HU179325B - Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles - Google Patents

Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles Download PDF

Info

Publication number
HU179325B
HU179325B HU79TO1123A HUTO001123A HU179325B HU 179325 B HU179325 B HU 179325B HU 79TO1123 A HU79TO1123 A HU 79TO1123A HU TO001123 A HUTO001123 A HU TO001123A HU 179325 B HU179325 B HU 179325B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
alkyl
phenyl
hydrogen
methyl
formula
Prior art date
Application number
HU79TO1123A
Other languages
English (en)
Inventor
Karl-Heinz Boltze
Peter-Rudolf Seidel
Haireddin Jacobi
Helmut H Schwartz
Guenter Schollnhammer
Hans-Dieter Dell
Original Assignee
Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=6057189&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=HU179325(B) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Troponwerke Gmbh & Co Kg filed Critical Troponwerke Gmbh & Co Kg
Publication of HU179325B publication Critical patent/HU179325B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C205/00—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton
    • C07C205/45—Compounds containing nitro groups bound to a carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by at least one doubly—bound oxygen atom, not being part of a —CHO group
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C45/00—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds
    • C07C45/004—Preparation of compounds having >C = O groups bound only to carbon or hydrogen atoms; Preparation of chelates of such compounds by reaction with organometalhalides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/62—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C07D333/70—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D495/14—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

dr. Boltze Karl-Heinz vegyész, Béig. Gladbach, dl. Seidel Peter-Rudolf vegyész, Köln, dr. Jacobi Haireddin orvos-farmakológus, Leichlingen, dr. Schwarz Helmut Heinrich állatorvos, dr. Schöllnhamtner Günter okleveles mérnök, dr. I»ell Hans-Dieter vegyész, Berg. Gladbach, Német Szövetségi Köztársaság
Szabadalmas:
Troponwerke GmbH und Co. KG, Köln, Német Szövetségi Köztársaság
Eljárás 7,8,9,10-tetraliidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok előállítására
A találmány tárgya eljárás új 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok előállítására, a találmány körébe tartozik az e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó, főként a központi idegrendszerre ható gyógyszerkészítmények előállítása is. 3
Az említett új vegyületek gyűrűrendszerét az eddigi irodalom nem ismerteti.
Közelebbről megjelölve a találmány tárgyát az (I) általános képletű 7,8^,10-tetrahidro-tieno[3r2-e]pirido[4,3-b]indolok 10 — e képletben
R1 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenil-(r.sz.)alkil-, di-(r.sz.)alkilamino-(r.sz.)alkil-, (r.sz.)alkoxi-(r.sz.)alkil-, 3-5 tagú 15 cikloalkil-(r.sz.)alkil- vagy fenilcsoport,
R2 jelentése lüdrogénatom, 1-7 szénatomos alkil-,
2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(r.sz.)alkil·, di-(ríz.)alkilamino-(r.sz.)alkil·, 3-6 tagú cikloalkil-, 3—6 tagú cikloalkil-(r.sz.)alkil-, bisz-(halo- 20 g é n- fe nil)-(r.sz.)alkil-, halogén-fenil-oxo-(r.sz.)alkil-, vagy di-(r.sz.)alkilamino-(r.sz.)-alkoxikarbonil csoport,
R3 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(r.sz.)alkilcsoport, 25
R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(r.sz.)alkoxi· karbonilcsoport,
R! jelentése hidrogénatom, és az r.sz. jelölés rövidszénláncú csoportokra vonatkozik - 30 valamint adott esetben alkil-halogenidekkel képezett kvíitemer sóik vagy adott esetben bázisokkal vagy savakkal képezett, fiziológiai szempontból elfogadható sóik előállítása képezi.
Azt találtuk, hogy a fenti meghatározásnak megfelelő 7,8,9,10-tetraíúdro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok oly módon állíthatók elő, hogy valamely (II) általános képletű hidrazin-vegyületet - e képletben R1, R3, R4 és R5 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - valamely (III) általános képletű piperidonnal - e képletben R2 jelentése megegyezik a fenti meghatározás szerintivel - reagáltatunk valamely, a reakció szempontjából közömbös, szerves oldószer jelenlétében, 50 °C és 230 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben kondenzálószer jelenlétében, és egy kapott, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő R1 vagy R2 halogeniddel szubsztituálunk és a kapott vegyületeket izoláljuk, és/vagy egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben kvatemer sóvá vagy addiciós sóvá alakítunk át.
A találmány szerinti eljárással előállítható (1) általános képletű új vegyületek meglepő módon határozott és előnyös hatásokkal vannak a központi idegrendszerre, e hatásaik alapján e vegyületek például antidepresszív szerekként alkalmazhatók a gyógyászatban, különösen olyan esetekben, amikor a már ismert antidepresszív szerek nem kívánatos mel179325 .3
179315 lékhatásokkal rendelkeznek vagy megszokásra teszik a kezelt személyt hajlamossá. Ezeknek az előnyös tulajdonságoknak az alapján a találmány szerinti eljárással előállítható új (I) általános képletü vegyületek előnyösen gazdagítják az ilyen hatásirányú gyógyszerek választékát.
A találmány szerinti eljárásban mint kiindulási anyagként felhasználásra kerülő (II) általános képletű vegyületek és az ezek előállításához felhasználható előtermékek csak részben ismeretesek. Ezeket a vegyületeket azonban ismert módszerekkel könnyen előállíthatjuk, például az (A), (B) és (C) reakció-vázlatokon szemléltetett módon, az említett reakció-vázlatokon feltüntetett egyes reakciókat az alábbi irodalmi közlemények ismertetik közelebbről:
(A) reakció-vázlat:
(a) reakció: Org. Synth., Coll. III, 26, 562 (1955), (c) reakció: H. A. Staab és munkatársai, Liebigs Ann. 655, 90 (1962), (d) reakció: H. Henecka, Houben-Weyl 7/2b kötet, 1338 és köv. old. (1976).
Az (A) reakció-vázlaton R’ jelentését egy CH2 -csoport elvételével kapjuk R3 fenti meghatározásából, amennyiben ez az R3 meghatározásában felsorolt szubsztituensek esetében értelemszerűen lehetséges, R6 hidrogénatomot vagy alkil-, különösen metil-, etil- vagy terc-butil-csoportot, tetrahidropiranil-(2)-csoportot vagy benzilcsoportot képvisel.
(B) reakció-vázlat:
(a) reakció: S. Rossi és R. Trave, Farmaco Ed. Sci. 15,396 (1960), N. B. Chapman és munkatársai, J. Chem. Soc. 1968, 518, (b) reakció: C. Angelini, Ann. Chim. (Róma) 47, 705 (1957), A. Ricci és N. Cagnoli, Ann. Chim (Róma) 45, 172 (1955), F. Sauter és A. Dzerovicz, Monatsh. Chem. 101, 1806 (1970).
Az (I), (II) és (III) általános képletü vegyületekben az R1, R1 és R3 meghatározásában szereplő csoportok a már megadottak lehetnek. E csoportok példáiként a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, pentil·, izopentil-, hexil-, 2-metoxi-etil·, 2-etoxi-etil-, 3-metoxi-propil-, terc-butil-, allil·, dimetil-amino-etil-, dietil-amino-etil-, dietil-amino-propil-csoportok említhetők. Különösen előnyösek e szempontból a metil-, propil-, izopropil-, izobutil-, butil- és dimetil-amino-etil-csoport.
Az R1, R2 és/vagy R3 helyén adott esetben szereplő fenil-(r.sz.)alkil-csoport előnyösen 7-10 szénatomot tartalmaz. Az ilyen csoportok példáiként a benzil·, 2-fenil-etil- és 1-fenil-etil-csoport említhetők. Különösen előnyös a benzilcsoport. Szubsztituensként ezekben a csoportokban egy vagy két halogén-, különösen előnyösen fluoratom szerepelhet.
Az R1 és R2 helyén adott esetben szereplő cikloalkil- illetőleg cikloalkil-alkil-csoport a cikloalkil-gyűrűben 3-6 szénatomot és az alkil-láncban 1-3 szénatomot tartalmaz előnyösen. Az ilyen csoportok példáiként a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil·, ciklohexil-, ciklohexil-metil- és ciklohexil-etil-csoportot említjük.
További csoportként R2 helyén különösen 1-6 szénatomos, egyenes vagy elágazó láncú alkiloxikarbonil-csoportok szerepelhetnek, amelyekben egy hidrogénatom dialkil-amino-csoporttal lehet helyettesítve. Példaként a 3-dimetil-amino-propil-észterek említhetők.
A II + III -> I reakció esetében a reakcióban részt vevő vegyületek reakcióképességétől függően elvileg kétféle különböző reakciókörülményeket alkalmazhatunk.
1. Savra nem érzékeny (II) vagy (III) általános képletü reaktánsok esetében az említett vegyületek sóit, különösen hidrokloridját alkalmazzuk valamely erre alkalmas hígítószerben. Hígítószerként bármely szokásos és a Fischer-féle indol-gyűrűzáráshoz alkalmas oldószer alkalmazható, vö.:
a) E. Enders, Houben-Weyl, 10(2 kötet, 546-586 old. (1967),
b) A. Weissbergei: The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Indole Part I., 232-317. old., W. J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972.
Az alkalmas oldószerek példáiként a víz, metanol, etanol, propanol és különösen izopropanol, benzol, toluol, xilol, továbbá más szerves oldószerek, mint dioxán, jégecet, polifoszforsav-etilészter és magas forráspontú szénhidrogének említhetők. Kondenzálószerként bármely szokásos és a Fischer-féle indol-gyűrűzáráshoz alkalmas katalizátor - vö.: A. Weissberger: The Chemistry of Heterocyclic Compounds, Indole Part I, 246-258, W. I. Houlihan, Wiley-Interscience 1972 - használható, az alkalmas katalizátorok példáiként a cink-klorid, bór-trifluorid, bór-trifluorid-éterát, hidrogén-klorid, tömény vagy vízmentes kénsav, foszforsav, polifoszforsav, polifoszforsav-etilészter, hangyasav, savas ioncserélők, például Amberlite IR-120, vagy jégecet és hidrogén-klorid elegye említhetők. Érzékenyebb (II) illetőleg (III) általános képletü reakció-partnerek esetében a gyűrűzárási reakciót előnyösen valamely inért gáz, például nitrogén vagy argon jelenlétében folytatjuk le. Szükség esetén hidrogén-kloridot is alkalmazhatunk kondenzálószerként.
A (II) általános képletü vegyületeknek a (III) általános képletü vegyületekkel való reagáltatása során a reakcióhőmérséklet viszonylag széles határok között változtatható. Általában 50 °C és 150 °C közötti, előnyösen 70 °C és 120 °C közötti hőmérsékleten dolgozunk. A reakcióidő általában félórától 20 óráig terjedhet. A reakciót rendszerint közönséges nyomáson folytatjuk le.
A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele során 1 mól (II) általános képletü hidrazin-vegyületre számítva csekély, 0,1 mól és 0,5 mól közötti feleslegben alkalmazzuk a (III) általános képletü piperidont.
A reakcióelegy feldolgozása célszerűen az elegy bepárlása, a kapott koncentrátum valamely erre alkalmas inért szerves oldószerben történő oldása, valamely bázissal, például nátrium-hidroxiddal vagy ammóniával történő meglúgosítás és tisztítás, adott esetben szilikagélen vagy aluminium-oxidon való kromatografálás útján történhet. Egyes esetekben célszerű lehet a (III) általános képletű keton helyett a megfelelő etilén-ketált alkalmazni.
2. Kondenzációra kevésbé hajlamos vagy különösen savakkal szemben érzékeny (II) illetőleg (III) általános képletű reakciópartnerek esetében előnyösen magas forráspontú oldószerekben folytatjuk le a reakciót. Az ilyen oldószerek példáiként a diklór-benzol, triklór-benzol, etilén-glikol, etilén-glikoldimetiléter említhetők, különösen az etilén-glikol előnyös. A reakcióhőmérséklet viszonylag széles határok között változhat, általában 150° és 230 °C közötti, különösen 180-210 °C hőmérsékleten dolgozunk, ilyen hőmérsékleteken célszerűen inért gázlégkörben folytatjuk le a reakciót. A reakcióelegy feldolgozása az 1. szakaszban ismertetett módon történhet.
Az Rl és/vagy R1 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületekbe célszerűen oly módon vihetünk be szubsztituenseket, hogy például az NH-vegyületeket nátrium-amiddal vagy előnyösen nátrium-hidriddel a megfelelő nátriumsóvá tehát az R1 helyén nátriumatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté alakítjuk, majd ezt önmagában ismert módon valamely megfelelően helyettesített halogeniddel, például alkil-halogeniúdel reagáltatjuk.
Ezt a reakciót célszerűen hígítószer jelenlétében folytatjuk le, higitószerként bármely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer tekintetbe jöhet. Az alkalmas hígítószerek példáiként különösen az aromás szénhidrogének, mint toluol, nagyobb molekulájú éterek, mint etilénglikol-dimetiléter vagy dioxán, különösen azonban aprotikus oldószerek, mint dimetil-formamid, hexametil-foszforsav-triamid N-metil-pirrolidon, dimetil-acetamid vagy dimetil-szulfoxid említhetők. A reakcióidő viszonylag széles határok között változtatható. Általában 2—6 órai melegítés 40 °C és 120 °C közötti, különösen 60 °C és 80 °C közötti hőmérsékleten elegendő a reakció teljes végbemeneteléhez, egyes esetekben a reakciót szobahőmérsékleten is lefolytathatjuk. A reakcióelegy feldolgozása itt is a fentebb ismertetett módokon történhet.
A találmány szerinti eljárással előállítható úi hatóanyagok sorában különösen előnyösek az alább felsorolt 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-bjindolok: 9-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol, 9-benzil-, 1-metil-, 1,9-dimetil-, l-metil-9-propil-, 9-benzil-l-metil-, 9-dietilaminoetil-l-metil-, 9-dimetúaminopropoxikarbonil-l-metil-, 9-metil-l-fenil-, 2-benziloxikarbonil-l-metil-, l,9-dimetil-2-benziloxikarbonii-, l-butil-9-metil-, 9-(szek-butil)-, 9-(szek-butil)-l-metil-, 9-izopropil-, 9-izopropil-l-metil-,
1-butil-, l-butil-9-izopropil-, 9-propil-, l-butil-9-benzil-, Ι-fenil-, 9-(szek-butil)-l-fenil-, 9-benzil-l-fenil-, 9 -[4-(4-fluor-fenil)4-oxo-butil]-l -metil-, 9-[4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil]-l-metil·, 9-(3-dimetilamino-propil)-l-metil-, 6-propil-, 9-metil-l -fenil-6-propil-, 6,9 -dibenzil-1 -metil-, 6-(3-dimetilamino-propil)-l ,9-dimetil-, 9-benzil-6-(3-dimetilamino-propil)-l -metil-, 6-(3-dimetilamino-propil)-l-metil-, 9-etil·, 6-etil
-9-metil-, 6-izobutil-9-metil-, 6-izopentil-9-metil-, 9-ciklchexilmetil-9-metil-, 6-etil-9-izopentil-, 6-hexil-9-izopentil-, 6-fenil-9-metil-, l-metil-9-etil-, 1-metil-9-butil-, l-metil-9-ciklohexilmetil·, l-metil-9-ciklohexil·, l-metil-9-(terc-butil)-, l-metil-9-izopentil·, l-metií-9-(3-feniI-propil)·, 1,6,9-trimetil-, 1,9-dimetil-6-etil-, l,9-dimetil-6-(2-butil)-, 1,9-dimetil-6-izopropil-, 1,9-dimetil-6-hexil-, l,9-dimetil-6-butil-, 1,9-dimetil-6-(2-metoxi-etil)-, l-metil-6,9-bisz-(ciklohexil-metil), l,9-dimetil-6-fenil-, Ι-etil-, 1-etil-9-metil-,
