TW200305417A

TW200305417A - Chemical compounds

Info

Publication number: TW200305417A
Application number: TW092105784A
Authority: TW
Inventors: John Cumming
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 2002-03-25
Filing date: 2003-03-17
Publication date: 2003-11-01
Also published as: SE0200919D0; WO2003080574A1; CN1642913A; JP2005526797A; BR0308592A; EP1490336A1; AR039125A1; ZA200407414B; AU2003216012A1; KR20040094876A; MXPA04009162A; IL163896A0; NO20044545L; CA2479887A1; US20050171353A1

Description

200305417 玖、發明說明：【發明所屬之技術領域] 本發明係關於一種具有醫藥活性之哌啶衍生物，製備該衍生物之方法’包含該衍生物之醫藥組合物及該衍生物作為活性治療劑之用途。【先前技術】醫藥活性哌啶衍生物係揭示於…丁/冗⑸川⑺^、；^·^· 1013276、WO 00/08013、WO 01/90106、WO 99/385 14及 WO 99/04794 中。化學激/舌物為由各種細胞釋出之趨化性細胞素，其將巨噬細胞、T細胞、嗜伊紅血球、嗜鹼細胞及嗜中性白血球吸引至發炎之位置，且在免疫系統之細胞熟成中扮演角色。化學激活物在反映各種疾病及失調（包含氣喘及過敏性疾病，以及自動免疫病理如風濕性關節炎及動脈硬化）之免疫及發炎中扮演重要角色。此等小分泌分子為8-14 kDa蛋白貝之成長超豕族’其特徵為保有四個半胱胺酸主結構。化學激活物超家族可分成呈現特殊結構基礎之二主要群組，

Cys-X_Cys (C-X-C，或 α)及 Cys-Cys (C-C，或 β)族。此等係依ΝΗ-附近對之半胱胺酸殘基間插入之單一胺基酸及序列相似性為主區分。 C-X-C化學激活物包含許多嗜中性白血球之強力化學引誘劑及活化劑，如介白素-8 (IL-8)及嗜中性白血球-活化之肽 2 (ΝΑΡ-2)。 C - C化學激活物包含單核白血球及淋巴細胞之強效化學 84267 200305417 引誘劑，但不含嗜中性白血球，如人類單核白血球趨化性蛋白質 1-3 (MCP-l，MCP-2 及 MCP-3)、RANTES(活性之調節，正常T表現及分泌（活性之調節，一般τ細胞表現及分泌 (Regulated on Activation, Normal T Expressed and Secreted)))、趨曙紅素（eotaxin)及巨嗟細胞發炎蛋白質la及 1β (MIP-la及 MIP-Ιβ)。該研究證明化學激活物係由G蛋白質偶合之受體亞科調節，其中之受體稱之為CCR1，CCR2，CCR2A，CCR2B， CCR3，CCR4，CCR5，CCR6，CCR7，CCR8，CCR9，CCR10 ，CXCR1·，CXCR2，CXCR3及CXCR4。此等受體代表醫藥發展之良好目標，因為調節此等受體之藥劑可用於治療上述之失調及疾病。 CCR5受體系於T-淋巴細胞、單核白血球、巨噬細胞、枝狀細胞、microglia及其他細胞類型上表現。此等可偵測及反映許多化學激活物，主要為’’活性之調節，正常T表現及分泌"（RANTES)巨噬細胞發炎蛋白質（ΜΙΡ) ΜΙΡ-Ια及 MIP-Ιβ及單核白血球、化學引誘劑蛋白質（MCP-2)。此等會造成於疾病之位置補充免疫系統之細胞。許多疾病中表現CCR5會對組織直接或間接造成損壞。因此，抑制此等細胞之補充對許多疾病有利。 CCR5亦為HIV-1及其他病毒之共受體，使此等病毒進入細胞中。阻斷CCR5結抗劑之受體或誘導以CCR5促效劑内在化之受體可保護細胞免受病毒感染。 84267 200305417 【發明内容】本發明係提供—綠>4、/ τ、種式（I)之化合物 R1

其中 A為CH2CH2或A不存在；

Ri為C”環院基(以一或二個氟原子取代，且以一烧基取代），_•鍵聯之雜環基（以—或二=進一步代，且視情況進-步以cN4烷基取代）；虱原子取二者均可視 1 - 4燒基）、硝 R為C3-6烷基或(：3_6環烷基，或苯基或雜芳基，情況以鹵素、C丨-4烷基、Ci4烷氧基、s(〇)n(c 基、氰基、或CF3取代； R2a、R4及R4a係獨立為氫或cl-4烷基； R及R3a係獨立為氫或Gw烷基或Ci4烷氧基； R5烷氫、Cm烷基（視情況以_素、羥基、Ci4烷氧基、環烧基、SH、CN4院基硫基、氰基、或s(〇)q(Ci 4烧基）取代）、c3.4烯基、c3_4炔基、或c3-7環烷基； R6為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳*NH、苯基（Ci 2)烷基、雜芳基（C!·2)烷基、苯基（Cn2烷基）NH4雜芳基（Ci 2烷基） NH ;其中R6之苯基及雜芳基環係視情況以鹵基、氰基、硝基、羥基、Cm烷基、Cb4烷氧基、烷基、S(0)2NR7R8 、NHS(0)2(Ci.4 烷基）、NH2、NH(CN4 烷基）、Ν((^·4 烷基）2 84267 200305417

