JP2018528951A

JP2018528951A - ＴＧＦβ受容体アンタゴニスト

Info

Publication number: JP2018528951A
Application number: JP2018510973A
Authority: JP
Inventors: ロバート・エム・ボルジレリ; ブライアン・イー・フィンク; ラルグディ・エス・ハリクリシュナン; ジャヤクマール・サンカラ・ウォリアー
Original assignee: Bristol Myers Squibb Co
Current assignee: Bristol Myers Squibb Co
Priority date: 2015-08-31
Filing date: 2016-08-30
Publication date: 2018-10-04
Also published as: CN107922422A; WO2017040448A1; US20180243312A1; KR20180041752A; EP3344631A1; US10292985B2

Abstract

本発明は一般にＴＧＦベータＲ−１およびＴＧＦベータＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。

Description

（関連出願の相互参照）
本願は米国仮出願第６２／２１２，０４７号（２０１５年８月３１日出願）の優先権を主張し、その開示の全体が引用により本明細書に援用される。

本発明は一般にＴＧＦβＲ−１およびＴＧＦβＲ−２の活性を調節する化合物、前記化合物を含む医薬組成物、並びに本発明の化合物を用いた、癌などの増殖性疾患およびアポトーシスの調節不全障害の治療方法に関する。

ＴＧＦβは、腫瘍の形成や後期疾患の進行に関わるプロセスである、細胞増殖および分化、遊走および接着、腫瘍間質などの細胞外マトリクスの修飾および免疫抑制、血管新生並びに線維増生を含む、様々な生物学的プロセスを制御する多機能性のサイトカインである（ＬｉｎｇａｎｄＬｅｅ，ＣｕｒｒｅｎｔＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｉｏｔｅｃｈ．２０１１，１２：２１９０−２２０２）。

ＴＧＦβの活性体はダイマーであり、それぞれセリンスレオニンタイプ１およびタイプ２受容体である、ＴＧＦβＲ−１（ＡＬＫ５）およびＴＧＦβＲ−２から成る膜結合型ヘテロテトラマーの形成を介してシグナルを伝達する。２つのタイプ１および２つのタイプ２受容体に結合すると、構造的に活性化されたタイプ２受容体はタイプ１受容体中のグリシンおよびセリンリッチな「ＧＳ部位」をリン酸化し、細胞内シグナル伝達エフェクター分子であるＳｍａｄ２またはＳｍａｄ３を介してシグナル伝達カスケードを活性化する。ＴＧＦβＲ−1は受容体Ｓｍａｄ２および／またはＳｍａｄ３（ＲＳｍａｄｓ）をリン酸化し、これらはＳｍａｄ４と複合体を形成する（ＳｈｉａｎｄＭａｓｓａｇｕｅ，Ｃｅｌｌ２００３，１１３：６８５−７００）。これらの複合体は次いで核へ移行し、そこで様々な転写応答を引き起こし、遺伝子発現の変化が生じる（ＷｅｉｓｓａｎｄＡｔｔｉｓａｎｏ，ＷＩＲＥｓＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔａｌＢｉｏｌｏｇｙ，２０１３，２：４７−６３）。ＴＧＦβタンパク質は哺乳類において関連する因子の大きなファミリーの原型メンバーであり、これらの多くは他の門においても確認される。一般に、ＴＧＦβ型およびＢＭＰ型リガンドの２つのグループに分類される。さらに無脊椎動物において、７つのタイプ１受容体および５つのタイプ２受容体が確認されている。リガンド／受容体の結合における重層化した複雑性は、リガンドがタイプ１および２受容体複合体に結合することを促進するタイプ３として知られる共受容体である可能性を示す。これらのタイプ３受容体は、ベータグリカンおよびエンドグリンとしても知られているが、大きな細胞外ドメインおよび短い細胞質テールから成り、異なるＴＧＦβファミリーメンバーに結合する（Ｂｅｒｎａｂｅｕｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ２００９，１７９２：９５４−７３）。タイプ３受容体はシグナル伝達を促進するが、細胞外ドメインの切断によりリガンドを隔離する可溶性タンパク質が生成され、シグナル伝達を潜在的に阻害しうる（Ｂｅｒｎａｂｅｕｅｔａｌ．，ＢｉｏｃｈｅｍＢｉｏｐｈｙｓＡｃｔａ２００９，１７９２：９５４−７３）。この大きなファミリーにおいて多くの重複性が存在することによって、選択的阻害剤を特定することが困難である一方で、ＴＧＦβＲ−１および−２はそれぞれ、ＴＧＦβリガンドの会合の選択的ターゲットである。

ＴＧＦβシグナル伝達の変化は、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患並びに癌などの様々なヒトの疾患に関連がある（Ｈａｒｒａｄｉｎｅ，ｅｔａｌ，２００６，ＡｎｎａｌｓｏｆＭｅｄｉｃｉｎｅ３８：４０３−１４）。ヒトの癌において、ＴＧＦβシグナル伝達の変化は生殖細胞系列において生じうるか、または様々な癌型において自然発症的に発生しうる。ＴＧＦβはまた、強力な血管新生の誘導因子であり、固形腫瘍の重要な支援システム並びに腫瘍細胞の転移のメカニズムを提供する（Ｂｕｉｊｓｅｔａｌ．，２０１１，ＣｕｒｒＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＢｉｏｔｅｃｈ，１２：２１２１−３７）。そのため、様々な病態において、ＴＧＦβシグナル伝達を阻害する多くの戦略が開発されてきた。

本発明の第１の局面において、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は０〜３個のＲ^６で置換された、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成する］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容される塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

別の局面において、本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む医薬組成物が提示される。
別の局面において、治療に用いるための本発明の化合物またはその薬学的に許容可能な塩が示される。特に、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療に用いるため。
別の局面において、治療上の有効量のＴＧＦβＲアンタゴニストを、それらが必要な対象に投与することを特徴とする、癌、線維症、炎症性疾患、骨疾患、筋疾患および心血管疾患の治療方法が示される。

本発明の詳細な説明
本発明の第１の局面において、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は０〜３個のＲ^６で置換された、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成する］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

本発明の第１の局面の範囲内の第２の局面において、式（Ｉ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換される、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は０〜３個のＲ^６で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成する］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

本発明の前記の局面の範囲内の第３の局面において、式（ＩＩ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

本発明の前記の局面の範囲内の第４の局面において、式（ＩＩ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

本発明の前記の局面の範囲内の第５の局面において、式（ＩＩ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、ＮＨ−キノリン、ＮＨ−ナフチリジン、ＮＨ−ベンゾジアゾールまたはＮＨ−インダゾールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

本発明の前記の局面のいくつかの範囲内の第６の局面において、式（ＩＩ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

本発明の前記の局面の範囲内の第７の局面において、式（ＩＩ）：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、ピロロピリジン、ピラゾロピリジンまたはイミダゾピリジンであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される化合物、および／またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。

別の局面において、第一の局面の範囲内で例示された例から選択される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体が提示される。
別の局面において、前記のいずれかの局面の範囲内の任意のサブセットの化合物の一覧から選択される化合物が提示される。

ＩＩ．本発明の別の実施態様
別の実施態様において、本発明は薬学的に許容可能な担体および治療上の有効量の少なくとも１つの本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を含む医薬組成物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物またはその立体異性体、互変異性体、薬学的に許容可能な塩、または溶媒和物を製造する方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療および／または予防が必要な患者に対して、治療上の有効量の１つ以上の本発明の化合物を単体で、または適宜、本発明の他の化合物および／もしくは少なくとも１つの別の種類の治療剤との組み合わせにおいて投与することを特徴とする、様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。

別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、大腸癌、多発性骨髄腫、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）、膵臓癌、肝臓癌、肝細胞癌、神経芽腫、他の固形腫瘍または他の血液腫瘍などの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は、これらに限定はされないが、小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬなどの様々な種類の癌の治療および／または予防方法を提示する。

別の実施態様において、本発明はマルファン症候群並びに異常なＴＧＦ−β発現に関連する疾患、障害および病状の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は肝線維症または肺線維症などの線維症の治療および／または予防方法を提示する。
別の実施態様において、本発明は治療に用いるための本発明の化合物を提示する。
別の実施態様において、本発明は本発明の化合物と、同時に、分割して、または逐次的に、治療に用いるためのさらなる治療剤との組合せ製剤を提示する。

ＩＩＩ．治療上の応用
本発明の式（Ｉ）の化合物はＴＧＦβＲアンタゴニストであり、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患および病状の治療において、強力な有用性を持つ。
ある実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法が示される。
別の実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、慢性の自己免疫性および／または炎症性疾患の治療方法が示される。

さらなる実施態様において、治療が必要な対象に対して、治療上の有効量の１つ以上の式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、癌の治療方法が示される。
ある実施態様において、治療が必要な対象は哺乳動物、特にヒトである。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、全身性または組織性炎症、感染または低酸素に対する炎症反応、細胞の活性化および増殖、脂質代謝、線維症に関連する様々な疾患または病状の治療、並びにウイルス感染の予防および治療において、有用であると考えられる。

ＴＧＦβＲアンタゴニストは、特発性肺線維症、腎線維症、術後狭窄、ケロイド形成、強皮症および心線維症などの線維症疾患の治療において、有用でありうる。
ＴＧＦβＲアンタゴニストは、血液腫瘍、肺、乳房および大腸腫瘍などの上皮性腫瘍、正中腫瘍、間葉性腫瘍、肝臓腫瘍、腎臓腫瘍および神経系腫瘍などの癌の治療において、有用でありうる。
用語「ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状」は上述の病態のいずれかまたは全てを含むことが意図される。
治療に用いるために、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容可能な塩はそれ自体で化合物として投与されうることが可能であるが、さらに一般的には医薬組成物として存在する。

医薬組成物は、単位用量あたり所定の分量の活性成分を含む単一用量剤形として存在しうる。好ましい単位用量の組成物は、活性成分の１日用量またはサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。このような単位用量はそのため、１日１回以上投与されうる。好ましい単位投与の組成物は、本明細書において前記の通り、活性成分の１日用量または（１日１回以上の投与のための）サブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）またはそれらの適切な一部を含むものである。

本発明の化合物によって治療されうる癌の種類としては、これらに限定はされないが、脳腫瘍、皮膚癌、膀胱癌、卵巣癌、乳癌、胃癌、膵臓癌、前立腺癌、結腸癌、血液腫瘍、肺癌および骨腫瘍が挙げられる。このような癌の種類の例としては、神経芽腫、腸癌（直腸癌、結腸癌、家族性大腸腺腫症および遺伝性非ポリポーシス大腸癌など）、食道癌、口唇癌、喉頭癌、下喉頭癌、舌癌、唾液腺癌、胃癌、腺癌、甲状腺髄様癌、甲状腺乳頭癌、腎臓癌、腎実質腫瘍、卵巣癌、子宮頸癌、子宮体癌、子宮内膜癌、繊毛癌、膵臓癌、前立腺癌、精巣癌、乳癌、泌尿器癌（ｕｒｉｎａｒｙｃａｎｃｅｒ）、黒色腫、脳腫瘍（神経膠芽腫、星状細胞腫、髄膜腫、髄芽腫および末梢性神経外胚葉腫瘍など）、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、バーキットリンパ腫、急性リンパ性白血病（ＡＬＬ）、慢性リンパ性白血病（ＣＬＬ）、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）、慢性骨髄性白血病（ＣＭＬ）、成人Ｔ細胞白血病リンパ腫、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、肝細胞癌、胆嚢癌、気管支癌、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、多発性骨髄腫、基底細胞癌、奇形腫、網膜芽細胞腫、脈絡膜悪性黒色腫、精上皮腫、横紋筋肉腫、頭蓋咽頭腫、骨肉腫、軟骨肉腫、筋肉種、脂肪肉腫、線維肉腫、ユーイング肉腫および形質細胞腫が挙げられる。

腫瘍において見られるアポトーシス欠損に加えて、アポトーシス耐性に起因する、免疫系の自己反応性細胞を除去する能力が欠損していることが、自己免疫性疾患の病因において主要な役割を担っていると考えられる。自己免疫性疾患は、免疫系の細胞が自己の臓器および分子に対する抗体を生産する、または直接組織を攻撃することでこれらを破壊することを特徴とする。これらの自己反応性細胞がアポトーシスを行うことができないことによって、疾患の症状が発生する。アポトーシス制御の欠損は、全身性エリテマトーデスまたはリウマチ性関節炎などの自己免疫性疾患において確認されてきた。

本発明の化合物は、それ自体で、または他の治療剤もしくは放射線治療との組み合わせもしくは併用投与において、いくつかの種類の癌の治療に有用である。そのため、ある実施態様において、本発明の化合物は、放射線治療と、または細胞増殖抑制活性もしくは抗悪性腫瘍活性を有する第二治療剤と共に併用投与される。適切な細胞増殖抑制性の化学療法化合物としては、これらに限定はされないが、（ｉ）代謝拮抗剤；（ｉｉ）ＤＮＡ断片化剤、（ｉｉｉ）ＤＮＡ架橋剤、（ｉｖ）挿入剤、（ｖ）タンパク質合成阻害剤、（ｖｉ）カンプトテシンまたはトポテカンなどのトポイソメラーゼＩ毒；（ｖｉｉ）トポイソメラーゼＩＩ毒、（ｖｉｉｉ）微小管標的薬、（ｉｘ）キナーゼ阻害剤、（ｘ）様々な治験薬、（ｘｉ）ホルモンおよび（ｘｉｉ）ホルモンアンタゴニストが挙げられる。本発明の化合物は上述の１２種類に分類される既知のいずれかの薬剤、並びに現在開発中である将来のいずれかの薬剤との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特に、本発明の化合物は現在の標準治療、並びに近い将来に発展するいずれかの治療との組み合わせにおいて有用でありうることが理解される。特定の用量および投与レジメンは、知識を発展させている医師および当業者に基づく。

本明細書において、本発明の化合物が１つ以上の癌免疫剤と共に投与される治療方法がさらに示される。本明細書で用いられる癌免疫剤は、癌免疫療法としても知られているが、対象の免疫応答を増進、刺激および／または上方制御するのに有効である。ある局面において、本発明の化合物の癌免疫剤との併用投与は、腫瘍増殖の抑制において相乗効果を有する。

ある局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与に先立って逐次的に投与される。別の局面において、本発明の化合物は免疫−腫瘍剤と同時に併用投与される。さらに別の局面において、本発明の化合物は、癌免疫剤の投与の後に逐次的に投与される。
別の局面において、本発明の化合物は癌免疫剤と共に製剤化されうる。
癌免疫剤としては、例えば、小分子薬剤、抗体、または他の生体分子または小分子が挙げられる。生体分子の癌免疫剤の例としては、これらに限定はされないが、癌ワクチン、抗体、およびサイトカインが挙げられる。ある局面において、抗体はモノクローナル抗体である。別の局面において、モノクローナル抗体はヒト化またはヒト抗体である。
ある局面において、癌免疫剤は（ｉ）刺激（共刺激を含む）受容体のアゴニスト、または（ｉｉ）Ｔ細胞における阻害性（共阻害を含む）シグナルのアンタゴニストであり、これらの両方によって、抗原特異的Ｔ細胞応答が増幅される（しばしば、免疫チェックポイント制御因子と呼ばれる）。

いくつかの刺激性および阻害性分子は、免疫グロブリンスーパーファミリー（ＩｇＳＦ）のメンバーである。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの、ある重要なファミリーはＢ７ファミリーであり、例として、Ｂ７−１、Ｂ７−２、Ｂ７−Ｈ１（ＰＤ−Ｌ１）、Ｂ７−ＤＣ（ＰＤ−Ｌ２）、Ｂ７−Ｈ２（ＩＣＯＳ−Ｌ）、Ｂ７−Ｈ３、Ｂ７−Ｈ４、Ｂ７−Ｈ５（ＶＩＳＴＡ）、およびＢ７−Ｈ６が挙げられる。共刺激性または共阻害性受容体に結合する膜結合リガンドの別のファミリーは、結合によってＴＮＦ受容体ファミリーメンバーを認識するＴＮＦファミリーの分子であり、例として、ＣＤ４０およびＣＤ４０Ｌ、ＯＸ−４０、ＯＸ−４０Ｌ、ＣＤ７０、ＣＤ２７Ｌ、ＣＤ３０、ＣＤ３０Ｌ、４−１ＢＢＬ、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）、ＴＲＡＩＬ／ＡｐＯ２−Ｌ、ＴＲＡＩＬＲ１／ＤＲ４、ＴＲＡＩＬＲ２／ＤＲ５、ＴＲＡＩＬＲ３、ＴＲＡＩＬＲ４、ＯＰＧ、ＲＡＮＫ、ＲＡＮＫＬ、ＴＷＥＡＫＲ／Ｆｎ１４、ＴＷＥＡＫ、ＢＡＦＦＲ、ＥＤＡＲ、ＸＥＤＡＲ、ＴＡＣＩ、ＡＰＲＩＬ、ＢＣＭＡ、ＬＴβＲ、ＬＩＧＨＴ、ＤｃＲ３、ＨＶＥＭ、ＶＥＧＩ／ＴＬ１Ａ、ＴＲＡＭＰ／ＤＲ３、ＥＤＡＲ、ＥＤＡ１、ＸＥＤＡＲ、ＥＤＡ２、ＴＮＦＲ１、リンホトキシンα／ＴＮＦβ、ＴＮＦＲ２、ＴＮＦα、ＬＴβＲ、リンホトキシンα１β２、ＦＡＳ、ＦＡＳＬ、ＲＥＬＴ、ＤＲ６、ＴＲＯＹ、ＮＧＦＲが挙げられる。

別の局面において、癌免疫剤はＴ細胞の活性化を抑制するサイトカイン（例えば、ＩＬ−６、ＩＬ−１０、ＴＧＦ−β、ＶＥＧF、および他の免疫抑制性サイトカイン）または、免疫応答を促進するためにＴ細胞の活性化を促進するサイトカインである。
ある局面において、Ｔ細胞応答は本発明の化合物の組み合わせによって、および１つ以上の（ｉ）ＣＴＬＡ−４、ＰＤ−１、ＰＤ−Ｌ１、ＰＤ−Ｌ２、ＬＡＧ−３、ＴＩＭ−３、ガレクチン９、ＣＥＡＣＡＭ−１、ＢＴＬＡ、ＣＤ６９、ガレクチン−１、ＴＩＧＩＴ、ＣＤ１１３、ＧＰＲ５６、ＶＩＳＴＡ、２Ｂ４、ＣＤ４８、ＧＡＲＰ、ＰＤ１Ｈ、ＬＡＩＲ１、ＴＩＭ−１、およびＴＩＭ−４などの、Ｔ細胞活性化を抑制するタンパク質のアンタゴニスト（例えば免疫チェックポイント阻害剤）、および（ｉｉ）Ｂ７−１、Ｂ７−２、ＣＤ２８、４−１ＢＢ（ＣＤ１３７）、４−１ＢＢＬ、ＩＣＯＳ、ＩＣＯＳ−Ｌ、ＯＸ４０、ＯＸ４０Ｌ、ＧＩＴＲ、ＧＩＴＲＬ、ＣＤ７０、ＣＤ２７、ＣＤ４０、ＤＲ３およびＣＤ２８Ｈなどの、Ｔ細胞活性化を促進するタンパク質のアゴニストによって、促進されうる。

癌の治療のための本発明の化合物と組み合わせることのできる他の薬剤としては、ＮＫ細胞の阻害性受容体のアンタゴニスト、またはＮＫ細胞の活性化受容体のアゴニストが挙げられる。例えば、本発明の化合物はリリルマブなどのＫＩＲのアンタゴニストと組み合わせることができる。
併用療法のためのさらに別の薬剤としては、これらに限定はされないが、ＲＧ７１５５（ＷＯ１１／７００２４、ＷＯ１１／１０７５５３、ＷＯ１１／１３１４０７、ＷＯ１３／８７６９９、ＷＯ１３／１１９７１６、ＷＯ１３／１３２０４４）またはＦＰＡ−００８（ＷＯ１１／１４０２４９；ＷＯ１３１６９２６４；ＷＯ１４／０３６３５７）などのＣＳＦ−１Ｒアンタゴニスト抗体のような、ＣＳＦ−１Ｒアンタゴニストなどのマクロファージまたは単球を阻害または枯渇させる薬剤が挙げられる。

別の局面において、本発明の化合物は、陽性の共刺激性受容体を結合させるアゴニスト性薬剤、阻害性受容体、アンタゴニスト、および抗腫瘍Ｔ細胞の全身的な頻度を上昇させる１つ以上の薬剤を介してシグナル伝達を減少させる阻害剤、腫瘍微小環境に特徴的な免疫抑制性経路を克服する（例えば、阻害性受容体の会合（ＰＤ−Ｌ１／ＰＤ−１の相互作用など）を阻害する）、Ｔｒｅｇ細胞を欠乏させるもしくは阻害する（例えば、抗ＣＤ２５モノクローナル抗体（例えば、タクリズマブ）を用いて、もしくはエクスビボでの抗ＣＤ２５ビーズの欠乏によって）、ＩＤＯなどの代謝酵素を阻害する、またはＴ細胞のアネルギ−もしくは疲弊を覆す／予防する薬剤、並びに内因性の免疫活性化および／または腫瘍部位における炎症を引き起こす薬剤の１つ以上と共に用いられうる。

ある局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＴＬＡ−４抗体などのＣＴＬＡ−４アンタゴニストである。適切なＣＴＬＡ−４抗体としては、例えば、ＹＥＲＶＯＹ（イピリムマブ）またはトレメリムマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−１抗体などの、ＰＤ−１アンタゴニストである。適切なＰＤ−１抗体としては、例えば、ＯＰＤＩＶＯ（ニボルマブ）、ＫＥＹＴＲＵＤＡ（ペムブロリズマブ）、またはＭＥＤＩ−０６８０（ＡＭＰ−５１４；ＷＯ２０１２／１４５４９３）が挙げられる。癌免疫剤としてはまた、ＰＤ−１への結合の特異性は疑問視されているが、ピディリズマブ（ＣＴ−０１１）が挙げられる。ＰＤ−１受容体を標的にするための別の方法は、ＩｇＧ１のＦｃ部位に融合されたＰＤ−Ｌ２（Ｂ７−ＤＣ）の細胞外ドメインから成る組み換えタンパク質であり、ＡＭＰ−２２４と呼ばれる。

別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＰＤ−Ｌ１抗体などの、ＰＤ−Ｌ１のアンタゴニストである。適切なＰＤ−Ｌ１抗体としては、例えば、ＭＰＤＬ３２８０Ａ（ＲＧ７４４６；ＷＯ２０１０／０７７６３４）、デュルバルマブ（ＭＥＤＩ４７３６）、ＢＭＳ−９３６５５９（ＷＯ２００７／００５８７４）、およびＭＳＢ００１０７１８Ｃ（ＷＯ２０１３／７９１７４）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＬＡＧ−３抗体などの、ＬＡＧ−３アンタゴニストである。適切なＬＡＧ３抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６０１６（ＷＯ１０／１９５７０、ＷＯ１４／０８２１８）、またはＩＭＰ−７３１またはＩＭＰ−３２１（ＷＯ０８／１３２６０１、ＷＯ０９／４４２７３）が挙げられる。

別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ１３７抗体などの、ＣＤ１３７（４−１ＢＢ）アゴニストである。適切なＣＤ１３７抗体としては、例えば、ウレルマブおよびＰＦ−０５０８２５６６（ＷＯ１２／３２４３３）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＧＩＴＲ抗体などの、ＧＩＴＲアゴニストである。適切なＧＩＴＲ抗体としては、例えば、ＢＭＳ−９８６１５３、ＢＭＳ−９８６１５６、ＴＲＸ−５１８（ＷＯ０６／１０５０２１、ＷＯ０９／００９１１６）およびＭＫ−４１６６（ＷＯ１１／０２８６８３）が挙げられる。

別の局面において、癌免疫剤はＩＤＯアンタゴニストである。適切なＩＤＯアンタゴニストとしては、例えば、ＩＮＣＢ−０２４３６０（ＷＯ２００６／１２２１５０、ＷＯ０７／７５５９８、ＷＯ０８／３６６５３、ＷＯ０８／３６６４２）、インドキシモド、またはＮＬＧ−９１９（ＷＯ０９／７３６２０、ＷＯ０９／１１５６６５２、ＷＯ１１／５６６５２、ＷＯ１２／１４２２３７）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０アゴニストである。適切なＯＸ４０抗体としては、例えば、ＭＥＤＩ−６３８３またはＭＥＤＩ−６４６９が挙げられる。

別の局面において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＯＸ４０抗体などの、ＯＸ４０Ｌアンタゴニストである。適切なＯＸ４０Ｌアンタゴニストは、例えば、ＲＧ−７８８８（ＷＯ０６／０２９８７９）が挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アゴニストである。さらに別の実施態様において、癌免疫剤はアンタゴニスト性ＣＤ４０抗体などの、ＣＤ４０アンタゴニストである。適切なＣＤ４０抗体としては、例えば、ルカツムマブまたはダセツズマブが挙げられる。

別の局面において、癌免疫剤はアゴニスト性ＣＤ２７抗体などの、ＣＤ２７アゴニストである。適切なＣＤ２７抗体としては、例えば、バルリルマブが挙げられる。
別の局面において、癌免疫剤は（Ｂ７Ｈ３に対する）ＭＧＡ２７１（ＷＯ１１／１０９４００）である。

併用療法は、これらの治療剤を逐次的に投与すること、すなわちそれぞれの治療剤が異なる時点で投与されること、並びにこれらの治療剤、または少なくとも２つの治療剤が実質的に同時に投与されることを含むことが意図される。実質的に同時に投与することは、例えば、それぞれの治療剤を一定の割合で含有する単一投与剤形、またはそれぞれの治療剤の単一投与剤形の複数を対象に投与することによって達成されうる。それぞれの治療剤を逐次的にまたは実質的に同時に投与することは、これらに限定はされないが、経口経路、静脈内経路、筋肉内経路、および粘膜組織を介した直接吸収などのいずれかの適切な経路に影響されうる。当該治療剤は、同じ経路または異なる経路によって投与されうる。例えば、選択された組み合わせの第一薬剤は、静脈内注入によって投与されてもよく、組み合わせの他の薬剤は経口投与されてもよい。あるいは、例えば、全ての治療剤は経口投与されてもよく、または全ての治療剤は静脈内注入によって投与されてもよい。併用療法はまた、他の生物学的に活性な成分、および非薬物療法（例えば、手術または放射線治療）とのさらなる組み合わせにおいて、前記の治療剤を投与することを含みうる。併用療法が非薬物療法をさらに含む場合には、非薬物療法は、治療剤および非薬物療法の組み合わせの相互作用による薬効が得られる限り、適切ないずれかの時点において実施されうる。例えば、適切な場合では、治療剤の投与において非薬物療法が一時的に、おそらく数日またはさらには数週間中断される場合でも、薬効が得られる。

本発明は、その主旨または本質的な特性から逸脱することなく、別の特定の形態において具体化されうる。本発明は、本明細書に記載される発明の好ましい局面の全ての組み合わせを含む。本発明のいずれかおよびすべての実施態様は、さらなる実施態様を説明するために、他のいずれかの実施態様または複数の実施態様と組み合わせられうることが理解される。また、実施態様のそれぞれの個々の要素は、それ自体独立した実施態様であることも理解される。さらに、ある実施態様のいずれかの要素は、さらなる実施態様を説明するためのいずれかの実施態様のいずれかおよび全ての他の要素と組み合わせられることが意図される。

ＩＶ．医薬組成物および投薬
本発明はまた、１つ以上の薬学的に許容可能な担体（添加剤）および／または希釈剤、および適宜、１つ以上の前記のさらなる治療剤と共に製剤される、治療上の有効量の１つ以上の式Ｉの化合物を含む、薬学的に許容可能な組成物を提供する。以下で詳細に記述されるように、本発明の医薬組成物は固体または液体の形態において、例えば以下の投与に適するように特に製剤化されうる：（１）経口投与、例えば水薬（水溶液または非水溶液または懸濁液）、錠剤（例えば口腔用、舌下用および全身性吸収用）、ボーラス、散剤、顆粒、舌への塗布のためのペースト；（２）非経口投与、例えば、滅菌溶液もしくは懸濁液などの皮下、筋肉内、静脈内もしくは硬膜外注入、または徐放性製剤；（３）局所適用、例えば、皮膚塗布のためのクリーム、軟膏、または制御放出性のパッチもしくはスプレー；（４）膣内または直腸内投与、例えば、ペッサリー、クリームまたは泡；（５）舌下投与；（６）眼内投与；（７）経皮投与；または（８）経鼻投与。

用語「薬学的に許容可能な」は、妥当な利益／リスク比につりあうような、過度な毒性、刺激作用、アレルギー性応答、または他の問題もしくは合併症のない、ヒトおよび動物の組織との接触において健全な医学的判断に従い、用いるのに適切である化合物、物質、組成物および／または投与剤形をいうために本明細書において用いられる。

本明細書で用いられる用語「薬学的に許容可能な担体」は、液体もしくは固体増量剤、希釈剤、賦形剤、生産補助剤（例えば、滑沢剤、タルクマグネシウム、カルシウムまたはステアリン酸亜鉛、またはステアリン酸）、または溶媒封入物質などの、目的化合物をある臓器または体の一部から、別の臓器または体の一部へ送達または輸送するのに関わる、薬学的に許容可能な物質、組成物または溶媒を意味する。それぞれの担体は、当該製剤の他の成分と両立できる、および患者に有害でないという意味において「許容可能」でなければならない。薬学的に許容可能な担体としての機能を果たしうる物質のいくつかの例として、以下が挙げられる：（１）ラクトース、グルコースおよびスクロースなどの糖；（２）コーンスターチおよびポテトスターチなどのデンプン；（３）カルボキシメチルセルロースナトリウム、エチルセルロースおよびアセチルセルロースなどのセルロースおよびその誘導体；（４）粉末トラガカント；（５）麦芽；（６）ゼラチン；（７）タルク；（８）カカオバターおよび坐剤ワックスなどの賦形剤；（９）ピーナツ油、綿実油、紅花油、ゴマ油、オリーブ油、トウモロコシ油およびダイズ油などの油；（１０）プロピレングリコールなどのグリコール；（１１）グリセリン、ソルビトール、マンニトールおよびポリエチレングリコールなどのポリオール；（１２）オレイン酸エチルおよびラウリン酸エチルなどのエステル；（１３）寒天；（１４）水酸化マグネシウムおよび水酸化アルミニウムなどの緩衝剤；（１５）アルギン酸；（１６）発熱性物質除去水；（１７）等張食塩水；（１８）リンガー液；（１９）エチルアルコール；（２０）ｐＨ緩衝液；（２１）ポリエステル、ポリカーボネートおよび／またはポリ酸無水物；並びに（２２）医薬製剤に適合して用いられる他の非毒性物質。

湿潤剤、乳化剤、並びにラウリル硫酸ナトリウムおよびステアリン酸マグネシウムなどの滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤および芳香剤、防腐剤並びに抗酸化剤もまた、当該組成物中に存在しうる。

薬学的に許容可能な抗酸化剤の例としては、以下が挙げられる：（１）アスコルビン酸、システイン塩酸塩、亜硫酸水素ナトリウム、ピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸ナトリウムなどの、水溶性の抗酸化剤；（２）パルミチン酸アスコルビル、ブチルヒドロキシアニソール（ＢＨＡ）、ブチル化ヒドロキシトルエン（ＢＨＴ）、レシチン、没食子酸プロピル、アルファ−トコフェロールなどの、油溶性の抗酸化剤；および（３）クエン酸、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）、ソルビトール、酒石酸、リン酸などの、金属キレート剤。

本発明の製剤としては、経口、経鼻、局所（バッカルおよび舌下など）、経直腸、経膣および／または非経口投与に適切な製剤が挙げられる。当該製剤は単位投与剤形で便宜上存在していてもよく、薬学分野で周知のいずれかの方法によって製剤されてもよい。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性物質の分量は、治療患者および投与の特定の形態に従って変化する。単一投与剤形を製剤するために担体物質と組み合わせることができる活性成分の分量は、一般に治療上の効果を発揮する当該化合物の分量である。一般に、この分量は、１００％のうち、約０．１パーセントから約９９パーセントの活性成分に及び、好ましくは約５パーセントから約７０パーセント、最も好ましくは約１０パーセントから約３０パーセントである。

いくつかの実施態様において、本発明の製剤はシクロデキストリン、セルロース、リポソーム、ミセル形成剤（例えば胆汁酸）、およびポリマー担体（例えばポリエステル）、およびポリ酸無水物；並びに本発明の化合物から成る群から選択される賦形剤を含む。いくつかの実施態様において、前述の製剤は経口投与可能な本発明の化合物を示す。

これらの製剤または組成物の製造方法は、本発明の化合物と担体および適宜１つ以上の副成分を組み合わせるステップを含む。一般的に、当該製剤は本発明の化合物と液体担体または細かく分割された固体担体またはその両方を、均一におよび十分に組み合わせ、次いで必要であれば生成物を成形することによって製造される。

経口投与において適切な本発明の製剤は、カプセル、カシェー剤、丸剤、錠剤、ロゼンジ（香味原料、通常、スクロースおよびアカシアまたはトラガカントを用いる）、散剤、顆粒、または、水性もしくは非水性溶液中の溶液もしくは懸濁液、または水中油型もしくは油中水型の液体エマルジョン、またはエリキシル剤もしくはシロップ、またはトローチ（ゼラチンおよびグリセリン、またはスクロースおよびアカシアなどの、不活性成分を用いる）および／または洗口液などの形態であり得、それぞれの形態は活性成分として本発明の化合物の所定の分量を含む。本発明の化合物はまた、ボーラス、舐剤またはペーストとしても投与されうる。

経口投与（カプセル、錠剤、丸剤、糖衣錠、散剤、顆粒、トローチなど）のための本発明の固形剤形において、当該活性成分は、クエン酸ナトリウムもしくはリン酸二カルシウムなどの１つ以上の薬学的に許容可能な担体、および／または以下のいずれかと混合される：（１）デンプン、ラクトース、スクロース、グルコース、マンニトール、および／またはケイ酸などの増量剤または充填剤；（２）例えば、カルボキシメチルセルロース、アルギン酸塩、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、スクロースおよび／またはアカシアなどの結合剤；（３）グリセロールなどの潤滑剤；（４）寒天−寒天、炭酸カルシウム、ポテトまたはタピオカスターチ、アルギン酸、特定のケイ酸塩、および炭酸ナトリウムなどの崩壊剤；（５）パラフィンなどの溶解遅延剤；（６）４級アンモニウム化合物などの吸収促進剤、並びにポロクサマーおよびラウリル硫酸ナトリウムなどの界面活性剤；（７）例えばセチルアルコール、モノステアリン酸グリセロールなどの湿潤剤、および非イオン性界面活性剤；（８）カオリンおよびベントナイト粘土などの吸収剤；（９）タルク、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、固形ポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸亜鉛、ステアリン酸ナトリウム、ステアリン酸、およびそれらの混合物などの、滑沢剤；（１０）着色剤；および（１１）クロスポビドンまたはエチルセルロースなどの放出制御剤。カプセル、錠剤および丸剤の場合、当該医薬組成物はまた、緩衝剤を含みうる。同様の種類の固形組成物はまた、ラクトースまたは乳糖、並びに高分子量ポリエチレングリコールなどを賦形剤として用いた、軟および硬殻ゼラチンカプセル内の増量剤としても用いられうる。

錠剤は適宜１つ以上の副成分と共に、圧縮または成形によって製造されうる。圧縮錠剤は、結合剤（例えば、ゼラチンまたはヒドロキシプロピルメチルセルロース）、滑沢剤、不活性希釈剤、防腐剤、崩壊剤（例えば、デンプングリコール酸ナトリウムまたは架橋カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤または分散剤を用いて、製造されうる。湿製錠剤は、当該粉末化合物を不活性な液体希釈剤で湿らせた混合物を適切な機械によって成形することで製造されうる。

糖衣錠、カプセル、丸剤および顆粒などの、本発明の医薬組成物の錠剤および他の固形剤形は、腸溶性コーティングおよび医薬製剤の分野で周知の他のコーティングなどの、コーティングおよび殻と共に、適宜入手または製造されうる。これらはまた、例えば、目的の放出特性達成するための様々な割合のヒドロキシプロピルメチルセルロース、他のポリマーマトリクス、リポソームおよび／またはマイクロスフェアを用いて、含まれる活性成分を持続放出または制御放出するために製剤されうる。これらは、例えば凍結乾燥によって、即時放出のために製剤されうる。これらは、例えば、細菌捕捉フィルター（ｂａｃｔｅｒｉａｒｅｔａｉｎｉｎｇｆｉｌｔｅｒ）を介した濾過、または滅菌水もしくは他の何らかの滅菌された注入可能な溶媒に試用直前に溶解されうる滅菌固形組成物の形態に滅菌剤を組み込むことによって滅菌されうる。これらの組成物はまた、適宜乳白剤を含んでもよく、消化管の特定の部位のみでまたは優先的に、活性成分を適宜、遅延放出によって放出する組成物を含んでもよい。用いることのできる包埋組成物の例としてはポリマー性物質およびワックスが挙げられる。当該活性成分はまた、適切な場合、１つ以上の前記の賦形剤と共に、マイクロカプセルの形態で存在していてもよい。

本発明の化合物の経口投与のための液体投与剤形としては、薬学的に許容可能なエマルジョン、マイクロエマルジョン、溶液、懸濁液、シロップおよびエリキシルが挙げられる。活性成分に加えて、当該液体投与剤形は、例えば水または他の溶媒など、当技術分野で一般的に用いられる不活性希釈剤、可溶化剤、およびエチルアルコール、イソプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベンジルアルコール、安息香酸ベンジル、プロピレングリコール、１，３−ブチレングリコール、油（特に、綿実、ピーナツ、トウモロコシ、胚芽、オリーブ、ヒマシおよびゴマ油）、グリセロール、テトラヒドロフリルアルコール、ポリエチレングリコールおよびソルビタンの脂肪酸エステル並びにそれらの混合物などの乳化剤を含みうる。

不活性希釈剤の他にも、当該経口組成物はまた、湿潤剤、乳化剤および懸濁剤、甘味剤、香味剤、着色剤、芳香剤および防腐剤などの補助剤を含みうる。
懸濁液は、当該活性化合物に加えて、例えば、エトキシル化イソステアリルアルコール、ポリオキシエチレンソルビトールおよびソルビタンエステル、微結晶セルロース、メタ水酸化アルミニウム（ａｌｕｍｉｎｕｍｍｅｔａｈｙｄｒｏｘｉｄｅ）、ベントナイト、寒天−寒天およびトラガカント、およびそれらの混合物などの懸濁剤を含みうる。

直腸内または膣内投与のための本発明の医薬化合物の製剤は坐剤として存在していてもよく、これらは１つ以上の本発明の化合物を、例えばカカオバター、ポリエチレングリコール、坐剤ワックスまたはサリチル酸塩などを含む１つ以上の適切な非刺激性の賦形剤または担体と混合させることによって製造され得、これらは室温で固体であるが体温で液体であるため、直腸または膣腔内で溶解し、活性化合物を放出する。
膣内投与に適切な本発明の製剤としてはまた、当技術分野で周知の適切な担体を含む、ペッサリー、タンポン、クリーム、ゲル、ペースト、泡またはスプレー製剤が挙げられる。

本発明の化合物の局所または経皮投与のための投与剤形としては、散剤、スプレー、軟膏、ペースト、クリーム、ローション、ゲル、液剤、パッチおよび吸入剤が挙げられる。当該活性化合物は滅菌条件下において、薬学的に許容可能な担体と、および必要とされうるいずれかの防腐剤、緩衝液、または噴射剤と混合されうる。
軟膏、ペースト、クリームおよびゲルは、本発明の活性化合物に加えて、動物性および植物性脂肪、油、ワックス、パラフィン、デンプン、トラガカント、セルロース誘導体、ポリエチレングリコール、シリコーン、ベントナイト、ケイ酸、タルクおよび亜鉛オキシド、またはそれらの混合物などの賦形剤を含みうる。

粉末およびスプレーは、本発明の化合物に加えて、ラクトース、タルク、ケイ酸、水酸化アルミニウム、ケイ酸カルシウムおよびポリアミド粉末、またはこれらの物質の混合物などの賦形剤を含みうる。スプレーはさらに、クロロフルオロ炭化水素、並びにブタンおよびプロパンなどの揮発性の非置換炭化水素などの通常の噴射剤を含みうる。

経皮パッチは本発明の化合物を体内に制御送達させるのにさらなる利点を有する。このような剤形は、適切な溶媒に当該化合物を溶解または分散させることで製造されうる。吸収促進剤はまた、皮膚を介した当該化合物の流動性を向上させるために用いられうる。このような流動速度は、速度制御膜を用いること、またはポリマーマトリクスもしくはゲルに当該化合物を分散させることのいずれかによって制御されうる。
眼科用製剤、眼軟膏、散剤、液剤などもまた、本発明の範囲内であると見なされる。

非経口投与に適切な本発明の医薬組成物は、１つ以上の本発明の化合物を、１つ以上の薬学的に許容可能な滅菌等張水溶液もしくは非水溶液、分散液、懸濁液もしくはエマルジョン、または使用直前に滅菌された注入可能な溶液もしくは分散液内で再構成されうる滅菌粉末との組み合わせにおいて含み、糖、アルコール、抗酸化剤、緩衝液、静菌剤、当該製剤が対象患者の血液と等張になるようにするための溶質、または分散剤もしくは濃化剤を含みうる。

本発明の医薬組成物に用いられうる適切な水性および非水性担体の例としては、水、エタノール、ポリオール（グリセロール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、など）、およびそれらの適切な混合物、オリーブ油などの植物油、並びにオレイン酸エチルなどの注入可能な有機エステルが挙げられる。適切な流動性は、例えばレシチンなどのコーティング物質を用いることによって、分散液の場合では必要な粒子径を維持することによって、および界面活性剤を使用することによって維持されうる。

これらの組成物はまた、防腐剤、湿潤剤、乳化剤および分散剤などの補助剤を含みうる。対象化合物における微生物の活動を抑制することは、例えば、パラベン、クロロブタノール、ソルビン酸フェノール、などの様々な抗細菌および抗真菌剤を混合させることによって達成されうる。当該組成物に、糖、塩化ナトリウム、などの等張剤を混合することもまた、望ましい。さらに、注入可能な医薬製剤の持続吸収は、モノステアリン酸アルミニウムおよびゼラチンなどの吸収を遅延させる物質を混合させることによってもたらされうる。

いくつかの場合において、薬剤の効果を持続させるために、皮下または筋肉内注入によって薬剤の吸収を遅延させることが望ましい。これは、低い水溶性を有する結晶または非晶質の懸濁液を用いることによって達成されうる。そのため、薬剤の吸収速度は、次に、結晶の大きさおよび結晶の形態によって変化しうる溶解速度に従う。あるいは、非経口投与剤形の遅延吸収は、当該薬剤を油溶剤に溶解または分散させることによって達成される。

注入可能なデポー製剤は、目的の化合物のマトリクスをポリ乳酸−ポリグリコール酸などの生分解性ポリマー内にマイクロカプセル化させることで製造される。ポリマーに対する薬剤の比率、および用いられる特定のポリマーの性質によって、薬剤の放出速度が制御されうる。他の生分解性ポリマーの例としては、ポリ（オルトエステル）およびポリ（無水物）が挙げられる。注入可能なデポー製剤はまた、当該薬剤を生体組織と適合性のあるリポソームまたはマイクロエマルジョンに封入することによって製造される。

本発明の化合物がヒトおよび動物に医薬品として投与される場合、それらはそれ自体で、または例えば０．１から９９％（さらに好ましくは１０から３０％）の活性成分を、薬学的に許容可能な担体との組み合わせにおいて含む医薬組成物として、投与されうる。
選択される投与経路にかかわらず、適切な水和物の形態で用いられうる本発明の化合物および／または本発明の医薬組成物は、当業者に既知の従来の方法によって、薬学的に許容可能な投与剤形に製剤される。

本発明の医薬組成物中の活性成分の実際の投与量は、特定の患者、組成物、および投与形態について、患者に対する毒性なしに、望ましい治療効果を達成するのに有効な活性成分の分量が得られるように変化しうる。
選択される投与量は、用いられる本発明の特定の化合物、またはそのエステル、塩もしくはアミドの活性、投与経路、投与時間、用いられる特定の化合物の排出もしくは代謝速度、吸収速度および量、治療期間、用いられる特定の化合物との組み合わせにおいて使用される他の薬剤、化合物および／または物質、治療される患者の年齢、性別、体重、病状、健康状態および以前の病歴、並びに医療分野において周知の因子などの、様々な因子によって変化する。

当技術分野における通常の技術を有する医師または獣医師は、必要とされる当該医薬組成物の有効量を容易に決定し、処方することができる。例えば、医師または獣医師は、当該医薬組成物中に含まれる、用いられる本発明の化合物の用量を、望ましい治療効果を得るために必要な用量よりも低い用量から始めて、望ましい効果が得られるまで、徐々に用量を増加させることができる。

一般的に、本発明の化合物の適切な一日の用量は、治療効果を発揮するのに有効な最小の用量の当該化合物の分量である。このような有効な用量は一般に上述の因子によって変化する。一般に、本発明の化合物の、患者に対する経口、静脈内、脳室内および皮下投与量は、１日に、体重のキログラムあたり、約０．０１から約５０ｍｇに及ぶ。
必要に応じて、当該活性化合物の有効な１日の用量は、適宜単位投与剤形で、１日を通して適切な間隔をあけて分割して投与される、２、３、４、５、６回またはそれ以上のサブドーズ（ｓｕｂ−ｄｏｓｅ）として投与されうる。本発明のいくつかの局面において、投薬は１日に１回の投与である。
本発明の化合物を単独で投与することも可能であるが、医薬製剤（組成物）として当該化合物を投与するのが好ましい。

定義
本明細書において特に記載のない限り、単数で言及されるものは、複数のものもまた含まれうる。例えば、「ａ」および「ａｎ」は１つまたは１つ以上のいずれかをいいうる。
特に断らない限り、不十分な価数のあらゆるヘテロ原子は、価数を満たすのに十分な水素原子を有すると考えられる。

本明細書および添付の特許請求の範囲にわたって、所定の化学式または化学名は、異性体が存在する場合には、全てのそれらの立体および光学異性体、並びにラセミ体を含むものとする。特に断らない限り、全てのキラル（エナンチオマーおよびジアステレオマー）およびラセミ体は本発明の範囲内である。Ｃ＝Ｃ二重結合、Ｃ＝Ｎ二重結合、環系などの多くの幾何異性体もまた、当該化合物中に存在し得、本発明においてそのような全ての安定な異性体も意図される。本発明の化合物のシス−およびトランス−（またはＥ−およびＺ−）幾何異性体が記述され、異性体の混合物として、または分離された異性体として単離されうる。本化合物は光学活性体またはラセミ体に単離されうる。光学活性体はラセミ体を分割することによって、または光学活性な出発物質から合成することによって製造されうる。本発明の化合物を製造するために用いられる全ての工程およびその工程において製造される中間体は、本発明の一部であると見なされる。エナンチオマーまたはジアステレオマー性の生成物が製造される場合、それらは例えば、クロマトグラフィーまたは分別結晶などの従来の方法によって分離されうる。工程の条件に応じて、本発明の最終生成物は遊離型（中性型）または塩の形態のいずれかで得られる。これらの最終化合物の遊離形態および塩のいずれも、本発明の範囲内である。必要に応じて、化合物の１つの形態は別の形態に変換されうる。遊離塩基または酸は塩に変換されうる；塩は遊離化合物または別の塩に変換されうる；本発明の異性化合物の混合物はそれぞれの異性体に分離されうる。本発明の化合物、それらの遊離形態および塩は、水素原子が分子の別の部位に移動し、その結果、分子中の原子間の化学結合が再配置された、様々な互変異性形態として存在しうる。存在しうる限りの全ての互変異性形態は本発明に含まれることが理解されよう。

置換基が「適宜置換されていてもよい」と言及されている場合、当該置換基は、特に定義されない限り、例えば、アルキル、シクロアルキル、アリール、ヘテロシクロ、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、オキソ、アルカノイル、アリールオキシ、アルカノイルオキシ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アリールアルキルアミノ、２つのアミノ置換基がアルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される二置換アミン；アルカノイルアミノ、アロイルアミノ、アラルカノイルアミノ、置換アルカノイルアミノ、置換アリールアミノ、置換アラルカノイルアミノ、チオール、アルキルチオ、アリールチオ、アリールアルキルチオ、アルキルチオノ、アリールチオノ、アリールアルキルチオノ、アルキルスルホニル、アリールスルホニル、アリールアルキルスルホニル、例えば−ＳＯ_２ＮＨ_２などのスルホンアミド、置換スルホンアミド、ニトロ、シアノ、カルボキシ、例えば−ＣＯＮＨ_２などのカルバミル、例えば−ＣＯＮＨアルキル、−ＣＯＮＨアリール、−ＣＯＮＨアリールアルキル、または窒素上に、アルキル、アリールまたはアリールアルキルから選択される２つの置換基が存在する場合などの置換カルバミル；アルコキシカルボニル、アリール、置換アリール、グアニジノ、例えばインドリル、イミダゾリル、フリル、チエニル、チアゾリル、ピロリジル、ピリジル、ピリミジル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、ピペラジニル、ホモピペラジニルなどのヘテロシクリル、および置換ヘテロシクリルなどの置換基から選択される。

明確にするため、および当技術分野での標準的な慣習に従って、記号：

は、その部位または置換基の、その構造のコア／核部分への結合点である結合を表すために、式および表の中で用いられる。
さらに、明確にするため、置換基が２つの文字または記号の間でないところにダッシュ（−）を有する場合；置換基に結合する点を表すために用いられる。例えば、−ＣＯＮＨ_２は炭素原子を介して結合される。

さらに、明確にするため、実線の末端に表示される置換基が存在しない場合、結合に付加されたメチル（ＣＨ_３）基が存在することを示す。
本明細書で用いられる用語「アルキル」または「アルキレン」は、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪酸炭化水素基の両方を含むことが意図される。例えば、「Ｃ_１−Ｃ_６アルキル」は１〜６個の炭素原子を有するアルキルを意味する。アルキル基の例としては、これらに限定はされないが、メチル（Ｍｅ）、エチル（Ｅｔ）、プロピル（例えば、ｎ−プロピルおよびイソプロピル）、ブチル（例えば、ｎ−ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル）、およびペンチル（例えば、ｎ−ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル）が挙げられる。

用語「アルケニル」は１つ以上の二重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」は２〜８個の炭素原子を含む。アルケニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エテニル、プロペニル、ブテニル、１−メチル−２−ブテン−１−イル、ヘプテニル、オクテニルなどが挙げられる。
用語「アルキニル」は１つ以上の三重結合および一般に２〜２０個の長さの炭素原子を含む、直鎖または分岐鎖炭化水素基を意味する。例えば、「Ｃ_２−Ｃ_８アルケニル」は、２〜８個の炭素原子を含む。代表的なアルキニル基としては、これらに限定はされないが、例えば、エチニル、１−プロピニル、１−ブチニル、ヘプチニル、オクチニルなどが挙げられる。

用語「アルコキシ」または「アルキルオキシ」は−Ｏ−アルキル基をいう。「Ｃ_１−６アルコキシ」（またはアルキルオキシ）は、Ｃ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６アルコキシ基を含むことが意図される。アルコキシ基の例としては、これらに限定はされないが、メトキシ、エトキシ、プロポキシ（例えば、ｎ−プロポキシおよびイソプロポキシ）、およびｔ−ブトキシが挙げられる。同様に、「アルキルチオ」または「チオアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合される特定の数の炭素原子を有する、前記で定義されたアルキル基；例えば、メチル−Ｓ−およびエチル−Ｓ−を表す。

用語「アリール」は、単独でまたは、「アラルキル」、「アラルコキシ」または「アリールオキシアルキル」などの大きな部位の一部としてのいずれかにおいて、合計で５〜１５員環の単環式、二環式、三環式の環系をいい、ここで、系中の少なくとも１つの環は芳香族であり、系中のそれぞれの環は３〜７員環である。本発明のいくつかの実施態様において、「アリール」は、これらに限定はされないが、フェニル、ビフェニル、インダニル、１−ナフチル、２−ナフチルおよびテラヒドロナフチル（ｔｅｒａｈｙｄｒｏｎａｐｈｔｈｙｌ）などの芳香環系をいう。用語「アラルキル」または「アリールアルキル」は、アリール環に付加したアルキル残基をいう。限定されない例としては、ベンジル、フェネチルなどが挙げられる。縮合アリールは、シクロアルキル環または芳香環のいずれかの適切な部位において、他の基に結合しうる。例えば：

環系から描かれた矢印は、結合がいずれかの適切な環原子に付着しうることを表す。

本明細書で用いられる用語「ベンジル」は、メチル基上の水素原子の１つがフェニルによって置換されたものをいう。
用語「シクロアルキル」は、環化したアルキル基をいう。Ｃ_３−６シクロアルキルは、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルキル基を含むことが意図される。シクロアルキル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびノルボルニルが挙げられる。１−メチルシクロプロピルおよび２−メチルシクロプロピルなどの分岐したシクロアルキル基は、「シクロアルキル」の定義の中に含まれる。用語「シクロアルケニル」は環化したアルケニル基をいう。Ｃ_４−６シクロアルケニルはＣ_４、Ｃ_５、およびＣ_６シクロアルケニル基を含むことが意図される。シクロアルケニル基の例としては、これらに限定はされないが、シクロブテニル、シクロペンテニル、およびシクロヘキセニルが挙げられる。

用語「シクロアルキルアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、シクロアルキルまたは置換シクロアルキルをいう。
「ハロ」または「ハロゲン」としては、フルオロ、クロロ、ブロモ、およびヨードが挙げられる。「ハロアルキル」は、１つ以上のハロゲンで置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。ハロアルキルの例としては、これらに限定はされないが、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ペンタクロロエチル、２，２，２−トリフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、およびヘプタクロロプロピルが挙げられる。ハロアルキルの例としてはまた「フルオロアルキル」が挙げられ、１つ以上のフッ素原子で置換された、特定の数の炭素原子を有する分岐鎖および直鎖飽和脂肪族炭化水素基の両方を含むことが意図される。

「ハロアルコキシ」または「ハロアルキルオキシ」は、酸素架橋を介して結合した、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されたハロアルキル基を表す。例えば、「Ｃ_１−６ハロアルコキシ」はＣ_１、Ｃ_２、Ｃ_３、Ｃ_４、Ｃ_５、およびＣ_６ハロアルコキシ基を含むことが意図される。ハロアルコキシの例としては、これらに限定はされないが、トリフルオロメトキシ、２，２，２−トリフルオロエトキシ、およびペンタフルオロトキシ（ｐｅｎｔａｆｌｕｏｒｏｔｈｏｘｙ）が挙げられる。同様に、「ハロアルキルチオ」または「チオハロアルコキシ」は、硫黄架橋を介して結合された、表示された数の炭素原子を有する、前記で定義されるハロアルキル基；例えば、トリフルオロメチル−Ｓ−、およびペンタフルオロエチル−Ｓ−を表す。

本明細書で用いられる用語「ヘテロ環」、「ヘテロシクリル」または「ヘテロ環式基」は、飽和、部分的に不飽和、または完全に不飽和であり、炭素原子と、Ｎ、ＯおよびＳから成る群から独立して選択される、１、２、３または４個のヘテロ原子とを含む、安定な３、４、５、６、もしくは７員単環式もしくは二環式、または７、８、９、１０、１１、１２、１３、もしくは１４員多環式ヘテロ環を意味し；前記で定義されたヘテロ環のいずれかがベンゼン環に縮合したいずれかの多環式基を含むことが意図される。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。窒素原子は置換または非置換（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは定義されている場合、他の置換基である）でありうる。ヘテロ環は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載のヘテロ環は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中の窒素は適宜４級化されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。用語「ヘテロ環」が用いられる場合、ヘテロアリールを含むことが意図される。

ヘテロ環の例としては、これらに限定はされないが、アクリジニル、アゼチジニル、アゾシニル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾフラニル、ベンゾチオフラニル、ベンゾチオフェニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサゾリニル、ベンズチアゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズテトラゾリル、ベンゾイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾイミダゾリニル、カルバゾリル、４ａＨ−カルバゾリル、カルボリニル、クロマニル、クロメニル、シンノリニル、デカヒドロキノリニル、２Ｈ，６Ｈ−１，５，２−ジチアジニル、ジヒドロフロ［２，３−ｂ］テトラヒドロフラン、フラニル、フラザニル、イミダゾリジニル、イミダゾリニル、イミダゾリル、１Ｈ−インダゾリル、イミダゾロピリジニル、インドレニル（ｉｎｄｏｌｅｎｙｌ）、インドリニル、インドリジニル、インドリル、３Ｈ−インドリル、イサチノイル（ｉｓａｔｉｎｏｙｌ）、イソベンゾフラニル、イソクロマニル、イソインダゾリル、イソインドリニル、イソインドリル、イソキノリニル、イソチアゾリル、イソチアゾロピリジニル、イソオキサゾリル、イソキサゾロピリジニル、メチレンジオキシフェニル、モルホリニル、ナフチリジニル、オクタヒドロイソキノリニル、オキサジアゾリル、１，２，３−オキサジアゾリル、１，２，４−オキサジアゾリル、１，２，５−オキサジアゾリル、１，３，４−オキサジアゾリル、オキサゾリジニル、オキサゾリル、オキサゾロピリジニル、オキサゾリジニルペリミジニル（ｏｘａｚｏｌｉｄｉｎｙｌｐｅｒｉｍｉｄｉｎｙｌ）、オキシインドリル、ピリミジニル、フェナントリジニル、フェナントロリニル、フェナジニル、フェノチアジニル、フェノキサチイニル、フェノキサジニル、フタラジニル、ピペラジニル、ピペリジニル、ピペリドニル、４−ピペリドニル、ピペロニル、プテリジニル、プリニル、ピラニル、ピラジニル、ピラゾリジニル、ピラゾリニル、ピラゾロピリジニル、ピラゾリル、ピリダジニル、ピリドオキサゾリル、ピリドイミダゾリル、ピリドチアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、ピロリジニル、ピロリニル、２−ピロリドニル、２Ｈ−ピロリル、ピロリル、キナゾリニル、キノリニル、４Ｈ−キノリジニル、キノキサリニル、キヌクリジニル、テトラゾリル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロイソキノリニル、テトラヒドロキノリニル、６Ｈ−１，２，５−チアジアジニル、１，２，３−チアジアゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、１，２，５−チアジアゾリル、１，３，４−チアジアゾリル、チアンスレニル、チアゾリル、チエニル、チアゾロピリジニル、チエノチアゾリル、チエノオキサゾリル、チエノイミダゾリル、チオフェニル、トリアジニル、１，２，３−トリアゾリル、１，２，４−トリアゾリル、１，２，５−トリアゾリル、１，３，４−トリアゾリル、およびキサンテニルが挙げられる。例えば、前記のヘテロ環を含む縮合環およびスピロ化合物もまた挙げられる。

本明細書に用いられる用語「二環式ヘテロ環」または「二環式ヘテロ環式基」は、２つの縮合環を含み、炭素原子およびＮ、Ｏ、Ｓから成る群から独立して選択される１、２、３または４つのヘテロ原子から成る、安定な９または１０員ヘテロ環を意味することが意図される。２つの縮合環のうち、１つの環は、それぞれ第二の環に縮合している５員ヘテロアリール環、６員ヘテロアリール環またはベンゾ環を含む、５または６員単環式芳香環である。第二の環は、飽和、部分的に不飽和、または不飽和であり、５員ヘテロ環、６員ヘテロ環または炭素環（ただし、第二の環が炭素環である場合は第一の環はベンゾではない）を含む、５または６員単環式である。

二環式ヘテロ環式基は、いずれかのヘテロ原子または炭素原子においてそのペンダント基に結合し、安定な構造を生じうる。本明細書に記載の二環式ヘテロ環式基は、生じる化合物が安定である場合、炭素または窒素原子において置換されうる。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数が１を超える場合、これらのヘテロ原子は互いに隣接していないことが望ましい。ヘテロ環中のＳおよびＯ原子の総数は１を超えないことが望ましい。

二環式ヘテロ環式基の例としては、これらに限定はされないが、キノリニル、イソキノリニル、フタラジニル、キナゾリニル、インドリル、イソインドリル、インドリニル、１Ｈ−インダゾリル、ベンゾイミダゾリル、１，２，３，４−テトラヒドロキノリニル、１，２，３，４−テトラヒドロイソキノリニル、５，６，７，８−テトラヒドロ−キノリニル、２，３−ジヒドロ−ベンゾフラニル、クロマニル、１，２，３，４−テトラヒドロ−キノキサリニルおよび１，２，３，４−テトラヒドロ−キナゾリニルが挙げられる。

本明細書に用いられる用語「芳香族ヘテロ環式基」または「ヘテロアリール」は、硫黄、酸素または窒素などの少なくとも１つのヘテロ原子の環の構成メンバーを含む、安定な単環および多環芳香族炭化水素を意味することが意図される。ヘテロアリール基としては、これらに限定はされないが、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、トリアジニル、フリル、キノリル、イソキノリル、チエニル、イミダゾリル、チアゾリル、インドリル、ピロリル、オキサゾリル、ベンゾフリル、ベンゾチエニル、ベンズチアゾリル、イソオキサゾリル、ピラゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、インダゾリル、１，２，４−チアジアゾリル、イソチアゾリル、プリニル、カルバゾリル、ベンゾイミダゾリル、インドリニル、ベンゾジオキソラニルおよびベンゾジオキサンが挙げられる。ヘテロアリール基は置換または非置換である。窒素原子は置換または非置換である（すなわち、ＮまたはＮＲであり、ここで、ＲはＨまたは、定義されている場合他の置換基である）。窒素および硫黄のヘテロ原子は適宜酸化されうる（すなわち、Ｎ→ＯおよびＳ（Ｏ）_ｐであり、ここで、ｐは０、１または２である）。

架橋環（ｂｒｉｄｇｅｄｒｉｎｇ）もまた、ヘテロ環の定義に含まれる。架橋環は、１つ以上、好ましくは１〜３個の原子（すなわち、Ｃ、Ｏ、ＮまたはＳ）が隣接していない２つの炭素または窒素原子に接続する場合に生じる。架橋環の例としては、これらに限定はされないが、１つの炭素原子、２つの炭素原子、１つの窒素原子、２つの窒素原子および炭素−窒素基が挙げられる。架橋は常に単環式環を三環式環に変換することに注意されたい。環が架橋である場合、その環について言及される置換基は、架橋上にもまた存在しうる。
用語「ヘテロシクロアルキル」は、当該化合物のコア部分に接続されたアルキル基に結合した、ヘテロシクリルまたは置換ヘテロシクリルをいう。

用語「対イオン」は、クロリド、ブロミド、ヒドロキシド、アセテート、およびサルフェートなどの負電荷を帯びた化学種、または、ナトリウム（Ｎａ^＋）、カリウム（Ｋ^＋）、アンモニウム（Ｒ_ｎＮＨ_ｍ ^＋、ここで、ｎ＝０−４および、ｍ＝０−４である）などの正電荷を帯びた化学種を表すために用いられる。
用語「電子求引基」（ＥＷＧ）は、電子密度を自身に引き寄せ、他の結合性原子から引き離すことによって、結合を極性化させる置換基をいう。ＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ハロアルキル、ＮＯ_２、スルホン、スルホキシド、エステル、スルホンアミド、カルボキサミド、アルコキシ、アルコキシエーテル、アルケニル、アルキニル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）アルキル、ＣＯ_２Ｈ、フェニル、ヘテロアリール、−Ｏ−フェニル、および−Ｏ−ヘテロアリールが挙げられる。好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ_３、ＣＦ_２ＣＦ_３、ＣＮ、ハロゲン、ＳＯ_２（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮＨ（Ｃ_１−４アルキル）、ＣＯＮ（Ｃ_１−４アルキル）_２、およびヘテロアリールが挙げられる。さらに好ましいＥＷＧの例としては、これらに限定はされないが、ＣＦ_３およびＣＮが挙げられる。

本明細書で用いられる用語「アミン保護基」は、エステル還元剤、二置換ヒドラジン、Ｒ４−ＭおよびＲ７−Ｍ、求核試薬、ヒドラジン還元剤、アクティベーター、強塩基、ヒンダードアミン系塩基、および環化剤に対して安定な、アミン保護のための、有機合成の分野において周知のいずれかの基を意味する。これらに基準を満たすようなアミン保護基は、Ｗｕｔｓ，Ｐ．Ｇ．Ｍ．およびＧｒｅｅｎｅ，Ｔ．Ｗ．ＰｒｏｔｅｃｔｉｎｇＧｒｏｕｐｉｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，４ｔｈＥｄｉｔｉｏｎ，Ｗｉｌｅｙ（２００７）およびＴｈｅＰｅｐｔｉｄｅｓ：Ａｎａｌｙｓｉｓ，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，Ｂｉｏｌｏｇｙ，Ｖｏｌ．３，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＮｅｗＹｏｒｋ（１９８１）に列挙されるものを含み、これらの開示は引用により本明細書に援用される。アミン保護基の例としては、これらに限定はされないが、以下が挙げられる：（１）ホルミル、トリフルオロアセチル、フタリル、およびｐ−トルエンスルホニルなどのアシル型；（２）ベンジルオキシカルボニル（Ｃｂｚ）、置換ベンジルオキシカルボニル、１−（ｐ−ビフェニル）−１−メチルエトキシカルボニル、および９−フルオレニルメチルオキシカルボニル（Ｆｍｏｃ）などの芳香族カルバメート型；（３）ｔｅｒｔ−ブチルオキシカルボニル（Ｂｏｃ）、エトキシカルボニル、ジイソプロピルメトキシカルボニル、およびアリルオキシカルボニルなどの脂肪族カルバメート型；（４）シクロペンチルオキシカルボニルおよびアダマンチルオキシカルボニルなどの環状アルキルカルバメート型；（５）トリフェニルメチルおよびベンジルなどのアルキル型；（６）トリメチルシランなどのトリアルキルシラン；（７）フェニルチオカルボニルおよびジチアスクシノイルなどのチオール含有型；および（８）トリフェニルメチル、メチル、およびベンジルなどのアルキル型；並びに２，２，２−トリクロロエチル、２−フェニルエチル、およびｔ−ブチルなどの置換アルキル型；並びにトリメチルシランなどのトリアルキルシラン型。

本明細書に用いられる用語「置換」は、少なくとも１つの水素原子が非水素基で置き換えられるが、ただし通常の価数は維持され、置換によって安定な化合物を生じることを意味する。本明細書で用いられる環二重結合は、２つの隣接する環原子間で形成される二重結合（例えば、Ｃ＝Ｃ、Ｃ＝Ｎ、またはＮ＝Ｎ）である。
本発明の化合物に窒素原子が存在する（例えば、アミン）場合、これらは酸化剤（例えば、ｍＣＰＢＡおよび／または過酸化水素）による処理によってＮ−オキシドに変換され、本発明の別の化合物を生じうる。そのため、示されるおよび請求される窒素原子は、示される窒素原子およびそのＮ−オキシド（Ｎ→Ｏ）誘導体の両方を含むと考えられる。

化合物の構成要素または式のいずれかにおいて、変数が１回を超える場合、その定義は、それぞれ、他の全ての場合の定義とは独立である。そのため、例えば、基が０−３個のＲで置換されたと示されている場合、当該基は最大３つのＲ基で適宜置換されてもよく、それぞれの場合においてＲは独立して、Ｒの定義から選択される。また、置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物が生じる場合にのみ許容される。
置換基に対する結合が、環中の２つの原子を接続する結合と交差することが示されている場合、このような置換基は環上の任意の原子と結合しうる。置換基が示された式の化合物の残りの部分に結合する原子を示すことなく列挙されている場合、このような置換基は当該置換基中のいずれかの原子を介して結合しうる。置換基および／または変数の組み合わせは、このような組み合わせによって安定な化合物を生じる場合にのみ許容される。

本明細書で用いられる「薬学的に許容可能な塩」は、元の化合物がその酸性または塩基性の塩を生じるように変換された、開示される化合物の誘導体をいう。薬学的に許容可能な塩の例としては、これらに限定はされないが、アミンなどの塩基性基の鉱酸または有機酸塩；およびカルボン酸などの酸性基のアルカリまたは有機塩が挙げられる。薬学的に許容可能な塩としては、例えば、非毒性の無機または有機酸から形成される、元の化合物の従来の非毒性の塩または４級アンモニウム塩が挙げられる。例えば、このような従来の非毒性の塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、スルファミン酸、リン酸および硝酸などの無機酸に由来する塩；および酢酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、ステアリン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、パモン酸、マレイン酸、ヒドロキシマレイン酸、フェニル酢酸、グルタミン酸、安息香酸、サリチル酸、スルファニル酸、２−アセトキシ安息香酸、フマル酸、トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸、エタンジスルホン酸、シュウ酸、およびイセチオン酸などの有機酸から生成される塩が挙げられる。

本発明の薬学的に許容可能な塩は、塩基性または酸性の部位を含む元の化合物から、従来の化学的方法によって合成されうる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基の形態と、化学量論量の適切な塩基または酸を、水または有機溶媒またはその２つの混合物中で反応させることによって製造されうる；一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノール、またはアセトニトリルなどの非水性溶媒が好ましい。適切な塩の一覧は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：ＴｈｅＳｃｉｅｎｃｅａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＰｈａｒｍａｃｙ，２２^ｎｄＥｄｉｔｉｏｎ，Ａｌｌｅｎ，Ｌ．Ｖ．Ｊｒ．，Ｅｄ．；ＰｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌＰｒｅｓｓ，Ｌｏｎｄｏｎ，ＵＫ（２０１２）において示され、これらの開示は引用によって本明細書に援用される。

さらに、式Ｉの化合物はプロドラッグの形態をとりうる。インビボで変換され生理活性薬剤（すなわち、式Ｉの化合物）を生じるあらゆる化合物は、本発明の範囲および主旨に含まれるプロドラッグである。プロドラッグの様々な形態は、当技術分野において周知である。このようなプロドラッグ誘導体の例としては、以下を参照されたい：
ａ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，ｅｄ．，ＤｅｓｉｇｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇ，Ｅｌｓｅｖｉｅｒ（１９８５）、およびＷｉｄｄｅｒ，Ｋ．ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ＭｅｔｈｏｄｓｉｎＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，１１２：３０９−３９６，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ（１９８５）；
ｂ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ｃｈａｐｔｅｒ５，”ＤｅｓｉｇｎａｎｄＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆＰｒｏｄｒｕｇｓ，”ＡＴｅｘｔｂｏｏｋｏｆＤｒｕｇＤｅｓｉｇｎａｎｄＤｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ，ｐｐ．１１３−１９１，Ｋｒｏｓｇａａｒｄ−Ｌａｒｓｅｎ，Ｐ．ｅｔａｌ．，ｅｄｓ．，ＨａｒｗｏｏｄＡｃａｄｅｍｉｃＰｕｂｌｉｓｈｅｒｓ（１９９１）；
ｃ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．，Ａｄｖ．ＤｒｕｇＤｅｌｉｖ．Ｒｅｖ．，８：１−３８（１９９２）；
ｄ）Ｂｕｎｄｇａａｒｄ，Ｈ．ｅｔａｌ．，Ｊ．Ｐｈａｒｍ．Ｓｃｉ．，７７：２８５（１９８８）；
ｅ）Ｋａｋｅｙａ，Ｎ．ｅｔａｌ．，Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，３２：６９２（１９８４）；および
ｆ）Ｒａｕｔｉｏ，Ｊ（Ｅｄｉｔｏｒ）．ＰｒｏｄｒｕｇｓａｎｄＴａｒｇｅｔｅｄＤｅｌｉｖｅｒｙ（ＭｅｔｈｏｄｓａｎｄＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓｉｎＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ），Ｖｏｌ４７，Ｗｉｌｅｙ−ＶＣＨ，２０１１。

カルボキシ基を含む化合物は、体内で加水分解されることによって式Ｉの化合物自体を生じるためのプロドラッグとして働く、生理学的加水分解性のエステルを形成しうる。多くの場合、加水分解は消化酵素の影響下で主に行われるため、このようなプロドラッグは好ましくは経口投与される。エステルがそれ自体で活性である場合、または加水分解が血液中で起こるような場合には、非経口投与も用いられうる。式Ｉの化合物の生理学的加水分解性のエステルの例としては、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキルベンジル、４−メトキシベンジル、インダニル、フタリル、メトキシメチル、Ｃ_１−６アルカノイルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、アセトキシメチル、ピバロイルオキシメチルまたはプロピオニルオキシメチル）、Ｃ_１−６アルコキシカルボニルオキシ−Ｃ_１−６アルキル（例えば、メトキシカルボニル−オキシメチルまたはエトキシカルボニルオキシメチル、グリシルオキシメチル、フェニルグリシルオキシメチル、（５−メチル−２−オキソ−１，３−ジオキソレン−４−イル）−メチル）、並びに、例えばペニシリンおよびセファロスポリンの技術分野において用いられる他の周知の生理学的加水分解性のエステルが挙げられる。このようなエステルは当技術分野において周知の通常の技術を用いて製造されうる。
プロドラッグの製造は当技術分野において周知であり、例えば、Ｋｉｎｇ，Ｆ．Ｄ．，ｅｄ．，ＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ：ＰｒｉｎｃｉｐｌｅｓａｎｄＰｒａｃｔｉｃｅ，ＴｈｅＲｏｙａｌＳｏｃｉｅｔｙｏｆＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，Ｃａｍｂｒｉｄｇｅ，ＵＫ（２ｎｄｅｄｉｔｉｏｎ，ｒｅｐｒｏｄｕｃｅｄ，２００６）；Ｔｅｓｔａ，Ｂ．ｅｔａｌ．，ＨｙｄｒｏｌｙｓｉｓｉｎＤｒｕｇａｎｄＰｒｏｄｒｕｇＭｅｔａｂｏｌｉｓｍ．Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ，ＢｉｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙａｎｄＥｎｚｙｍｏｌｏｇｙ，ＶＣＨＡａｎｄＷｉｌｅｙ−ＶＣＨ，Ｚｕｒｉｃｈ，Ｓｗｉｔｚｅｒｌａｎｄ（２００３）；Ｗｅｒｍｕｔｈ，Ｃ．Ｇ．，ｅｄ．，ＴｈｅＰｒａｃｔｉｃｅｏｆＭｅｄｉｃｉｎａｌＣｈｅｍｉｓｔｒｙ，３ｒｄｅｄｉｔｉｏｎ，ＡｃａｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ，ＳａｎＤｉｅｇｏ，ＣＡ（２００８）において記述される。

本発明は当該化合物に存在する原子の全ての同位体を含むことが意図される。同位体は、同じ原子番号であるが異なる質量数を有する原子を含む。一般的な例として、これらに限定はされないが、水素の同位体としては重水素およびトリチウムが挙げられる。水素の同位体は^１Ｈ（水素）、^２Ｈ（重水素）、^３Ｈ（トリチウム）と表示されうる。また、一般的に重水素はＤ、トリチウムはＴとも表示される。応用において、ＣＤ_３は全ての水素原子が重水素であるメチル基を表す。炭素の同位体としては、^１３Ｃおよび^１４Ｃが挙げられる。同位体標識された本発明の化合物は、そうでなければ用いられる非標識薬剤の代わりに適切に同位体標識された薬剤を用いて、当業者にとって周知の従来の技術によって、または本明細書に記載のものと類似の方法によって、一般に製造されうる。

用語「溶媒和物」は、本発明の化合物と、有機物か無機物かを問わず、１つ以上の溶媒分子との物理的結合を意味する。この物理的結合には水素結合が含まれる。いくつかの例において、例えば１つ以上の溶媒分子が結晶性固体の結晶格子に組み込まれている場合に、溶媒和物は単離することが可能である。溶媒和物中の溶媒分子は、規則的配列および／または非規則的配列において存在しうる。溶媒和物は、化学量論量または非化学量論量のいずれかの、溶媒分子を含みうる。「溶媒和物」は液相および単離可能な溶媒和物の両方を含む。溶媒和物の例としては、これらに限定はされないが、水和物、エタノレート、メタノレート、およびイソプロパノレートが挙げられる。溶媒和の方法は当技術分野において周知である。

本明細書で用いられる用語「患者」は、本発明の方法によって治療される生物をいう。このような生物として好ましくは、これらに限定はされないが、哺乳動物（例えば、マウス、サル、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコなど）が挙げられ、最も好ましくはヒトをいう。
本明細書で用いられる用語「有効量」は、例えば研究者または臨床医によって求められる、組織、システム、動物またはヒトの生物学的または医学的応答を生じる、薬剤または医薬品、すなわち本発明の化合物の分量を意味する。さらに、用語「治療上の有効量」は、このような分量を受けていない同様の対象と比較して、疾患、障害もしくは副作用の改善治療、治癒、予防もしくは寛解、または疾患もしくは障害の進行速度の減少が得られるいずれかの分量を意味する。有効量は１回以上の投与、適用または用量において投与され得、特定の製剤または投与経路に限定されるものではない。当該用語はまた、その範囲における正常な生理学的機能を向上させるのに有効な分量も含む。

本明細書で用いられる用語「治療」は、病状、疾患、障害などを改善させる、またはそれらの症状を寛解させるあらゆる効果、例えば症状の軽減、縮小、調節、寛解または除去を含む。
本明細書で用いられる用語「医薬組成物」は、当該組成物がインビボまたはエクスビボでの診断または治療的使用に特に適切であるような、活性薬剤と不活性または活性な担体との組み合わせをいう。

塩基の例としては、これらに限定はされないが、アルカリ金属（例えば、ナトリウム）水酸化物、アルカリ土類金属（例えば、マグネシウム）、水酸化物、アンモニアおよび式ＮＷ_４ ^＋の化合物などが挙げられ、ここで、ＷはＣ_１−４アルキルである。
治療上の使用のために、本発明の化合物の塩は薬学的に許容可能であると見なされる。しかしながら、薬学的に許容可能でない酸および塩基の塩もまた、例えば薬学的に許容可能な化合物の製造または精製において使用されうる。

（製造方法）
本発明の化合物は、有機合成の分野における当業者にとって周知の数多くの方法によって製造することができる。本発明の化合物は以下に記述される方法と、有機合成化学の分野において既知の合成方法または当業者によって理解されるそれらのバリエーションを共に用いて合成することができる。好ましい方法としては、これらに限定されないが、以下に記述されるものが挙げられる。本明細書に引用される全ての参考文献はそのまま引用により本明細書に援用される。

本発明の化合物は、本節において記述される反応および技術を用いて製造されうる。反応は用いられる試薬および物質に対して適切な溶媒において行われ、反応を受ける変換物に対して適切である。また、下記の合成方法の記述において、当然のことながら、溶媒の選択、反応雰囲気、反応温度、実験の継続時間およびワークアップ作業などの全ての提案される反応条件は、当該反応についての標準的な条件が選択されるものであり、当業者に容易に認識されるはずである。有機合成の分野における当業者には当然のことながら、当該分子の様々な部位に存在する官能基は、提案される試薬および反応と適合可能でなければならない。反応条件と適合可能であるような置換基の制約は、当業者にとって容易に理解され、その場合には代替手段が用いられる必要がある。時には、本発明の目的の化合物を得るために、合成ステップの順番を変更する、または他の特定の反応スキームを代わりに選択するという判断が必要である。また当然のことながら、当技術分野において、いずれかの合成経路を計画する際に別途考慮される主な事項は、本発明に記載の化合物に存在する反応性官能基を保護するために用いられる保護基を慎重に選択することである。熟練した研究者に対して多くの代替手段を記述している、権威ある文書はＧｒｅｅｎｅａｎｄＷｕｔｓ（ＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅＧｒｏｕｐｓＩｎＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ，ＴｈｉｒｄＥｄｉｔｉｏｎ，ＷｉｌｅｙａｎｄＳｏｎｓ，１９９９）である。

式（Ａ）の化合物は、下記のスキームにおいて説明される方法を参照することによって製造されうる。下記に示されるように、最終生成物は、式（Ａ）と同じ構造式を有する化合物である。当然のことながら、式（Ａ）の化合物のいずれかが、当該スキームによって、適切な置換基に対して適切な試薬を選択することによって製造されうる。溶媒、温度、圧力および他の反応条件は、当業者によって容易に選択されうる。出発物質は市販されている、または当業者によって容易に製造される。化合物の構成は本節または明細書の他の場所において定義されるものである。

一般式Ａの化合物を、スキームＡにまとめた方法によって合成することができる。アミン求核試薬を用いて、４位の塩素原子を選択的に置換することによって、モノクロロ中間体Ａ２を得ることができる。モノクロロ中間体Ａ２と、有機金属試薬とのパラジウム触媒カップリングによって、一般式Ａの化合物を得ることができる。

あるいは、スキームＢにまとめるように、４位における重要な変化を可能にするために、反応の順番を変更して、全体の合成を変化させることができる。フェノラートを用いて、化合物Ａ１の４位における塩素の選択的な置換によって、フェニルエーテルＢ１を得ることができる。様々な有機金属試薬と、モノクロロ中間体Ｂ１とのパラジウム触媒カップリングによって、中間体Ｂ２を得ることができる。フェノキシ化合物Ｂ２は、様々なアミンと反応して、一般式Ａの化合物を生じうる。

式（Ａ）の化合物、および式（Ａ）の化合物の合成に用いられる中間体は、以下の実施例に示される方法および関連する方法を用いて合成することができる。これらの実施例において用いられる方法および条件、並びにこれらの実施例において合成される実際の化合物は、限定することを意図するものではなく、式（Ａ）の化合物を合成することのできる方法を例示することを意図するものである。これらの実施例で用いられる出発物質および試薬は、本明細書に記載の方法によって合成されない場合、一般に、市販されているか、または化学文献において報告されているかのいずれかであるか、あるいは、化学文献において記載の方法を用いて合成されうる。

示される実施例において、語句「乾燥させ、濃縮した」は、一般に、有機溶媒中の溶液を、硫酸ナトリウムまたは硫酸マグネシウムのいずれかで乾燥させ、次いで、濾過し、濾液から溶媒を（一般に減圧下で、合成している化合物の安定性に適切な温度において）留去することをいう。カラムクロマトグラフィーは、あらかじめ充填されたシリカゲルカートリッジを含む、Ｉｓｃｏ溶媒圧力クロマトグラフィー装置（ＴｅｌｅｄｙｎｅＣｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）を用いて、望ましい溶媒または溶媒混合物で溶出しながら行った。分取高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）は、分離する物質の量に対して適切な大きさの逆相カラム（ＷａｔｅｒｓＳｕｎｆｉｒｅＣ_１８、ＷａｔｅｒｓＸｂｒｉｄｇｅＣ_１８、ＰＨＥＮＯＭＥＮＥＸ（登録商標）ＡｘｉａＣ_１８、ＹＭＣＳ５ＯＤＳなど）を用いて、一般に、０．０５％もしくは０．１％トリフルオロ酢酸または１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、水中のメタノールまたはアセトニトリルの濃度を上昇させた勾配で、カラムの大きさおよび達成されたい分離に適切な溶出速度で溶出しながら、行った。化学名は、ＣｈｅｍＤｒａｗＵｌｔｒａ、バージョン９．０．５（ＣａｍｂｒｉｄｇｅＳｏｆｔ）を用いて決定した。以下の略称を用いる：

ＮａＨＣＯ_３（ａｑ）＝飽和重炭酸ナトリウム水溶液
ブライン＝飽和塩化ナトリウム水溶液
ＤＣＭ＝ジクロロメタン
ＤＩＰＥＡ＝Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡＰ＝４−（Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノ）ピリジン
ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド
ＥＤＣ＝Ｎ−（３−ジメチルアミノプロピル）−Ｎ’−エチルカルボジイミド塩酸塩
ＥｔＯＡｃ＝酢酸エチル
ＨＯＡＴ＝１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール
ＨＯＢＴ＝１−ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物
ｒｔ＝周囲の室温（一般に、約２０−２５℃）
ＴＥＡ＝トリエチルアミン
ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン

実施例１
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］キノリン−４−アミン

中間体１Ｂ：２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

１００ｍＬフラスコに、２，４−ジクロロピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３ｇ、１５．９６ｍｍｏｌ）、テトラヒドロフラン（４０ｍＬ）を加えて、攪拌した。得られた溶液に、ナトリウムフェノラート（２．０３８ｇ、１７．５５ｍｍｏｌ）を少しずつ加えた。１時間後、反応混合物の分割量を、メタノールで希釈して、ＬＣＭＳで解析して、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮した。残留物に水を加えて、攪拌し、濾過し、乾燥させた。２−クロロ−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（３．７１ｇ、１５．１０ｍｍｏｌ、収率９５％）を灰白色の固形物として得た。LCMS: 保持時間＝ 1.05 分； MS(ES): m/z 観測値＝ 245.9, 247.9 （注入条件：カラム：ＷａｔｅｒｓｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％ＭｅＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで、０．５分間、９８％Ｂで保持; 流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍにおけるＵＶ）; ¹H NMR (300 MHz, DMSO−d₆) δ 8.13 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.56 − 7.48 (m, 2H), 7.42 − 7.34 (m, 3H), 7.15 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.99 (dd, J＝4.5, 2.6 Hz, 1H).

中間体１Ｃ：２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

縦長のシンチレーションバイアルに、中間体１Ｂ（０．４９１ｇ、２ｍｍｏｌ）、２−メチル−６−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．８４１ｇ、２．２００ｍｍｏｌ）、ビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（０．０７０ｇ、０．１００ｍｍｏｌ）およびトルエン（５ｍＬ）を加えた。反応混合物に窒素をバブリングすることによって、得られた反応混合物を脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で１８時間加熱した。反応混合物の分割量を、ＬＣＭＳで解析して、反応の完了を確認した。反応混合物を濃縮して、残留物を、ヘキサンおよび酢酸エチルを用いたシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−（６−メチルピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．５０７ｇ、１．６８ｍｍｏｌ、収率８４％）を無色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：保持時間＝０．８１分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ観測値＝３０３．０（注入条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％ＭｅＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで、０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; ¹H NMR (クロロホルム−d) δ 8.03 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.84 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.61 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.46−7.55 (m, 2H), 7.31−7.42 (m, 3H), 7.21 (d, J＝7.3 Hz, 1H), 6.98 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 6.88 (dd, J＝4.4, 2.6 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H).

１ドラムのバイアルに、中間体１Ｃ（２０ｍｇ、０．０６６ｍｍｏｌ）、キノリン−４−アミン（２３．８ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＮａＨ（５．２９ｍｇ、０．１３２ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加えた。得られた反応混合物を室温で１時間攪拌した。反応混合物の分割量をＬＣＭＳで解析し、完全な変換を確認した。反応混合物を湿ったＤＭＦで反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例１を得た（３．３ｍｇ、収率１４％）：ＬＣＭＳ保持時間＝１．６７分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）；MS(ES): m/z 観測値＝ 353 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.96 (br. s., 1H), 8.30 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 8.18 (br. s., 1H), 8.09 (d, J＝8.4 Hz, 1H), 8.03 (br. s., 1H), 7.81−7.90 (m, 2H), 7.61−7.81 (m, 2H), 7.22−7.55 (m, 2H), 6.90 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H).

実施例２
Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，５−ナフチリジン−４−アミン

中間体２Ａ：４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

攪拌子を含むシンチレーションバイアルに、中間体１Ｂ（０．３ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）、ビスピナコラートジボロン（０．４６５ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）、酢酸カリウム（０．３００ｇ、３．０５ｍｍｏｌ）、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）および１，４−ジオキサン（４ｍＬ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素をバブリングすることによって脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をして、９０℃で１６時間加熱した。反応混合物に、３．０Ｍリン酸三カリウム水溶液（１．２２１ｍＬ、３．６６ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−６−（トリフルオロメチル）ピリジン（０．２７６ｇ、１．２２１ｍｍｏｌ）および、さらに１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．０５０ｇ、０．０６１ｍｍｏｌ）を加えた。得られた反応混合物を、窒素をバブリングすることによって脱気した。バイアルを圧力安全セプタムキャップで栓をし、９０℃で４時間加熱した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を室温に冷却した。水層を除去し、有機層を暗色のシロップ状にまで濃縮して、ヘキサン／酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製した。４−フェノキシ−２−（６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（０．３２３ｇ、０．７９８ｍｍｏｌ、収率６５．３％）を得た。ＬＣＭＳ：保持時間＝１．１２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ観測値＝３５７．０（注入条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％ＭｅＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで、０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）； ¹H NMR (クロロホルム−d) δ 8.20 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.03 (dd, J＝2.6, 1.5 Hz, 1H), 7.87−7.96 (m, 1H), 7.72 (dd, J＝7.7, 0.9 Hz, 1H), 7.48−7.55 (m, 2H), 7.34−7.41 (m, 3H), 7.03 (dd, J＝4.4, 1.5 Hz, 1H), 6.92 (dd, J＝4.4, 2.6 Hz, 1H).

１ドラムのバイアルに、中間体２Ａ（２０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）、１，５−ナフチリジン−４−アミン（２４．４４ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（１ｍＬ）およびＮａＨ（５．６１ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ）の鉱油中の６０％分散液を加えた。得られた反応混合物を室温で２時間攪拌した。分割量を、水を含むメタノールで希釈し、ＬＣＭＳで解析した。反応混合物を、水を含むＤＭＦで反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例２を得た（１７．１ｍｇ、７５％）：ＬＣＭＳ保持時間＝２．１３分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）；MS(ES): m/z 観測値＝ 408 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 10.31 (s, 1H), 9.17 (d, J＝5.1 Hz, 1H), 9.06 (d, J＝2.9 Hz, 1H), 8.93 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J＝7.9 Hz, 1H), 8.47 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 8.31 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 8.06 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.91 (dd, J＝8.5, 4.2 Hz, 1H), 7.33 (d, J＝3.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J＝4.2l, 2.6 Hz, 1H).

実施例３
Ｎ−（２−（６−メトキシピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル）キノリン−６−アミン

中間体３Ａ：２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

中間体１Ｂ（１ｇ、４．０７ｍｍｏｌ）、２−メトキシ−６−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）ピリジン（１．２４４ｇ、５．２９ｍｍｏｌ）およびリン酸三カリウム（２．５９ｇ、１２．２１ｍｍｏｌ）の、１，４−ジオキサン（２５ｍＬ）および水（５ｍＬ）の混合物中の攪拌溶液を、窒素で３分間脱気して、次いで、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（０．１６６ｇ、０．２０４ｍｍｏｌ）を加えた。反応混合物をさらに５分間脱気して、１００℃に加熱し、同じ温度で１２時間攪拌した。反応混合物を室温に冷却し、セライトパッドで濾過し、酢酸エチルで洗浄し、真空で留去した。残留物をシリカゲルクロマトグラフィー（４０ｇカラムシリカ、５％酢酸エチル／石油エーテルで溶出）で精製し、２−（６−メトキシピリジン−２−イル）−４−フェノキシピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１．３ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、９６％）を得た。ＬＣＭＳ条件：緩衝液：５ｍＭ酢酸アンモニウムｐＨ３．５；移動相Ａ：緩衝液：ＡＣＮ（９５：５）；移動相Ｂ：緩衝液：ＡＣＮ（５：９５）；方法：％Ｂ：０分−５％：１．１分−９５％：１．７分−９５％、カラム名：ＡｃｑｕｉｔｙＢＥＨＣ１８（２．１×５０ｍｍ）１．７ｕ方法：Ｃ：＼ＭａｓｓＬｙｎｘ．保持時間＝１．１２分 [M+H]⁺＝ 319.

水素化ナトリウム（１２．２５ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ）を、中間体３Ａ（２５ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）および６−アミノキノリン（１７．００ｍｇ、０．１１８ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（１ｍＬ）中の攪拌溶液に、室温で加えた。得られた反応混合物を室温で８時間攪拌した。反応混合物をメタノールで反応を停止させ、逆相ＨＰＬＣで精製し、実施例３（１２ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ、収率４２％）を得た。ＬＣ−ＭＳ方法情報：方法−１：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭ酢酸アンモニウムＢ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭ酢酸アンモニウム；流量：１．１ｍｌ／分温度：５０℃ カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ時間（分）：０−３；％Ｂ：０−１００；純度：９９．８％、保持時間：１．６８、ＯＭ：３６９．２方法−２：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡＢ：５％水：９５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ流量：１．１ｍｌ／分温度：５０℃ カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ時間（分）：０−３％Ｂ：０−１００純度：９９．５１％、保持時間：１．１０８、m/z 観測値: 369.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.29 (s, 1H), 8.88 − 8.81 (m, 1H), 8.75 (d, J＝2.5 Hz, 1H), 8.52 (dd, J＝9.3, 2.3 Hz, 1H), 8.36 − 8.29 (m, 1H), 8.06 (d, J＝9.0 Hz, 1H), 7.97 − 7.85 (m, 2H), 7.54 (dd, J＝8.3, 4.3 Hz, 1H), 7.33 (dd, J＝4.5, 1.5 Hz, 1H), 7.00 − 6.93 (m, 1H), 6.87 (dd, J＝4.3, 2.8 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H).

実施例４
３−フルオロ−６−メチル−２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

中間体４Ａ：２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン

化合物１Ａ（２００ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（２ｍＬ）溶液に、１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン（１２６ｍｇ、１．０６４ｍｍｏｌ）を加えて、生成した黄色の懸濁液を室温で１時間攪拌した。反応混合物を濃縮して、残留物を、１０％重炭酸ナトリウム溶液を用いて塩基性にした。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を水、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濃縮した。得られた粗製残留物を、シリカゲルクロマトグラフィーで精製し、２−クロロ−４−（１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン（１４０ｍｇ、０．５１９ｍｍｏｌ、収率４９％）を黄色の固形物として得た。ＬＣＭＳ：保持時間＝０．６２分；ＭＳ（ＥＳ）：ｍ／ｚ観測値＝２６９．９、２７１．９（注入条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％水；移動相Ｂ：０．０５％ＴＦＡを含む、１００％ＭｅＣＮ；勾配：１分にわたり、２−９８％Ｂ、次いで、０．５分間、９８％Ｂで保持；流量：０．８ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）.

中間体４Ａ（５０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）、２−ブロモ−３−フルオロ−６−メチルピリジン（３５ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）およびヘキサメチル二スズ（６０ｍｇ、０．１８５ｍｍｏｌ）の、ジオキサン（１ｍＬ）中の溶液に、パラジウムテトラキストリフェニルホスフィン（２１ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ）を、密封されたチューブにおいて加えた。反応混合物を、アルゴンで脱気して、１００℃で１８時間攪拌した。反応混合物を、水および酢酸エチルに分配した。有機層をブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、留去した。粗製の生成物を、逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例４を得た（０．７ｍｇ、１％）：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分保持時間＝１．４９分、純度＝１００％、[M+H]⁺ ＝ 345.2; ¹H NMR(400 MHz, DMSO−d6): δ 9.28 (s, 1H), 8.92 (d, J＝5.20 Hz, 1H), 8.65 (d, J＝3.20 Hz, 2H), 8.45−8.45 (m, 1H), 7.88 (dd, J＝8.80, 10.60 Hz, 1H), 7.51−7.58 (m, 2H), 7.28−7.31 (m, 2H), 2.62 (s, 3H).

実施例５
２−メチル−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

窒素置換した１ドラムのバイアルに、中間体４Ａ（２０ｍｇ、０．０７４ｍｍｏｌ）、６−メチル−２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．０２５ｍＬ、０．０７４ｍｍｏｌ）およびビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）ジクロライド（２．６０ｍｇ、３．７１μｍｏｌ）のトルエン（０．５ｍＬ）中の懸濁液を加えた。得られた反応混合物を窒素で脱気して、９５℃で３時間加熱した。ＬＣＭＳによって、反応の完了が示された。反応混合物を濃縮した。残留物に、ＤＭＦを加えて、攪拌し、シリンジフィルターで濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例５を得た（２５．５ｍｇ、６１％）：ＬＣＭＳ保持時間＝１．４５分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）； MS (ES): m/z 観測値＝ 327 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 9.49 (s, 1H), 9.20 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.73−8.88 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.17 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.85−8.00 (m, 1H), 7.40−7.53 (m, 3H), 7.28 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.51 (br. s., 3H).

実施例６
２−フルオロ−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

（６−フルオロピリジン−２−イル）ボロン酸（１６．８ｍｇ、０．１１９ｍｍｏｌ）を含むバイアルに、１，１’−ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン−パラジウム（ＩＩ）−ジクロライドジクロロメタン錯体（４．８４ｍｇ、０．００６ｍｍｏｌ）、１，４−ジオキサン（７００ｕＬ、０．０８５Ｍ）中の中間体４Ａ（１６ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ）、次いで、リン酸三カリウム（８９ｕＬ、２Ｍ）を加えた。バイアルに栓をして、脱気し、窒素を３回パージした。反応混合物を次いで、９５℃で攪拌した。変換の完了をＬＣＭＳで追跡した後、反応混合物を室温に冷却し、濃縮して乾燥させた。得られた残留物を、１．８ｍＬのＤＭＦ中に溶解させ、濾過した。濾液を逆相ＨＰＬＣで精製した。実施例６を得た（１３．１ｍｇ、６７％）：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５５分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）； MS (ES): m/z 観測値＝331.1[M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.43 (s, 1H), 8.99 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.77 − 8.69 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.34 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 8.24 (q, J＝7.9 Hz, 1H), 7.46 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 7.44 − 7.37 (m, 2H), 7.32 − 7.26 (m, 1H), 7.15 − 7.15 (m, 1H).

実施例７
１−メチル−Ｎ−［２−（ピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−１Ｈ−１，３−ベンゾジアゾール−６−アミン

実施例７（１１．１ｍｇ、５９％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．１７分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）； MS(ES): m/z 観測値＝ 342 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.82 (br. s., 1H), 8.75 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.99 (t, J＝7.1 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.69 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.60 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 7.51 (dd, J＝6.9, 5.2 Hz, 1H), 7.28 (br. s., 1H), 6.77−6.89 (m, 1H), 3.91 (s, 3H)

実施例８
２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例８（１３．９ｍｇ、８６％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．４０分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 313 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 9.04 (s, 1H), 8.83 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 8.72 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.52 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.43 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 8.28−8.40 (m, 2H), 8.06 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.54−7.66 (m, 1H), 7.45 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 7.20 (dd, J＝4.2, 2.5 Hz, 1H), 7.12 (d, J＝3.4 Hz, 1H)

実施例９
２−（４−｛１Ｈ−イミダゾ［４，５−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例９（２ｍｇ、１１％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．０５分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 314 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 9.43 (s, 1H), 9.24 (s, 1H), 8.81−8.91 (m, 1H), 8.57−8.75 (m, 2H), 8.37−8.50 (m, 2H), 8.08 (t, J＝8.1 Hz, 1H), 7.57−7.71 (m, 2H), 7.21−7.33 (m, 1H).

実施例１０
２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［２，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例１０（１４．８ｍｇ、９１％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．３６分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 313 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 10.25 (s, 1H), 8.86 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 8.77 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 8.50 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 8.39 (br. s., 2H), 8.08 (t, J＝8.2 Hz, 1H), 7.93 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 7.58−7.68 (m, 1H), 7.55 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.23 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 7.16 (d, J＝3.4 Hz, 1H).

実施例１１
６−メトキシ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］キノリン−４−アミン

実施例１１（１６．５ｍｇ、６５％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．６７分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 383 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.80 (br. s., 1H), 7.96−8.11 (m, 3H), 7.71−7.92 (m, 2H), 7.55 (br. s., 1H), 7.44−7.52 (m, 1H), 7.33 (d, J＝7.4 Hz, 2H), 6.89 (br. s., 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (s, 1H), 2.54 (s, 3H)

実施例１２
６−ブロモ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］キノリン−４−アミン

実施例１２（２０．５ｍｇ、６９％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．６１分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 431 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 10.43 (br. s., 1H), 8.99 (br. s., 1H), 8.53 (br. s., 1H), 8.25 (br. s., 1H), 7.91−8.14 (m, 3H), 7.71−7.90 (m, 2H), 7.24−7.58 (m, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 2.55 (s, 3H)

実施例１３
７−メトキシ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］キノリン−４−アミン

実施例１３（２１．７ｍｇ、８５％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．７１分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 383 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.86 (br. s., 1H), 8.18 (d, J＝9.1 Hz, 1H), 8.01 (br. s., 2H), 7.66−7.90 (m, 2H), 7.22−7.55 (m, 4H), 6.88 (br. s., 1H), 3.95 (s, 3H), 2.55 (s, 3H).

実施例１４
６−フルオロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］キノリン−４−アミン

実施例１４（１２．６ｍｇ、５１％）は、実施例１（スキーム１）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．７８分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 371 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.94 (br. s., 1H), 7.96−8.31 (m, 4H), 7.67−7.89 (m, 3H), 7.27−7.50 (m, 1H), 6.84−7.00 (m, 1H), 2.55 (s, 3H).

実施例１５
６−クロロ−Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］キノリン−４−アミン

実施例１５（１８ｍｇ、７０％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．９８分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）； MS (ES): m/z 観測値＝ 387 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.97 (br. s., 1H), 8.18−8.42 (m, 2H), 7.97−8.14 (m, 2H), 7.68−7.91 (m, 3H), 7.26−7.48 (m, 2H), 6.93 (br. s., 1H), 2.54 (br. s., 3H).

実施例１６
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−６−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン

実施例１６（２１ｍｇ、７７％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝２．０７分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 421 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 10.66 (s, 1H), 9.11 (br. s., 1H), 8.68 (br. s., 1H), 8.29 (d, J＝6.7 Hz, 2H), 8.01−8.15 (m, J＝9.4 Hz, 2H), 7.63−7.90 (m, 2H), 7.21−7.54 (m, 2H), 6.94 (br. s., 1H), 2.54 (s, 3H).

実施例１７
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−７−（トリフルオロメチル）キノリン−４−アミン

実施例１７（１９．５ｍｇ、７０％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝２．０８分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 421 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 9.08 (br. s., 1H), 8.15−8.59 (m, 3H), 7.55−8.11 (m, 4H), 7.19−7.50 (m, 2H), 6.92 (br. s., 1H), 2.53 (br. s., 3H).

実施例１８
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−１，６−ナフチリジン−４−アミン

実施例１８（１５．１ｍｇ、６３％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．３９分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 354 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 9.72 (br. s., 1H), 9.14 (br. s., 1H), 8.77 (d, J＝5.4 Hz, 1H), 7.70−8.59 (m, 5H), 7.25−7.59 (m, 2H), 6.95 (br. s., 1H), 2.56 (s, 3H).

実施例１９
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−１，５−ナフチリジン−４−アミン

実施例１９（２４．６ｍｇ、５２％）は、実施例１（スキーム１）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．８０分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 354 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 10.32 (s, 1H), 9.17 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 9.08−9.13 (m, J＝4.1 Hz, 1H), 9.05 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.51 (dd, J＝8.5, 1.1 Hz, 1H), 8.21 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91−7.98 (m, 2H), 7.44 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.31−7.37 (m, J＝4.3 Hz, 1H), 7.00 (dd, J＝4.3, 2.7 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).

実施例２０
７−メトキシ−Ｎ−｛２−［６−（トリフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝キノリン−４−アミン

実施例２０（１５．７ｍｇ、６４％）は、実施例２（スキーム２）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．９２分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 437 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.85 (d, J＝2.9 Hz, 1H), 8.32 (d, J＝8.0 Hz, 1H), 8.15−8.26 (m, 2H), 8.03−8.14 (m, 2H), 7.98 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.36−7.50 (m, 2H), 7.32 (dd, J＝9.3, 2.3 Hz, 1H), 6.94 (br. s., 1H), 3.96 (s, 3H).

実施例２１
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−７−メトキシキノリン−４−アミン

実施例２１（３１．６ｍｇ、５５％）は、実施例２（スキーム２）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．７９分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 419 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 8.87 (br. s., 1H), 8.15−8.29 (m, 2H), 7.92−8.14 (m, 3H), 7.78 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.35−7.51 (m, 2H), 7.31 (dd, J＝9.2, 2.3 Hz, 1H), 6.84−7.20 (m, 2H), 3.96 (s, 3H).

実施例２２
Ｎ−｛２−［６−（ジフルオロメチル）ピリジン−２−イル］ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル｝−１，５−ナフチリジン−４−アミン

実施例２２（１５．７ｍｇ、６８％）は、実施例２（スキーム２）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．９２分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 390 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 9.18 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 9.09 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 9.03 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.55 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 8.49 (d, J＝8.5 Hz, 1H), 8.26 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.93 (dd, J＝8.5, 4.1 Hz, 1H), 7.88 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝4.0 Hz, 1H), 6.96−7.28 (m, 2H).

実施例２３
３−フルオロ−２−メチル−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例２３（１１ｍｇ、１７％）は、実施例４（スキーム４）について記載の方法を用いて合成した：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０ｘ２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分保持時間−１．６３１、純度−９９．５％、M+H ＝ 345.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.42 (br. s., 1H), 9.11 (d, J＝4.5 Hz, 1H), 8.74 (d, J＝3.5 Hz, 2H), 8.47 (br. s., 1H), 8.26 (br. s., 1H), 7.86 (br. s., 1H), 7.51 − 7.31 (m, 2H), 7.27 (br. s., 1H), 2.63 (br. s., 3H).

実施例２４
２−（５−クロロ−４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−６−メトキシピリジン

実施例２４（３ｍｇ、０．４％）は、実施例４（スキーム４）について記載の方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ方法情報：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭＮＨ_４ＯＡｃＢ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭＮＨ_４ＯＡＣ流量：１．１ｍｌ／分温度：５０℃ カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ時間（分）：０−３％Ｂ：０−１００ＬＣＭＳ保持時間＝１．７７分（Ｍ＋Ｈ，３７７）。ＬＣＭＳ方法情報：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡＢ：５％水：９５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ流量：１．１ｍｌ／分温度：５０℃カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ時間（分）：０−３％Ｂ：０−１００，ＬＣＭＳ保持時間＝１．１３５分（Ｍ＋Ｈ，３７７．２）。 ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.53 − 9.34 (m, 1H), 8.71 − 8.64 (m, 1H), 8.59 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.48 − 8.38 (m, 2H), 7.93 (s, 2H), 7.37 (s, 2H), 7.07 − 7.02 (m, 1H), 4.01 (s, 3H).

実施例２５
Ｎ−［６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン−２−イル］メタンスルホンアミド

実施例２５（５ｍｇ、４．７％）は、実施例４（スキーム４）について記載される方法を用いて合成した：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分保持時間−１．２９０、純度−９８．４％、Ｍ＋Ｈ＝４０６．２. カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分。保持時間−０．９２１、純度−９８．７％、Ｍ＋Ｈ＝４０６．２； ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.93 (br. s., 1H), 9.44 (s, 1H), 9.32 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 8.80 (d, J＝3.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝6.5 Hz, 1H), 8.44 (dd, J＝1.5, 2.5 Hz, 1H), 8.08 − 8.03 (m, 1H), 8.02 − 7.96 (m, 1H), 7.56 − 7.51 (m, 1H), 7.43 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J＝2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.15 − 7.09 (m, 1H), 3.50 (s, 3H).

実施例２６
２−エチル−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例２６（５ｍｇ、５．６％）は、実施例４（スキーム４）について記載される方法を用いて合成した：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分保持時間−１．６９６、純度−９８．５％、Ｍ＋Ｈ＝３４１．２カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分。保持時間−０．７４０、純度−１００％、[M+H]⁺ ＝ 341.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.12 (s, 1H), 9.03 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 8.57 − 8.52 (m, 2H), 8.43 − 8.39 (m, 1H), 8.24 − 8.18 (m, 1H), 7.97 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.53 − 7.47 (m, 2H), 7.25 − 7.17 (m, 2H), 2.95 (q, J＝7.5 Hz, 2H), 1.41 (t, J＝7.8 Hz, 3H).

実施例２７
２−シクロプロピル−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例２７（２０ｍｇ、３２％）は、実施例４（スキーム４）について記載される方法を用いて合成した：ＨＰＬＣ：保持時間＝３．０４１分（ＨＣＯＯＮＨ_４を含む、ＡＣＮ／Ｈ_２Ｏ、カラム−ＫｉｎｅｔｅｘＸＢ−Ｃ１８（７５×３ｍｍ−２．６μｍ）勾配＝５分、波長＝２５４ｎｍ）； MS(ES): m/z＝353.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.19 (d, J＝6.0 Hz, 1H), 9.09 (s, 1H), 8.58 − 8.51 (m, 2H), 8.39 − 8.32 (m, 1H), 8.11 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 7.88 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.57 − 7.49 (m, 2H), 7.22 − 7.14 (m, 2H), 2.28 (dt, J＝4.3, 8.4 Hz, 1H), 1.21 (dd, J＝5.0, 7.5 Hz, 2H), 1.12 (td, J＝2.8, 7.9 Hz, 2H).

実施例２８
２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）−６−（トリフルオロメチル）ピリジン

実施例２８（６ｍｇ、６％）は、実施例４（スキーム４）について記載の方法を用いて合成した：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分保持時間−１．８１６、純度−９９．１％、Ｍ＋Ｈ＝３８１．２カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分. 保持時間−１．１８９、純度−９７％、[M+H]⁺ ＝ 381.2; ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.09 (s, 1H), 8.97 (d, J＝5.5 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝7.5 Hz, 1H), 8.55 − 8.49 (m, 2H), 8.47 (dd, J＝1.5, 2.5 Hz, 1H), 8.38 (t, J＝7.5 Hz, 1H), 8.17 − 8.11 (m, 1H), 7.56 (dd, J＝1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.26 (dd, J＝2.5, 4.5 Hz, 1H), 7.18 (d, J＝3.0 Hz, 1H).

実施例２９
２−（ジフルオロメチル）−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例２９（３ｍｇ、６．５％）は、実施例４（スキーム４）について記載される方法を用いて合成した：カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ、２．７μｍ；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分保持時間−１．６６２、純度−９８．９％、Ｍ＋Ｈ＝３６３．２カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ；移動相Ａ：０．１％ＴＦＡを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％ＴＦＡを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ；流量：１．１ｍｌ／分．保持時間−１．１５３、純度−９６．５％、Ｍ＋Ｈ＝３６３．２； ¹H NMR (400 MHz, DMSO−d6) δ 9.05 (s, 1H), 8.85 (d, J＝5.8 Hz, 1H), 8.57 − 8.52 (m, 2H), 8.48 (d, J＝3.8 Hz, 1H), 8.43 (dd, J＝1.4, 2.6 Hz, 1H), 8.28 (t, J＝7.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J＝7.8 Hz, 1H), 7.51 (dd, J＝1.3, 4.8 Hz, 1H), 7.32 − 7.01 (m, 3H).

実施例３０
２−メトキシ−６−（４−｛１Ｈ−ピラゾロ［４，３−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例３０（１０ｍｇ、１５％）は、実施例４（スキーム４）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣ−ＭＳ：方法情報：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡＢ：５％水：９５％アセトニトリル；０．１％ＴＦＡ流量：１．１ｍｌ／分温度：５０℃ カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ時間（分）：０−３％Ｂ：０−１００、ＬＣ−ＭＳ保持時間＝１．２６１分（Ｍ＋Ｈ、３４４．２）. ＬＣ−ＭＳ：方法情報：Ａ：９５％水：５％アセトニトリル；１０ｍＭＮＨ_４ＯＡＣＢ：５％水：９５％アセトニトリル；１０ｍＭＮＨ_４ＯＡＣ流量：１．１ｍｌ／分温度：５０℃ カラム：ＡｓｃｅｎｔｉｓＥｘｐｒｅｓｓＣ１８（５０×２．１）ｍｍ，２．７μｍ時間（分）：０−３％Ｂ：０−１００ＬＣ−ＭＳ保持時間＝１．６１９分 [M+H]⁺ ＝344.2); ¹H NMR: (400 MHz, DMSO−d6) δ 10.76 − 10.67 (m, 1H), 9.07 − 9.00 (m, 1H), 8.87 − 8.80 (m, 1H), 8.13 − 8.04 (m, 2H), 7.88 − 7.77 (m, 2H), 7.30 − 7.22 (m, 1H), 7.00 − 6.92 (m, 2H), 3.98 (s, 3H).

実施例３１
２−クロロ−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例３１（１２．４ｍｇ、４８％）は、実施例５（スキーム５）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．６６分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 347.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.45 (s, 1H), 9.02 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J＝3.4 Hz, 2H), 8.54 (s, 1H), 8.39 (d, J＝7.4 Hz, 1H), 8.13 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.49 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 7.32 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H).

実施例３２
２−メトキシ−６−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例３２（３．１ｍｇ、１２％）は、実施例５（スキーム５）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．８１分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配；３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 343.3 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.44 (s, 1H), 9.35 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 8.78 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 8.74 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 7.99 (d, J＝7.1 Hz, 1H), 7.93 (t, J＝7.7 Hz, 1H), 7.52 (d, J＝4.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J＝3.4 Hz, 1H), 7.27 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H).

実施例３３
５−フルオロ−２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例３３（１．３ｍｇ、５％）は、実施例５（スキーム５）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．００分；（注入２条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ); MS (ES): m/z 観測値＝ 303 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.03 (s, 1H), 8.81 (d, J＝3.0 Hz, 1H), 8.67 (d, J＝5.7 Hz, 1H), 8.54 − 8.47 (m, 1H), 8.44 (dd, J＝8.8, 4.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.97 (td, J＝8.7, 2.9 Hz, 1H), 7.44 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.22 − 7.17 (m, 1H), 7.12 (d, J＝3.4 Hz, 1H).

実施例３４
５−メチル−２−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリジン

実施例３４（１３．５ｍｇ、５６％）は、実施例５（スキーム５）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．５２分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 327 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.50 (s, 1H), 9.09 (d, J＝6.7 Hz, 1H), 8.84 − 8.74 (m, 2H), 8.67 (s, 1H), 8.46 (s, 1H), 8.28 (d, J＝8.1 Hz, 1H), 7.87 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J＝3.7 Hz, 2H), 7.32 − 7.22 (m, 1H), 2.44 (s, 3H).

実施例３５
２−（メチルスルファニル）−４−（４−｛１Ｈ−ピロロ［３，２−ｃ］ピリジン−１−イル｝ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−２−イル）ピリミジン

実施例３５（２．１ｍｇ、８％）は、実施例５（スキーム５）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．０８分（注入２条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：０．１％トリフルオロ酢酸を含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 360.2 [M+H]⁺; ¹H NMR (500 MHz, DMSO−d6) δ 9.39 (s, 1H), 9.09 (d, J＝6.4 Hz, 1H), 8.86 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 8.74 − 8.63 (m, 2H), 8.48 (s, 1H), 8.00 (d, J＝5.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J＝4.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J＝3.7 Hz, 1H), 7.32 (dd, J＝4.4, 2.7 Hz, 1H), 2.68 (s, 3H).

実施例３６
Ｎ−［２−（６−メチルピリジン−２−イル）ピロロ［２，１−ｆ］［１，２，４］トリアジン−４−イル］−１Ｈ−インダゾール−５−アミン

実施例３６（１２．７ｍｇ、７２％）は、実施例５（スキーム５）について記載される方法を用いて合成した：ＬＣＭＳ保持時間＝１．２７分（注入１条件：カラム：ＷａｔｅｒｓＡｃｑｕｉｔｙＵＰＬＣＢＥＨＣ１８、２．１×５０ｍｍ、１．７μｍ粒子；移動相Ａ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、５：９５アセトニトリル：水；移動相Ｂ：１０ｍＭ酢酸アンモニウムを含む、９５：５アセトニトリル：水；温度：５０℃；勾配：３分にわたり、０−１００％Ｂ、次いで、０．７５分間、１００％Ｂで保持；流量：１．１１ｍＬ／分；検出：２２０ｎｍのＵＶ）; MS (ES): m/z 観測値＝ 342 [M+H]⁺; ¹H NMR (DMSO−d6) δ 10.05 (br. s., 1H), 8.50 (br. s., 1H), 8.13 (s, 1H), 8.05 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.76−7.99 (m, 4H), 7.62 (d, J＝8.8 Hz, 1H), 7.37 (d, J＝7.7 Hz, 1H), 7.22 (br. s., 1H), 6.81 (br. s., 1H), 2.60 (s, 3H).

生物学的アッセイ
アッセイは、１５３６ウェルプレートにおいて行い、２ｍＬの反応液は、アッセイ緩衝液（２０ｍＭＨＥＰＥＳｐＨ７．４、１０ｍＭＭｇＣｌ_２、０．０１５％Ｂｒｉｊ３５、４ｍＭＤＴＴ、および０．０５ｍｇ／ｍｌＢＳＡ）中に、ＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ＷＴ、抗ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋ_ｄ＝＜１００ｎＭ；ｋ_ｏｆｆ＝＜０．００１ｓ^−１）および試験化合物を加えることによって調製した。反応液を室温で１時間インキュベートして、ＨＴＲＦシグナルをＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｅｘ：３４０ｎｍ；Ｅｍ：５２０ｎｍ／４９５ｎｍ）で測定した。阻害データは、無酵素コントロール反応を１００％阻害とし、溶媒のみの反応を０％阻害としたものと比較して算出した。アッセイにおける試薬の最終濃度は、１ｎＭＨＩＳ−ＴＧＦβＲ１Ｔ２０４ＤまたはＨＩＳ−ＴＧＦβＲ２ＷＴ、０．２ｎＭ抗ＨＩＳ検出抗体、標識小分子プローブ（Ｋ_ｄにおいて）および０．５％ＤＭＳＯである。用量応答曲線を作成し、キナーゼ活性の５０％阻害（ＩＣ_５０）に要する濃度を決定した。化合物を１０ｍＭでジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）に溶解させ、１１の濃度において評価した。ＩＣ_５０値は、非線形回帰分析によって得られた。

表１は、本発明の実施例１−３６についてのＴＧＦβＲ１およびＴＧＦβＲ２ＩＣ_５０値を表す。

＊ＧＳＴ標識野生型タンパク質を、ＨＩＳ標識タンパク質の代わりに用いた。

Claims

式：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は０〜３個のＲ^６で置換された、アリールまたはヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成する］
で示される化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^１は０〜３個のＲ^６で置換されたヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成する］
で示される、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式ＩＩ：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、−ＮＨ−二環式ヘテロアリールまたは二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８はそれらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項２に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式ＩＩ：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された−ＮＨ−二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、ＮＨ−キノリン、ＮＨ−ナフチリジン、ＮＨ−ベンゾジアゾールまたはＮＨ−インダゾールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
である、請求項４に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式ＩＩ：

［式中、
Ａは、０〜２個のＲ^２基で置換された、二環式ヘテロアリールであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式環を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項３に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
式：

［式中、
Ａは０〜２個のＲ^２基で置換された、ピロロピリジン、ピラゾロピリジンまたはイミダゾピリジンであり；
Ｒ^２は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^４は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、−ＣＨ_２ＮＲ^７Ｒ^８または−ＣＯＮＲ^７Ｒ^８であり；
Ｒ^５は水素、ハロゲン、−ＣＯＮＨＲ^９、−ＣＨ_２ＮＨＲ^１０Ｒ^１１または−ＮＨＲ^１０Ｒ^１１であり；
Ｒ^６は水素、ハロゲン、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、−ＣＨＦ_２、ＣＦ_３、（Ｃ_３−Ｃ_８）シクロアルキル、−ＮＨ_２またはＮＨＳＯ_２（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^７は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであり；
Ｒ^８は水素、アミノ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルまたはヒドロキシ（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^７およびＲ^８は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
Ｒ^９は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；
Ｒ^１０は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；
Ｒ^１１は水素または（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルであるか；あるいは
Ｒ^１０およびＲ^１１は、それらが結合している窒素と一緒になって、ヘテロ環式基を形成し；
ｎは０、１、２または３である］
で示される、請求項６に記載の化合物、またはその薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体。
任意の例示された種および／またはそれらの薬学的に許容可能な塩、互変異性体もしくは立体異性体から選択される化合物。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩、および１つ以上の薬学的に許容可能な担体、希釈剤または賦形剤を含む、医薬組成物。
請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩と共に、１つ以上の他の治療効果のある薬剤を含む、組み合わせ医薬。
治療において用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療において用いるための、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
疾患または病状が癌である、請求項１２に記載の用途に用いるための化合物またはその薬学的に許容可能な塩。
癌が小細胞肺癌、非小細胞性肺癌、トリプル−ネガティブ乳癌、卵巣癌、大腸癌、前立腺癌、黒色腫、膵臓癌、多発性骨髄腫、Ｔ−急性リンパ芽球性白血病またはＡＭＬである、請求項１３に記載の使用。
ＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療薬の製造における、請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩の使用。
治療上の有効量の請求項１に記載の化合物またはその薬学的に許容可能な塩を投与することを特徴とする、それらが必要な患者においてＴＧＦβＲアンタゴニストが適応する疾患または病状の治療方法。