JP6856648B2 - Cxcr4受容体アンタゴニスト - Google Patents
Cxcr4受容体アンタゴニスト Download PDFInfo
- Publication number
- JP6856648B2 JP6856648B2 JP2018531058A JP2018531058A JP6856648B2 JP 6856648 B2 JP6856648 B2 JP 6856648B2 JP 2018531058 A JP2018531058 A JP 2018531058A JP 2018531058 A JP2018531058 A JP 2018531058A JP 6856648 B2 JP6856648 B2 JP 6856648B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- alkyl
- pyrimidin
- imidazole
- tetrahydroquinoline
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Active
Links
- 239000002576 chemokine receptor CXCR4 antagonist Substances 0.000 title 1
- -1 tetrahydroquinazolinyl Chemical group 0.000 claims description 282
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 245
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 175
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 144
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 99
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 82
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 81
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 81
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 78
- 125000000246 pyrimidin-2-yl group Chemical group [H]C1=NC(*)=NC([H])=C1[H] 0.000 claims description 78
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 75
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 66
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 58
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 54
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Natural products CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 46
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 45
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 claims description 44
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 34
- 125000004183 alkoxy alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 30
- 125000004528 pyrimidin-5-yl group Chemical group N1=CN=CC(=C1)* 0.000 claims description 27
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 25
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 25
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 21
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 21
- 125000004194 piperazin-1-yl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 claims description 21
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M piperazine-1-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 21
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000002393 azetidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 18
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 16
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 claims description 15
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 102100031650 C-X-C chemokine receptor type 4 Human genes 0.000 claims description 14
- 101000922348 Homo sapiens C-X-C chemokine receptor type 4 Proteins 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 claims description 13
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 claims description 13
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 claims description 13
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 claims description 13
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 claims description 13
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- 125000000147 tetrahydroquinolinyl group Chemical group N1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 claims description 12
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001786 isothiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001715 oxadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 10
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001113 thiadiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 claims description 10
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CC=N1 CCOXWRVWKFVFDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- YSYLQAJNVVFOPV-UHFFFAOYSA-N 1-(1h-imidazol-5-yl)piperazine Chemical compound C1CNCCN1C1=CN=CN1 YSYLQAJNVVFOPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 8
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000004414 alkyl thio group Chemical group 0.000 claims description 7
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 claims description 7
- XQDUZMPJDAOLOD-UHFFFAOYSA-N n-(1h-imidazol-2-ylmethyl)-n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1CCC2=CC=CN=C2C1N(C)CC1=NC=CN1 XQDUZMPJDAOLOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- HBTQKBLKSRZUBR-UHFFFAOYSA-N 1-(1H-imidazol-5-yl)-4-methylpiperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=CN1 HBTQKBLKSRZUBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000004457 alkyl amino carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole-2-carbaldehyde Chemical compound O=CC1=NC=CN1 XYHKNCXZYYTLRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- NLIJIXLRIYPOHM-UHFFFAOYSA-N 5-methylsulfanyl-1h-imidazole Chemical compound CSC1=CN=CN1 NLIJIXLRIYPOHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000005138 alkoxysulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxamide Chemical compound NC(=O)N1CCNCC1 IVXQBCUBSIPQGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-5-ol Chemical compound OC1=CN=CN=C1 LTXJLQINBYSQFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 125000004694 alkoxyaminocarbonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 claims description 3
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N pyranoside Natural products O1C2(OCC(C)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C2)C(C)C(C2(CCC3C4(C)CC5O)C)C1CC2C3CC=C4CC5OC(C(C1O)O)OC(CO)C1OC(C1OC2C(C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(O)C(CO)O2)O)OC(CO)C(O)C1OC1OCC(O)C(O)C1O RYVMUASDIZQXAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- YVFYATSBHMMITD-IBGZPJMESA-N (8S)-N-[[7-methoxy-5-(4-methylpiperazin-1-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound COc1cc2nc(CN(C)[C@H]3CCCc4cccnc34)cn2c(n1)N1CCN(C)CC1 YVFYATSBHMMITD-IBGZPJMESA-N 0.000 claims description 2
- NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 1-cyclooctyldiazocane Chemical compound C1CCCCCCC1N1NCCCCCC1 NFDXQGNDWIPXQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000392 cycloalkenyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000012973 diazabicyclooctane Substances 0.000 claims description 2
- WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N etanidazole Chemical group OCCNC(=O)CN1C=CN=C1[N+]([O-])=O WCDWBPCFGJXFJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N methyl 2-[[(1s)-1-(7-methyl-2-morpholin-4-yl-4-oxopyrido[1,2-a]pyrimidin-9-yl)ethyl]amino]benzoate Chemical group COC(=O)C1=CC=CC=C1N[C@@H](C)C1=CC(C)=CN2C(=O)C=C(N3CCOCC3)N=C12 RUZLIIJDZBWWSA-INIZCTEOSA-N 0.000 claims description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 claims description 2
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 claims 39
- JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N benzonitrile Chemical compound N#CC1=CC=CC=C1 JFDZBHWFFUWGJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- RMXJVGZWTJMJKQ-INIZCTEOSA-N (4S)-N-methyl-N-[(5-piperazin-1-ylimidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl)methyl]-3,4-dihydro-2H-pyrano[3,2-b]pyridin-4-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCNCC2)=N1)[C@H]1CCOC2=C1N=CC=C2 RMXJVGZWTJMJKQ-INIZCTEOSA-N 0.000 claims 1
- GNISBZINWLBVRK-IBGZPJMESA-N (8S)-N-[[5-(6,8-dihydro-5H-imidazo[1,2-a]pyrazin-7-yl)imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound N=1C=CN2C=1CN(CC2)C1=NC=CC=2N1C=C(N=2)CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C GNISBZINWLBVRK-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- QCKVLNRMSRMRNG-QFIPXVFZSA-N (8S)-N-[[5-[4-(cyclopropylmethyl)piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCN(CC3CC3)CC2)=N1)[C@H]1CCCC2=C1N=CC=C2 QCKVLNRMSRMRNG-QFIPXVFZSA-N 0.000 claims 1
- ZPZXKZCIUXHFDU-MHZLTWQESA-N (8S)-N-[[5-[4-[[4-(dimethylamino)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(C1=CC=C(C=C1)CN1CCN(CC1)C1=NC=CC=2N1C=C(N=2)CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C)C ZPZXKZCIUXHFDU-MHZLTWQESA-N 0.000 claims 1
- SGHPJFSCEVQMQM-SANMLTNESA-N (8S)-N-methyl-N-[[5-[4-[(3-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCN(CC3=CC(C)=CC=C3)CC2)=N1)[C@H]1CCCC2=C1N=CC=C2 SGHPJFSCEVQMQM-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- NXFIZMWFMLLHEO-HKBQPEDESA-N (8S)-N-methyl-N-[[5-[4-[(3-phenoxyphenyl)methyl]piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCN(CC3=CC(OC4=CC=CC=C4)=CC=C3)CC2)=N1)[C@H]1CCCC2=C1N=CC=C2 NXFIZMWFMLLHEO-HKBQPEDESA-N 0.000 claims 1
- HZQHIFLZKQJVJY-SANMLTNESA-N (8S)-N-methyl-N-[[5-[4-[(4-methylphenyl)methyl]piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCN(CC3=CC=C(C)C=C3)CC2)=N1)[C@H]1CCCC2=C1N=CC=C2 HZQHIFLZKQJVJY-SANMLTNESA-N 0.000 claims 1
- BWAPOUCDRGPBJB-VWLOTQADSA-N (8S)-N-methyl-N-[[5-[4-[[4-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]piperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCN(CC3=CC=C(C=C3)C(F)(F)F)CC2)=N1)[C@H]1CCCC2=C1N=CC=C2 BWAPOUCDRGPBJB-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- 125000004484 1-methylpiperidin-4-yl group Chemical group CN1CCC(CC1)* 0.000 claims 1
- 125000000579 2,2-diphenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])(C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- QXSNHHSPUQFKSZ-DEOSSOPVSA-N 2-[[4-[2-[[methyl-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]amino]methyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC=1N=C2N(C(=NC=C2)N2CCN(CC2)CC2=C(C=CC=C2)O)C=1 QXSNHHSPUQFKSZ-DEOSSOPVSA-N 0.000 claims 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- BDTBXPDGJKSWCI-VWLOTQADSA-N 3-[[4-[2-[[methyl-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]amino]methyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]methyl]phenol Chemical compound CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC=1N=C2N(C(=NC=C2)N2CCN(CC2)CC=2C=C(C=CC=2)O)C=1 BDTBXPDGJKSWCI-VWLOTQADSA-N 0.000 claims 1
- 125000004179 3-chlorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C(Cl)=C1[H] 0.000 claims 1
- 125000006201 3-phenylpropyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 claims 1
- 208000029052 T-cell acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- 201000011176 T-cell adult acute lymphocytic leukemia Diseases 0.000 claims 1
- HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N barbituric acid Chemical compound O=C1CC(=O)NC(=O)N1 HNYOPLTXPVRDBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 125000004851 cyclopentylmethyl group Chemical group C1(CCCC1)C* 0.000 claims 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001972 isopentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims 1
- 125000003170 phenylsulfonyl group Chemical group C1(=CC=CC=C1)S(=O)(=O)* 0.000 claims 1
- 125000006514 pyridin-2-ylmethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C(=N1)C([H])([H])* 0.000 claims 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 93
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 77
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 68
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 66
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 61
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 58
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 55
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 55
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 46
- 239000000047 product Substances 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 41
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 40
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 39
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 37
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 25
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 23
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 23
- 238000000034 method Methods 0.000 description 23
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 20
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 18
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 16
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 16
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 15
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 15
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 15
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 15
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 14
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 13
- 239000012321 sodium triacetoxyborohydride Substances 0.000 description 13
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 102100024216 Programmed cell death 1 ligand 1 Human genes 0.000 description 11
- 102100040678 Programmed cell death protein 1 Human genes 0.000 description 11
- 101710089372 Programmed cell death protein 1 Proteins 0.000 description 11
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 11
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 11
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-M pyrimidine-2-carboxylate Chemical compound [O-]C(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 11
- ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N pyrimidine-2-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1=NC=CC=N1 ZFCHNZDUMIOWFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 11
- ZWILTCXCTVMANU-UHFFFAOYSA-N 1,1,3-trichloropropan-2-one Chemical compound ClCC(=O)C(Cl)Cl ZWILTCXCTVMANU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 101150013553 CD40 gene Proteins 0.000 description 10
- 101100407308 Mus musculus Pdcd1lg2 gene Proteins 0.000 description 10
- 108700030875 Programmed Cell Death 1 Ligand 2 Proteins 0.000 description 10
- 102100024213 Programmed cell death 1 ligand 2 Human genes 0.000 description 10
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 102100022153 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Human genes 0.000 description 10
- 101710165473 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 4 Proteins 0.000 description 10
- 102100040245 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 5 Human genes 0.000 description 10
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 10
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 10
- NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N manganese dioxide Chemical compound O=[Mn]=O NUJOXMJBOLGQSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 10
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 10
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 108010074708 B7-H1 Antigen Proteins 0.000 description 9
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 9
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 9
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 9
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 9
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 9
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 9
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 9
- 229940045513 CTLA4 antagonist Drugs 0.000 description 8
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 101000801234 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Proteins 0.000 description 8
- 102000017578 LAG3 Human genes 0.000 description 8
- 102100033728 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 18 Human genes 0.000 description 8
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 8
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000001465 calcium Nutrition 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 8
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 8
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000006044 T cell activation Effects 0.000 description 7
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 7
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 7
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 108091008042 inhibitory receptors Proteins 0.000 description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 7
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 7
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 7
- 102100027207 CD27 antigen Human genes 0.000 description 6
- 102100025221 CD70 antigen Human genes 0.000 description 6
- 108010021064 CTLA-4 Antigen Proteins 0.000 description 6
- 102100039498 Cytotoxic T-lymphocyte protein 4 Human genes 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101000914511 Homo sapiens CD27 antigen Proteins 0.000 description 6
- 101000666896 Homo sapiens V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Proteins 0.000 description 6
- 102100034980 ICOS ligand Human genes 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 101150030213 Lag3 gene Proteins 0.000 description 6
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000004473 OX40 Ligand Human genes 0.000 description 6
- 108010042215 OX40 Ligand Proteins 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- 102100021669 Stromal cell-derived factor 1 Human genes 0.000 description 6
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 6
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 6
- 102100022203 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Human genes 0.000 description 6
- 102100038282 V-type immunoglobulin domain-containing suppressor of T-cell activation Human genes 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 238000001023 centrifugal evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 6
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 6
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 6
- ZXTRMHOUGKPHHM-VIFPVBQESA-N (8s)-n-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C1=CN=C2[C@@H](NC)CCCC2=C1 ZXTRMHOUGKPHHM-VIFPVBQESA-N 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 5
- 108010008951 Chemokine CXCL12 Proteins 0.000 description 5
- 102000006573 Chemokine CXCL12 Human genes 0.000 description 5
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 101710088580 Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 5
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 5
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 5
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 5
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 5
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 5
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 5
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 5
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 5
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 5
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 5
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 5
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 5
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 5
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 5
- 108010082808 4-1BB Ligand Proteins 0.000 description 4
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 4
- 102100038078 CD276 antigen Human genes 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 4
- 102100037354 Ectodysplasin-A Human genes 0.000 description 4
- 101000934356 Homo sapiens CD70 antigen Proteins 0.000 description 4
- 101000880080 Homo sapiens Ectodysplasin-A Proteins 0.000 description 4
- 101001019455 Homo sapiens ICOS ligand Proteins 0.000 description 4
- 101000610605 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Proteins 0.000 description 4
- 101000610604 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Proteins 0.000 description 4
- 101000679903 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 25 Proteins 0.000 description 4
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 4
- 102100028198 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Human genes 0.000 description 4
- 101710150918 Macrophage colony-stimulating factor 1 receptor Proteins 0.000 description 4
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N Phenanthrene Natural products C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 4
- 230000005867 T cell response Effects 0.000 description 4
- 102100024587 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Human genes 0.000 description 4
- 102100032101 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 9 Human genes 0.000 description 4
- 102100040113 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10A Human genes 0.000 description 4
- 102100040112 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10B Human genes 0.000 description 4
- DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N [1,10]phenanthroline Chemical compound C1=CN=C2C3=NC=CC=C3C=CC2=C1 DGEZNRSVGBDHLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 4
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 4
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 4
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 4
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 4
- 229950009791 durvalumab Drugs 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 4
- IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N fluquinconazole Chemical compound C=1C=C(Cl)C=C(Cl)C=1N1C(=O)C2=CC(F)=CC=C2N=C1N1C=NC=N1 IJJVMEJXYNJXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 4
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 4
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 4
- 229960003301 nivolumab Drugs 0.000 description 4
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 229960002621 pembrolizumab Drugs 0.000 description 4
- 238000011422 pharmacological therapy Methods 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 4
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 4
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 4
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 4
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCNCC1 CWXPZXBSDSIRCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 4
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 3
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 3
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 3
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 3
- 101000679907 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Proteins 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 3
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 102100022202 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 27 Human genes 0.000 description 3
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 3
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 3
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 3
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 3
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- 108091008034 costimulatory receptors Proteins 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 3
- MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N ethyl laurate Chemical compound CCCCCCCCCCCC(=O)OCC MMXKVMNBHPAILY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052737 gold Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000010931 gold Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 3
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 3
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 3
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 3
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 3
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 3
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N (+/-)-1,3-Butanediol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N (2s)-2-amino-4-fluoranylpentanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC([18F])C(O)=O JPSHPWJJSVEEAX-OWPBQMJCSA-N 0.000 description 2
- ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N (4r)-4-[[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[4-(aminocarbamothioylamino)benzoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]hexanoyl]amino]-5-[[(2r)-1-amino-6-[bis[2-[[4-[2-(1h-imidazol-5-yl)ethylamino]-4-oxobutanoyl]amino]acetyl]amino]-1-oxohexan-2-yl]amino]-5-oxope Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](CCCCN(C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(=O)CNC(=O)CCC(=O)NCCC=1NC=NC=1)C(N)=O)NC(=O)C=1C=CC(NC(=S)NN)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 ONKCBKDTKZIWHZ-MRWFHJSOSA-N 0.000 description 2
- FSBJWIFGTIJMBU-SFHVURJKSA-N (8S)-N-[(7-methoxy-5-piperazin-1-ylimidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl)methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound COC1=CC=2N(C(=N1)N1CCNCC1)C=C(N=2)CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C FSBJWIFGTIJMBU-SFHVURJKSA-N 0.000 description 2
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- PVOAHINGSUIXLS-FIBGUPNXSA-N 1-(trideuteriomethyl)piperazine Chemical compound [2H]C([2H])([2H])N1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 2
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 2
- VKFMHRMTBYXHKO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-1-ium-5-olate Chemical compound OC1=CNC=N1 VKFMHRMTBYXHKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KNDAOVHRTCJABP-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazole;pyrimidine Chemical compound C1=CNC=N1.C1=CN=CN=C1 KNDAOVHRTCJABP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LCVVMROVNNUNDZ-UHFFFAOYSA-N 2-(dichloromethyl)-1h-imidazole Chemical compound ClC(Cl)C1=NC=CN1 LCVVMROVNNUNDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-n-[3-[bis(4-chlorophenyl)methyl]-4-(dimethylamino)phenyl]-1-n,1-n-dimethylbenzene-1,4-diamine Chemical compound C1=C(C(C=2C=CC(Cl)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)C(N(C)C)=CC=C1NC(C=1)=CC=C(N(C)C)C=1C(C=1C=CC(Cl)=CC=1)C1=CC=C(Cl)C=C1 BGFTWECWAICPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GYWBDJDNOBBXCS-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-1h-imidazol-5-ol Chemical compound CCC1=NC=C(O)N1 GYWBDJDNOBBXCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 2-fluoro-n-[[5-(6-methylpyridin-2-yl)-4-([1,2,4]triazolo[1,5-a]pyridin-6-yl)-1h-imidazol-2-yl]methyl]aniline Chemical compound CC1=CC=CC(C2=C(N=C(CNC=3C(=CC=CC=3)F)N2)C2=CN3N=CN=C3C=C2)=N1 FJCDSQATIJKQKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 4-aminopyridine Chemical compound NC1=CC=NC=C1 NUKYPUAOHBNCPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004195 4-methylpiperazin-1-yl group Chemical group [H]C([H])([H])N1C([H])([H])C([H])([H])N(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- 102100031934 Adhesion G-protein coupled receptor G1 Human genes 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 102100029822 B- and T-lymphocyte attenuator Human genes 0.000 description 2
- 102000006942 B-Cell Maturation Antigen Human genes 0.000 description 2
- 108010008014 B-Cell Maturation Antigen Proteins 0.000 description 2
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 description 2
- 229940125565 BMS-986016 Drugs 0.000 description 2
- 206010061692 Benign muscle neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 239000004322 Butylated hydroxytoluene Substances 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010046080 CD27 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 229940121697 CD27 agonist Drugs 0.000 description 2
- 101710185679 CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 108010029697 CD40 Ligand Proteins 0.000 description 2
- 229940123189 CD40 agonist Drugs 0.000 description 2
- 229940122551 CD40 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 102100032937 CD40 ligand Human genes 0.000 description 2
- 102100036008 CD48 antigen Human genes 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 206010010356 Congenital anomaly Diseases 0.000 description 2
- 101710093674 Cyclic nucleotide-gated cation channel beta-1 Proteins 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 206010011968 Decreased immune responsiveness Diseases 0.000 description 2
- 102100025137 Early activation antigen CD69 Human genes 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 2
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000000795 Galectin 1 Human genes 0.000 description 2
- 108010001498 Galectin 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100031351 Galectin-9 Human genes 0.000 description 2
- 101710121810 Galectin-9 Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 108010007712 Hepatitis A Virus Cellular Receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100034459 Hepatitis A virus cellular receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102100034458 Hepatitis A virus cellular receptor 2 Human genes 0.000 description 2
- 101710083479 Hepatitis A virus cellular receptor 2 homolog Proteins 0.000 description 2
- 101000775042 Homo sapiens Adhesion G-protein coupled receptor G1 Proteins 0.000 description 2
- 101000864344 Homo sapiens B- and T-lymphocyte attenuator Proteins 0.000 description 2
- 101000884279 Homo sapiens CD276 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000716130 Homo sapiens CD48 antigen Proteins 0.000 description 2
- 101000934374 Homo sapiens Early activation antigen CD69 Proteins 0.000 description 2
- 101001021491 Homo sapiens HERV-H LTR-associating protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101001138062 Homo sapiens Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Proteins 0.000 description 2
- 101001137987 Homo sapiens Lymphocyte activation gene 3 protein Proteins 0.000 description 2
- 101001023712 Homo sapiens Nectin-3 Proteins 0.000 description 2
- 101100029166 Homo sapiens PEG10 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000831007 Homo sapiens T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Proteins 0.000 description 2
- 101000914514 Homo sapiens T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Proteins 0.000 description 2
- 101100207070 Homo sapiens TNFSF8 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000764622 Homo sapiens Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Proteins 0.000 description 2
- 101000611183 Homo sapiens Tumor necrosis factor Proteins 0.000 description 2
- 101000830596 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 2
- 101000764263 Homo sapiens Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Proteins 0.000 description 2
- 101000610602 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Proteins 0.000 description 2
- 101000610609 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Proteins 0.000 description 2
- 101000798130 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Proteins 0.000 description 2
- 101000795167 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Proteins 0.000 description 2
- 101000801227 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Proteins 0.000 description 2
- 101000679921 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Proteins 0.000 description 2
- 101000597785 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Proteins 0.000 description 2
- 101000851376 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Proteins 0.000 description 2
- 101000920026 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Proteins 0.000 description 2
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical compound NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101710093458 ICOS ligand Proteins 0.000 description 2
- 229940076838 Immune checkpoint inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 102000037982 Immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008036 Immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 2
- 102000037984 Inhibitory immune checkpoint proteins Human genes 0.000 description 2
- 108091008026 Inhibitory immune checkpoint proteins Proteins 0.000 description 2
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 2
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 2
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 2
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 2
- 102100020943 Leukocyte-associated immunoglobulin-like receptor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000004083 Lymphotoxin-alpha Human genes 0.000 description 2
- 108090000542 Lymphotoxin-alpha Proteins 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 108010061593 Member 14 Tumor Necrosis Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- 101100046559 Mus musculus Tnfrsf12a gene Proteins 0.000 description 2
- 101100207071 Mus musculus Tnfsf8 gene Proteins 0.000 description 2
- 101000597780 Mus musculus Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Proteins 0.000 description 2
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 description 2
- 201000004458 Myoma Diseases 0.000 description 2
- FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N N'-(3-bromo-4-fluorophenyl)-N-hydroxy-4-[2-(sulfamoylamino)ethylamino]-1,2,5-oxadiazole-3-carboximidamide Chemical compound NS(=O)(=O)NCCNC1=NON=C1C(=NO)NC1=CC=C(F)C(Br)=C1 FBKMWOJEPMPVTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- 102100035487 Nectin-3 Human genes 0.000 description 2
- 108010032605 Nerve Growth Factor Receptors Proteins 0.000 description 2
- YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 Chemical compound O[C@H](C[C@H]1c2c(cccc2F)-c2cncn12)[C@H]1CC[C@H](O)CC1 YGACXVRLDHEXKY-WXRXAMBDSA-N 0.000 description 2
- 229940124060 PD-1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 229940123751 PD-L1 antagonist Drugs 0.000 description 2
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000014128 RANK Ligand Human genes 0.000 description 2
- 108010025832 RANK Ligand Proteins 0.000 description 2
- 102000018795 RELT Human genes 0.000 description 2
- 108010052562 RELT Proteins 0.000 description 2
- 102000007056 Recombinant Fusion Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010008281 Recombinant Fusion Proteins Proteins 0.000 description 2
- 102100035844 Retrotransposon-derived protein PEG10 Human genes 0.000 description 2
- 208000005718 Stomach Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 102100039367 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710174757 T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 4 Proteins 0.000 description 2
- 229940126547 T-cell immunoglobulin mucin-3 Drugs 0.000 description 2
- 102100024834 T-cell immunoreceptor with Ig and ITIM domains Human genes 0.000 description 2
- 102100027213 T-cell-specific surface glycoprotein CD28 Human genes 0.000 description 2
- 102000016946 TWEAK Receptor Human genes 0.000 description 2
- 108010014401 TWEAK Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102100025946 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Human genes 0.000 description 2
- 101710169732 Transforming growth factor beta activator LRRC32 Proteins 0.000 description 2
- 102100026224 Transmembrane and immunoglobulin domain-containing protein 2 Human genes 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 108060008683 Tumor Necrosis Factor Receptor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 2
- 102100024584 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Human genes 0.000 description 2
- 101710097155 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 12 Proteins 0.000 description 2
- 108090000138 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 15 Proteins 0.000 description 2
- 102100035283 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 18 Human genes 0.000 description 2
- 102100026890 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 4 Human genes 0.000 description 2
- 102100032100 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100040115 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10C Human genes 0.000 description 2
- 102100040110 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 10D Human genes 0.000 description 2
- 102100032236 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 11B Human genes 0.000 description 2
- 102100029675 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13B Human genes 0.000 description 2
- 102100028785 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 14 Human genes 0.000 description 2
- 102100033725 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 16 Human genes 0.000 description 2
- 102100033760 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 19 Human genes 0.000 description 2
- 102100033732 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Human genes 0.000 description 2
- 101710187743 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1A Proteins 0.000 description 2
- 101710187830 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Proteins 0.000 description 2
- 102100033733 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 1B Human genes 0.000 description 2
- 102100022205 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 21 Human genes 0.000 description 2
- 102100035284 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6B Human genes 0.000 description 2
- 102100036857 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 8 Human genes 0.000 description 2
- 102100030810 Tumor necrosis factor receptor superfamily member EDAR Human genes 0.000 description 2
- 108010079206 V-Set Domain-Containing T-Cell Activation Inhibitor 1 Proteins 0.000 description 2
- 102100038929 V-set domain-containing T-cell activation inhibitor 1 Human genes 0.000 description 2
- 102000005789 Vascular Endothelial Growth Factors Human genes 0.000 description 2
- 108010019530 Vascular Endothelial Growth Factors Proteins 0.000 description 2
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 208000009956 adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- 239000011324 bead Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 2
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 2
- 229940095259 butylated hydroxytoluene Drugs 0.000 description 2
- 229940022399 cancer vaccine Drugs 0.000 description 2
- 238000009566 cancer vaccine Methods 0.000 description 2
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 2
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 2
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 2
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 229940056913 eftilagimod alfa Drugs 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-bromo-2-oxopropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)CBr VICYTAYPKBLQFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N fluorene Chemical compound C1=CC=C2CC3=CC=CC=C3C2=C1 NIHNNTQXNPWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 206010017758 gastric cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000003881 globally optimized alternating phase rectangular pulse Methods 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L hydroxy(oxo)manganese;manganese Chemical compound [Mn].O[Mn]=O.O[Mn]=O AMWRITDGCCNYAT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005965 immune activity Effects 0.000 description 2
- 239000012274 immune-checkpoint protein inhibitor Substances 0.000 description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 229960005386 ipilimumab Drugs 0.000 description 2
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 2
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 2
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 229950004563 lucatumumab Drugs 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000001616 monocyte Anatomy 0.000 description 2
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 2
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N phosphinic chloride Chemical compound ClP=O RLOWWWKZYUNIDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N phosphoryl trichloride Chemical compound ClP(Cl)(Cl)=O XHXFXVLFKHQFAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N piperazine-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)N1CCNCC1 RFIOZSIHFNEKFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004885 piperazines Chemical class 0.000 description 2
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 2
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 2
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 2
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 2
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 2
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 2
- GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L sodium sulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])=O GEHJYWRUCIMESM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 201000011549 stomach cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 2
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 229950007217 tremelimumab Drugs 0.000 description 2
- 102000003298 tumor necrosis factor receptor Human genes 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 229940055760 yervoy Drugs 0.000 description 2
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 2
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000016804 zinc Nutrition 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N (2s,6r)-2,6-dimethylpiperazine Chemical compound C[C@H]1CNC[C@@H](C)N1 IFNWESYYDINUHV-OLQVQODUSA-N 0.000 description 1
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 1
- XNBPJQKUNJTMIP-ZETCQYMHSA-N (4s)-n-methyl-3,4-dihydro-2h-pyrano[3,2-b]pyridin-4-amine Chemical compound C1=CN=C2[C@@H](NC)CCOC2=C1 XNBPJQKUNJTMIP-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- FHNOXJUXHNIMEU-KRWDZBQOSA-N (8S)-N-[(7-chloro-5-piperazin-1-ylimidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl)methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound ClC1=CC=2N(C(=N1)N1CCNCC1)C=C(N=2)CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C FHNOXJUXHNIMEU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- XLFOKULIOUVDQY-QKLQHJQFSA-N (8S)-N-[[5-[(3R,5S)-3,5-dimethylpiperazin-1-yl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl]methyl]-N-methyl-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound C[C@H]1CN(C[C@H](N1)C)C1=NC=CC=2N1C=C(N=2)CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)C XLFOKULIOUVDQY-QKLQHJQFSA-N 0.000 description 1
- JSPIRCKLQXCGHS-SFHVURJKSA-N (8S)-N-methyl-N-[(5-piperazin-1-ylimidazo[1,2-c]pyrimidin-2-yl)methyl]-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-amine Chemical compound CN(CC1=CN2C(C=CN=C2N2CCNCC2)=N1)[C@H]1CCCC2=C1N=CC=C2 JSPIRCKLQXCGHS-SFHVURJKSA-N 0.000 description 1
- DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N (8r,9s,10r,13s,14s)-6-(hydroxymethyl)-10,13-dimethyl-7,8,9,11,12,14,15,16-octahydro-6h-cyclopenta[a]phenanthrene-3,17-dione Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)(C(CC4)=O)[C@@H]4[C@@H]3CC(CO)C2=C1 DAXJNUBSBFUTRP-RTQNCGMRSA-N 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N (R)-alpha-Tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-fluoroethane Chemical compound FCCBr JTLAIKFGRHDNQM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 1h-imidazol-2-ylmethanol Chemical compound OCC1=NC=CN1 ZOMATQMEHRJKLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC(Cl)=NC(Cl)=N1 UPVBKNZVOJNQKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNTJJKHTAZFVJJ-UHFFFAOYSA-N 2,6-dimethoxypyrimidin-4-amine Chemical compound COC1=CC(N)=NC(OC)=N1 LNTJJKHTAZFVJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 2-bromoethanol Chemical compound OCCBr LDLCZOVUSADOIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrimidin-4-amine Chemical compound NC1=CC=NC(Cl)=N1 LPBDZVNGCNTELM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HGGXLEAHOVIYKT-UHFFFAOYSA-N 2-methylsulfanylpyrimidin-4-amine Chemical compound CSC1=NC=CC(N)=N1 HGGXLEAHOVIYKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIEDIVUAVHIVRF-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-2-oxopentanoic acid Chemical compound CCC(Br)C(=O)C(O)=O MIEDIVUAVHIVRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 4-phenylcyclohexan-1-amine Chemical class C1CC(N)CCC1C1=CC=CC=C1 SJISCEAZUHNOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 5-chloro-2,2-difluoro-1,3-benzodioxole Chemical group C1=C(Cl)C=C2OC(F)(F)OC2=C1 CVICEEPAFUYBJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- POEQUZHKOKCGAA-UHFFFAOYSA-N 5-oxo-6H-imidazo[1,2-c]pyrimidine-2-carbaldehyde Chemical compound OC1=NC=CC2=NC(C=O)=CN12 POEQUZHKOKCGAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 8-aminoquinoline Chemical compound C1=CN=C2C(N)=CC=CC2=C1 WREVVZMUNPAPOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100022089 Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Human genes 0.000 description 1
- 208000009746 Adult T-Cell Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 206010001413 Adult T-cell lymphoma/leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 241000208223 Anacardiaceae Species 0.000 description 1
- 241000937413 Axia Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 208000005440 Basal Cell Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010004146 Basal cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010005949 Bone cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101000964894 Bos taurus 14-3-3 protein zeta/delta Proteins 0.000 description 1
- 238000006418 Brown reaction Methods 0.000 description 1
- 102000001902 CC Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 108010040471 CC Chemokines Proteins 0.000 description 1
- IKNRJDJMXRYEOK-UHFFFAOYSA-N CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1c1nc(OC)cc2nc(C=O)c[n]12)=O Chemical compound CC(C)(C)OC(N(CC1)CCN1c1nc(OC)cc2nc(C=O)c[n]12)=O IKNRJDJMXRYEOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HOMUSTSFVNRTAX-UHFFFAOYSA-N CCOC(c1c[n]2c(O)nccc2n1)=O Chemical compound CCOC(c1c[n]2c(O)nccc2n1)=O HOMUSTSFVNRTAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RKUCPMGCBOAYKR-IBGZPJMESA-N CN(Cc1c[n]2c(N3CCN(C)CC3)nccc2n1)[C@@H]1c2ncccc2CCC1 Chemical compound CN(Cc1c[n]2c(N3CCN(C)CC3)nccc2n1)[C@@H]1c2ncccc2CCC1 RKUCPMGCBOAYKR-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- UENRYYSJOAZKNV-FQEVSTJZSA-N CN(Cc1c[n]2c(N3CCN(CCO)CC3)nccc2n1)[C@@H]1c2ncccc2CCC1 Chemical compound CN(Cc1c[n]2c(N3CCN(CCO)CC3)nccc2n1)[C@@H]1c2ncccc2CCC1 UENRYYSJOAZKNV-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- COKHEGJHRXFRDY-UHFFFAOYSA-N CSc1nccc2nc(C(Cl)Cl)c[n]12 Chemical compound CSc1nccc2nc(C(Cl)Cl)c[n]12 COKHEGJHRXFRDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108050006947 CXC Chemokine Proteins 0.000 description 1
- 102000019388 CXC chemokine Human genes 0.000 description 1
- 108010061299 CXCR4 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000012000 CXCR4 Receptors Human genes 0.000 description 1
- KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N Camptothecin Natural products CCC1(O)C(=O)OCC2=C1C=C3C4Nc5ccccc5C=C4CN3C2=O KLWPJMFMVPTNCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M Carbamate Chemical compound NC([O-])=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000004381 Choline salt Substances 0.000 description 1
- 208000005243 Chondrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000006332 Choriocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 102000003915 DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108090000323 DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000000970 DNA cross-linking effect Effects 0.000 description 1
- 238000006646 Dess-Martin oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N Deuterium Chemical compound [2H] YZCKVEUIGOORGS-OUBTZVSYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000000461 Esophageal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006168 Ewing Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 101150089023 FASLG gene Proteins 0.000 description 1
- 201000008808 Fibrosarcoma Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 102000003688 G-Protein-Coupled Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000045 G-Protein-Coupled Receptors Proteins 0.000 description 1
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 description 1
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 description 1
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Polymers OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 208000008051 Hereditary Nonpolyposis Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000017095 Hereditary nonpolyposis colon cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 1
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000824278 Homo sapiens Acyl-[acyl-carrier-protein] hydrolase Proteins 0.000 description 1
- 101000617130 Homo sapiens Stromal cell-derived factor 1 Proteins 0.000 description 1
- 101000795169 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Proteins 0.000 description 1
- 101000611023 Homo sapiens Tumor necrosis factor receptor superfamily member 6 Proteins 0.000 description 1
- 241000713772 Human immunodeficiency virus 1 Species 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010021042 Hypopharyngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010056305 Hypopharyngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000005016 Intestinal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 235000000072 L-ascorbyl-6-palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 206010023825 Laryngeal cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910010082 LiAlH Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010062038 Lip neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 201000009906 Meningitis Diseases 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical class CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical class CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 206010030155 Oesophageal carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000019502 Orange oil Nutrition 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033701 Papillary thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000007452 Plasmacytoma Diseases 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 239000004952 Polyamide Substances 0.000 description 1
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037276 Primitive Peripheral Neuroectodermal Tumors Diseases 0.000 description 1
- 208000015634 Rectal Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 description 1
- 201000000582 Retinoblastoma Diseases 0.000 description 1
- 239000012891 Ringer solution Substances 0.000 description 1
- 208000000453 Skin Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024313 Testicular Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 206010057644 Testis cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010062129 Tongue neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101710183280 Topoisomerase Proteins 0.000 description 1
- YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N Tritium Chemical compound [3H] YZCKVEUIGOORGS-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 102100031988 Tumor necrosis factor ligand superfamily member 6 Human genes 0.000 description 1
- 102100029690 Tumor necrosis factor receptor superfamily member 13C Human genes 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006593 Urologic Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 1
- MSDSBOZZEQSSNZ-IBGZPJMESA-N [5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-[[methyl-[(8S)-5,6,7,8-tetrahydroquinolin-8-yl]amino]methyl]imidazo[1,2-c]pyrimidin-3-yl]methanol Chemical compound CN([C@H]1CCCC=2C=CC=NC1=2)CC=1N=C2N(C(=NC=C2)N2CCN(CC2)C)C=1CO MSDSBOZZEQSSNZ-IBGZPJMESA-N 0.000 description 1
- 230000001594 aberrant effect Effects 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000000340 anti-metabolite Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 1
- 229940121375 antifungal agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002256 antimetabolite Substances 0.000 description 1
- 229940100197 antimetabolite Drugs 0.000 description 1
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N benzathine Chemical class C=1C=CC=CC=1CNCCNCC1=CC=CC=C1 JUHORIMYRDESRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 150000001621 bismuth Chemical class 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000008366 buffered solution Substances 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019282 butylated hydroxyanisole Nutrition 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N camptothecin Chemical compound C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 1
- 229940127093 camptothecin Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000020226 cashew nut Nutrition 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004656 cell transport Effects 0.000 description 1
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 1
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 239000002738 chelating agent Substances 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 230000003399 chemotactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000035605 chemotaxis Effects 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N chloro formate Chemical compound ClOC=O FZFAMSAMCHXGEF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 229960004926 chlorobutanol Drugs 0.000 description 1
- 150000005827 chlorofluoro hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 235000019417 choline salt Nutrition 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 230000000139 costimulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002806 daclizumab Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N dess–martin periodinane Chemical compound C1=CC=C2I(OC(=O)C)(OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(=O)C2=C1 NKLCNNUWBJBICK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 229910052805 deuterium Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N dichlorophosphoryl hypochlorite Chemical compound ClOP(Cl)(Cl)=O GDTRAYDPXKZJGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical class OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000005332 diethylamines Chemical class 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N dl-camptothecin Natural products C1=CC=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)C5(O)CC)C4=NC2=C1 VSJKWCGYPAHWDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000005684 electric field Effects 0.000 description 1
- 239000012039 electrophile Substances 0.000 description 1
- 230000013020 embryo development Effects 0.000 description 1
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- 208000010932 epithelial neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 201000004101 esophageal cancer Diseases 0.000 description 1
- WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N ethyl isocyanate Chemical compound CCN=C=O WUDNUHPRLBTKOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 239000003885 eye ointment Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 1
- 210000000777 hematopoietic system Anatomy 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 239000003652 hormone inhibitor Substances 0.000 description 1
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 235000011167 hydrochloric acid Nutrition 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006866 hypopharynx cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N imidazo[1,2-a]pyridine Chemical compound C1=CC=CC2=NC=CN21 UTCSSFWDNNEEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000008076 immune mechanism Effects 0.000 description 1
- 125000003392 indanyl group Chemical group C1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 201000002313 intestinal cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 150000004694 iodide salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 description 1
- 150000002513 isocyanates Chemical class 0.000 description 1
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 206010023841 laryngeal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 201000006721 lip cancer Diseases 0.000 description 1
- 206010024627 liposarcoma Diseases 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 229910003002 lithium salt Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000002 lithium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 description 1
- VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L magnesium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Mg+2] VTHJTEIRLNZDEV-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000347 magnesium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001862 magnesium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000003 magnesium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036244 malformation Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N methanone Chemical compound O=[14CH2] WSFSSNUMVMOOMR-NJFSPNSNSA-N 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003607 modifier Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N monoethyl carbonate Chemical compound CCOC(O)=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 1
- 239000002324 mouth wash Substances 0.000 description 1
- 229940051866 mouthwash Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylformamide;methanol Chemical compound OC.CN(C)C=O WWECJGLXBSQKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000013546 non-drug therapy Methods 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000010502 orange oil Substances 0.000 description 1
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 1
- 201000008968 osteosarcoma Diseases 0.000 description 1
- AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N oxazine, 1 Chemical compound C([C@@H]1[C@H](C(C[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)N(C)C)[C@H](O)C[C@]21C)=O)CC1=CC2)C[C@H]1[C@@]1(C)[C@H]2N=C(C(C)C)OC1 AICOOMRHRUFYCM-ZRRPKQBOSA-N 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L palladium(2+);dihydroxide Chemical compound O[Pd]O NXJCBFBQEVOTOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 208000016802 peripheral primitive neuroectodermal tumor Diseases 0.000 description 1
- MQIHULHVANZSER-XPQLPGEHSA-N phenyl (2e,4e)-hexa-2,4-dienoate Chemical compound C\C=C\C=C\C(=O)OC1=CC=CC=C1 MQIHULHVANZSER-XPQLPGEHSA-N 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 229950010773 pidilizumab Drugs 0.000 description 1
- 239000002745 poly(ortho ester) Substances 0.000 description 1
- 229920002647 polyamide Polymers 0.000 description 1
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 1
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 1
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating effect Effects 0.000 description 1
- 239000001294 propane Substances 0.000 description 1
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 1
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 1
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 1
- 229960004063 propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 1
- 229940076376 protein agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical class O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000003248 quinolines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 206010038038 rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000012925 reference material Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000025915 regulation of apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M salicylate Chemical compound OC1=CC=CC=C1C([O-])=O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960001860 salicylate Drugs 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 229910052710 silicon Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010703 silicon Substances 0.000 description 1
- XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N simurosertib Chemical compound N1N=CC(C=2SC=3C(=O)NC(=NC=3C=2)[C@H]2N3CCC(CC3)C2)=C1C XGVXKJKTISMIOW-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- 201000000849 skin cancer Diseases 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 1
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 1
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 235000010265 sodium sulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 210000004500 stellate cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000008174 sterile solution Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 150000003467 sulfuric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N sulfuryl dichloride Chemical compound ClS(Cl)(=O)=O YBBRCQOCSYXUOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 238000002626 targeted therapy Methods 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- AOUGYJYKYYROTQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 4-(7-chloro-2-formylimidazo[1,2-c]pyrimidin-5-yl)piperazine-1-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N1CCN(CC1)C1=NC(Cl)=CC2=NC(C=O)=CN12 AOUGYJYKYYROTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000003120 testicular cancer Diseases 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001712 tetrahydronaphthyl group Chemical group C1(CCCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000004797 therapeutic response Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 208000030045 thyroid gland papillary carcinoma Diseases 0.000 description 1
- AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N tocofersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-DGHZZKTQSA-N 0.000 description 1
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 1
- 201000006134 tongue cancer Diseases 0.000 description 1
- UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N topotecan Chemical compound C1=C(O)C(CN(C)C)=C2C=C(CN3C4=CC5=C(C3=O)COC(=O)[C@]5(O)CC)C4=NC2=C1 UCFGDBYHRUNTLO-QHCPKHFHSA-N 0.000 description 1
- 229960000303 topotecan Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N trideuterio(iodo)methane Chemical compound [2H]C([2H])([2H])I INQOMBQAUSQDDS-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical class OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052722 tritium Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 1
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
- 235000014692 zinc oxide Nutrition 0.000 description 1
- XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L zinc stearate Chemical compound [Zn+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O XOOUIPVCVHRTMJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 1
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D519/00—Heterocyclic compounds containing more than one system of two or more relevant hetero rings condensed among themselves or condensed with a common carbocyclic ring system not provided for in groups C07D453/00 or C07D455/00
Description
本出願は、出典明示により本明細書に取り込まれる2015年12月15日に出願の米国仮特許出願第62/267,649号の利益を請求するものである。
1つの態様において、本発明は、式I
[式中:
R1は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり;
R2は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり;
R3は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであるか;
あるいはR6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、オクタヒドロピラジノオキサジニル、またはテトラヒドロトリアゾロピラジニルであって、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R7)NCO、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、(Ar2)スルホニル、およびAr2から選択される0〜4個の置換基で置換され、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R7は、(R8)(R9)Nであるか;
あるいはR7は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素またはアルキルであり;
Ar1は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびR7から選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびに
Ar2は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり;
R2は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり;
R3は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであるか;
あるいはR6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、またはオクタヒドロピリドピラジニルであって、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、R7CO、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および(Ar2)スルホニルから選択される0〜4個の置換基で置換されており、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R7は、(R8)(R9)Nであり;
あるいはR7は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素またはアルキルであり;
Ar1は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびR7から選択される0〜3個の置換基で置換されており;
Ar2は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、化合物またはその医薬的に許容される塩である。
R1は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R2は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R3は、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または(R7)アルキルであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R6は、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオであるか;
あるいはR6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、(Ar2)スルホニル、およびAr2から選択される0〜1個の置換基で置換されており、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R7は、(R8)(R9)Nであるか;
あるいはR7は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素またはアルキルであり;
Ar1は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および(R8)(R9)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびに
Ar2は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、化合物またはその医薬的に許容される塩である。
本発明の化合物は、CXCR4のアンタゴニストである。よって、本発明の他の態様は、CXCR4に関連する病状を治療するための医薬組成物および方法である。
本発明の化合物は、特に、本明細書で共される記載を考慮して、化学分野に周知の方法と同様の方法を含む合成経路によって調製されうる。例示のために、下記のスキーム1−8は、本発明の化合物、ならびに中心的な中間体化合物を調製するための一般的な方法を示す。各反応ステップのより詳細な説明についえは、下記の実施例を参照のこと。当業者は、他の合成経路を用いて本発明化合物を合成しうることと評価する。具体的な出発物質および試薬がスキームに示され、下記に記載されているが、他の出発物質および試薬が容易に置き換えられて様々な本発明の化合物を供することができる。さらに、下記方法によって調製された化合物の多くは、当業者に周知の従来の化学方法を用いて本開示を考慮してさらに改変することができる。合成スキームに示される番号付けられた構造と変数は、請求項または残りの明細書において番号付けられた構造または変数とは異なり、混同すべきではない。スキームにおける変数は、本発明化合物を調製する方法を例示することのみが意図されている。
全ての反応は、乾燥窒素またはアルゴン雰囲気下で連続して磁気的に攪拌しながら行った。全ての蒸発と濃縮は、減圧下にてロータリーエバポレーターで行った。市販の試薬は、さらに精製することなく受け取った状態のままで使用した。溶媒は、市販の無水グレードであり、さらに乾燥または精製することなく使用した。フラッシュクロマトグラフィーは、CombiFlash Rf機器において、前もって充填されたRediSep(登録商標)Rfシリカゲルカラムまたは前もって充填されたRediSep(登録商標)Rf Gold C18カラムを用いて行った。
250mLの丸底フラスコに、2−クロロピリミジン−4−アミン(10g,77mmol)およびDME(100mL)を入れた。1,1,3−トリクロロアセトン(16.5ml,154mmol)をゆっくり加え、該反応物を80℃で16時間攪拌した。該反応溶液を冷まし、濾過し、該沈殿物をジエチルエーテルで洗浄した。該生成物を含む該濾液を乾固付近まで濃縮した。残渣をDCMで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルISCO 120gカラムにより精製した(0−100% 酢酸エチル/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物(1.14g,6.24%の収率)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 0.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 235.9 (M+H)+.
フラスコに、テトラヒドロフラン (20mL)中の5−クロロ−2−(ジクロロメチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(1.12g,4.74mmol)、1−boc−ピペラジン(0.882g,4.7mmol)およびDIPEA(0.827mL,4.74mmol)を入れた。該反応溶液を室温で18時間攪拌した。該反応物を水でクエンチし、DCMで抽出した(3x)。合わせた有機抽出物を水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルISCO 40gカラムにより精製した(0−100% 酢酸エチル/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して該生成物(1.86g,収率100%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.21 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 6.92 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.80 - 3.64 (m, 4H), 3.50 - 3.38 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 387 (M+H)+.
EtOH(10mL)および水(20mL)中のtert−ブチル 4−(2−(ジクロロメチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(1.87g,4.84mmol)および酢酸ナトリウム(0.993g,12.1mmol)の混合物を、50℃で終夜攪拌した。室温に冷まし、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルISCO 80gカラムにより精製した(0−10% メタノール/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、表題化合物(1.12g,収率69.8%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 6.5, 0.8 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 4H), 3.49 - 3.40 (m, 4H), 1.57 - 1.50 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 332 (M+H)+.
室温でTHF(2mL)中の5−クロロ−2−(ジクロロメチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(134mg,0.567mmol)の溶液に、1−メチルピペラジン(0.063mL,0.567mmol)、続いてDIPEA(0.119mL,0.680mmol)を加えた。室温で15分間攪拌し、LCMSは完全な変換を示した。反応混合液を減圧濃縮し、続いてISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して(0−10% MeOH/DCMで溶出)、所望生成物を橙色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.22 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H), 3.73 - 3.70 (m, 4H), 3.10 - 3.00 (m, 4H), 2.64 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 300.0 (M+H)+.
EtOH(0.3mL)/水(0.6mL)中の2−(ジクロロメチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(50mg,0.167mmol)、および酢酸ナトリウム(34.2mg,0.416mmol)の混合物を、室温で3時間、続いて50℃で終夜攪拌した。室温に冷却後、該反応物を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して(0−20% MeOH/DCMで溶出)、表題化合物(13mg,収率31.8%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.24 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.56 - 3.51 (m, 4H), 2.73 - 2.71 (m, 4H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 246.1 (M+H)+.
tert−ブチル 4−(2−ホルミルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(0.5g,1.51mmol)、および(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(0.269g,1.66mmol)の混合物を、DCE(15mL)および酢酸(0.15mL)中で15分間攪拌した。固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.480g,2.26mmol)を加え、該溶液を室温で16時間攪拌した。反応混合液を水でクエンチし、DCMで抽出し(3x)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲル80gのISCOカラムにより精製した(0−70%(20% NH3/MeOH)/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、濃縮して、該生成物(575mg,80%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.53 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 2H), 7.38 (dt, J = 7.7, 0.7 Hz, 1H), 7.18 - 7.02 (m, 2H), 4.23 - 4.04 (m, 1H), 3.95 (s, 2H), 3.67 (q, J = 4.6 Hz, 4H), 3.49 (s, 3H), 3.40 (t, J = 5.0 Hz, 4H), 2.95 - 2.63 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.24 - 1.91 (m, 6H), 1.82 - 1.58 (m, 1H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 478.3 (M+H)+.
DCM(1mL)中の5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルバルデヒド(13mg,0.053mmol)および(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(8.60mg,0.053mmol)の混合物に、1滴の酢酸、続いて三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(14.60mg,0.069mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、LCMSにより、反応の完了が示された。反応混合液を減圧濃縮し、残渣を、C18 Phen Luna S5 ODS 21.20x100mmカラムを用いて分取HPLCにより直接精製した(0−100% 溶媒A/Bの15分グラジエント(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc)にて溶出)。該生成物を含有するフラクションを4.7−8.7分の広域ピークとして溶出した。所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物(12mg,収率58%)を黄褐色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.38 - 4.34 (m, 1H), 4.12 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.60-3.52 (m, 4H), 2.92 - 2.78 (m, 6H), 2.55 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.32 - 2.30 (m, 1H), 2.17-2.07 (m, 2H), 1.96-1.82 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 392.2 (M+H)+.
(S)−tert−ブチル 4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(375mg,0.785mmol)をDCMおよびTFA(0.012mL,0.151mmol)中に溶解させた。該反応溶液を室温で2時間攪拌させた。該溶液を減圧濃縮した。該粗製化合物を、Waters XBridge C18カラム,19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(0−40% CH3CN溶液(0.1% TFAを含有)の20分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、PL−HCO3カートリッジに通し、濃縮して、該生成物(250mg,80%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (d, J = 3.5 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.74 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 1H), 7.22 - 7.03 (m, 2H), 4.52 - 4.27 (m, 3H), 3.72 - 3.52 (m, 4H), 3.28 (d, J = 2.8 Hz, 4H), 3.00 - 2.66 (m, 2H), 2.58 (s, 3H), 2.47 - 2.21 (m, 1H), 2.21 - 1.87 (m, 2H), 1.87 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 378.3 (M+H)+.
フラスコに、DCM(5mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(120mg,0.318mmol)、TEA(0.111mL,0.795mmol)を入れ、9−フルオレニルクロロギ酸メチル(90mg,0.350mmol)を該反応混合物にゆっくり加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。該反応物をメタノールでクエンチし、続いて減圧濃縮した。該粗生成混合物を、C18 Gold 50gのISCOカラムにより精製した(0−100% MeOH溶液(0.1% TFAを含有)の15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物(110mg,収率58%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.54 (dd, J = 4.6, 1.5 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.61 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 7.51 - 7.31 (m, 5H), 7.19 - 7.01 (m, 2H), 4.60 - 4.45 (m, 2H), 4.30 (t, J = 6.5 Hz, 1H), 4.25 - 4.11 (m, 1H), 4.11 - 3.90 (m, 2H), 3.70 (br s, 4H), 3.39 (d, J = 1.8 Hz, 4H), 3.00 - 2.59 (m, 3H), 2.49 - 2.34 (m, 4H), 2.34 - 1.91 (m, 8H), 1.87 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 600 (M+H)+.
DCE(2mL)中の(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル 4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(105mg,0.175mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%溶液)(0.096mL,3.50mmol)および酢酸(0.5mL)を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(37.1mg,0.175mmol)を加えた。該反応溶液を70℃で16時間攪拌した。該反応物を冷まし、水でクエンチし、次いでDCMで抽出した(3x)。該有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲルISCO40gカラムを用いて精製した(0−50%の(20% NH3/MeOH)/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物を固形物として得た; MS (ES): m/z = 630 (M+H)+.
DMF(4mL)中の(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル 4−(3−(ヒドロキシメチル)−2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(36mg,0.057mmol)の溶液に、ピペリジン(113μl,1.14mmol)を入れた。反応液を室温で15分間攪拌した。該粗生成混合物を、C18 Phen Luna Axia 21.20x250mmカラムを用いて精製した(10−50% CH3CN溶液(0.1% TFAを含有)の10分グラジエントにて溶出)。所望フラクションを合わせて、PL−HCO3カートリッジに通し、凍結乾燥させて、該生成物(13mg,収率53%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.66 - 8.28 (m, 1H), 7.78 (d, J = 6.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 5.21 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 4.25 - 3.85 (m, 4H), 3.57 - 3.22 (m, 8H), 3.12 (t, J = 4.6 Hz, 6H), 2.17 (s, 9H); MS (ES): m/z = 408.1 (M+H)+.
DCE(1mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(40mg,0.102mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%溶液)(0.056mL,2.043mmol)および酢酸(0.5mL)を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(21.65mg,0.102mmol)を加えた。60℃で48時間攪拌し、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、20% MeOH/DCMで抽出した(3x)。有機抽出物を合わせて、減圧濃縮した。残渣を、C18 Phen Luna Axia 21.20x250mmカラムを用いて分取HPLCにより直接精製した(0−100% 溶媒A/Bの30分グラジエントにて溶出(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc))。該アルコール生成物を16.8分で溶出した。所望フラクションを合わせ、続いて凍結乾燥させて、表題化合物(14mg,収率31%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4, 1 Hz, 1H), 7.25-7.20 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.24 - 4.11 (m, 3H), 3.75 - 3.40 (m, 4H), 3.05 - 2.78 (m, 6H), 2.52 (s, 3H), 2.33 (s, 3H), 2.35 - 2.30 (m, 1H), 2.13 - 2.04 (m, 2H), 1.88 - 1.72 (m, 1H); MS (ES): m/z = 422.3 (M+H)+.
DME(1.5mL)中の2−(メチルチオ)ピリミジン−4−アミン(AstaTech,150mg,1.06mmol)および1,1,3−トリクロロプロパン−2−オン(Aldrich,0.17mL,1.59mmol)の清澄な溶液を70℃で終夜攪拌した。さらなる量の1,1,3−トリクロロプロパン−2−オン(0.17mL,1.59mmol)を加え、該反応混合物を70℃で4時間攪拌した。DMF(2.0mL)を加え、続いてさらなる量の1,1,3−トリクロロプロパン−2−オン(0.17mL,1.59mmol)を加えた。該褐色の反応混合物を70℃で2時間攪拌した。さらなる量の1,1,3−トリクロロプロパン−2−オン(0.17mL,1.59mmol)を加え、終夜加熱し続けた。反応混合液を、飽和NaHCO3を含有する分液漏斗に入れた。該水層をCH2Cl2(大量の乳濁液)で3回抽出した。該有機抽出物を10% LiClおよび飽和NaClで洗浄し、次いでNa2SO4で乳濁液とともに乾燥させた。減圧蒸発させて、粗固形物を得て、ISCO系上でカラムクロマトグラフィーを用いて(330gカラム,0〜40% EtOAc/ヘキサンのグラジエントで35分間溶出)、表題化合物を得た(45mg,収率17%)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01 - 7.98 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.45 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 2.77 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 248.0 (M+H)+.
EtOH(1.2mL)および水(1.6mL)中の2−(ジクロロメチル)−5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(45mg,0.18mmol)の溶液に、酢酸ナトリウム(37mg,0.45mmol)を加えた。生じた反応混合物を50℃で終夜攪拌した。反応混合液をN2の気流下にて50℃で濃縮し、続いてISCO系上のカラムクロマトグラフィーを用いて直接精製して(12gカラム,0〜10% MeOH/CH2Cl2のグラジエント11分間にて溶出)、表題化合物(32mg,収率91%)を淡黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.19 (s, 1H), 8.12 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 194.1 (M+H)+.
DCE(1.5mL)中の(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(27mg,0.17mmol)および5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルバルデヒド(32mg,0.17mmol)の溶液に、1滴のAcOHを加えた。10分間攪拌し、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(53mg,0.25mmol)を加えた。生じた反応混合物を室温で1.5時間攪拌し、続いてN2気流下で濃縮し、ISCO系上のカラムクロマトグラフィーを用いて精製して(12gカラム,0〜8% MeOH/CH2Cl2のグラジエントで10分間、続いて10〜20% NH3/MeOH/CH2Cl2で5分間溶出)、表題化合物(45mg,収率79%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8.54 (br s, 1H), 7.82 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (br s, 1H), 7.39 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.25 (br s, 1H), 7.09 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 4.21 (br s, 1H), 4.07 (br s, 2H), 2.93 - 2.64 (m, 5H), 2.41 (br s, 3H), 2.18 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 2.11 - 1.89 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 340.1 (M+H)+.
NMP(0.5mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(10mg,0.029mmol)およびモルホリン(8μL,0.09mmol)を含有するマイクロ波バイアルに、Et3N(20μL,0.15mmol)を加えた。該バイアルをマイクロ波にて100℃で1時間照射した。さらなる量のモルホリン(100μL)を加え、続いてEt3N(100μL)を加えた。反応混合液を150℃で6時間照射し、続いて室温で終夜攪拌した。さらなる量のモルホリン(200μL)を加え、該反応混合物を180℃で8時間照射し、続いてN2気流下で〜300μLに濃縮した。該溶液をDMFで希釈し、分取LCMSにより直接精製して(カラム:Waters XBridge C18、19×200mm、5μm粒子;移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);グラジエント:0−40% Bで20分間、続いて100% Bで5分保持;流速:20mL/分)、表題化合物(4mg,収率31%)を得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.80 - 7.65 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 2H), 4.03 - 3.88 (m, 3H), 3.83 (br s, 4H), 2.85 - 2.64 (m, 2H), 2.55 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.96 (br s, 3H), 1.65 (d, J = 5.6 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 379.2 (M+H)+.
バイアルに、DCM(1mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(25mg,0.066mmol)、TEA(0.023mL,0.166mmol)を入れ、塩化アセチル(5.18μl,0.073mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で除去した。粗製物質を、XBridge C18 カラム、19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(10−50% 移動相B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有))の25分グラジエントにて溶出)。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物(2.3mg,収率53%)を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.87 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 - 7.01 (m, 2H), 4.01 - 3.85 (m, 2H), 3.68 (br s, 3H), 3.53 - 3.25 (m, 2H), 3.25 - 2.93 (m, 1H), 2.93 - 2.60 (m, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.07 (s, 3H), 2.03 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+.
2Dバイアルにおいて、DMF(2mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(20mg,0.053mmol)、炭酸カリウム(7.32mg,0.053mmol)、および2−ブロモエタノール(6.62mg,0.053mmol)を加えた。該反応溶液を65℃に6時間加熱した。粗製物質を、XBridge C18カラム、19×200mmを用いて分取LCMSで精製した(0−50% 移動相A〜B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有))の25分グラジエントにて溶出)。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物(7mg,収率30%)を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (d, J = 3.8 Hz, 1H), 7.73 - 7.63 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.17 (dd, J = 7.5, 4.8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.04 - 3.83 (m, 3H), 3.61 - 3.52 (m, 1H), 3.36 (br s, 2H), 2.93 - 2.73 (m, 2H), 2.72 - 2.62 (m, 5H), 2.55 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 2.05 - 1.57 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 422.3 (M+H)+.
2Dバイアルにおいて、アセトニトリル(2mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(20mg,0.053mmol)、炭酸カリウム(7.32mg,0.053mmol)、および1−ブロモ−2−フルオロエタン(7.40mg,0.058mmol)を加えた。該反応溶液を65℃に6時間加熱した。該反応物を濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣を精製のためにDMF(2mL)中に溶解させた。該粗生成混合物を、XBridge C18カラム、19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(20−60% 移動相A〜B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有))の25分グラジエントにて溶出)。所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物(7.5mg,収率33%)を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.41 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 7.74 - 7.64 (m, 2H), 7.49 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.29 - 7.03 (m, 2H), 4.69 - 4.47 (m, 2H), 4.04 - 3.75 (m, 3H), 3.58 - 3.30 (m, 2H), 2.83 - 2.59 (m, 8H), 2.21 (s, 3H), 2.03 - 1.43 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 424.3 (M+H)+.
2Dバイアルに、DCM(1mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(25mg,0.066mmol)、TEA(0.023mL,0.166mmol)を入れ、カルボノクロリド酸メチル(6.88mg,0.073mmol)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。粗製物質を、XBridge C18カラム、19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(0−50% 移動相A〜B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有))の25分グラジエントにて溶出)。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物(5mg,収率17%)を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 8.04 - 7.89 (m, 1H), 7.83 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.69 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 7.6, 4.7 Hz, 1H), 7.26 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.72 (d, J = 5.6 Hz, 1H), 4.57 - 4.33 (m, 2H), 4.22 - 3.58 (m, 2H), 3.40 (br s, 4H), 2.97 - 2.71 (m, 6H), 2.59 - 2.35 (m, 7H), 2.17 - 2.00 (m, 2H), 1.76 (d, J = 9.7 Hz, 1H); MS (ESI+) m/z 436.3 (M+H)+.
バイアルに、DCM(1mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(20mg,0.053mmol)を入れ、イソシアナトエタン(4.14mg,0.058mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。該反応溶液を減圧濃縮し、精製のためにDMF中に溶解させた。粗製物質を、XBridge C18カラム、19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(0−100% 移動相A〜B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有))の25分グラジエントにて溶出)。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物(24.8mg,収率100%)を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.44 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 7.86 - 7.66 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.25 - 7.05 (m, 2H), 6.64 (t, J = 5.1 Hz, 1H), 4.16 - 3.83 (m, 2H), 3.58 - 3.01 (m, 4H), 2.89 - 2.61 (m, 2H), 2.53 (d, J = 19.5 Hz, 6H), 2.42 - 1.59 (m, 8H), 1.04 (t, J = 7.1 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 449.3 (M+H)+.
バイアルに、DCM(1mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(20mg,0.053mmol)を入れ、メタンスルホニルクロリド(6.68mg,0.058mmol)をゆっくり加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。該反応溶液を減圧下で除去し、粗残渣を、XBridge C18カラム、19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(0−50% 移動相A〜B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(10mM 酢酸アンモニウムを含有))の17分グラジエントにて溶出)。該所望フラクションを合わせて、遠心蒸発により乾燥させて、該生成物(11.1mg,収率45.4%)を固形物として得た。1H NMR (500MHz, DMSO-d6) δ 8.48 (br s, 1H), 7.78 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 7.60 (br s, 1H), 7.23 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.54 - 4.04 (m, 1H), 3.91 (s, 2H), 3.56 - 3.45 (m, 1H), 3.44 - 3.27 (m, 2H), 3.17 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.76 (br s, 6H), 2.12 - 1.62 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 456.2 (M+H)+.
2Dバイアルにおいて、DMF(2mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(23mg,0.061mmol)、炭酸カリウム(8.42mg,0.061mmol)、およびtert−ブチル (2−ブロモエチル)カルバメート(13.65mg,0.061mmol)を加えた。該反応溶液を65℃に16時間加熱した。該反応物を濾過し、該濾液を減圧濃縮した。上記混合物をDCM(5mL)およびTFA(0.5mL)中に溶解させた。該反応溶液を室温で1時間攪拌し、次いで該溶液を減圧濃縮した。該粗生成混合物を、LUNA Phenomenexカラム、30X100mmを用いて分取LCMSにより精製した(0−60% 移動相A〜B(移動相A:5:95 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有);移動相B:95:5 アセトニトリル:水(0.1% TFAを含有))の17分グラジエントにて溶出)。該所望フラクションを合わせて、PL−HCO3カートリッジに通し、凍結乾燥させて、該生成物(5mg,収率19%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.55 (d, J = 3.3 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.41 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.21 - 7.06 (m, 2H), 4.15 (dd, J = 8.7, 6.1 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 5.0 Hz, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 4H), 3.00 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 2.77 - 2.60 (m, 8H), 2.34 - 2.26 (m, 3H), 2.21 - 1.87 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 421.2 (M+H)+.
tert−ブチル ピペラジン−1−カルボキシレート(1.27g,6.82mmol)および炭酸カリウム(0.942g,6.82mmol)を、DMF(5mL)中で室温にて攪拌した。ヨードメタン−d3(0.646mL,6.82mmol)を加え、生じた反応混合物を室温で終夜攪拌し続けた。一定分量がLCMSにより所望物質と示された((M+H)+204.1)。反応混合液を10% LiCl溶液でクエンチし、該溶液を酢酸エチルで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、10% LiCl溶液で3回洗浄した。該有機フラクションを無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をDCM(5mL)中に溶解させ、続いて室温にて5mlのTFAで処理した。反応混合液を室温で1時間攪拌し、続いて減圧濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させて、所望固形生成物(1.0gm,収率42%)を2TFA塩として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 3.36 - 3.25 (m, 4H), 2.39 - 2.24 (m, 4H).
0.5mlのTHF中の1−(メチル−d3)ピペラジン,2TFA塩(0.087g,0.846mmol)およびN,N−ジイソプロピルエチルアミン(0.147mL,0.846mmol)の溶液に、室温で0.5mlのTHF中の5−クロロ−2−(ジクロロメチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.2g,0.846mmol)を加えた。反応混合液を室温で15時間攪拌した。反応混合液を減圧濃縮し、該残渣をC18 50gm ISCOカラム上にMeOHで湿らせて載せた(0−100% CH3CN溶液(0.1% TFAを含有)の13分グラジエントにて溶出)。該適当なフラクションを単離し、飽和NaHCO3溶液でクエンチした。該溶液をDCMで3回抽出し、有機フラクションを合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣を高真空下でさらに乾燥させて、所望生成物(0.030gm,収率12%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.03 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.74 (m, 1H), 7.37 - 7.13 (m, 1H), 6.91 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 3.62 - 3.40 (m, 4H), 2.80 - 2.52 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 303.1 (M+H)+.
2−(ジクロロメチル)−5−(4−(メチル−d3)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン(0.025g,0.082mmol)を、エタノール(0.2mL,0.082mmol)および水(0.4ml)中に溶解させ、次いで得られた溶液を、室温にて酢酸ナトリウム(0.017g,0.206mmol)で処理した。続いて、生じた反応混合物を、攪拌しながら50℃に終夜加熱した。反応混合液を飽和NaCl溶液で希釈し、該溶液をDCMで3回抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮して、所望生成物(0.020gm,収率98%)を油状物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.20 (s, 1H), 8.04 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 6.5, 0.9 Hz, 1H), 3.62 - 3.42 (m, 4H), 2.73 - 2.56 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 249.1 (M+H)+.
5−(4−(メチル−d3)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルバルデヒド(0.02g,0.081mmol)および(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(0.013g,0.081mmol)を、室温で2滴の酢酸とともに、1/1のDCE(0.5mL)/2−プロパノール(0.5mL)中に溶解させた。反応混合液を室温で1時間攪拌した。三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(0.017g,0.081mmol)を加え、得られた反応混合物を室温で12時間攪拌した。LCMSにより所望生成物であることが示された。反応混合液を減圧濃縮し、該残渣を1mlの1/1の1N HCl/MeOH中に溶解させた。該溶液を、C18 ISCO 50gm goldカラム上に湿られて載せた(0−70% CH3CN溶液(0.1% TFAを含有)の15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、10% NaHCO3溶液でクエンチした。該溶液をDCMで3回抽出し、有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、該濾液を減圧濃縮した。残渣をCH3CN溶液中に溶解させ、凍結乾燥させて、所望生成物(0.025gm,収率76%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.50 - 8.31 (m, 1H), 7.88 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 6.4 Hz, 1H), 7.54 (dt, J = 7.8, 0.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 7.7, 4.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J = 6.4, 0.7 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 8.6, 5.6 Hz, 1H), 3.90 - 3.76 (m, 2H), 3.64 - 3.47 (m, 4H), 2.97 - 2.81 (m, 2H), 2.75 (t, J = 4.6 Hz, 4H), 2.35 (s, 3H), 2.21 - 1.96 (m, 3H), 1.78 - 1.65 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 395.2 (M+H)+.
DCE(1mL)中のtert−ブチル 4−(2−ホルミルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(40mg,0.121mmol)および(S)−N−メチル−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−アミン(23.79mg,0.145mmol)の混合物を、室温で5分間攪拌した。続いて、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(64.0mg,0.302mmol)を加えた。室温で1時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−15% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)、表題化合物(34mg,収率59%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.76 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.22 - 7.20 (m, 2H), 7.10 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.48 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.71 - 3.70 (m, 4H), 3.46 - 3.43 (m, 4H), 2.37 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 480.2 (M+H)+.
DCM(3mL)中の(S)−tert−ブチル 4−(2−(((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−イル)(メチル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(27mg,0.056mmol)の溶液をTFA(1mL)で処理した。室温で2時間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、C18 Phen Luna Axia 21.20x250mmカラムを用いて分取HPLCにより直接精製した(0−100% 溶媒A/Bの30分グラジエントにて溶出(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc))。該生成物を10.4分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物(15mg,収率67%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 - 7.22 (m, 1H), 7.17 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.49 - 4.46 (m, 1H), 4.25 - 4.15 (m, 2H), 3.95 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.68 - 3.66 (m, 4H), 3.43 - 3.40 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.39 - 2.35 (m, 1H), 2.20-2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 380.2 (M+H)+.
THF(2mL)中の(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−アミン,4TFA(46.8mg,0.056mmol)の溶液に、(9H−フルオレン−9−イル)メチル(2,5−ジオキソピロリジン−1−イル)カルボネート(22.67mg,0.067mmol)およびDIPEA(0.098mL,0.560mmol)を加えた。室温で30分間攪拌し、該反応混合物を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して(0−20% MeOH/DCMで溶出)、表題化合物(43mg,収率128%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.16 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 4H), 7.65 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 4H), 7.20 (d, J = 4 Hz, 2H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.49 - 4.45 (m, 1H), 4.38 - 4.35 (m, 1H), 4.25 - 4.20 (m, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.92 - 3.90 (m, 2H), 3.70 - 3.52 (m, 4H), 3.46 - 3.35 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 2.37 - 2.34 (m, 1H), 2.18 - 2.15 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 602.2 (M+H)+.
DCE(1mL)中の(S)−(9H−フルオレン−9−イル)メチル 4−(2−(((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−イル)(メチル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(33.7mg,0.056mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.031mL,1.120mmol)および酢酸(0.5mL)を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(11.87mg,0.056mmol)を加えた。50℃で週末の間攪拌し、60℃で24時間攪拌し、該反応物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液でクエンチし、酢酸エチルで抽出した。有機抽出物を合わせて、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−10% MeOH/DCMで溶出)、不純物を含むFmoc保護アルコール化合物(13mg)を無色の油状物として得た。該Fmoc保護アルコール化合物をDCM(2mL)中に溶解させ、ピペリジン(0.017mL,0.168mmol)を加えた。室温で2時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、C18 Phen Luna S5 21.20x100mmカラムを用いて分取HPLCにより精製した(0−100% 溶媒A/Bの15分グラジエントにて溶出(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc))。該生成物を7.2分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物(2.3mg,収率10%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.23 - 7.19 (m, 3H), 5.19 (d, J = 4 Hz, 2H), 4.46 - 4.42 (m, 1H), 4.22 - 4.13 (m, 2H), 4.05 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.80 - 3.55 (m, 8H), 2.38 - 2.34 (m, 2H), 2.28-2.25 (m, 2H), 2.22 (s, 3H); MS (ESI+) m/z 410.2 (M+H)+.
20Dバイアルに、酢酸(20mL)中の2,6−ジクロロピリミジン−4−アミン(2g,12.2mmol)、エチル 3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(3.84mL,30.5mmol)を入れた。該反応物を120℃に2時間加熱した。該反応物を減圧濃縮し、該残渣をジエチルエーテル中に溶解させ、濾過した。該濾過した暗褐色沈殿物(2.95g,収率100%)をさらに精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 242.1 (M+H)+.
20Dバイアルに、エチル 7−クロロ−5−ヒドロキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(2.95g,12.19mmol)およびオキシ塩化リン(12.74ml,137mmol)を入れた。該反応物を、還流コンデンサーで120℃に8時間加熱した。該反応物を冷まし、過剰量のPOCl3を除去し、氷水を加えた。該水溶液を、NaOH(1N溶液)でpH=8に塩基性にし、該生成物をDCMで抽出した(3X)。該有機層を水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮して、固形物(2.7g,収率85%)を得て、精製することなく次の工程にそのまま使用した。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 8.32 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 0.9 Hz, 1H), 4.51 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.48 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 260.1 (M+H)+.
フラスコに、DCM(15mL)中のエチル 5,7−ジクロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(2.7g,10.4mmol)、および1−boc−ピペラジン(2.31g,12.5mmol)を入れた。該反応溶液を0℃で攪拌し、室温に3日間温めた。該反応物を水でクエンチし、DCMで抽出し(3x)、水、続いて飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成混合物をシリカゲルISCO40gカラムにより精製した(0−100%の酢酸エチル/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物(1.2g,3ステップで収率28%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 7.97 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 4.43 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 3.65 (dd, J = 6.1, 3.8 Hz, 4H), 3.59 - 3.34 (m, 4H), 1.47 (s, 9H), 1.45 - 1.34 (m, 3H); MS (ESI+) m/z 410.1 (M+H)+.
0℃でTHF(12mL)中のエチル 5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−7−クロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(0.375g,0.915mmol)の溶液に、LiAlH4溶液(THFで1M,1.10mL,1.10mMol)を滴下して加えた。0℃で60分間攪拌し、該反応混合物を水、続いて1N NaOH水溶液を滴下してクエンチし、室温で30分間攪拌した。該混合物を酢酸エチルで希釈し、無水硫酸ナトリウムに通して濾過し、該濾液を濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲルISCO 12gカラムにより精製した(0−100%の酢酸エチル/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物(60mg,収率18%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.65 (d, J = 0.7 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.74 (d, J = 0.7 Hz, 2H), 3.67 (d, J = 3.3 Hz, 4H), 3.59 - 3.43 (m, 4H), 1.61 - 1.48 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 368.1 (M+H)+.
フラスコにおいて、tert−ブチル 4−(7−クロロ−2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60mg,0.163mmol)を、1/1のアセトニトリル/CHCl3中に溶解させ、次いで得られた溶液を二酸化マンガン(142mg,1.63mmol)で処理した。反応混合液を室温で3日間攪拌した。続いて反応混合液を、セライトパッドに通して濾過し、セライトをCHCl3で数回洗浄した。該濾液を減圧濃縮した。残渣を、30gのRf Gold(登録商標)逆相C18カラムにより精製した(10%〜100%のアセトニトリル中の0.1% TFA/水中の0.1% 酢酸アンモニウムの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、減圧濃縮して、該生成物(40mg,収率67%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, クロロホルム-d) δ 10.14 (s, 1H), 8.00 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 1H), 5.31 (s, 1H), 3.85 - 3.38 (m, 11H), 2.21 - 1.88 (m, 2H), 1.54 - 1.34 (m, 15H); MS (ESI+) m/z 366 (M+H)+.
DCE(10mL)中の(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(21.3mg,0.131mmol)の溶液に、tert−ブチル 4−(7−クロロ−2−ホルミルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(40mg,0.109mmol)を加えた。反応液を室温で30分間攪拌した。固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(34.8mg,0.164mmol)を加え、室温で3日間攪拌した。該反応物を1N NaOH水溶液でクエンチし、DCMで抽出し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧濃縮した。該粗生成混合物を、シリカゲル12gISCOカラムにより精製した(0−70%(20% NH3/MeOH)/DCMの15分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、濃縮して、tert−ブチル (S)−4−(7−クロロ−2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(32mg,収率57%)を固形物として得た。上記生成物をDCM(8mL)中に溶解させ、TFA(1.4mL)を加えた。反応液を室温で2時間攪拌した。該溶液を減圧濃縮した。該粗化合物を、Waters XBridge C18カラム,19×200mmを用いて分取LCMSにより精製した(0−70% メタノール溶液(0.1% TFAを含有)の20分グラジエントにて溶出)。適当なフラクションを単離し、PL−HCO3カートリッジに通し、濾過して、表題化合物(13mg,27%)を固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 0.5 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 7.6, 0.7 Hz, 1H), 7.23 (dd, J = 7.6, 4.8 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.19 (dd, J = 9.1, 5.8 Hz, 1H), 4.04 - 3.81 (m, 2H), 3.70 - 3.53 (m, 4H), 3.21 (dd, J = 6.1, 4.0 Hz, 4H), 3.03 - 2.73 (m, 2H), 2.51 - 2.33 (m, 3H), 2.29 - 1.66 (m, 4H); MS (ESI+) m/z 412.2 (M+H)+.
THF(3mL)中のエチル 5,7−ジクロロイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(0.5g,1.92mmol,実施例72のステップB)の溶液に、DIPEA(1.68mL,9.61mmol)、続いてシス2,6−ジメチルピペラジン(0.66g,5.8mmol)を加えた。室温で2時間攪拌し、該反応物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ISCO 80gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−5% MeOH/DCMで溶出)、該生成物(135mg,収率21%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.25 (s, 1H), 7.14 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.02 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.33-3.32 (m, 2H), 2.95-2.89 (m, 2H), 1.42 (t, J = 8 Hz, 3H), 1.27 (d, J = 8 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 338.1 (M+H)+.
窒素下でMeOH(2mL)中のエチル 7−クロロ−5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(135mg,0.40mmol)の溶液に、パールマン触媒(28.1mg,0.040mmol)を加えた。水素を満たしたバルーンを加え、該反応物を室温で1時間攪拌した。該反応物を窒素で流出させ、濾過して、パラジウム触媒を除去した。該濾液を減圧濃縮して、該粗生成物(103mg,収率85%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.55 (s, 1H), 8.08 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 4 Hz, 2H), 4.16-4.12 (m, 2H), 3.79-3.74 (m, 2H), 3.37-3.28 (m, 2H), 1.49-1.41 (m, 9H); MS (ESI+) m/z 304.1 (M+H)+.
−78℃でTHF(2mL)中のエチル 5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(100mg,0.33mmol)の溶液に、LAH(1M THF)(0.49mL,0.49mmol)を加えた。該反応物を0℃にゆっくり温め、続いて1N 水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL)でクエンチした。室温で30分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して(2N アンモニアを含有する0−20% MeOH/DCMで溶出)、該生成物(49mg,収率57%)を淡黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.78 (d, J = 4Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.10 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 3.83-3.79 (m, 2H), 3.16-3.13 (m, 2H), 2.68-2.62 (m, 2H), 1.17 (d, J = 4 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 262.2 (M+H)+.
DCM(5mL)中の(5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メタノール(49mg,0.188mmol)の溶液に、二酸化マンガン(163mg,1.88mmol)を加えた。室温で3時間攪拌し、該反応混合物を、DCMを用いてセライトパッドに通して濾過して、該粗生成物(25mg,収率51%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 10.08 (s, 1H), 7.78 (d, J = 8Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.11 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.81-3.78 (m, 2H), 3.15-3.13 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 1.17 (d, J = 4 Hz, 6H); MS (ESI+) m/z 260.2 (M+H)+.
DCE(1.5mL)中の5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルバルデヒド(25mg,0.096mmol)、および(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(23.5mg,0.145mmol)の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(30.7mg,0.145mmol)を入れた。室温で1時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、続いて、C18 Phen Luna S5 ODS 21.20x100mmカラムを用いて分取HPLCにより精製した(0−90% 溶媒A/Bの15分グラジエントにて溶出(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc))。該生成物を6.3分で溶出した。該所望フラクションを合わせ、続いて凍結乾燥させて、表題化合物(29mg,収率72%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.81 (d, J = 4Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 4, 8 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.34-4.32 (m, 1H), 4.12 (q, J = 8 Hz, 2H), 4.00-3.96 (m, 2H), 3.53-3.49 (m, 2H), 3.00-2.84 (m, 4H), 2.52 (s, 3H), 2.38-2.32 (m, 1H), 2.12-2.05 (m, 2H), 1.98-1.94 (m, 1H), 1.35-1.31 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+.
DCE(2mL)中の(S)−N−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(18mg,0.044mmol,実施例73)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.024mL,0.89mmol)および酢酸(0.2mL)を入れた。次いで固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(18.8mg,0.089mmol)を加えた。室温で30分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣をMeOH中に溶解させ、続いてC18 Phen Luna S5 ODS 21.20x100mmカラムを用いて分取HPLCにより精製した(0−90% 溶媒A/Bの15分グラジエントにて溶出(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc))。該生成物を7.2分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、続いて凍結乾燥させて、表題化合物(9mg,収率48%)を黄色の粘着性固形物として得た。1H NMR (400MHz, CD3OD) δ 8.48 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.80 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.62-7.60 (m, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J = 4 Hz, 1H), 4.36 - 4.35 (m, 1H), 4.13 - 4.11 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.85 - 3.81 (m, 2H), 2.99 - 2.71 (m, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.38-2.30 (m, 1H), 2.12 - 2.06 (m, 2H), 1.85 - 1.78 (m, 1H), 1.27 - 1.23 (m, 6H); MS (ESI+) m/z 420.3 (M+H)+.
50mLのフラスコに、2,6−ジメトキシピリミジン−4−アミン(1g,6.45mmol)を入れた。THF(2.5mL)およびジエチルエーテル(2.5mL)を加え、続いてエチル 3−ブロモ−2−オキソプロパノエート(1.62mL,12.9mmol)を加えた。反応液を室温で終夜攪拌した。該不均一な反応物を0℃に冷却し、沈殿した中間体塩(MW269)を真空濾過により収集し、エーテルで洗浄した。該沈殿物をMeOH(8mL)中に溶解させ、60℃で8時間加熱した。室温に冷却後、該反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチル中に懸濁させ、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。生じた固形物をDCM/MeOH中に懸濁させ、濾過して、該生成物(667mg,収率44%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.57 (s, 1H), 6.91 (d, J = 0.6 Hz, 1H), 4.48 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 1.44 (t, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 238.1 (M+H)+.
100mLの丸底フラスコに、エチル 5−ヒドロキシ−7−メトキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(1.1g,4.64mmol)を入れた。オキシ塩化リン(5ml,53.6mmol)を加え、続いて2滴のDMFを加えた。該反応物を110℃で4時間加熱した。室温に冷却後、該反応物を減圧濃縮して、該粗生成物を褐色の固形物として得た。MS (ESI+) m/z 256.0 (M+H)+.
25mLの丸底フラスコに、エチル 5−クロロ−7−メトキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(0.2g,0.78mmol)を入れた。DCM(5mL)を加え、該フラスコを0℃に冷却した。次いで1−BOC−ピペラジン(0.29g,1.57mmol)を加え、続いてDIPEA(0.410mL,2.35mmol)を加えた(発熱)。室温で終夜攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。該粗生成物を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−100% EtOAc/ヘキサンで溶出)、該生成物(190mg,収率60%)を琥珀色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.09 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 4.43 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.73-3.68 (m, 4H), 3.56 - 3.53 (m, 4H), 1.55 (s, 9H), 1.25 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 406.2 (M+H)+.
−78℃でTHF(5mL)中のエチル 5−(4−(tert−ブトキシカルボニル)ピペラジン−1−イル)−7−メトキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(170mg,0.419mmol)の溶液に、LAH(1M THF)(0.63mL,0.63mmol)を加えた。該反応物を0℃にゆっくり温め、次いで1N 水酸化ナトリウム水溶液(1mL)でクエンチした。室温で30分間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して(0−10% MeOH/DCMで溶出)、該生成物(72mg,収率47%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 7.49 (s, 1H), 6.33 (s, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.94 (s, 3H), 3.68 - 3.67 (m, 4H), 3.54 - 3.50 (m, 4H), 1.51 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 364.1 (M+H)+.
DCE(5mL)中のtert−ブチル 4−(2−(ヒドロキシメチル)−7−メトキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(72mg,0.198mmol)の溶液に、二酸化マンガン(172mg,1.98mmol)を加えた。50℃で8時間、続いて室温で終夜攪拌し、該反応混合物を、10% MeOH/DCMでセライトパッドに通して濾過して、該粗生成物(60mg,収率84%)を褐色の油状物として得た。 MS (ESI+) m/z 362.1 (M+H)+.
DCE(1.5mL)中のtert−ブチル 4−(2−ホルミル−7−メトキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(60mg,0.166mmol)および(S)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(40.4mg,0.249mmol)の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(52.8mg,0.249mmol)を入れた。室温で1時間攪拌し、該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−10% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)、該生成物(58mg,収率69%)を黄色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.56 - 7.52 (m, 2H), 7.22 - 7.19 (m, 2H), 6.29 (s, 1H), 4.10 - 4.08 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.78 (d, J = 8 Hz, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 4H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 2.85 - 2.78 (m, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.34 - 1.76 (m, 4H), 1.52 (s, 9H); MS (ESI+) m/z 508.2 (M+H)+.
DCM(1mL)中の(S)−tert−ブチル 4−(7−メトキシ−2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート(58mg,0.114mmol)の溶液に、TFA(1mL)を加えた。室温で1時間攪拌し、該反応混合物を減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0−10% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、次いでアセトニトリル/水から凍結乾燥させて、表題化合物(26mg,収率53%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.44 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.53 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 7.20 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.27 (s, 1H), 4.09 - 4.05 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.79 (q, J = 8 Hz, 2H), 3.52 - 3.49 (m, 4H), 3.09 - 3.07 (m, 4H), 2.88 - 2.78 (m, 2H), 2.34 (s, 3H), 2.10 - 2.00 (m, 3H), 1.78 - 1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 408.2 (M+H)+.
DCE(2mL)中の(S)−N−((7−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(20mg,0.049mmol,実施例104)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%水溶液)(0.027mL,0.982mmol)および酢酸(0.2mL)を入れた。次いで、固体三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(20.8mg,0.098mmol)を加えた。室温で30分攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製した(0−20% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、続いてアセトニトリル/水から凍結乾燥させて、表題化合物(13mg,収率57%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (dd, J = 8, 4, Hz, 1H), 7.24 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 6.31 (s, 1H), 3.95 (s, 3H), 3.93 - 3.90 (m, 2H), 3.60 - 3.56 (m, 4H), 2.91 - 2.72 (m, 6H), 2.43 (s, 6H), 2.24 - 2.03 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 422.2 (M+H)+.
実施例105において、該ISCOカラムを0−20% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)でさらに溶出して、該生成物を得た。該所望フラクションを合わせて、減圧濃縮し、続いてアセトニトリル/水から凍結乾燥させて、表題化合物(8mg,収率34%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.45 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 8, 4, Hz, 1H), 7.21 (dd, J = 8, 4 Hz, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.12 - 4.09 (m, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.87 - 3.83 (m, 2H), 3.62 - 3.60 (m, 4H), 2.89 - 2.72 (m, 6H), 2.43 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 2.15 - 2.01 (m, 3H), 1.78-1.70 (m, 1H); MS (ESI+) m/z 452.2 (M+H)+.
250mLの丸底フラスコに、エチル 7−クロロ−5−ヒドロキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(2.9g,12.2mmol,実施例72のステップA)およびMeOH(50mL)を入れた。該フラスコを窒素で流出させ、10% Pd/C(343mg,0.244mmol)を加えた。反応液を水素(バルーン)雰囲気下で3日間攪拌した。該パラジウム触媒を濾過によって除去し、該濾液を濃縮して、黄色の固形物を得た。該固形物をMeOH中に懸濁させ、濾過して、該粗生成物(997mg,収率39%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.84 (br s, 1H), 8.27 (s, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.30 (q, J = 8 Hz, 2H), 1.31 (t, J = 8 Hz, 3H); MS (ESI+) m/z 208.1 (M+H)+.
0℃でTHF(10mL)中のエチル 5−ヒドロキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルボキシレート(345mg,1.67mmol)の溶液に、LAH(2.5mL,2.5mmol)を加えた。室温で終夜攪拌し、LAHの2回目(1.5当量,2.5mL)を加えた。室温で4時間攪拌し、該反応混合物を湿った硫酸ナトリウムでクエンチした。泡立ちが止まったら、該反応物を濾過し、該固形物を高温に温めた20% MeOH/DCMで洗浄した。該濾液を減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−20% MeOH/DCMで溶出)、該生成物(155mg,収率56%)を黄色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 11.46 (br s, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.23 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.50 (d, J = 8 Hz, 1H), 5.26 (t, J = 6 Hz), 4.48 (d, J = 6 Hz, 2H); MS (ESI+) m/z 166.1 (M+H)+.
DCM(5mL)中の2−(ヒドロキシメチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール(150mg,0.91mmol)の溶液に、二酸化マンガン(395mg,4.5mmol)を加えた。40℃で2時間攪拌し、二酸化マンガンの2回目を加えた(5当量)。室温で1時間攪拌し、該反応混合物を、セライトのパッドに通して濾過して、該粗生成物(82mg,収率55%)を黄褐色の固形物として得た。MS (ESI+) m/z 164.1 (M+H)+.
DCE(2mL)中の5−ヒドロキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルバルデヒド(17mg,0.104mmol)および(S)−2−(4−((5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(54.6mg,0.156mmol)の混合物に、三アセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(33.1mg,0.156mmol)を入れた。室温で1時間攪拌し、LCMSにより反応していないことが示された。MeOH(1mL)を加えて、該反応混合物を可溶化させた。室温で1時間攪拌し、LCMSにより、所望生成物が示された。該粗反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧濃縮した。残渣を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより直接精製して(0−10% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)、該生成物(21mg,収率41%)を無色の油状物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.36 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 4H), 7.74 (s, 1H), 7.42 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 4 Hz, 1H), 6.48 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.12 - 4.08 (m, 1H), 3.87 - 3.79 (m, 2H), 3.58 (t, J = 8 Hz, 2H), 2.90 - 2.70 (m, 4H), 2.12 - 2.00 (m, 3H), 1.65 - 1.61 (m, 3H), 1.43 - 1.40 (m, 2H); MS (ESI+) m/z 497.2 (M+H)+.
EtOH(1mL)中の(S)−2−(4−(((5−ヒドロキシイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)ブチル)イソインドリン−1,3−ジオン(21mg,0.042mmolの溶液に、ヒドラジン(0.023mL,0.254mmol)(35%溶液)を加えた。室温で2時間攪拌し、該反応混合物を、ISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−10% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)、表題化合物(17mg,収率100%)を白色の固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.52 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.71 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.39 - 7.36 (m, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.62 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.68 - 4.66 (m, 1H), 4.35 - 4.31 (m, 2H), 3.30 - 3.21 (m, 1H), 3.03 - 2.89 (m, 5H), 2.55 - 2.48 (m, 1H), 2.25 - 2.12 (m, 2H), 1.90 - 1.70 (m, 5H); MS (ESI+) m/z 367.2 (M+H)+.
酢酸(2mL)中の(S)−N−((5−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン(80mg,0.192mmol)の溶液に、ホルムアルデヒド(37%溶液)(1mL,36.3mmol)を加えた。60℃で2日間攪拌し、該反応物を減圧濃縮した。残渣を濾過して重合したホルムアルデヒドを除去し、次いでISCO 40gカラムを用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製して(0−15% MeOH/DCM(2N アンモニアを含有)で溶出)、不純物を含む生成物(57mg)を無色の油状物として得た。該不純物を含む生成物をMeOH中に溶解させ、C18 Phen Luna Axia 21.20x250mmカラムを用いて分取HPLCにより2回目の精製を行った(0−100% 溶媒A/Bの30分グラジエントにて溶出(溶媒A:95% H2O/5% MeCN/10mM NH4OAc;溶媒B:5% H2O/95% MeCN/10mM NH4OAc))。該生成物を19.5分で溶出した。該所望フラクションを合わせて、凍結乾燥させて、表題化合物(30mg,0.066mmol,収率34%)を白色の粘着性固形物として得た。1H NMR (400MHz, メタノール-d4) δ 8.40 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 4 Hz, 1H), 7.57 (d, J = 4, 1 Hz, 1H), 7.24-7.19 (m, 2H), 5.20 (d, J = 8 Hz, 2H), 4.22 - 4.10 (m, 3H), 3.92-3.90 (m, 1H), 3.75-3.70 (m, 1H), 3.33 - 3.25 (m, 3H), 2.95 - 2.47 (m, 6H), 2.31 (s, 3H), 2.20 - 1.55 (m, 8H); MS (ES): m/z = 448.1 (M+H)+.
本発明の典型的な化合物を、CCRF−CEM細胞におけるカルシウム流出を誘導し、または阻害する能力について試験した。実験手順および結果を以下に供する。下記に示された生物学的アッセイは本発明化合物および/またはその塩について行った。
内在性CXCR4受容体を発現するヒトTリンパ芽球細胞(CCRF−CEM)を、浮遊培地で増殖させ、アッセイ緩衝液[20mM HEPES(Gibco Cat#15630−080)および0.1% 脂肪酸を含有しないBSA(Sigma Cat#A9205)を補給したハンクス緩衝生理食塩水溶液(Gibco Cat#14025−092)]中に、1ウェルあたり40,000細胞にて、透明な底の384ウェルマイクロプレート(Greiner bio−one Cat#789146)に入れた。該細胞を、同体積のカルシウム指示色素(AAT Bioquest Inc,Cat#34601)に37℃で30分間添加した。次いで、該細胞をアッセイ前に室温で30分間平衡化した。試験化合物を可溶化し、DMSO中で連続希釈し、384ウェルプレート(Matrix Cat#4307)に移した。該連続希釈した化合物を同一アッセイ緩衝液でワーキング濃度に希釈し、0.5% DMSOとした。それらを、25,000nMから0.423nMの最終濃度範囲でFDSS6000(Hamamatsu)により該細胞に加えた。カルシウム流出を誘導する該化合物の活性は、「アゴニストモード」におけるFDSSにより90秒間モニターした。「アンタゴニストモード」評価については、続いて該細胞を室温で25分間インキュベートする。次いでSDF−1α(R&D System Cat#350−NS/CF)を4nMの最終濃度で加えて、該細胞を刺激した。SDF−1α誘導カルシウム流出の阻害をFDSS6000により90秒間モニターした。
表
Claims (15)
- 式I
[式中:
R1は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり;
R2は、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシであり;
R3は、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4は、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R5は、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R6は、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであるか;
あるいはR6は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、ジアザビシクロヘプタニル、オクタヒドロピロロピロリル、オクタヒドロピロロピラジニル、オクタヒドロピロロピリジニル、オクタヒドロピリドピラジニル、オクタヒドロピラジノオキサジニル、またはテトラヒドロトリアゾロピラジニルであって、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R7)NCO、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、(Ar2)スルホニル、およびAr2から選択される0〜4個の置換基で置換され、さらに、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R7は、(R8)(R9)Nであるか;
あるいはR7は、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R8は、水素またはアルキルであり;
R9は、水素またはアルキルであり;
Ar1は、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびR7から選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびに
Ar2は、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている]
で示される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R2が、水素、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R3が、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピラノピリジニル、テトラヒドロシンノリニル、テトラヒドロキナゾリニル、またはテトラヒドロキノキサリニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであり;
R6が、水素、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルチオ、(R7)アルキル、((R7)シクロアルキル)アルキル、(((R7)アルキル)シクロアルキル)アルキル、(R7)シクロアルキル、または((R7)アルキル)シクロアルキルであるか;
あるいはR6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、オクタヒドロピロロピラジニル、またはオクタヒドロピリドピラジニルであって、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、(R7)NCO、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および(Ar2)スルホニルから選択される0〜4個の置換基で置換され、さらに、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R7が、(R8)(R9)Nであるか;
あるいはR7が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、ホモピペラジニル、またはオクタヒドロピロロピラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R8が、水素またはアルキルであり;
R9が、水素またはアルキルであり;
Ar1が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびR7から選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびに
Ar2が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R2が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R3が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されており;
R4が、水素、アルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、または(R7)アルキルであり;
R5が、水素、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシ、またはハロアルコキシであり;
R6が、水素、アルキル、アルコキシ、またはアルキルチオであるか;
あるいはR6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、(Ar2)スルホニル、およびAr2から選択される0〜1個の置換基で置換され、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R7が、(R8)(R9)Nであり;
あるいはR7が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;
R8が、水素またはアルキルであり;
R9が、水素またはアルキルであり;
Ar1が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびR7から選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびに
Ar2が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - R1が、水素であり;R2が、水素であり;R3が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであり;R4が、アルキルであり;R5が、水素であり;R6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および(Ar2)スルホニル、ならびにAr2から選択される0〜1個の置換基で置換されており、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;R7が、(R8)(R9)Nであるか、またはR7が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;R8が、水素またはアルキルであり;R9が、水素またはアルキルであり;Ar1が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、および(R8)(R9)Nから選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびにAr2が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項2に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R1が、水素であり;R2が、水素であり;R3が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルであり;R4が、アルキルであり;R5が、水素であり;R6が、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および(Ar2)スルホニル、ならびにAr2から選択される0〜1個の置換基で置換されたピペラジニルであって、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;R7が、(R8)(R9)Nであるか、あるいはR7が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されており;R8が、水素またはアルキルであり;R9が、水素またはアルキルであり;Ar1が、ピロリル、フラニル、チエニル、ピラゾリル、イソオキサゾリル、イソチアゾリル、イミダゾイル、オキサゾリル、チアゾリル、トリアゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、テトラゾリル、ピリジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、フェニル、またはビフェニルであって、シアノ、ハロ、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、フェノキシ、およびR7から選択される0〜3個の置換基で置換されており;ならびにAr2が、フェニル、ピリジニル、またはチエニルであって、ハロ、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、およびハロアルコキシから選択される0〜3個の置換基で置換されている、請求項3に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。
- R3が、テトラヒドロキノリニルまたはジヒドロピラノピリジニルである、請求項1に記載の化合物。
- R6が、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、ホモピペリジニル、またはホモピペラジニルであって、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および(Ar2)スルホニル、ならびにAr2から選択される0〜1個の置換基で置換されており、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- R6が、ハロ、アルキル、(シクロアルキル)アルキル、(テトラヒドロピラニル)アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、(R7)アルキル、カルボキシアルキル、(アルコキシカルボニル)アルキル、(Ar1)アルキル、ジフェニルアルキル、シクロアルキル、R7、アルキルカルボニル、アルコキシカルボニル、アルキルアミノカルボニル、(Ar2)アミノカルボニル、アルキルスルホニル、および(Ar2)スルホニル、ならびにAr2から選択される0〜1個の置換基で置換されたピペラジニルであって、さらに0〜3個のハロもしくはアルキル基で置換されている、請求項1に記載の化合物。
- tert−ブチル 4−(2−ホルミルイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−カルバルデヒド;
(S)−tert−ブチル 4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−N−メチル−N−((5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)−5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)メタノール;
(S)−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)メタノール;
(S)−N−メチル−N−((5−(メチルチオ)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−((5−モルホリノイミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−1−(4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)エタノン;
(S)−2−(4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−イル)エタノール;
(S)−N−((5−(4−(2−フルオロエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−メチル 4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキシレート;
(S)−N−エチル−4−(2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−メチル−N−((5−(4−(メチルスルホニル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((5−(4−(2−アミノエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−((5−(4−(メチル−d3)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(2−フェニルエチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(3−メチルブチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−({5−[4−(シクロプロピルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(2−メチルプロピル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−{[5−(4−シクロヘキシルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]メチル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
4−({4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)フェノール;
(S)−N−[(5−{4−[(3−クロロフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(チオフェン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−5−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(ピリジン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(ピリジン−4−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−{[5−(4−シクロブチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]メチル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−({5−[4−(シクロペンチルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(オキソラン−3−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−({5−[4−(2,2−ジメチルプロピル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(3−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−{[5−(4−エチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]メチル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(3,3,3−トリフルオロプロピル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−{[5−(4−ベンジルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]メチル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(1−メチルピペリジン−4−イル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−({5−[4−(2,2−ジフェニルエチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(プロパン−2−スルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(ピリジン−3−スルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−({5−[4−(3−クロロベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−N−フェニルピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−N−(プロパン−2−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]−N−(ピリジン−3−イル)ピペラジン−1−カルボキサミド;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(2−フェニルプロピル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(4−フェニルフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
エチル 2−{4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}アセテート;
(S)−N−({5−[4−(1H−イミダゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
2−{4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}酢酸;
(S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(1−メチル−1H−イミダゾール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(3−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(4−メチルフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−({5−[4−(フラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(ピリジン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(1−メチル−1H−ピロール−2−イル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−[(5−{4−[(3−フェノキシフェニル)メチル]ピペラジン−1−イル}イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル]−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(オキソラン−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
2−({4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)フェノール;
(8S)−N−{[5−(4−{[4−(ジメチルアミノ)フェニル]メチル}ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]メチル}−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
4−(2−{4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}エチル)フェノール;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(チオフェン−2−スルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−({5−[4−(ベンゼンスルホニル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−{[5−(4−{[4−(トリフルオロメチル)フェニル]メチル}ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル]メチル}−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(3−フェニルブチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
3−({4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)ベンゾニトリル;
(S)−N−メチル−N−({5−[4−(1,3−チアゾール−2−イルメチル)ピペラジン−1−イル]イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル}メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
N−(3−クロロフェニル)−4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−カルボキサミド;
3−({4−[2−({メチル[(S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル]アミノ}メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル]ピペラジン−1−イル}メチル)フェノール;
(S)−N−メチル−N−((5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−アミン;および
(S)−(2−(((3,4−ジヒドロ−2H−ピラノ[3,2−b]ピリジン−4−イル)(メチル)アミノ)メチル)−5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−3−イル)メタノール
からなる群から選択される化合物またはその医薬的に許容される塩。 - (S)−N−((7−クロロ−5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((5−((3S,5R)−3,5−ジメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(3−アミノピロリジン1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(3−(ジメチルアミノ)ピロリジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((5−((S)−ヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
((S)−1−(2−((メチル((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール;
(8S)−N−メチル−N−((5−(3−フェニルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−((5−(3−フェニルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−((5−(5−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−c]ピロール−2(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((5−(5,6−ジヒドロ−[1,2,4]トリアゾロ[4,3−a]ピラジン−7(8H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((5−(5,6−ジヒドロイミダゾ[1,2−a]ピラジン−7(8H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−((5−(4−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
((R)−4−(2−((メチル((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール;
((S)−4−(2−((メチル((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール;
(S)−N−((5−((7S,8aS)−7−フルオロヘキサヒドロピロロ[1,2−a]ピラジン−2(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(3,6−ジアザビシクロ[3.2.0]ヘプタン−3−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−((5−(オクタヒドロ−2H−ピリド[1,2−a]ピラジン−2−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロピラジノ[2,1−c][1,4]オキサジン−8(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−((5−(ヘキサヒドロ−1H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6(2H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−メチル−N−((5−((3S,5R)−3,4,5−トリメチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
((R)−1−メチル−4−(2−((メチル((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール;
((S)−1−メチル−4−(2−((メチル((S)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−イル)ピペラジン−2−イル)メタノール;
(8S)−N−メチル−N−((5−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−((5−(1−メチルヘキサヒドロピロロ[3,4−b]ピロール−5(1H)−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−((5−(1−メチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(8S)−N−メチル−N−((5−(1−メチルオクタヒドロ−6H−ピロロ[3,4−b]ピリジン−6−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((7−メトキシ−5−(ピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−N−((7−メトキシ−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−2−イル)メチル)−N−メチル−5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−アミン;
(S)−(7−メトキシ−2−((メチル(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)−5−(4−メチルピペラジン−1−イル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−8−イル)メタノール;および
(S)−2−(((4−アミノブチル)(5,6,7,8−テトラヒドロキノリン−8−イル)アミノ)メチル)イミダゾ[1,2−c]ピリミジン−5−オール ;
からなる群から選択される請求項1に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩。 - 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩、および医薬的に許容される担体、希釈剤もしくは賦形剤を含む、組成物。
- 請求項1〜10のいずれか1項に記載の化合物またはその医薬的に許容される塩を含む、CXCR4の調節に関連する病状の治療剤。
- 前記病状が、癌である、請求項12に記載の治療剤。
- 前記病状が、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、三種陰性乳癌、卵巣癌、結腸直腸癌、前立腺癌、メラノーマ、膵臓癌、多発性骨髄腫、T急性リンパ芽球性白血病、またはAMLである、請求項12に記載の治療剤。
- 少なくとも1つのさらなる治療薬をさらに含む、請求項13に記載の治療剤。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201562267649P | 2015-12-15 | 2015-12-15 | |
US62/267,649 | 2015-12-15 | ||
PCT/US2016/066575 WO2017106291A1 (en) | 2015-12-15 | 2016-12-14 | Cxcr4 receptor antagonists |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2019502680A JP2019502680A (ja) | 2019-01-31 |
JP2019502680A5 JP2019502680A5 (ja) | 2020-01-23 |
JP6856648B2 true JP6856648B2 (ja) | 2021-04-07 |
Family
ID=57755467
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2018531058A Active JP6856648B2 (ja) | 2015-12-15 | 2016-12-14 | Cxcr4受容体アンタゴニスト |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10450318B2 (ja) |
EP (1) | EP3390406A1 (ja) |
JP (1) | JP6856648B2 (ja) |
KR (1) | KR20180094036A (ja) |
CN (1) | CN108602829A (ja) |
WO (1) | WO2017106291A1 (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11497744B2 (en) | 2017-02-21 | 2022-11-15 | Emory University | Chemokine CXCR4 receptor modulators and uses related thereto |
CN109553604B (zh) * | 2017-09-25 | 2021-08-27 | 盛世泰科生物医药技术(苏州)有限公司 | 4-氨基嘧啶衍生物作cxcr4抑制剂及其应用 |
US11649235B2 (en) | 2018-03-19 | 2023-05-16 | Emory University | Pan-tropic entry inhibitors |
CN115403510B (zh) * | 2022-08-11 | 2023-04-25 | 南方医科大学 | 一种pd-l1/cxcl12双靶点抑制剂、制备方法和用途 |
Family Cites Families (38)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB0127547D0 (en) * | 2001-11-16 | 2002-01-09 | Astrazeneca Ab | Chemical compounds |
UA80571C2 (en) | 2002-11-22 | 2007-10-10 | Lilly Co Eli | Quinolinyl-pyrrolopyrazoles |
EP1799671A4 (en) * | 2004-09-02 | 2009-06-10 | Smithkline Beecham Corp | CHEMICAL COMPOUNDS |
TWI380996B (zh) | 2004-09-17 | 2013-01-01 | Hoffmann La Roche | 抗ox40l抗體 |
JP2008524255A (ja) * | 2004-12-17 | 2008-07-10 | スミスクライン ビーチャム コーポレーション | 化学物質 |
PT2343320T (pt) | 2005-03-25 | 2018-01-23 | Gitr Inc | Anticorpos anti-gitr e as suas utilizações |
EA026785B1 (ru) | 2005-05-10 | 2017-05-31 | Инсайт Холдингс Корпорейшн | Модуляторы индоламин 2,3-диоксигеназы и способы их применения |
KR101607288B1 (ko) | 2005-07-01 | 2016-04-05 | 이. 알. 스퀴부 앤드 선즈, 엘.엘.씨. | 예정 사멸 리간드 1 (피디-엘1)에 대한 인간 모노클로날 항체 |
ES2542425T3 (es) | 2005-07-22 | 2015-08-05 | Eli Lilly And Company | Pirrolo[1,2-b]pirazol piridinoquinoleino substituido monohidrato como inhibidor del TBF-beta |
ES2540561T3 (es) | 2005-12-20 | 2015-07-10 | Incyte Corporation | N-hidroxiamidinoheterociclos como moduladores de indolamina 2,3-dioxigenasa |
AR059197A1 (es) * | 2006-01-25 | 2008-03-19 | Smithkline Beecham Corp | Derivados de indazolo piridina para el tratamiento de hiv |
US20080125470A1 (en) | 2006-09-19 | 2008-05-29 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
CL2007002650A1 (es) | 2006-09-19 | 2008-02-08 | Incyte Corp | Compuestos derivados de heterociclo n-hidroxiamino; composicion farmaceutica, util para tratar cancer, infecciones virales y desordenes neurodegenerativos entre otras. |
EP1987839A1 (en) | 2007-04-30 | 2008-11-05 | I.N.S.E.R.M. Institut National de la Sante et de la Recherche Medicale | Cytotoxic anti-LAG-3 monoclonal antibody and its use in the treatment or prevention of organ transplant rejection and autoimmune disease |
WO2009009116A2 (en) | 2007-07-12 | 2009-01-15 | Tolerx, Inc. | Combination therapies employing gitr binding molecules |
EP2044949A1 (en) | 2007-10-05 | 2009-04-08 | Immutep | Use of recombinant lag-3 or the derivatives thereof for eliciting monocyte immune response |
CA2707308C (en) | 2007-11-30 | 2016-08-02 | Newlink Genetics Corporation | Ido inhibitors |
CN102698276B (zh) | 2008-01-03 | 2014-12-10 | 艾克斯-马赛大学 | 抗hiv治疗期间使用的组合物和方法 |
AR072999A1 (es) | 2008-08-11 | 2010-10-06 | Medarex Inc | Anticuerpos humanos que se unen al gen 3 de activacion linfocitaria (lag-3) y los usos de estos |
SG196798A1 (en) | 2008-12-09 | 2014-02-13 | Genentech Inc | Anti-pd-l1 antibodies and their use to enhance t-cell function |
RU2646139C1 (ru) | 2009-09-03 | 2018-03-01 | Мерк Шарп И Доум Корп. | Анти-gitr-антитела |
ES2601226T3 (es) | 2009-10-28 | 2017-02-14 | Newlink Genetics Corporation | Derivados de imidazol como inhibidores de IDO |
CN102791738B (zh) | 2009-12-10 | 2015-10-07 | 霍夫曼-拉罗奇有限公司 | 优先结合人csf1r胞外域4的抗体及其用途 |
PL2542256T3 (pl) | 2010-03-04 | 2020-01-31 | Macrogenics, Inc. | Przeciwciała reaktywne wobec b7-h3, ich immunologicznie czynne fragmenty i ich zastosowania |
EP2542588A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP2542587A1 (en) | 2010-03-05 | 2013-01-09 | F. Hoffmann-La Roche AG | Antibodies against human csf-1r and uses thereof |
EP3943154A1 (en) | 2010-05-04 | 2022-01-26 | Five Prime Therapeutics, Inc. | Antibodies that bind csf1r |
US8080568B1 (en) | 2010-06-29 | 2011-12-20 | Ewha University - Industry Collaboration Foundation | 2-pyridyl substituted imidazoles as therapeutic ALK5 and/or ALK4 inhibitors |
SG10201506906VA (en) | 2010-09-09 | 2015-10-29 | Pfizer | 4-1bb binding molecules |
NO2694640T3 (ja) | 2011-04-15 | 2018-03-17 | ||
ES2669310T3 (es) | 2011-04-20 | 2018-05-24 | Medimmune, Llc | Anticuerpos y otras moléculas que se unen con B7-H1 y PD-1 |
PT2785375T (pt) | 2011-11-28 | 2020-10-29 | Merck Patent Gmbh | Anticorpos anti-pd-l1 e usos destes |
JP6242804B2 (ja) | 2011-12-15 | 2017-12-06 | エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト | ヒトcsf−1rに対する抗体及びその使用 |
MX2014008961A (es) | 2012-02-06 | 2014-10-14 | Genentech Inc | Composiciones y metodos para utilizar inhibidores de csf1r. |
AR090263A1 (es) | 2012-03-08 | 2014-10-29 | Hoffmann La Roche | Terapia combinada de anticuerpos contra el csf-1r humano y las utilizaciones de la misma |
KR20220162819A (ko) | 2012-05-11 | 2022-12-08 | 파이브 프라임 테라퓨틱스, 인크. | 콜로니 자극 인자 1 수용체(csf1r)에 결속하는 항체들에 의한 질병 상태의 치료 방법 |
AR091649A1 (es) | 2012-07-02 | 2015-02-18 | Bristol Myers Squibb Co | Optimizacion de anticuerpos que se fijan al gen de activacion de linfocitos 3 (lag-3) y sus usos |
CN104684582A (zh) | 2012-08-31 | 2015-06-03 | 戊瑞治疗有限公司 | 用结合群落刺激因子1受体(csf1r)的抗体治疗病状的方法 |
-
2016
- 2016-12-14 CN CN201680081803.1A patent/CN108602829A/zh active Pending
- 2016-12-14 JP JP2018531058A patent/JP6856648B2/ja active Active
- 2016-12-14 EP EP16823109.0A patent/EP3390406A1/en not_active Withdrawn
- 2016-12-14 US US15/776,936 patent/US10450318B2/en active Active
- 2016-12-14 WO PCT/US2016/066575 patent/WO2017106291A1/en active Application Filing
- 2016-12-14 KR KR1020187019798A patent/KR20180094036A/ko not_active Application Discontinuation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
CN108602829A (zh) | 2018-09-28 |
WO2017106291A1 (en) | 2017-06-22 |
EP3390406A1 (en) | 2018-10-24 |
US20180327409A1 (en) | 2018-11-15 |
KR20180094036A (ko) | 2018-08-22 |
JP2019502680A (ja) | 2019-01-31 |
US10450318B2 (en) | 2019-10-22 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CA2961740C (en) | N-pyridinyl acetamide derivatives as wnt signalling pathway inhibitors | |
JP6639497B2 (ja) | ブロモドメインインヒビターおよびその使用 | |
US20200392161A1 (en) | Shp2 phosphatase inhibitors and methods of use thereof | |
JP7254821B2 (ja) | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド | |
WO2017117474A1 (en) | Bifunctional compounds for her3 degradation and methods of use | |
AU2017290748A1 (en) | Pyrimidine-based antiproliferative agents | |
JP2019516759A (ja) | がんの処置のためのピラゾロピリジン誘導体 | |
WO2017117473A1 (en) | Bifunctional molescules for her3 degradation and methods of use | |
US9708316B2 (en) | TGFβR antagonists | |
JP2017533248A (ja) | ブロモドメインのインヒビターとしての置換ピロロピリジン | |
JP6856648B2 (ja) | Cxcr4受容体アンタゴニスト | |
TW200908983A (en) | Heterocyclic compounds and uses thereof | |
TW201718546A (zh) | 適用作pim激酶抑制劑之雜環化合物 | |
JP2021519308A (ja) | 転写活性化タンパク質のイミダゾピペラジン阻害剤 | |
JP2021513562A (ja) | 抗がん剤としての環状ジヌクレオチド | |
EP3256450B1 (en) | Substituted pyrazole compounds as ror-gamma-t inhibitors and uses thereof | |
JP2022511112A (ja) | Alk5阻害剤としてのナフチリジンおよびキノリン誘導体 | |
JP2021518344A (ja) | Atrキナーゼの複素環式阻害剤 | |
JP2018525415A (ja) | Tgfベータ受容体アンタゴニスト | |
TW201918483A (zh) | 用於治療發炎性病症之新穎化合物及其醫藥組合物 | |
WO2016198908A1 (en) | Ror nuclear receptor modulators | |
JP2018528951A (ja) | TGFβ受容体アンタゴニスト | |
US20130184273A1 (en) | Bicyclic pyrimidines | |
US20240109899A1 (en) | Benzofuran compounds as sting agonists | |
JP2018526344A (ja) | Tgfベータ受容体アンタゴニスト |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20191209 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20191209 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20201112 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20201208 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20201214 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20210309 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20210318 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6856648 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |