KR20040094876A - 케모킨 수용체 활성 (특히 ｃｃｒ5)의 조절제로서 유용한피페리딘 또는 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 유도체 - Google Patents

케모킨 수용체 활성 (특히 ｃｃｒ5)의 조절제로서 유용한피페리딘 또는 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 A, R1, R2, R3, R3a, R4, R4a, R5및 R6이 정의된 바와 같은 화학식 (I)의 화합물; 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물; 이러한 화합물을 함유하는 조성물, 그의 제조 방법 및 케모킨 활성 (예를 들어, CCR5 활성)의 조절제로서의 그의 용도를 제공한다.

Description

케모킨 수용체 활성 (특히 ＣＣＲ5)의 조절제로서 유용한 피페리딘 또는 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일 유도체{PIPERIDINE OR 8-AZA-BICYCLO[3.2.1]OCT-3-YL DERIVATIVES USEFUL AS MODULATORS OF CHEMOKINE RECEPTOR ACTIVITY (ESPECIALLY CCR5)}
본 발명은 제약 활성을 갖는 피페리딘 유도체, 상기 유도체를 제조하는 방법, 상기 유도체를 포함하는 제약 조성물 및 활성 치료제로서의 상기 유도체의 용도에 관한 것이다.
제약적으로 활성인 피페리딘 유도체들은 PCT/SE01/01053, 유럽특허공개공보 EP-A1-1013276호, 국제특허공보 WO00/08013호, WO01/90106호, WO99/38514호 및 WO99/04794호에 개시되어 있다.
케모킨은 대식세포, T 세포, 호산구, 호염기구 및 호중구를 염증 부위로 유도하고 면역계의 세포 성숙에 역할을 하기도 하는 다양한 세포에 의해 방출되는 주화성 시토킨이다. 케모킨은 천식 및 알러지성 질환 뿐만 아니라 류마티스 관절염 및 죽상경화증과 같은 자가면역 병리를 포함하는 다양한 질병 및 장애에서의 면역 및 염증성 반응에 중요한 역할을 한다. 이들 작은 분비 분자는 보전된 4 시스테인 모티프에 의해 특징지워지는 8-14 kDa 단백질의 성장하는 초군 (superfamily)이다. 상기 케모킨 초군은 특성적 구조적 모티프를 보이는 두개의 주요 군, Cys-X-Cys(C-X-C 또는 α) 및 Cys-Cys (C-C 또는 β) 족으로 나뉠 수 있다. 이들은 시스테인 잔기의 NH-인접 쌍 사이의 단일 아미노산 삽입 및 서열 유사성에 기초하여 구별된다.
C-X-C 케모킨은 인터류킨-8 (IL-8) 및 호중구-활성화 펩티드 2 (NAP-2)와 같은 호중구의 몇몇 잠재적 주화성인자 (chemoattractant) 및 활성인자를 포함한다.
C-C 케모킨은 단구 및 림프구의 강력한 주화성인자를 포함하지만, 인간 단구 주화성 단백질 1-3 (MCP-1, MCP-2 및 MCP-3), RANTES (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted), 에오탁신 (eotaxin) 및 대식세포 염증성 단백질 1α 및 1β(MIP-1α 및 MIP-1β)와 같은 호중구는 포함하지 않는다.
연구들은 상기 케모킨들의 작용이 CCR1, CCR2, CCR2A, CCR2B, CCR3, CCR4, CCR5, CCR6, CCR7, CCR8, CCR9, CCR10, CXCR1, CXCR2, CXCR3 및 CXCR4로 지칭되는 수용체 중 G 단백질-결합된 수용체의 아군 (subfamily)에 의해 매개된다는 것을 보여주었다. 이러한 수용체들은 이러한 수용체들을 조절하는 약제가 상기한 것들과 같은 장애 및 질환의 치료에 유용할 것이기 때문에 약물 개발을 위한 좋은 표적이다.
CCR5 수용체는 T-림프구, 단구, 대식세포, 수지상세포, 미세아교세포 및 기타 세포 유형에서 발현된다. 이들은 몇몇 케모킨, 주로 "RANTES (regulated on activation normal T-cell expressed and secreted)", 대식세포 염증성 단백질 (MIP) MIP-1α 및 MIP-1β 및 단구 주화성인자 단백질-2 (MCP-2)을 검출하고 이에 반응한다.
이것은 질환 부위에 면역계의 세포 동원을 가져온다. 다수의 질환들에서, 이것은 조직 손상에 직접 또는 간접적으로 기여하는 CCR5 발현 세포이다. 결과적으로, 이러한 세포들의 동원을 억제하는 것은 광범위한 질환에 유익하다.
CCR5는 또한 HIV-1 및 기타 바이러스가 세포에 들어가게 하는 이러한 바이러스들에 대한 공수용체 (co-receptor)이다. 수용체를 CCR5 길항제로 차단하거나 CCR5 작용제로 수용체 내재화를 유도하는 것은 세포를 바이러스성 감염으로부터 보호한다.
본 발명은 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다:
여기서, A는 CH2CH2이거나 존재하지 않고;
R1은 C3-7시클로알킬 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨) 또는 N-연결된 헤테로시클릴 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨)이고;
R2는 C3-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 페닐 또는 헤테로아릴이고,이 중 하나는 임의적으로 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)n(C1-4알킬), 니트로, 시아노 또는 CF3으로 치환되고;
R2a, R4및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
R3및 R3a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
R5는 수소, C1-4알킬 (임의적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, SH, C1-4알킬티오, 시아노 또는 S(O)q(C1-4알킬)로 치환됨), C3-4알케닐, C3-4알키닐 또는 C3-7시클로알킬이고;
R6은 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴 (C1-2)알킬, 페닐(C1-2알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2알킬)NH이고; 여기서 R6의 페닐 및 헤테로아릴 고리는 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬, S(O)2NR7R8, NHS(O)2(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3로 치환되고;
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4알킬)으로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
m, n 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
본 발명의 임의의 화합물은 상이한 이성질체 형태 (예를 들어, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 기하 이성질체 또는 호변 이성질체)로 존재할 수 있다. 본 발명은 모든 상기 이성질체 및 그것의 모든 비율의 혼합물을 포함한다.
적합한 염은 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 포스페이트, 아세테이트, 푸마레이트, 말레에이트, 타르트레이트, 시트레이트, 옥살레이트, 메탄술포네이트 또는 p-톨루엔술포네이트와 같은 산 첨가 염 (첨가 생성물로도 알려짐)을 포함한다. 산 첨가 염은 예를 들어 히드로클로라이드이다.
본 발명의 화합물은 용매화물 (예를 들어, 수화물)로서 존재할 수 있고, 본 발명은 모든 상기 용매화물을 포함한다.
다르게 상세화되지 않으면, 알킬 기 및 잔기는 예를 들어 1-6 개, 예를 들어 1-4 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬 기 및 잔기는 직쇄 및 분지쇄이고, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필 또는 iso-프로필이다.
알케닐은 프로프-2-엔-1-일, 알릴, 부트-3-엔-1-일, 부트-1-엔-1-일 또는 2-메틸알릴을 포함한다. 알키닐은 프로파르길 또는 부트-3-인-1-일을 포함한다. 알케닐 및 알키닐 기 및 잔기는 예를 들어, 알릴 또는 프로파르길이다.
다르게 상세화되지 않으면, 시클로알킬은 예를 들어 3-7 개, 예를 들어 3-6 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬은, 예를 들어 시클로프로필, 시클로부틸 또는 시클로펜틸이다.
A가 존재할 때, 화학식 (I)의 중심 고리는 3-치환된 8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일 고리이다. A가 존재하지 않을 때, 화학식 (I)의 중심 고리는 4-치환된 피페리딘-1-일 고리이다.
헤테로시클릴은 1 개 이상의 질소, 및 임의적으로 질소, 산소 및 황을 포함하는 군에서 선택되는 1 개의 헤테로원자를 추가로 포함하는 비-방향족, 모노시클릭 고리이다. 헤테로시클릴은 아지리디닐, 아제티디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 피롤리디닐 또는 피페라지닐을 포함한다.
헤테로아릴은 질소, 산소 및 황을 포함하는 군에서 선택되는 1 개 이상의 헤테로원자를 포함하는 방향족 5 또는 6 원환이다. 헤테로아릴은 예를 들어, 피롤릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아디아졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 티에닐, 푸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 디히드로이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 벤즈이미다졸릴, 벤조[b]푸릴, 벤조[b]티에닐, 프탈라지닐, 벤즈티아졸릴 또는 신놀리닐이다.