、NHC(0)NH2、C(0)nh2、CUCONHew 烷基）、NHqOKCM 烧基）、C02H、COdCM烧基）、C(0)(Ci.4院基）、CF3、chf2 、ch2f、ch2cf3、或〇cf3 ; R7及R8係獨立為氫或Cl.4烷基，或與氮或氧原子一起結合成可視情況以Cw烷基、c(0)H4C(0)(Ci-4烷基）取代之5-或6_ 員環； m、η及q係獨立為〇、1或2 ; 或其w樂接受性鹽或其溶劑化物。本發明某些化合物可以不同異構物形式（如對映體、非立體異構物、幾何異構物或互變體）存在。本發明涵蓋所有該異構物及其所有比例之混合物。適用之鹽包含酸加成鹽（亦稱之為加成物），如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、磷酸鹽、乙酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、草酸鹽、甲烷磺酸鹽或對·曱苯磺酸鹽。酸加成鹽為例如鹽酸鹽。本發明化合物可以溶劑化物（如水合物）存在，且本發明涵蓋所有該溶劑化物。烧基及基團除非另有說明，否則含例如1-6個，例如ι·4 個碳原子。烷基及基團為質鏈或支鏈，且為例如甲基、乙基、正丙基或異丙基。烯基包含丙-2-稀-1_基、烯丙基、丁 _3_稀小基、丁小烯 -1-基、或2-甲基烯丙基、炔基包含炔丙基或丁·3块小基。烯基及炔基及基團為例如烯丙基或炔丙基。土環烷基含（除非另有說明）例如3_7個，如3_6個碳原子。環 84267 200305417 烧基為例如環丙其 ^ 内i J衣丁基或環戊基。田時，式⑴之中心環為％取代之心氮雜-雙環[Hu 辛冬基％。當林存在時，切）之中心環為4-取代之♦咬 -1 -基環。雜％基為包括至少—個氮及視情況—個其他選自包括氣氧及&之雜原子之非芳系、單環。雜環包括氮丙啶基、吖丁定基泉啶基、嗎啉基、硫嗎琳基、吡咯啶基或嗓畊基。雜芳基為包括至少一個選自包括氮、氧及硫之雜原子之芳系5或6員環。雜芳基為例如吡咯基、咪唑基、吡唑基、 1’2,3-二唑基、；[，2,4·三唑基、啰唑基、異哼唑基、噚二唑土 /、塞坐基、vr塞一 σ坐基、U比。定基、σ密ϋ定基、u比P井基、噠井基、噻吩基、呋喃基、喳啉基、異喹啉基、二氫異喳4 基、4嗤琳基、喳喝啉基、吲哚基、異吲哚基、苯并咪唑基、苯并[b]吱喃基、苯并[b],塞吩基、酞畊基、苯并噻唑基或鄰二氮莕基。笨基院基為例如苄基、丨兴苯基）乙-^基或苯基）乙基。雜芳烧基為例如吡啶基曱基、嘧啶基甲基或(吡啶基）乙-2 -基。 S(0)2NR7R8為例如 s(〇)2NH2、SCOhNHCCw烷基）、s(o)2n (Cw烷基）2、S(0)2(4-C(0)H_哌畊-1-基）或 S(0)2(4-C(0)CH3 -哌畊-1-基）。苯基（CN2烷基）NH為例如苄基胺基。雜芳基（Ci.2烷基）NH 為例如吡啶基CH2NH、嘧啶基CH2NH、或吡啶基CH(CH3)NH。本發明之一目的係提供一種式（I)之化合物，其中R1為 -9- 84267 200305417 C3 -7環烧基（以1或2個氟原子取代或視情。丨月/几μ 1丨-4烷基進— 步取代）。依本發明另一目的，R1為以2個氟原子取代之環烷義當R1包含環烷基環時，該環為例如環丁美土 J ^ %戊基或環己基；且較好該環烷例如環己基。依本發明另-目的，其中之R、4,4_二-氣_環己基、3丄二-氟-環戊基或3，3 -二氟-環丁基。本發明又另一目的中之R丨為例如4,4_二氟環己基。又另一目的中之R1為N-鍵聯之雜環基（以個氟原子取代，及視情況以Cm烷基進一步取代卜N_鍵聯之雜環基為例如哌啶-i-基或吡咯啶基。Rl為例如4_氟_哌啶或3 -氟-峨洛咬-1 -基。田R為C3·6烧基時，其為例如丁基（如異丁基），且當其為 ^3·6環垸基時，其為例如環丙基或環己基。依本發明又另一目的’ R2為在鄰或間位置處視情況取代之6-員雜芳基或苯基。依另一目的，R2為以鹵素或視情況取代（例如在2_、扣或3及5-位置處）之苯基或6_員雜芳基，其中齒素為例如氣^氣。例如’ R2為3-氟苯基、3_氣苯基、3-C&苯基 > 心氟苯基或4-CF3-苯基。又另_ 、 —目的中，R2為視情況取代（例如未經取代或在3_、或&及位置處取代）之苯基（如視情況以鹵素（如氯或氟）鼠基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或cf3取代）；或r2 可另為#样、 .....滑況取代（例如未經取代或單-取代）之雜芳基（如 84267 200305417 視情況以鹵基(如氯基或氟基）、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基或CF3取代）。依另一目的，R2為視情況取代（例如未經取代或在、或及5位置處取代）之苯基（如視情況以鹵基（例如氣基或氣基）取代）。例如，R2為苯基；3_氟苯基、3_氯笨基或3,5_二氟苯基。 ^ 依另一目的，R2a、R3、！^及R4均為氫。又另-目的中，R“為氫或甲基。依另一目的，r“為氫。依另一目的，1^為甲基。依另一目的，R5為氫、甲基或乙基。依本發明又另一目的，R5為乙基。依另一目的，R5為異丙基。又另一目的中，烯基、炔基、^"烷環基或 C3·7環烧基（Cw烧基）。例如，R5為烯丙基、炔丙基、環丙基或環丙基CH2。依另一目的，R5為環丙基或例如烯丙基。依本發明又另一目的，R6為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基（Ck)烷基、雜芳基（Ci2)烷基、苯基（Ci2烷基）NH或雜芳基（Cu烷基）NH ;其中R6之苯基及雜芳基環以以下之一取代：S(0)mC 卜4烷基、NHC(0)NH2、C(0)(Ci-4烷基）、CHF2、CH2F、CH2CF3或〇CF3 ,且視情況以一或多個鹵基、氰基、硝基、羥基、Ci.4烷基、cN4烷氧基、烷基、S(0)2NR7R8、MHSCOWCw 烷基）、NH2、NH(Ci_4 烷基）、ΝβΜ 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、C(0)NH(Ci.4 烷基）、NHC(0)(C丨·4烷基）、C02H、C02(CN4烷基）、C(0)(Ci.4 84267 -11 - 200305417 烧基）、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、或〇cf3 進一步取代 :其中m、R7及R8均為之前之定義。依本發明又另一目的，R6為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基（Ci_2)烷基、雜芳基（Cu)烷基、苯基（CN2烷基）NH或雜芳基（cN2烷基）NH(例如苯基或苯基CH2);其中 R6之苯基及雜芳基環係視情況以S(0)2CN4烷基取代，且視情況以一或多個鹵基、氰基、硝基、羥基、CN4烷基、CN4 烷氧基、SCCOmCw烷基、S(0)2NR7R8、NHSCOMCw烷基）、NH2、Ni^Cw烷基）、NWh烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2 、（:（CONI^Cw 烷基）、NHC^OKCw 烷基）、C02H、CCMCm 烷基）、c(o)(c"烷基）、cf3、chf2、ch2f、ch2cf3、或 OCF3進一步取代；其中m、R7及R8均如先前之定義。依本發明又另一目的，R6為苯基（CN2)烷基（例如芊基）；其中R6之苯基係視情況以S(0)2CN4烷基取代，且視情況以一或多個鹵基、氰基、墙基、經基、Cl.4烧基、Ci-4烧氧基、SCCOmCw 烷基、S(0)2NR7R8、NHSCOMCm 烷基）、nh2 、NHCCw 烷基）、Nfw 烷基）2、NHC(0)NH2、C(0)NH2、烧基）、NHC^OKChj 烧基）、C02H、C02(CN4 烷基）、CCOKC"烷基）、CF3、chf2、CH2F、CH2CF3、或 OCF3進一步取代；其中m、R7及R8均如先前之定義。依本發明又另一目的’ R6為視情況取代之爷基，例如以 SCOhCw烷基（如 S(0)2CH3)或 S(0)2NR7R8{R7 及 R8獨立為氫或CN4烷基，或與氮或氧原子一起結合形成視情況以Cw烷基、C(0)H或C(0)(CN4烷基）取代之5-或6-員環}(如S(0)2NH2 84267 -12- 200305417 、S(0)2NH(CH3)、S(0)2N(CH3)2，S(0)2(4-C(0)H-哌畊-1-基）或S(0)2(4-C(0)CH3-哌畊·1-基）單一取代（如在4位置處）之节基。5 -或6 -員環為例如嗎淋、硫嗎P林、嗓α定、喊P井或口比洛σ定，如咬Ρ井。依本發明另一目的，116為以3(〇)2((：1-4)烷基（如8(0)2(：113) 單一取代（如在4位置處）之芊基。依本發明另一目的，Α係不存在。依本發明另一目的，A為CH2CH2。本發明又另一目的中，r7&r8係獨立為氫或4烷基。依另一目的，本發明化合物為游離鹼形式。依本發明又另一目的係提供一種式⑴之化合物，A係不存在或為C^CH^R1為以_基（如氟基）二取代之^^環烷基、以li基（如氟基）單取代之雜環基；雜環基為例如哌啶基

^符本&或單_苯基或二鹵苯基，其中之鹵丨如R為笨基、3-氟苯基、或3,5-二氟苯基）；

為氫；R4a為氫或Cl·4烷基（如甲基）；R ”、、卜4、元土 σ 乙土），r6為以 s(o)2(c丨_4)烷基（如 s(〇)2CH3) 單取代之苄基；或其酸加成鹽（如鹽酸鹽）。種式（la)之化合物：

本發明又另一目的係提供一

84267 -13- 200305417 本發明又另一目的係提供一種式（lb)之化合物：

其中R1及R2之定義均如上，且具有所示之絕對結構本發明又另一目的係提供一種式（Ic)之化合物：

其中R1及R2之定義均如上，且具有所示之絕對結構表I、II及III中之化合物說明本發明。

表I 表I包括下式（la)之本發明化合物。

84267 -14- 200305417 化合物編號 R1 R2 加成物 LCMS(MH+) 1 4,4-二亂-¾己基苯基 604 2 4-氣基苯基 587 3 (R)-3-氣-吡咯啶小基苯基 573 4 (S)-3-氣-吡咯啶-1-基苯基 573 5 4,4-二氣-¾己基 3-氟-苯基 594 6 3,3-二氟-環丁基 3,5-二說-苯基鹽酸鹽 612 7 4,4-二氟-環己基 3,5_二氣-苯基鹽酸鹽 640 8 3,3-二氣-¾ 丁基苯基鹽酸鹽 576 9 3,3-二敗-環丁基 3-氟-苯基鹽酸鹽 594 10 (R)_3,3-二氟-環戊基苯基 11 (S)-3,3-二氟-環戊基苯基 12 (R)-3,3-二氣-環戊基 3,5-二氣-苯基 13 (S)-3,3-二氟-環戊基 3,5-二氟-苯基 14 ⑻-3,3-二氟-環戊基 3_氟-苯基 15 (S)-3,3-二氟-環戊基 3-氟-苯基表II 表I包括下式（lb)之本發明化合物。

84267 -15- 200305417 化合物編號 R1 R2 LCMS (MH+) 1 4,4-二氟-環己基苯基 604 2 4-氣-旅。定-1 -基苯基 3 (R)-3-氟-吡咯啶小基苯基 4 (S)-3-氟-吡咯啶-1-基苯基 5 4,4-二氟-環己基 3-氟-苯基 6 3,3-二氟-環丁基 3,5-二氣-苯基 7 4,4-二氟-環己基 3,5-二氟-苯基 8 3,3-二氟-環丁基苯基 9 3,3-二氣-¾ 丁基 3-氣-苯基 10 (R)-3,3-二氟-環戊基苯基 11 (S)-3,3-二氟-環戊基苯基 12 (R)-3,3-二氟-¾ 戊基 3,5-二苯基 13 (S)-3,3-二鼠-¾ 戊基 3,5-二氟-苯基 14 (R)-3,3-二說-環戊基 3-H-苯基 15 (S)-3,3-二氣-環戊基 3-氟-苯基表in 表I包括下式（Ic)之本發明化合物。

84267 -16- 200305417 化合物編號 R1 R2 加成物 LCMS(MH+) 1 4,4-二氣-環己基苯基鹽酸鹽 618 2 4-敗-喊咬-l-基苯基 3 (R)-3-氟-吡咯啶-1-基苯基 4 (S)-3-氟-吡咯啶-1-基笨基 5 4,4-二氟-環己基 3-氣-苯基 6 3,3-二氟-環丁基 3,5-二氟·笨基 7 4,4-二氟-環己基 3,5_二氟-笨基 8 3,3-二氟-環丁基苯基鹽酸鹽 590 9 3,3-二氟-環丁基 3-氟-苯基 10 (R)-3,3-二氣-環戊基苯基 11 (S>3,3-二氟-環戊基苯基 12 (R)-3,3-二氟-環戊基 3,5-二氣-笨基 13 (S)-3,3-二氟-環戊基 3,5-二1苯基 ‘14 (R)-3,3-二環戊基 3-氟-苯基 15 (S)_3,3-二氟-環戊基 3-氣-本基式（I)、（la)、（lb)及（Ic)之化合物可如下述般，藉由選擇技藝（如WO 01/90106)中所述之方法，或藉由遵循或選擇以下之實例或方法製備。尤其，式（I)或（la)之化合物可藉由在鹼（如三級胺，例如三乙胺）存在下，及在適當溶劑（如氣化烴，例如二氣曱燒）中，以式！1乂（〇)01之酸氣化物；或再適當之偶合劑（如〇_f7_ 氮雜苯开三唑-1-基)-n，n，n'，n’-四曱基脲鑕六氟磷酸鹽 84267 -17- 200305417 [HATU]或溴-叁-吡咯啶基_鱗六氟磷酸鹽（PyBr〇p)存在下，於適當之驗（如三級胺例如二異丙基乙胺）存在下，適當之溶劑（如N-曱基吡咯啶酮）中，以式r1c〇2H之酸處理下式（11) 之化合物製備： NHU R4

式（II)之化合物可藉由在曱醇存在下，以三氟乙酸或鹽酸處理下式（III)之化合物：

BocNH

接著鹼化釋出游離胺，形成式（II)製備。式（III)之化合物可藉由在適當溶劑（如脂系醇如曱醇）、適當之有機酸（如脂系酸例如以酸）及適當之還原劑（如三乙醯氧基硼氫化鈉或氰基硼氫化鈉）存在下，以下式（V)之化合物使下式（IV)之化合物還原性胺化製備：

84267 -18- 200305417

式（II)之化合物（其中R2a為氫）可藉由使下式（VI)之化合物還原性胺化製備：

例如，藉由使式（VI)之化合物與羥基胺反應，且在適當之金屬觸媒（例如把觸媒或鉑觸媒，例如把/碳）存在下以氫使所形成之產物氫化。式（VI)之化合物（其中為氫）可藉由使式（V)之化合物以下列反應製備： •在適當之驗（如碳酸卸）及適當溶劑（如丙_)存在下，與式R2C(0)CR3RhCHR4x(其中乂為_素如氣、溴或碘）之鹵化物反應；或 •在適當之酸（如以酸）存在下，與式R2c(〇)CHR3R3a及 R4CHO之化合物反應製備。式（VI)之化合物（其中R3a為氫）可藉由在]〇。〇至⑶〇。〇之溫度下，於適當溶劑（如脂系醇，例如乙醇）中，使式（V)之化合物與式R2C(〇)CR3 = CR4R4a之烯反應製備。式（lb)之化合物可參考w〇 01/90106及WO 01/87839號製 84267 -19 - 200305417 備。此等製私之起始物質為市售，可藉由文獻之方法製備，或可藉由選用之文獻方法製備。本發明另一目的係提供一種製備式（I)、（la)、（lb)及（Ic)化合物之方法。製成_之許多中間物均為新穎，且為本發明另一特點。本發明化合物具有作為醫藥之活性，尤其是作為活學激活物叉體（例如CCR5)活性之調節劑（如促效劑、部分促效劑、反促效劑或拮抗劑），且可用於治療自我免疫、發炎、增生或過度增生疾病，或免疫調節之疾病（包含移植器官或組織之排斥及先天性免疫不全症候群（AIDS))。此等症狀之實例為： (1) (呼吸道）空氣道阻塞之疾病，包含：慢性阻塞肺病（C0PD) (如不可逆COPD);肺部纖維化；氣喘{如支氣管、過敏性、自身、外在或灰塵之氣喘，尤其是慢性或f年氣喘（例如今發生之氣喘或空氣道過度反應）};急性、過敏性、萎縮 =鼻癌或慢性鼻炎’包含鼻炎乾溫、過度肥大性鼻炎、鼻 X化膿、#炎乾燥或鼻炎藥劑；膜性鼻炎包含：格魯布性 '纖維蛋白性或擬膜性鼻炎或淋巴結核性鼻炎；季節性鼻炎包含鼻炎神經藥劑（乾性發燒）或血管疏神經鼻炎；肉狀 ;留病’農場之肺病及相關之疾病；鼻部息肉病；纖維性肺或自發性空隙肺炎； (2) (骨頭及關節）關節炎包含風濕病、傳染性、自我免疫性、血清陰性脊髓關節炎（如黏達性關節炎、牛皮癬關節炎或 Relter s症）、Behcet’s症、Sj0gren，^候群或系統性硬化症·， 84267 -20- 200305417 (3)(皮膚及眼睛）牛皮癬、遺傳性皮其他渔療性皮膚炎、皮脂性皮膚炎^^_皮膚炎或書 bUu〇usphemphigus，epiderm〇lysisbuii〇sa、專麻療皮膚萎縮、脈管炎紅斑、皮膚嗜伊紅血球過多症、禿頭或先天性結膜裘；火、 ⑷(腸胃道）CoeUac症、直腸炎、嗜伊紅胃腸炎、乳腺炎、Crohn’s症、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或食物相關之過敏症（其具有遠離腸之作用（例如偏頭痛、鼻炎或_)); (5)(同種異體移植之排斥）急性及慢性，例如腎臟、:臟、肝臟、肺臟、骨髓、皮膚或角膜之移植；或慢性接宿主排斥之疾病；及/或 (6)(其他組織或疾病）阿玆海默症、多發性硬化、動脈硬化、抑制病毒進入標的細胞、先天性免疫不全症候群（aids) 、狼瘡疾病（如紅斑狼瘡或組織性狼瘡）、紅斑、Hashim〇t〇,s 曱狀腺义重症肌無力、第I型糖尿病、腎臟併發症、嗜伊紅血球增多帶、過度IgE症、痲瘋（如痲瘋病院之痲瘋卜 Perid〇ntal症、sezary syndr〇me、自發性血栓性栓塞症、月經週期失調、腎臟絲球體症或腦性瘧疾。本發明之化合物亦可抑制病毒（如人類免疫不全之病毒 (HIV))進入標的細胞中，且因此可預防病毒（如hiv)之感染，治療病毒（如HIV)之傳染且預防及/或治療先天性免疫不全症候群（AIDS)。依據本發明另一特點，係提供一種式（I)、（la)、（lb)或（Ic) 之化合物（例如式（I)、（Ia)或（Ib)之化合物）或其醫藥接受性 84267 21 200305417 鹽或其溶劑化物藉由療法（或預防）用於治療溫血動物（如人類）之方法。依據本發明另一特點係提供一種調節需要該治療之溫血動物如人類之化學激活物受體活性（例如CCR5受體活性）之方法’包括對該動物投予有效量之本發明化合物，或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物。本發明另提供一種治療感染該疾病或有該疾病危險之化本激/舌疾病態（例如CCR5調節之疾病態，如類風濕性關節炎）之方法，包括對需要該治療之動物投予治療有效量之式 (1)、（la)、（lb)或（Ic)之化合物（例如式（I)、（la)或（lb)之化合物）或其醫藥接受性鹽或溶劑化物。本發明亦提供可用於治療（包含預防）之式（I)、（la)、（lb) 或（Ι〇之化合物（例如式或（Ib)之化合物）或其醫藥接受性鹽或溶劑化物；例如治療溫血動物如人類之化學激活物調節之疾病態（例如CCR5調節之疾病態），如治療類風濕性關節炎。本發明亦提供一種用作醫藥之式（I)、（la)、（lb)或（Ic)化合物（例如式（I)、（la)或（lb)之化合物）或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物，例如治療類風濕性關節炎之醫藥。本發明另一目的係提供一種在供治療（例如溫血動物如人類中調節化學激活物受體活性（例如CCR5受體活性（例如治療類風濕性關節炎）））用之醫藥製造上之式（I)、（la)、（lb) 或（Ic)化合物（例如式（I)、（Ia)或（lb)之化合物）或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物。 84267 -22- 200305417 本發明尚提供製造供治療溫血動物如人類下列疾病之醫藥之式（I)、（la)、（Ib^(Ic)化合物（例如式⑴、（1幻或之化合物）或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物之用途： (1) (呼吸道）空氣道阻塞之疾病，包含：慢性阻塞肺病 (COPD)(如不可逆COPD);肺部纖維化；氣喘{如支氣管、過敏性、自身、外在或灰塵之氣喘，尤其是慢性或常年氣喘（例如今發生之氣喘或空氣道過度反應）};急性、過敏性、萎縮性鼻癌或慢性鼻炎，包含鼻炎乾澀、過度肥大性鼻炎、鼻炎化膿、鼻炎乾燥或鼻炎藥劑；膜性鼻炎包含：格魯布性、纖維蛋白性或擬膜性鼻炎或淋巴結核性鼻炎；季節性鼻炎包含鼻炎神經藥劑（乾性發燒）或血管疏神經鼻炎 ;肉狀瘤病；農場之肺病及相關之疾病；鼻部息肉病；纖維性肺或自發性空隙肺炎； (2) (骨頭及關節）關節炎包含風濕病、傳染性、自我免疫性、血清陰性脊髓關節炎（如黏達性關節炎、牛皮癬關節炎或

Reiter’s症）、Behcet’s症、Sjogren’s症候群或系統性硬化症； (3) (皮膚及眼睛）牛皮癬、遺傳性皮膚炎、接觸性皮膚炎或其他溼疹性皮膚炎、皮脂性皮膚炎、蘚苔病、phemphigus 、bullous phemphigus，epidermolysis bullosa、蓴麻疹、皮膚萎縮、脈管炎紅斑、皮膚嗜伊紅血球過多症、葡萄炎膜、禿頭或先天性結膜炎； (4) (腸胃道）Coeliac症、直腸炎、嗜伊紅胃腸炎、乳腺炎、（:rohn’s症、潰瘍性結腸炎、過敏性腸疾病或食物相關之過敏症（其具有遠離腸之作用（例如偏頭痛、鼻炎或溼疹； 84267 -23- 200305417 (5) *(同種異體移植之排斥）急性及慢随，例如腎冑、心臟、臟肺臟胃腿、皮膚或角膜之移植；或慢性接宿主排斥之疾病；及/或 (6) (其他組織或疾病）阿玆海默症、多發性硬化、動脈硬化、抑制病毒進入標的細胞、先天性免疫不全症候群（AIDS) 、狼瘡疾病（如紅斑狼瘡或組織性狼瘡）、紅斑、Hashi福〇，s 甲狀腺炎、重症肌無力、以型糖尿病、腎臟併發症、嗜伊紅血球增多帶、過度IgE症、痲瘋（如痲瘋病院之痲瘋卜 Peridontal症、sezary Syndr〇me、自發性血栓性栓塞症、月經週期失調、腎臟絲球體症或腦性瘧疾。為使用療性的治療溫血動物如人類，尤其是調節之化學激活物受體（例如CCR5受體）活性之本發明化合物或其醫藥接叉性鹽或其溶劑化物，該成分通常依據如醫藥組合物之標準醫藥實務調配。因此，本發明另一目的係提供一種醫藥組合物，該組合物包括式（I)、（Ia)、（Ib)或（Ic)之化合物（例如式（I)、（ia)或 (lb)之化合物），或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物（活性成分），及醫藥接受性佐藥、稀釋劑或載劑、依本發明另一目的係提供一種製備該組合物之方法，包括使活性成分與醫藥接受性佐藥、稀釋劑或載劑混合。依投藥之方式，醫藥組合物將包括例如〇·〇5至99%w(重量％)，如〇〇5至8〇%w ,例如0.10至70%w如0.1〇至5〇%〜之活性成分，所有重量％均已全部組合物為準。本發明之醫藥組合物可以需要治療之病症之標準方式投 84267 -24 - 200305417 藥。本發明適用之醫筚者m入 w枭，，且5物為適用於單位劑型口服投_ 考，例如含〇· J亳券$丨古、工A 土服仅未見至克活性成分之錠劑或膠囊。各病患可例如纟<7<靜祕、克/八/f* $ 1 η 、、二皮下或經肌肉投藥接收0.01毫兄/公斤至100毫券 ^ ^ , 么斤，例如0·1毫克/公斤至20毫克/公斤之本發明化八私 ^ I 土 α笔兄/ Λ /Γ 乃化σ物，該化合經皮下或經肌肉投筚可“ 条至4次。經靜脈、可在一m /、曰由樂瓶注射。此夕卜’經靜脈投藥了在h間内持續注射。另外曰非腸胃投藥之每曰浐蘂… 接又相田於母母日杈樂劑量，該組合物係每日投藥丨至4 二欠。 ’、本發明將以下石丨丨非服丘丨下列非限制用貫例說明，其中（除非另有說明）· X為攝氏/m度（C );操作係在室溫或周圍溫度下進行，亦即溫度範圍為1訌25〇c ; (11)有機洛劑係、以無水硫酸鎮脫水；溶劑蒸發係在減壓 (600 4000巴斯卡；4 5_3()随抑），槽溫至多6。。。下使用旋轉蒸發器中進行； (iii)層析（除非另有說明）係指矽膠上快速層析；薄層層析 (TLC)係在矽膠板上進行；其中，，B〇nd Μ"，，係指含克或μ 克粒徑4〇微米之矽膠管柱，該矽膠含60毫升可丟棄注射器，且以多孔盤支撐，購自美國加州Harbor City之Varian，商口口名為 Mega Bond Elut SIn。其中之，丨Isolute™ SCX 管柱丨，係指含苯績酸（未封端）之管柱，購自Internati〇nal s〇rbent

Technology Ltd.，ist H〇use，Duffryn Industial Estate，Ystrad Mynach’ Hengoed，Mid Glamorgan，UK。其中之"Argonaut™ 84267 -25- 200305417 PS-參-胺清潔用樹脂，，係指購自美國加州San Cari〇s之 Argonaut Technologies Inc., 887 Industrial Road, Suite G ^ (iv) 通常’反應過程係以Tlc監控，且反應時間僅為說明用； (v) 提供之產率僅為說明用，且對於先進之製程發展所得者並非必要；若需要更多物質可重複製備； (vi) 和:供之H NMR為引用，且為主要診斷部分之占值形式，其中之百萬份（ppm)係與作為内部標準之三甲基矽烷 (TMS)有關，在 300 MHz下使用全氘化〇]^3〇 (CD3SC)(：D3) 作為溶劑測定，除非另有說明；偶合常數⑺係以Hz表示； (VU)化學符號為其一般之意；使用SI單位及符號； (viii) 溶劑比為體積百分比； (ix) 質譜（MS)係使用直接暴露探針，依化學離子化（Αρ(：Ι) 模式使用70電子伏特之電子能操作；其中顯示之離子化係以電噴霧（ES)進行；若提供m/z值，則一般僅提出顯示配對貝里之離子，且除非另有說明，否則質量離子之引用為正質量離子-(M + H)+ ; (X) LCMS特徵係使用一對具有Gils〇n 233 XL取樣機及 Waters ZMD 4000質譜儀之Gils〇n 3〇6泵譜進行。包括粒徑5微米之水對稱4·6 x 5〇管柱Cl8。溶離液為··具有〇〇5% 甲酸及B之水，具有0·05〇/〇甲酸之乙腈。溶離液梯度為6分鐘内由95% Α至95% Β。若顯示之離子化係以電子噴布（ES)進行，則提供之m/z值（通常僅顯示配對之質量），且除非另有說明，否則所引用之質譜離子為正質譜離子·（Μ + Η)+，及 84267 -26- 200305417 (xi)所用為下列簡寫： thf 四氫咬喃 B〇c 第三丁氧基羰基； THF 四氫吱喃； DCM 二氣甲烷；及 HATU 〇-(7-氮雜笨并三唑-1-基）-N，N，N，，N，_四甲基脲六氟磷酸鹽。【實施方式】 ZM± 本實例說明（S)-N-[l-(3-笨基-3_[4,4_二氟環己基羧基胺基]丙基）-4-峻σ疋基]-N-乙基甲烧石黃醯基苯基乙醯胺（表工之化合物編號1)之製備。在室溫下，於DCM (5毫升）中攪拌苯基胺基丙基）-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基乙醯胺二鹽酸鹽 (方法A, 250毫克）、4,4-二氟環己烷羧酸（1〇〇毫克）及N，N-一-異丙基乙基胺（0.7毫升）。於該溶液中添加HATU (2〇〇毫克），且持續攪拌16小時。添加2N氫氧化鈉溶液（2毫升），且分離有機層，以水洗滌且濃縮；殘留物以矽膠層析（溶離液0-3 0°/。甲醇/乙酸乙酯）純化，獲得無色膠體標題化合物 (110毫克）。士 NMR ·· 1.0及 1.1 (t，3H)，1.7 (m，7H)，2·2 (m， 6H)，3.0 (m，3H)，3.2 (s，3H)，3.4 (q，2H)，3.8及 3.9 (s，2H)， 4.1 及 4.3 (m，1H)，4.8 (m，1H)，7.2 (m，1H)，7·3 (m，4H)，7.5 (d，2H)，7.8 (d，2H)，8.85 (m，1H) ; MS : 604 MH + )。實例1中所述之程序可使用不同羧酸（3，3_二氟環丁烷羧 84267 -27· 200305417 酸）取代4,4 -二氟己烧魏酸，及不同胺或胺二鹽酸鹽（如 (S)-N-{l-[3-胺基-3-(3-氟苯基）丙基]哌啶-‘基卜N_乙基 -2-(4 -甲烧績酿基-笨基）乙酸胺（方法F)、（S)-N-{ 1-[3-胺基 -3-(3,5-二氟苯基）丙基]哌啶-4-基}-N-乙基-2-(4-曱烷磺醯基-苯基）乙醯胺二鹽酸鹽（方法G)或N-[l-((4S)-4-笨基-4-胺基丁-2-基）-4-咬基]乙基-4-曱烧石黃酿基苯基乙醯胺二鹽酸鹽（方法H))取代（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-胺基丙基）-4-哌啶基] -N-乙基-4-曱烷磺醯基苯基乙醯胺二鹽酸鹽重複。實例2 本實例說明（S)-N-[l-(3-笨基-3-[4-氟哌啶-1-基羧基胺基] 丙基）-4-哌啶基]-N-乙基-4-曱烷磺醯基苯基乙醯胺（表I之化合物編號2)之製備。於含（S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[4-硝基苯氧基羧基胺基]丙基） •4-哌啶基]-N-乙基-4-曱烷磺醯基苯基乙醯胺（方法C，150 毫克）之DCM (10毫升）中添加4-氟哌啶鹽酸鹽（100毫克）及 N，N-二異丙基乙胺（1毫升）。所得混合物在室溫下攪拌16小時。添加2N氫氧化鈉溶液（1 〇毫升），且分離有機層，以水洗滌，經脫水（MgS04)且濃縮；殘留物以矽膠層析（溶離液 0-20%甲醇/乙酸乙酯）純化，獲得無色膠體標題化合物（14〇毫克）。MS : 578(MH + )。實例2中所述之程序可使用不同之胺（如（s)-3-氟-吡咯啶或（R)-3 -氟吡咯啶）取代4-氟哌啶鹽酸鹽重複。實例3 本實例說明（S)-4,4-二氟-環己烷羧酸[3-(3·{乙基-[2-(4-84267 -28- 200305417 曱烷磺醯基-苯基）-乙醯基]-胺基}-8-氮雜-雙環[3 ·2·1]辛_8_ 基-桂）-1-苯基-丙基]-醯胺（表II之化合物編號1)之製備。於含N-(8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基-桂）-N-乙基-2-(4-甲烷磺醯基-苯基）-乙醯胺（方法D，98毫克，0.28毫莫耳）之 DCM溶液中添加（S)-3-苯基-3-(4,4-二氟環己基羰基胺基）丙醛（方法E ; 1 6 5毫克，0 · 5 6毫莫耳）。反應混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉（11 9毫克）。接著於室溫攪拌1 8小時，以水洗滌’以MgS〇4脫水且濃縮。以BondElut層析（以DCM至 1 0 %甲醇及1 % 0 · 8 8氨/ D C Μ梯度溶離）進行純化，獲得標題化合物（143毫克）；NMR(CDC13) ·· :^及以（t，3Η)，1.3 (m， 1H)，1·9 (m，19H)，2.3 (m，1H)，2·5 (m，1H)，3.0 (s，3H)，3.3 (m，4H)，3.8 (m，2H)，3.6及 4.4 (m，ih)，5.0 (m，1H)，7.2 (m， 5H)，7.4 (m，2H)，7.9 (m，2H) ; MS : 630 (MH + )。以下列出本發明部分化合物之特定nmr數據。 (S)-N-[ 1-(3-苯基-3-[(R)-3-氟吡咯啶-卜基羧基胺基]丙基） -4-哌啶基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯基笨基乙醯胺（表丨之化合物編號3) ° NMR (d6-DMSO, 12〇t ) : 1.1 (t，3Η)，1·5 (m，2Η)，1·8 (m， 2H)，1·9 (m，2H)，2.1 (m，2H)，2.3 (m，2H)，2.9 (m，2H)，3·15 (s，3H)，3.3 (m，2H)，3.35 (m，2H)，3.5 (m，2H)，3.6 (dd，1H)， 3.8 (s，2H)，3.85 (m，1H)，4.9 (dd，1H)，5.3 (d，1H)，6·25 (d， 1H)，7.2 (m，1H)，7.3 (m，4H)，7.55 (d，2H)，7.85 (d，2H)。 (S)-N-[l-(3-苯基-3-[(S)-3-氟吡咯啶基羧基胺基]丙基） -4-哌啶基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯基笨基乙醯胺（表丨之化合物 84267 -29· 200305417 編號4)。 NMR (d6-DMS〇，120〇C ) : 1·1 (t，3H)，1.5 (m，2H)，1.8 (m， 2H)，1.9 (m，2H)，2.1 (m，2H)，2.3 (m，2H)，2.9 (m，2H)，3.15 (s，3H)，3.3 (m，2H)，3.35 (m，2H)，3.5 (m，2H)，3.6 (dd，1H)， 3.8 (s，2H)，3.85 (m，1H)，4.9 (dd，1H)，5.3 (d，1H)，6.25 (d， 1H)，7.2 (m，1H)，7.3 (m，4H)，7.55 (d，2H)，7.85 (d，2H)。 (S)-N-[l-(3-[3,5-二氟苯基]-3-[3,3-二氟環丁基羧基胺基] 丙基）-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺（表I之化合物編號6)。 NMR (d6-DMSO, 120〇C ): 1.15 (t，3H)，1.8 (m，2H)，2.3 (m， 2H)，2.4 (m，2H)，2.7-3.0 (m，9H)，3.15 (s，3H)，3.35 (q，2H)， 3.45 (m，2H)，3.85 (s，2H)，4.2 (br m，1H)，5.0 (dd，1H)，6.95 (dd，1H)，7.1 (d，2H)，7.5 (d，2H)，7.85 (d，2H)，8·45 (br s， 1H)。 (S)-N-[l-(3-[3,5-二氟苯基]-3-[4,4-二氟環己基羧基胺基] 丙基）-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺鹽酸鹽 (表I之化合物編號7)。 NMR (d6-DMS〇，120t ) : 1·1 (t，3H)，1.7 (m，8H)，2.1 (m， 2H)，2.3 (m，2H)，2.4 (m，4H)，3.0 (m，3H)，3.15 (s，3H)， 3.35 (q, 2H), 3.45 (m, 2H), 3.85 (s? 2H), 4.2 (br m, 1H), 4.9 (m，1H)，6_9 (dd，1H)，7.05 (d，2H)，7.5 (d，2H)，7.85 (d，2H)， 8.3 (br* s，1H)。 (S)-N-[1-(3-苯基-3-[3，3-二氟環丁基羧基胺基]丙基）-4-哌啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺鹽酸鹽（表I之化 84267 -30- 200305417 合物編號8)。 NMR (d6-DMSO, 120〇C ) ·· 1.2 (t，3H)，1.8 (m，2H)，2·3 (m， 2H)，2.4 (m，2H)，2.75 (m，4H)，3·05 (m，5H)，3·2 (s，3H)， 3·4 (q，2H)，3.45 (m，2H)，3.9 (s，2H)，4.2 (br m，1H)，5.0 (dd，1H)，7.3 (m，1H)，7.35 (m，4H)，7.55 (d，2H)，7.95 (d， 2H)，8.35 (br s，1H)。 (S)-N-[l-(3-[3_氟苯基]·3-[3,3-二氟環丁基羧基胺基]丙基）-4-哌啶基]-Ν-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺鹽酸鹽（表 I之化合物編號9)。 NMR (d6-DMSO, 12〇t )·· 1.15 (t，3H)，1_8 (m，2H)，2.25 (m，2H)，2.35 (m，2H)，2.7-3.0 (m，9H)，3_2 (s，3H)，3.4 (q， 2H)，3.45 (m，2H)，3.9 (s，2H)，4.2 (br m，1H)，5.0 (dd，1H)， 7.05 (m，ih)，7.25 (m，2H)，7.35 (m，1H)，7.55 (d，2H)，7.9 (d，2H)，8.35 (br s，1H)。 N-n'((4S)-4-苯基-4-[4,4-二氟環己基羧基胺基]丁-2-基） -4-喊咬基μΝ-乙基_4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺鹽酸鹽（表ΠΙ 之化合物編號1)。 NMR : 1·1 & 1.23 (t，3Η)，1.46 (d，3Η)，1.60 (m，2Η)，1.67 (m，2H)，1·8〇 (m，2H)，1.97 (m，1H)，2.34-2.60 (m，4H)，3.14 (m, 3H), 3 24 3H)? 3.24-3.49 (m, 6H), 3.90 (m, 4H), 4.26 (m，1H)，5.03 (m，1H)，7.32 (m，1H)，7·38 (m，2H)，7.48 (m， 2H)，7.57 (m，2H)，7.91 (dd，2H)，8.48 (t，1H)。

N-[K((4S)-4-苯基-4-[3,3-二氟環丁基羧基胺基]丁 -2-基） -心峰σ定基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺鹽酸鹽（表III 84267 -31 - 200305417 之化合物編號8)。 NMR (d6-DMSO, 120t ): 1.15 (t，3H)，1.3 (d，3H)，1 8 (m 2H)，2.15 (m，1H)，2_55 (m，2H)，2.75 (m，5Η)，31·3 2 (m， 3H)，3·2 (s，3H)，3·3 (m，2H)，3_4 (q，2H)，3·55 (m，1H) 3 9 (s，2H)，4.3 (br m，1H)，5.0 (dd，1H)，7.3 (m，1H)，7 35 (m 2H)，7·45 (m，2H)，7.55 (d，2H)，7·9 (d，2H)，8·3 (br s，1H) /

方法A (S)-N-[l-(3_苯基胺基丙基）_4-哌啶基]-N_乙基甲烧石备醯基笨基乙醯胺鹽酸鹽

乂驟1 · 1 -本基甲基· 4 -乙基胺基喊σ定二鹽酸鹽之製備

於含1-笨基曱基-4-哌啶酮（25.0克，132毫莫耳）之丁 HF (250毫升）溶液中添加三乙胺鹽酸鹽（12〇克，ι47毫莫耳）及甲醇（50毫升），且使所得混合物於室溫下攪拌丨〇分鐘。滴加二乙氧基蝴氫化鈉（4〇克，1 89毫莫耳），且使所得混合物於室溫授拌1小時。添加2M氫氧化鈉溶液（2 5 0毫升），且以乙醚举取所得混合物。有機萃取液經脫水（K2C03)且蒸發 84267 -32- 200305417 ’獲得油狀1-苯基甲基-4-乙基胺基哌啶。將其溶於以醚（5〇〇毫升）中’且添加濃鹽酸（20毫升）。收集所得結晶，以乙醚洗滌及乾燥，獲得固態次標題化合物（38克）；NMR: (CDC13) :1·1〇 (t，3H)，1·40 (m，2H)，1·83 (m，2H)，2.02 (m，2H)，2·65 (q，2H)，2.85 (m，2H)，3.50 (s，2H)，3·75 (m，1H)，7.2-7.4 (m， 5H) ; MS : 219 (MH+)。步驟2 : N-(l-苯基甲基-4-哌啶基）_N•乙基甲烷磺醯基苯基乙醯胺之製備

於含1-苯基曱基_4-乙基胺基哌啶二鹽酸鹽（32 〇克，u〇毫莫耳）之DCM (500毫升）溶液中攪拌添加队义二異丙基乙胺（60耄升），以確保完全溶解。添加4_甲烷磺醯基苯基乙酸 (25.0克，117毫莫耳）、4-二曱基胺基吡啶（4-DMAp)(2〇克）及二環己基碳二醯亞胺（DCCI)(25.0克，121毫莫耳），且使所得混合物於室溫攪拌20小時。過濾移除沉澱物，所得混合物依序以2N HC1水溶液、水及1N Na〇H水溶液洗滌，經脫水（MgSCU)且蒸發。殘留物以矽膠層析（溶離液1〇0/〇 MeOH/乙酸乙酯）純化，獲得次標題化合物（35克，76%); NMR · 1.00及 1.14 (t，3H)，1.45及 1·7〇 (m，2H)，1.95 (br m， 2H)，2.80 (br m，2H)，3.18 (s，3H)，3.20及 3.33 (q，2H)，3.45 (s，2H)，3.80及 3.87 (s，2H)，3.70及 4.10 (m，ih)，7.2· 7.3 (m, 84267 -33- 200305417 5H)，7.48 (m，2H)，7.82 (m，2H) ; MS : 415 (MH+)。步驟3 : N-(4-哌啶基）·Ν-乙基-4-甲烷磺醯基笨基乙醯胺之製備

於含N-(l-苯基曱基-4-哌啶基）-Ν-乙基-4-曱烷磺醯基苯基乙醯胺（34克’ 82毫莫耳）之乙醇〈600毫升）溶液中添加甲酸銨（40克）。混合物中沖以氬氣，且添加30% Pd/C (4.2克）。所得混合物於回流下攪拌4小時，接著使之冷卻且經矽藻土過濾。蒸發濾液獲得黏稠油狀物，徑置固化獲得次標題化合物（24.9克，94%); NMR: 1.02及 1.15 (t，3H)，1.4 -1.6 (br m，4H)，2.45 (m，2H)，2.93 (br m，2H)，3.18 (s，3H)，3.20及 3.32 (q，2H)，3·72及 4.18 (m，1H)，3.80及 3.87 (s，2H)，7.50 (m，2H)，7.85 (m，2H) ; MS : 325 (MH+)。步驟4 :標題化合物之製備於含（S)-3-苯基-3-Boc胺基丙醛（方法B，1.4克，5.6毫莫耳）之乙醇（100毫升）及DCM (50毫升）溶液中添加(4-略咬基）-N-乙基-4-曱烧石黃醯基苯基乙醯胺（2·〇克，6·2毫莫耳）、冰醋酸（0.6毫升，10毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（2〇克，9.4毫莫耳），且使所得混合物於室溫攪拌丨8小時。將反應混合物分配在DCM及2M氫氧化鈉水溶液（35毫升）中，有機相以水洗滌，經脫水且濃縮。殘留物懸浮於甲醇（1〇毫升）中 84267 -34 - 200305417 中，且添加濃鹽酸（1 〇毫升）。所得混合物攪拌3 0分鐘接著蒸發。殘留物與乙醇及甲苯共沸，且分散於乙醚中，獲得固態標題化合物（1.3克）。NMR (d6 DMSO at 373Κ) : 1·1 (t， 3H)，1.5 (m，2H)，1.9 (m，2H)，2.0 (m，1H)，2.3 (m，2H)，3.0 (m，1H)，3.2 (m，4H)，3.3 (q，2H)，3·9 (s，2H)，4.0 (m，1H)， 4.4 (m，1H)，7.4 (m，3H)，7.5 (m，4H)，7.9 (m，2H) ; MS : 458。

方法B (S)-3·苯基- 3- Boc-胺基丙酸

步驟1 · (S)-N-曱基-N-甲氧基-3-苯基- 3- B〇c胺基丙醢胺之製備

於含（S)-3-苯基-3-Boc胺基丙酸（購自Pep Tech Corp. 〇f 4·97克，1 8.7毫莫耳）之

Cambridge，Massachusetts, USA ； DCM(100毫升）溶液中添加DIPEA (14·8毫升，84·8毫莫耳）及Ν，0-二甲基羥基胺鹽酸鹽（2·21克’ 22·7毫莫耳），接著添加HATU (8.44克，84.8毫莫耳）。所得混合物於室溫搜拌18 小時’以DCM稀釋’以2M氫氧化鈉水溶液及水洗條。有機 84267 -35- 200305417 相經脫水（NazSO4)且濃縮。殘留物以矽膠管柱層析（以異己烧 >谷離’接者以3 · 1乙酸乙S旨/異己燒溶離）純化，獲得無色油狀次標題化合物（5·5 8克97%);NMR(CDCl3):l.4o(S5 9H)，2.83 (dd，1H)，3.01 (m，1H)，3.08 (s，3H)，3·52 (s，3H)， 5.10 (m，1Η)，7.28 (m，5Η) ; MS : 309。步驟2 :標題化合物之製備在-20°C下，於含（S)-N-甲基-N-曱氧基-3-苯基-3-Boc胺基丙隨胺（17.9毫莫耳）之甲苯（180毫升）溶液中滴加雙（2_甲氧基乙氧基）鋁氫化鈉（甲苯中65%溶液，35.8毫莫耳）。所得混合物於-1 5 C攪拌1小時。混合物以飽和二氫磷酸鈉水溶液 (250毫升）洗滌。有機相經脫水（NkSO4)且濃縮，獲得標題化合物（5克）；NMR : 1.4 (s，9H)，2.8 (m，2H)，5.1 (m，1H)， 7.3 (m，5H)，8.6 (m，1H)，9.6 (t，1H)。

方法C (S)-N-[l-(3-苯基-3-[4-硝基苯氧基羧基胺基]丙基广4_哌啶基]-N-乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺

於含（S)-N-〇(3-苯基-3-胺基丙基）_4_哌啶基]_N_乙基-4· 甲烷磺醯基苯基乙醯胺二鹽酸鹽（2〇克，3·8毫莫耳）之dcm 84267 -36 - 200305417 (50毫升）溶液中添加N，N-二異丙基乙 _ 妆（2笔升）及氯甲酸4- 硝基苯酯（1 · 0克’ 4 · 9毫莫耳），且使所使所传混合物於周圍溫度下攪拌1 6小時。混合物以飽和碳酸氮钠皮、、六马納水，谷液（50毫升）洗滌，且以無水硫酸鎂脫水。殘留物以石夕膠> ’岭增析（浴離液0-10% 曱醇/乙酸乙酯）純化，獲得淡黃色膠體化合物（2克）。

方法D N-(8-氮雜·雙環[3·2·1]辛_3_基-桂）·Ν 」Ν乙基-2-(4•甲烷磺醯基-苯基）-乙醯胺

步驟1 : N-(8-芊基-8-氮雜-雙環[3·2·ι]辛基）_N•乙基 -2-(4 -甲烧石黃酸基笨基）-乙醢胺之製借

於含8-苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛基_桂_胺（J〇hn s. Kiely, Marland P. Hutt, Townley P. Culbertson, Ruth A.

Bucsh及 Donald F. Worth; J· Med· Chem·，1991，34, 656; 2 81 克’ 13毫莫耳）之DCM (40毫升）溶液中添加乙醛（〇69克， 1 6毫莫耳），且使所得混合物於室溫攪拌1小時。滴加三乙醯氧基硼氫化鈉（3.3克，16毫莫耳），且使所得混合物於室 84267 -37· 200305417 溫报摔1 6小時。接者以水洗)條混合物，以]y[ g s Ο 4脫水且濃縮。接著將物質溶於DCM (50毫升）中，且添加4-甲烷石黃醯基苯基乙酸（3.1克，14毫莫耳）及二異丙基碳二醯亞胺（2.j 克，14毫莫耳），且使所得混合物攪拌2小時。以過濾移除沉澱物，且以石夕膠吸收粗物質。經石夕膠層析（溶離液：1 〇〇〇/〇 0匸]\/1至10%甲醇及10/〇〇.88氨/00%)，獲得發泡狀次標題化合物（0.37克）；NMR (CDC13): 1.2及 1.3 (t，3H)，1.4 (m，1H)， 1·5 (m，1H)，1·7 (m，2H)，1.9 (m，2H)，2.0 (m，2H)，3·0 (s， 3H)，3.3 (m，4H)，3.5 (d，2H)，3.8 (d，2H)，3.9及 4.8 (m，1H)， 7.3 (m，5H)，7.5 (m，2H)，7.9 (m，2H) ; MS : 441 (MH+)。步驟2 :標題化合之製備於含N-(8_苄基-8-氮雜-雙環[3.2.1]辛-3-基·桂）-N-乙基 -2-(4-曱烷磺醯基苯基）-乙醯胺（〇·37克，0.85毫莫耳）之乙醇 (20毫升）溶液中添加20%氫氧化鈀/碳（0·04克），且使所得混合物於氫氣中攪拌2天。以過濾移除觸媒，且以矽膠吸收所得溶液。殘留物以石夕膠層析（溶離液：DCM至1 〇〇/〇甲醇及1 〇/0 〇·88氨/DCM)純化’獲得油狀次標題化合物（〇·丨克）；nmr (CDC13) : 1.1及 1.2 (t，3H)，1.3 (m，1H)，1，4 (m，2H)，1.7 (m， 5H), 2.1 (br s3 1H), 3.0 (s, 3H)5 3.3 (m5 2H), 3.6 (m, 2H), 3.7 及 3.8 (s，2H)，3·8及 4.8 (m，1H)，7.4 (m，2H)，7.9 (m，2H);

MS ： 351 (MH + ) 〇方法E (S)-3-苯基-3-(4,4-二氟環己基羰基胺基）丙醛 84267 -38- 200305417

步驟1 · (S)-3 -胺基-3-苯基-丙酸甲g旨鹽酸鹽之製備於含（S)_3-Boc胺基-3-苯基-丙酸（5克，18.8毫莫耳）之甲醇（5〇毫升）溶液中滴加硫醯氣（1.5毫升，2〇·7毫莫耳）。所得混合物於回流下攪拌4小時，接著使之冷卻且濃縮。殘留物直接用於下一反應中。步驟2: (S)-3-苯基-3-(4,4-二氟環己基羰基胺基）丙醇之製備

於含（S)-3-胺基-3-苯基-丙酸甲酯鹽酸鹽（3·3ΐ克，15·3毫莫耳）之DCM (50毫升）溶液中添加三乙胺71克，17毫莫耳），且使所得混合物於0°C攪拌1〇分鐘。接著滴加4,4-二氟環己烧竣酸（2.8克，17毫莫耳）及二異丙基碳二醯亞胺（2.5 克，17毫莫耳），且使所得混合物於室溫攪拌16小時。混合物再以水洗滌，以MgSCU脫水且濃縮。經矽膠層析（溶離液 :異己烷至乙醚），獲得固態次標題化合物（3.7克）。於大氣中將該物質溶於THF中，且在〇它下滴加氫化鋰鋁（丨丨毫升， THF中1M)。攪拌15分鐘後，反應以2m NaOH終止反應且分離。有機層以MgSCU脫水，以矽膠層析（溶離液：異己烷至 84267 -39- 200305417 乙酸乙s旨）純化，獲得固態物標題化合物（ι·32克）。nmr 5.2 (m，1H)，7.3 (m，5H) ; MS : 297 (M + )。步驟3 :標題化合物之製備於含（S)-3-苯基-3-(4,4-二氟環己基幾基胺基）丙醇（〇17 克，〇·56毫莫耳）之DCM (5毫升）溶液中添加Dess過埃烧（〇·26克，〇·62毫莫耳），且使所得混合物授拌i小時。混合物接著以2M Na0H洗條，以MgS〇4脫水且濃縮。所得殘留物再直接用於實例3之製備中。

方法F (S)_N_(1_[3-胺基-3-(3-氟笨基）丙基]喊啶-心基）善乙基 -2-(4 -曱烧石黃驢基-苯基）乙酿胺

F

步驟1 :反式-3-氟月桂酸第三丁酯之製備

在110°c下，30分鐘内，於含反式-3_氟月桂酸（4.34克， 26.1毫莫耳）之曱苯（4〇毫升）攪拌溶液中滴加队…二曱基曱醯胺二第三丁基乙縮醛（25毫升，1〇4毫莫耳）。所得混合物於回流下在攪拌4小時。接著使混合物冷卻至室溫，且以水 (5〇毫升）、飽和碳酸氫鈉水溶液（2 X 1〇〇毫升）及食鹽水（1 〇〇 84267 -40- 200305417 毫升）洗滌，經脫水（MgS04)且蒸發。粗產物以Bond Elut (異己烷接著2%乙酸乙酯/異己烷）純化，獲得液態標題化合物（3.7 克，64%)。步驟2 ·· (S)-3-[(R)-苄基-(1-笨基-乙基）-胺基]-3-(3-氟-苯基） •丙酸第三丁酯之製備

在-78°C下，於含（R)-(+)-N-苄基-α-曱基芊基胺（4.0毫升，19毫莫耳）之THF (20毫升）攪拌溶液中添加正丁基鋰（己烷中1.6Μ，12.5毫升，20毫莫耳），且於1〇分鐘内使所得混合物升溫至室溫’接著再冷卻至_ 7 8 °C。添加含反式-3 -氟月桂酸第三丁酯（3.74克，16.8毫莫耳）之THF (20毫升）溶液，且使所得混合物於-78 °C下攪拌2小時，接著添加飽和氯化銨水溶液（25毫升）終止反應。升溫至室溫後，以水χ 5〇毫升）及食鹽水洗滌有機相，經脫水（MgS〇4)且蒸發。粗產物以Bond Elut(異己烷接著2%乙酸乙酯/異己烷）純化，獲得膠體標題化合物（5·85克，80%);NMR(400 MHz，CDCl3):l·23 (s，9H)，1.27 (d，3H)，2.48 (m，2H)，3.67 (s，2H)，3·97 (q， 1H)，4.40 (dd，1H)，6.93 (ddd，1H)，7.1-7.4 (m，13H)。步驟3 : 3-第三·丁氧基羰基胺基-3-(3-氟_苯基）_丙酸第三丁酯之製備 84267 -41 - 200305417

在室溫、5巴下，使含（S)-3-[(R)-苄基-(i-笨基_乙基）_胺基]-3-(3-氟-苯基）_丙酸第三丁酯（5.39克，12.4毫莫耳）、一碳酸二-第三丁醋（2·98克，13.7毫莫耳）及2〇%氫氧化把/碳 (0.59克）之乙醇（1〇〇毫升）攪拌混合物氫化24小時。以經乙醇洗滌過脂Celite®墊過濾移除觸媒。蒸發濾液獲得油狀物，將其分配在乙酸乙酯及飽和碳酸氫鈉水溶液中。有機相經脫水（MgSCU)及蒸發。粗產物以Bond Elut(以異己燒接著以5%乙酸乙酯/異己烷溶離），獲得油狀標題化合物（3 63克，86%); NMR: 1.33 (s，18H)，2.63 (m, 2H)，4.90 (m，1H)，7.06 (ddd，1H)，7·24 (m，2H)，7.37 (dd，1H)，7.50 (br d，1H)。步驟4 : (S)-[l-(3-氟-笨基）-3-經基-丙基]-胺基甲酸第三丁酯之製備

於20分鐘内，在含3-第三丁氧基羰基胺基-3-(3-氟-苯基）-丙酸第三丁酯（2.46克，7.25毫莫耳）之THF (35毫升）攪拌之冰冷卻溶液中滴加氫化鋰鋁（THF中1M，7.50毫升，7.50毫莫耳）。所得混合物攪拌升溫至室溫2小時。反應以水（〇·275 84267 -42- 200305417 毫升）終止，接著於攪拌下添加15%氫氧化鈉水溶液（〇 275 毫升）及更多之水（0.825毫升）。所得沉澱物以過濾移除，以 THF洗滌，渡液亦經脫水（MgS〇4)及蒸發。粗產物以B〇nd Elut (梯度溶離，異己烷至30%乙酸乙酯/異己烷），獲得油狀標題化合物（1·26 克，65%);NMR: 1.4 (s，9H)，1.75 (m，1H) i·85 (m，1H)，3·3 (m，1H)，3.4 (m，1H)，4.5 (dd，1H)，4.65 (br m，1H)，7.1 (m+ br s，3H)，7.35 (m，2H)。步驟5 : (S)-[l-(3-氟-苯基）-3-氧代-丙基卜胺基甲酸第三丁酯之製備

在氬氣中，於含（S)-[l-(3-氟-笨基）-3-羥基-丙基]_胺基甲酸第三丁酯（0.85克，3.2毫莫耳）之DCM (70毫升）溶液中添加Dess-Martin過蛾烧（1·48克’ 3.5毫莫耳），且使所得混合物於室溫下攪拌2小時，再添加2Μ氫氧化鈉水溶液（5 0毫升）。有機層經脫水（MgS〇4)且蒸發，獲得標題化合物（定量）； NMR : 1.4 (s，9H)，2.8 (m，2H)，5.1 (m，IH)，7.05 (ddd，1H)， 7·15 (m，2H)，7·35 (m，1H)，7.5 (br d，1H)，9.6 (s，1H)。步驟ό : (S)-[3-(4-(乙基-[2-(4-甲烷磺醯基·苯基）_乙醯基]· 胺基）-哌啶-卜基）—丨-(3-氟-苯基）·丙基l·胺基甲酸第三丁酯之製備 84267 -43 - 200305417 文叉

S02Me ;* ( ) D (3 -氟_苯基）-3 -氧代-丙基卜胺基甲酸第三丁酉曰（〇·85克’ 3·12宅莫耳）&N-乙基-2-(4-甲烧績蕴基-苯基） N辰疋4基*乙醯胺（方法A，1.19克，3_67毫莫耳）之DCM (t升）’容'夜中添加冰醋酸（一滴），且使所得混合物在室溫下授摔1小時。添加三乙醯氧基硼氫化鈉（ι·4克，6·4毫莫耳），且使所得混合物在室溫下攪拌18小時。反應混合物以水終止反應，有機相以碳酸氫鈉水溶液（飽和水溶液）及水洗滌，經脫水（MgSCU)且濃縮。粗產物以B〇nd

Elut(乙酸乙酉旨接著8%曱醇/乙酸乙酯）純化，獲得固態標題化合物（1 •⑽克，55%); NMR: U 及 U (t，3H)，1.35 (s，9H)，1.5 (m，2H)， 1.7 (m，4H)，1.9 (m，2H)，2·2 (t，2H)，2.8 (m，2H)，3.2 (s， 3H)，3.2 and 3.3 (q，2H)，3.6 and 4.1 (m，1H)，3.8 and 3.85 (s， 2H)，4·5 (m，1H)，7.05 (m，1H)，7.1 (m，2H)，7·35 (dd，1H)， 7.5 (br d，1H)，7.5 (d，2H)，7.85 (d，2H) ; LCMS : 576 (MH+)。步驟7 :標題化合物之製備於含（S)-[3-(4-(乙基-[2-(4-曱烷磺醯基-苯基）-乙醯基卜胺基）-喊咬-1-基）-1-(3-1-苯基）-丙基]-胺基甲酸第三丁酯 (1.00克，1·74毫莫耳）之THF(30毫升）及水（0.1毫升）溶液中添加三氟乙酸（5 ·0毫升），且使所得混合物在室溫攪拌丨8小時。混合物經蒸發，且將殘留物溶於DCM中。溶液以2M氫 •44- 84267 200305417 氧化鈉水溶液洗滌，經脫水（MgSCU)且蒸發，獲得標題化合物（0.84 克’定量）；NMR: 1·〇5 and 1.09 (t，3H)，1.4 5 and 1.50 (m，2H)，1·75 (m，4H)，1.95 (m，2H)，2.25 (m，2H)，2.88 (m， 2H)，3.20 (s，3H)，3.25 and 3.30 (q，2H)，3.67 and 4.08 (m， 1H)，3.82 and 3.89 (s，2H)，7.00 (m，1H)，7·15-7·40 (m，3H)， 7.50(d，2H)，7.85 (d，2H)，8.70 (dd，1H) ; MS : 476 (MH+)。

方法G (8)-：^-{1-[3-胺基-3-(3,5_二氟苯基）丙基]哌啶-4_基卜1^乙基-2-(4 -甲燒石黃醯基-苯基）乙酷胺二鹽酸鹽

該化合物系使用自反式-3 -氟月桂酸製備（s)-N-(l-[3-胺基- 3- (3 -氟苯基）丙基]喊°定-4-基）乙基_2-(4 -甲烧績醢基-笨基）乙醯胺（方法F)類似之反應順序，自反式-3,5-二氟月桂酸製備，但刪掉最終分配在DCM及2M氫氧化鈉水溶液。 N-[l-((4S)-4-苯基-4-胺基丁 -2-基）-4-哌啶基]乙基-4-甲烷磺醯基苯基乙醯胺二鹽酸鹽

84267 -45- 200305417 步驟1 : (S)-4-笨基-4-Boc-胺基丁-2-酮之製備 I Ο ^ΓΟ^ΝΗ 0

在-78°C下，於含（S)-N-甲基甲氧基-3-笨基-3-B〇c-胺基丙醯胺（方法B之步驟1，2.02克，6.56毫莫耳）之THF (70 毫升）溶液中滴加氣化甲基鎂（THF中3M，21.1毫莫耳）。所得混合物於-78°C下攪拌30分鐘，接著升溫至室溫3小時。將反應混合物添加於乙醚、冰及1Μ磷酸二氫鉀水溶液之劇烈攪拌混合物中。水相以乙醚萃取二次，合併之有機相以碳酸氫納水溶液（飽和水溶液）及食鹽水洗滌，經脫水 (NazSO4)及濃縮’獲得白色固態標題化合物（1.27克，74〇/〇) ;NMR (CDC13) : 1·4ΐ (s，9H)，2.09 (s，3H)，2.91 (dd，1H)， 3.03 (m，1H)，5·08 (m，1H)，5 37 (br s，1H)，7 28 (m，5H); MS : 264。步驟2: N-[1-((4SX笨基_4-B〇c胺基丁 _2_基）-4_哌啶基]-N- 乙基-4-鉀烷磺醯基笨基乙醯胺之製備

在室溫下’於含（S)-4-笨基-4-Boc-胺基丁-2-酮（1·25克 84267 -46- 200305417 4.75毫莫耳）及N-(4-哌啶基）-N-乙基_4-鉀烷磺醯基苯基乙醯胺（1_54克’ 4.75毫莫耳）之THF/1，2-二氣乙烷（1 : 1，45 毫升）溶液中添加四異丙氧化鈦（31毫升，1〇 45毫莫耳）。使反應混合物攪拌1 5分鐘，接著添加三乙醯氧基硼氫化鈉 (1.51克，7.11毫莫耳）。使所得混合物攪拌18小時，接著添加2M氫氧化鈉水溶液（3〇毫升）。混合物以DCM稀釋，經 Celite®過濾，以食鹽水洗滌，經脫水（Na2S〇4)及濃縮。殘留物以Bond Elut層析（以1%甲醇及〇·〇5%氨/乙酸乙酯之混合物溶離）純化，獲得白色固態標題化合物（1〇4克）；Ms : 572 〇步驟3 :標題化合物之製備於 N-[l-((4S)-4-苯基-4-Boc胺基丁 -2-基）-4-喊啶基]-N-乙基-4-鉀烧績醯基苯基乙醯胺（194毫克，0.339毫莫耳）中添加含5M HC1之甲醇溶液（5毫升），且使所得混合物於室溫下攪拌3小時。反應混合物經蒸發，殘留物與甲苯共沸，且分散於乙醚中，獲得白色固態標題化合物（178毫克，98%); MS : 472。許多中間物為技藝中已知，例如3，3 -二氟-環丁烧叛酸 (William R· Dolbier 及 Dheya M. Al-Fekri;有機化學期刊（J. Org· Chem·) 11 1 872-1874 (1987)) ; (S)-3-氟-吡咯啶及（R)-3-氟-吡咯啶{Giuseppe Giardina，Giulio Dondio及 Mario Grugni ; SYNLETT (1995)，5 5-57};及 4,4-二氟-環己烷羧酸 (Mackenzie A R; Marchington A P; Middleton D S; Meadows S D ; WO 97/27 1 85-A1)。 84267 -47- 200305417 實例4 化合物抑制RANTES或ΜΙΡ-Ια之結合係以活體外輻射配位子結合分析進行分析。薄膜係由表現基因重組人類CCR5 受體之中國倉鼠印槽細胞製備。此等薄膜係以在9 6 _洞板中之0·1 nM碘化RANTES或ΜΙΡ-1α閃蒸鄰近之珠及各種濃度之本餐明化合物培養。與受體結合之礙化MANTES或 ΜΙΡ-1α量係以閃蒸計數測定。計算針對化合物及呈現5〇% 結合之碘化RANTES4MIP-la之化合物濃度獲得競爭曲線 (IC5Q) °式⑴之特定化合物之IC5Q值低於50 μΜ。針對本發明特定化合物之該試驗結果列於表IV中，表IV 中釔果係以Pic50值表示。Pic50值為ICso結果之負對數 (基準10)，因此1 μΜ(亦即1 X i〇-6m)之IC50獲得之Pic5(^6 若化合物之試驗超過一次，則以下數據為證明之試驗結果之平均。

表IV 表編號 '~~------- 化合物編號 Pic50 1 1 8.95 一 1 2 7.68 1 ----- 3 7.76 1 6 8.65 2 1 8.48 3 --____ 8 9.15 84267 -48-

Claims

200305417 拾、申請專利範圍· 1· 一種式（I)化合物： R1

〇 N-^—R6 (I) 丨5 R5 其中 A為CH2CH2或A不存在； R1為CP環烷基（以一或二個氟原子取代，且視情沉進— 步以C!·4烷基取代），或N_鍵聯之雜環基（以一或二㈠弗Ια 原子取代，且視情況進一步以cN4烷基取代）； R2為C3-6烷基或C3.6環烷基，或苯基或雜芳基，二者均可視情況以鹵素、Ci·4烷基、c卜4烷氧基、S(0)n(Cu4烷基）、硝基、氰基或cf3取代； R2a、R4及尺“係獨立為氫或Ci.4烷基； R3及R3a係獨立為氫或Cn4烷基或（^^烷氧基； R5為氫、C!·4烷基（視情況以鹵素、羥基、Cl-4烷氧基、 C3-7環烷基、SH、Cm烷基硫基、氰基、或s(0)q(Ci 4烷基）取代）、C3·4烯基、C3_4炔基、或7環烷基； R為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳*NH、苯基（Cl·。烷基、雜芳基（Ck)烷基、苯基（Ci2烷基）Nh或雜芳基 (Cu烷基）NH ; 〃中R之笨基及雜芳基環係視情況以鹵基、氰基、硝基罗二基、C!.4燒基、Ci4烷氧基、s(〇)mCi 4烷基、 84267 200305417 S(〇)2NR7R8、NHS⑼2(CM烧基卜 NH:、NH(C1 4烷基）、Ν(<^.4 烷基）2、NHC(〇)NH2、c(〇)NH2、c(〇)NH (Ci 4 烧基）、NHC(〇）（ci-4烧基 kCC^H'CCMCw烧基 hCXOXCM 烧基）、CF3、CHF2、ch2f、CH2CF3、或 ocf3取代； R及R8係獨立為氫或C14烷基，或與氮或氧原子一起結合成可視情況WCN4烷基、c(0)H4C(0)(Ci 4烷基）取代之5-或6-員環； m、η及q係獨立為〇、1或2 ; 或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物。 2·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R2a、R3、R3a&R4 均為氫。 3·如申請專利範圍第1或2項之化合物，其中R4a為氫或曱基。 4·如申請專利範圍第項之化合物，其中111為(：3_7環烷基（以1或2個氟原子取代，且視情況以Cl ·4烷基進一步取代）。 5·如申請專利範圍第項之化合物，其中…為七々-二氟_ 環己基，3,3-二氟環戊基或3,3_二氟環丁基。 6·如申明專利範圍第！或2項之化合物，其中R2為視情況以鹵素或CF3取代之苯基或6-員雜芳基。 7.如申請專利範圍第i或2項之化合物，其中R5為乙基。 8·如申請專利範圍第丨或2項之化合物，其中R6為苯基、雜芳基、苯基NH、雜芳基NH、苯基（Ci2)烷基、雜芳基（Ci2) 烷基、苯基（Cu烷基）NH或雜芳基（Ci·2烷基）NH ;其中 84267 -2- 200305417 R6之苯基及雜芳基環係以SCOhCi-4烷基取代，視情況以一或多之鹵基、氰基、硝基、羥基、CN4烷基、cN4烷氧基、烷基、S(0)2NR7R8、NHS(〇)2(Cl.4 烷基）、NH2、烷基）、N(CN4烧基）2、NHC(0)NH2、 C(0)NH2、CCC^N^Cm烷基）、NHC^OKCm烷基）、c〇2H 、CC^Cm 烷基）、（：(0)((："烷基）、cf3、chf2、ch2f 、CH2CF3、或〇CF3取代；其中m、R7及R8均如申請專利範圍第1項中之定義。 9· 一種製備如申請專利範圍第1項之式（I)化合物（其中a不存在）之方法，包括使式（II)化合物：

在鹼存在下及適當溶劑中，以式Ric(〇)cl之酸氣化物處理；或在適當之偶合劑、適當之鹼存在下，於適當溶劑中以式R1 C〇2H之酸處理。 10· —種醫藥組合物，其包含如申請專利範圍第1項之式⑴ 化合物’或其醫藥接受性鹽或其溶劑化物，及醫藥接受性佐藥、稀釋劑或載劑。 11.如申叫專利範圍第i項之式⑴化合物，其醫藥接受性鹽或其溶劑化物，其係用於治療。 12·如申請專利範圍第1項之式⑴化合物，其醫藥接受性鹽或其浴劑化物在，其係用於製造供治療用之藥劑。 84267 200305417 13.如血申請專利範圍第1 〇項之醫藥組合物，其係用於治療溫動物遭受或易受化學激活物調節之疾病態。 84267 4- 200305417 柒、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：第（）圖。 (二) 本代表圖之元件代表符號簡單說明：捌、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： R1

84267