FI69078C - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler - Google Patents

Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler Download PDF

Info

Publication number
FI69078C
FI69078C FI793889A FI793889A FI69078C FI 69078 C FI69078 C FI 69078C FI 793889 A FI793889 A FI 793889A FI 793889 A FI793889 A FI 793889A FI 69078 C FI69078 C FI 69078C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
carbon atoms
alkyl
pyrido
phenyl
substituted
Prior art date
Application number
FI793889A
Other languages
English (en)
Other versions
FI69078B (fi
FI793889A (fi
Inventor
Karl-Heinz Boltze
Peter-Rudolf Seidel
Haireddin Jacobi
Helmut Heinrich Schwartz
Guenter Schoellnhammer
Erich Hans-Dieter Dell
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6057189&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=FI69078(C) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of FI793889A publication Critical patent/FI793889A/fi
Publication of FI69078B publication Critical patent/FI69078B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI69078C publication Critical patent/FI69078C/fi

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

rRl .... KUULUTUSJULKAISU 69078
LbJ ί1Ί> UTLÄGGNINGSSKRIFT
¢9¾¾ C FctcniM eyomctty 10 1C 1935 *•^2) (45) Patent ccddelit 'V ^ (51) Kv.ik.*/int.a.· C 07 0 495/14 (21) P»tenttlh»kemu* — Pttentansöknlng 793889 (22) Hakemispäivä — Ansöknlngsdag 1 2.1 2.79 (F») (23) Alkupäivä — Glltighetsdag 12.12.79 (41) Tullut julkiseksi — Blivit offentlig 1 5.06.80
Patentti- ja rekisterihallitus /^\ Nähtäväksipanon ja kuul.julkaisun pvm.— oq qo o_
Patent- oeh registerstyrelsen ' ' Ansökan utlagd och utl.skrlften publicerad * * -5 (32)(33)(31) Pyydetty etuoikeus — Begärd prioritet 14.12.78
Saksan Li i ttotasavalta-Förbundsrepubliken Tyskland(DE) P 2854014.9 (71) Troponwerke GmbH δ Co. KG, 5000 Köln 80, Saksan Liittotasavalta-Förbundsrepubiiken Tyskland(DE) (72) Karl-Heinz Boltze, Bergisch-Gladbach, Peter-Rudolf Seidel, Köln,
Haireddin Jacobi, Leichlingen, Helmut Heinrich Schwarz, Bergisch-Gladbach, Gunter Schöl1nhammer, Bergisch-Gl adbach, Erich Hans-Dieter Dell, Bergisch-Gladbach, Saksan Liittotasava1ta-Förbundsrepubl iken Tyskland(DE) (7*0 Oy Koister Ab (5*0 Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8,9,10-tetrahydrotie-n o^3,2-e7pyridoZ*» ,3_bi/indol ien valmistamiseksi - Förfarande för framställ-ning av nya, terapeutiskt användbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno/3,2-e_/pyrido- /*t,3-b>7indoler
Esillä oleva keksintö koskee menetelmää, uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8,9,10-tetrahydrotieno/J,2-e7pyrido-/J, 3-.£7 indoli en valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) r\ R3 r2 /09^ (I) \n L1 jossa R·*" on vety; suoraketjuinen tai haarautunut ^-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu C^_2~alkoksilla tai dialkyyliamino- 2 69078 ryhmällä, jonka alkyyliosissa on 1 tai 2 hiiliatomia; fenyyli-alkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia; tai sykloalkyy-lialkyyli, jonka sykloalkyylirenkaassa on 3-6 hiiliatomia ja al- kyyliketjussa 1-3 hiiliatomia; 2 ...
R on vety; suoraketjumen tai haarautunut C^_g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyliosissa on 1 tai 2 hiiliatomia; sykloalkyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia; sykloalkyylialkyyli, jonka sykloalkyylirenkaassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyliketjussa 1-3 hiiliatomia; fenyyli; bent-syyli; fenetyyli; alkenyyli, jossa on 2-4 hiiliatomia; alkoksi-karbonyyli, jonka alkoksiosassa on jopa 4 hiiliatomia ja joka al-koksiosa on substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyliosissa on 1 tai 2 hiiliatomia; bentsoyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on jopa 4 hiiliatomia ja jonka fenyyliosa on substituoitu halogeenilla; tai bifenyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiili-atomia ja jonka fenyyliosat on substituoitu halogeenilla; 3 R on vety; suoraketjumen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; fenyyli; tai fenyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia; 4 ....
R on vety; tai bentsyylioksikarbonyyli; sekä alkyylihalo- genidien kanssa mahdollisesti muodostettujen kvaternääristen suolojen tai niiden emästen tai happojen kanssa mahdollisesti muodostamien fysiologisesti hyväksyttäiven suolojen valmistamiseksi.
Nämä uudet yhdisteet ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia, erityisesti keskushermostoon vaikuttavina lääkeaineina.
Kaavan I mukaista rengassysteemiä ei ole vielä tähänmennes-sä kuvattu kirjallisuudessa.
Julkaisussa Chemical Abstracts 77 (1972) 408-409 viitteessä 152082t kuvataan inddLijohdannaisia,joissa tiofeenirenkaan tilalla on furaanirengas. Näillä yhdisteillä ei tiedetä olevan vaikutusta keskushermostoon, eikä etenkään antidepressiivistä vaikutusta.
FR-patenttijulkaisussa 2568M kuvataan indolijohdannaisia, joilla on koaguloitumista estävä vaikutus, ja joissa tiofeeniren-kaan tilalla on halogeeniryhmä.
Tämän tunnetun tekniikan perusteella ei ollut odotettavissa, että uusilla kaavan I mukaisilla tetrahydrotienoindolijohdannaisilla olisi edullinen vaikutus keskushermostoon.
3 69078
Keksinnön mukaiselle menetelmälle uusien 7,8,9,10-tetra-hydrotieno/5",2-i7pyrido/jr,3-57indolien valmistamiseksi, on tunnusomaista, että hydratsiiniyhdisteiden, joilla on yleinen kaava
(II) n O
R Rd di) n-nh 1 1 ^ R1 13 4.
jossa R ja R - R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida piperidonien kanssa, joilla on yleinen kaava (III) f^^N-R2 (III) . 2 . .
jossa R merkitsee samaa kuin edellä, merttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa lämpötilassa 50-230°C ja mahdollisesti kondensaatioaineiden läsnäollessa, ja haluttaessa vapaat kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kvaternäärisiksi suoloiksi tai addi-tiosuoloiksi.
Yllättävää kyllä on yleisen kaavan (I) mukaisilla uusilla keksinnön mukaisilla yhdisteillä selvä ja edullinen vaikutus keskushermostoon ja niitä voidaan käyttää esimerkiksi antidepressiivisinä lääkeaineina tilanteissa, jolloin jo tunnetut antidepressiiviset lääkeaineet aiheuttavat ei-toivottuja sivuvaikutuksia tai tottumista. Ne rikastuttavat täten farmasiaa.
Yleisen kaavan (II) mukaiset lähtöyhdisteet ja myös niiden esivaiheet ovat ainoastaan osittain tunnettuja. Niitä voidaan valmistaa sinänsä tunnettujen menetelmien mukaisesti esimerkiksi seuraavaa reaktiokaaviota käyttäen: " 69078
NH C-R I
ii ] N-1 /vertaa·:Org. Synth. , Coll. Vol. HNq 111,26,(1955) 56217 3 /vertaa: H.A.Staab, m.m. Liebigs Ann.
655 (1962) , 9Ö7 C1 Cl I +R’ -CH(C00R6) 2 1. NaH^ ^ l| 0_N—C-Cl 2. H+ 0 N o 2 H o Pn 2 v z-r
o 3· ”co o II
z 0 /vertaa: H. Henecka julkaisussa Houben-Weyl Vol. 7 2b (1976) 1388 alkaenj 3 3 (R’=R miinus CH2, mikäli tämä on mahdollisesta R :na mainittujen substituenttien kohdalla).
6 (R =H; alkyyli, edullisesti metyyli tai etyyli; tert.-butyyli; tetrahydropyranyyli-(2)- ; bentsyyli).
+ HS-CH0-R4-f Y \_D4 ΧΓ^ ΧΧΧ 0 K o-N' 1'3
0 2 R
Λ /vertaa: S. Rossi ja R. Trave 180°C/Cu
Farmaco Ed. Sei. 15 (1960) 396 tai N. B. Chapman mm., Ac20-Ac0Na J. Chem. Soc. 1968, 5l£7 R4
Cl f /^_-s-bH-C00H
' \l + HS-CH-COOH-I
O N '"^^^C-R3 °2N ^^^^C-R3 2 ä h 5 69078
Zyertaa: C. Angelina., Ann. Chim. (Rome) 47 , (1957) 705 A. Ricci ja N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome) 45, (1955) 172 F. Sauter ja A. Dzerovicz, Monatsh. Chem. 101 (1970) 180fi7 1. NaN02 / HC1 2. SnCl2 / HC1 f^^N-R2 o J V-R4 __ Η2Ν-ΝΠ !i\3
Keksinnön mukaisen menetelmän reaktiossa, jossa kaavan (II) ja kaavan (III) mukainen yhdiste reagoivat keskenään muodostaen kaavan (I) mukaisen yhdisteen, voidaan erottaa reaktioon osallistuvien yhdisteiden reaktiivisuuden mukaan periaatteessa kahdet erilaiset reaktio-olosuhteet: 1. Hapolle ei-herkkien reagoivien yhdisteiden II tai III ollessa kyseessä käytetään niiden suoloja, edullisesti hydroklo-rideja, sopivassa laimennusaineessa.
Laimennusaineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia, Fischer-indolirenkaansulkemisreaktiossa käytettäviä sopivia liuottimia (ks.
(a) E. Enders, Houben-Weyl, osa 10/2, (1967) 546-586 ja (b) A. Weissberger: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indole osa I, sivut 232-317 , toimittaja W. J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972). Tällaisia sopivia liuottimia ovat esimerkiksi vesi, metanoli, etanoli, propyyli- ja erityisesti isopropyyli-alkoholi, bentseeni, tolueeni, ksyleeni ja myös muut orgaaniset liuottimet kuten esim. dioksaani, jääetikka, polyfosforihappo-etyyliesteri ja korkealla kiehuvat hiilivedyt.
Kondensaatioaineina voidaan käyttää kaikkia tavanomaisia Fischer-indolirenkaansulkemisreaktiossa käytettäviä sopivia katalysaattoreita (A. Weissberger: The Chemistry of Heterocyclic 6 69078
Compounds, Indole osa I, sivut 246-258, toimittaja W. J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972). Esimerkiksi mainittakoon: sinkkikloridi, booritrifluoridi, booritrifluoridieteraatti, kloorivety, kons. tai vedetön rikkihappo, fosforihappo, polyfosforihappo, poly-fosforihappoetyyliesteri, muurahaishappo, happamet ioninvaihta-jat, esim. Amberlite IR-120, tai jääetikka/kloorivety.
Herkempien reaktioon osallistuvien kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden ollessa kyseessä suoritetaan renkaansulke-misreaktio tarkoituksenmukaisesti inertin kaasun alaisena, esim. typpi- tai argonatmosfäärissä. Tarvittaessa voidaan lisäksi johtaa kloorivetyä kondensaatioaineena.
Kaavojen (II) ja (III) mukaisten yhdisteiden välisten reaktioiden reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään lämpötilassa 50-150°C, edullisesti 70-120°C:ssa. Reaktioajat vaihtelevat ja ovat yleensä 1/2-20 tuntia. Reaktio suoritetaan yleensä normaalipaineessa.
Keksinnön mukaista menetelmää suoritettaessa käytetään edullisesti 1 moolia kaavan (II) mukaista hydratsiiniyhdistettä kohden kaavan (III) mukaista piperidonia lievänä ylimääränä, joka on 0,1-0,5 moolia.
Jatkokäsittely tapahtuu sopivasti haihduttamalla reaktio-liuos, liuottamalla konsentraatti sopivaan inerttiin orgaaniseen liuottimeen, saattamalla emäksellä, esim. NaOH:lla tai NH^rlla emäksiseksi ja puhdistamalla, mahdollisesti kromatografoimalla SiC^lla tai A^O^illa.
Joskus on osoittautunut tarkoituksenmukaiseksi käyttää kaavan (III) mukaisen ketonin sijasta vastaavaa etyleeniketaalia.
2. Kun on kyse kaavojen (II) ja (III) mukaisista reaktioon osallistuvista yhdisteistä, jotka eivät ole niin helposti taipuvaisia kondensaatioon, tai jotka ovat erityisesti hapolle herkkiä, työskennellään edullisesti korkealla kiehuvissa liuottimissa. Tällaisina liuottimina mainittakoon esimerkiksi: diklooribentseeni, triklooribentseeni, etyleeniglykoli, etyleeniglykoli-dimetyyli-eetteri, jolloin etyleeniglykolia pidetään erityisen edullisena. Reaktiolämpötilat voivat vaihdella suuresti. Yleensä työskennellään lämpötilassa 150-230°C, edullisesti 180-210°C:ssa , ja näissä lämpötiloissa tarkoituksenmukaisesti inerttien kaasujen alaisena. Jatkokäsittely tapahtuu sitten kohdassa 1. kuvatulla tavalla.
it 7
Uudet lähtöyhdisteet 69078
Esimerkki A
3-butyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridi 12,1 g:aan 3-butyyli-5-aminobentsotiofeenihydrokloridia sekoitetaan 50 ml H20:ta ja 50 ml konsentroitua HClrää ja -5°C:ssa lisätään tipoittain liuos, jossa on 3,6 g NaNC^ta 40 ml:ssa vettä. Tämä liuos tiputetaan -15°C:een jäähdytettyyn seokseen, joka koostuu 28,4 g:sta SnCl2· 2H20;ta ja 50 ml:sta konsentroitua HCl:ää. Sen jälkeen kun on lämmitetty huoneen lämpötilaan imusuodatetaan saostunut sakka, pestään kylmällä konsentroidulla HCl:llä, kaadetaan jääveteen, kerrostetaan eetterillä ja saatetaan emäksiseksi 20 %:sella NaOH:lla. Eetteripitoinen faasi pestään ja kuivataan, saatetaan happameksi HCl/eetterillä; sakka kiehautetaan etyyliasetaatissa ja imusuodatetaan. Sp. 168-170°C. Saanto: 10,0 g (78 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki B
3-butyyli-5-aminobentsotiofeenihydrokloridi 38 g vastaavaa 5-nitroyhdistettä hydrataan 1,2 litrassa etyyliasetaattia käyttäen 13 g Pd/C:tä huoneen lämpötilassa (0,5 tuntia). Lopuksi Pd/C suodatetaan, suodos saatetaan happameksi HCl/eetterillä, saostunut sakka imusuodatetaan 20°C:ssa ja kiehautetaan etyyliasetaatissa. Sulamispiste 182-183°C.
Saanto 74 g (95 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki C
3-butyyli-5-nitro-bentsotiofeeni 5,6 g Cu:ta kuumennetaan ^-atmosfäärissä 20 minuuttia 210°C:ssa ja jäähdyttämisen jälkeen lisätään 110 g kinoliinia ja 27,9 g 3-butyyli-5-nitro-2-bentsotiofeenikarboksyylihappoa. Seosta kuumennetaan sekoittaen 180°C:ssa, kunnes CC^-kehitys on päättynyt. Jäähdyttämisen jälkeen dekantoidaan reaktiomassa CH2Cl2:lla, kinoliini pestään ravistelemalla 20 %:sen HCl:n kanssa, orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja puhdistetaan Al^Ogilla. Sp. 82-83°C. Saanto: 21,7 g (92 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki D
3-butyyli-5-nitro-2-bentsotiofeenikarboksyylihappo 31,7 g:aan NaOH:ta, liuotettuna 360 ml:aan 50 %:sta etanolia, lisätään 107 g vastaavaa etyyliesteriä ja keitetään 2 tun- 69078 nin ajan. Haihduttamisen jälkeen liuotetaan jäännös veteen ja saatetaan happameksi. Sp.: 238-240°C.
Saanto: 100,6 g (98 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki E
3-butyyli-5-nitro-2-bentsotiofeenikarboksyylihappoesteri 12 g Naita liuotetaan 250 mlraan etanolia; tähän Na-ety-laattiliuokseen tiputetaan 20°C:ssa peräjälkeen 62,5 g merkapto-etikkahappoetyyliesteriä ja liuos, joka koostuu 132,5 g:sta 2-kloori-5-nitrovalerofenonia 680 ml:ssa etanolia. Sen jälkeen kun on keitetty 3 tunnin ajan ja annettu seistä pitemmän aikaa 8°C:ssa suodatetaan saostunut sakka, liuotetaan kloroformiin, pestään ja kuivataan. Liuottimen haihduttamisen jälkeen kiteytetään tuote uudelleen etanolista. Sulamispiste on 92-93°C.
Saanto: 90 g (56 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki F
2-kloori-5-nitrovalerofenoni 715 ml:aan savuavaa HNO^ia tiputetaan -15°C:ssa 133 g 2-kloorivalerofenonia ja seos kaadetaan H kg:aan jäitä. Lopuksi vesipitoinen faasi uutetaan kloroformilla, orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan, öljymäistä yhdistettä käsiteltiin edelleen raakatuotteena.
Saanto: 150 g (92 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki G
2-kloorivalerofenoni
Eetteripitoisen butyyli-MgBr-seokseen (saatu 205,5 g:sta butyylibromidia ja 26,5 g:sta Mg-lastuja) tiputetaan 68,8 g 2-klooribentsonitriiliä 800 ml:ssa eetteriä. Seosta keitetään 10 tunnin ajan, lopuksi lisätään tipoittain 600 ml noin 20 %:sta HCl:ää. Sen jälkeen kun on lisätty 600 ml vettä pestään eetteri-pitoinen faasi, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös tislataan. Kiehumispiste: 138-140°C.
n^: 1,5203. Saanto: 84 g (85 % teoreettisesta määrästä).
Vastaavasti kuten kuvattua 3-butyyli-5-hydratsinobentso-tiofeenihydrokloridia valmistettiin vastaavasta 5-aminobentso-tiofeenihydroklorideista seuraavia hydratsinobentsotiofeeni-johdannaisia: 9 69078 5-hydratsino-ZTemäs , sp. 180-188°C (hajoten); hydrokloridi, sp. 214°C7, 3-metyyli-5-hydratsino-(emäs, sp. 83-87°; hydrokloridi, sp. 177°C) , 3-etyyli-5-hydratisino-(emäs, sp. 35-37°C;/Hydrokloridi, sp. 188-190°C7, 3-isopentyyli-5-hydratsino-(hydrokloridi, sp. 172-174°C), 3-fenetyyli-5-hydratsino-ZKydrokloridi, sp. 1818-185°C (hajoten 17 , 3-sykloheksyylietyyli-5-hydratsino-, 2- bentsyylioksikarbonyyli-3-metyyli-5-hydratsino-/.emäs , sp. 113°C; hydrokloridi, sp. 192°C (hajoten!?, 3- fenyyli-5-hydratsino-Z^niäs sp. 142-143°C; hydrokloridi, sp. 175°C (hajoten.)?, 2-metyyli-5-hydratsino-, 1,2-dimetyyli-5-hydratsino-, 2-fenyyli-5-hydratsino-, 1,2-difenyyli-5-hydratsinobentsotio-feenihydrokloridi.
Esimerkki 1 7,8,9 ,10-tetrahydrotienoZJ,2-e7pyridoZTi ,3-£7indoli 15 g 5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridia ja 15 g 4- piperidonia keitetään paluujäähdyttäen 450 mlrssa isopropanolia 2 tunnin ajan. Jäähdyttämisen jälkeen suodatetaan saostunut sakka ja suspendoidaan 2 n NaOH:on. Suspensio kerrostetaan dikloorimetaanilla ja sekoitetaan; sitten kerrokset erotetaan ja orgaaninen faasi pestään, kuivataan ja haihdutetaan.
