JPH0587070B2 - - Google Patents
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
- C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
- C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
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- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
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-
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-
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Description
[産業上の利用分野]
本発明は、肝臓疾患に対して優れた治療効果及
び/又は予防効果を有する新規の1,3−ジチオ
ール−2−イリデン誘導体及びその薬理学的に許
容される塩並びにこれらの製造方法及びこれらの
化合物を有効成分とする肝臓疾患の治療と予防を
目的とする肝臓薬に関する。 [従来の技術] ジイソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)マロネート(マロチレート)は、
例えば、Y.Imaizumi等によつて発表された公知
の肝臓保護剤である〔Japan J.Pharmacol.1981
年、31(1)巻、第15〜21頁〕。 上記の化合物及び密接に関連する多くの化合物
等並びにそれらの製造方法が、米合衆国特許第
4329479号及び第4327223号明細書、スペインES
第536228号明細書、ドイツ特許公開第2625012号
明細書、日本国特許公開第54−63085号及び第55
−33471号公報並びにオランダ出願第8005842号明
細書にそれぞれ発表されている。 ケトン作用基を側鎖内に持つジチオール誘導体
等が日本国特許公開第59−42377号、第60−
215682号、第61−275274号及び第62−158274号の
各公報とヨーロツパ特許出願第210284号明細書に
発表されており、アミド作用基を側鎖内に持つ他
の1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体等が
ヨーロツパ特許出願第149534号に発表されてい
る。 [発明が解決しようとする課題] 従つて、本発明の目的は、肝臓疾患等に対して
優れた治療効果及び予防効果を有する新規な1,
3−ジチオール−2−イリデン誘導体及びその薬
理学的に許容される塩を提供することにある。 また、本発明の他の目的は、上記した新規な
1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体及びそ
の薬理学的に許容される塩の製造方法を提供する
ことにある。 さらに、本発明の他の目的は、これら新規な
1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体及びそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する製薬学的組成物の肝臓薬を提供することにあ
る。 簡単に言えば、本発明は、より低い毒性及び薬
物学的安全性に優れた下記一般式()
び/又は予防効果を有する新規の1,3−ジチオ
ール−2−イリデン誘導体及びその薬理学的に許
容される塩並びにこれらの製造方法及びこれらの
化合物を有効成分とする肝臓疾患の治療と予防を
目的とする肝臓薬に関する。 [従来の技術] ジイソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)マロネート(マロチレート)は、
例えば、Y.Imaizumi等によつて発表された公知
の肝臓保護剤である〔Japan J.Pharmacol.1981
年、31(1)巻、第15〜21頁〕。 上記の化合物及び密接に関連する多くの化合物
等並びにそれらの製造方法が、米合衆国特許第
4329479号及び第4327223号明細書、スペインES
第536228号明細書、ドイツ特許公開第2625012号
明細書、日本国特許公開第54−63085号及び第55
−33471号公報並びにオランダ出願第8005842号明
細書にそれぞれ発表されている。 ケトン作用基を側鎖内に持つジチオール誘導体
等が日本国特許公開第59−42377号、第60−
215682号、第61−275274号及び第62−158274号の
各公報とヨーロツパ特許出願第210284号明細書に
発表されており、アミド作用基を側鎖内に持つ他
の1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体等が
ヨーロツパ特許出願第149534号に発表されてい
る。 [発明が解決しようとする課題] 従つて、本発明の目的は、肝臓疾患等に対して
優れた治療効果及び予防効果を有する新規な1,
3−ジチオール−2−イリデン誘導体及びその薬
理学的に許容される塩を提供することにある。 また、本発明の他の目的は、上記した新規な
1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体及びそ
の薬理学的に許容される塩の製造方法を提供する
ことにある。 さらに、本発明の他の目的は、これら新規な
1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体及びそ
の薬理学的に許容される塩を有効成分として含有
する製薬学的組成物の肝臓薬を提供することにあ
る。 簡単に言えば、本発明は、より低い毒性及び薬
物学的安全性に優れた下記一般式()
【化】
(但し、式中
R1は炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状のア
リキルであり、 R2は水素若しくは炭素数1〜3の直鎖状又は
枝分れ状のアルキルであり、 R3はシクロヘキシル、テトラヒドロチオフエ
ン−2−オン−3−イル、2−チアゾリル、環の
4、5位のいずれか又は双方に炭素数1〜3の低
級アルキルが置換されている2−チアゾリル、2
−チアゾリン−2−イル、2−ベンゾチアゾリ
ル、ピラジニル、2−ピリミジル、2−ヒドロキ
シ−4−ピリミジル、2−チエニル、1,3,4
−チアジアゾール−2−イル、炭素数1〜3の低
級アルキル又はトリフルオロメチルで置換された
1,3,4−チアジアゾール−2−イル、4−カ
ルボキサミド−5−イミダゾリル、3−ピラゾリ
ル、5−メチル−3−イソオキサゾリル又は5−
テトラゾリルであり、 R2とR3が窒素原子を介して環を形成する時、
その環がモルホリン環、プロリン環、ピロリジン
環、メチルピペラジン環又はイミダゾール環であ
る) で表される1,3−ジチオール−2−イリデン誘
導体であり、また、これらの生理学的に許容され
る塩及び水化物に関するものである。 本発明で特に重要な化合物は、R1がメチル、
エチル、イソプロピール、2級ブチル又は3級ブ
チルであり、R2とR3は窒素原子を介して環を形
成するときにその環がモルホリン環、プロリン
環、ピロリジン環、メチルピペラジン環又はイミ
ダゾール環である場合である。また、その他の重
要な化合物としては、R1がメチル、エチル、イ
ソプロピル又は2級ブチルであり、R2が水素で
あり、R3がシクロヘキシルの場合である。さら
に、その他の重要な化合物としては、R1でメチ
ル、エチル、イソプロピル又は2級ブチルであ
り、R2が水素であり、R3が上記で定義された複
素環である場合である。 また、本発明において、薬理学的に許容される
塩とは、上記一般式()で表される化合物と薬
理学的に許容される酸、例えば塩酸等の鉱酸類や
酢酸、クエン酸、リンゴ酸等の有機酸類等の人体
に対して無害であるとされている酸とを反応させ
て得られる塩をいう。 本発明に係る化合物及びその塩は、経口又は非
経口で人体あるいはそれ以外の動物に投与するこ
とができる。また、これらの化合物は一般に薬剤
学的に許容される賦形剤又は溶媒を使用した薬剤
学的な組成物を製造するために使用できる。経口
投与のための薬剤学的な剤型は、カプセル剤又は
錠剤(場合によつては徐放型薬剤)の中から最も
適した形態をとることができ、液剤又はシロツプ
としてもつくることができる。 経口投与において適当な投与量は、一日当り
100mg〜1gであり、単位剤型(form of
dosageunit)は50〜200mgである。また、非経口
投与においては、間隔をおきながら注射又は生理
食塩水のような希釈液を使用して連続注入で注射
する。 上記一般式()で表される本発明の化合物を
製造する方法としては、例えば下記の方法を挙げ
ることができる。 すなわち、下記一般式()
リキルであり、 R2は水素若しくは炭素数1〜3の直鎖状又は
枝分れ状のアルキルであり、 R3はシクロヘキシル、テトラヒドロチオフエ
ン−2−オン−3−イル、2−チアゾリル、環の
4、5位のいずれか又は双方に炭素数1〜3の低
級アルキルが置換されている2−チアゾリル、2
−チアゾリン−2−イル、2−ベンゾチアゾリ
ル、ピラジニル、2−ピリミジル、2−ヒドロキ
シ−4−ピリミジル、2−チエニル、1,3,4
−チアジアゾール−2−イル、炭素数1〜3の低
級アルキル又はトリフルオロメチルで置換された
1,3,4−チアジアゾール−2−イル、4−カ
ルボキサミド−5−イミダゾリル、3−ピラゾリ
ル、5−メチル−3−イソオキサゾリル又は5−
テトラゾリルであり、 R2とR3が窒素原子を介して環を形成する時、
その環がモルホリン環、プロリン環、ピロリジン
環、メチルピペラジン環又はイミダゾール環であ
る) で表される1,3−ジチオール−2−イリデン誘
導体であり、また、これらの生理学的に許容され
る塩及び水化物に関するものである。 本発明で特に重要な化合物は、R1がメチル、
エチル、イソプロピール、2級ブチル又は3級ブ
チルであり、R2とR3は窒素原子を介して環を形
成するときにその環がモルホリン環、プロリン
環、ピロリジン環、メチルピペラジン環又はイミ
ダゾール環である場合である。また、その他の重
要な化合物としては、R1がメチル、エチル、イ
ソプロピル又は2級ブチルであり、R2が水素で
あり、R3がシクロヘキシルの場合である。さら
に、その他の重要な化合物としては、R1でメチ
ル、エチル、イソプロピル又は2級ブチルであ
り、R2が水素であり、R3が上記で定義された複
素環である場合である。 また、本発明において、薬理学的に許容される
塩とは、上記一般式()で表される化合物と薬
理学的に許容される酸、例えば塩酸等の鉱酸類や
酢酸、クエン酸、リンゴ酸等の有機酸類等の人体
に対して無害であるとされている酸とを反応させ
て得られる塩をいう。 本発明に係る化合物及びその塩は、経口又は非
経口で人体あるいはそれ以外の動物に投与するこ
とができる。また、これらの化合物は一般に薬剤
学的に許容される賦形剤又は溶媒を使用した薬剤
学的な組成物を製造するために使用できる。経口
投与のための薬剤学的な剤型は、カプセル剤又は
錠剤(場合によつては徐放型薬剤)の中から最も
適した形態をとることができ、液剤又はシロツプ
としてもつくることができる。 経口投与において適当な投与量は、一日当り
100mg〜1gであり、単位剤型(form of
dosageunit)は50〜200mgである。また、非経口
投与においては、間隔をおきながら注射又は生理
食塩水のような希釈液を使用して連続注入で注射
する。 上記一般式()で表される本発明の化合物を
製造する方法としては、例えば下記の方法を挙げ
ることができる。 すなわち、下記一般式()
【化】
(但し、式中R1は上記と同じであり、R4は2
級若しくは3級ブチル、低級アルコキシ又はベン
ジルオキシである)で表される化合物と、下記一
般式()
級若しくは3級ブチル、低級アルコキシ又はベン
ジルオキシである)で表される化合物と、下記一
般式()
【化】
(但し、式中R2及びR3は上記と同じである)
で表されるアミンとを反応させることにより、上
記一般式()で表される化合物を製造すること
ができる。 この際の反応は、一般に、塩化メチレン、アセ
トニトリル又はアルコールを溶媒として常温で行
うことができる。しかし、2−アミノピリジン、
3−アミノイソオキサゾル、3−アミノチアゾー
ル、アミノピラジン、2−アミノピリジン又は2
−アミノ−1,3,4−チアジアゾルのような弱
い塩基性の複素環アミン類又は環にニトロ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル又はカルボニルのよう
な電子吸引性の置換基を有するアニリンとの反応
は、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の
溶媒を使用し、反応温度50〜100℃で行うのがよ
い。 また、下記一般式()
で表されるアミンとを反応させることにより、上
記一般式()で表される化合物を製造すること
ができる。 この際の反応は、一般に、塩化メチレン、アセ
トニトリル又はアルコールを溶媒として常温で行
うことができる。しかし、2−アミノピリジン、
3−アミノイソオキサゾル、3−アミノチアゾー
ル、アミノピラジン、2−アミノピリジン又は2
−アミノ−1,3,4−チアジアゾルのような弱
い塩基性の複素環アミン類又は環にニトロ、ハロ
ゲン、トリフルオロメチル又はカルボニルのよう
な電子吸引性の置換基を有するアニリンとの反応
は、アセトニトリルやジメチルホルムアミド等の
溶媒を使用し、反応温度50〜100℃で行うのがよ
い。 また、下記一般式()
【化】
(但し、式中R1は前記と同どであり、R5は1
−ベンゾトリアゾリル、N−スクシンイミドイ
ル、N−フタルイミドイル又はアリルスルホニル
である)で表される活性エステルと上記一般式
()で表される化合物とを反応させ、上記一般
式()で表される化合物を製造することができ
る。 この反応は、アセトニトリル、塩化メチレン、
ジメチルホルムアミド等の溶媒を使用し、10〜
100℃の反応温度で行なうことが望ましい。そし
て、アルキルアミン又はモルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン等の
飽和複素環アミンとの反応は10〜30℃の低温度で
行なうことが望ましく、また、弱塩基性であるア
リール又は複素環アミンとの反応は50〜100℃の
高温度で行なうことが望ましい。 また、さらに他の製造方法としては、下記一般
式()
−ベンゾトリアゾリル、N−スクシンイミドイ
ル、N−フタルイミドイル又はアリルスルホニル
である)で表される活性エステルと上記一般式
()で表される化合物とを反応させ、上記一般
式()で表される化合物を製造することができ
る。 この反応は、アセトニトリル、塩化メチレン、
ジメチルホルムアミド等の溶媒を使用し、10〜
100℃の反応温度で行なうことが望ましい。そし
て、アルキルアミン又はモルホリン、チオモルホ
リン、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン等の
飽和複素環アミンとの反応は10〜30℃の低温度で
行なうことが望ましく、また、弱塩基性であるア
リール又は複素環アミンとの反応は50〜100℃の
高温度で行なうことが望ましい。 また、さらに他の製造方法としては、下記一般
式()
【化】
(但し、式中R1は前記と同じである)で表さ
れるモル酸を五塩化燐と反応させ、生成した不安
定な形態(活性に富む)の酸塩化物を上記一般式
()で表されるアミンと反応させることにより、
一般式()で表される本発明の化合物を製造す
ることができる。 この反応は、無水塩化メチレンやアセトニトリ
ルのような溶媒中で上記一般式()で表される
モノ酸と5塩化燐とを反応させてインサイチユ
(in situ)で一般式()の酸塩化物を生成さ
せ、次いで3〜5当量のピリジンやトリエチルア
ミンと一般式()で表されるアミン0.5当量程
度過量使用し、0〜−15℃程度の反応温度で反応
させることが望ましい。 さらに、上記一般式()化合物は、下記一般
式()
れるモル酸を五塩化燐と反応させ、生成した不安
定な形態(活性に富む)の酸塩化物を上記一般式
()で表されるアミンと反応させることにより、
一般式()で表される本発明の化合物を製造す
ることができる。 この反応は、無水塩化メチレンやアセトニトリ
ルのような溶媒中で上記一般式()で表される
モノ酸と5塩化燐とを反応させてインサイチユ
(in situ)で一般式()の酸塩化物を生成さ
せ、次いで3〜5当量のピリジンやトリエチルア
ミンと一般式()で表されるアミン0.5当量程
度過量使用し、0〜−15℃程度の反応温度で反応
させることが望ましい。 さらに、上記一般式()化合物は、下記一般
式()
【化】
(但し、式中R1、R2及びR3は前記と同じであ
る)で表される化合物と、下記構造式()
る)で表される化合物と、下記構造式()
【化】
を有する化合物とを反応させて製造することもで
きる。 この反応において、反応溶媒としては無水テト
ラビドロフラン、ジメチルホルムアミドを使用し
て反応させることが望ましい。 さらにまた、上記一般式()化合物は、下記
一般式()
きる。 この反応において、反応溶媒としては無水テト
ラビドロフラン、ジメチルホルムアミドを使用し
て反応させることが望ましい。 さらにまた、上記一般式()化合物は、下記
一般式()
【化】
(但し、式中R1、R2及びR3は前記と同じであ
る)で表される化合物を例えばシス−1,2−二
塩化エチレン、1,1−二塩化エチレン、1,
1,1−三塩化エタン又は1,1,2−三塩化エ
タン等と反応させることにより製造することもで
きる。 上記一般式()で表される化合物は、水酸化
ナトリウムの存在の下に、上記一般式()で表
される化合物と二硫化炭素とを反応させて製造さ
れ、通常インサイチユ(in situ)で使用するか
特殊な条件下で単離された形態で製造し使用す
る。 この反応はジメチルホルムアミド、アセトン等
の溶媒を使用し、15〜50℃の温度で行なうことが
望ましい。 本発明で一般式()の化合物を製造するため
に使用された一般式()の酸無水物と一般式
()の活性エステルは、いずれも新規な化合物
であり、本発明はこれら新規な化合物をも含むも
のである。これらの中間体化合物は以下に説明す
る方法で製造することができる。 先ず、一般式()で表される酸無水物は、一
般式()で表されるモノ酸と下記一般式 R4COOH (但し、式中R4は前記と同じである)で表さ
れる酸の塩化物(酸塩化物)とをトリエチルアミ
ン又はピリジンの存在の下に0〜30℃の温度で反
応させることにより製造することができる。この
一般式()で表される酸無水物は、安定した形
で単離することができる。 また、上記一般式()で表される活性エステ
ルは、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのような脱水剤の存在の下に1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミ
ド又はN−ヒドロキシフタルイミドと一般式
()で表されるモノ酸とを反応させることによ
り製造することができる。 R5がアリルスルホニルグループてある場合に
は、一般式()で表される活性エステルの製造
は、該当する塩化アリルスルホニルと上記一般式
()で表されるモノ酸とをピリジン又はトリエ
チルアミンのような有機アミンの存在の下に0〜
30℃の温度で行なうことが望ましい。 一般式()で表されるモノ酸は、下記一般式
()
る)で表される化合物を例えばシス−1,2−二
塩化エチレン、1,1−二塩化エチレン、1,
1,1−三塩化エタン又は1,1,2−三塩化エ
タン等と反応させることにより製造することもで
きる。 上記一般式()で表される化合物は、水酸化
ナトリウムの存在の下に、上記一般式()で表
される化合物と二硫化炭素とを反応させて製造さ
れ、通常インサイチユ(in situ)で使用するか
特殊な条件下で単離された形態で製造し使用す
る。 この反応はジメチルホルムアミド、アセトン等
の溶媒を使用し、15〜50℃の温度で行なうことが
望ましい。 本発明で一般式()の化合物を製造するため
に使用された一般式()の酸無水物と一般式
()の活性エステルは、いずれも新規な化合物
であり、本発明はこれら新規な化合物をも含むも
のである。これらの中間体化合物は以下に説明す
る方法で製造することができる。 先ず、一般式()で表される酸無水物は、一
般式()で表されるモノ酸と下記一般式 R4COOH (但し、式中R4は前記と同じである)で表さ
れる酸の塩化物(酸塩化物)とをトリエチルアミ
ン又はピリジンの存在の下に0〜30℃の温度で反
応させることにより製造することができる。この
一般式()で表される酸無水物は、安定した形
で単離することができる。 また、上記一般式()で表される活性エステ
ルは、N,N′−ジシクロヘキシルカルボジイミ
ドのような脱水剤の存在の下に1−ヒドロキシベ
ンゾトリアゾール、N−ヒドロキシスクシンイミ
ド又はN−ヒドロキシフタルイミドと一般式
()で表されるモノ酸とを反応させることによ
り製造することができる。 R5がアリルスルホニルグループてある場合に