1.9- dietil-, l-etí-9-izopropil·, l-etil-9-propil-, 1-etil-9-izobJtil-, 1-etil-9-allil-, l-etil-9-ciklohexil-, 1-etil-9-(3-dimetilamino-propil)-, 1 -etil-6,9-dimetil-, 1-etil-6-(2-metoxi-etil)-9-metil-, l-etil-6-(dimetilamino· -propil)-9-metil·, l-butil-9-etil·, l-butil-9-propil-, l-butl-9-ciklohexil-, l-butfl-6,9-dimetil-, l-butÚ-6-izopr >pil-9-met3·, l-butil-6-(2-etoxi-etil)-9-metil-, 1 -butil-6-(3-dimetilamino-2-propil)-9 -metil-, 1 -butil-6-(2-fenJ-etil)-9-etil·, 1 -butil-6-(3-fenil-propil)-9-etil-, l-butü-5-(2-metoxi-etil)-9-etil-, 1-izopentil-, 1-izopentil-9-metil-, 1-izopentil-9-etil-, l-izopentil-9-izopropil-, l-izopentil-9-allil-, l-izopentil-9-ciklohexil-, 1-izopen t il-6,9-dimetil-, l-izopentil-6-(2-metoxi-etil)-9-metil·, l-izopentil-6-(3-dimetilamino-propil)-9-metil-, 1 izopentil-6-ciklohexil-metil-9-(dimetilaniino· -propil), l-fenil-9-etil-, l-fenil-9-propil-, l-fenil-9-izopropil-, l-fenil-9-allil-, l-fenil-9-(2-fenil-etil)-, 1-fenil-6-propil-9-metil-, l-fenil-6-izopentil-9-metil-, 1-fenil-6-ciklohexilmetil-9-metil·, l-fenil-6-(2-metoxi-etil)-9-metil·, l-fenil-6-(3-dimetilamino-propil)-9-metil-, l-fenil-6-(3 -f en il-propil)-9-metil-, 1 -(2-fenil-etil)-, 1 -(2-f e n il-etű)-9-metil-, 1 -(2-fenií-etfl)-9-izopropil-, l-(2-fenil-etil)-9-allil-, 1 -(2-fenil-etil)-9-propil-,
I- (2-fenl-etil)-9-ciklohexil-, l-(2-fenil-etil)-6,9-dimet-
II- , 1-(f-fenií-eti])-6-(2-metoxi-ctiI)-9-metil-, l-(2-fenil-etil)-5-ciklohexilmetil-9-metil·, l-(2-fenetil)-6-(3-dimetikmino-propil)-9-metil-, l-etil-6-ciklohexilmetil-9-metil·, 6,9-bisz-(3-dimetilamino-propil)-l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3,-bíindol és
1.9- dimi til-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]piiido[4,3-bjindol-metqjodid.
Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben az egyes szubsztituensek jelentése a következő:
R1 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az ílkil-részekben 1 vagy 2 szénatomos dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve, fenilallú-, különösen benzilcsoport, vagy fenilcsoport.
R2 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, legfeljebb 6 szénatomos alkilcsoport, mimellett egy rövidszénláncú alkilcsoport adott esetben 1 vagy 2 szénatomos dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve, fenil-alkil-, különösen benzil- vagy fenetil-csoport, vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, az alkoxi-részben 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, amelyben az alkoxi-rész adott esetben az alkil-részben 1 vagy 2 szénatomos dialkilamino-csoporttal van helyettesítve, továbbá fenil-oxoalkil-csoport, amelyben az alkil-rész 1-4 szénatomot tartalmaz, a fenilgyűrű pedig halogén-, különösen fluor- vagy klóratom3 mai van helyettesítve, különösen pedig 4-(4-fluor-fenil)-4-oxo-butil-csoport, bifenil-alkil-csoport, amely az alkil-részben 1-4 szénatomot tartalmaz, a fenilgyűrűk pedig halogén-, különösen fluor- vagy klőratommal vannak 3 helyettesítve, különösen pedig 4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil -csoport,
R3 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy pedig egy fenilcsoport, 10
R4 hidrogénatom, vagy benziloxikaibonil-csoport, Rs hidrogénatom.
A találmány körébe tartozik a fenti meghatározásnak megfelelő egy vagy több (I) általános képletű 15 vegyületet hatóanyagként tartalmazó gyógyszerkészítmények nem-toxikus és a hatóanyaggal szemben közömbös gyógyszerészeti vivőanyag felhasználásával történő előállítása is.
Nem toxikus, a hatóanyagokkal szemben kö-20 zömbös és gyógyszerészeti célokra alkalmas vivőanyagokként szilárd, félsálárd vagy folyékony hígítószerek, töltőanyagok és mindenfajta gyógyszerészeti segédanyagok alkalmazhatók.
A gyógyszerkészítmények előnyösen tabletták, 2'5 drazsék, kapszulák, szemcsézett készítmények, végbélkúpok, oldatok, szuszpenziók vagy emulziók alakjában készíthetők el.
A tabletták, drazsék, kapszulák, granulátumok és hasonlók a hatóanyagot illetőleg hatóanyagokat a 30 szokásos vivőanyagok kíséretében tartalmazhatják, ilyen vivőanyagokként a) töltőanyagok és hígitószerek, például keményítő, tejcukor, répacukor, glükóz, mannit és/vagy kovasav, b) kötőanyagok, például karboximetil-cellulóz, alginátok, zselatin, polivinil- 35 •pirrolidon, c) a nedvesség megtartására szolgáló adalékok, például glicerin, d) a szétesést elősegítő adalékok, pádéul ágár-ágár, kalcium-karbonát vagy nátrium-hidrogén-karbonát, e) az oldódást késleltető adalékok, például paraffin, f) a felszívódást elősegítő 40 adalékok, például kvaterner ammóniumvegyületek, g) nedvesítőszerek, például cetil-alkohol, glicerin-monosztearát, h) adszorpciós szerek, például kaolin vagy bentonit, valamint i) simítószerek, például talkum, kalcium- és magnézium-sztearát vagy szilárd 45 polietilén-glikolok, valamint az a)-i) alatt felsorolt anyagok keverékei alkalmazhatók.
A tabletták, drazsék, kapszulák, pilulák és szemcsézett készítmények adott esetben átlátszatlanná 50 tevő adalékot is tartalmazó bevonattal vagy tokkal láthatók el és olyan összetételűek lehetnek, hogy a hatóanyagot csak vagy főként a béltraktus meghatározott részében, adott esetben időben elnyújtva szabadítsák fel, ilyen célra szolgáló bevonóanyagokként 55 például polimer anyagok vagy viaszok alkalmazhatók.
A készítményekben a hatóanyagok adott esetben egy- vagy többfajta fent említett adalékanyaggal mikrokapszulázott alakban is lehetnek. 60
A végbélkúpok a hatóanyagok mellett a szokásos vízben oldódó vagy vízben oldhatatlan vivőanyagokat, például polietilén-glikolokat, zsírokat, mint kakaóvajat vagy hosszabb láncú észtereket, például 16 szénatomos zsírsavak 14 szénatomos alkoholokkal 65 képezett észterét, vagy pedig az említett anyagok keverékeit tartalmazhatják.
Az oldatok és emulziók a hatóanyagok mellett a szokásos vivőanyagokat, mint oldószereket, oldásközvetítőket és emulgeátorokat, például vizet, etüalkoholt, izopropil-alkoholt, étű-karbonátot, etilacetátot, benzil-alkoholt, benzil-benzoátot, propilénglikolt, 1,3-butilén-glikolt, dimetil-formamidot, olajokat, különösen gyapotmagolajat, földidióolajat, kukoricacsíraolajat, olívaolajat, ricinusolajat vagy szézámolajat, glicerint, glicerin-formáit, tetrahidro‘ürfuril-alkoholt, polietilén-glikolokat, szorbitán-zsírsavésztereket vagy ezek elegyeit tartalmazhatják.
Parenterális alkalmazás céljaira az oldatok és emulziók steril állapotban vagy a vérrel izotoniássá ett alakban is elkészíthetők.
A szuszpenziók a hatóanyagok mellett a szokásos rivőanyagokat és folyékony hígitószereket, például vizet, etil-alkoholt, propilén-glikolt, szuszpendálószereket, mint etoxilezett izosztearü-alkoholt, polioxi-etilén-szorbit- és szorbitán-észtereket, mikrokristályos cellulózt, alumínium-metahidroxidot, bentonitot, ágár-ágárt vagy tragantot vagy az említett anyagok keverékeit tartalmazhatják.
Az említett gyógyszerkészítményekhez színezékeket, tartósító adalékokat, a készítmény ízét vagy illatát javító adalékokat, például mentaolajat vagy eukaliptusolajat, továbbá édesítőszereket, mint szacharint is adhatunk.
Az említett gyógyszerkészítményekben a gyógyászatilag hatásos vegyületeket előnyösen 0,1 súly% és 99,5 súly% közötti, különösen 0,5 súly% és 95 súly% közötti mennyiségi arányban alkalmazhatjuk.
Az ismertetett gyógyszerkészítmények a találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagokon kívül további gyógyászatilag hatásos anyagokat is tartalmazhatnak.
Az említett gyógyszerkészítmények a szokásos ismert gyógyszerészeti eljárásokkal, például a hatóanyagnak a vivőanyagokkal és adalékanyagokkal való összekeverése útján állíthatók elő.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok, illetőleg a fent ismertetett gyógyszerkészítmények elsősorban az embergyógyászatban, mindenfaj ta depressziós állapot megelőzésére, enyhítésére és/vagy gyógyítására alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható hatóanyagok, illetőleg az azokat tartalmazó gyógyszerkészítmények a gyógyászatban orális, parenterális, intraperitoneiális és/vagy rektális úton, elsősorban orális vagy intravénás beadás útján alkalmazhatók.
A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyszerkészítményeknek az embergyógyászatban való alkalmazása esetén általában előnyösnek bizonyult a találmány szerinti hatóanyagok 1 kg testsúlyra számítva 0,05-100 mg, előnyösen 0,1-10 mg napi adagokban történő alkalmazása, az ilyen napi adagot adott esetben több részletben, a nap folyamán elosztva is beadhatjuk. A gyógyszerkészítmények egyszeri adagja a találmány szerinti hatóanyagokat 1 kg testsúlyra számítva előnyösen 0,016-33,3 mg, különösen 0,03—3,33 mg mennyiségben tartalmazhatja. Esetenkint azonban szükséges lehet a fenti adagolási módtól történő eltérés is, a beteg állapotától, testsúlyától, a megbetegedés fajtájától és súlyosságától az alkalmazott készítmény összetételétől és beadási módjától, valamint a kezelés időtartamától, illetőleg a beadási időközöktől függően, az orvos megítélése szerint. 5
Az alábbi példák a találmány szerinti eljárásban felhasználásra kerülő, eddig még nem ismert kiindulási vegyületek illetőleg közbenső termékek előállítási módját szemléltetik közelebbről.
A) példa
3-Butil-5-hidrazino-benzotiofén-hidroklorid
12,1 g 3-butil-5-amino-benzotiofén-hidrokIorid- 15 hoz 50 ml vizet és 50 ml tömény sósavat adunk, majd -5 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 3,6 g nátrium-nitrit 40 ml vízzel készített oldatát. A kapott elegyet azután hozzácsepegtetjük 28,4 g ón(II)· -klorid-dihidrát és 50 ml tömény sósav -15 “C 20 hőmérsékletre lehűtött elegyéhez. Az így kapott elegyet szobahőmérsékletre hagyjuk felmelegedni, majd a levált csapadékot leszívatással leszűgük, hideg tömény sósavval mossuk, majd jeges vízbe visszük, a vizes fázis fölé étert rétegezőnk és ezt a kétfázisú 25 elegyet 20%-os nátrium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk. Az átérés fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, szántjuk, majd éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk. A képződött csapadékot elkülönítjük, etil-acetátot adunk hozzá, felforraljuk, majd le- 30 szívatással leszűtjűk. Ily módon 10,0 g 3-butil-5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridot (az elméleti hozam 78%-a) kapunk, amely 168-170 “C-on olvad.
B) példa 35
3-Butil-5-amino-benzotiofén-hidroklorid g 3-butil-5-nitro-benzotiofén-hidrokIoridot 1,2 liter etÜ-acetátban, 13 g palládiumos aktívszén-katali- 40 zátor hozzáadásával szobahőmérsékleten 0,5 óra hosszat hidrogénezünk. Ezután a palládiumos aktívszén-katalizátort kiszűijük, a szűrletet éteres hidrogén-klorid-oldattal megsavanyítjuk, a levált csapadékot 20 °C hőmérsékleten leszívatással leszűgük, 45 majd etil-acetátot adunk hozzá és felforraljuk. Elkülönítés és megszárítás után 74 g 3-butil-5-amino-benzotiofén-hidrokloridot (az elméleti hozam 95%-a) kapunk, amely 182-183 ’C-on olvad.
C) példa
3-Butil-5-nitro-benzotiofén
5,6 g rezet nitrogén-légkörben 20 percig mele- 55 gítünk 210’C hőmérsékleten, majd lehűlés után 110 g kinoiint és 27,9 g 3-butil-5-nitro-2-benzotiofén-karbonsavat adunk hozzá. Az elegyet keverés közben 180 “C hőmérsékletre melegítjük és a szén-dioxid-fejlődés befejeződéséig ezen a hőmér- 60 sékleten tartjuk. Lehűlés után a kapott reakció-masszához diklór-metánt adunk, majd ezt dekantáljuk, a kinoiint 20%-os sósavoldattal való kirázás útján kimossuk a nyers termékből, a szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, szadijuk és aluminium-oxi- 65 dón derítjük. Ily módon 21,7 g 3-butil-5-nitro-benzotiofént (az elméleti hozam 92%-a) kapunk, amely 82-83 “C-on olvad.
D) példa
3-Butil-5-nitro-2-benzotiofén-karbonsav
31,7 g nátrium-hidroxidot 360 ml 50%-os etanolban oldunk, az oldathoz 107 g 3-butil-5-nitro-2-benzotiofén-karbonsav-etilésztert adunk és 2 óra hosszat forraljuk az elegyet. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk és megsavanyítjuk. A kapott tennék elkülönítése után 100,6 g 3-butil-5-nitro-2-benzotiofén-karbonsavat (az elméleti hozam 98%-a) kapunk, amely 238-240 °C-on olvad.
E) példa
3-Butil-5-nitro-2-benzotiofén-karbonsav -etilészter g fém-nátriumot 250 ml etanolban oldunk és az így kapott nátrium-etilát-oldatba 20 °C hőmérsékleten 62,5 g merkapto-ecetsav-etilésztert, majd ezt követően 132,5 g 2-klór-5-nitro-valerofenon 680 ml etanollal készített oldatát csepegtetjük. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk, majd 8 °C hőmérsékleten huzamosabb ideig állni hagyjuk, azután a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük, kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk és megszárítjuk. Az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott nyers terméket etanolból átkristályositjuk. Ily módon 90 g 3-butil-5-nitro-2-be rzotiofén-karbonsav-etilésztert (az elméleti hozam 56%-a) kapunk, amely 92-93 “C-on olvad.
F) példa
2-Klór-5 -nitro-valerofenon
715 ml füstölgő salétromsavhoz -15 “C hőmérsékleten hozzácsepegtetünk 133 g 2-klór-valerofenont, majd ezt az elegyet 4 kg jégre öntjük. Ezután a vizes fázist kloroformmal extraháljuk, a szerves oldószeres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékként kapott olajszerű nyers terméket ebben az alakban dolgozzuk fel tovább. 150 g
2-klór-5-nitro-valerofenont kapunk (az elméleti hozam 92%-a).
G) példa
2-Klór-valerofenon
205,5 g butil-bromidból és 26,5 g magnéziumforgácsból készített éteres butil-magnézium-bromid-ollathoz hozzácsepegtetjük 68,8 g 2-klór-benzonitriI800 ml éterrel készített oldatát. Az elegyet 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd cseppenként hozzáadunk 600 ml körülbelül 20%-os sósavat. A hozzáadás befejezése után 600 ml vizet adunk az elegyhez, majd az éteres fázist elkülönítjük, mossuk és bepároljuk. A bepárlási maradékot desztilláljuk, a kapott 2-klór-valerofenon
II
138-140 °C-on olvad, ηθ° = 1,5203, hozam: 84 g (85%).
A 3-butil-5-hidrazino-benzotiofén-hidroklorid fent leírt előállítási módjához hasonló módon állítjuk elő a megfelelő 5-amino-benzotiofén-hidrokloridokbóI 5 kiindulva az alább felsorolt további hasonló hidrazino-benzotiofén-származékokat is:
5-hidrazino-benzotiofén, bázis op.: 180-180 °C (boml.),, 0 hidroklorid op.: 214 °C,
3-metil-5 -hidrazino-benzotiofén, bázis op.: 83-87 °C, hidroklorid op.: 177 °C, 15
3-etil-5-hidrazino-benzotiofén, bázis op.: 35-37 °C, hidroklorid op.: 188-190 °C,
3-izopentil-5-hidrazino-benzotiofén, hidroklorid op.: 172-173 °C,
3-fenetil-5-hidrazmo-benzotiofén, hidroklorid op.: 181-185 °C (boml.), 25
2- benziloxikarbonil-3-metil-5-hidrazino-benzotiofén, bázis op.: 113 °C, hidroklorid op.: 192 °C (boml.), 30
3- fenil-5-hidrazino-benzotiofén, bázis op.: 142-143 °CS hidroklorid op.: 174 °C (boml.).
1. példa
7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol g 5-hidrazino-benzotiofén-hidroklorid és 15 g
4-piperidon elegyét 450 ml izopropanolban 2 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. 45 Lehűlés után a kivált csapadékot szűréssel elkülönítjük és 2 n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk. A szuszpenzió alá diklór-metánt rétegezőnk, majd az elegyet összekeverjük, ezután a rétegeket szétválasztjuk, a szerves oldószeres fázist mossuk, szárítjuk 50 és bepároljuk. A maradékot izopropanolból átkristályosítjuk, ily módon 13 g 7,8,9,10-tetrahidro tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt (az elmélet: hozam 76%-a) kapunk, amely 190 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a Cj 3Hj 2N2S képlet alapján S5 (Ms. 228,321) számított értékek:
talált értékek:
C =68,39%,
N = 12,27%,
C =68,54%,
N = 12,17%,
H =. 5,30%,
S =14,04%,
H = 5,32%,
S =14,07%.
A fenti vegyület laktatja 210-220 °C-on olvad bomlás közben. 6.'
2. példa
9-Metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e])irido[4,3-b]indol g 5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridot 100 ml izopropanolban szuszpendálunk, majd nitrogén-légkörben hozzáadunk 2,8 ml 1-metil-4-piperidon-hidrotloridot. Az elegyet forrásig melegítjük, majd forralás közben hozzáadunk 10 ml sósavval telített izopropanolt. Az elegyet fél óra hosszat forraljuk tovább, visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot ammónium-hidroxid-oldattal kezeljük, a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük és metanolból átkristályosítjuk. Ily módon 3,2 g 9-metil-7,8,9,10-tetrahidrotieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt (az elméleti hozam 66%-a) kapunk, amely 189 °C-on olvad. Elemzési adatok: a Ci 4Hj 4N2S képlet alapján (Ms. 242,348) számított értékek: C
N talált értékek: C
N
69,39%,
11,56%,
69,43%,
11,58%,
A laktat olvadáspontja: 185-189
H S
H S
5,82%,
13,32%,
5,90%,
13,30%.
3. példa
9-Benzil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-ejpirido[4,3-b]indol-laktát
A fenti vegyületet a 2. példában leírthoz hasonló módon áUitjuk elő 9,5 g 1-benziM-piperidon-hidrokloridból és 10,0 g 5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridból. Az instabil bázist laktáttá alakítjuk át, amely 133 °C-on olvad, hozam: 6,0 g (29%). Elemzési adatok: a C2 3H2 4N2O3S képlet alapján (Ms. 408,527) számított értékek:
talált értékek:
C =67,62%,
N = 6,90%,
C =67,48%,
N = 6,94%,
H = 5,92%,
S =7,85%,
H = 5,98%,
S =7,76%.
4. példa l-Metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pírido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 2. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5 g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidrokloridból és 5 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátból kiindulva. 4,2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 74%-a) kapunk, amely 234 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C14Hi 4N2S képlet alapján (Ms. 242,348) számított értékek:
talált értékek:
C =69,38%,
N =11,56%,
C =69,47%,
N =11,54%,
H = 5,82%,
S =13,23%,
H = 5,85%,
S =13,17%.
5. példa l^-Dimetil-7,8^,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
15,75 g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidrokloridot 500 ml vízben szuszpendálunk, a szuszpenzió alá diklórmetánt rétegezünk, majd körülbelül 0 °C hőmérsékleten 10,5 g l-metil-4-piperidont adunk hozzá. Ezután az elegy pH-értékét n nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján 9,5-re állítjuk be, majd 30 percig keverjük az elegyet. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, szárítjuk, majd 500 ml etilén-glikolt adunk hozzá és a diklórmetánt vákuumban (12 Hgmm) ledesztilláljuk. Ezt követően 0,01 Hgmm nyomáson, 100 °C hőmérsékleten ledesztilláljuk a glikol egy részét is és az így betöményített oldatot 200 C hőmérsékletű fürdőben, nitrogén-légkörben fél óra hosszat melegítjük. Lehűlés után a kivált kristályokat szűréssel elkülönítjük, mossuk és etil-acetátból átkristályosítjuk. Ily módon 10,2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 54%-a) kapunk, amely 224-227 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C, 5H, 6N2S képlet alapján (Ms. 264,375) zotiofénből és 10 ml l-benzil-4-piperidonból kiindulva. 10,1 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 60%-a) kapunk, amely 93 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C21H20N2S képlet alapján 5 (Ms. 332,473) számított értékek: C
N talált értékek: C 15 8. példa
75,87%,
8,43%,
75,92%,
8,33%,
H =6,06%, S =9,64%,
H =6,21%,
S =9,37%.
9-(3-Dimetilamino-propil)-l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tienoj 3,2-e]p ir id o[4,3-bjindol számított értékek: C
N talált értékek: C
N
70,27%,
10,93%,
70,30%,
10,93%,
H = 6,29%,
S =12,51%,
H = 6,50%,
S =12,54%.
A fenti vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidrokloridból és 8,5 ml l-(3-dimetilamino-propil)-4-piperidonból kündulva. Op.: 184 °C, hozam: 25 5g(40%).
Elemzési adatok: a CI9H25N3S képlet alapján (Ms. 363,964)
A fenti vegyület laktátjának olvadáspontja:
203 ’C, hidroklorid op.: 295 °C (boml.), maleát op.: 216 °C (boml.), tartarát op.: 275 °C (boml.).
számított értékek: C =69,68%,H
N = 12,83%,S talált értékek: C =69,53%,H
N = 12,89%,S
A hidroklorid olvadáspontja: 350 °C.
7,70%,
9,79%,
7,69%,
9,93%.
6. példa l-Metil-9-propil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirrido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 2,15 g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidrokloridból és 1,9 g l-propil-4-piperidonból kiindulva. Op.: 169 °C, hozam: 0,4 g (14%). Elemzési adatok: a Ci7H20N2S képlet alapján (Ms. 284,429) számított értékek: C =71,79%,H
N = 9,85%,S talált értékek: C =71,66%,H
N = 9,86%,S
A laktat olvadáspontja: 195-193 °C.
7. példa
9-Benzil-l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
A fenti vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 10,1 g 5-hidrazino-3-metil-ben9. példa
9-(3-Dimetilamino-propoxikarbonil)-l-metil· 7,8,9, 0-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b] indád
5 ml piridinből előállított piridin-hidroklorid,
2,1 g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidroklorid és 2,9 g l-(3-dimetilamino-propoxikarbonil)-4-piperidon-etilénketál elegyét nitrogén-légkörben először 100 °C hőmérsékleten melegítjük 2 óra hosszat, 50 majd i20°C-ra emeljük a hőmérsékletet. Lehűlés után a reakcióelegy pH-értékét nátrium-hidroxiddal 7,5-re íllítjuk be, majd diklór-metánnal extraháljuk az elegyet, a szerves oldószeres fázist elkülönítjük, mossuk, szárítjuk, és bepároljuk, majd a maradékot 55 alumínium-oxidon, diklór-metán és metanol 99 :1 arányú elegyével kromatografáljuk. Ily módon 0,35 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 9%-a) kapunk, amely 184 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C20H25N3O2S képlet alapján 60 (Ms. 387,51) számított értékek: C =61,99%, H =6,50%,
N = 10,85%, talált értékek: C =62,14%, H=6,64%, 65 N = 10,85%.
17937:5
10. példa
13. példa
9-Metil-l-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
A fenti vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 14 g 5-hidrazino-3-fenil-benzotiofén-hidrokloridból és 6,2 g l-metil-4-piperidonból kiindulva.
3p.: 250 °C (boml.), hozam: 7,8 g (49%). Elemzési adatok: a C20Hi8N2S képlet alapján (Ms. 318,45) 10
számított értékek: C = 75,44%, H 5,70%, 15
N = 8,80%, S 10,07%,
talált értékek: C = 75,31%, H 5,71%,
N = 8,84%, S 9,95%.
11. példa 20
2-Benziloxikarbonil-l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-2-karbonsav- 25 -benzilészter-hidroklorid és 1 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrát elegyét 50 ml izopropanolban, nitrogén-légkörben 10 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert ledesztilláljuk, a maradékot vízben szuszpendáljuk, kálium-hid- 3θ rogén-karoonáttal meglúgosítjuk és a vizes szuszpenziót etil-acetáttal extraháljuk. Az elkülönített szerves, oldószeres kivonatot mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 0,4 g cím szerinti vegyületet 35 (az elméleti hozam 37%-a) kapunk, amely 178 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C22H2oN2O2S képlet alapján
(Ms. 376,484) 40
számított értékek: C 70,19%, H 5,35%,
N 7,44%, S 8,52%,
talált értékek: C 70,31%, H 5,43%,
N 7,43%, S 8,55%. 45
12. példa l,9-Dimetil-2-benziloxikart>onil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
4,5 g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-2-karbon- 5C sav-benzüészter-hidrokloridot sósav és jégecet elegyében szuszpendálunk, majd 3 ml l-metil-4-piperidont adunk hozzá és az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradék pH-értékét 55 7,5-re állítjuk be és a 11. példában leírt módon feldolgozzuk. 1,3 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 26%-a) kapunk, amely 174 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C23H22N2O2S képlet alapján
(Ms. 390,511) £0
számított értékek: C 70,74%, H 5,68%,
N 7,17%, S 8,21%,
talált értékek: C 70,71%, H 5,78%,
N 7,09%, S 8,11%. 65
l-Butil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 25,6 g 3-butil-5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridból és 13,5 g l-metil-4-piperidonból, etilén-glikolban az elegyet 30 percig 100 °C hőmérsékleten tartva, majd ezt követően 180°C-ra melegítve. 18 g cím szerint vegyületet (az elméleti hozam 60%-a) kapunk, amely 192—193 °C-on olvad. Elemzési adatok: a CiSH22N2S képlet alapján (Ms. 298,456)
számított értékek: C 72,44%, H 7,43%,
N 9,39%, S 10,74%,
talált értékek: C 72,27%, H 7,40%,
N 9,51%, S 10,73%.
A laktat olvadáspontja: 200-202 °C, a malát (almasav-só) olvadáspontja: 228-229 °C.
14. példa
9-(szek-Butil)-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e jpirid o[4,3-b jindol-laktát
Ezt a vegyületet a 12. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 10 g 5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridbói és lOg leszek-butil)-4-piperidonból kiindulva. A kapott bázishoz tejsav acetonos oldatát adjuk és így a 170-171 ’C-on olvadó laktatót kapjuk. Hozam: 13,5 g (72%).
Elemzési adatok: a C2 <>H2 6N2O3S képlet alapján (Ms. 374,510) számított értékek: C
N talált értékek: C
N
64,14%, H 7,00%,
7,48%, S 8,56%,
64,04%, H 6,83%,
7,51%, S 8,55%.
15. példa l-Metil-9-(szek-butil)-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidroklorid és 8,5 g l-(szek-butil)-4-piperidon elegyét 35 ml izopropanolban forraljuk és eközben izopropanolos hidrogén-klorid-oldatot csepegtetünk hozzá. Ezután a reakcióelegyet bepároljuk, a maradékot vízben oldjuk, meglúgosítjuk és diklór-metánnal extraháljuk. Az elkülönített szerves oldószeres fázist mossuk, szárítjuk és bepároljuk, majd a maradékot ciklohexánból átkristályosítjuk. Ily módon 7 g cím szerint vegyületet (az elméleti hozam 46%-a) kapunk, amely 136-137°C-on olvad.
Elemzési adatok: a CI8H22N2S képlet alapján (Ms. 298,46) számított értékek: C = 72,44%, H = 7,43%,
N = 9,38%, S = 10,74%, talált értékek: C = 72,37%, H = 7,36%,
N = 9,39%, S = 10,63%.
A laktat olvadáspontja: 171-175 °C.
16. példa
9-Izopropil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b Jindol
19. példa
-Butil-9-izopropil-7,8,9,1O-tet rahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b jindol
Ezt a vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 25,6 g 3-butil-5-hidrazino-benzo· tiofén-hidrokloridból és 17 g l-izopropil-4-piperidonból kiindulva.
10 Op.: 157-158 °C, hozam: 13 g (40%).
Elemzési adatok: a C20H24N2S képlet alapján (Ms. 326,510)
Ezt a vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 10 g 5-hidrazino-benzotiofénhidrokloridból és 10 g l-izopropil-4-piperidonból. Hozam: 9,5 g (71%), op.: 197-199 °C. Elemzési adatok: a Ct 6Hj 8N2S képlet alapján (Ms. 270,402) szánított értékek: C N talált értékek: C
73,57%,
8,58%,
73,67%,
N = 8,61%,
A laktát olvadáspontja: 183-185 °C.
H S H S
8,03%,
9,82%,
8,04%,
9,72%.
számított értékek:
talált értékek:
C =71,07%,
N =10,36%,
C =71,27%,
N =10,61%,
H = 6,71%,
S =11,85%,
H = 6,83%,
S =11,78%.
17. példa
9-Izopropil-l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]piiido[4,3-bjindol
Ezt a vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 11 g 5-hidrazino-3-metil-benzotiofén-hidrokloridból és lOg l-izopropil-4-piperidonból kiindulva. Hozam: 8 g (55%), op.: 199-203 °C. Elemzési adatok: a Ci7H2(lN2S képűét alapján (Ms. 284,429)
20. példa
9-Propil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-eJpiriűo[4,3-b Jindol
Ezt a vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 2 g 5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridból és 1,7 g l-propil-4-piperidonból kiindulva.
30 Op. 143-44 °C, hozam: 2,1 g (78%).
Elemzési adatok: a Ci6HlsN2S képlet alapján (Ms 270,402) szárított értések: tálá t értékek:
C =71,07%,
N = 10,36%,
C =71,13%,
N = 10,40%,
H = 6,71%, S =11,86%,
H = 6,72%,
S =11,83%.
számított értékek: C =71,79%,
N = 9,85%, talált értékek: C =71,93%,
N = 9,80%,
A laktát olvadáspontja: 203 °C.
H = 7,09%,
S =11,27%,
H = 7,23%,
S =11,27%.
21. példa l-B'rtil-9-benzil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno· [ 3,2 -e Jpirido[4,3-b jindol
18. példa l-Butil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet az 5. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 25,6 g 3-butil-5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridból és 23 g l-benzil-4-piperidonból biti dúlva.
Op.: 127-128 °C, hozam: 15 g (40%).
Ele nzési adatok: a C24H26N2S képlet alapján (Ms. 374,554)
Ezt a vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 25,6 g 3-butil-5-hidrazino-benzo· tiofén-hidrokloridból és 20 g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátból kiindulva. Hozam: 18 g (63%), op.: 224-225 °C.
Elemzési adatok: a C17Hl2N2S képlet alapján (Ms. 284,428) számított értékek: C
N
76,96%, H = 7,00%,
7,48%, S = 8,56%,
77,06%, H = 7,12%,
7,41%, S = 8,57%.
talált értékek: C
N
A laktát olvadáspontja: 138-139 °C.
számított értékek: talált értékek:
C =71,79%,
N = 9,85%,
C =71,91%,
N = 9,86%,
A laktát olvadáspontja: 216-217
H S
H S
22. példa
-F enil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2 -ejpirido[4,3-b Jindol g 5-hidrazino-3-fenil-benzotiofén-hidroboridot
300 ml izopropanolban oldunk és inért gázlégkörben g 4-piperidon-hidroklorid-monohidrátot adunk hozzá. Az elegyet 3 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot izopropanolban oldjuk és izopropil-éter hozzáadásával újból leválasztjuk. A 5 csapadékot leszűrjük és vízben oldjuk, az oldat alá diklór-metánt rétegezünk, majd nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá és összerázzuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük és az előzőkben leírt módon feldolgozzuk. 13 g dm szerinti vegyületet 10 (az elméleti hozam 43%-a) kapunk, amely bomlás közben 228 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a Ct9Hl6N3S képlet alapján (Ms. 304,419)
számított értékek: C 74,96%, H = 5,30%,
N 9,20%, S =10,53%,
talált értékek: C 74,87%, H = 5,13%,
N 9,11%, S =10,36%.
23. példa
9-(szek-Butil)-l-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol 25
Ezt a vegyületet a 15. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő, 10 g 5-hidrazino-3-ffnil-benzotiofén-hídrokloridból és 6,2 g leszek-butil)-4-piperidonból kiindulva. A nyers terméket szilikagélen tisz- 30 títjuk, diklór-metán, izopropanol és ammónium-Mdroxid 10:2:0,05 arányú elegyével. 9 g cím szerinti vegyületet kapunk (az elméleti hozam 69%-a), amely 167-168 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C33H24N3S képlet alapján 35 (Ms. 360,52) számított értékek: C
N talált értékek: C
N
79,20%, H =5,62%,
7,10%, S =8,13%,
79,25%, H =5,58%,
7,15%, S =8,01%.
25. példa
9-[4-(4-Fluor-fenil)-4-oxo-butil]-l-metil7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-ejpirido[4,3-b]indol g l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt 300 ml dimetil-formamidban 30 g 44clór-l-oxo-(4-fluor-fenil)-bután-etilénketállal elegyítünk és nitrogén-légkörben 80 °C hőmérsékleten melegítjük 4 óra hosszat. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk és kloroformmal extraháljuk. A kloroformos kivonatot vízzel mossuk, szárítjuk és az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot metanolos sósavoldatban oldjuk, az oldatot 2 óra hosszat keverjük, majd 12 óra hosszat állni hagyjuk. A levált hidrokloridot azután kloroformos ammónia-oldat hozzáadásával bázissá alakítjuk át. Ily módon 10 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 25%-a) kapunk, amely 186°C-on olvad.
Elemzési adatok: a C3 4H3 3FN3OS képlet alapján (Ms. 406,53)
számított értékek: C = 70,91%, H = 5,70%,
F = 4,67%, N = 6,89%,
S = 7,89%,
talált értékek: C = 70,73%, H =5,79%,
F = 4,6%, N = 6,82%,
S = 7,76%.
számított értékek:
talált értékek:
A fenti vegyület 260 °C-on olvad.
C =76,62%, N = 7,77%,
C =76,48%,
N = 7,82%, hidrokloridja
H = 6,75%,
S 8,89%, 26. példa
H 6,69%, 40
S 8,78%. I-Metil-9-[4,4-bisz-(4-fluor-feml)-butil]
bomlás közben -7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido-
[4,3-b]indol
24. példa
9-Benzil-l-fenil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido(4,3-b]indol 50
Ezt a vegyületet 13,8 g 3-fenil-5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridból és 12 g l-benzil-4-piperidonból kiindulva állítjuk elő, a reaktánsokat izopropanolos sósavban 1 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő 55 alkalmazásával, majd a reakcióelegyet nitrogén-légkörben bepároljuk, a kapott koncentrátumot izopropanolban oldjuk, az oldatot ammónium-hidroxid-oldattal meglúgosítjuk, extraháljuk, újból bepároljuk és a maradékként kapott nyers terméket alumíniumoxidon kromatografáljuk. 7,15 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 36%-a) kapunk, amely 115-116 °C-on olvad, Elemzési adatok: a C26H22N2S képlet alapján (Ms. 394,54)
2,4 g l-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt 50 ml dimetil-formamid és 10 ml hexametil-foszforsav-triamid elegyében oldunk, az oldathoz 4,5 g 4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-butil-jodidot adunk és az elegyet nitrogén-légkörben 5 óra hosszat melegítjük 80 C hőmérsékleten. Ezután az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot kloroformban oldjuk, a kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk. A maradékot alunúnium-oxidon kromatografáljuk kloroformmal, majd a kapott terméket izopropanolból átkristályosítjuk. Ily módon 1,9 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 40%-a) kapunk, amely 158 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C3oH25F3N2S képlet alapján W (Ms. 486,636) számított értékek: C =74,04%, H-5,79%,
F = 7,8%, N = 5,75%,
S = 6,58%,
talált értékek: C = 73,21%, H =5,40%,
F = 8,4%, N = 5,74%,
S = 6,79%.
27. példa l-Metil-9-(3-dimetilamino-propil)-7,8^,10· -tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol g 1-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt 200 ml dimetil-foimamidban oldunk, az oldathoz 90 °C hőmérsékleten hozzácsepegtetjük 12 ml 3-dimetilamino-propil-klorid 50 ml dimetil-formamiddal készített oldatát és az elegyet 3 óra hosszat melegítjük 90 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet ezután leszűrjük, a szűrletet bepároljuk és a bepárlási maradékot kloroformban oldjuk. A kloroformos oldatot vízzel mossuk, szárítjuk és bepároljuk, a maradékot szilikagélen kromatografáljuk kloroform, metanol és ammónium-hidroxid 7 :3 :0,1 arányú elegyével. Ily módon
5,1 g dm szerinti vegyületet (az elméleti hozam 38%-a) kapunk, amely 184 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C]9H25N3S képlet alapján (Ms. 327,499) számított értékek:
talált értékek:
C =69,68%, N = 12,83%, C = 69,53%,
H = 7,70%, S =9,79%, H = 7,69%,
S = 9,93%.
N = 12,89%,
A fenti vegyület hidrokloridja 350 °C felett olvad.
29. példa l-Fenfl-6-propil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 28. példában leírt módon állítjuk elő 4,8 g l-fenil-9-metil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolból, nátrium-hidridből és 1,5 ml propil-bromidból kiindulva. 2,8 g dm szélű rinti vegyületet (az elméleti hozam 52%-a) kapunk, amely 156 C-on olvad.
Elemzési adatok: a C23H24N2S képlet alapján (Ms 360,527) számított értékek: C N talál: értékek: C
N
76,82%, H 6,71%,
7,77%, S 8,89%,
76,68%, H 6,84%-,
7,67%, S 8,87%.
30. példa l-Mcil-6,9-díbenzil-7,8,9,10-tetrahidro-tienc(3^-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 28. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 3,3 g l-metil-9-benzíl-7,8,9,10-tetralúdro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolból és 2 ml benzil-bromidból kiindulva, a reakciót 50 ml hexa30 metil-foszforsav-triamidban folytatjuk le nátrium-hidric jelenlétében. 2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 48%-a) kapunk, amely 206°C-on olvad.
28. példa
6-Propil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-bjÍndol-maleát
31. példa l,9-Dirietil-6-(3-dimetilamino-propil)-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]· indol-d hidroklorid
11,5 g 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3bjíndolt 20 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz nitrogén-légkörben Ifi g 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót adunk és az elegyet a hidrogén-fejlődés befejeződéséig (körülbelül 30 percig) keverjük. Ezután az elegyet 0°C hőmérsékletre hűtjük, és ezen a hőmérsékleten 4,5 ml propü-bromid dimetil-formamiddal készített oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldószert ezután elpárologtatjuk, a bepárlási maradékot éterben oldjuk és az éteres oldatot n nátrium-hidroxid-oldattal mossuk. Az elkülönített éteres fázist azután vízzel is mossuk, majd szárítjuk és bepároljuk, a maradékként kapott sárgás olajszerű terméket (bázis) izopropanolban oldjuk és ehhez az oldathoz 15 g maleinsav izopropanolos oldatát adjuk. Ily módon 5 g cim szerinti maleátot (az elméleti hozam 25%-a) kapunk, amely 171 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C20H22N2O4S képlet alapján (Ms. 386,48) számított értékek:
talált értékek:
C =62,16%,
N = 7,24%,
C =62,13%,
N = 7,29%.
H = 5,74%,
H = 5,50%,
4,0 g 1,9-dimetil-7,8,9,10-tetiahjdro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt 60 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz keverés közben hozzáadunk 45 0,78g 50%-os nátrium-hidrid-diszperziót és lóra múlva 2,4 g 3-dimetilamino-propil-kloridot adunk a reakcióelegyhez. Az elegyet 15 óra hosszat állni hagyjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk, a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot mossuk, 50 szárítjuk és bepároljuk, a kapott terméket szilikagélen tisztítjuk kloroform és metanol 1 :1 arányú elegyével. Az így kapott bázist azután izopropilalkoholos sósavoldattal való kezelés útján alakítjuk át dihidrokloriddá. 3 g cím szerinti dihidroldűridot (az 55 elméleti hozam 46%-a) kapunk, amely 263 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C2OH27N3S · 2HC1 képlet
alapján (Ms. 414,456)
számított értékek: C 57,96%, H = 7,05%,
N 10,14%, S =7,74%,
Cl 17,11%,
talált értékek: C 58,35%, H = 7,35%,
N 9,69%, S =7,52%,
Cl 16,69%.
32. példa
l.-Metil-6-(3-dimetilamino-propil)-9-benzil· -7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e] pirido[4,3-bJindol 5
Ezt a vegyületet 6,6 g l-metil-9-benzil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirído[4,3-b]indolból, 1,0 g 50%-os nátrium-hidrid-diszperzióból és 3 ml 3-dimetilamino-propil-kloridból 50 ml hexametil-foszforsav- io -triamidban állítjuk elő, a reakciót 20°C-on 2 óra hosszat folytatjuk, majd a szokásos módon feldolgozzuk a reakcióelegyet. 6,0 g cím szerinti bázist (az elméleti hozam 72%-a) kapunk, amely 109 °C-on olvad. 15
Elemzési adatok: a C26H31N3S képlet alapján (Ms. 417,624)
számított értékek: C 74,47%, H 7,48%, .
N 10,06%, S 7,68%, 20
talált értékek: C 74,81%, H 7,47%,
N 10,19%, S 7,80%.
A fenti vegyület dihidrokloridja 238 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C24H36N4 S -3C4H4O4 képlet alapján (Ms. 760,878)
számított értékek: C 56,83%, H 6,39%,
N 7,36%, S 4,21%,
talált értékek: C 57,51%, H 6,30%,
N 7,38%, S 3,28%.
35. példa
1,9-Dimetil- 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-eJpirido[4,3-b ]indol-N( 9 j -metojodid g 1,9-dimetil- 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolt 200 ml etanolban oldunk és az oldathoz 10 ml metil-jodidot adunk. A reakcióelegyet huzamosabb ideig állni hagyjuk, eközben a kívánt termék kikristályosodik. 6,5 g cím szerinti metqjodidot (az elméleti hozam 84%-a) kapunk, amely bomlás közben 280-285 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a CisH^JNjS képlet alapján (Ms. 398,320)
33. példa
1-Metil-6-(3-d íme tilamino-propil)-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[ 3,2-e]pirido[4,3-b]indol számított értékek: C =48,25%, H =4,81%, N = 7,03%, talált értékek: C =48,39%, H =4,87%,
N = 6,95%.
Ezt a vegyületet a 31. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 4,8 g l-metil-7,8^,10-tetrahidro-tieno[3^-e]pirido[4,3-b]mdolból, 1,0 g nátrium-hid- 35 rid-diszperzióból és 2,4 ml 3-dimetilamino-propil-kloridból kiindulva, a reakciót dimetil-formamidban folytatjuk le. 1,4 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 22%-a) kapunk, amely 92 °C-on olvad. Elemzési adatok: a Ci9H25N3S képlet alapján 40 (Ms. 327,499) számított értékek:
talált értékek:
A fenti vegyület 193 °C-on olvad.
C =69,68%, N = 12,83%,
C = 69,65%,
N = 12,72%, dihidrokloridja
H = 7,69%,
S =9,79%,
H =7,79%, 45
S =9,91%.
bomlás közben
34. példa l-Metil-6,9-bisz-(3-dimetilanüno-propil)-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol-trimaleát
Ezt a vegyületet a 31. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 5 g 1-metil-9-(3-dimetilamino-propil)-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]in· jq dóiból, nátrium-hidridből és 3-dimetilamino-propil-kloridból kiindulva, a reakciót dimetil-formamidban folytatjuk le, majd a kapott terméket maleáttá alakítjuk át. 7,9 g cím szerinti trimaleátot (az elméleti hozam 68%-a) kapunk, amely 174 °C-on olvad. ¢5
36. példa
-Etil-9-metil-7,8,9,l O-tetrahidro-tieno[3,2-a]pirido[4,3-b]indol
6,0 g 3-etü-5-hidrazino-benzotiofén-hidrokloridot szuszpendálunk 100 ml vízben, a szuszpenzió alá diklór-metánt rétegezőnk, majd keverés közben nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. 15 perc múlva a szerves-oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A maradékként kapott bázist 60 ml etil-glikolban oldjuk, az oldathoz 4,0 g l-metil-4-piperidont adunk, az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keveijük, majd 3 óra hosszat melegítjük 165 °C hőmérsékleten. A reakcióelegyet lehűlni hagyjuk, de eközben a még meleg oldathoz 60 ml metanolt adunk és az elegyet kristályosodni hagyjuk. A kikristályosodott nyers terméket oszlop-kromatográfiásan tisztítjuk szilikagélen, kloroform és metanol 8 :2 arányú elegyével. Hy módon 4,0 g cím szerinti terméket (az elméleti hozam 57%-a) kapunk, amely 181-182 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a Ci6HlsN2S képlet alapján (Ms. 270,402) számított értékek: C N talált értékek: C
N
71,07%, H = 6,71%,
10,36%, S =11,85%,
70,95%, H = 6,72%,
10,29%, S =11,59%.
37. példa l,9-Dietil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-eJpirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 36. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 8,0 g 3-etil-5-hidrazino-benzotÍo· fén-hidrokloridból és a 6,0 g l-etil-4-piperidonból, etilén-glikolban 3 óra hosszat, 165-170°C hőmérsékleten lefolytatott termikus ciklizálás útján. A kapott és lehűlt reakcióelegyet vízzel hígítjuk, majd kloroformmal kétszer kirázzuk. Az egyesített kloroformos fázist szárítjuk, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékként kapott nyers terméket szilikagélen, kloroform és metanol 8 :2 arányú elegyével történő kromatografálással tisztítjuk. A színtelen termék 158-159 °C-on olvad, hozam: 5,4 g (55%). Elemzési adatok: a C, 7HJ()N2S képlet alapján (Ms. 284,426) számított értékek: C =71,79%, H =7,08%,
N = 9,85%, talált értékek: C =71,79%, H=7,05%,
N = 9,67%.
38. példa
-Etil-9 -izopropil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 37. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 8,0 g 3-etil-5-hidrazino-benzotiofén-hídroklorid és 7,0 g l-izopropil-4-piperidon kiindulási anyagokból, etilén-glikolban történő 3 órai melegítéssel. A 183°C-on olvadó cím szerinti vegyületet 4,0 g mennyiségben (az elméleti hozam 38%-a) kapjuk.
Elemzési adatok: a C18H22N2S képlet alapján (Ms. 298,45) számított értékek: C =72,44%, H =7,43%,
N = 9,38%, talált értékek: C =72,42%, H =7,31%,
N = 9,39%.
39. példa
-Etil-9-allil-7,8/3,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 37. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 9,0 g 3-etil-5-hidrazino-benzotiofén-hidroklorid és 8,0 g l-allil-4-piperidon kiindulási anyagokból, etilén-glikolban történő 3 órai melegítéssel. 5,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 43%-a) kapunk, amely 143-144 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C18H20N2S képlet alapján (Ms. 296,436) számított értékek: C =72,93%, H =6,80%,
N = 9,45%, talált értékek: C = 72,89%, H = 6,71%,
N = 9,43%.
40. példa
1-Izo jentil-9-metil-718,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-t ]pirido[4,3-b]indol
27,0 g 5-hidrazino-3-izopentil-benzotiofén-hidroMoiidot 250 ml dietü-éterben szuszpendálunk és a szuszpenzióhoz keverés közben hozzáadunk 50 ml 2 n 'íátrium-hidroxid-oldatot. áz. elegyet 10 percig állni hagyjuk, majd a fázisokat elválasztjuk, az éteres oldatot vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk, leszűrjük és a szűrletet bepároljuk. A bepárlási maradékhoz 200 ml etúén-glikolt és 14,8 ml l-metil-4-piperidont adunk és az elegyet 1 óra hoszszat melegítjük 180 °C hőmérsékleten. Lehűlés után a kapott kristályos terméket elkülönítjük és izopropanolból átkristályosítjuk. Dy módon 15,0g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 48%-a) kapunk, amely 184-185 °C-on olvad. Elemzési adatok: a C2 képlet alapján (Ms 412,483) számított értékek: C =73,03%, H= 7,77%,
N = 8,96%, S = 10,26%, talált értékek: C =72,88%, H= 7,73%,
N = 9,04%, S = 10,36%. A fenti vegyület laktatja 195-196 °C-on olvad, a dihidrogén-foszfát olvadáspontja: 261-263 °C.
példa l-Fenil-9-etil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno- [3,2-e]pirido[4,3-b J indol
13,8 g 5-hidrazino-3-fenil-benzotiofén-hidrokloridot és 6,7 g l-etil-4-piperidont 60 ml abszolút izopropanolban 1 óra hosszat keverünk, majd ugyanilyen mennyiségű, hidrogén-kloridot tartalmazó izoprepanolt adunk hozzá és az elegyet 4 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával. Ezután az oldószert elpárologtatjuk a reakcióelegyből és a maradékot n nátrium-hidroxid-oldattal kezeljük, majd az így felszabadított bázist diklór-metánnal extraháljuk. A szerves oldószeres kivonat bepárlása útján kapott nyers terméket toluolból átkristályosítjuk. Ily módon 8,2 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 49%-a) kapunk, amely bomlás közben 223 °C-on olvad.
Elemzési adatok: aC2iH2oN2S képlet alapján (Ms. 332,5) számított értékek: C = 75,87%, H = 6,06%, talált értékek: C = 75,84%, H = 6,18%.
A fenti vegyület laktatja 163-164 °C-on olvad.
42. példa i-Fenil-9-propil-7,8,9,10-tetrahidTO-tieno:,3,2 -e Jpir ido[4,3-b jindol
Ezt a vegyületet a 40. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 13,8 g 5-hidrazino-3-fenil-benzotiofén-hidroklorid és 7,5 g l-propil-4-piperidon kiin13
17W27
I. Táblázat
R1 = H, R5 = Η (I) általános képletű
Példa (II) általános képletű kiindulási vegyület (III) általános képletű képletű kiin. v. végtermék Reakcióközeg;
ICdKClUlUU, Hozam a reakció- Op. °C bázisra hőmérséklet sz. (%)
száma R3 R R2
45. -CH2CH2CH2CH3 H -CH2CH3 140-141 (bázis) 188-189 (laktat) 49% etilénglikol: 140 perc, 185 °C
46. -ch2ch2ch2ch3 H -CH2CH2CH3 126-127 (bázis) 187 (laktat) 44 etilénglikol: 40 perc, 185 °C
47. -ch2ch3 H -H 215-216 (bázis) 206 (laktat) 38 jégecet, 150 perc, 40 °C
48. 49. -ch2ch2ch2ch3 -ch2ch2ch2ch3 H H -CH2CH(CH3)2 -ch2ch=ch2 108 (bázis) 170-171 (laktat) 128 (bázis) 140 (laktat) 32 48 etilénglikol, 40 perc, 185 °C etilénglikol, 45 perc, 185 °C
50. -CH2CH2CH(CH3)2 H -H 182 (bázis) 190-191 (laktat) 60 izopropanol/HQ, 120 perc, forralás visszafolyatással
51. -CH2CH2CH(CH3)2 H -CH2CH=CH2 131 (bázis) 156-158 (laktát) 53 izopropanol/HQ, 90 perc, fonalas visszafolyatással
52. -CH2CH2CH(CH3)2 H ciklohexil- 165 (bázis) 173-175 (laktát) 60 izopropanol/HCl, 60 perc, forralás visszafolyatás sál
53. -CHíCHj H fenil- 181-182 (bázis) 49 jégecet, 60 perc, 70 °C
54. -CH2CH2-C6H5 H -CH 181 (laktát) 45 izopropanol/HQ, 180 perc, fonalás visszafolyatással
55. -ch3ch2-c6h5 H -CH2CH2CH3 171 (laktát) 52 izopropanol/HQ, 150 perc, forralás visszafolyatással
56. -ch3 H -ch2ch3 201 (bázis) 201 (laktát) 50 izopropanol/HQ, 30 perc, forralás visszafolyatással
II. Táblázat
Példa sorsz. (I) általános képletű kiindulási vegyület ni n nS ti n4 rr (I) általános képletű végtermék Reakcióközeg;
Hozam a Op. °C báásra sz. (%) reakcióidő; hőmérséklet
R 2 R3 R1
57. -ch3 fenil- -CH2CH2CH(CH3)2 147 (bázis) 73 Dimetilformamid/NaH, R1 -Br, 6 óra, 20 °C
58. -ch3 -CH2CH2CH(CH3)2 -ch2ch2-o-ch3 127-128 (bázis) 61 hexametil-foszforsav-triamid/NaH, R1 -Cl, 16 óra, 20 °C
59. -ch3 -CH2CH2CH(CH3)2 -(CH2)3-N(CH3)2 238-240 (boml.) dihidroklorid 55 hexametil-foszforsav-triamid/NaH, R1 -Cl, 32 óra, 20 °C
60. H -ch3 R1 és R1 = ciklohexilmetil 244 hidroklorid 23 dimetilformamid/NaH, R1 -Br, 2 óra, 80 °C
61. H -ch3 R1 =H, R2 = ciídohexilmetil 173 (bázis) 20 dimetilformamid (NaH nélkül), R1 -Br, 4 óra, 80 °C
dulási anyagokból, 120 ml hidrogén-kloridot tartalmazó izopropanolban történő 4 óra fonalassal. 7,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 40%-a) kapunk, amely 187-188 °C-on olvad.
Elemzési adatok: aC22H22N2S képlet alapján (Ms. 346,5) talált é tékek: C = 75,55%, H = 6,42%,
N = 8,08%, S =9,21%.
A fenti vegyület laktátja 205 °C-on olvad.
számított értékek: C 76,26%, H 6,40%,
N 8,08%, S 9,25%,
talált értékek: C 75,52%, H 6,37%,
N 8,11%, S 9,21%.
A fenti vegyület la itatja 185 “C-on olvad
43. példa
-Fenil-9-izopropil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
Ezt a vegyületet a 40. példában leírthoz hasonló módon állítjuk elő 13,8 g 5-hidrazino-3-fenil-benzotiofén-hidrokloiid és 7,5 g l-izopropil-4-piperidon kiindulási anyagokból, 120 ml hidrogén-klorid-tartalmú izopropanolban történő 4 órai forralással. 6,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 35%-a) kapunk, amely 204 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C22H22N2S képlet alapján (Ms. 346,5) számított értékek: C -76,26%, H=6,40%,
N = 8,06%, S =9,25%,
44. példa l-Fenil9-fenetil-7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indol
28,0 g 5-hidraano-3-fenil-benzotiofcn-hidrokloridot szobahőmérsékleten, 500 ml izopropanolban 21,0 g N-(2-fenetil)4-piperidonnal reagáltatunk 2 óra hosszat. A kapott kristálypépet leszívatással leszűrjük, majd 150 ml n nátrium-hidroxid-oldatban szuszpendáljuk és ezt a szuszpenziót diklór-metánnal extrahéljuk. A szerves oldószeres fázist elkülönítjük, vízzel semlegesre mossuk, bepároljuk, az olajos maradékot 400 ml etilén-glikolban oldjuk és 30 percig melegítjük 190 °C hőmérsékleten. A lehűlés után kikristályosodott terméket leszívatással leszűijük és toluolból átkrístályosítjuk. 13,0 g cím szerinti vegyületet (az elméleti hozam 32%-a) kapunk, amely 220-221 °C-on olvad.
Elemzési adatok: a C27H24N2S képlet alapján (Ms. 408,60)
számított értékek: C 79,37%, H 5,92%,
N 7,77%, S 7,84%,
talált értékek: C 79,49%, H 5,91%,
N 7,67%, S 7,75%.
III. táblázat
Hatóanyag példaszáma Amphetamin hatásának növelése patkány p.o. DE; a mg/kg (a) írod. Nyugtató hatás egér p.o. DEÍO mg/kg (b) írod. Anti-Reserpin hatás egér p.o DES mg/kg (c) írod. Elektrosokk egér p.o. DEJ0 mg/kg (d) írod. 5-HTP hatásának növelése egér p.o. DE;o mg/kg (e) írod. Yen-féle vizsgálat egereken egér p.o. DEj0 mg/kg (f) írod.
5 1.4 160,1 25,3 >200,0 7,5 22,9
56 1,43 134,0 7,5 114,0 20,0 102,0
47 0,68 >200,0 >50,0 151,0 - 130,5
39 1,26 159,0 >200,C 84,2 - -
37 7,76 99,9 38,9 94,0 - 41,1
36 2,06 151,0 61,4 80,6 - -
44 37,9 >200,0 > 200,C > 200,0 - 143,0
41 57,9 168,0 > 100,0 > 200,0 - >200,0
24 3,6 >200,0 >200,0 >200,0 - > 200,0
22 5,4 > 200,0 >200,0 > 200,0 - -
23 0,53 97,0 > 100,0 80,4 - -
6 11,5 >200,0 >200,0 66,6 - -
8 5,2 >200,0 > 200,0 > 200,0 40,0 -
31 31,6 >200,0 - > 200,0 45,4 >100,0
4 100,0 >200,0 - >200,0 14,9 >100,0
32 100,0 >200,0 - >200,0 13,9 >100,0
34 > 100,0 >200,0 > 200,0 >200,0 16,8 >200,0
10 > 100,0 131,0 > 100,0 >200,0 5,4 70,7
2 >40,0 56,8 >100,3 > 200,0 4,5 12,4
1 >40,0 >200,0 >200,3 >200,0 1,9 23,9
17 >100,0 127,0 >100,3 41,9 - -
15 >100,0 >200,0 >400,0 34,6 - -
42 21,7 126,0 > 100,0 138,1 - >200,0
29 33,4 180,0 >100,0 158,8 - 200,0
13 >100,0 126,0 >200,0 138,9 - 79,9
19 39,3 >200,0 >200,0 > 200,0 - >200,0
38 >100,0 85,0 > 50,0 80,6 - > 80,0
18 39,3 85,8 >200,0 > 200,0 - 154,0
58 >100,0 135,0 >100,0 35,1 - 78,2
59 >100,0 >200,0 >200,0 >200,0 - 141,0
45 19,2 >200,0 >200,0 124,9 - 115,0
48 38,0 - >200,0 - - -
54 3,86 >200,0 > 200,0 > 200,0 - -
Az 1. táblázatban felsorolt és jellemzett hatóanyagokat az 5., 12. és 15. példában leírthoz, a II. táblázatban felsorolt és jellemzett hatóanyagokat pedig a 26-28. példában leírthoz hasonló módon állítottuK elő.
A találmány szerint előállított hatóanyagok központi idegrendszerre gyakorolt hatását a követ- 65 kező irodalmi helyeken részletezett vizsgálati módszerekkel vizsgáltuk:
(a) Janssen, P. A. J., Niemeggers, C. J. E., Schellekens, K. H. L., Lenaerts, F, M. Arzneimittelforschung 17, 841 (1967).
(b) Jacobi, H., Deli, H.—D. and Lorenz, D. Arzneimittelforschung 27, 1333 (1977).
(c) Zetlei, G. And Moog, E.
Arch, Exp. Path. u. Pharmakol. 232 , 442 (1958) (d) Holland, G. F., Jáger, A. D., Wagner, R. L., Laubach, G., Me Lamore, W. M., Plán, S. Y. 5 J.Med. Chem. 3, 1 (1961).
(e) Hyttel, J., Fjalland, B.
Eur. J. Pharmacol. 19, 112 (1972).
(f) Yen. C. Y., Stanger, L., Millman, N.
Arch. Int. Pharmacodyn. 123, 179 (1959). 10
A kapott vizsgálati eredményeket a III. táblázat tartalmazza.

Claims (4)

  1. Szabadalmi igénypontok:
    1. Eljárás az (I) általános képletű új 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-ejpirido[4,3-b]indolok, a képletben
    R1 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenll-(r.sz.)alkil-, di-(r.sz.)alkilamino-(r.sz.)alkil-, (r_sz.)alkoxi-(r.sz.)-alkil-, 3-5 tagú cikloalkil-(r.sz.)alkil- vagy fenilcsoport,
    25 R2 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos aikil-, 2-5 szénatomos alkenilcsoport, fenil-(r.sz.)alkil-, di-(r.sz.)alkilamino-(r.sz.)alkil-, 3-6 tagú cíkloalkil-, 3-6 tagú cikloalkil-(r.sz.)alkil-, bisz-(halogén-fenil>(r.sz.)alkil·, halogén-fenil-oxo(r.sz.)· 30 aikil-, vagy di-(r.sz.)a]kilamino-(r.sz.)alkoxikar· bonilcsoport,
    R3 jelentése hidrogénatom, 1—7 szénatomos alkilcsoport, fenil- vagy fenil-(r.sz.)alkilcsoport, 35
    R4 jelentése hidrogénatom vagy fenil-(r.sz.)alkoxikarbonil csoport,
    Rs jelentése hidrogénatom, 40 és az r.sz. jelölés rövidszénláncú csoportokra vonatkozik, valamint addíciós sóik és kvaterner sóik előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely (II) általános képletű hidrazin-vegyületet, a képletben R1, R3, R4 és 45 R5 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely (III) általános képletű piperidonnal reagáltatunk, a képletben R2 jelentése a tárgyi körben megadott, valamely, a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer jelenlétében, 50—230 °C közötti hő- 50 mérsékleten, adott esetben kondenzálószer jelenlétében, és egy kapott, R1 és/vagy R2 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben megfelelő R1 vagy R2 halogeniddel szubsztituálunk és a kapott vegyületeket izo- 55 látjuk, és/vagy egy kapott szabad (I) általános képletű vegyületet kívánt esetben kvaterner sóvá vagy addíciós sóvá alakítunk át.
  2. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, oly (I) általános képletű 7,8,9,10-tetrahidro-tieno[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok előállítására, amelyek képletében 65
    R1 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1 -4 szénatomos alkilcsoport, amely adott esetben 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal vagy az alkil-részekben 1 vagy 2 szénatomos dialkilamino-csoporttal .lehet helyettesítve, fenil-(r.sz.)alkil-, különösen benzilcsoport, vagy fenilcsoport,
    R2 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú vagy gyűrűs, legfeljebb 6 szénatomos alkiícsoport, mimellett egy rövidszénláncú alkilcsoport adott esetben az alkl-láncban 1 vagy 2 szénatomos dialkilamino-csoporttal lehet helyettesítve, vagy fenil-(r.sz.)alkil-, különösen benzilvagy fenetil-csoport, vagy 2—4 szénatomos alkenilcsoport, az alkoxí-részben 1-4 szénatomos alkoxikarbonil-csoport, amelyben az alkoxi-rész az alkil-részben 1 vagy 2 szénatomos dialkilamino-csoporttal van helyettesítve, továbbá fenil-oxoalkil-csoport, amelyben az alkil-rész 1—4 szénatomot^ tartalmaz, a fenilgyűrű pedig halogén-, különösen fluor- vagy klóratommal van helyettesítve, különösen pedig 4-(4-fluor-fenil)-4oxo-butil-csoport, bifenil-alkil-csoport, amely az alkí-részben 1-4 szénatomot tartalmaz, a fenilgyűrűk pedig halogén-, különösen fluor- vagy klóratommal vannak helyettesítve, különösen pedig 4,4-bisz-(4-fluor-fenil)-b ut il-csoport,
    R3 hidrogénatom, egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-6 szénatomos alkilcsoport, vagy fenilcsoport,
    R4 hidrogénatom, vagy benziloxikarbonil-csoport, Rs hidrogénatom azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárásban oly (II) illetőleg (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R1, R3, R4 és Rs illetőleg R2 a jelen igénypontban megadott jelentésűek.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, oly (I) általános képletű 7,8,9,10-tetrahidro-tieio[3,2-e]pirido[4,3-b]indolok előállítására, amelyek képletében
    R1 hidrogénatomot, 1—4 szénatomos, egyenes vagy elágazó szénláncú és adott esetben 1 vagy 2 szénatomos alkoxicsoporttal helyettesített alkilcsoportot vagy fenilcsoportot,
    R2 hidrogénatomot, legfeljebb 6 szénatomos egyenes vagy elágazó szénláncú vagy ciklusos alkilcsoportot, vagy benzilcsoportot,
    R3 hidrogénatomot, 1 vagy 2 vagy szénatomos alkílcsoportot vagy fenil-(r.sz.)alkil-, különösen benzil- vagy fenetilcsoportot,
    R4 hidrogénatomot,
    R‘ hidrogénatomot képvisel azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerinti eljárásban oly (II) illetőleg (III) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, amelyek képletében R1, R3, R4 és R5 illetőleg R2 a jelen igénypontban megadott jelentésűek.
  4. 4. Eljárás a központi idegrendszerre ható, főként antidepresszív hatású gyógyszerkészítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1-3.
    igénypontok bármelyike szerint előállított (I) általános képletű vegyületbol, a képletben R1, R2, R3, R4 és R5 az 1. igénypontban megadott jelentésű, vagy valamilyen ilyen vegyület addíciós sójából vagy kvaterner sójából a gyógyszergyártásban szokásos hordozó- és stabűizálóanyagokkal kombinálva, orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas gyógyszerkészítményeket készítünk.
HU79TO1123A 1978-12-14 1979-12-14 Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles HU179325B (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19782854014 DE2854014A1 (de) 1978-12-14 1978-12-14 7,8,9,10-tetrahydrothieno eckige klammer auf 3,2-e eckige klammer zu pyrido eckige klammer auf 4,3-b eckige klammer zu indole, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HU179325B true HU179325B (en) 1982-09-28

Family

ID=6057189

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU79TO1123A HU179325B (en) 1978-12-14 1979-12-14 Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles

Country Status (19)

Country Link
US (1) US4410536A (hu)
EP (1) EP0012347B1 (hu)
JP (1) JPS5585589A (hu)
AT (1) ATE1384T1 (hu)
AU (1) AU528706B2 (hu)
CA (1) CA1134364A (hu)
DD (1) DD147668A5 (hu)
DE (2) DE2854014A1 (hu)
DK (1) DK532179A (hu)
EG (1) EG14087A (hu)
ES (1) ES486871A1 (hu)
FI (1) FI69078C (hu)
GR (1) GR72729B (hu)
HU (1) HU179325B (hu)
IE (1) IE49471B1 (hu)
IL (1) IL58918A0 (hu)
NO (1) NO151366C (hu)
PT (1) PT70545A (hu)
ZA (1) ZA796770B (hu)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3311342A1 (de) * 1983-03-29 1984-10-04 Troponwerke GmbH & Co KG, 5000 Köln 7,8,9,10-tetrahydrothieno(3,2-e)pyrido(4,3-b) indole, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
IE920483A1 (en) * 1991-02-14 1992-08-12 Brocades Pharma Bv Use of tetra:hydro-thieno-pyrido-indole derivatives for the¹preparation of a medicine for the treatment of skin¹disorders
GB201704325D0 (en) * 2017-03-17 2017-05-03 Argonaut Therapeutics Ltd Compounds

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2568M (fr) * 1962-01-10 1964-06-01 Hoffmann La Roche Agents contre la coagulation vasculaire.

Also Published As

Publication number Publication date
DK532179A (da) 1980-06-15
EP0012347B1 (de) 1982-07-28
NO151366B (no) 1984-12-17
EG14087A (en) 1983-03-31
EP0012347A1 (de) 1980-06-25
JPS5585589A (en) 1980-06-27
DE2963456D1 (en) 1982-09-16
ES486871A1 (es) 1980-06-16
ATE1384T1 (de) 1982-08-15
NO151366C (no) 1985-03-27
US4410536A (en) 1983-10-18
NO793794L (no) 1980-06-17
DD147668A5 (de) 1981-04-15
AU5363079A (en) 1980-06-19
CA1134364A (en) 1982-10-26
DE2854014A1 (de) 1980-07-03
IL58918A0 (en) 1980-03-31
PT70545A (de) 1980-01-01
FI69078C (fi) 1985-12-10
ZA796770B (en) 1980-12-31
IE49471B1 (en) 1985-10-16
AU528706B2 (en) 1983-05-12
IE792415L (en) 1980-06-14
FI69078B (fi) 1985-08-30
JPS6330917B2 (hu) 1988-06-21
GR72729B (hu) 1983-12-01
FI793889A (fi) 1980-06-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DK174161B1 (da) Anellerede indolderivater, fremgangsmåde til deres fremstilling og fremgangsmåde til fremstilling af farmaceutisk præparat indeholdende dem
US7897607B2 (en) Cyclic compounds
EP1408040B1 (en) Tricyclic fused heterocyclic compounds as CRFantagonists
US6787554B2 (en) Triazolo[4,3-a]pyrido[2,3-d]pyrimidin-5-one derivatives
JPS6277382A (ja) 複素環式化合物
HU210547B (en) Process for producing condensed indole derivatives and pharmaceutical compositions containing them
SU1577698A3 (ru) Способ получени конденсированных производных пиррола
IE67288B1 (en) 1-indolyalkyl-4-(alkoxypyrimidinyl) piperazines
JPH02180885A (ja) ラクタム誘導体
EP0223344B1 (en) Gamma-carbolines
HU190984B (en) Process for producing new furo-, thieno- or pinolo-azepin derivatives
HU218911B (hu) N-szubsztituált 3-azabiciklo[3.2.O]heptán-származékok, ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás előállításukra
IE46909B1 (en) Pyridobenzodiazepines
RU2284325C2 (ru) Производные фенил-3-аминометил-хинолона-2 в качестве ингибиторов no-синтетазы, способ их получения, биологически активные соединения и фармацевтическая композиция на их основе
IE920149A1 (en) SUBSTITUTED 1,2,3,4-TETRAHYDROCYCLOPENT[b]INDOLES,¹1,2,3,3a,4,8a-HEXAHYDROCYCLOPENT[b]INDOLES AND RELATED¹COMPOUNDS, INTERMEDIATES AND A PROCESS FOR THE PREPARATION¹THEREOF AND THEIR USE AS MEDICAMENTS
EP0222474B1 (en) Gamma-carbolines
JPH06211852A (ja) 新規なエリプチシン化合物、それら化合物の製造法及びそれら化合物を含有する製剤組成物
JPH0653742B2 (ja) １ｈ‐インドル‐３‐イルを含む１，３‐ジメチル‐１ｈ‐プリン‐２，６‐ジオン類、その製法および用途
HU179325B (en) Process for preparing 7,8,9,10-tetrahydro-thieno/3,2-e/pyrido/4,3-b/-indoles
CN114075212B (zh) 稠合三环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
JPH0686435B2 (ja) ベンズアゼピン誘導体
KR20090096748A (ko) 아미노피롤로[１,２-ａ]인돌 및 아미노피리다지노[１,６-ａ]인돌 유도체, 및 이의 제조 방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
HU211589A9 (en) Novel substituted derivatives of 20,21-dinoreburnamenine, process for their preparation and novel intermediates obtained by this way, their use as medicines, and pharmaceutical compositions containing them
KR830000951B1 (ko) 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌의 제조방법
JPH085885B2 (ja) 置換ピリミドインド−ル

Legal Events

Date Code Title Description
HU90 Patent valid on 900628
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee