β−
アラニンメチルエステル・塩酸塩１．４Ｏｆ、）リエチ
ルアミン１．６　ｗｔｌ及びメタノール２０ｙｘｌの混
合物を室温で２５分間かく拌する。混合物に水素化ホウ
素ナトリウム８０７ｑを水冷下で加え、同温度で１０分
間か（拌する。混合物を１０％塩酸で酸性とし酢酸エチ
ルで抽出する。水層を１０９６ＮａＯＨで中和後酢酸エ
チルで再び抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥
後溶媒を留去する。

残金をエーテルに溶解し、塩酸−エーテル溶液を加える
。析出物を口取しメタノールから再結晶することにより
、Ｎ−（４−ニトロベンジル）−β−アラニンメチルエ
ステル・塩酸塩１．９５１を淡黄色板状晶として得る。

収率７１．１％ｍ、ｐ、　２１９．５〜２２０”Ｃ（分
解）ＩＲν罵ｒ’　（ＣＭ’）　：　１７３　ＯＮＭＲ
（ＤＭＳＯｄｓ）δ：４．３３　（Ｓ、　２Ｈ）（２１
Ｎ−（４−ニトロベンジル）−β−アラニンメチルエス
テル・塩酸塩３２．６６Ｎ及びトリエチルアミン３８＋
＋＋／を塩化メチレン２００ゴに溶解する。該溶液にエ
トキシカルボニル酢酸クロリド２ｏ、ｏｙの塩化メチレ
ン１００ｇ／溶液を水冷下で滴下する。混合物を同温度
で１時間かく押漬析出物（トリエチルアミン・塩酸塩）
を口去する。口演を２％塩酸、水、２４ＮａＯＨ及び水
で洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、（Ｎ−（４
−二トロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル
）カルバモイル〕酢酸エチルエステル４０．４１１１ｅ
黄色油状物として得る。収率９６．４９６エＲＩ／−ｇ
Ｉｄ（ａｌ）：１７３５．１６５ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３
）δ：　４．７２　（Ｓ、　２Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ
）　：　３５２　（Ｍ＋）（３）金属ナトリウム６９０
ｑをエタノール２５ゴに溶解し、該溶液に（Ｎ−（４−
ニトロベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）
カルバモイル〕酢酸エチルエステル１０．Ｏｆのベンゼ
ン１６０ｄ溶液を室温で滴下する。混合物を同温度で１
．５時間かく拌する。混合物を水に注ぎ、水層を分取、
１０％塩酸で中和後酢酸エチルで抽出する。抽出物を飽
和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、１
−（４−ニトロベンシル）−２，４−ジオキソピペリジ
ン−３−カルボン酸エチルエステル８．０３Ｆを黄色油
状物として得る。

収率８　Ｂ、　４９６ Ｉ　Ｒν　ｇｌｌｚ”　（ｃＩｌｌ　’）　：　１　７
　２　０　＋　１　６　４　５ＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ
：　４．７０　（Ｓ、　２Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　
：　３２０　（Ｍ′Ｆ）上記で得られた化合物を参考例
１６−（２１と同様に処理することにより１−（４−ニ
トロベンジル）−２，４−ジオキソピペリジンを粗生成
物として得る。収率：定量的 Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　２４　ａ　（Ｍ”）尚９本
品は粗製物であるが精製することなく。

そのまま実施例１１の原料として用いた。

参考例１９ （１）　（Ｎ−（４−ニトロベンジル’）−Ｎ−（メト
キシカルボニルエチル）カルバモイル〕酢酸エチルエス
テル１．０１Ｆのエタノール１０ｉ１溶液に１０　％　
Ｉ）ｄ−Ｃ１５０ｍｇを加える。混合物を常圧接触還元
する。混合物を口過して触媒を除去し９口液を濃縮する
ことにより、（Ｎ−（４−アミノベンジル”）−Ｎ−（
メトキシカルボニルエチル）カルバモイル〕酢酸エチル
エステル８１０ダを淡黄色油状物として得る。収率８７
．５％ ＩＲν期”；’３　Ｃ３−１）：　１７３５，１６４０
Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３２２　（Ｍ＋）（２）　
（Ｎ−（４−アミノベンジル’）−Ｎ−（メトキシカル
ボニルエチル）カルバモイル）酢１エチルエステル８１
０Ｉｖ、炭酸カリウム５９５１ｆ／。

ベンゼン１０Ｍｊ及び水１０＋ｍ？の混合物にベンジル
オキシカルボニルクロリド５３９ＩＩｖのベンゼン１．
５１溶液を８℃でかく拌下滴下する。混合物を同温度で
３０分間かく押抜酢酸エチルで抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後溶媒を留去する。残金をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィ（溶媒、酢酸エチル：ベンゼン＝３ニア）
で精製することにより。

（Ｎ−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）
ベンジル）−Ｎ−（メトキシカルボニルエチル）カルバ
モイル〕酢酸エチルエステル１．０８ｆを無色油状物と
して得る。収率９４．２％ＩＲ，４ｉｙｉｄ　（ｃＩＩ
Ｉ−１）　：　１７２Ｌ　１６３ＯＮＭＲ（ＣＤＣＡ３
）δ：　５．１７　（Ｓ、　２Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ
）　：　４５６　（Ｍづ（３）　ナトリウムエトキシド
溶液〔金属ナトリウム６０１ｖ及びエタノール２　ｍｌ
から調整〕に［Ｎ−（４−（Ｎ−ベンジルオキシカルボ
ニルアミノ）ベンジル）　−Ｎ−（メトキシカルボニル
エチル）カルバモイル〕酢酸エチルエステル９６７９の
ベン４フ１５ｇｔ溶液を室温で滴下する。混合物を同温
度で３０分間かく拌抜水に注ぐ。混合物を１０％塩酸で
中和後酢酸エチルで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗
浄、乾燥後溶媒を留去することによＪｌ）、１−　（４
−（Ｎ−ベンジルオキシカルボニルアミノ）ベンジル）
−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸エチル
エステル８４１Ｗを無色油状物として得る。収率９３．
５９６エＲｙ：’：’　（ｎ’）：１７２５，１６４０
．１６０ＯＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δ：　４．５６　（Ｓ
、　２Ｈ）Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　４２４　（Ｍづ
＋４１　１−（４−（Ｎ−ベンジルオキシアミノ）ベン
ジル）−２，４−ジオキソピペリジン−３−カルボン酸
エチルエステル８２３Ｗを参考例１６−（２）と同様に
処理することにより、１−（４−（Ｎ−ベンジルオキシ
カルボニルアミノ）ベンジル）−２，４−ジオキソピペ
リジン６９３ｇＩＩＩを粗生成物として得る。

Ｍａｓｓ　（ｍ／ｅ）　：　３５２ 尚９本品は粗製物であるが精製することなく。

そのまま実施例１２の原料として用いた。

参考例２０ （１）　フェネチルアミン１２１ｆをメタノール５００
ｇ／に溶解し、該溶液にアクリル酸メチル８６ｆを室温
で滴下する。混合物を４時間か（拌した後溶媒を留去す
ることにより、Ｎ−−ｙエネチル−β−アラニンメチル
エステル１５７．８Ｆを得る。

収率７６９６ ｂ、ｐ、１２４〜１２７’Ｃ／１．２ａｗＨｇ＋２１　
Ｎ−フェネチル−β−アラニンメチルエステル８０．２
ｆをメタノール１５０Ｈｔに溶解し、該溶液にジケテン
３２ｍ１を水冷下で滴下する。混合物を室温で１時間か
く押抜溶媒を留去する。残金をメタノール１００ｍ１に
溶解し得られる溶液をナトリウムメトキシド溶液〔金属
ナトリウム９．８１及びメタノール１５０ｇ／から調製
〕に滴下する。

混合物を室温で２時間かく拌する。溶媒を留去し残金を
氷−水に注ぐ。混合物を酢酸エチルで抽出し、水層を濃
塩酸で酸性にした後酢酸エチルで抽出する。抽出液を水
洗、乾燥後溶媒を留去することにより、１−フェネチル
°−３−アセチルー２．４−ジオキソピペリジン９５．
３Ｆを無色油状物として得る。収率９５％ （３）ｌ−７エネチルー３−アセチル−２，４−ジオキ
ソピペリジン５．Ｏｆ及び１０９６塩酸３０ｇ＋／にエ
タノール５０ｇ／を加え、混合物を６時間還流する。溶
媒を留去し、残金をクロロホルムに溶解する。該溶液を
飽和食塩水で洗浄、乾燥後溶媒を留去することにより、
１−フェネチル−２，４−ジオキソピペリジン３．６２
９を油状物として得る。収率８６．４％ 尚１本品は粗製物であるが精製することなく。

そのまま実施例１４の原料として用いたＪ第１頁の続き

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ （但し　Ｒ１は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
   基、フェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし。 Ｙは含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
   いフェニル基を表わし、Ｂは直鎖または分枝鎖低級アル
   キレン基を表わし’　Ｒ２及び′Ｒ３は共に低級アルキ
   ル基を表わすか或いは互いに結合して基：　−ＣＨ２Ｃ
   Ｈ２−または−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し　Ｒ４は水素原
   子、低級アルキル基または（低級アルコキシ）カルボニ
   ル基を表わし、Ａは基：　−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ
   Ｈ（ＣＯＯＲ５）−を表わし、ｎは整数０゜１または２
   を表わしｌ　Ｒ５は低級アルキル基を表わす。） で示されるチオケテン誘導体。 ２、一般式（１）においてＲ１が基ニーＢ−Ｙであり。 Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換フェニニル基
   である化合物の薬理的に許容しうる塩である特許請求の
   範囲第１項記載の化合物。 ３、一般式 （但し　Ｒ１は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
   基、フェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし。 Ｙは含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
   いフェニル基を表わし、Ｂは直鎖または分枝鎖低級アル
   キレン基を表わし　Ｒ４は水素原子。 低級アルキル基または（低級アルコキシ）カルボニル基
   を表わし、Ａは基：　（ＣＨ２）　ｎ　−＊　タハーＣ
   Ｈ（ＣＯＯＲ’）−を表わし、ｎは整数０．１または２
   を表わし　Ｒ５は低級アルキル基を表わす。）で示され
   る化合物と一般式 （但し　ＸＩはハロゲン原子を表わす。）で示される化
   合物とを反応させるか、或いは低級アルキルハライド、
   １．２−ジハロゲノエタンおよヒエ。２−ジハロゲノエ
   チレンから選ばれる化合物と一般式＠）で示される化合
   物と二硫化炭素とを反応させることを特徴とする一般式 （但し、Ｒ”／ＬびＲ３は共に低級アルキル基を表わす
   か或いは互いに結合して基ニーＣＨ２ＣＨ２−または−
   ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し　Ｒ１、Ｒ４及びＡは前記と同
   一意味を有する。） で示されるチオケテン誘導体の製法。 ４、一般式（Ｉ）においてＲ１が基ニーＢ−Ｙであり。 Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換フェニル基で
   ある化合物を更にその薬理的に許容しうる塩に変換する
   ことを特徴とする特許請求の範囲第３項記載の製法。 ５、一般式 （但し＋　Ｒ２及びＲ３は共に低級アルキル基を表わす
   か或いは互いに結合して基：　−ＣＨ２ＣＨ２−または
   −ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し、Ｒ４は水素原子、低級アル
   キル基または（低級アルコキシ）カルボニル基を表わし
   、Ａは基：　−（ＣＨ２）ｎ−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ
   ５）−を表わし、ｎは整数０．１または２を表わし。 Ｒ５は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ１１はアルキル基、低級アルケニル基、フェ
   ニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙは含窒素複素単
   環式基または置換基を有していてもよいフェニル基を表
   わし、Ｂは直鎖または分枝鎖低級アルキレン基を表わし
   　Ｘ２は／Ｘロゲン原子を表わす。） で示される化合物とを反応させることを特徴とす１１ （但し＋　Ｒ”　＋　Ｒ２＋　Ｒ３ｇ　Ｒ’及びＡは前
   記と同一意味を有する。） で示されるチオケテン誘導体の製法。 ６、一般式（Ｉ−ａ）においてＲ１１が基：　−Ｂ−Ｙ
   であり、Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換フェ
   ニル基である化合物を更にその薬理的に許容しうる塩に
   変換することを特徴とする特許請求の範囲第５項記載の
   製法。 ７、一般式 （但し　Ｒ１は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
   基、フェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし。 Ｙは含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
   いフェニル基を表わし、Ｂは直鎖または分枝鎖低級アル
   キレン基を表わし　Ｒ２及びＲ３は共に低級アルキル基
   を表わすか或いは互いに結合して基ニーＣＨ２Ｃ見、−
   または−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成しＲｅは低級アルキル基
   を表わす。） で示される化合物と一般式 ％式％（） （但し、Ｒ８は低級アルキル基を表わし＋　Ｒ９は水素
   原子または基：　−ＣＯＯＲ’を表わし＋　Ｒ５は低級
   アルキル基を表わす。） で示される化合物とを反応させて一般式（但しＨＡ’は
   基ニーＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）　−を表わ
   しｔ　Ｒ１１Ｒ２，Ｒ３，Ｒ８及びＲ５は前記と同一意
   味を有する。） で示される化合物を製するか、或いは一般式（但しｔ　
   Ｒ’　＋　Ｒ２＋　Ｒ３ＨＲ’　＋　Ｒ’及びＮは前記
   と同一意味を有する。） で示される化合物を分子内閉環させて一般式（ニーｄ）
   で示される化合物を製し、要すれば、更に該化合物（Ｉ
   −ｄ）と酸またはアルカリとを反応させて一般式 （但しｌ　Ｒ’ｌ　Ｒ２１Ｒ３及びＡ′は前記と同一意
   味を有する。） で示される化合物を製することを特徴とする一般（但し
   、Ｒ４１は水素原子または（低級アルコキシ）カルボニ
   ル基を表わしＩ　Ｒ’＋　Ｒ２＋　Ｒ３及びＮは前記と
   同一意味を有する。） で示されるチオケテン誘導体の製法。 ８、一般式（Ｉ−ｃ）において＋　Ｒ’が基ニーＢ−Ｙ
   であり、Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換フェ
   ニル基である化合物を更にその薬理的に許容しうる塩に
   変換することを特徴とする特許請求の範囲第７項記載の
   製法。 ９、一般式 （但し、Ｒ１１はアルキル基、低級アルケニル基。 フェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙは含窒素複
   素単環式基または置換基を有していてもよいフェニル基
   を表わし、Ｂは直鎖または分枝鎖低級アルキレン基を表
   わし＋　Ｒ２及びＲ３は共に低級アルキル基を表わすか
   或いは互いに結合して基ニーＣＨ２ＣＨ２−または−Ｃ
   Ｈ＝　ＣＭ−を形成し＋　Ｒ８は低級アルキル基を表わ
   し、Ｎは基−ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−を
   表わし＋　Ｒ５は低級アルキル基を表わす。） で示される化合物と低級アルキルハライドとを反応させ
   て一般式 （但し、Ｒ４２は低級アルキル基を表わしｒ　、Ｒ”＋
   　Ｒ２＋Ｒ３、Ｒ８及びＡ′は前記と同一意味を有する
   。）で示される化合物を製し１次いで該化合物から基ニ
   ーＣ０ＯＲ”を除去することを特徴とする一般式（但し
   　ＲＩ２　、　Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４２及びＮは前記と同一
   意味を有する。） で示されるチオケテン誘導体の製法。 １０、一般式（Ｉ−ｆ）ｉこおいて、Ｒ１１が基ニーＢ
   −Ｙであり、Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換
   フェニル基である化合物を更にその薬理的に許容しつる
   塩に変換することを特徴とする特許請求の範囲第９項記
   載の製法。 １１、一般式 （但し、Ｒ１３は基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙはニトロ置
   換フェニル基を表わし、Ｂは直鎮または分枝鎖低級アル
   キレン基を表し＋　Ｒ２及びＲ３は共に低級アルキル基
   を表わすか或いは互いに結合して基ニー　ＣＨ２ＣＨ２
   −または−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し＋　Ｒ’は水素原子
   、低級アルキノＣ基または（低級アルコキシ）カルボニ
   ル基を表わし、Ａは基：　−（ＣＨ２）ｎ−または−Ｃ
   Ｈ（ＧＯＯＲ’）−を表わし、ｎは整数０．１または２
   を表わし＋　Ｒ’は低級アルキル基を表わす。）で示さ
   れる化合物を還元するか、或いは一般式Ｒ１４ （但し、Ｒ１４は基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙはアシルア
   ミノ置換フェニル基を表わし、　Ｂ、　Ｒ２，Ｒ３，Ｒ
   ’及びＡは前記と同一意味を有する。） で示される化合物からアシル基を脱離させ、要すれば生
   成物をその薬理的に許容しうる塩に変換することを特徴
   とする一般式 （但し、Ｒ１２は基ニーＢ−Ｙを表わし、Ｙはアミノ置
   換フェニル基を表わしｌ　ＢＩ　Ｒ２ｓ　Ｒ３１Ｒ’、
   及びＡは前記と同一意味を有する。） で示される化合物またはその薬理的に許容しうる塩の製
   法。 （但し　Ｒ１は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
   基、フェニル基または基：　−Ｂ−Ｙを表わし。 Ｙは含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
   いフェニル基を表わし、Ｂは直鎖または分枝鎖低級アル
   キレン基を表わし　Ｒ２及びＲ３は共に低級アルキル基
   を表わすか或いは互いに結合して基：　−ＣＨ２ＣＨ２
   −または−ＣＨ＝　ＣＨ−を形成し。 Ｒ６は低級アルキル基を表わし　Ｒ７は水素原子または
   基ニーＡ’−ＣＨ２ＧＯＯＲ８を表わし、Ａ′は基ニー
   ＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’）−を表わし、Ｒ５
   及びＲ８はそれぞれ低級アルキル基を表わす。）で示さ
   れるカルバモイル酢酸誘導体。 １３、一般式（ＩＩ）において＋　Ｒ’が基：　−Ｂ−
   Ｙであり、Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換フ
   ェニル基である化合物の塩である特許請求の範囲第１２
   項記載の化合物。 （但し　Ｒ１は水素原子、アルキル基、低級アルケニル
   基、フェニル基または基ニーＢ−Ｙを表わし。 Ｙは含窒素複素単環式基または置換基を有していてもよ
   いフェニル基を表わし、Ｂは直鎮または分枝鎖低級アル
   キレン基を表わし　Ｒ６は低級アルキル基を表わし　Ｒ
   ７は水素原子または基ニーＡ’−ＣＨ２ＣＯＯＲ８を表
   わしＨＡ’は基ニーＣＨ２−または−ＣＨ（ＣＯＯＲ’
   ）−を表わし　Ｒ５及びＲ８はそれぞれ低級アルキル基
   を表わす。） で示される化合物と一般式 （但し、ｘｌはハロゲン原子を表わす。）で示される化
   合物とを反応させるか、或いは低級アルキルハライド、
   １，２−ジハロゲノエタンおよび１．２−ジハロゲノエ
   チレンから選ばれる化合物と化合物（財）と二硫化炭素
   とを反応させることを特徴とする一般式 （但し＋　Ｒ２及びＲ３は低級アルキル基を表わすか或
   いは互いに結合して基：　−Ｃ）（２ＣＨ２−ま−たは
   −ＣＨ＝ＣＨ−を表わし＊　Ｒ’　＋　Ｒ’及びＲ７は
   前記と同一意味を有する。） で示されるカルバモイル酢酸誘導体の製法。 １５、一般式（ＩＩ）各こおいてＲ１が基ニーＢ−Ｙで
   あり。 Ｙが含窒素複素単環式基またはアミノ置換フェニル基で
   ある化合物を更にその塩に変換することを特徴とする特
   許請求の範囲第１４項記載の製法。