Sen jälkeen kun on kiteytetty uudelleen isopropanolista saadaan 7 ,8 ,9 ,10-tetrahydrotienoZ3,2-e7pyridoZ5,3-b7indoli, jonka sp. on 190°C.
Saanto: 13 g (76 % teoreettisesta määrästä).
C13H12N2S (228>321) laskettu: C 68,39 %, H 5,30 %, N 12,27 %, S 14,04 %; todettu: C 68,54 %, H 5,32 %, N 12,17 %, S 14,07 %.
Laktaatin sp. 210-220°C (hajoten).
69078 10
Esimerkki 2 9-metyyli- 7,8,9,10-tetrahydrotieno£3,2-s7pyr idoZ_4,3-b7-indoli 4 g 5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridia, suspendoi-tu 100 ml:aan isopropanolia, yhdistetään ^-atmosfäärissä 2,8 ml:n kanssa l-metyyli-4-piperidonihydrokloridia. Liuos saatetaan kiehuvaksi, ja kuumuudessa lisätään 10 ml HCl:llä kyllästettyä isopropanolia. Sen jälkeen kun on keitetty 1/2 tunnin ajan, tislataan liuotin, jäännöstä käsitellään ammoniakilla, sakka suodatetaan ja kiteytetään uudelleen metanolista. Saadaan 9-metyyli- 7,8,9,10-tetrahydrot ieno£S , 2-£7pyrido/J+, 3-Jti/indoli, jonka sp. on 189°C.
Saanto: 3,2 g (66 % teoreettisesta määrästä).
C14H14N2S (242>348> laskettu: C 69,39 %, H 5,82 %, N 11,56 %, S 13,32 %; todettu: C 69,43 %, H 5,90 %, N 11,58 %, S 13,30 %.
Laktaatin sp. on 185-189°C.
Esimerkki 3 9-bentsyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZ3,2-£7pyr idoZ4,3-&7-indolilaktaatti
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 2 kuvattiin 9,5 g:sta l-bentsyyli-4-piperidonihydrokloridia ja 10,0 g:sta 5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridia. Pysymätön emäs muutetaan laktaatiksi. Sp.: 183°C. Saanto: 6,0 g (29 % teoreettisesta määrästä) C23H24N2°3S ^408,527) laskettu: C 67,62 %, H 5,92 %, N 6,90 %, S 7,85 %; todettu: C 67,48 %, H 5,98 %, N 6,94 %, S 7,76 %.
Esimerkki 4 l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno£3,2-e7pyrido/5,3-b7indoli Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 2 kuvattiin 5 g:sta 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydrokloridia ja 5 g:sta 4-piperidonihydrokloridimonohydraattia.
Sp. : 2 34°C.
Saanto: 4,2 g (74 % teoreettisesta määrästä) C14H14N2S (242»348) laskettu: C 69,38 %, H 5,82 %, N 11,56 %, S 13,23 %; todettu: C 69,47 %, H 5,85 %, N 11,54 %, S 13,17 %.
Il 69078 11
Esimerkki 5 1,9-dimetyyli-7,8,9, 10-tetrahydrotienoZ3,2-e7pyrido/4,3— indoli 15,75 g 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydrokloridia suspendoidaan 500 ml:aan vettä, kerrostetaan dikloorimetaanilla ja noin 0°C:ssa lisätään 10,5 g l-metyyli-4-piperidonia. Lopuksi saatetaan seoksen pH NaOHrlla arvoon 9,5 ja sekoitetaan 30 minuuttia. Erotettu orgaaninen faasi pestään kyllästetyllä NaCl-liuoksella, kuivataan, sekoitetaan 500 ml:n etyleeniglykolia kanssa ja dikloorimetaani tislataan vakuumissa (12 mm). Lopuksi osa glykolia tislataan 0,01 mm:ssä ja 100°C:ssa ja haihdutettua liuosta kuumennetaan 1/2 tunnin ajan 200°C:ssa, (haudelämpötila) ^-atmosfäärissä. Jäähdytettäessä saostuvat kiteet suodatetaan, pestään ja kiteytetään uudelleen etyyliasetaatista.
Sp.: 2 24-2 2 7°C.
Saanto: 10,2 g (54 % teoreettisesta määrästä).
C15H16N2S (264>375> laskettu: C 70,27 %, H 6,29 %, N 10,93 %, S 12,51 %; todettu: C 70,30 %, H 6,50 %, N 10,93 %, S 12,54 %.
Laktaatin sp. on 203°C.
Hydrokloridin sp. on 295°C (hajoten)
Maleaatin sp. on 216°C (hajoten)
Tartraatin sp. on 275°C (hajoten).
Esimerkki 6 l-metyyli-9-propyyli-7,8,9,10-tetrahydrot ienoZ.3,2-_£7pyrido-/4,3-£7indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 5 kuvattiin 2,15 g:sta 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydroklori-dia ja 1,9 g:sta l-propyyli-4-piperidonia.
Sp.: 169°C
Saanto: 0,4 g (14 % teoreettisesta määrästä).
C17H20N2S (284»429) laskettu: C 71,79 %, H 7,09 %, N 9,85 %, S 11,27 %; todettu: C 71,66 %, H 7,18 %, N 9,85 %, S 11,37 %. laktaatin sp. 191-193°C.
69078 12
Esimerkki 7 9-bentsyyli-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZJ,2-&7-pyridoZ_4, 3-Ji7indoli
Yhdiste muodostuu 10,1 g:sta 5-hydratsino-3-metyyli-bentsot iofeeniä ja 10 ml:sta bentsyyli-4-piperidonia vastaavasti kuten esimerkissä 5 kuvattu yhdiste. Sp.: 93°C.
Saanto: 10,1 g (60 % teoreettisesta määrästä) C21H20N2S ^ 332 ^73) laskettu: C 75,87 %, H 6,06 %, N 8,43 %, S 9,64 %; todettu: C 75,92 %, H 6,21 %, N 8,33 %, S 9,37 %.
Esimerkki 8 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-1-metyyli-7,8,9,10-tetra-hydrotienoiJ , 2-£7pyr idoZJf, 3-J57indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 5 kuvattiin 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydrokloridistä ja 8,5 ml:sta 1-(3-dimetyyliaminopropyy1i-4-piperidonia.
Sp.: 184°C.
Saanto: 5 g (40 % teoreettisesta määrästä) C19H25N3S <363 >96l+> laskettu: C 69,68 %, H 7,70 %, N 12,83 %, S 9,79 %; todettu: C 69,53 %, H 7,69 %, N 12,89 %, S 9,93 %.
Hydrokloridin sp. on 350°C.
Esimerkki 9 9-(3-dimetyyliaminopropoksikarbonyyli)-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZ3,2-^/pyridoZii, 3-b7indoli Pyridiinihydrokloridia (5 ml:sta pyridiiniä), 21,1 g 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydrokloridia ja 2,9 g 1-(3-dimetyyliaminopropoksikarbonyyli)-4-piperidonietyleenike-taalia kuumennetaan ensiksi N2-atmosfäärissä 100°C:ssa ja 2 tunnin kuluttua 120°C:een. Jäähdyttämisen jälkeen saatetaan seoksen pH Na0H:lla arvoon 7,5, uutetaan dikloorimetaanilla, pestään, kuivataan, haihdutetaan ja kromatografoidaan Al203:lla käyttäen dikloorimetaani/metanolia (99:1). Sp.: 184°C.
Saanto: 0,35 g (9 % teoreettisesta määrästä) C20H25N3°2S (387>51) laskettu: C 61,99 %, H 6,50 %, N 10,85 % ·, todettu: C 62,14 %, H 6,64 %, N 10,85 %.
69078 13
Esimerkki 10 9-metyyli-l-fenyyli-7,8,9, 10-tetrahydrotieno£ä, 2-i7pyrido-ΖΙΓ, 3-57indo 1 i
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 5 kuvattiin 14 g:sta 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeenihydrokloridia ja 6,2 g:sta l-metyyli-4-piperidonia.
Sulamispiste >250°C (hajoten).
Saanto: 7,8 g (49 % teoreettisesta määrästä).
C20H18N2S (318>45) laskettu: C 75,44 %, H 5,70 %, N 8,80 %, S 10,07 %; todettu: C 75,31 %, H 5,71 %, N 8,84 %, S 9,95 %.
Esimerkki 11 2-bentsyylioksikarbonyyli-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydro-tienojL3.2-e./pyridoZä , 3-b7indo 1 i 1 g:aa 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeeni-2-karboksyyli-happo-bentsyyliesterihydrokloridia ja 1 g:aa 4-piperidonihydro-kloridimonohydraattia keitetään ^-atmosfäärissä 50 ml:ssa isopropanolia 10 tunnin ajan. Lopuksi liuotin haihdutetaan, jäännös lietetään yeteen, saatetaan emäksiseksi KHC03:lla ja vesipitoinen suspensio uutetaan etyyliasetaatilla; uute pestään, kuivataan, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Sp.: 17 8°C.
Saanto: 0,4 g (37 % teoreettisesta määrästä) C22H20N2°2S f376»484) laskettu: C 70,19 %, H 5,35 %, N 7,44 %, S 8,52 %; todettu: C 70,31 %, H 5,43 %, N 7,43 %, S 8,55 %.
Esimerkki 12 1,9-dimetyyli-2-bentsyylioksikarbonyyli-7,8,9,10-tetra- hydrotienoZiC2-_£7pyrido/!!7r, 3~E7 indoli 4,5 g 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeeni-2-karboksyylihappo-bentsyyliesterihydrokloridia suspendoidaan seokseen, jossa on HCl:ää ja jääetikkaa; sen jälkeen kun on lisätty 3 ml 1-metyyli- 4-piperidonia, keitetään reaktioseosta 3 tunnin ajan. Lopuksi liuotin haihdutetaan, jäännöksen pH saatetaan arvoon 7,5 ja käsitellään edelleen kuten esimerkissä 11 kuvattiin. Sp.: 174°C. Saanto: 1,3 g (26 % teoreettisesta määrästä).
69078 14 C23H22N2°2S (390’511) laskettu: C 70,74 %, H 5,68 %, N 7,17 %, S 8,21 %; todettu: C 70,71 %, H 5,78 %, N 7,09 %, S 8,11 %.
Esimerkki 13 l-butyyli-9-metyyli-7,8,9 , lO-tetrahydrotienoZJ", 2-J7pyr’i<i0“ /3,3^£7 indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 5 kuvattiin 25,6 g:sta 3-butyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydroklori-dia ja 13,5 g:sta l-metyyli-4-piperidonia etyleeniglykolissa, jolloin kuumennetaan 30 minuuttia 100°C:ssa ja lopuksi 180°C:een. Sp.: 192-193°C.
Saanto: 18 g (60 % teoreettisesta määrästä).
C18H22N2S (298>456> laskettu: C 72,44 %, H 7,43 %, N 9,39 %, S 10,74 %; todettu: C 72,27 %, H 7,40 %, N 9,51 %, S 10,73 %.
Laktaatin sulamispiste: Sp. 200-202°C
Malaatin sulamispiste: sp. 228-229°C (omenahapon suola)
Esimerkki 14 9-sek.-butyyli-7,8,9.10-tetrahvdrotieno/3.2-e7pyrido-Z_4,3-^b7indolilaktaatt i
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 12 kuvattiin 10 g:sta 5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridia ja 10 g:sta 1-sek.-butyyli-4-piperidonia.
Lisäämällä maitohappoa asetonipitoisessa liuoksessa saadaan laktaatti, jonka sp. on 170-171°C.
Saanto: 13,5 g (72 % teoreettisesta määrästä).
C20H26N2°3S (374>510> laskettu: C 64,14 %, H 7,00 %, N 7,48 %, S 8,56 %; todettu: C 64,04 %, H 6,83 %, N 7,51 %, S 8,55 %.
Esimerkki 15 9-sek.-butyyli-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno^3^ 2-e7-pyrido/JT, 3-F7indoli 11 g 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydrokloridia ja 8,5 g 1-sek.-butyyli-4-piperidonia keitetään 35 ml:ssa isopropanolia ja sillä aikaa tiputetaan isopropanoli/HCl:ää. Lopuksi haihdutetaan, jäännös liuotetaan veteen, saatetaan emäk- lk 15 69078 siseksi ja uutetaan dikloorimetaanilia. Sen jälkeen kun orgaaninen faasi on pesty ja kuivattu, haihdutetaan ja jäännös kiteytetään uudelleen sykloheksaanista.
Sulamispiste 136-137°C.
Saanto: 7 g (M-6 % teoreettisesta määrästä).
C18H22N2S ( 298 »1+6) laskettu: C 72,44 %, H 7,43 %, N 9,39 %, S 10,74 %; todettu: C 72,37 %, H 7,36 %, N 9,39 %, S 10,63 %.
Laktaatin sp.: 171-175°C.
Esimerkki 16 9-isopropyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZJ, 2-^ö7pyrido-ΖϊΓ, 3-Ϊ7indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 15 kuvattiin 10 g:sta 5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridia ja 10 g:sta l-isopropyyli-4-piperidonia. Sulamispiste 197-199°C.
Saanto: 9,5 g (71 % teoreettisesta määrästä) C16H18H2S <270>402) laskettu: C 71,07 %, H 6,71 %, N 10,36 %, S 11,86 %; todettu: C 71,27 %, H 6,83 %, N 10,61 %, S 11,78 %.
Esimerkki 17 9-isopropyyli-l-metyyli-7,8,9 »lO-tetrahydrotienoZF, 2-e7-pyrido/ji, 3-57indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 15 kuvattiin 11 g:sta 5-hydratsino-3-metyylibentsotiofeenihydrokloridia ja 10 g:sta l-isopropyyli-4-piperidonia.
Sp.: 199-203°C.
Saanto: 8 g (55 % teoreettisesta määrästä).
C17H20N2S (28μ’249) laskettu: C 71,79 %, H 7,09 %, N 9,85 %, S 11,27 %; todettu: C 71,93 %, H 7,23 %, N 9,80 %, S 11,27 %.
Laktaatin sp.: 203°C.
16 69078
Esimerkki 18 l-butyyli-7 ,8,9 ΊΟ-t etrahydrot ieno/T. 2-e7pvridoZF, 3-Jä7indoli Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 15 kuvattiin 25,6 g:sta 3-butyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydroklo-ridia ja 20 g:sta 4-piperidonihydrokloridimonohydraattia.
Sp.: 224-225°C.
Saanto: 18 g (63 % teoreettisesta määrästä) C17H20N2S (284,429) laskettu: C 71,79 %, H 7,09 %, N 9,85 %, S 11,27 %; todettu: C 71,91 %, H 7,14 %, N 9,86 %, S 11,24 %.
Laktaatin sp.: 216-217°C.
Esimerkki 19 l-butyyli-9-isopropyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZJ", 2-£7-pyrido£5*, indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 5. kuvattiin 25,6 g:sta 3-butyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydroklori-dia ja 17 g:sta l-isopropyyli-4-piperidonia. Sp.: 157-158°C.
Saanto: 13 g (40 % teoreettisesta määrästä).
C20H26N2S (326>51°) laskettu: C 73,57 % H 8,03 %, N 8,58 %, S 9,82 %; todettu: C 73,67 %, H 8,04 %, N 8,61 %, S 9,72 %.
Laktaatin sulamispiste: 183-185°C.
Esimerkki 20 9-propyyli-7,8,9 ,10-tetrahydrotieno/3",2-^7pyrido/ir,3-ji7- indoli Tämä yhdiste muodostuu 2 g:sta 5-hydratsinobentsotiofee-nihydrokloridia ja 1,7 g:sta l-propyyli-4-piperidonia vastaavasti kuten esimerkissä 15 kuvattiin. Sp.: 143-1440C.
Saanto: 2,1 g (78 % teoreettisesta määrästä).
C16H18N2S (270»i+02) laskettu: C 71,07 %, H 6,71 %, N 10,36 %, S 11,86 %; todettu: C 71,13 %, H 6,72 %, N 10,40 %, S 11,83 %.
li 69078 17
Esimerkki 21 l-butyyli-9-bentsyyli-7,8,9,10-tetrahydrot ieno/~3,2-_e7 pyridoZF"? 3-57indoli Tämä yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 5 kuvattiin 25,6 g:sta 3-butyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydro-kloridia ja 23 g:sta l-bentsyyli-4-piperidonia.
Sp.: 127-128°C.
Saanto: 15 g (40 % teoreettisesta määrästä).
C24H26N2S <374>554) laskettu: C 76,96 %, H 7,00 %, N 7,48 %, S 8,56 %; todettu: C 77,06 %, H 7,12 %, N 7,41 %, S 8,57 %.
Laktaatin sp.: 138-139°C.
Esimerkki 22 l-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno/jT, 2-e7pyridoZ4~, 3-57- indoli 28 g 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeenihydrokloridia liuotetaan 300 ml:aan isopropanolia ja yhdistetään inertissä kaasuatmosfäärissä 20 g:n 4-piperidonihydrokloridimonohydraattia kanssa. Sen jälkeen kun on keitetty 3 tunnin ajan haihdutetaan liuotin, jäännös liuotetaan isopropanoliin ja saostetaan lisäämällä isopropyylieetteriä. Sakka suodatetaan, liuotetaan veteen; liuos kerrostetaan dikloorimetaanilla ja ravistellaan NaOH-liuoksen kanssa. Erotettua orgaanista faasia käsitellään edelleen. Sp.: 228°C (hajoten).
Saanto: 13 g (43 % teoreettisesta määrästä).
C19H16N2S <301|>419) laskettu: C 74,96 %, H 5,30 %, N 9,20 %, S 10,53 %; todettu: C 74,87 %, H 5,13 %, N 9,11 %, S 10,36 %.
Esimerkki 23 9- s ek-but yy 1 i-1 - f enyy 1 i- 7,8,9,10-tetrahydrot ienoZJ, 2-_£7-pyridoZF, 3-57indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 15 kuvattiin 10 g:sta 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeenihydroklo-ridia ja 6,2 g:sta l-sek.-butyyli-4-piperidonia. Puhdistus tapahtuu silikageelillä käyttäen dikloorimetaani/isopropanoli/ammoni-akkia (10:2:0,05).
Sp.: 167-168°C.
13 69078
Saanto: 9 g (69 % teoreettisesta määrästä).
C23H24N2S (360>52) laskettu: C 76,62 %, H 6,71 %, N 7,77 %, S 8,89 %; todettu: C 76,48 %, H 6,59 %, N 7,82 %, S 8,78 %.
Hydrokloridin sp.: 260°C (hajoten).
Esimerkki 24 9-bentsyyli-l-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZ3~, 2-^7-pyridoZif,3-b7 indoli
Yhdiste muodostuu 13,8 g:sta 3-fenyyli-5-hydratsinobentso-tiofeenihydrokloridia ja 12 g:sta l-bentsyyli-4-piperidonia siten, että sen jälkeen kun on keitetty 1 tunnin ajan isopropano-li/HCl:ssä, haihdutetaan ^-atmosfäärissä, konsentraatti liuotetaan isopropanoliin, saatetaan emäksiseksi NH^OH^lla, uutetaan, haihdutetaan jälleen ja kromatografoidaan A^O^lla. Sp. 115-116°C. Saanto: 7,15 g (36 % teoreettisesta määrästä).
C26H22N2S (394>54) laskettu: C 79,20 %, H 5,62 %, N 7,10 %, S 8,13 %; todettu: C 79,25 %, H 5,58 %, N 7,15 %, S 8,01 %.
Esimerkki 25 9-Z^-(4-fluorifenyyli)-4-oksobutyylI7-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZ_3,2-e7pyrido/4,3-b7indoli 24 g l-metvvli-7,8.9,10-tetrahydrot ieno/3~. 2-,£7pyrido/j4.3-57-indolia 300 ml:ssa dimetyyliformamidia kuumennetaan 30 g:n 4-kloori-l-okso-l-(4-fluorifenyyli)butaanietyleeniketaalia kanssa ^-atmosfäärissä 80°C:ssa. 4 tunnin kuluttua liuotin haihdutetaan, jäännös saatetaan emäksiseksi ammoniakilla ja uutetaan kloroformilla. Uute pestään ja kuivataan ja liuotin haihdutetaan. Jäännös liuotetaan metanoli/HCl:ään, sekoitetaan 2 tunnin ajan ja säilytetään 12 tunnin ajan. Saostunut hydrokloridi muutetaan lopuksi ammoniakki/kloroformilla emäkseksi. Sp.: 186°C.
Saanto: 10 g (25 % teoreettisesta määrästä).
C24H23FN20S (406>53) laskettu: C 70,91 %, H 5,70 %, F 4,67 %, N 6,89 %, S 7,89 %; todettu: C 70,73 %, H 5,79 %, F 4,6 %, N 6,82 %, S 7,76 %.
Il 69078 19
Esimerkki 26 9-/T74-bis-(4-fluorifenvvli)butvvlT7-l-metvvli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZJ", 2-^7pyridoZy, 3-^/indoli 2,4 g l-metyyli-7 ,8,9,10-tetrahydrotieno£3*, 2-.£7pyriäoZ4,3-b7-indolia liuotetaan 50 ml:aan dimetyyliformamidia ja 10 ml:aan heksametyylifosforihappotriamidia, lisätään 4,5 g 4,4-bis-(4-fluorifenyyli)butyylijodidia ja lämmitetään ^-atmosfäärissä 5 tunnin ajan 80°C:ssa. Lopuksi liuotin haihdutetaan; jäännös liuotetaan kloroformiin, pestään vedellä, kuivataan, haihdutetaan, kromatografoidaan A^O^illa käyttäen kloroformia ja kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp.: 158°C.
Saanto: 1,9 g (40 % teoreettisesta määrästä).
C30H28F2N2S ^86>636) laskettu: C 74,04 %, H 5,79 %, F 7,8 %, N 5,75 %, S 6,58 %; todettu: C 73,21 %, H 5,40 %, F 8,4 %, N 5,74 %, S 6,79 %.
Esimerkki 27 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-metyyli-7,8,9,10-tetra-hydrotienoZT, 2-j£7pyrido/5", 3-b7indoli 10 g:aan l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZJ,2-e7-pvrido/4 , 3-b/indolia. liuotettuna 2 00 ml:aan dimetyyliformamidia 90°C:ssa, lisätään tipottain liuos, jossa on 12 ml 3-dime-tyyliaminopropyylikloridia 50 ml:ssa dimetyyliformamidia ja kuumennetaan 3 tunnin ajan 90°:ssa. Reaktioseos suodatetaan, haihdutetaan ja jäännös liuotetaan kloroformiin. Sen jälkeen kun on pesty vedellä ja kuivattu tiivistetään orgaaninen faasi, kromatografoidaan 5x02^Ha käyttäen kloroformi/metanoli/NH^OH:ta (7:3:0,1) ja kiteytetään uudelleen isopropanolista.
Sp.: 184°C.
Saanto: 5,1 g (38 % teoreettisesta määrästä).
C19H25N3S (327>4"> laskettu: C 69,68 %, H 7,70 %, N 12,83 %, S 9,79 %; todettu: C 69,53 %, H 7,69 %, N 12,89 %, S 9,93 %.
Hydrokloridin sp. > 350°C.
20 69078
Esimerkki 28 6-propyyli-7 ,8,9,10-tetrahydrotienoZ!3", 2-17pyrido/!?,3-Jä7-indolimaleaatti 11,5 g 7 ,8,9 , lQ-tetrahydrotienoZX, 2-£7pyridoZ±*· , 3-k7indo-lia liuotetaan 20 ml:aan dimetyyliformamidia, N2-atmosfäärissä lisätään 2,5 g NaH-dispersiota (50 %:sta) ja sekoitetaan, kunnes H^-kehitys on päättynyt (noin 30 min). Lopuksi tiputetaan 0 C:ssa 4,5 ml propyylibromidia, liuotettuna dimetyyliformamidiin.
Liuotin haihdutetaan, jäännös liuotetaan eetteriin ja pestään NaOH:lla. Sen jälkeen kun on edelleen pesty vedellä ja kuivattu orgaaninen faasi, haihdutetaan, keltaisena öljynä jäljellejäävä emäs liuotetaan isopropanoliin ja lisätään liuos, jossa on 15 g maleiinihappoa isopropanolissa.
Sp.: 171°C.
Saanto: 5 g (25 % teoreettisesta määrästä).
C2QH22N2S (386,48) laskettu: C 62,16 %, H 5,74 %, N 7,24 %; todettu: C 62,13 %, H 5,50 %, N 7,29 %.
Esimerkki 29 9-metyyli-l-fenyyli-6-propyyli-7,8,9, lO-tetrahydrotieno-ZX, 2-£7pyrido/]4,3-S7indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 28 kuvattiin 4,8 g:sta 9-metyyli-l-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno-/3.2-e/pvrido/4.3-b7indolia. NaH:sta ja 1,5 ml:sta propyylibromidia. Sp. 156°C.
Saanto: 2,8 g (52 % teoreettisesta määrästä).
C23H24N2S (360>527> laskettu: C 76,82 %, H 6,71 %, N 7,77 %, S 8,89 %; todettu: C 76,68 %, H 6,84 %, N 7,67 %, S 8,87 %.
Esimerkki 30 6,9-dibentsyyli-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZJj 2-e7-pyrido£4,3-Ji/indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 28 kuvattiin 3,3 g:sta 9-bentsyyli-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno- 2-e7pvrido/4~. 3-57indolia ja 2 ml:sta bentsyylibromidia 50 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia NaH:n läsnäollessa. Sp.: 206°C.
Il 69078 21
Saanto: 2 g (48 % teoreettisesta määrästä).
Esimerkki 31 6-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l,9-dimetyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno/3 f2-e7pyrido/4~ 3-57indolidihydrokloridi 4,0 g l,9-dimetyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno£3,2-j3*?-pyridoZJT,3-^7indo 1 ia liuotetaan 60 ml:aan dimetyyliformamidia, sekoittaen lisätään 0,78 g 50 %:ista NaH-dispersiota ja 1 tunnin kuluttua lisätään 2,4 g 3-dimetyyliaminopropyylikloridia. Sen jälkeen kun seos on seissyt 15 tunnin ajan haihdutetaan liuotin, jäännös liuotetaan etyyliasetaattiin, pestään, kuivataan ja puhdistetaan SiOj.'lla kloroformi/metanolia (1:1) käyttäen. Dihydrokloridi valmistetaan lopuksi isopropvylialkoholi/HCl:llä. sp.: 263°C.
Saanto: 3 g (46 % teoreettisesta määrästä).
C2QH27N3S. 2 HC1 (414,456) laskettu: C 57,96 %, H 7,05 %, N 10,14 %, S 7,74 %, Cl 17,11 %; todettu: C 58,35 %, H 7,35 %, N 9,69 %, S 7,52 %, Cl 16,69 %.
Esimerkki 32 9-bentsyyli-6-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-metyyli-7,8,9, 10-tetrahydrotieno£5,2-ä7pyridoZ.4,3-57indoli Yhdiste muodostuu 6,6 g:sta 9-bentsyyli-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno£3,2-i[7pyrido£4,3-l27indolia, 1,0 g:sta 50 %:sta NaH-dispersiota ja 3 ml:sta 3-dimetyyliaminopropyylikloridia 50 ml:ssa heksametyylifosforihappotriamidia, 20°C:ssa 2 tunnin sisällä. Edelleenkäsittely tapahtuu tavanomaisella tavalla. Saatu emäs sulaa 109°C:ssa. Saanto: 6,0 g (72 % teoreettisesta määrästä).
C26H31N3S <417>624) laskettu: C 74,47 %, H 7,48 %, N 10,06 %, S 7,68 %; todettu: C 74,81 %, H 7,47 %, N 10,10 %, S 7,80 %.
Dihydrokloridin sp.: 238°C.
2 2 69078
Esimerkki 33 6-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-metyyli-7,8,9,10-tetra-hydrotieno/3,2-gjpyrido/9, 3-57indoli Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 31 kuvattiin 9,8 g:sta l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZ3”, 2-ϋ7" pyrido/9.3-b7indolia. 1,0 g:sta NaH-dispersiota ja 2,9 ml:sta 3-dimetyyliaminopropyylikloridia dimetyyliformamidissa. Sp. 92°C. Saanto: 1,9 g (22 % teoreettisesta määrästä).
C19H25N3S (327»499) laskettu: C 69,68 %, H 7,69 %, N 11,83 %, S 9,79 %; todettu: C 69,65 %, H 7,79 %, N 12,72 %, S 9,91 %.
Dihydrokloridin sp.: 193°C (hajoten).
Esimerkki 39 6.9- bis-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno/J, 2-J7pyrido/J+, 3-E7indolitrimaleaatti Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 31. kuvattiin 5 g:sta 9-(3-dimetyyliaminopropyyli)-l-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno£3", 2-£7pyrido2L9,3-Ji7indolia, NaH:sta ja 3-dime-tyyliaminopropyylikloridista dimetyyliformamidissa ja lopuksi muuttamalla maleaatiksi. Sp.: 179°C.
Saanto: 7,9 g (68 % teoreettisesta määrästä).
C29H36N9S * 3 C9H9°9 (760’878> laskettu: C 56,83 %, H 6,39 %, N 7,36 %, S 9,21 %; todettu: C 57,51 %, H 6,30 %, N 7,38 %, S 3,28 %.
Esimerkki 35 1.9- dimetyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno£3,2-e7pyridoZIt, 3-E7-indoli-N ^ 9 ^-metojodidi 5 g l,9-dimetyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno£3\2-£7pyrido-ZJ»3-£7indolia liuotetaan 200 ml:aan etanolia ja lisätään 10 ml metyylijodidia. Sen jälkeen kun seos on seissyt pitemmän aikaa kiteytyy lopputuote. Sp.: 280-285°C (hajoten).
Saanto: 6,5 g (89 % teoreettisesta määrästä).
C16H19IN2S (398>320> laskettu: C 98,25 %, H 9,81 %, N 7,03 %; todettu: C 98,39 %, H 9,87 %, N 6,95 %.
li 69078 23
Esimerkki 36 9-metyyli-l-etyyli-7,8,9, 10-tetrahydrot ienoZJ, 2-.e7pyrido-/4, 3-bTindoli 6,0 g 3-etyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydrokloridia suspendoidaan 100 ml:aan vettä, kerrostetaan dikloorimetanolil-la ja lisätään natriumvetykarbonaattia sekoittaen. 15 minuutin kuluttua erotetaan orgaaninen faasi, pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan kuiviin. Emäs liuotetaan 60 ml:aan etyleeniglykolia, lisätään 4,0 g 1-metyyli- 4-piperidonia ja sen jälkeen kun on sekoitettu 1 tunnin ajan huoneenlämpötilassa, kuumennetaan 3 tunnin ajan 165°C:ssa.
Annetaan jäähtyä, lisätään vielä lämpimään liuokseen 60 ml meta-nolia ja annetaan kiteytyä. Raakatuote puhdistetaan pylväskro-matograafisesti silikageelillä käyttäen kloroformi/metanolia (8:2). Sp.: 181-182°C.
Saanto: 4,0 g (57 % teoreettisesta määrästä).
C16H18N2S (270>402> laskettu: C 71,07 %, H 6,71 %, N 10,36 %, S 11,85 %; todettu: C 70,95 %, H 6,72 %, N 10,29 %, S 11,59 %.
Esimerkki 37 1,9-dietyyli-7,8,9 . 10-tetrahydrot ieno/T. 2-e7pvr ido/4~, 3-Έ7-indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 36 kuvattiin 8,0 g:sta 3-etyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydroklo-ridia ja 6,0 g:sta l-etyyli-4-piperidonia termisellä syklisoin-nilla etyleeniglykolissa 3 tunnin aikana 165-170°C:ssa.
Kylmä reaktioseos laimennetaan vedellä ja lopuksi ravistellaan kaksi kertaa kloroformin kanssa. Sen jälkeen kun on kuivattu ja haihdutettu liuotin, saadaan raakatuote, joka puhdistetaan kromatograafisesti silikageelillä käyttäen kloroformi/metanolia (8:2). Väritön aine sulaa 158-159°C:ssa.
Saanto: 5,4 g (55 % teoreettisesta määrästä).
C17H20N2S (m>426) laskettu: C 71,79 % H 7,08 % N 9,85 %; todettu: C 71,79 % H 7,05 % N 9,67 %.
69078 24
Esimerkki 38 l-etyyli-9-isopropyyli~7,8,9,10-tetrahydrotienoO\ 2-ϋ7-pyrido/j+, 3-b/indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 37 ku- · vattiin 8,0 g:sta 3-etyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydroklo-ridia ja 7,0 g:sta l-isopropyyli-4-piperidonia kuumentamalla 3 tunnin ajan etyleeniglykolissa. Sp.: 183°C.
Saanto: 4,0 g (38 % teoreettisesta määrästä).
C18H22N2S (298’45) laskettu: C 72,44 %, H 7,43 %, N 9,38 %; todettu: C 72,42 %, H 7,31 %, N 9,39 %.
Esimerkki 39 9-allyyli~l-etyyli-7,8,9,10-tetrahvdrotienoZ3.2-e7pvrido- i4,3-^7indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 37 kuvattiin 9,0 g:sta 3-etyyli-5-hydratsinobentsotiofeenihydroklori-dia ja 8,0 g:sta l-allyyli-4-piperidonia kuumentamalla 3 tunnin ajan etyleeniglykolissa. Sp.: 143-144°C.
Saanto: 5,0 g (43 % teoreettisesta määrästä).
C18H20N2S (296’436) laskettu: C 72,93 %, H 6,80 %, N 9,45 %; todettu: C 72,89 %, H 6,71 %, N 9,43 %.
Esimerkki 40 l-isopentyyli-9-metyyli-7,8,9,10-tetrahydrotienoZ3,2-i7-pyridoZl4,3-^7indoli 27,0 g 5-hydratsino-3-isopentyylibentsotiofeenihydroklo-ridia suspendoidaan 250 ml:aan dietyylieetteriä ja sekoittaen lisätään 50 ml 2n Na0H:ta. 10 min kuluttua erotetaan faasit, eetteriliuos pestään vedellä, kuivataan natriumsulfaatilla, suodatetaan ja haihdutetaan. Jäännökseen lisätään 200 ml etyleenigly-kolia ja 14,8 ml l-metyyli-4-piperidonia ja kuumennetaan 1 tunnin ajan 180°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen saatu kiteinen tuote kiteytetään uudelleen isopropanolista. Sp. 184-185°C.
Saanto: 15,0 g (48 % teoreettisesta määrästä).
C19H24N2S i312»1*83) laskettu: C 73,03 %, H 7,77 %, N 8,96 %, S 10,26 %; todettu: C 72,88 %, H 7,73 %, N 9,04 %, S 10,36 %.
Il 69078 25
Laktaatin sp. 195-196°C;
Divetyfosfaatin sulamispiste: 261-263°C.
Esimerkki 9-etyyli-l-fenyyli-7,8,9 , 10-tetrahydrotienoj7J, 2-^7pyrido-i4, 3-b~7indoli 13,8 g 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeenihydroklori-dia ja 8,7 g l-etyyli-4-piperidonia sekoitetaan 1 tunnin ajan 60 ml:ssa abs. isopropanolia, sitten lisätään sama määrä kloori-vetypitoista isopropanolia ja keitetään H tunnin ajan paluujääh-dyttäen. Liuottimen haihduttamisen jälkeen käsitellään jäännöstä NaOH:lla ja emäs uutetaan dikloorimetaanilla. Tolueenista uudelleenkiteytetty aine sulaa 223^0:553 hajoten.
Saanto: 8,2 g (49 % teoreettisesta määrästä).
C21H20N2S (332>5) laskettu: C 75,87 %, H 6,06 %; todettu: C 75,84 %, H 6,18 %.
Laktaatin sulamispiste: 163-164UC.
Esimerkki 42 9-propyyli-l-fenyyli-7,8,9,10-tetrahydrotieno/3,2-J[7-pyridoZä", 3-jäJ indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuin esimerkissä 40 kuvattiin 13,8 g:sta 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeeni-hydrokloridia ja 7,5 g:sta l-propyyli-4-piperidonia keittämällä 4 tunnin ajan 120 ml:ssa kloorivetypitoista isopropanolia.
Sp.: 187-188°C.
Saanto: 7,0 g (40 % teoreettisesta määrästä).
C22H22N2S (346,5) laskettu: C 76,26 %, H 6,40 %, N 8,08 %, S 9,25 %; todettu: C 75,52 %, H 6,37 %, N 8,11 %, S 9,21 %.
Laktaatin sp.: 185°C.
26 6 9 0 7 8
Esimerkki M-3 9-isopropyyli-l-fenyyli-7 ,8,9,10-tetrahydrotieno/jT, 2-57-pyridoZ4,3-57indoli
Yhdiste muodostuu vastaavasti kuten esimerkissä 40 kuvattiin 13,8 g:sta 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeenihydroklo-ridia ja 7,5 g:sta l-isopropyyli-4-piperidonia keittämällä 4 tunnin ajan 120 ml:ssa kloorivetypitoista isopropanolia. Sp. 204°C. Saanto: 6,0 g (35 % teoreettisesta määrästä).
c22H22N2S (346’5) laskettu: C 76,26 %, H 6,40 %, N 8,06 %, S 9,25 %; todettu: C 75,55 %, H 6,42 %, N 8,08 %, S 9,21 %.
Laktaatin sp.: 205°C.
Esimerkki 44 9-fenetyyli-l-fenyyli-7,8,9.lQ-tetrahydrotieno/T, 2-e7-pyridoZST,3-b7indoli 28,0 g:n 5-hydratsino-3-fenyylibentsotiofeenihydrokloridia annetaan reagoida huoneenlämpötilassa 500 ml:ssa isopropanolia 21,0 g:n N-(2-fenetyyli)-4-piperidonia kanssa 2 tunnin ajan.
Sen jälkeen kun kidepuuro on imusuodatettu, suspendoidaan tämä 150 ml:aan Na0H:ta ja uutetaan dikloorimetaanilla. Orgaaninen faasi pestään vedellä neutraaliksi, haihdutetaan, öljymäinen jäännös liuotetaan 400 ml:aan etyleeniglykolia ja kuumennetaan 30 minuuttia 190°C:ssa. Jäähdyttämisen jälkeen kiteytynyt aine imusuodatetaan ja kiteytetään uudelleen tolueenistä. Sp.: 220-221°C. Saanto: 13,0 g (32 % teoreettisesta määrästä).
C27H24N2S (408>60) laskettu: C 79,37 %, H 5,92 %, N 7,77 %, S 7,84 %; todettu: C 79,49 %, H 5,91 %, N 7,67 %, S 7,75 %.
Vastaavasti kuten esimerkeissä 5, 12 ja 15, valmistettiin taulukossa 1 esitettyjä vaikuttavia aineita.
Vastaavasti kuten esimerkeissä 26-28 syntetisoitiin taulukossa 2 yhteenkoottuna olevat yhdisteet.
li 69078 o o o o o
LO o O O
00 lO lo lo i-H oo oo oo «» Λ i—I i—I f—I Λ
O CM O O
af- O * O LO rH CT) CO
rH^C^·^· #>Λ»ν
φ ''«'•rj^^rHrHrH
•H -H ’r^ "rH r-1 rl ^ j/) CC C/> ΡΞ (Λ
σι ‘rnJ
»Ö H rX „ >(>>H ^ v % a h a a « a -a» gs es bs £ .s .s ΐ -g -g S -g a p p p <3 S S <u a> V» 8 8 292989 > ra ra g ^ ^ ft ra ftra ftra
5 (S S H μ ^ HS ^ ^ SJ
0) 0) *n 0) Cl) ·Η ft -H ft -H ft (rt ra __ ra Q) aö ra ra +-> ·· ·η ra dP +-1 π) es, So"^iraCT>J-°°cMooocoo
io+j j) ra ί at- co co at- CO LO LD
U ^ ^ 8 rö
0) f \ W+J+J
J-J \ \ /> /·> /> r“N
CO \ ·Η *H ·Η «H -H
*h n: «μ -μ -μ -μ -μ "d ^ +j -μ -μ μ’ -μ μ! \ / Ο (ti ^ fO rrt rt >> \/0 ^Γ0^·Η ^>·Η rt ·Η rt rt rt /Μ ι |ΗΗΐ u u ΐ •-J J| >λy ~ W W ν-, jj ω ^ ra £ ra ^ ra w ra ~ )-' ra Hra (^¾ ra^ ph ’εγ3 gri g ω e λ rH Γ / ·Η J-OOCMrHrHrH®c~-3rH®CT)5)LOa!c^ /------ S iHHrHv^CMwwrHwN^^rH—' rH w —|
Q ri B I I I I I III
V H o tn co r- loud oo o ooo (n o H co loco V r-v 3 ja-oocMoorHooc-'CMj-oococoLOLOr'
p M CO rH rH i—I Hi CM CM rH (—li—li—IrHi—IrHrHi—IrH
1 B
/0 '— csi Q) °^\ S \ I (Λ .¾
•O \ / CM HS
S '-00 '"oo CM CM ^ U° 3 \ S S S S J2-i ^ CO CM w M il 0) cm δδδδδδδ·§
Ä OJ CM CM CM CM rH
SS 5 5 5 % il il ira
H K
ΰ I
-H /\ 00 .¾ uf ^ ^ ^
Tl \ / cocncooococococo % \_/ ssssssss £ / \ « δδδδδδδδ 3 V_y S δ δ δ δ δ δ
\ CM CM CM CM CM CM CM
•h s δδ δδδδδ
,ν y li I I I T I
(Ö ^CM
s ΓΠ
J
CO L0CD0~00C71OrHCM
W ^-ja-j-j-zi-LOLOLO
69078 28 r r*
Ί I I
O o o O 00 lO o Γ'-* ι—I rH 00 r ^ λ r>
C rH «H r-H
Φ -H O O CJ
•S ° s 5 Ϊ, 5 & *5 ä, m -aa s asasas
Ä S * „ « SS 83 8S
3 8 g S I 8.3 3,1 RS
1 5 5¾ « p ai &3
s 1 s I .¾ .a U .s t .§ U
i
(ti CO
Cm CO U »ti O' co co p
\ ·· -H CO
\ o\o p :rt | CU O CU »ti σ> Lo CM o M jd :g ^ ^ 1/5 to CU / H CO P p H \ / '-'CO \ /
Iti ·Η >. —! O 13 oo / \ '—'
rd Q< / \ CJ
P ^***^\\ // O ·Η -H Ή
(0 3 \\ // l-' CO P P P
•r-i a 11 V y CU :rti P P P
— Qh il v —7 p e co cc iti . Q 1)/ CO Ö (ti (ti ^ iti /"H *ÖL ~ £ £ :S £ Q χ co cm Tti ro E ¢3
-5 -H OO H rH δ H
m E «H ^^f w
H rH rH rH iH rH
3p>CM 3 00 00 c~» o o
.iti H p£ CO HPPCNCSI
E—< I—I v
3 Q
f, —V =¾.
£ 2 =” δ •cti ·Η O CM 00
H HI XX
>» O O
>, CM CM
cm G χ X
oci Φ Ö O
X Uh ι i ^ I 00 H Di ^ m Vy' CU \ / CO \ / X / \
>? /. ,\ U0 LO
.£> \\ // 00 X X
•O \\ // X CjO CO
•y v_y ö o cj
H \ oo CM OM CM
9 xg “ s s s I I CM OM 00
, ^CM δ S S
•jj X III
CO J- LO CD
CO LO LO LO LO
w 29 69078
oi S
& , g 1 S 5
I ·Η ·" ·Η O I S
«H fJ-3 £°o «H c atl on 3 G ft · * s ►C p ft r—1 1 JS*3 ,3 .S 1 as1
\ ·Η co ·Ρ p ^ O
CD ·Η G «H k g ·r-\ ·Η co
μ V O TD O ·Λι OP TD TD
td -H G P -H t+H H V Uh p ·Η ·Η ’* •r-> nj ·η co g co CJ co E E<0 O-Htom g oT o cm 3 O 3 •'-f
P H -H Λί g O Μη H Uh CO g O SP
G :t0 P Ό CO *H Qh ·Η Co C G
'S 85 8a SS i. « fi” <8 5 | a 8¾¾ -5¾ 5¾ ¢7 5« S, S S? i* £;- Ä ιί 2 H 0"3 U) TD 8 »> (¾ ΐί co %,1k TDOM "o pE"1 (0 to co 0) »0 co co p •••H 10 G~Vi ro CD O CU :to ro H lo co o ρζ jop£>:r|r~- co lo om om
W M P P S
, \ ^ P -H
''ll co O TD
M \ Λ_ _I :m ·η·Η r-' ~ W® - § ja δ i> *-d
CU V / CO CO L-r rH p ·Η CO
P \ / ·Η Λ ,¾¾¾ :rö CO \ / ft/-N g CO O O >< O g H \. f CO CJ © OM J-Cplr-) 55 ” B „r> /=\ -gt 7 vt ~2
2 §· /) S S S S 5 % S
1 ä H V_y g * -1 ~ 3 3 JL/ rT* ^ 1 δ fOi f S 1
§ 9 VV
3, δ„ T L
# ϋΓ ef ¥V * "
111« H OM
OM « « «
\ OM OM
Il δ δ y>“” ^ g g « S W V δ~ δ~ 9 9 I °c y \ V % δ" I yy 1 1 '
Ji y^^erf CN 00 CO CO
ffi * δ δ δ κ κ
•H K III
O' OO <D O «—I
io lo lo co co

Claims (1)

  1. 30 69078 Patenttivaatimus . Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten 7,8,9, 10-tetrahydrotieno/f3,2-e7pyrido/4 ,3-b?indolien valmistamiseksi, joilla on yleinen kaava (I) 4 2 Rh 3 R K\d Yvy/ (i) „1 jossa R R·*· on vety; suoraketjuinen tai haarautunut C^_g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu "tai dialkyyli aminoryhmällä, jonka alkyyliosissa on 1 tai 2 hiiliatomia; fenyy-lialkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-3 hiiliatomia; tai syklo-alkyylialkyyli, jonka sykloalkyylirenkaassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyliketjussa 1-3 hiiliatomia; 2 R on vety; suoraketjuinen tai haarautunut C^_g-alkyyli, joka on mahdollisesti substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyliosissa on 1 tai 2 hiiliatomia; sykloalkyyli, jossa on 3-6 hiiliatomia; sykloalkyylialkyyli, jonka sykloalkyylirenkaassa on 3-6 hiiliatomia ja alkyyliketjussa 1-3 hiiliatomia; fenyyli; bentsyyli; fenetyyli; alkenyyli, jossa on 2-4 hiiliatomia; alkok-sikarbonyyli, jonka alkoksiosassa on jopa 4 hiiliatomia ja joka alkoksiosa on substituoitu dialkyyliaminoryhmällä, jonka alkyyliosassa on 1 tai 2 hiiliatomia; bentsoyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on jopa 4 hiiliatomia ja jonka fenyyliosa on substituoitu halogeenilla; tai bifenyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia ja jonka fenyyliosat on substituoitu halogeenilla; R on vety; suoraketjuinen tai haarautunut alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; fenyyli; tai fenyylialkyyli, jonka alkyyliosassa on 1-4 hiiliatomia; 4 R on vety; tai bentsyylioksikarbonyyli; li 69078 31 sekä alkyylihalogenidien kanssa mahdollisesti muodostettujen kvaternääristen suolojen tai niiden emästen tai happojen kanssa mahdollisesti muodostamien fysiologisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että hydratsiini-yhdisteiden, joilla on yleinen kaava (II) R*! R3 il (II) N-NH2 R1 1. n jossa R , R ja R merkitsevät samaa kuin edellä, annetaan reagoida piperidonien kanssa, joilla on yleinen kaava (III) ^N-R2 Xj 2 jossa R merkitsee samaa kuin edellä, inerttien orgaanisten liuottimien läsnäollessa lämpötilassa 50-230°C ja mahdollisesti kondensaatioaineiden läsnäollessa, ja haluttaessa vapaat kaavan (I) mukaiset yhdisteet muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla kvaternäärisiksi suoloiksi tai addi-tiosuoloiksi. 69078 32 Förfarande för framställning av nya, terapeutiskt använd-bara 7,8,9,10-tetrahydrotieno/3,2-e7pyrido£4 ,3-£7indoler med den allmänna formeln (I) R4 R3 2 . y, väri r! R"*· är väte; rakkedjad eller förgrenad C^_g-alkyl, som eventuellt är substituerad med C^_2-alkoxi eller med en dialkyl-aminogrupp som innehäller 1 eller 2 kolatomer i alkyldelar; fenylalkyl som innehäller 1-3 kolatomer i alkyldelen; eller cyklo-alkyläiky1 som innehäller 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-3 kolatomer i alkylkedjan; o R är väte; rakkedjad eller förgrenad C^_g-alkyl, som eventuellt är substituerad med en dialkylaminogrupp som innehäller 1 eller 2 kolatomer i alkyldelar; cykloalkyl med 3-6 kolatomer; cykloalkylalkyl som innehäller 3-6 kolatomer i cykloalkylringen och 1-3 kolatomer i alkylkedjan; fenyl; bensyl; fenetyl; alkenyl med 2-4 kolatomer; alkoxikarbonyl som innehäller upp tili 4 kolatomer i alkoxidelen och vilken alkoxidel är substituerad med en dialkylaminogrupp, som innehäller 1 eller 2 kolatomer i alkyldelar; bensoylalkyl, som innehäller upp tili 4 kolatomer i alkyldelen och vars fenyldel är substituerad med halogen; eller bifenylalkyl,, som innehäller 1-4 kolatomer i alkyldelen och vars fenyldelar är substituerade med halogen; R3 är väte; rakkedjad eller förgrenad alkyl med 1-6 kolatomer; fenyl; eller fenylalkyl, som innehäller 1-4 kolatomer i alkylden; a R är väte; eller bensyloxikarbonyl;
FI793889A 1978-12-14 1979-12-12 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler FI69078C (fi)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2854014 1978-12-14
DE19782854014 DE2854014A1 (de) 1978-12-14 1978-12-14 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (3)

Publication Number Publication Date
FI793889A FI793889A (fi) 1980-06-15
FI69078B FI69078B (fi) 1985-08-30
FI69078C true FI69078C (fi) 1985-12-10

Family

ID=6057189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI793889A FI69078C (fi) 1978-12-14 1979-12-12 Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4410536A (fi)
EP (1) EP0012347B1 (fi)
JP (1) JPS5585589A (fi)
AT (1) ATE1384T1 (fi)
AU (1) AU528706B2 (fi)
CA (1) CA1134364A (fi)
DD (1) DD147668A5 (fi)
DE (2) DE2854014A1 (fi)
DK (1) DK532179A (fi)
EG (1) EG14087A (fi)
ES (1) ES486871A1 (fi)
FI (1) FI69078C (fi)
GR (1) GR72729B (fi)
HU (1) HU179325B (fi)
IE (1) IE49471B1 (fi)
IL (1) IL58918A0 (fi)
NO (1) NO151366C (fi)
PT (1) PT70545A (fi)
ZA (1) ZA796770B (fi)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311342A1 (de) * 1983-03-29 1984-10-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
WO1992014461A1 (en) * 1991-02-14 1992-09-03 Brocades Pharma B.V. Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the preparation of a medicine for the treatment of skin disorders
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2568M (fr) * 1962-01-10 1964-06-01 Hoffmann La Roche Agents contre la coagulation vasculaire.

Also Published As

Publication number Publication date
JPS5585589A (en) 1980-06-27
JPS6330917B2 (fi) 1988-06-21
DK532179A (da) 1980-06-15
EP0012347B1 (de) 1982-07-28
FI69078B (fi) 1985-08-30
GR72729B (fi) 1983-12-01
EP0012347A1 (de) 1980-06-25
ES486871A1 (es) 1980-06-16
IE49471B1 (en) 1985-10-16
ZA796770B (en) 1980-12-31
AU5363079A (en) 1980-06-19
PT70545A (de) 1980-01-01
US4410536A (en) 1983-10-18
EG14087A (en) 1983-03-31
NO151366C (no) 1985-03-27
CA1134364A (en) 1982-10-26
DE2963456D1 (en) 1982-09-16
NO793794L (no) 1980-06-17
FI793889A (fi) 1980-06-15
IL58918A0 (en) 1980-03-31
IE792415L (en) 1980-06-14
DE2854014A1 (de) 1980-07-03
DD147668A5 (de) 1981-04-15
ATE1384T1 (de) 1982-08-15
AU528706B2 (en) 1983-05-12
HU179325B (en) 1982-09-28
NO151366B (no) 1984-12-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI71737B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 3-(piperidinylalkyl)-4h-pyrido/1,2-a/ pyrimidin-4-on-derivat
FI66604B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya 5h-2,3-bensodiazepinderivat med inverkan pao det centrala nervsystemet
FI93012B (fi) Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten (1-hydroksi-2-piperidinoalkyyli)-2-indoloni-, 2-kinoloni-, 2-bentso/b/-atsepinoni-, bentsimidatsoloni- ja 2-kinatsolinonijohdannaisten valmistamiseksi
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
AU2006259474B2 (en) Androgen receptor modulator compounds and methods
HU218950B (hu) Kondenzált imidazo-piridin-származékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és eljárás előállításukra
IE55156B1 (en) Pharmacologically active pyrazolo(4,3-c)pyridines
ES2261978T3 (es) Compuestos piridopirimidinona, su procedimiento de preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen.
NZ272961A (en) Pyrido[3,4-6]indol-2-one derivatives and medicaments thereof
EP0337767A1 (en) Cyclic amides
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
PT100860A (pt) Novos derivados de beta-carbolionas, processo para a sua preparacao e composicoes farmaceuticas que as contem
FI69078B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 7,8,9,10-tetrahydrotieno(3,2-e)pyrido(4,3-b)indoler
FI71936C (fi) Foerfarande foer framstaellning av neuroleptiskt aktiva 2-substituerade-8-fluor-5-(4-fluorfenyl)-2,3,4,4a, 5,9b-hexahydro-4a,9b-trans-1h-pyrido/4,3-b/indolderivat.
NO140012B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive derivater av naftyridin
Bosch et al. Mercuric acetate cyclization of 4-(arylmethyl) piperidines; synthesis of indolo [2, 3-g] morphans (tetracyclic ring system of strychnos indole alkaloids) and 7, 8-benzomorphans
Naik et al. Beckmann rearrangement for the synthesis of derivatives of β-and γ-carbolinones, dihydropyrrolopyridinone and tetrahydroisoquinolinone.
US4482714A (en) Pyrazino[2&#39;,3&#39;-3,4]pyrido[1,2-a]indole derivatives
IE55429B1 (en) Novel indolizine derivatives,process for their preparation and therapeutic compositions containing them
Chen et al. Synthesis of some benzofuronaphthyridines and benzofuronaphthyridine derivatives
DK143752B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af pyridobenzodiazepinoner eller farmakologisk acceptable salte deraf
US4515949A (en) [2-(1H-indol-1-yl)ethyl]-2-piperazine and pyrido[1,2-a]indol-9-one as intermediates for pyrazino(2,3-3,4)pyrido(1,2-a) indoles which are useful for treating hypertension in mammals
FI76806C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara /1,3/oxazino/4,3-a/isokinolin-derivat.
DK150158B (da) Analogifremgangsmaade til fremstilling af 4-phenylthieno-(2,3-c)piperidiner eller fysiologisk acceptable syreadditionssalte deraf
JP4011819B2 (ja) インドール誘導体の製造法およびその中間体

Legal Events

Date Code Title Description
MM Patent lapsed

Owner name: TROPONWERKE GMBH & CO KG