JP2005511621A5

JP2005511621A5 -

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Publication number: JP2005511621A5
Application number: JP2003544014A
Authority: JP
Filing date: 2002-11-12
Publication date: 2006-01-05

Description

好適な塩は、塩酸塩、臭化水素酸塩、燐酸塩、酢酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、蓚酸塩、メタンスルホン酸塩またはp-トルエンスルホン酸塩といった酸付加塩；またはこれらに加えてトリフルオロ酢酸塩を包含する。或る態様では、トリフルオロ酢酸または塩酸塩の形の本発明化合物を提供する。

別途指定の無い限り、ヘテロアリールとは、窒素、酸素および硫黄を含む群から選ばれる少なくとも1個のヘテロ原子を含む、所望により1またはそれ以上の他の環と縮合していてもよい芳香族5または6員環；またはそのN-オキシド、またはそのS-オキシドもしくはS-ジオキシドである。ヘテロアリールは例えば、フリル、チエニル(チオフェニルとしても知られる)、ピロリル、チアゾリル、イソチアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、イミダゾリル、[1,2,4]-トリアゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、インドリル、ベンゾ[b]フリル(ベンズフリルとしても知られる)、ベンズ[b]チエニル(ベンズチエニルまたはベンズチオフェニルとしても知られる)、インダゾリル、ベンズイミダゾリル、ベンズトリアゾリル、ベンズオキサゾリル、ベンズチアゾリル、1,2,3-ベンゾチアジアゾリル、イミダゾピリジニル(例えばイミダゾ[1,2a]ピリジニル)、チエノ[3,2-b]ピリジン-6-イル、1,2,3-ベンズオキサジアゾリル(ベンゾ[1,2,3]チアジアゾリルとしても知られる)、2,1,3-ベンゾチアジアゾリル、ベンゾフラザン(2,1,3-ベンズオキサジアゾリルとしても知られる)、キノキサリニル、ピラゾロピリジン(例えば1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジニル)、キノリニル、イソキノリニル、ナフチリジニル(例えば[1,6]ナフチリジニルまたは[1,8]ナフチリジニル)、ベンゾチアジニルまたはジベンゾチオフェニル(ジベンゾチエニルとしても知られる)；またはそのN-オキシド、またはそのS-オキシドもしくはS-ジオキシドである。さらにヘテロアリールは、[1,2,3]-トリアゾリル、イミダゾ[2,1-b]チアゾリル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジニルまたはピロロ[2,3-c]ピリジニルである。ヘテロアリールは、例えばピリジニル、ピリミジニルまたはベンズイミダゾリルである。

本発明化合物は下記のスキーム１ないし３と記したページの方法に示すようにして製造できる。(スキーム１ないし３においてAcはアセチルであり；Bocはtert-ブトキシカルボニルであり；Phはフェニルであり；そしてTFAはトリフルオロ酢酸である。好適なカップリング剤はPyBrOP(ブロモ-トリス-ピロリジノ-ホスホニウムヘキサフルオロホスファート)およびHATUを包含する。)

本発明に係る薬用組成物は、処置が望まれる疾患状態のための標準方法で、例えば局所的に(例えば肺および/または気道または皮膚に)、経口、直腸内または非経腸投与によって投与できる。これらの目的のため、本発明化合物を、当分野で既知の手段により、例えばエアロゾル、乾燥粉末製剤、錠剤、カプセル剤、シロップ剤、散剤、顆粒剤、水溶液もしくは油性溶液または懸濁液、(脂質)乳剤、分散可能粉末、坐剤、軟膏、クリーム、滴剤および滅菌注射用水溶液もしくは油性溶液または懸濁液の剤型に製剤化できる。

Claims

式(I)：

[式中、
R ¹ は、フルオロ、CF ₃ 、S(O) ₂ CH ₃ 、またはNHS(O) ₂ CH ₃ で一置換されたフェニルであって、かつ
R ³ はモノフルオロフェニルであるか、または
R ¹ は1ないし6のフッ素原子を有するC _1-4 フルオロアルキルであって、かつ
R ³ は所望によりハロで置換されていてもよいフェニルであり;
R²は水素であり;
R⁴は水素またはメチルであり;
R⁵は、エチルであり;
R⁶は、水素、ハロ、ヒドロキシ、ニトロ、S(O)_m(C_1-4アルキル)、S(O)₂NH₂、S(O)₂NH(C_1-4アルキル)、S(O)₂N(C_1-4アルキル)₂、シアノ、C_1-4アルキル、C_1-4アルコキシ、C(O)NH₂、C(O)NH(C_1-4アルキル)、C(O)N(C_1-4アルキル)₂、CO₂H、CO₂(C_1-4アルキル)、NHC(O)(C_1-4アルキル)、NHS(O)₂(C_1-4アルキル)、C(O)(C_1-4アルキル)、CF₃またはOCF₃であり;
mは0、1または2であり;
R⁷はC_1-6アルキルである]
で示される化合物またはその薬学上許容し得る塩または溶媒和物。
式(I)：

[式中、この化合物は星印「＊」を付したキラル中心においてS絶対配置を持ち；そして、
R ¹ 、R ² 、R ³ 、R ⁴ 、R ⁵ 、R ⁶ 、およびR ⁷ は請求項１で記載の通りである]
で示される化合物。
R ¹ が、1ないし6のフッ素原子を有するC _1-4 フルオロアルキルであり；そしてR ³ が所望によりフルオロによって置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
R ¹ がCF ₃ を含むC _2-4 トリフルオロアルキルであり；そしてR ³ が所望によりハロによって置換されているフェニルである、請求項1または2に記載の式(I)の化合物。
R ¹ がCF ₃ を含むC _2-4 トリフルオロアルキルであり；そしてR ³ が所望によりフルオロによって置換されているフェニルである、請求項1、2、または4に記載の式(I)の化合物。
R ⁶ が水素である、請求項1ないし5の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
R ⁷ がC _1-4 アルキルであって、かつ式(I)のS(O) ₂ R ⁷ 基が式(I)の構造の残部に対してパラ位にある、請求項1ないし6の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
R ⁷ がメチルである、請求項1ないし7の何れか1項に記載の式(I)の化合物。
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-ジフルオロアセチルアミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドヒドロクロリド(表Iの化合物No.84)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドヒドロクロリド(表Iの化合物No.86)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[2-メチル-4,4,4-トリフルオロブチリルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドヒドロクロリド(表Iの化合物No.87)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[4,4,4-トリフルオロブチリルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミドヒドロクロリド(表Iの化合物No.96)、
(S)-N-{1-[3-(3-フルオロベンゾイルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド(表Iの化合物No.104)、
(S)-N-{1-[3-(3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ)-3-(3-フルオロフェニル)プロピル]ピペリジン-4-イル}-N-エチル-2-(4-メタンスルホニル-フェニル)アセトアミド(表Iの化合物No.108)、
(S)-N-[1-(1-メチル-3-フェニル-3-[3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物No.111)、
(S)-N-[1-(1-メチル-3-フェニル-3-[4,4,4-トリフルオロブチリルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物No.112)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-ジフルオロアセチルアミノプロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物No.124)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[3,3,3-トリフルオロプロピオニルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物No.126)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[2-メチル-4,4,4-トリフルオロブチリルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物No.127)、
(S)-N-[1-(3-フェニル-3-[4,4,4-トリフルオロブチリルアミノ]プロピル)-4-ピペリジニル]-N-エチル-4-メタンスルホニルフェニルアセトアミド(表Iの化合物No.132)、
またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
a) 式(II)：

で示される化合物を、適当な溶媒中、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下で式(III):

で示される化合物とカップリングさせる；または、
b) 式(IV)：

で示される化合物を、
i. 適当な溶媒中、適当なカップリング剤の存在下、適当な塩基の存在下で、式 R¹CO₂Hで示される酸と；
ii. 適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式 R¹C(O)Clで示される酸塩化物と；
iii. 適当な溶媒中、適当な塩基の存在下で、式R¹NCOで示されるイソシアナートと；または、
iv. 適当な塩基の存在下で塩化カルバモイルと、
反応させる、
ことを含む、請求項1または2に記載の化合物を製造する方法。
請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物、および薬学上許容し得るアジュバント、希釈剤もしくは担体を含む、薬用組成物。
医薬として使用するための、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。
治療に使用するための医薬の製造における、請求項1もしくは2に記載の化合物、またはその薬学上許容し得る塩またはその溶媒和物。