페닐알킬은 예를 들어, 벤질, 1-(페닐)에트-1-일 또는 1-(페닐)에트-2-일이다.
헤테로아릴알킬은 예를 들어, 피리디닐메틸, 피리미디닐메틸 또는 1-(피리디닐)에트-2-일이다.
S(O)2NR7R8기는 예를 들어, S(O)2NH2, S(O)2NH(C1-4알킬), S(O)2N(C1-4알킬)2, S(O)2(4-C(O)H-피페라진-1-일) 또는 S(O)2(4-C(O)CH3-피페라진-1-일)이다.
페닐(C1-2알킬)NH는 예를 들어, 벤질아미노이다. 헤테로아릴(C1-2알킬)NH는 예를 들어, 피리디닐CH2NH, 피리미디닐CH2NH 또는 피리디닐CH(CH3)NH이다.
한 면에서, 본 발명은 R1이 C3-7시클로알킬 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨)인 화학식 (I)의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다른 면에서, R1은 2 개의 불소 원자로 치환된 C3-7시클로알킬이다.
R1이 시클로알킬 고리를 포함할 때, 고리는 예를 들어 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실인 고리이고; 추가로 고리는 예를 들어 시클로헥실이다.
본 발명의 추가의 면에서, R1은 4,4-디-플루오로-시클로헥실, 3,3-디-플루오로-시클로펜틸 또는 3,3-디-플루오로-시클로부틸이다.
본 발명의 더욱 추가의 면에서, R1은 예를 들어 4,4-디플루오로시클로헥스-1-일이다.
다른 면에서, R1은 N-연결된 헤테로시클릴 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨)이다. N-연결된 헤테로시클릴은 예를 들어, 피페리딘-1-일 또는 피롤리딘-1-일이다. R1은 예를 들어, 4-플루오로-피페리딘-1-일 또는 3-플루오로-피롤리딘-1-일이다.
R2가 C3-6알킬일 때, 그것은 예를 들어, 부틸 기 (예를 들어, iso-부틸)이고, 그것이 C3-6시클로알킬일 때, 그것은 예를 들어, 시클로프로필 또는 시클로헥실이다.
또다른 면에서, R2는 임의적으로 오르토 또는 메타 위치에 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이다.
추가의 면에서, R2는 임의적으로 (예를 들어, 2-, 3- 또는 3- 및 5-위치에서) 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴이고, 여기서 할로겐은 예를 들어, 불소 또는 염소이다. 예를 들어, R2는 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐, 3-CF3-페닐, 4-플루오로페닐 또는 4-CF3-페닐이다.
더욱 추가의 면에서, R2는 임의적으로 치환된 (예를 들어, 치환되지 않거나 3-, 또는 3- 및 5-위치에서 치환된) 페닐 (예를 들어, 할로 (예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 CF3로 치환됨)이거나; R2는 추가로 임의적으로 치환된 (예를 들어, 치환되지 않거나 모노-치환된) 헤테로아릴 (예를 들어, 임의적으로 할로 (예를 들어, 클로로 또는 플루오로), 시아노, 메틸, 에틸, 메톡시, 에톡시 또는 CF3로 치환됨)이다.
다른 면에서, R2는 임의적으로 치환된 (예를 들어 치환되지 않거나 3-, 또는 3- 및 5-위치에서 치환됨) 페닐 (예를 들어, 임의적으로 할로 (예를 들어, 클로로 또는 플루오로)로 치환됨)이다. 예를 들어, R2는 페닐, 3-플루오로페닐, 3-클로로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐이다.
추가의 면에서, R2a, R3, R3a및 R4는 모두 수소이다.
더욱 추가의 다른 면에서, R4a는 수소 또는 메틸이다. 또다른 면에서, R4a는 수소이다. 추가의 면에서, R4a는 메틸이다.
다른 면에서, R5는 수소, 메틸 또는 에틸이다. 본 발명의 또다른 면에서, R5는 에틸이다.
추가의 면에서 R5는 iso-프로필이다.
더욱 추가의 면에서, R5는 C3-4알케닐, C3-4알키닐, C3-7시클로알킬 또는 C3-7시클로알킬(C1-4알킬)이다. 예를 들어, R5는 알릴, 프로파르길, 시클로프로필 또는 시클로프로필CH2이다. 다른 면에서, R5는 시클로프로필이거나, 예를 들어 알릴이다.
본 발명의 또다른 면에서, R6은 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴(C1-2)알킬, 페닐(C1-2알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2알킬)NH이고; 여기서 R6의 페닐 및 헤테로아릴 고리는 S(O)mC1-4알킬, NHC(O)NH2, C(O)(C1-4알킬), CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3중 하나로 치환되고, 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬, S(O)2NR7R8, NHS(O)2(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3중 하나 이상으로 추가로 치환되고; 여기서 m, R7및 R8은 앞서 정의하였다.
본 발명의 더욱 추가의 면에서, R6은 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴(C1-2)알킬, 페닐(C1-2알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2알킬)NH (예를 들어, 페닐 또는 페닐CH2)이고; 여기서 R6의 페닐 및 헤테로아릴 고리는 S(O)2C1-4알킬로 치환되고, 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬, S(O)2NR7R8, NHS(O)2(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3중 하나 이상으로 추가로 치환되고; 여기서 m, R7및 R8은 앞서 정의하였다.
본 발명의 다른 면에서, R6은 페닐(C1-2알킬) (예를 들어, 벤질)이고; 여기서 R6의 페닐 고리는 S(O)2C1-4알킬로 치환되고, 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬, S(O)2NR7R8, NHS(O)2(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3중 하나 이상으로 추가로 치환되고; 여기서 m, R7및 R8은 앞서 정의하였다.
본 발명의 또 다른 면에서, R6은 임의적으로 치환된 벤질, 예를 들어S(O)2(C1-4)알킬 (예를 들어, S(O)2CH3) 또는 S(O)2NR7R8{R7및 R8는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4알킬)로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있다} (예를 들어, S(O)2NH2, S(O)2NH(CH3), S(O)2N(CH3)2, S(O)2(4-C(O)H-피페라진-1-일) 또는 S(O)2(4-C(O)CH3-피페라진-1-일)로 단독으로 (예를 들어, 4-위치에서) 치환된 벤질이다. 5- 또는 6-원 고리는, 예를 들어 모르폴린, 티오모르폴린, 피페리딘, 피페라진 또는 피롤리딘; 예를 들어 피페라진이다.
본 발명의 다른 면에서, R6은 S(O)2(C1-4) 알킬 (예를 들어, S(O)2CH3)로 단독으로 (예를 들어, 4-위치에서) 치환된 벤질이다.
본 발명의 추가의 면에서, A는 존재하지 않는다.
본 발명의 다른 면에서, A는 CH2CH2이다.
또다른 면에서, R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이다.
추가의 면에서, 본 발명의 화합물은 유리 염기 형태이다.
더욱 추가의 면에서, 본 발명은 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 산 첨가 염 (예를 들어, 히드로클로라이드)을 제공하는데, 여기서 A는 존재하지 않거나 CH2CH2이고; R1은 할로 (예를 들어, 플루오로)로 이치환된 C3-6시클로알킬, 할로 (예를 들어, 플루오로)로 일치환된 헤테로시클릴이고; 헤테로시클릴은 예를 들어, 피페리디닐 또는 피롤리디닐이고; R2는 페닐 또는 모노할로페닐 또는 디할로페닐이고, 여기서 할로는, 예를 들어 플루오로이고 (예를 들어, R2는 페닐, 3-플루오로페닐 또는 3,5-디플루오로페닐이다); R2a, R3, R3a및 R4는 모두 수소이고; R4a는 수소 또는 C1-4알킬 (예를 들어, 메틸)이고; R5는 C1-4알킬 (예를 들어, 에틸)이고; R6은 S(O)2(C1-4)알킬 (예를 들어, S(O)2CH3)로 단독으로 (예를 들어 4-위치에서) 치환된 벤질이다.
또다른 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한다:
여기서, R1및 R2은 앞서 정의한 바와 같고, 나타난 절대 배열을 갖는다.
추가의 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 제공한다:
여기서, R1및 R2은 앞서 정의한 바와 같고, 나타난 절대 배열을 갖는다.