は、一般式()で表される活性エステルの製造
は、該当する塩化アリルスルホニルと上記一般式
()で表されるモノ酸とをピリジン又はトリエ
チルアミンのような有機アミンの存在の下に0〜
30℃の温度で行なうことが望ましい。 一般式()で表されるモノ酸は、下記一般式
()
【化】
(但し,式中R1は前記と同じである)で表さ
れる化合物のエステル一つだけを加水分解して製
造することができる。 この加水分解反応は、エステルに対応するアル
コール溶媒の存在下に室温であるいはR1がメチ
ルである場合には還流の条件下で行なうことが望
ましい。 一般式()で表される化合物は、既に公知の
文献(J.C.S.Chem.Comm.,920(1920))記載の
方法で製造することができる。 一般式()で表される出発物質は、一般式
()で表されるアミンと塩化アルキルマロニル
とを反応させて容易に製造することができる。 [実施例] 以下、実施例及び試験例に基いて、本発明を具
体的に説明する。 なお、以下の実施例は一般式()で表される
化合物及びその出発物質と関連する中間体等の製
造を例示するものであり、また、試験例は一般式
()で表される化合物の肝臓損傷に対する保護
効果及び予防効果と急性毒性とを示すものであ
る。そして、本実施例及び試験例は、単に例示的
なもので、本発明はこれに制限されるものではな
い。 実施例1:モノメチル−2−(1,3−ジチオー
ル−2−イリデン)マロネート メタノール500mlに水酸化カリウム13.2gを溶
解して得られた溶液中にジメチル−2−(1,3
−ジチオール−2−イリデン)マロネート23.2g
を添加し、5時間加熱還流した。反応終了後、反
応溶液を濃縮した後、残渣を水1に溶解し、濾
過して不溶物を取り除き、反応溶液を希塩酸でPH
4に調整した。 析出した固体を濾過し、塩化メチレンで再結晶
し、純粋な目的物19.62g(収率90%)を得た。
この目的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果
を以下に示す。 融点:180℃ IR(KBr):1700cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:3.87(s,3H)、7.68
(s,2H) 実施例2:モノエチル−2−(1,3−ジチオー
ル−2−イリデン)マロネート メタノール700mlに水酸化カリウム13.2gを溶
解して得られた溶液中にジエチル−2−(1,3
−ジチオール−2−イリデン)マロネート26.0g
を添加し、反応溶液を室温で72時間攪拌した。反
応終了後、生成した固体を濾過し、水1に溶解
し、得られた水溶液を希塩酸でPH4に調整し、析
出した固体を濾過してアセトンで再結晶し、純粋
な目的物22g(収率94.8%)を得た。この目的物
の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下に示
す。 融点:178℃ IR(KBr):1686cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.42(t,3H)、4.45(q,
2H)、7.62(s,2H) 実施例3:モノイソプロピル−2−(1,3−ジ
チオール−2−イリデン)マロネート イソプロパノール600mlに水酸化カリウム13.2
gを溶解して得られた溶液中にジイソプロピル−
2−(1,3−ジチオール−2−イリデン)マロ
ネート28.8gを添加し、攪拌下に室温で24時間反
応させた。反応終了後、生成した固体を濾過し、
イソプロパノール100mlで洗浄し、さらにこの固
体を水1に溶解し、得られた溶液を希塩酸でPH
4に調整した。析出した固体を濾過し、塩化メチ
レンで再結晶し、純粋な目的物23.82g(収率
92.8%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:162℃ IR(KBr):3400、1690、1670cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.32(s,2H) 実施例4:モノ−2級−ブチル−2−(1,3−
ジチオール−2−イリデン)マロネート 2級−ブタノール800mlに水酸化カリウム6.6g
を溶解して得られた溶液中にジ−2級−ブチル−
2−(1,3−ジチオール−2−イリデン)マロ
ネート31.6gを添加し、室温にて攪拌下に24時間
反応させた。反応終了後、反応混合物を水4中
に注ぎ、不溶物を濾過して除去し、得られた溶液
を希塩酸でPH4に調整し、析出した固定を濾過
し、塩化メチレンで再結晶し、純粋な目的物19.5
g(収率75%)を得た。この目的物の融点、IR
分析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:128℃ IR(KBr):1678cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H)、1.46(d,
3H)、1.76(m,2H)、5.20(m,1H)、7.32
(sp2H)、13.26(s,1H) 実施例 5 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(エトキシカルボニルオキ
シカルボニル)アセテート 実施例3で得られた目的物15gとトリエチルア
ミン9.2mlとを塩化メチレン150ml中に溶解し、0
℃に冷却しながらこの溶液中に塩化エチルプルメ
ート6,84gを滴下し、攪拌下に0℃で1時間反
応させた。反応終了後、水で洗浄し、次いで脱水
し濃縮し、得られた固体をn−ヘキサンで再結晶
して純粋な目的物19g(収率98%)を得た。この
目的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以
下に示す。 融点:69.2℃ IR(KBr):1761、1635cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.34(d,6H)、1.44(t,
3H)、4.31(q,2H)、5.20(m,1H)、7.80
(s,2H) 以下、同じ方法で下記の化合物を製造した。 (b) メチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(エトキシカルボニルオキソカル
ボニル)アセテート 収率:97.5% 融点86.6℃ IR(KBr):1778、1640cm-1 NMR(CDCl3)δ:1,40(t,3H)、3.90(s,
2H)、4.25(q,2H)、7.43(s,2H) (c) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(エトキシカルボニルオキシカル
ボニル)アセテート 収率:98.3% 融点:68℃ IR(KBr):1772cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H)、1.36(t,
3H)、4.30(q,4H)、7.38(s,2H)、 (d) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(エトキシカルボニルオキ
シカルボニル)アセテート 収率89.4% 融点:44℃ IR(KBr):1752、1642cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.97(t,3H)、1.33(d,
3H)、1.38(t,3H)、1.65(m,2H)、4.33
(q,2H)、5.06(m,1H)、7.38(s,3H) 実施例 6 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(ピバロイルオキシカルボ
ニル)アセテート 塩化メチレン100mlに実施例3で得られた目的
物10gを溶解し、さらにトリエチルアミン6.94ml
を添加し、反応溶液を0℃に冷却した後、塩化ピ
バロイル5.54mlを滴下し、さらに同温度で1時間
攪拌下に反応させた。反応終了後、反応混合物を
蒸溜水で洗浄し、乾燥して濃縮し、生成した固体
をn−ヘキサンで再結晶し、純粋な目的物12g
(収率89%)を得た。この目的物の融点、IR分析
及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:76℃ IR(KBr):1783、1625cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.33(s,9H)、1.37(d,
6H)、5.21(m,1H)、7.43(s,2H)、 (b) メチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(ピバロイルオキシカルボニル)
アセテート 上記実施例6(a)と同じ方法でモノメチル−2−
(1,3−ジチオール−2−イリデン)マロネー
トと塩化ピバロイルより合成した。この目的物の
融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下に示
す。 収率:93.2% 融点:73℃ IR(KBr):1742、1637cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.34(s,9H)、3.88(s,
3H)、7.41(s,2H) 実施例 7 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−ベンゾトリアゾリル
オキシカルボニル)アセテート 塩化メチレン100ml中に実施例3で得た目的物
9.84gと1−ヒドロキシベンゾトリアゾル5.40g
及びN,N−シジクロヘキシルカルボジイミド
9.07gを混合した後、室温で24時間攪拌して反応
させた。反応終了後、生成した固体を濾過して除
去し、反応溶液を濃縮して得られた固体をエチル
エーテルで処理し、目的物12.4g(収率85.2%)
を得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分
析の結果を以下に示す。 融点:135℃ IR(KBr):1679、1653cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.44(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.35(s,2H)、8.10(m,1H)7.20
−7.60(m,3H) (b) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−ベンゾトリアゾリル
オキシカルボニル)アセテート 上記実施例7(a)と同じ方法で合成した。この目
的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下
に示す。 収率:89.4% 融点:123℃ IR(KBr):1701、1654cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.99(t,3H)、1.39(d,
3H)、1.68(q,2H)、5.16(m,1H)、7.34
(s,2H)、7.45(m,3H)、8.05(m,1H) 実施例 8 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−スクシンイミドイル
オキシカルボニル)アセテート 実施例3で得た目的物10gとN−ヒドロキシス
クシンイミド4.72gとを塩化メチレン100ml中に
溶解し、N,N′−ジシクロヘキサンカルボジイ
ミド8.67gを添加し、室温で24時間攪拌下に反応
させた。反応終了後、生成した固体を除去し、得
られた反応溶液を蒸溜水で洗浄した後、乾燥し濃
縮して得られた固体をエチルエーテルで再結晶
し、目的物8.0g(収率57.1%)を得た。この目
的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下
に示す。 融点:212℃ IR(KBr):1726.4、1683、1647.6cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.35(d,6H)、2.9(s,
4H)、5.3(m,1H)、7.3(s,2H) 実施例9:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−カルバモイルア
セテート 実施例5(a)で得られた目的物20.65gをアンモ
ニアが溶解されているアセトニトリル150ml中に
添加し、室温で1時間攪拌して反応させた。反応
終了後、反応溶液を濃縮して得られた固体を塩化
メチレンで再結晶し、純粋な目的物12g(収率77
%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:77.5℃ IR(KBr):1650cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.40(s,2H) 実施例10:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−メチルカル
バモイル)アセテート アセトニトリル50mlに実施例5(a)で得た目的物
6.36gを溶解し、40%−メチルアミン水溶液3.44
mlを滴下し、攪拌下に室温で1時間反応させた。
反応終了後、濃縮して得られた固体を塩化メチレ
ンとn−ヘキサンで再結晶し、目的物4.66g(収
率95%)を得た。この目的物の融点、IR分析及
びNMR分析の結果を以下に示す。 融点114.7℃ IR(KBr):3320、1678cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.42(d,6H)、2.92(d,
3H)、5.27(m,1H)、7.10(s,2H) 実施例11:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−イソプロピ
ルカルバモイル)アセテート 実施例6(a)で得た目的物13.2gとイソプロピル
アミン2.6gとを塩化メチレン60ml中に溶解し、
攪拌下に室温で5時間反応させた。反応終了後、
反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液、水等で洗浄
した後、濃縮して得られた残渣を減圧蒸留し、黄
色で油状の目的物9.43g(収率82%)を得た。こ
の目的物の沸点、IR分析及びNMR分析の結果を
以下に示す。 沸点:172℃ IR(neat):1660cm-1 NMR(DMSOd6)δ:1,17(d,6H)、1.35
(d,6H)、3.92(m,1H)、5.10(m,
1H)、7.49(s,2H) 実施例12:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−シクロヘキ
シルカルバモイル)アセテート 実施例6(a)で得た目的物13.2gとシクロヘキシ
ルアミン3.97gを塩化メチレン100ml中に溶解し、
攪拌下に室温で2時間反応させた。 反応終了後、反応溶液を水酸化ナトリウム水溶
液、水等で洗浄した後、濃縮して得られた固体を
酢酸エチルで再結晶し、純粋な目的物12.0g(収
率91.6%)を得た。この目的物の融点、IR分析及
びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:97.8℃ IR(KBr):3300、1680、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00−2.30(m,10H)、1.45
(d,6H)、3.90(m,1H)5.30(m,1H)、
7.08(s,2H) 実施例13:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N,N′−ジエ
チルカルバモイル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物13.7gとジエチルエミ
ン3.66gとを塩化メチレンに溶解し、室温で2時
間攪拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を
稀釈塩酸水溶液で洗浄し、水酸化ナトリウムと水
で再び洗浄し、濃縮して得られた残渣を減圧蒸留
し、淡黄色の油状の目的物9.0g(収率69%)を
得た。この目的物のIR分析及びNMR分析の結果
を以下に示す。 IR(neat):1600、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.22(t,6H)、1.28(d,
6H)、3.44(q,4H)、5.11(m,1H)、6.74
(dd,2H) 実施例 14 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(テトラヒドロチオ
フエン−2−オン−3−イル)カルバモイル]
アセテート ホモシステインチオラクトン塩酸塩4.8gをエ
タノール100mlに溶解し、トリエチルアミン8ml
を添加し、さらに得られた溶液中に実施例5(a)で
得た目的物10gを添加して室温で1時間攪拌下に
反応させた。反応終了後、生成した固体を濾過
し、酢酸エチルで再結晶し、純粋な目的物9.5g
(収率88%)を得た。この目的物の融点、IR分析
及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:129℃ IR(KBr):3300、1680、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、2.00−3.50
(m,4H)、4.60(m,1H)、5.30(m,
1H)、7.15(s,2H)、9.05(d,1H) (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(テトラヒドロチオフエン
−2−オン−3−イル)カルバモイル]アセテ
ート 上記(a)と同じ方法で製造した。 融点:145℃ IR(KBr):3281、1693、1648、1604cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.80−3.60(m,4H)1.50
(t,3H)、4.43(q,2H)、4.63(m,
1H)、7.15(s,2H) 実施例15:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−[(2−カルボキ
シピロリジン−1−イル)カルボニル]アセ
テート 実施例5(a)で得た目的物13.2gとプロリン4.6
gをジメチルホルムアミド60mlに溶解し、室温で
24時間攪拌下に反応させた後、濃塩酸20mlを添加
して攪拌下にさらに2時間反応させた。反応終了
後、反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水
溶液でPH12に調整し、この溶液を塩化メチレンで
洗浄した後、水槽を希塩酸でPH2に調整した。析
出した固体を濾過し、酢酸エチルとn−ヘキサン
で再結晶し、純粋な目的物12.5g(収率91%)を
得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分析
の結果を以下に示す。 融点:167.8℃ IR(KBr):1720、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.29(d,6H)、2.20(m,
4H)、3.53(m,2H)、4.50(m,1H)5.10
(m,1H)、7.10(s,2H) 実施例16:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−メチル−N
−フエニルカルバモイル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物15.9gとN−メチルア
ニリン6.43gを塩化メチレン100mlに溶解し、室
温で24時間攪拌して反応させた後、反応液を稀釈
水酸化ナトリウム水溶液と希塩酸水溶液水等で洗
浄し、濃縮して残渣を得た。石油エーテル:酢酸
エチルの混合比9:1の溶媒を溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグフイーにより得られた残
渣を精製し、黄色油状の目的物13.2g(収率78.7
%)を得た。この目的物のIR分析及びNMR分析
の結果を以下に示す。 IR(neat):1658、1632cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.16(d,6H)、3.52(s,
3H)、4.89(m,1H)、6.74(s,2H)、7.20
(m,5H) 実施例 17 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−フエニルカルバモイ
ル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物12.72gとアニリン
3.73gを塩化メチレン100mlに溶解し、室温で24
時間攪拌して反応させた。得られた反応液を水酸
化ナトリウム水溶液、希塩酸水溶液、水等で洗浄
し、有機層を濃縮して得られた固体を酢酸エチル
で再結晶し、純粋な目的物11.3g(収率88.0%)
を得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分
析の結果を以下に示す。 融点:86.6℃ IR(KBr):3350、1664cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.46(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.13(s,2H)、7.00−7.86(m,5H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−フエニルカルバモイ
ル)アセテート 収率:86.5% 融点:60〜62℃ IR(KBr):3358、1662、1624cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.0(t,3H)、1.40(d,
3H)、1.8(q,2H)、5.2(m,1H)、7.2
(s,2H)、7.1−7.7(m,5H)、10.9(bs,
1H) (c) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−フエニルカルバモイル)ア
セテート 収率:84.2% 融点:97.6℃ IR(KBr):3350、1665、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(t,3H)、4.46(q,
2H)、7.2(s,2H)、7.00−8.00(m,5H)、
10.80(bs,1H) (d) メチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−フエニルカルバモイル)ア
セテート 収率:73.6% 融点:92.5℃ IR(KBr):1670、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:3.98(s,3H)、7.15(s,
2H)、7.05−7.70(m,5H)、10.70(bs,
1H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メチルフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:98.0% 融点:143℃ IR(KBr):3460、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.49(d,6H)、2.32(s,
3H)、5.31(m,1H)、7.10、7.50(dd,
4H)、7.15(s,2H) (f) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2,3−ジメチル
フエニル)カルバモイル]アセテート 収率:80.1% 融点:139℃ IR(KBr):3400、1660、1610、1540cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、2.26(s,
3H)、2.33(s,3H)、5.83(m,1H)、7.14
(s,2H)、6.98−8.08(m,3H) (g) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−クロロフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:80.1% 融点:173℃ IR(KBr):3350、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.18(s,2H)、7.30、7.56(dd,
4H) (h) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−クロロフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:54% 融点:121〜121.5℃ IR(KBr):3350、1670、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.18(s,2H)、7.83−6.95(m,4H) (i) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−フルオロフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:80.1% 融点:173〜173.2℃ IR(KBr):3350、1660、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.47(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.18(s,2H)、11.0(s,1H)、7.18
−7.69(m,4H) (j) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−フルオロフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:73.4% 融点:135.6〜135.7℃ IR(KBr):3360、1660、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.4(m,1H)、
7.2(s,2H)、7.0−8.7(m,4H)、10.9
(s,1H) (k) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−クロロ−4−
フルオロフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:80.3% 融点:158.4〜158.5℃ IR(KBr):3350、1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.32(m,
1H)、7.19(s,2H)、7.05−7.99(m,3H) (l) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メトキシフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:79% 融点:124.4〜124.9℃ IR(KBr):3220、1670、1590cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.4(d,6H)、3.8(s,2H)、
5.3(m,2H)、7.2(s,2H)、6,8、7.5
(dd,4H)、10.7(s,1H) (m) エーテル−2−(1,3−ジチオール−2−
イリデン)−2−[N−(4−メトキシフエニル)
カルバモイル]アセテート 収率:90.8% 融点132〜134℃ IR(KBr):3216、1664、1607cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.47(t,3H)、3.8(s,
3H)、4.46(q,2H)、7.1(s,2H)、6.7−
7.7(m,4H)、10.6(bs,1H) (n) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メトキシフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:93.5% 融点76℃ IR(KBr):3088、1665、1593cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.15(t,3H)、1.51(d,
3H)、1,82(q,2H)、3.84(s,3H)、
5.24(m,1H)、7.02(s,2H)、6.8−7.6
(m,4H)、10.8(s,1H)、 (o) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−メトキシフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:79.3% 融点:101.1℃ IR(KBr):1670、1590cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.54(d,6H)、3,85(s,
3H)、5.35(m,1H)、6.74(m,1H)、7.21
(s,2H)、7.32(m,3H) (p) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[(N−(3−ニトロフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:35.5% 融点:194〜194.8℃ IR(KBr):3400、1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.21(s,2H)、7.2−8.58(m,4H) (q) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−アセトアミド
フエニル)カルバモイル]アセテート 収率:85% 融点:207.5〜209℃ IR(KBr):3260、1670、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、2.15(s,
3H)、5.4(m,1H)、7.2(s,2H)、7.5
(d,4H) (r) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−アセトアミド
フエニル)カルバモイル]アセテート 収率:82.5% 融点:199.5℃ IR(KBr):3390、1670、1610,1600cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.15(s,
3H)、5.35(m,1H)、7.32(m,6H)、7.80
(s,1H) (s) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−トリフルオロ
メチルフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:36% 融点:131℃ IR(KBr):1676、1626cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.35(m,
1H)、7.2(s,2H)、7.5−7.9(d,4H)、 (t) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−トリフルオロ
メチルフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:82% 融点:129℃ IR(KBr):1667、1595cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.20(s,2H)、7.3−8.0(m,4H)、 実施例 18 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 実施例7(a)で得た目的物7.26gと2−アミノピ
リジン2.11gをジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、70℃で24時間攪拌下に反応させた。反応溶液
を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、得られた
有機層を水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した
後、濃縮して固体を得た。得られた固体を酢酸エ
チルで再結晶し、純粋な目的物4.6g(収率71%)
を得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分
析の結果を以下に示す。 融点:135℃ IR(KBr):1657、1618cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.31(m,
1H)、7.00(m,1H)、7.19(s,2H)、7.70
(m,1H)、8.26(m,2H) このようにして得られた上記化合物を塩化水素
−エーテル溶液で処理し、淡黄色結晶の該当する
塩酸塩を得た。得られた結晶の融点、IR分析及
びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:164〜166℃ IR(KBr):1633、1601cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.54(d,6H)、5.42(m,
1H)、7.40(m,3H)、8.40(m,3H)、12.3
(bs,1H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:54.7% 融点:98℃ IR(KBr):3434、1661、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H)、1.48(d,
3H)、1.86(m,2H)、5.22(m,1H)、7.06
(m,1H)、7.20(s,2H)、7.66(m,
1H)、8.26(m,2H)、10.24(bs,1H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:83% 融点:149℃ IR(KBr):1665.8、1615cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.3(m,1H)、
7.2(s,2H)、7.2(m,1H)、8.2−8.8(m,
3H)、11.1(bs,1H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:80.4% 融点:191.5℃ IR(KBr):1660、1623cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.54(d,6H)、5.36(m,
1H)、7.24(s,2H)、7.58(d,2H)、8.46
(d,2H)、11.26(bs,2H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メチル−2−
ピルジル)カルバモイル]アセテート 収率:18% 融点144〜145℃ IR(KBr):3200、1662、1622cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、2.34(s,
3H)、5.36(m,1H)、6.81(m,1H)、7.20
(m,2H)、8.18(m,2H)11.19(bs,1H) (f) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(6−メチル−2−
ピルジル)カルバモイル]アセテート 収率:53.5% 融点:158〜160℃ IR(KBr):3214、1660、1619cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.58(d,6H)、2.42(s,
3H)、5.32(m,1H)、6.85(d,1H)、7.18
(s,2H)、7.59(t,1H)8.10(d,1H)、
11.1(s,1H) (g) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−クロロ−2−
ピリジル)カルバモイル]アセテート 収率:45% 融点:177〜178℃ IR(KBr):1661.3、1621.6cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.3(m,1H)、
7.2(s,2H)、7.4−7.6(m,1H)、8.2,
8.4(dd,2H) (h) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−メチル−3−
イソオキサゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:82.3% 融点:171℃ IR(KBr):1664、1607cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.56(d,6H)、2.41(s,
3H)、5.43(m,1H)、6.79(s,1H)、7.23
(s,2H)、11.18(bs,1H) (i) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(1,3,4−チア
ジアゾル−2−イル)カルバモイル]アセテー
ト 収率:60% 融点:185℃ IR(KBr):1665、1618.8cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.4(m,1H)、
7.35(s,2H)、8,80(s,1H)、12.3
(bs,1H) (j) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−メチル−1,
3,4−チアジアゾール−2−イル)カルバモ
イル]アセテート 収率:47.6% 融点:223℃ IR(KBr):1653、1615cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.52(d,6H)、2.74(s,
3H)、5.40(m,1H)、7.36(s,2H)、
12.14(bs,1H) (k) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−トリフルオロ
メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:31% 融点:182℃ IR(KBr):1666、1623cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.51(d,6H)、5.43(m,
1H)、7.73(s,2H)、12.80(bs,1H) (i) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(ピラジン−2−イ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:30% 融点:180〜182℃ IR(KBr):1664.5、1626.0cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.3(m,1H)、
7.2(s,2H)、8.3(s,2H)、9.6(s,
1H)、11.3(bs,1H) (m) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ヒドロキシ−
4−ピリミジル)カルバモイル]アセテート 収率:67% 融点:300℃ IR(KBr):3346、1660、1625cm-1 NMR(CF3COOD+CDCl3)δ:1.6(d,6H)、
5.5(m,1H)、6.7(d,1H)、7.8(s,
2H)、8.3(d,1H) (n) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ベンゾチアゾ
リル)カルバモイル]アセテート 収率:33.0% 融点:235℃ IR(KBr):1660、1613cm-1 NMR(CDCl3+DMSO−d6)δ:1.50(d,6H)、
5.42(m,1H)、7.30−8.00(m,4H)、7.61
(s,2H)、12.40(bs,1H) (o) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−カルボキサミ
ド−4−イミダゾリル)カルバモイル]アセテ
ート 収率:45.8% 融点:236℃ IR(KBr):3326、3119、1665cm-1 NMR(CMSO−d6)δ:1.48(d,6H)、5.36
(m,1H)、7.12(m,2H)、7.31(s,
1H)、7.68(s,2H)、11.86(bs,1H)、
12.64(bs,1H) 実施例 19 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チアゾリル)
カルバモイル]アセテート 実施例5(a)で得た目的物12.74gと2−アミノ
チアゾル4.4gを塩化メチレン150mlに溶解し、攪
拌下に室温で72時間反応させた。反応終了後、生
成した固体を濾過して除去し、得られた反応液を
水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、濃縮して
得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、目的物
4.20g(収率32%)を得た。この目的物の融点、
IR分析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:156℃ IR(KBr):3350、1655、1604cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.49(d,6H)、5.34(m,
1H)、6.25(d,1H)、7.25(s,2H)、7.48
(d,1H)、10.92(bs,1H) この化合物を塩化水素−エーテル溶液で処理
し、淡黄色結晶の該当する塩酸塩を得た。この塩
酸塩の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下
に示す。 融点:199〜201℃ IR(KBr):3397、1670、1627cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:1.42(d,6H)、5.20
(m,1H)、7.30(d,1H)、7.56(d,
1H)、7.80(s,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(2−チアゾリル)カルバ
モイル]アセテート 収率:34.5% 融点:142℃ IR(KBr):3336、1663、1605cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.52(t,3H)、4.50(q,
2H)、6.95(d,1H)、7.30(s,2H)、7.50
(d,1H) (c) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チアゾリル)
カルバモイル]アセテート 収率:28.4% 融点:124℃ IR(KBr):3185、1657、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H)、1.41(d,
3H)、1.83(q,2H)、5.22(m,1H)、7,
21(s,2H)、6.96、 7.51(dd,2H)、12.04(bs,1H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メチル−2−
チアゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:45.6% 融点:158℃ IR(KBr):3348、1653、1605cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.35(d,
3H)、5.35(m,1H)、6.49(q,1H)、7.25
(s,2H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−メチル−2−
チアゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:27.7% 融点:209℃ IR(KBr):1655、1616cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.40(d,
3H)、5.35(m,1H)、7.10(q,1H)、7.25
(s,2H) (f) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4,5−ジメチル
−2−チアゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:54% 融点:215.5℃ IR(KBr):1653、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.30(s,
6H)、5.30(m,1H)、7.21(s,2H)、
11.82(bs,1H) (g) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チエニル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:50.4% 融点143℃ IR(KBr):3164、1631、1543cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、5.32(m,
1H)、6.73(m,3H)、7.16(s,2H)、
11.60(bs,1H) 実施例 20 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−ピラゾリル)
カルバモイル]アセテート 実施例7(a)で得た目的物25.5gと3−アミノピ
ラゾル6.3gをアセトニトリル40mlに溶解し、こ
の反応溶液を室温で15時間攪拌したに反応させ
た。反応終了後、生成した固体を濾過し、塩化メ
チレンで再結晶して目的物8.55g(収率40%)を
得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分析
の結果を以下に示す。 融点:174℃ IR(KBr):3354、1653、1618cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:1.45(d,6H)、5.30
(m,1H)、6.60、7.15(dd,2H)、7.15
(s,2H)、10.90(s,1H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[(N−(5−テトラゾリ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:81% 融点:258℃ IR(KBr):1663、1636cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:1.40(d,6H)、5.20
(m,1H)、7.80(s,2H)、11.8(s,1H) 実施例 21 (a) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−シクロヘキシルカルバモイ
ル)アセテート エチル−2−(N−シクロヘキシルカルバモイ
ル)アセテート2.15gをテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、水素化ナトリウム(60%−油状懸濁
物)0.48gを添加し、この溶解に2−メチルチオ
−2−(1,3−ジチオリウム)ヨード2.77gを
添加し、攪拌下に室温で1時間反応させた。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎ、生成した固体を
濾過して酢酸エチルで再結晶し、純粋な目的物
2.58g(収率81.9%)を得た。この目的物の融
点,IR分析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:91℃ IR(KBr):3394、1653、1596cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(t,3H)、1.10−2.20
(m,10H)、3.90(m,1H)、4.39(q,
2H)、7.09(s,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(4−メチル−2−チアゾ
リル)カルバモイル]アセテート 収率:56.1% 融点:175℃ IR(KBr):3321、1659、1625cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(t,3H)、2.37(s,
3H)、4.50(q,2H)、6.48(s,1H)7.26
(s,2H) (c) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−フエニルカルバモイル)ア
セテート 収率:62.8% なお、物性は実施例17(c)の場合と同じであつ
た。 (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ピリミジニル)
カルバモイル]アセテート 収率:37.5% 融点:135℃ IR(KBr):3356.5、1656.6、1618.2cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.35(m,
1H)、7.2(s,2H)、6.9−8.3(m,4H) 実施例 22 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−ヒドロキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 実施例5(a)で得た目的物13.2gとp−アミノフ
エノール4.8gを塩化メチレン100mlに溶解し、こ
の反応液を室温で20時間攪拌下に反応させた。反
応終了後、濃塩酸2mlを添加し、さらに1時間攪
拌下に反応させた。反応終了後、反応溶液を水で
数回洗浄し、乾燥して濃縮し、得られた固体を酢
酸エチルで再結晶して純粋な目的物13g(収率97
%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:85.5℃ IR(KBr):1645cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.35(m,
1H)、6.49(s,1H),6.78、7.32(dd,
4H)、7.14(s,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(4−ヒドロキシフエニル)
カルバモイル]アセテート 収率:87.4% 融点:174℃ IR(KBr):3213、1657、1604cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.40(t,3H)、4.40(q,
2H)、6.76、7.40(dd,4H)7.60(s,
2H),9.20(s,1H)、10.20(bs,1H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−ヒドロキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 収率:65% 融点:183.7℃ IR(KBr):3250、1664、1603cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.40(m,
1H)、7.10(m,4H)、7.20(s,2H)、9.20
(s,1H)、11.10(bs,1H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ヒドロキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 収率:71.1% 融点:184℃ IR(KBr):3310、3140、1658、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.40(m,
1H),7.05(m,4H)、7.22(s,2H)、9.15
(s,1H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チアゾリン−
2−イル)カルバモイル]アセテート 収率:25.5% 融点165℃ IR(KBr):1670、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,2H)、3.28(t,
2H)、4.04(t,2H)、5.34(m,1H)、7.27
(s,2H)、11.3(bs,1H) 実施例 23 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−シクロヘキシルカル
バモイル)アセテート モノイソプロピル−2−(1,3−ジチオール
−2−イリデン)マロネート4.92gを塩化メチレ
ン50mlに溶解し、−10℃に冷却した後に5塩化燐
4.16gを添加して攪拌下に1時間反応させた。反
応終了後、この反応液にトリエチルアミン7mlと
シクロヘキシルアミン1.7gとを添加し、引続き
さらに1時間攪拌下に反応させた。反応終了後、
反応混合物を氷水中に注ぎ、生成した固体を濾過
し、酢酸エチルで再結晶して目的物4.56g(収率
69.7%)を得た。 得られた目的物の物性は実施例12の場合と同じ
であつた。 同じ方法で下記の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−フエニカルバモイ
ル)アセテート 収率:59.4% 物性は実施例17(a)と同じであつた。 実施例 24 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−アセトキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 実施例22(a)で得た目的物12.5gとトリエチルア
ミン6.7mlを塩化メチレン100mlに溶解し、0℃に
冷却した後、この反応液に塩化アセチル3.16mlを
滴下し、攪拌下に1時間反応させた。反応液を水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で濃縮して得られた残渣にn−ヘキサンを添加し
て固体化させ、目的物12g(収率79.1%)を得
た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分析の
結果を以下に示す。 融点:130.8℃ IR(KBr):1750、1660、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、2.27(s,
3H)、5.35(m,1H)、7.05(d,2H)、7.15
(s,2H)、7.60(d,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−デン)−2−[N−(3−アセトキシフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:93.9% 融点:112〜113.8℃ IR(KBr):1745、1672、1590cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.49(d,6H)、2.45(s,
2H)、5.35(m,1H)、7.15(m,5H)、8.5
(m,1H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−アセトキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 収率:93.9% 融点:130.8℃ IR(KBr):3400、1750、1655、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、2.45(s,
3H)、5.33(m,1H)、7.13(s,2H)、7.10
−8.60(m,4H)、11.50(bs,1H) 実施例 25 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−カルボキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 実施例5(a)で得た目的物15.9gとアントラニル
酸14.0gをジメチルホルムアミド100mlに溶解し、
この反応液を60℃で24時間攪拌下に反応させた。
反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生成した固体
を濾過して酢酸エチルで再結晶し、目的物5.6g
(収率34.8%)を得た。この目的物の融点、IR分
析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:193℃ IR(KBr):1670、1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.46(d,6H)、5.26(m,
1H)、7.6(s,2H)、7.8(m,4H)、11.92
(s,1H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−メトキシカル
ボニルフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:71.2% 融点:113.8℃ IR(KBr):3200、1700、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.47(d,6H)、3.93(s,
2H)、5.43(m,1H)、7.15(s,2H)、6.80
−8.63(m,4H)、12.16(s,1H) 実施例 26 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(4−モルホリニルカルボ
ニル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物20gとモルホリン6.23
mlをアセトニトリル200mlに溶解し、攪拌下に室
温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を濃
縮し、得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解
し、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液、水等で
洗浄し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルとn
−ヘキサンで再結晶し、目的物15.0g(収率75.7
%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:123℃ IR(KBr):1660、1630cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H)、3.65(m,
8H)、5.20(m,1H)、6.80(dd,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[(4−メチルピペラジン
−1−イル)カルバモイル]アセテート 収率:64.1% 融点:82.5℃ IR(KBr):1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H)、2.33(s,
3H)、2.40(m,4H)、3.65(m,4H)、5.18
(m,1H)、6.82(dd,2H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−ピロリジニルカルボ
ニル)アセテート 収率:95.2% 融点:112℃ IR(KBr):1660、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H)、1.95(m,
4H)、3.20−3.80(m,4H)、5.16(m,
1H)、6.81(dd,2H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−イミダゾリルカルボ
ニル)アセテート 収率:45.3% 融点:178℃ IR(KBr):1660、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.14(d,6H)、5.08(m,
1H)、7.07(s,1H)、7.27(s,2H)、7.35
(s,1H)、7.92(s,1H) 実施例27: イソプロピル−2−(1,3−ジチ
オール−2−イリデン)−2−(N−フエニルカ
ルバモイル)アセテート イソプロピル−N−フエニルカルバモイルアセ
テート21.1gをアセトン50mlに溶解した後、二硫
化炭素6.1mlを添加し、得られた溶液を0℃に冷
却した後、水酸化ナトリウム水溶液(8.4gの水
酸化ナトリウムを水10mlに溶解)を添加し、反応
液を同温度で1時間攪拌下に反応させた。さら
に、反応液中にシス−1,2−二塩化エチレン
9.7gを滴下し、30℃に加温しながら攪拌下に3
時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却して
氷水中に注ぎ、生成した固体を濾過し、酢酸エチ
ルで再結晶して目的物12.5g(収率40%)を得
た。得られた目的物の物性は実施例17(a)の場合と
同じであつた。 試験例1:四塩化炭素により招来される急性肝
損傷に対する保護作用 (原理) 四塩化炭素は肝毒性物質としてよく知られてお
り、肝疾患に作用する潜在的な薬物の薬効検索の
ために使用する実験動物の標本の作出すために広
く使用されている。 この実験では、四塩化炭素投与前に試験化合物
をマウスに投与し、次いで四塩化炭素を投与して
24時間経過後、マウスを致死させて血清アラニン
アミノトランスフエラーゼ(A.L.T.)濃度を測
定する。 試験化合物の肝保護効果は、四塩化炭素により
招来される血清“A.L.T.”濃度の増加に対する
抑制効果として測定される。 (方法) 実験動物は正常群、四塩化炭素投与群(四塩化
炭素群)及び試験化合物投与後四塩化炭素投与群
(試験群)とに区分する。各々の群は体重20〜25
g間のマウス8匹で構成される。試験化合物は
0.2%−カルボキシメチルセルロースナトリウム
溶液に懸濁され、50mg/125ml/Kg(体重)の割
合で経口投与される。正常群と四塩化炭素投与群
には試験化合物懸濁液に代えて0.2%−カルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液のみが投与さ
れる。薬物を投与して6時間経過後、オリーブ油
に四塩化炭素を溶解した溶液を四塩化炭素投与群
と試験化合物投与群とに50ul/25mlオリーブ油/
Kg(体重)の割合で経口投与する。正常群には同
一容量のオリーブ油のみが投与される。 四塩化炭素を投与して24時間経過後、眼窩より
血液を採取し、この血液を遠心分離により分離
し、得られた血清の“A.L.T.”活性を自動血液
分析機(Gilford,SBA 3000)で測定する。試
験化合物の肝保護効果は、四塩化炭素により招来
され血清中の“A.L.T.”濃度の増加に対する抑
制効果として以下の式により求められる。 肝保護効果(%)= {(C1−C2)/(C1−C0)}×100 但し、式中 C1:四塩化炭素群の“A.L.T.”濃度 C2:試験群の“A.L.T.”濃度 C0:正常群の“A.L.T.”濃度 上記の原理及び方法に基き、第1表に示す試験
化合物について、四塩化炭素により招来される血
清“A.L.T.”の増加に対する各試験化合物の抑
制効果(肝保護効果)を調べた。結果を第1表に
示す。
れる化合物のエステル一つだけを加水分解して製
造することができる。 この加水分解反応は、エステルに対応するアル
コール溶媒の存在下に室温であるいはR1がメチ
ルである場合には還流の条件下で行なうことが望
ましい。 一般式()で表される化合物は、既に公知の
文献(J.C.S.Chem.Comm.,920(1920))記載の
方法で製造することができる。 一般式()で表される出発物質は、一般式
()で表されるアミンと塩化アルキルマロニル
とを反応させて容易に製造することができる。 [実施例] 以下、実施例及び試験例に基いて、本発明を具
体的に説明する。 なお、以下の実施例は一般式()で表される
化合物及びその出発物質と関連する中間体等の製
造を例示するものであり、また、試験例は一般式
()で表される化合物の肝臓損傷に対する保護
効果及び予防効果と急性毒性とを示すものであ
る。そして、本実施例及び試験例は、単に例示的
なもので、本発明はこれに制限されるものではな
い。 実施例1:モノメチル−2−(1,3−ジチオー
ル−2−イリデン)マロネート メタノール500mlに水酸化カリウム13.2gを溶
解して得られた溶液中にジメチル−2−(1,3
−ジチオール−2−イリデン)マロネート23.2g
を添加し、5時間加熱還流した。反応終了後、反
応溶液を濃縮した後、残渣を水1に溶解し、濾
過して不溶物を取り除き、反応溶液を希塩酸でPH
4に調整した。 析出した固体を濾過し、塩化メチレンで再結晶
し、純粋な目的物19.62g(収率90%)を得た。
この目的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果
を以下に示す。 融点:180℃ IR(KBr):1700cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:3.87(s,3H)、7.68
(s,2H) 実施例2:モノエチル−2−(1,3−ジチオー
ル−2−イリデン)マロネート メタノール700mlに水酸化カリウム13.2gを溶
解して得られた溶液中にジエチル−2−(1,3
−ジチオール−2−イリデン)マロネート26.0g
を添加し、反応溶液を室温で72時間攪拌した。反
応終了後、生成した固体を濾過し、水1に溶解
し、得られた水溶液を希塩酸でPH4に調整し、析
出した固体を濾過してアセトンで再結晶し、純粋
な目的物22g(収率94.8%)を得た。この目的物
の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下に示
す。 融点:178℃ IR(KBr):1686cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.42(t,3H)、4.45(q,
2H)、7.62(s,2H) 実施例3:モノイソプロピル−2−(1,3−ジ
チオール−2−イリデン)マロネート イソプロパノール600mlに水酸化カリウム13.2
gを溶解して得られた溶液中にジイソプロピル−
2−(1,3−ジチオール−2−イリデン)マロ
ネート28.8gを添加し、攪拌下に室温で24時間反
応させた。反応終了後、生成した固体を濾過し、
イソプロパノール100mlで洗浄し、さらにこの固
体を水1に溶解し、得られた溶液を希塩酸でPH
4に調整した。析出した固体を濾過し、塩化メチ
レンで再結晶し、純粋な目的物23.82g(収率
92.8%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:162℃ IR(KBr):3400、1690、1670cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.32(s,2H) 実施例4:モノ−2級−ブチル−2−(1,3−
ジチオール−2−イリデン)マロネート 2級−ブタノール800mlに水酸化カリウム6.6g
を溶解して得られた溶液中にジ−2級−ブチル−
2−(1,3−ジチオール−2−イリデン)マロ
ネート31.6gを添加し、室温にて攪拌下に24時間
反応させた。反応終了後、反応混合物を水4中
に注ぎ、不溶物を濾過して除去し、得られた溶液
を希塩酸でPH4に調整し、析出した固定を濾過
し、塩化メチレンで再結晶し、純粋な目的物19.5
g(収率75%)を得た。この目的物の融点、IR
分析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:128℃ IR(KBr):1678cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H)、1.46(d,
3H)、1.76(m,2H)、5.20(m,1H)、7.32
(sp2H)、13.26(s,1H) 実施例 5 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(エトキシカルボニルオキ
シカルボニル)アセテート 実施例3で得られた目的物15gとトリエチルア
ミン9.2mlとを塩化メチレン150ml中に溶解し、0
℃に冷却しながらこの溶液中に塩化エチルプルメ
ート6,84gを滴下し、攪拌下に0℃で1時間反
応させた。反応終了後、水で洗浄し、次いで脱水
し濃縮し、得られた固体をn−ヘキサンで再結晶
して純粋な目的物19g(収率98%)を得た。この
目的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以
下に示す。 融点:69.2℃ IR(KBr):1761、1635cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.34(d,6H)、1.44(t,
3H)、4.31(q,2H)、5.20(m,1H)、7.80
(s,2H) 以下、同じ方法で下記の化合物を製造した。 (b) メチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(エトキシカルボニルオキソカル
ボニル)アセテート 収率:97.5% 融点86.6℃ IR(KBr):1778、1640cm-1 NMR(CDCl3)δ:1,40(t,3H)、3.90(s,
2H)、4.25(q,2H)、7.43(s,2H) (c) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(エトキシカルボニルオキシカル
ボニル)アセテート 収率:98.3% 融点:68℃ IR(KBr):1772cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.35(t,3H)、1.36(t,
3H)、4.30(q,4H)、7.38(s,2H)、 (d) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(エトキシカルボニルオキ
シカルボニル)アセテート 収率89.4% 融点:44℃ IR(KBr):1752、1642cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.97(t,3H)、1.33(d,
3H)、1.38(t,3H)、1.65(m,2H)、4.33
(q,2H)、5.06(m,1H)、7.38(s,3H) 実施例 6 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(ピバロイルオキシカルボ
ニル)アセテート 塩化メチレン100mlに実施例3で得られた目的
物10gを溶解し、さらにトリエチルアミン6.94ml
を添加し、反応溶液を0℃に冷却した後、塩化ピ
バロイル5.54mlを滴下し、さらに同温度で1時間
攪拌下に反応させた。反応終了後、反応混合物を
蒸溜水で洗浄し、乾燥して濃縮し、生成した固体
をn−ヘキサンで再結晶し、純粋な目的物12g
(収率89%)を得た。この目的物の融点、IR分析
及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:76℃ IR(KBr):1783、1625cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.33(s,9H)、1.37(d,
6H)、5.21(m,1H)、7.43(s,2H)、 (b) メチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(ピバロイルオキシカルボニル)
アセテート 上記実施例6(a)と同じ方法でモノメチル−2−
(1,3−ジチオール−2−イリデン)マロネー
トと塩化ピバロイルより合成した。この目的物の
融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下に示
す。 収率:93.2% 融点:73℃ IR(KBr):1742、1637cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.34(s,9H)、3.88(s,
3H)、7.41(s,2H) 実施例 7 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−ベンゾトリアゾリル
オキシカルボニル)アセテート 塩化メチレン100ml中に実施例3で得た目的物
9.84gと1−ヒドロキシベンゾトリアゾル5.40g
及びN,N−シジクロヘキシルカルボジイミド
9.07gを混合した後、室温で24時間攪拌して反応
させた。反応終了後、生成した固体を濾過して除
去し、反応溶液を濃縮して得られた固体をエチル
エーテルで処理し、目的物12.4g(収率85.2%)
を得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分
析の結果を以下に示す。 融点:135℃ IR(KBr):1679、1653cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.44(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.35(s,2H)、8.10(m,1H)7.20
−7.60(m,3H) (b) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−ベンゾトリアゾリル
オキシカルボニル)アセテート 上記実施例7(a)と同じ方法で合成した。この目
的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下
に示す。 収率:89.4% 融点:123℃ IR(KBr):1701、1654cm-1 NMR(CDCl3)δ:0.99(t,3H)、1.39(d,
3H)、1.68(q,2H)、5.16(m,1H)、7.34
(s,2H)、7.45(m,3H)、8.05(m,1H) 実施例 8 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−スクシンイミドイル
オキシカルボニル)アセテート 実施例3で得た目的物10gとN−ヒドロキシス
クシンイミド4.72gとを塩化メチレン100ml中に
溶解し、N,N′−ジシクロヘキサンカルボジイ
ミド8.67gを添加し、室温で24時間攪拌下に反応
させた。反応終了後、生成した固体を除去し、得
られた反応溶液を蒸溜水で洗浄した後、乾燥し濃
縮して得られた固体をエチルエーテルで再結晶
し、目的物8.0g(収率57.1%)を得た。この目
的物の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下
に示す。 融点:212℃ IR(KBr):1726.4、1683、1647.6cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.35(d,6H)、2.9(s,
4H)、5.3(m,1H)、7.3(s,2H) 実施例9:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−カルバモイルア
セテート 実施例5(a)で得られた目的物20.65gをアンモ
ニアが溶解されているアセトニトリル150ml中に
添加し、室温で1時間攪拌して反応させた。反応
終了後、反応溶液を濃縮して得られた固体を塩化
メチレンで再結晶し、純粋な目的物12g(収率77
%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:77.5℃ IR(KBr):1650cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.40(s,2H) 実施例10:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−メチルカル
バモイル)アセテート アセトニトリル50mlに実施例5(a)で得た目的物
6.36gを溶解し、40%−メチルアミン水溶液3.44
mlを滴下し、攪拌下に室温で1時間反応させた。
反応終了後、濃縮して得られた固体を塩化メチレ
ンとn−ヘキサンで再結晶し、目的物4.66g(収
率95%)を得た。この目的物の融点、IR分析及
びNMR分析の結果を以下に示す。 融点114.7℃ IR(KBr):3320、1678cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.42(d,6H)、2.92(d,
3H)、5.27(m,1H)、7.10(s,2H) 実施例11:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−イソプロピ
ルカルバモイル)アセテート 実施例6(a)で得た目的物13.2gとイソプロピル
アミン2.6gとを塩化メチレン60ml中に溶解し、
攪拌下に室温で5時間反応させた。反応終了後、
反応溶液を水酸化ナトリウム水溶液、水等で洗浄
した後、濃縮して得られた残渣を減圧蒸留し、黄
色で油状の目的物9.43g(収率82%)を得た。こ
の目的物の沸点、IR分析及びNMR分析の結果を
以下に示す。 沸点:172℃ IR(neat):1660cm-1 NMR(DMSOd6)δ:1,17(d,6H)、1.35
(d,6H)、3.92(m,1H)、5.10(m,
1H)、7.49(s,2H) 実施例12:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−シクロヘキ
シルカルバモイル)アセテート 実施例6(a)で得た目的物13.2gとシクロヘキシ
ルアミン3.97gを塩化メチレン100ml中に溶解し、
攪拌下に室温で2時間反応させた。 反応終了後、反応溶液を水酸化ナトリウム水溶
液、水等で洗浄した後、濃縮して得られた固体を
酢酸エチルで再結晶し、純粋な目的物12.0g(収
率91.6%)を得た。この目的物の融点、IR分析及
びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:97.8℃ IR(KBr):3300、1680、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00−2.30(m,10H)、1.45
(d,6H)、3.90(m,1H)5.30(m,1H)、
7.08(s,2H) 実施例13:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N,N′−ジエ
チルカルバモイル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物13.7gとジエチルエミ
ン3.66gとを塩化メチレンに溶解し、室温で2時
間攪拌して反応させた。反応終了後、反応溶液を
稀釈塩酸水溶液で洗浄し、水酸化ナトリウムと水
で再び洗浄し、濃縮して得られた残渣を減圧蒸留
し、淡黄色の油状の目的物9.0g(収率69%)を
得た。この目的物のIR分析及びNMR分析の結果
を以下に示す。 IR(neat):1600、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.22(t,6H)、1.28(d,
6H)、3.44(q,4H)、5.11(m,1H)、6.74
(dd,2H) 実施例 14 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(テトラヒドロチオ
フエン−2−オン−3−イル)カルバモイル]
アセテート ホモシステインチオラクトン塩酸塩4.8gをエ
タノール100mlに溶解し、トリエチルアミン8ml
を添加し、さらに得られた溶液中に実施例5(a)で
得た目的物10gを添加して室温で1時間攪拌下に
反応させた。反応終了後、生成した固体を濾過
し、酢酸エチルで再結晶し、純粋な目的物9.5g
(収率88%)を得た。この目的物の融点、IR分析
及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:129℃ IR(KBr):3300、1680、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、2.00−3.50
(m,4H)、4.60(m,1H)、5.30(m,
1H)、7.15(s,2H)、9.05(d,1H) (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(テトラヒドロチオフエン
−2−オン−3−イル)カルバモイル]アセテ
ート 上記(a)と同じ方法で製造した。 融点:145℃ IR(KBr):3281、1693、1648、1604cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.80−3.60(m,4H)1.50
(t,3H)、4.43(q,2H)、4.63(m,
1H)、7.15(s,2H) 実施例15:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−[(2−カルボキ
シピロリジン−1−イル)カルボニル]アセ
テート 実施例5(a)で得た目的物13.2gとプロリン4.6
gをジメチルホルムアミド60mlに溶解し、室温で
24時間攪拌下に反応させた後、濃塩酸20mlを添加
して攪拌下にさらに2時間反応させた。反応終了
後、反応液を氷水中に注ぎ、水酸化ナトリウム水
溶液でPH12に調整し、この溶液を塩化メチレンで
洗浄した後、水槽を希塩酸でPH2に調整した。析
出した固体を濾過し、酢酸エチルとn−ヘキサン
で再結晶し、純粋な目的物12.5g(収率91%)を
得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分析
の結果を以下に示す。 融点:167.8℃ IR(KBr):1720、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.29(d,6H)、2.20(m,
4H)、3.53(m,2H)、4.50(m,1H)5.10
(m,1H)、7.10(s,2H) 実施例16:イソプロピル−2−(1,3−ジチオ
ール−2−イリデン)−2−(N−メチル−N
−フエニルカルバモイル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物15.9gとN−メチルア
ニリン6.43gを塩化メチレン100mlに溶解し、室
温で24時間攪拌して反応させた後、反応液を稀釈
水酸化ナトリウム水溶液と希塩酸水溶液水等で洗
浄し、濃縮して残渣を得た。石油エーテル:酢酸
エチルの混合比9:1の溶媒を溶出液とするシリ
カゲルカラムクロマトグフイーにより得られた残
渣を精製し、黄色油状の目的物13.2g(収率78.7
%)を得た。この目的物のIR分析及びNMR分析
の結果を以下に示す。 IR(neat):1658、1632cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.16(d,6H)、3.52(s,
3H)、4.89(m,1H)、6.74(s,2H)、7.20
(m,5H) 実施例 17 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−フエニルカルバモイ
ル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物12.72gとアニリン
3.73gを塩化メチレン100mlに溶解し、室温で24
時間攪拌して反応させた。得られた反応液を水酸
化ナトリウム水溶液、希塩酸水溶液、水等で洗浄
し、有機層を濃縮して得られた固体を酢酸エチル
で再結晶し、純粋な目的物11.3g(収率88.0%)
を得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分
析の結果を以下に示す。 融点:86.6℃ IR(KBr):3350、1664cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.46(d,6H)、5.30(m,
1H)、7.13(s,2H)、7.00−7.86(m,5H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−フエニルカルバモイ
ル)アセテート 収率:86.5% 融点:60〜62℃ IR(KBr):3358、1662、1624cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.0(t,3H)、1.40(d,
3H)、1.8(q,2H)、5.2(m,1H)、7.2
(s,2H)、7.1−7.7(m,5H)、10.9(bs,
1H) (c) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−フエニルカルバモイル)ア
セテート 収率:84.2% 融点:97.6℃ IR(KBr):3350、1665、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(t,3H)、4.46(q,
2H)、7.2(s,2H)、7.00−8.00(m,5H)、
10.80(bs,1H) (d) メチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−フエニルカルバモイル)ア
セテート 収率:73.6% 融点:92.5℃ IR(KBr):1670、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:3.98(s,3H)、7.15(s,
2H)、7.05−7.70(m,5H)、10.70(bs,
1H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メチルフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:98.0% 融点:143℃ IR(KBr):3460、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.49(d,6H)、2.32(s,
3H)、5.31(m,1H)、7.10、7.50(dd,
4H)、7.15(s,2H) (f) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2,3−ジメチル
フエニル)カルバモイル]アセテート 収率:80.1% 融点:139℃ IR(KBr):3400、1660、1610、1540cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、2.26(s,
3H)、2.33(s,3H)、5.83(m,1H)、7.14
(s,2H)、6.98−8.08(m,3H) (g) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−クロロフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:80.1% 融点:173℃ IR(KBr):3350、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.18(s,2H)、7.30、7.56(dd,
4H) (h) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−クロロフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:54% 融点:121〜121.5℃ IR(KBr):3350、1670、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.18(s,2H)、7.83−6.95(m,4H) (i) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−フルオロフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:80.1% 融点:173〜173.2℃ IR(KBr):3350、1660、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.47(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.18(s,2H)、11.0(s,1H)、7.18
−7.69(m,4H) (j) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−フルオロフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:73.4% 融点:135.6〜135.7℃ IR(KBr):3360、1660、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.4(m,1H)、
7.2(s,2H)、7.0−8.7(m,4H)、10.9
(s,1H) (k) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−クロロ−4−
フルオロフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:80.3% 融点:158.4〜158.5℃ IR(KBr):3350、1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.32(m,
1H)、7.19(s,2H)、7.05−7.99(m,3H) (l) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メトキシフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:79% 融点:124.4〜124.9℃ IR(KBr):3220、1670、1590cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.4(d,6H)、3.8(s,2H)、
5.3(m,2H)、7.2(s,2H)、6,8、7.5
(dd,4H)、10.7(s,1H) (m) エーテル−2−(1,3−ジチオール−2−
イリデン)−2−[N−(4−メトキシフエニル)
カルバモイル]アセテート 収率:90.8% 融点132〜134℃ IR(KBr):3216、1664、1607cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.47(t,3H)、3.8(s,
3H)、4.46(q,2H)、7.1(s,2H)、6.7−
7.7(m,4H)、10.6(bs,1H) (n) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メトキシフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:93.5% 融点76℃ IR(KBr):3088、1665、1593cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.15(t,3H)、1.51(d,
3H)、1,82(q,2H)、3.84(s,3H)、
5.24(m,1H)、7.02(s,2H)、6.8−7.6
(m,4H)、10.8(s,1H)、 (o) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−メトキシフエ
ニル)カルバモイル]アセテート 収率:79.3% 融点:101.1℃ IR(KBr):1670、1590cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.54(d,6H)、3,85(s,
3H)、5.35(m,1H)、6.74(m,1H)、7.21
(s,2H)、7.32(m,3H) (p) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[(N−(3−ニトロフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:35.5% 融点:194〜194.8℃ IR(KBr):3400、1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.21(s,2H)、7.2−8.58(m,4H) (q) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−アセトアミド
フエニル)カルバモイル]アセテート 収率:85% 融点:207.5〜209℃ IR(KBr):3260、1670、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、2.15(s,
3H)、5.4(m,1H)、7.2(s,2H)、7.5
(d,4H) (r) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−アセトアミド
フエニル)カルバモイル]アセテート 収率:82.5% 融点:199.5℃ IR(KBr):3390、1670、1610,1600cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.15(s,
3H)、5.35(m,1H)、7.32(m,6H)、7.80
(s,1H) (s) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−トリフルオロ
メチルフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:36% 融点:131℃ IR(KBr):1676、1626cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.35(m,
1H)、7.2(s,2H)、7.5−7.9(d,4H)、 (t) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−トリフルオロ
メチルフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:82% 融点:129℃ IR(KBr):1667、1595cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.33(m,
1H)、7.20(s,2H)、7.3−8.0(m,4H)、 実施例 18 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 実施例7(a)で得た目的物7.26gと2−アミノピ
リジン2.11gをジメチルホルムアミド50mlに溶解
し、70℃で24時間攪拌下に反応させた。反応溶液
を氷水に注ぎ、塩化メチレンで抽出し、得られた
有機層を水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄した
後、濃縮して固体を得た。得られた固体を酢酸エ
チルで再結晶し、純粋な目的物4.6g(収率71%)
を得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分
析の結果を以下に示す。 融点:135℃ IR(KBr):1657、1618cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.31(m,
1H)、7.00(m,1H)、7.19(s,2H)、7.70
(m,1H)、8.26(m,2H) このようにして得られた上記化合物を塩化水素
−エーテル溶液で処理し、淡黄色結晶の該当する
塩酸塩を得た。得られた結晶の融点、IR分析及
びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:164〜166℃ IR(KBr):1633、1601cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.54(d,6H)、5.42(m,
1H)、7.40(m,3H)、8.40(m,3H)、12.3
(bs,1H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:54.7% 融点:98℃ IR(KBr):3434、1661、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H)、1.48(d,
3H)、1.86(m,2H)、5.22(m,1H)、7.06
(m,1H)、7.20(s,2H)、7.66(m,
1H)、8.26(m,2H)、10.24(bs,1H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:83% 融点:149℃ IR(KBr):1665.8、1615cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.3(m,1H)、
7.2(s,2H)、7.2(m,1H)、8.2−8.8(m,
3H)、11.1(bs,1H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−ピリジル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:80.4% 融点:191.5℃ IR(KBr):1660、1623cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.54(d,6H)、5.36(m,
1H)、7.24(s,2H)、7.58(d,2H)、8.46
(d,2H)、11.26(bs,2H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メチル−2−
ピルジル)カルバモイル]アセテート 収率:18% 融点144〜145℃ IR(KBr):3200、1662、1622cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、2.34(s,
3H)、5.36(m,1H)、6.81(m,1H)、7.20
(m,2H)、8.18(m,2H)11.19(bs,1H) (f) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(6−メチル−2−
ピルジル)カルバモイル]アセテート 収率:53.5% 融点:158〜160℃ IR(KBr):3214、1660、1619cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.58(d,6H)、2.42(s,
3H)、5.32(m,1H)、6.85(d,1H)、7.18
(s,2H)、7.59(t,1H)8.10(d,1H)、
11.1(s,1H) (g) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−クロロ−2−
ピリジル)カルバモイル]アセテート 収率:45% 融点:177〜178℃ IR(KBr):1661.3、1621.6cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.3(m,1H)、
7.2(s,2H)、7.4−7.6(m,1H)、8.2,
8.4(dd,2H) (h) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−メチル−3−
イソオキサゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:82.3% 融点:171℃ IR(KBr):1664、1607cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.56(d,6H)、2.41(s,
3H)、5.43(m,1H)、6.79(s,1H)、7.23
(s,2H)、11.18(bs,1H) (i) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(1,3,4−チア
ジアゾル−2−イル)カルバモイル]アセテー
ト 収率:60% 融点:185℃ IR(KBr):1665、1618.8cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.4(m,1H)、
7.35(s,2H)、8,80(s,1H)、12.3
(bs,1H) (j) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−メチル−1,
3,4−チアジアゾール−2−イル)カルバモ
イル]アセテート 収率:47.6% 融点:223℃ IR(KBr):1653、1615cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.52(d,6H)、2.74(s,
3H)、5.40(m,1H)、7.36(s,2H)、
12.14(bs,1H) (k) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−トリフルオロ
メチル−1,3,4−チアジアゾール−2−イ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:31% 融点:182℃ IR(KBr):1666、1623cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.51(d,6H)、5.43(m,
1H)、7.73(s,2H)、12.80(bs,1H) (i) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(ピラジン−2−イ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:30% 融点:180〜182℃ IR(KBr):1664.5、1626.0cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.3(m,1H)、
7.2(s,2H)、8.3(s,2H)、9.6(s,
1H)、11.3(bs,1H) (m) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ヒドロキシ−
4−ピリミジル)カルバモイル]アセテート 収率:67% 融点:300℃ IR(KBr):3346、1660、1625cm-1 NMR(CF3COOD+CDCl3)δ:1.6(d,6H)、
5.5(m,1H)、6.7(d,1H)、7.8(s,
2H)、8.3(d,1H) (n) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ベンゾチアゾ
リル)カルバモイル]アセテート 収率:33.0% 融点:235℃ IR(KBr):1660、1613cm-1 NMR(CDCl3+DMSO−d6)δ:1.50(d,6H)、
5.42(m,1H)、7.30−8.00(m,4H)、7.61
(s,2H)、12.40(bs,1H) (o) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−カルボキサミ
ド−4−イミダゾリル)カルバモイル]アセテ
ート 収率:45.8% 融点:236℃ IR(KBr):3326、3119、1665cm-1 NMR(CMSO−d6)δ:1.48(d,6H)、5.36
(m,1H)、7.12(m,2H)、7.31(s,
1H)、7.68(s,2H)、11.86(bs,1H)、
12.64(bs,1H) 実施例 19 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チアゾリル)
カルバモイル]アセテート 実施例5(a)で得た目的物12.74gと2−アミノ
チアゾル4.4gを塩化メチレン150mlに溶解し、攪
拌下に室温で72時間反応させた。反応終了後、生
成した固体を濾過して除去し、得られた反応液を
水酸化ナトリウム水溶液と水で洗浄し、濃縮して
得られた固体を酢酸エチルで再結晶し、目的物
4.20g(収率32%)を得た。この目的物の融点、
IR分析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:156℃ IR(KBr):3350、1655、1604cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.49(d,6H)、5.34(m,
1H)、6.25(d,1H)、7.25(s,2H)、7.48