더욱 추가의 면에서, 본 발명은 하기 화학식 (Ic)의 화합물을 제공한다:
여기서, R1및 R2은 앞서 정의한 바와 같고, 나타난 절대 배열을 갖는다.
표 I, II 및 III의 화합물은 본 발명을 예시한다.
화합물 번호 R1 R2 첨가 생성물 LCMS (MH+)
1 4,4-디플루오로-시클로헥실 페닐 604
2 4-플루오로-피페리딘-1-일 페닐 587
3 (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 페닐 573
4 (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 페닐 573
5 4,4-디플루오로-시클로헥실 3-플루오로-페닐 594
6 3,3-디플루오로-시클로부틸 3,5-디플루오로-페닐 히드로클로라이드 612
7 4,4-디플루오로-시클로헥실 3,5-디플루오로-페닐 히드로클로라이드 640
8 3,3-디플루오로-시클로부틸 페닐 히드로클로라이드 576
9 3,3-디플루오로-시클로부틸 3-플루오로-페닐 히드로클로라이드 594
10 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 페닐
11 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 페닐
12 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3,5-디플루오로-페닐
13 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3,5-디플루오로-페닐
14 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3-플루오로-페닐
15 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3-플루오로-페닐
화합물번호 R1 R2 LCMS (MH+)
1 4,4-디플루오로-시클로헥실 페닐 604
2 4-플루오로-피페리딘-1-일 페닐
3 (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 페닐
4 (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 페닐
5 4,4-디플루오로-시클로헥실 3-플루오로-페닐
6 3,3-디플루오로-시클로부틸 3,5-디플루오로-페닐
7 4,4-디플루오로-시클로헥실 3,5-디플루오로-페닐
8 3,3-디플루오로-시클로부틸 페닐
9 3,3-디플루오로-시클로부틸 3-플루오로-페닐
10 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 페닐
11 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 페닐
12 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3,5-디플루오로-페닐
13 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3,5-디플루오로-페닐
14 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3-플루오로-페닐
15 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3-플루오로-페닐
화합물 번호 R1 R2 첨가 생성물 LCMS (MH+)
1 4,4-디플루오로-시클로헥실 페닐 히드로클로라이드 618
2 4-플루오로-피페리딘-1-일 페닐
3 (R)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 페닐
4 (S)-3-플루오로-피롤리딘-1-일 페닐
5 4,4-디플루오로-시클로헥실 3-플루오로-페닐
6 3,3-디플루오로-시클로헥실 3,5-디플루오로-페닐
7 4,4-디플루오로-시클로헥실 3,5-디플루오로-페닐
8 3,3-디플루오로-시클로부틸 페닐 히드로클로라이드 590
9 3,3-디플루오로-시클로부틸 3-플루오로-페닐
10 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 페닐
11 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 페닐
12 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3,5-디플루오로-페닐
13 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3,5-디플루오로-페닐
14 (R)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3-플루오로-페닐
15 (S)-3,3-디플루오로-시클로펜틸 3-플루오로-페닐
화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물은 하기와 같이, 당업계에서 기재된 방법 (예를 들어, WO 01/90106호)을 개조하거나, 이하에 제공된 실시예 또는 방법을 따르거나 개조하여 제조할 수 있다.
구체적으로, 화학식 (I) 또는 (Ia)의 화합물은 하기 화학식 (II)의 화합물을 염기 (예를 들어, 3 급 아민, 예를 들어 트리에틸아민)의 존재하에 적합한 용매 (예를 들어, 염소화 탄화수소, 예를 들어 디클로로메탄) 중의 화학식 R1C(O)Cl의 산 클로라이드로 처리하거나; 적합한 염기 (예를 들어, 3 급 아민, 예를 들어 디이소프로필에틸아민)의 존재 하에 적합한 커플링제 (예를 들어, 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 [HATU] 또는 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 [PyBrop])의 존재 하의 적합한 용매 (예를 들어, N-메틸피롤리디논) 중의 화학식 R1CO2H의 산으로 처리하여 제조할 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 하기 화학식 (III)의 화합물을 메탄올 존재 하에 트리플루오로아세트산 또는 염산으로 처리하고, 그후 염기화하여 화학식 (II)의 유리 아민 형태를 방출하여 제조할 수 있다.
화학식 (III)의 화합물은 하기 화학식 (IV)의 화합물을 적합한 용매 (예를들어, 메탄올과 같은 지방족 알코올), 적합한 유기산 (예를 들어, 아세트산과 같은 지방족 산) 및 적합한 환원제 (예를 들어, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 또는 소듐 시아노보로하이드라이드)의 존재 하에 하기 화학식 (V)의 화합물로 환원적 아민화하여 제조할 수 있다.
R2a가 수소인 화학식(II)의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 환원적 아민화하여 예를 들어, 화학식 (VI)의 화합물을 히드록실아민과 반응시키고, 형성된 생성물을 적합한 금속 촉매 (예를 들어, 팔라듐 또는 백금 촉매, 예를 들어 목탄 상의 팔라듐)의 존재 하에 수소로 수소화하여 제조할 수 있다.
R4a가 수소인 화학식 (VI)의 화합물은 화학식 (V)의 화합물을:
ㆍ 적합한 염기 (예를 들어, 탄산 칼륨) 및 적합한 용매 (예를 들어, 아세톤)의 존재 하에 화학식 R2C(O)CR3R3aCHR4X (여기서, X는 할로겐, 예를 들어 클로로, 브로모 또는 요오도)의 알킬 할라이드와; 또는
ㆍ 적합한 산 (예를 들어, 아세트산)의 존재 하에 화학식 R2C(O)CHR3R3a및 R4CHO의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
R3a이 수소인 화학식 (VI)의 화합물은, -10 내지 100 ℃의 온도에서 화학식 (V)의 화합물과 적합한 용매 (예를 들어, 지방족 알코올, 예를 들어 에탄올) 중의 화학식 R2C(O)CR3=CR4R4a의 알켄을 반응시켜 제조할 수 있다.
화학식 (Ib)의 화합물은 WO 01/90106호 및 WO 01/87839호를 참고하여 제조할 수 있다.
이 공정의 출발 물질은 시판되고, 문헌 방법에 의하여 제조할 수 있거나 문헌 방법을 개조하여 제조할 수 있다. 추가의 면에서, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 및 (Ic)의 화합물의 제조 방법을 제공한다. 본 방법의 다수의 중간체는 신규하고, 본 발명의 추가의 특징으로 제공된다.
본 발명의 화합물은 약제, 특히 케모킨 수용체 (특히 CCR5) 활성의 조절제 (예를 들면, 작용제, 부분 작용제, 역작용제 또는 길항제)로서 활성을 가지며, 자가면역, 염증, 증식성 또는 과증식성 질환, 또는 면역학적-매개 질환 (이식 장기 또는 조직의 거부반응 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS) 포함)의 치료에 사용될 수있다. 이러한 상태의 예는 다음과 같다:
(1) (호흡기계) 하기 질환들을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)(예를 들면, 비가역적 COPD); 폐 섬유증; 천식 {예를 들면, 기관지, 알러지성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식 (예를 들면, 후기 천식 또는 기도과민반응)}; 기관지염 {예를 들면, 호산구성 기관지염}; 급성, 알러지성, 위축성 비염 또는 건락성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 포함하는 만성 비염; 대엽성, 섬유소성 또는 위막성 비염을 포함하는 막성 비염 또는 스크로풀러스 비염; 신경성 비염 (고초열) 또는 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 비 용종증; 섬유종 폐 또는 특발성 간질성 폐렴;
(2) (골 및 관절) 류마티스, 감염성, 자가면역성, 혈청인자음성 척추 관절병증 (예를 들면, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증을 포함하는 관절염;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 담마진, 피부혈관염 (angiodermas), 혈관성 홍반 (vasculitide erythemas), 피부 호산구증, 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염;
(4) (위장관계) 복강질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 질환 또는 소화관으로부터 먼 부위에 영향을 주는 음식과 관련된 알러지 (예를 들면, 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종 이식 거부반응) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식에 따르는 급성 및 만성 반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환; 및(또는)
(6) (기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 표적 세포로의 바이러스 침투의 억제, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반성 루푸스 또는 전신성 루프스), 홍반, 하시모토 갑상선염, 근 무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염, 과 IgE 증후군, 나병 (예; 나종 나병), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소증 또는 월경주기 장애, 사구체신증 또는 뇌말라리아.
본 발명의 화합물은 또한 표적 세포로의 바이러스 (예를 들면, 인간 면역결핍 바이러스 (HIV))의 침투를 억제하는데 있어서 가치가 있고, 따라서, 바이러스 (예를 들면, HIV)에 의한 감염의 예방, 바이러스 (예를 들면, HIV)에 의한 감염 치료 및 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS)의 예방 및(또는) 치료에 있어서 가치가 있다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic) (예를 들어, 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물이 치료 요법 (예방을 포함)에 의한 온혈 동물 (예를 들면, 인간)의 치료 방법에 사용하기 위해 제공된다.
본 발명의 추가의 특징에 따라, 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 유효량을 치료를 필요로 하는 인간과 같은 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 동물에게서 케모킨 수용체 활성 (특히, CCR5 수용체 활성)을 조절하는 방법이 제공된다.
본 발명은 추가로 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 치료적 유효량을 치료를 필요로 하는 동물에 투여하는 것을 포함하는, 케모킨 매개 질병 상태 (예를 들어, CCR5 매개 질병 상태, 예를 들어 류마티스 관절염)에 걸리거나 위험에 있는 온혈 동물 (예를 들어, 인간)의 상기 질병의 치료 방법을 제공한다.
본 발명은 또한 치료 요법 (예방을 포함); 예를 들어, 인간과 같은 온혈 동물에서 류마티스 관절염의 치료와 같은 케모킨 매개 질병 상태 (예를 들어, CCR5 매개 질병 상태)의 치료의 용도를 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
본 발명은 또한 의약, 예를 들어 류마티스 관절염의 치료를 위한 의약으로서의 용도를 위한, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 제공한다.
다른 면에서는, 본 발명은 치료 요법 (예를 들면, 인간과 같은 온혈 동물에게서 케모킨 수용체 활성 (특히, CCR5 수용체 활성 (특히, 류마티스 관절염의 치료에 있어서)) 조절)에 사용하기 위한 의약의 제조에 있어서의, 화학식 (I), (Ia),(Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 용도를 제공한다.
본 발명은 추가로 인간과 같은 온혈 동물에게서 하기 질환의 치료에 사용하기 위한 의약 제조에 있어서의, 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염의 용도를 제공한다:
(1) (호흡기계) 하기 질환들을 포함하는 기도의 폐쇄성 질환: 만성 폐쇄성 폐질환 (COPD)(예를 들면, 비가역적 COPD); 천식 {예를 들면, 기관지, 알러지성, 내인성, 외인성 또는 먼지 천식, 특히 만성 또는 고질적 천식 (예를 들면, 후기 천식 또는 기도과민반응)}; 기관지염 {예를 들면, 호산구성 기관지염}; 급성, 알러지성, 위축성 비염 또는 건락성 비염, 비대성 비염, 화농성 비염, 건성 비염 또는 약물성 비염을 포함하는 만성 비염; 대엽성, 섬유소성 또는 위막성 비염을 포함하는 막성 비염 또는 스크로풀러스 비염; 신경성 비염 (고초열) 또는 혈관운동성 비염을 포함하는 계절성 비염; 사르코이드증; 농부폐 및 관련 질환; 비 용종증; 섬유종 폐 또는 특발성 간질성 폐렴;
(2) (골 및 관절) 류마티스, 감염성, 자가면역성, 혈청인자음성 척추 관절병증 (예를 들면, 강직성 척추염, 건선성 관절염 또는 라이터병), 베체트병, 쇼그렌 증후군 또는 전신성 경화증을 포함하는 관절염;
(3) (피부 및 눈) 건선, 아토피성 피부염, 접촉성 피부염 또는 기타 습진성 피부염, 지루 피부염, 편평태선, 천포창, 수포성 천포창, 표피 수포증, 담마진, 피부혈관염 (angiodermas), 혈관성 홍반 (vasculitide erythemas), 피부 호산구증, 포도막염, 원형 탈모증 또는 춘계 결막염;
(4) (위장관계) 복강질환, 직장염, 호산구성 위장염, 비만세포증, 크론병, 궤양성 대장염, 과민성 장 질환 또는 소화관으로부터 먼 부위에 영향을 주는 음식과 관련된 알러지 (예를 들면, 편두통, 비염 또는 습진);
(5) (동종 이식 거부반응) 예를 들어, 신장, 심장, 간, 폐, 골수, 피부 또는 각막의 이식에 따르는 급성 및 만성 반응; 또는 만성 이식편 대 숙주 질환; 및(또는)
(6) (기타 조직 또는 질환) 알쯔하이머병, 다발성 경화증, 죽상경화증, 후천성 면역결핍 증후군 (AIDS), 루푸스 장애 (홍반성 루푸스 또는 전신성 루프스), 홍반, 하시모토 갑상선염, 근 무력증, I형 당뇨병, 신증후군, 호산구성 근막염, 과 IgE 증후군, 나병 (예; 나종 나병), 치주 질환, 세자리 증후군, 특발성 혈소판감소증 또는 월경주기 장애.
인간과 같은 온혈 동물의 치료, 특히 케모킨 수용체 (예를 들면, CCR5 수용체) 활성을 조절하기 위하여 본 발명의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물을 사용하기 위해, 상기 성분은 제약 조성물로서 표준 제약 관행에 따라 통상적으로 제제화된다.
따라서, 또다른 면에서는, 본 발명은 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물 (예를 들어 화학식 (I), (Ia) 또는 (Ib)의 화합물), 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물 (활성 성분), 및 제약학상 허용되는 보조제, 희석제또는 담체를 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 추가의 면에서는, 본 발명은 활성 성분을 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체와 혼합하는 것을 포함하는, 상기 조성물의 제조 방법을 제공한다. 투여 방식에 따라서, 상기 제약 조성물은 예를 들어, 활성 성분 0.05 내지 99 중량% (중량 퍼센트), 예를 들어 0.05 내지 80 중량%, 예를 들어 0.10 내지 70 중량%, 예를 들어 0.10 내지 50 중량% (모든 중량백분율은 총 조성물을 기준으로 함)를 포함할 것이다.
본 발명의 제약 조성물은 치료해야 할 질병 증상을 위하여 표준 방법으로 투여할 수 있다. 본 발명의 적합한 제약 조성물은 단위 투여 형태, 예를 들어 활성 성분 0.1 mg 내지 1 g을 함유하는 정제 또는 캡슐로 경구 투여하기에 적합한 것이다.
각 환자는 예를 들어 정맥내, 피하 또는 근내 투여량으로 화합물 0.01 mg/kg 내지 100 mg/kg, 예를 들어 본 발명의 화합물 0.1 mg/kg 내지 20 mg/kg의 범위로 투여받을 수 있고, 상기 조성물은 1 일 당 1 내지 4회 투여된다. 정맥내, 피하 및 근내 투여량은 순간 주사 (bolus injection)로 제공될 수 있다. 별법으로는, 정맥내 투여는 일정 기간의 시간에 걸쳐 지속적 주입 (continuous infusion)에 의해 제공될 수 있다. 별법으로는, 각 환자는 1 일 비경구 투여량과 대략 동일한 양인 1 일 경구 투여량을 투여받을 수 있고, 조성물은 1 일 1 내지 4회 투여된다.
본 발명은 하기 비제한적 실시예에 의해 예시될 것이며, 여기서, 달리 언급되지 않는다면,
(i) 온도는 섭씨 온도 (℃)로 제공되고; 공정은 실온 또는 주위 온도, 즉18-25 ℃ 범위의 온도에서 수행하였으며;
(ii) 유기 용액은 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고; 용매 증발은 감압 (600-4000 파스칼; 4.5-30 mmHg) 하에서 실험조 온도 60℃ 이하로 회전 증발기를 사용하여 수행하였고;
(iii) 달리 언급하지 않는다면 크로마토그래피는 실리카 겔상 플래쉬 크로마토그래피를 의미하고; 박층 크로마토그래피 (TLC)를 실리카 겔 평판 상에서 수행하였고; 여기서, "본드 엘루트 (Bond Elut)" 컬럼은 40 미크론 입자 크기의 실리카 10 g 또는 20 g을 함유하는 컬럼을 의미하며, 상기 실리카는 다공성 디스크 (미국 캘리포니아주 하버 시티 소재 바리안 (Varian) 제품; 제품명 "메가 본드 엘루트 (Mega Bond Elut) SI")에 의해 지지되고 60 ml 일회용 주사기에 함유된다. "이솔루트 (Isolute)(등록상표) SCX 컬럼"은 벤젠술폰산 함유 컬럼 (엔드캡핑되지 않음)(영국 미드 글라모르간 헨고에드 이스트라드 미나치 두프린 인더스티얼 에스테이트 퍼스트 하우스 소재 인터네셔널 소르벤트 테크놀로지 리미티드 (International Sorbent Technology Ltd) 제품)을 의미한다. "아르고나우트 (Argonaut)(등록상표) PS-트리스-아민 스캐벤져 수지"는 트리스-(2-아미노에틸)아민 폴리스티렌 수지 (미국 캘리포니아주 산 카를로스 슈트 G, 인더스트리얼 로드 887 소재 아르고나우트 테크놀로지 인크. (Argonaut Technologies Inc.) 제품)를 의미하고;
(iv) 일반적으로, 반응 과정에는 TLC가 뒤따르며 반응 시간은 단지 예시를 위해서 제공된 것이고;
(v) 수율 (주어질 경우)은 예시를 위한 것일 뿐이며 반드시 공들인 공정 개발에 의해 얻을 수 있는 것은 아니며; 제조는 더 많은 물질이 필요하면 반복될 수 있고;
(vi)1H NMR 데이터 (주어질 경우)가 인용되며 주 진단 양성자에 대한 델타 값의 형태이고, 내부 표준인 테트라메틸실란 (TMS)에 대하여 백만분율 (ppm)으로 제공되며, 달리 언급하지 않는다면 과중수소화 DMSO (CD3SOCD3)를 용매로서 사용하여 300MHz에서 측정되며; 커플링 상수 (J)는 Hz 단위로 제공되고;
(vii) 화학 기호는 그 통상적 의미를 갖고; SI 단위 및 기호를 사용하고;
(viii) 용매 비율은 부피 백분율로 제공되고;
(ix) 질량 분광분석 (MS)은 직접 노출 탐침을 사용하는 화학적 이온화 (APCI) 모드로 70 전자볼트의 전자 에너지로 전개되고, 여기서, 지시된 이온화는 전자분무 (ES)에 의해 수행되고; 여기서 m/z에 대한 값이 제공되며, 일반적으로 모화합물 질량을 가리키는 이온만이 보고되며, 달리 언급하지 않는다면 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 - (M+H)+이고;
(x) LCMS 특성화는 Gilson 233 XL 샘플러 및 Waters ZMD4000 질량 분광계를 갖는 한 쌍의 Glison 306 펌프를 사용하여 수행한다. LC는 5 미크론 입자 크기를 갖는 물 대칭 4.6x50 컬럼 C18을 포함한다. 용리액은 A (0.05 % 포름산을 갖는 물) 및 B (0.05 % 포름산을 갖는 아세토니트릴)이다. 용리액 구배는 6 분내에 95% A로부터 95% B로 진행된다. 지시된 이온화는 전자분무 (ES)로 수행되고; 여기서 m/z 값이 제공되며, 일반적으로 모화합물 질량을 가리키는 이온만이 기록되고, 달리 언급하지 않는다면, 인용된 질량 이온은 양성 질량 이온 -(M+H)+이고; 및
(xi) 하기 약어들이 사용된다:
THF 테트라히드로퓨란;
Boc tert-부톡시카르보닐;
THF 테트라히드로퓨란;
DCM 디클로로메탄; 및
HATU 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트.
실시예 1
본 실시예는 (S)-N-[1-(3-페닐-3-[4,4-디플루오로시클로헥실카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 1)의 제조를 예시한다.
(S)-N-[1-(3-페닐-3-아미노프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디히드로클로라이드 (방법 A, 250 mg), 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 (100 mg) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민 (0.7 mL)을 DCM (5 mL) 중에서 실온에서 교반하였다. 이 용액에 HATU (200 mg)를 첨가하고, 16 시간 동안 교반을 계속하였다. 2 N 수산화 나트륨 용액 (2 mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 농축하였다; 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 에틸 아세테이트 중의 0-30 % 메탄올)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 (110 mg)을 얻었다;
실시예 1에 기재된 과정은 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 대신에 다른 카르복실산 (예를 들어, 3,3-디-플루오로시클로부탄 카르복실산), 및 (S)-N-[1-(3-페닐-3-아미노프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디히드로클로라이드 대신에 다른 아민 또는 아민 디히드로클로라이드 (예를 들어, (S)-N-{1-[3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)아세트아미드 (방법 F), (S)-N-{1-[3-아미노-3-(3,5-디-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드 (방법 G) 또는 N-[1-((4S)-4-페닐-4-아미노부트-2-일)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디히드로클로라이드 (방법 H))를 사용하여 반복할 수 있다.
실시예 2
본 실시예는 (S)-N-[1-(3-페닐-3-[4-플루오로피페리딘-1-일카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 2)의 제조를 예시한다.
DCM (1O mL) 중의 (S)-N-[1-(3-페닐-3-[4-니트로페녹시카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (방법 C, 150 mg)에 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 (1OO mg) 및 N,N-디-이소프로필에틸아민 (1 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 2 N 수산화 나트륨 용액 (1O mL)을 첨가하고, 유기 층을 분리하고, 물로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 농축하였다; 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 에틸 아세테이트 중의 0-20 % 메탄올)로 정제하여 무색 검으로서 표제 화합물 (140 mg)을 얻었다; MS: 587 (MH+).
실시예 2에 기재된 과정은 4-플루오로피페리딘 히드로클로라이드 대신에 다른 아민 (예를 들어 (S)-3-플루오로-피롤리딘 또는 (R)-3-플루오로피롤리딘)을 사용하여 반복할 수 있다.
실시예 3
본 실시예는 (S)-4,4-디플루오로-시클로헥산카르복실산 [3-(3-{에틸-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세틸]-아미노}-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-8-일-엑소)-1-페닐-프로필]-아미드 (표 II의 화합물 번호 1)의 제조를 예시한다.
DCM 중의 N-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소)-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세트아미드 용액 (방법 D; 98 mg, 0.28 mmol)에 (S)-3-페닐-3-(4,4-디플루오로시클로헥실카르보닐아미노)프로판알 (방법 E; 165 mg, 0.56 mmol)을 첨가하였다. 결과 혼합물에 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (119 mg)를 첨가하였다. 그후, 이를 실온에서 18 시간 동안 교반하고, 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고 농축하였다. DCM 부터 DCM 중의 10 % 메탄올 및 1 % 0.88 암모니아로의구배로 용리한 본드엘루트 크로마토그래피에 의하여 정제하여 표제 화합물 (143 mg)을 얻었다;
본 발명의 몇몇 화합물의 임의의 NMR 데이타를 이하에서 나타내었다.
(S)-N-[1-(3-페닐-3-[(R)-3-플루오로피롤리딘-1-일카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 3).
(S)-N-[1-(3-페닐-3-[(S)-3-플루오로피롤리딘-1-일카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (표 I의 화합물 번호 4).
(S)-N-[1-(3-[3,5-디플루오로페닐]-3-[3,3-디플루오로시클로부틸카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (표 I의 화합물 번호 6).
(S)-N-[1-(3-[3,5-디플루오로페닐]-3-[4,4-디플루오로시클로헥실카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (표 I의 화합물 번호 7).
(S)-N-[1-(3-페닐-3-[3,3-디플루오로시클로부틸카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (표 I의 화합물 번호 8).
(S)-N-[1-(3-[3-플루오로페닐]-3-[3,3-디플루오로시클로부틸카르복시아미노] 프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (표 I의 화합물 번호 9).
N-[1-((4S)-4-페닐-4-[4,4-디플루오로시클로헥실카르복시아미노]부트-2-일)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (표 III의화합물 번호 1).
N-[1-((4S)-4-페닐-4-[3,3-디플루오로시클로부틸카르복시아미노]부트-2-일)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 히드로클로라이드 (표 III의 화합물 번호 8).
방법 A
(S)-N-[1-(3-페닐-3-아미노프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디히드로클로라이드
단계 1: 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드의 제조
THF (250 mL) 중의 1-페닐메틸-4-피페리돈 (25.0 g, 132 mmol) 용액에 에틸아민 히드로클로라이드 (12.0 g, 147 mmol) 및 메탄올 (50 mL)을 첨가하고, 결과혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (40 g, 189 mmol)를 일부분씩 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 2 M 수산화 나트륨 용액 (250 mL)을 첨가하고, 결과 혼합물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 유기 추출물을 건조하고 (K2CO3), 증발시켜 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘을 오일로서 얻었다. 이를 에탄올 (500 mL) 중에서 용해하고, 진한 염산 (20 mL)을 첨가하였다. 결과 결정을 수집하고, 디에틸 에테르로 세척하고, 건조하여 고체로서 부-표제 화합물 (38 g)을 얻었다.
단계 2: N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드의 제조
DCM (5OO mL) 중의 1-페닐메틸-4-에틸아미노피페리딘 디히드로클로라이드 (32.0 g, 11O mmol) 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (60 mL)을 완전히 용해되도록 교반하면서 첨가하였다. 4-메탄술포닐페닐아세트산 (25.0 g, 117 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (4-DMAP) (2.0 g) 및 디시클로헥실카르보디이미드 (DCCI) (25.0 g, 121 mmol)를 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 결과 용액을 2 N 수성 HCl, 물 및 1 N 수성 NaOH로 연속적으로 세척하고, 건조하고 (MgSO4), 증발시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 10 % MeOH/에틸 아세테이트)로 정제하여, 부-표제 화합물 (35 g, 76 %)을 얻었다.
단계 3: N-(4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드의 제조
에탄올 (600 mL) 중의 N-(1-페닐메틸-4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐-아세트아미드 (34 g, 82 mmol) 용액에 암모늄 포르메이트 (40 g)를 첨가하였다. 혼합물을 아르곤으로 세척하고 탄소 상의 30 % Pd (4.2 g)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 4 시간 동안 환류하면서 교반하고, 그후 냉각하고 규조토를 통하여 여과하였다. 여과물을 증발하여 농축 오일을 얻고, 이를 정치하여 고체화하여 부-표제 화합물 (24.9 g, 94 %)을 얻었다.
단계 4: 표제 화합물의 제조
에탄올 (1OO mL) 및 DCM (50 mL) 중의 (S)-3-페닐-3-Boc아미노프로판알 (방법 B, 1.4 g, 5.6 mmol) 용액에, N-(4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (2.0 g, 6.2 mmol), 빙초산 (0.6 mL,10 mmol) 및 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (2.0 g, 9.4 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 DCM과 2M 수성 수산화 나트륨 (35 mL) 사이에서 분배하고, 유기 상을 물로 세척하고, 건조하고 농축하였다. 잔류물을 메탄올 (1O mL) 중에서 현탁하고, 진한 염산 (10 mL)을 첨가하였다. 결과 혼합물을 30 분 동안 교반하고, 그후 증발시켰다. 잔류물을 에탄올 및 톨루엔으로 공비시키고, 디에틸 에테르와 혼화시켜 고체로서 표제 화합물 (1.3 g)을 얻었다.
방법 B
(S)-3-페닐-3-Boc-아미노프로판알
단계 1 : (S)-N-메틸-N-메톡시-3-페닐-3-Boc아미노프로피온아미드의 제조
DCM (1OO mL) 중의 (S)-3-페닐-3-Boc아미노프로판산 (미국 메사추세스주, 캠브리지 소재 펩테크 코포레이션 (PepTech Corp)에서 입수 가능; 4.97 g, 18.7mmol) 용액에, DIPEA (14.8 mL, 84.8 mmol) 및 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (2.21 g, 22.7 mmol), 이어서 HATU (8.44 g, 84.8 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하고, DCM으로 희석하고, 2 M 수성 수산화 나트륨 및 물로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 실리카 컬럼 크로마토그래피 (이소헥산으로 용리하고, 그후 3:1 에틸 아세테이트 대 이소헥산으로 용리함)으로 정제하여 무색 오일로서 부-표제 화합물 (5.58 g, 97 %)을 얻었다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
-20 ℃에서 톨루엔 (180 mL) 중의 (S)-N-메틸-N-메톡시-3-페닐-3-Boc아미노프로피온아미드 (17.9 mmol) 용액에 소듐 비스(2-메톡시에톡시)알루미늄 하이드라이드 (톨루엔 중의 65% 용액, 35.8 mmol)를 적가하였다. 결과 혼합물을 -15 ℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 인산 이수소 나트륨 수용액 (250 mL)으로 세척하였다. 유기 상을 건조하고 (Na2S04), 농축하여 표제 화합물 (5 g)을 얻었다.
방법 C
(S)-N-[1-(3-페닐-3-[4-니트로페녹시카르복시아미노]프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드
DCM (50 mL) 중의 (S)-N-[1-(3-페닐-3-아미노프로필)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디히드로클로라이드 (2.0 g, 3.8 mmol)에, N,N-디-이소프로필에틸아민 (2 mL) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 (1.O g, 4.9 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 주위 온도에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 포화 탄산수소나트륨 용액 (50 mL)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 에틸 아세테이트 중의 0-10 % 메탄올)에 의하여 정제하여 담황색 검으로서 표제 화합물 (2 g)을 얻었다.
방법 D
N-(8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소)-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세트아미드
단계 1: N-(8-벤질-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일)-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세트아미드의 제조
DCM (40 mL) 중의 8-벤질-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소-아민 (문헌 [John S. Kiely, Marland P. Hutt, Townley P. Culbertson, Ruth A. Bucsh and Donald F. Worth; J. Med. Chem., 1991, 34, 656]; 2.81 g, 13 mmol) 용액에 아세트알데히드 (0.69 g, 16 mmol)를 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (3.3 g, 16 mmol)을 일부분씩 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고 농축하였다. 그후 이 물질을 DCM (50 mL) 중에 용해하고, 4-메탄술포닐페닐아세트산 (3.1 g, 14 mmol) 및 디이소프로필카르보디이미드 (2.1 g, 14 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 2 시간 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의하여 제거하고, 실리카 상에 흡수하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 100% DCM에서 DCM 중의 10% 메탄올 및 1% 0.88 암모니아)로 부-표제 화합물 (0.37 g)을 발포체로서 얻었다.
단계 2: 표제 화합물의 제조
에탄올 (20 mL) 중의 N-(8-벤질-8-아자-바이시클로[3.2.1]옥트-3-일-엑소)-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세트아미드 (0.37 g, 0.85 mmol) 용액에 탄소 상의 20% 팔라듐 히드록사이드 (0.04 g)를 첨가하고, 결과 혼합물을 수소 대기 하에서 2 일 동안 교반하였다. 촉매를 여과에 의하여 제거하고, 결과 용액을 실리카 상으로 흡수시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: DCM에서 DCM 중의 10 % 메탄올 및 1 % 0.88 암모니아)에 의하여 정제하여 오일로서 부-표제 화합물 (O.1 g)을 얻었다.
방법 E
(S)-3-페닐-3-(4,4-디플루오로시클로헥실카르보닐아미노)프로판알
단계 1: (S)-3-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드의 제조
메탄올 (50 mL) 중의 (S)-3-Boc아미노-3-페닐-프로피온산 (5 g, 18.8 mmol) 용액에 티오닐 클로라이드 (1.5 mL, 20.7 mmol)를 적가하였다. 결과 혼합물을 환류하면서 4 시간 동안 교반하고, 그후 냉각하고 농축하였다. 잔류물을 직접 다음 반응에서 사용하였다.
단계 2: (S)-3-페닐-3-(4,4-디플루오로시클로헥실카르보닐아미노)프로판올의제조
DCM (50 mL) 중의 (S)-3-아미노-3-페닐-프로피온산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (3.31 g, 15.3 mmol) 용액에 트리에틸아민 (1.71 g, 17 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 0 ℃에서 10 분 동안 교반하였다. 그후, 4,4-디플루오로시클로헥산 카르복실산 (2.8 g, 17 mmol) 및 디이소프로필카르보디이미드 (2.5 g, 17 mmol)을 일부분씩 첨가하였고, 결과 혼합물을 실온에서 16 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 그후 물로 세척하고, MgS04상에서 건조하고 농축하였다. 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액: 이소헥산에서 디에틸 에테르)로 고체로서 부-표제 화합물 (3.7 g)을 얻었다. 그후 이 물질을 아르곤 대기 하에서 THF에 용해하고, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (11 mL, THF 중 1 M)를 0 ℃에서 적가하였다. 15 분 동안 교반한 후에, 반응을 2 M NaOH로 종료시키고 분리하였다. 유기 층을 MgS04상에서 건조시키고, 실리카 겔 크로마토그래피 (용리액 : 이소헥산에서 에틸 아세테이트)로 정제하여 고체로서 부-표제 화합물 (1.32 g)을 얻었다.
단계 3: 표제 화합물의 제조
DCM (5 mL) 중의 (S)-3-페닐-3-(4,4-디플루오로시클로헥실카르보닐아미노)프로판올 (0.17 g, 0.56 mmol) 용액에 데스 마틴 페리오디난 (Dess Martin periodinane) (0.26 g, 0.62 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 1 시간 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 2 M NaOH로 세척하고, MgS04상에서 건조하고 농축하였다. 그후 결과 잔류물을 실시예 3의 제조에 직접 사용하였다.
방법 F
(S)-N-{1-[3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-N-에틸-2- (4-메탄술포닐-페닐)아세트아미드
단계 1: 트랜스-3-플루오로신남산 tert-부틸 에스테르의 제조
110 ℃에서 톨루엔 (40 mL) 중의 트랜스-3-플루오로신남산 (4.34 g, 26.1 mmol) 용액에, N,N-디메틸포름아미드 디-tert-부틸 아세탈 (25 mL, 104 mmol)을 30 분에 걸쳐서 적가하였다. 결과 혼합물을 환류하면서 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 그후 혼합물을 실온으로 냉각하고, 물 (50 mL), 포화 탄산수소나트륨 수용액 (2x1OO mL) 및 염수 (1OO mL)로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켰다. 조생성물을 본드 엘루트 (이소헥산에 이어서 이소헥산 중 2 % 에틸 아세테이트)로 정제하여 액체로서 표제 화합물 (3.7 g, 64 %)을 얻었다.
단계 2: (S)-3-[(R)-벤질-(1-페닐-에틸)-아미노]-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르의 제조
-78 ℃에서 THF (20 mL) 중의 (R)-(+)-N-벤질-α-메틸벤질아민 (4.0 mL, 19 mmol)의 교반된 용액에, n-부틸 리튬 (헥산 중의 1.6 M, 12.5 mL, 20 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온으로 10 분에 걸쳐 가온하고, -78 ℃로 재냉각하였다. THF (20 mL) 중의 트랜스-3-플루오로신남산 tert-부틸 에스테르 (3.74 g, 16.8 mmol) 용액을 첨가하고, 결과 혼합물을 -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 그후 포화 암모늄 클로라이드 수용액 (25 mL)를 첨가하여 종료하였다. 실온으로 가온한 후, 유기 상을 물 (2x50 mL) 및 염수로 세척하고, 건조하고 (MgS04), 증발시켰다. 조생성물은 본드 엘루트 (이소헥산에 이어서 이소헥산 중의 2 % 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 검으로서 표제 화합물 (5.85 g, 80 %)을 얻었다.
단계 3: 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산tert-부틸 에스테르의 제조
에탄올 (1OO mL) 중의 (S)-3-[(R)-벤질-(1-페닐-에틸)-아미노]-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (5.39 g, 12.4 mmol), 디-tert-부틸 디카르보네이트 (2.98 g, 13.7 mmol) 및 탄소 상의 20 % 팔라듐 하이드록사이드 (0.59 g)의 교반된 혼합물을 5 Bar에서 실온에서 24 시간 동안 수소화하였다. 촉매는 에탄올로 세척하여 셀라이트 (Celite (등록상표))의 패드를 통하여 여과하여 제거하였다. 여과물을 증발시켜 에틸 아세테이트와 포화 탄산수소나트륨 수용액 사이에서 분배된 오일을 얻었다. 유기 상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시켰다. 조생성물을 본드 엘루트 (이소헥산에 이어서 이소헥산 중의 5 % 에틸 아세테이트로 용리)에 의하여 정제하여 오일로서 표제 화합물 (3.63 g, 86 %)을 얻었다.
단계 4: (S)-[1-(3-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
THF (35 mL) 중의 3-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(3-플루오로-페닐)-프로피온산 tert-부틸 에스테르 (2.46 g, 7.25 mmol)의 교반된, 얼음-냉각된 용액에, 리튬 알루미늄 하이드라이드 (THF 중의 1 M, 7.50 mL, 7.50 mmol)를 20 분에 걸쳐서 적가하였다. 결과 혼합물을 실온으로 가온하면서 2 시간 동안 교반하였다. 반응을 물 (0.275 mL)로 종료하고, 그후 15 % 수성 수산화 나트륨 (0.275 mL) 및 추가의 물 (0.825 mL)을 교반하면서 첨가하였다. 결과 침전물을 THF로 세척하면서 여과에 의하여 제거하고, 여과물을 건조하고 (MgS04), 증발시켰다. 조생성물을 본드 엘루트 (구배 용리, 이소헥산에서 이소헥산 중 30 % 에틸 아세테이트)에 의하여 정제하여 오일로서 표제 화합물 (1.26 g, 65 %)을 얻었다.
단계 5: (S)-[1-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
아르곤 하에서 DCM (70 mL) 중의 (S)-[1-(3-플루오로-페닐)-3-히드록시-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g, 3.2 mmol) 용액에 데스-마틴 페리오디난 (1.48 g, 3.5 mmol)을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 2 M 수성 수산화 나트륨 (50 mL)을 첨가하였다. 유기 층을 건조하고 (MgS04),증발시켜 표제 화합물을 얻었다 (정량적);
단계 6: (S)-[3-(4-{에틸-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르의 제조
DCM (70 mL) 중의 (S)-[1-(3-플루오로-페닐)-3-옥소-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (0.85 g, 3.12 mmol) 용액 및 N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)-N-피페리딘-4-일-아세트아미드 (방법 A, 1.19 g, 3.67 mmol)에 빙초산 (한방울)을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.4 g, 6.4 mmol)를 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 종료하고, 유기 상을 탄산수소나트륨 용액 (포화 수성) 및 물로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 농축하였다. 조생성물을 본드 엘루트 (에틸 아세테이트에 이어서 에틸 아세테이트 중의 8 % 메탄올)에 의하여 정제하여, 고체로서 표제 화합물 (1.OO g, 55 %)을 얻었다.
단계 7: 표제 화합물의 제조
THF (30 mL) 및 물 (O.1 mL) 중의 (S)-[3-(4-{에틸-[2-(4-메탄술포닐-페닐)-아세틸]-아미노}-피페리딘-1-일)-1-(3-플루오로-페닐)-프로필]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.OO g, 1.74 mmol) 용액에 트리플루오로아세트산 (5.0 mL)을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 18 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 DCM에 용해하였다. 이 용액을 2 M 수성 수산화 나트륨으로 세척하고, 건조시키고 (MgS04), 증발시켜 표제 화합물 (0.84 g, 정량적)을 얻었다.
방법 G
(S)-N-{1-[3-아미노-3-(3,5-디-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)아세트아미드 디히드로클로라이드
이는 DCM 및 2 M 수성 수산화 나트륨 사이에서의 최종 분배를 생략하는 것을 제외하고 트랜스-3-플루오로신남산에서 (S)-N-{1-[3-아미노-3-(3-플루오로페닐)프로필]피페리딘-4-일}-N-에틸-2-(4-메탄술포닐-페닐)아세트아미드를 제조하는데 사용된 반응 (방법 F)과 유사한 순서를 사용하여 트랜스-3,5-디-플루오로신남산으로부터 제조되었다.
방법 H
N-[1-((4S)-4-페닐-4-아미노부트-2-일)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 디히드로클로라이드
단계 1: (S)-4-페닐-4-Boc-아미노부탄-2-온의 제조
-78 ℃에서 THF (70 mL) 중의 (S)-N-메틸-N-메톡시-3-페닐-3-Boc-아미노프로피온아미드 용액 (방법 B의 단계 1, 2.02 g, 6.56 mmol)에 메틸마그네슘 클로라이드 (THF 중의 3 M, 21.1 mmol)를 적가하였다. 결과 혼합물을 -78 ℃에서 30 분 동안 교반하고 3 시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 디에틸 에테르, 얼음 및 1 M 수성 인산 이수소 칼륨의 격렬하게 교반된 혼합물에 첨가하였다. 수 상은 디에틸 에테르로 2 회 추출하고, 조합된 유기 상은 탄산수소나트륨 용액 (포화, 수성) 및 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하여 흰색 고체로서 표제화합물 (1.27 g, 74 %)을 얻었다.
단계 2: N-[1-((4S)-4-페닐-4-Boc아미노부트-2-일)-4-피페리디닐]-N-에틸-4- 메탄술포닐페닐아세트아미드의 제조
THF/1,2-디클로로에탄 (1:1.45 mL) 중의 (S)-4-페닐-4-Boc-아미노부탄-2-온 (1.25 g, 4.75 mmol) 및 N-(4-피페리디닐)-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (1.54 g, 4.75 mmol) 용액에 실온에서 티타늄 테트라이소프로폭시드 (3.1 mL, 10.45 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 소듐 트리아세톡시보로하이드라이드 (1.51 g, 7.11 mmol)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 18 시간 동안 교반하고 2 M 수성 수산화 나트륨 (30 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 DCM으로 용리하고, 셀라이트 (등록상표)를 통하여 여과하고, 염수로 세척하고, 건조하고 (Na2SO4), 농축하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중의 1 % 메탄올 및 0.05 % 암모니아 혼합물로 용리하는 본드엘루트 크로마토그래피로 정제하여, 흰색 고체로서 표제 화합물 (1.04 g)을 얻었다; MS: 572.
단계 3: 표제 화합물의 제조
N-[1-((4S)-4-페닐-4-Boc아미노부트-2-일)-4-피페리디닐]-N-에틸-4-메탄술포닐페닐아세트아미드 (194 mg, 0.339 mmol)에 메탄올 (5 mL) 중의 5 M HCl을 첨가하고, 결과 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 톨루엔과 공비하고, 디에틸 에테르와 혼화시켜 흰색 고체로서 표제 화합물(178 mg, 98 %)을 얻었다; MS: 472.
많은 중간체, 예를 들어 3,3-디-플루오로-시클로부탄 카르복실산 (문헌 {William R. Dolbier and Dheya M. Al-Fekri; J. Org. Chem. 52, 1872-1874 (1987)}); (S)-3-플루오로-피롤리딘 및 (R)-3-플루오로-피롤리딘 (문헌 {Giuseppe Giardina, Giulio Dondio and Mario Grugni; SYNLETT (1995), 55-57}); 및, 4,4-디-플루오로-시클로헥산 카르복실산 (문헌 {Mackenzie A R; Marchington A P; Middleton D S; Meadows S D; WO97/27185-A1})가 당업계에 공지되어 있다
실시예 4
화합물의 RANTES 또는 MIP-1α의 결합 억제 능력을 시험관 내 방사리간드 결합 분석법으로 측정하였다. 재조합 인간 CCR5 수용체를 발현하는 중국 햄스터 난소 세포로부터 막을 준비하였다. 이들 막을 0.1 nM 요오드화 RANTES 또는 MIP-1α, 섬광 근접 비드 및 각종 농도의 본 발명의 화합물과 96-웰 평판에서 인큐베이션하였다. 수용체에 결합된 요오드화 RANTES 또는 MIP-1α의 양을 섬광 계수로 측정하였다. 화합물에 대한 경쟁 곡선을 얻었고, 결합 요오드화 RANTES 또는 MIP-1α의 50 %를 치환하는 화합물의 농도를 계산하였다 (IC50). 화학식 (I)의 임의의화합물은 50 μM 미만의 IC50을 갖는다.
본 발명의 임의의 화합물에 대한 본 시험의 결과를 표 IV에 나타내었다. 표 IV에서, 결과를 Pic50 값으로 나타내었다. Pic50 값은 IC5O결과의 음성 로그 (밑 10에 대해)이고, 1μM의 IC50 (즉, 1x10-6M)은 Pic50로 6이다. 화합물이 한번 이상 시험되었다면, 하기의 데이터는 시험 결과의 평균이다.
표 번호 화합물 번호 Pic50
1 1 8.95
1 2 7.68
1 3 7.76
1 6 8.65
2 1 8.48
3 8 9.15

Claims (13)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물:
    <화학식 I>
    여기서, A는 CH2CH2이거나 존재하지 않고;
    R1은 C3-7시클로알킬 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨) 또는 N-연결된 헤테로시클릴 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨);
    R2는 C3-6알킬 또는 C3-6시클로알킬이거나, 또는 페닐 또는 헤테로아릴이고, 이중 하나는 임의적으로 할로겐, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)n(C1-4알킬), 니트로, 시아노 또는 CF3으로 치환되고;
    R2a, R4및 R4a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이고;
    R3및 R3a는 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬 또는 C1-4알콕시이고;
    R5는 수소, C1-4알킬 (임의적으로 할로겐, 히드록시, C1-4알콕시, C3-7시클로알킬, SH, C1-4알킬티오, 시아노 또는 S(O)q(C1-4알킬)로 치환됨), C3-4알케닐, C3-4알키닐 또는 C3-7시클로알킬이고;
    R6은 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴 (C1-2)알킬, 페닐(C1-2알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2알킬)NH이고;
    여기서 다르게 언급되지 않으면 임의의 전술한 것 중 페닐 및 헤테로아릴 고리는 독립적으로 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬, S(O)2NR7R8, NHS(O)2(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), CO2H, CO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3로 치환되고;
    R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-4알킬이거나, 질소 또는 산소 원자와 함께 결합하여 임의적으로 C1-4알킬, C(O)H 또는 C(O)(C1-4알킬)으로 치환된 5- 또는 6-원 고리를 형성할 수 있고;
    m, n 및 q는 독립적으로 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, R2a, R3, R3a및 R4가 모두 수소인 화합물.
  3. 제1항 또는 2항에 있어서, R4a가 수소 또는 메틸인 화합물.
  4. 제1항 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 C3-7시클로알킬 (1 또는 2 개의 불소 원자로 치환되고, 임의적으로 C1-4알킬로 추가로 치환됨)인 화합물.
  5. 제1항 내지 4항 중 어느 한 항에 있어서, R1이 4,4-디-플루오로-시클로헥실, 3,3-디-플루오로-시클로펜틸 또는 3,3-디-플루오로-시클로부틸인 화합물.
  6. 제1항 내지 5항 중 어느 한 항에 있어서, R2가 임의적으로 할로겐 또는 CF3로 치환된 페닐 또는 6-원 헤테로아릴인 화합물.
  7. 제1항 내지 6항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 에틸인 화합물.
  8. 제1항 내지 7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 페닐, 헤테로아릴, 페닐NH, 헤테로아릴NH, 페닐(C1-2)알킬, 헤테로아릴(C1-2)알킬, 페닐(C1-2알킬)NH 또는 헤테로아릴(C1-2알킬)NH (예를 들어, 페닐 또는 페닐CH2)이고; 여기서 R6의 페닐 및 헤테로아릴 고리는 S(O)2C1-4알킬로 치환되고, 임의적으로 할로, 시아노, 니트로, 히드록시, C1-4알킬, C1-4알콕시, S(O)mC1-4알킬, S(O)2NR7R8, NHS(O)2(C1-4알킬), NH2, NH(C1-4알킬), N(C1-4알킬)2, NHC(O)NH2, C(O)NH2, C(O)NH(C1-4알킬), NHC(O)(C1-4알킬), C02H, CO2(C1-4알킬), C(O)(C1-4알킬), CF3, CHF2, CH2F, CH2CF3또는 OCF3중 하나 이상으로 추가로 치환되고; 여기서 m, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같은 화합물.
  9. 하기 화학식 (II)의 화합물을 염기 존재 하에 적합한 용매 중의 화학식 R1C(O)Cl의 산 클로라이드로; 또는 적합한 커플링제, 및 적합한 염기의 존재 하에 적합한 용매 중의 화학식 R1CO2H의 산으로 처리하는 것을 포함하는, A가 존재하지 않는 제1항의 화학식 (I)의 화합물을 제조하기 위한 방법.
    <화학식 II>
  10. 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물, 및 제약학상 허용되는 보조제, 희석제 또는 담체를 포함하는 제약 조성물.
  11. 치료 요법을 위한, 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  12. 치료 요법에 사용하기 위한 의약의 제조를 위한, 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물.
  13. 제1항의 화학식 (I)의 화합물, 또는 그의 제약학상 허용되는 염 또는 그의 용매화물의 치료적 유효량을 케모킨 매개 질병 상태의 치료를 필요로 하는 온혈 동물에 투여하는 것을 포함하는, 상기 질병에 걸리거나 위험에 있는 온혈 동물의 케모킨 매개 질병 상태의 치료 방법.
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