(d,1H)、10.92(bs,1H) この化合物を塩化水素−エーテル溶液で処理
し、淡黄色結晶の該当する塩酸塩を得た。この塩
酸塩の融点、IR分析及びNMR分析の結果を以下
に示す。 融点:199〜201℃ IR(KBr):3397、1670、1627cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:1.42(d,6H)、5.20
(m,1H)、7.30(d,1H)、7.56(d,
1H)、7.80(s,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(2−チアゾリル)カルバ
モイル]アセテート 収率:34.5% 融点:142℃ IR(KBr):3336、1663、1605cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.52(t,3H)、4.50(q,
2H)、6.95(d,1H)、7.30(s,2H)、7.50
(d,1H) (c) 2級−ブチル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チアゾリル)
カルバモイル]アセテート 収率:28.4% 融点:124℃ IR(KBr):3185、1657、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.00(t,3H)、1.41(d,
3H)、1.83(q,2H)、5.22(m,1H)、7,
21(s,2H)、6.96、 7.51(dd,2H)、12.04(bs,1H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−メチル−2−
チアゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:45.6% 融点:158℃ IR(KBr):3348、1653、1605cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.35(d,
3H)、5.35(m,1H)、6.49(q,1H)、7.25
(s,2H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(5−メチル−2−
チアゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:27.7% 融点:209℃ IR(KBr):1655、1616cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.40(d,
3H)、5.35(m,1H)、7.10(q,1H)、7.25
(s,2H) (f) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4,5−ジメチル
−2−チアゾリル)カルバモイル]アセテート 収率:54% 融点:215.5℃ IR(KBr):1653、1612cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、2.30(s,
6H)、5.30(m,1H)、7.21(s,2H)、
11.82(bs,1H) (g) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チエニル)カ
ルバモイル]アセテート 収率:50.4% 融点143℃ IR(KBr):3164、1631、1543cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(d,6H)、5.32(m,
1H)、6.73(m,3H)、7.16(s,2H)、
11.60(bs,1H) 実施例 20 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−ピラゾリル)
カルバモイル]アセテート 実施例7(a)で得た目的物25.5gと3−アミノピ
ラゾル6.3gをアセトニトリル40mlに溶解し、こ
の反応溶液を室温で15時間攪拌したに反応させ
た。反応終了後、生成した固体を濾過し、塩化メ
チレンで再結晶して目的物8.55g(収率40%)を
得た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分析
の結果を以下に示す。 融点:174℃ IR(KBr):3354、1653、1618cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:1.45(d,6H)、5.30
(m,1H)、6.60、7.15(dd,2H)、7.15
(s,2H)、10.90(s,1H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[(N−(5−テトラゾリ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:81% 融点:258℃ IR(KBr):1663、1636cm-1 NMR(DMSO−d6)δ:1.40(d,6H)、5.20
(m,1H)、7.80(s,2H)、11.8(s,1H) 実施例 21 (a) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−シクロヘキシルカルバモイ
ル)アセテート エチル−2−(N−シクロヘキシルカルバモイ
ル)アセテート2.15gをテトラヒドロフラン50ml
に溶解し、水素化ナトリウム(60%−油状懸濁
物)0.48gを添加し、この溶解に2−メチルチオ
−2−(1,3−ジチオリウム)ヨード2.77gを
添加し、攪拌下に室温で1時間反応させた。反応
終了後、反応液を氷水中に注ぎ、生成した固体を
濾過して酢酸エチルで再結晶し、純粋な目的物
2.58g(収率81.9%)を得た。この目的物の融
点,IR分析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:91℃ IR(KBr):3394、1653、1596cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.45(t,3H)、1.10−2.20
(m,10H)、3.90(m,1H)、4.39(q,
2H)、7.09(s,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(4−メチル−2−チアゾ
リル)カルバモイル]アセテート 収率:56.1% 融点:175℃ IR(KBr):3321、1659、1625cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(t,3H)、2.37(s,
3H)、4.50(q,2H)、6.48(s,1H)7.26
(s,2H) (c) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−(N−フエニルカルバモイル)ア
セテート 収率:62.8% なお、物性は実施例17(c)の場合と同じであつ
た。 (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ピリミジニル)
カルバモイル]アセテート 収率:37.5% 融点:135℃ IR(KBr):3356.5、1656.6、1618.2cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.5(d,6H)、5.35(m,
1H)、7.2(s,2H)、6.9−8.3(m,4H) 実施例 22 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−ヒドロキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 実施例5(a)で得た目的物13.2gとp−アミノフ
エノール4.8gを塩化メチレン100mlに溶解し、こ
の反応液を室温で20時間攪拌下に反応させた。反
応終了後、濃塩酸2mlを添加し、さらに1時間攪
拌下に反応させた。反応終了後、反応溶液を水で
数回洗浄し、乾燥して濃縮し、得られた固体を酢
酸エチルで再結晶して純粋な目的物13g(収率97
%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:85.5℃ IR(KBr):1645cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.35(m,
1H)、6.49(s,1H),6.78、7.32(dd,
4H)、7.14(s,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) エチル−2−(1,3−ジチオール−2−イ
リデン)−2−[N−(4−ヒドロキシフエニル)
カルバモイル]アセテート 収率:87.4% 融点:174℃ IR(KBr):3213、1657、1604cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.40(t,3H)、4.40(q,
2H)、6.76、7.40(dd,4H)7.60(s,
2H),9.20(s,1H)、10.20(bs,1H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(3−ヒドロキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 収率:65% 融点:183.7℃ IR(KBr):3250、1664、1603cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.50(d,6H)、5.40(m,
1H)、7.10(m,4H)、7.20(s,2H)、9.20
(s,1H)、11.10(bs,1H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−ヒドロキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 収率:71.1% 融点:184℃ IR(KBr):3310、3140、1658、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、5.40(m,
1H),7.05(m,4H)、7.22(s,2H)、9.15
(s,1H) (e) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−チアゾリン−
2−イル)カルバモイル]アセテート 収率:25.5% 融点165℃ IR(KBr):1670、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,2H)、3.28(t,
2H)、4.04(t,2H)、5.34(m,1H)、7.27
(s,2H)、11.3(bs,1H) 実施例 23 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−シクロヘキシルカル
バモイル)アセテート モノイソプロピル−2−(1,3−ジチオール
−2−イリデン)マロネート4.92gを塩化メチレ
ン50mlに溶解し、−10℃に冷却した後に5塩化燐
4.16gを添加して攪拌下に1時間反応させた。反
応終了後、この反応液にトリエチルアミン7mlと
シクロヘキシルアミン1.7gとを添加し、引続き
さらに1時間攪拌下に反応させた。反応終了後、
反応混合物を氷水中に注ぎ、生成した固体を濾過
し、酢酸エチルで再結晶して目的物4.56g(収率
69.7%)を得た。 得られた目的物の物性は実施例12の場合と同じ
であつた。 同じ方法で下記の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(N−フエニカルバモイ
ル)アセテート 収率:59.4% 物性は実施例17(a)と同じであつた。 実施例 24 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(4−アセトキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 実施例22(a)で得た目的物12.5gとトリエチルア
ミン6.7mlを塩化メチレン100mlに溶解し、0℃に
冷却した後、この反応液に塩化アセチル3.16mlを
滴下し、攪拌下に1時間反応させた。反応液を水
で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥し、次い
で濃縮して得られた残渣にn−ヘキサンを添加し
て固体化させ、目的物12g(収率79.1%)を得
た。この目的物の融点、IR分析及びNMR分析の
結果を以下に示す。 融点:130.8℃ IR(KBr):1750、1660、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、2.27(s,
3H)、5.35(m,1H)、7.05(d,2H)、7.15
(s,2H)、7.60(d,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−デン)−2−[N−(3−アセトキシフエニ
ル)カルバモイル]アセテート 収率:93.9% 融点:112〜113.8℃ IR(KBr):1745、1672、1590cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.49(d,6H)、2.45(s,
2H)、5.35(m,1H)、7.15(m,5H)、8.5
(m,1H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−アセトキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 収率:93.9% 融点:130.8℃ IR(KBr):3400、1750、1655、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.48(d,6H)、2.45(s,
3H)、5.33(m,1H)、7.13(s,2H)、7.10
−8.60(m,4H)、11.50(bs,1H) 実施例 25 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−カルボキシフ
エニル)カルバモイル]アセテート 実施例5(a)で得た目的物15.9gとアントラニル
酸14.0gをジメチルホルムアミド100mlに溶解し、
この反応液を60℃で24時間攪拌下に反応させた。
反応終了後、反応液を氷水に注ぎ、生成した固体
を濾過して酢酸エチルで再結晶し、目的物5.6g
(収率34.8%)を得た。この目的物の融点、IR分
析及びNMR分析の結果を以下に示す。 融点:193℃ IR(KBr):1670、1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.46(d,6H)、5.26(m,
1H)、7.6(s,2H)、7.8(m,4H)、11.92
(s,1H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[N−(2−メトキシカル
ボニルフエニル)カルバモイル]アセテート 収率:71.2% 融点:113.8℃ IR(KBr):3200、1700、1660cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.47(d,6H)、3.93(s,
2H)、5.43(m,1H)、7.15(s,2H)、6.80
−8.63(m,4H)、12.16(s,1H) 実施例 26 (a) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(4−モルホリニルカルボ
ニル)アセテート 実施例5(a)で得た目的物20gとモルホリン6.23
mlをアセトニトリル200mlに溶解し、攪拌下に室
温で2時間反応させた。反応終了後、反応液を濃
縮し、得られた残渣を塩化メチレン100mlに溶解
し、この溶液を水酸化ナトリウム水溶液、水等で
洗浄し、濃縮して得られた固体を酢酸エチルとn
−ヘキサンで再結晶し、目的物15.0g(収率75.7
%)を得た。この目的物の融点、IR分析及び
NMR分析の結果を以下に示す。 融点:123℃ IR(KBr):1660、1630cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H)、3.65(m,
8H)、5.20(m,1H)、6.80(dd,2H) 同じ方法で以下の化合物を製造した。 (b) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−[(4−メチルピペラジン
−1−イル)カルバモイル]アセテート 収率:64.1% 融点:82.5℃ IR(KBr):1660、1620cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H)、2.33(s,
3H)、2.40(m,4H)、3.65(m,4H)、5.18
(m,1H)、6.82(dd,2H) (c) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−ピロリジニルカルボ
ニル)アセテート 収率:95.2% 融点:112℃ IR(KBr):1660、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.30(d,6H)、1.95(m,
4H)、3.20−3.80(m,4H)、5.16(m,
1H)、6.81(dd,2H) (d) イソプロピル−2−(1,3−ジチオール−
2−イリデン)−2−(1−イミダゾリルカルボ
ニル)アセテート 収率:45.3% 融点:178℃ IR(KBr):1660、1610cm-1 NMR(CDCl3)δ:1.14(d,6H)、5.08(m,
1H)、7.07(s,1H)、7.27(s,2H)、7.35
(s,1H)、7.92(s,1H) 実施例27: イソプロピル−2−(1,3−ジチ
オール−2−イリデン)−2−(N−フエニルカ
ルバモイル)アセテート イソプロピル−N−フエニルカルバモイルアセ
テート21.1gをアセトン50mlに溶解した後、二硫
化炭素6.1mlを添加し、得られた溶液を0℃に冷
却した後、水酸化ナトリウム水溶液(8.4gの水
酸化ナトリウムを水10mlに溶解)を添加し、反応
液を同温度で1時間攪拌下に反応させた。さら
に、反応液中にシス−1,2−二塩化エチレン
9.7gを滴下し、30℃に加温しながら攪拌下に3
時間反応させた。反応終了後、反応液を冷却して
氷水中に注ぎ、生成した固体を濾過し、酢酸エチ
ルで再結晶して目的物12.5g(収率40%)を得
た。得られた目的物の物性は実施例17(a)の場合と
同じであつた。 試験例1:四塩化炭素により招来される急性肝
損傷に対する保護作用 (原理) 四塩化炭素は肝毒性物質としてよく知られてお
り、肝疾患に作用する潜在的な薬物の薬効検索の
ために使用する実験動物の標本の作出すために広
く使用されている。 この実験では、四塩化炭素投与前に試験化合物
をマウスに投与し、次いで四塩化炭素を投与して
24時間経過後、マウスを致死させて血清アラニン
アミノトランスフエラーゼ(A.L.T.)濃度を測
定する。 試験化合物の肝保護効果は、四塩化炭素により
招来される血清“A.L.T.”濃度の増加に対する
抑制効果として測定される。 (方法) 実験動物は正常群、四塩化炭素投与群(四塩化
炭素群)及び試験化合物投与後四塩化炭素投与群
(試験群)とに区分する。各々の群は体重20〜25
g間のマウス8匹で構成される。試験化合物は
0.2%−カルボキシメチルセルロースナトリウム
溶液に懸濁され、50mg/125ml/Kg(体重)の割
合で経口投与される。正常群と四塩化炭素投与群
には試験化合物懸濁液に代えて0.2%−カルボキ
シメチルセルロースナトリウム溶液のみが投与さ
れる。薬物を投与して6時間経過後、オリーブ油
に四塩化炭素を溶解した溶液を四塩化炭素投与群
と試験化合物投与群とに50ul/25mlオリーブ油/
Kg(体重)の割合で経口投与する。正常群には同
一容量のオリーブ油のみが投与される。 四塩化炭素を投与して24時間経過後、眼窩より
血液を採取し、この血液を遠心分離により分離
し、得られた血清の“A.L.T.”活性を自動血液
分析機(Gilford,SBA 3000)で測定する。試
験化合物の肝保護効果は、四塩化炭素により招来
され血清中の“A.L.T.”濃度の増加に対する抑
制効果として以下の式により求められる。 肝保護効果(%)= {(C1−C2)/(C1−C0)}×100 但し、式中 C1:四塩化炭素群の“A.L.T.”濃度 C2:試験群の“A.L.T.”濃度 C0:正常群の“A.L.T.”濃度 上記の原理及び方法に基き、第1表に示す試験
化合物について、四塩化炭素により招来される血
清“A.L.T.”の増加に対する各試験化合物の抑
制効果(肝保護効果)を調べた。結果を第1表に
示す。
【表】
【表】
【表】
試験例2:試験化合物のID50(50%抑制容量)
の測定 (原理) 四塩化炭素を投与して6時間経過後、試験化合
物を各容量に分けて投与する。四塩化炭素を投与
して24時間経過後、実験動物の血清“A.L.T.”
能登を測定する。試験化合物の各容量に基く肝保
護効果を容量−反応曲線で表示し、この容量−反
応曲線から試験化合物のID50を求める。 (方法) 実験動物を正常群、四塩化炭素投与群及び試験
化合物投与後四塩化炭素投与群に区別する。各群
は体重20〜25gのマウス8匹で構成される。試験
化合物は0.2%−カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液に懸濁して50mg、25mg、12.5mg及び
6.25mg/125ml/Kg(体重)の割合で経口投与さ
れる。正常群と四塩化炭素投与群には試験化合物
の懸濁液に代えて0.2%−カルボキシメチルセル
ロースナトリウム溶液のみが投与される。薬物を
投与し6時間経過後、オリーブ油に四塩化炭素を
溶解した溶液を四塩化炭素投与群と試験化合物投
与群に50ul/25mlオリーブ油/Kg(体重)の割合
で経口投与する。正常群には同一容量のオリーブ
油のみが投与される。四塩化炭素を投与し24時間
経過後、眼窩より血液を採取し遠心分離して血清
を採る。血清の“A.L.T.”活性を試験例1と同
様にして測定し、また、肝保護効果を試験例1と
同様にして計算する。 試験化合物の各容量に基く抑制効果(%)を容
量−反応曲線に表示し、この容量−反応曲線から
試験化合物ID50を求める。 上記の原理及び方法に基き、第2表に示す試験
化合物についてそのID50を求めた。結果を第2表
に示す。
の測定 (原理) 四塩化炭素を投与して6時間経過後、試験化合
物を各容量に分けて投与する。四塩化炭素を投与
して24時間経過後、実験動物の血清“A.L.T.”
能登を測定する。試験化合物の各容量に基く肝保
護効果を容量−反応曲線で表示し、この容量−反
応曲線から試験化合物のID50を求める。 (方法) 実験動物を正常群、四塩化炭素投与群及び試験
化合物投与後四塩化炭素投与群に区別する。各群
は体重20〜25gのマウス8匹で構成される。試験
化合物は0.2%−カルボキシメチルセルロースナ
トリウム溶液に懸濁して50mg、25mg、12.5mg及び
6.25mg/125ml/Kg(体重)の割合で経口投与さ
れる。正常群と四塩化炭素投与群には試験化合物
の懸濁液に代えて0.2%−カルボキシメチルセル
ロースナトリウム溶液のみが投与される。薬物を
投与し6時間経過後、オリーブ油に四塩化炭素を
溶解した溶液を四塩化炭素投与群と試験化合物投
与群に50ul/25mlオリーブ油/Kg(体重)の割合
で経口投与する。正常群には同一容量のオリーブ
油のみが投与される。四塩化炭素を投与し24時間
経過後、眼窩より血液を採取し遠心分離して血清
を採る。血清の“A.L.T.”活性を試験例1と同
様にして測定し、また、肝保護効果を試験例1と
同様にして計算する。 試験化合物の各容量に基く抑制効果(%)を容
量−反応曲線に表示し、この容量−反応曲線から
試験化合物ID50を求める。 上記の原理及び方法に基き、第2表に示す試験
化合物についてそのID50を求めた。結果を第2表
に示す。
【表】
試験例3:急性毒性実験
各試験化合物を容量別に0.2%−カルボキシメ
チルセルロースナトリウム溶液に懸濁して使用す
る各試験化合物の懸濁液を容量別に各群ごとに10
匹の雄の“I.C.R.”マウスに経口投与する。投与
後14日以内に致死したマウスの数より
“Litchfield−Wilcoxon”の方法により50%致死
量(LD50、g/Kg)を計算する。 上記の原理及び方法に基き、第3表に示す試験
化合物についてそのLD50を求めた。結果を第3
表に示す。
チルセルロースナトリウム溶液に懸濁して使用す
る各試験化合物の懸濁液を容量別に各群ごとに10
匹の雄の“I.C.R.”マウスに経口投与する。投与
後14日以内に致死したマウスの数より
“Litchfield−Wilcoxon”の方法により50%致死
量(LD50、g/Kg)を計算する。 上記の原理及び方法に基き、第3表に示す試験
化合物についてそのLD50を求めた。結果を第3
表に示す。
【表】
【表】
[発明の効果]
本発明によれば、肝臓疾患等に対して優れた治
療効果及び/又は予防効果を有する新規な1,3
−ジチオール−2−イリデン誘導体及びその塩を
提供することができる。
療効果及び/又は予防効果を有する新規な1,3
−ジチオール−2−イリデン誘導体及びその塩を
提供することができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 下記一般式() 【化】 (但し、式中、 R1は炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状のア
リキルであり、 R2は水素若しくは炭素数1〜3の直鎖状又は
枝分れ状のアルキルであり、 R3はシクロヘキシル、テトラヒドロチオフエ
ン−2−オン−3−イル、2−チアゾリル、環の
4、5位のいずれか又は双方に炭素数1〜3の低
級アルキルが置換されている2−チアゾリル、2
−チアゾリン−2−イル、2−ベンゾチアゾリ
ル、ピラジニル、2−ピリミジル、2−ヒドロキ
シ−4−ピリミジル、2−チエニル、1,3,4
−チアジアゾール−2−イル、炭素数1〜3の低
級アルキル又はトリフルオロメチルで置換された
1,3,4−チアジアゾール−2−イル、4−カ
ルボキサミド−5−イミダゾリル、3−ピラゾリ
ル、5−メチル−3−イソオキサゾリル又は5−
テトラゾリルであり、 R2とR3が窒素原子を介して環を形成する時、
その環がモルホリン環、プロリン環、ピロリジン
環、メチルピペラジン環又はイミダゾール環であ
る) で表される1,3−ジチオール−2−イリデン誘
導体。 2 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状ア
ルキルであり、R2が水素、炭素数1〜3の直鎖
状又は枝分れ状アルキルであり、R3がシクロヘ
キシルである請求項1記載の1,3−ジチオール
−2−イリデン誘導体。 3 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状ア
ルキルであり、R2が水素であり、R3がテトラヒ
ドロチオフエン−2−オン−3−イルである請求
項1記載の1,3−ジチオール−2−イリデン誘
導体。 4 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状ア
ルキルであり、R2が水素であり、R3が2−チア
ゾリル又は環の4、5位のいずれか又は双方に炭
素数1〜3の低級アルキルを有する2−チアゾリ
ルである請求項1記載の1,3−ジチオール−2
−イルデン誘導体。 5 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状ア
ルキルであり、R2が水素であり、R3が2−チア
ゾリン−2−イルである請求項1記載の1,3−
ジチオール−2−イリデン誘導体。 6 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状ア
ルキルであり、R2が水素であり、R3が2−ベン
ゾチアゾリルである請求項1記載の1,3−ジチ
オール−2−イリデン誘導体。 7 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状ア
ルキルであり、R2が水素であり、R3が2−ビリ
ミジルである請求項1記載の1,3−ジチオール
−2−イリデン誘導体。 8 R1が炭素数1〜4の直鎖状又枝分れ状アル
キルであり、R2が水素であり、R3が2−ヒドロ
キシ−4−ピリミジルである請求項1記載の1,
3−ジチオール−2−イリデン誘導体。 9 R1が炭素数1〜4の直鎖状又枝分れ状アル
キルであり、R2が水素であり、R3が2−チエニ
ルである請求項1記載の1,3−ジチオール−2
−イリデン誘導体。 10 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状
アルキルであり、R2が水素であり、R3が1,3,
4−チオジアゾール−2−イル又は炭素数1〜3
の低級アルキル若しくはトリフルオロメチルを有
する1,3,4−チアジアゾール−2−イルであ
る請求項1記載の1,3−ジチオール−2−イリ
デン誘導体。 11 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状
アルキルであり、R2が水素であり、R3が4−カ
ルボキサミド−5−イミダゾリルである請求項1
記載の1,3−ジチオール−2−イリデン誘導
体。 12 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状
アルキルであり、R2が水素であり、R3が3−ピ
ラゾリルである請求項1記載の1,3−ジチオー
ル−2−イリデン誘導体。 13 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状
アルキルであり、R2が水素であり、R3が5−メ
チル−3−イソオキサゾリルである請求項1記載
の1,3−ジチオール−2−イリデン誘導体。 14 R1が炭素数1〜4の直鎖状又は枝分れ状
アルキルであり、R2が水素であり、R3が5−テ
トラゾリルである請求項1記載の1,3−ジチオ
ール−2−イリデン誘導体。 15 一般式()で表される化合物を有効成分
とし含有し、肝臓疾患の治療と予防を目的とする
肝臓薬。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
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KR1987-6745 | 1987-07-01 |
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Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPH01104068A JPH01104068A (ja) | 1989-04-21 |
JPH0587070B2 true JPH0587070B2 (ja) | 1993-12-15 |
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---|---|
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JP (1) | JPH01104068A (ja) |
KR (1) | KR910005895B1 (ja) |
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JPH11124379A (ja) * | 1997-10-17 | 1999-05-11 | Ss Pharmaceut Co Ltd | ジチオリリデンアセトアミド誘導体 |
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JPS5533471A (en) * | 1979-07-30 | 1980-03-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | Preparation of 1,3-dithiol-2-ylidene-malonic ester |
JPS6016956B2 (ja) * | 1979-10-27 | 1985-04-30 | 日本農薬株式会社 | 1,3−ジチオ−ル−2−イリデンマロネ−トの製造方法 |
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US4329479A (en) * | 1981-04-07 | 1982-05-11 | Nihon Nohyaku Co., Ltd. | Process for producing 1,3-dithiol-2-ylidene malonic acid dialkyl esters |
JPS5942377A (ja) * | 1982-09-01 | 1984-03-08 | Nippon Nohyaku Co Ltd | ジチオ−ル誘導体 |
US4663319A (en) * | 1984-01-14 | 1987-05-05 | Tanabe Seiysku Co., Ltd. | 3-(1,3-dithiol-2-ylidene)-2,4-dioxopyrrolidines, -piperidines, and -hexahydroazepines and use thereof against hepatic diseases |
JPS60215682A (ja) * | 1984-04-11 | 1985-10-29 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 1,3−ジチオ−ル−2−イリデン誘導体 |
US4668799A (en) * | 1985-05-30 | 1987-05-26 | Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. | Anti-hepatitis and anti-cirrhotic 1,3-dithiol-2-ylidene derivatives, and pharmaceutical compositions therefor |
DE3586541T2 (de) * | 1985-05-31 | 1993-01-14 | Banyu Pharma Co Ltd | 1,3-dithiol-2-ylidenderivate. |
JPS62158274A (ja) * | 1985-12-28 | 1987-07-14 | Banyu Pharmaceut Co Ltd | 置換−1,3−ジチエタン誘導体 |
JPS632988A (ja) * | 1986-03-19 | 1988-01-07 | Hokko Chem Ind Co Ltd | 1,3−ジチオ−ル−2−イリデン スルホニル酢酸誘導体 |
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1987
- 1987-07-01 KR KR1019870006745A patent/KR910005895B1/ko not_active IP Right Cessation
-
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- 1988-06-27 DE DE8888810444T patent/DE3874027T2/de not_active Expired - Fee Related
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- 1988-06-29 JP JP63159090A patent/JPH01104068A/ja active Granted
-
1990
- 1990-05-23 US US07/527,521 patent/US5158950A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS60197658A (ja) * | 1984-01-14 | 1985-10-07 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | チオケテン誘導体及びその製法 |
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---|---|
DE3874027T2 (de) | 1993-02-11 |
EP0298040B1 (en) | 1992-08-26 |
KR890002092A (ko) | 1989-04-08 |
DE3874027D1 (de) | 1992-10-01 |
JPH01104068A (ja) | 1989-04-21 |
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KR910005895B1 (ko) | 1991-08-06 |
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Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |