KR830000951B1 - 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌의 제조방법 - Google Patents

Abstract

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Description

7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 화합물의 제조방법

본 발명은 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 화합물의 제법에 관한 것이다.

본 발명에 따르는 환시스템은 문헌에는 아직 설명되어 있지 않다.

본 발명에 따라서 다음 구조식(I)의 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌, 그의 4급염 또는 그의 산 또는 염기부가염이 제공된다.

상기 구조식에서,

R¹, R²및 R³는 같거나 다르며 각각은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기(여기서CH₂기는 임의로 산소원자로 대치되거나 비치환 또는 저급알킬로 치환된 질소원자로 대치되며 하나 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 대치된다), 아릴 또는 아르알킬기(여기서 아릴환은 저급알킬 또는 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다), 사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬기(여기서 사이클로알킬기는 저급알킬 또는 할로겐에 의해 임으로 치환된다), 아릴옥시알킬(여기서 아릴기는 저급 알킬 또는 알콕시, 하이드록실 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다), 아로일알킬기(여기서 아로일기는 저급알킬 또는 알콕시 또는 할로겐원자에 의해 임의로 치환된다), 헤테로사이클기 또는 헤테로사이클로 알킬기(여기서 헤테로사이클환은 저급 알킬기, 비치환 또는 치환된 아릴기 또는 아르알킬기에 의해 임의로 치환된다), 카복실 또는 임의로 에스테르화된 카복실기(에스테르기는 수소원자가 아릴, 하이드록실, 알콕시, 아미노 또는 저급 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다), 카바마이드기(여기서 질소원자는 저급알킬기, 염기성 치환체를 갖는 알킬기 또는 헤테로사이클로 알킬기에 의해 임의로 치환된다), 또는 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴에 의해 임의로 치환되는 케토기를 나타내고,

R⁴는 수소원자, 저급 알킬기, 치환된 아릴기, 카복실기 저급알킬 또는 아르알킬로 에스테르화된 카복실기 또는 임의로 치환된 카바마이드기를 나타내며,

R⁵는 수소 또는 할로겐원자나 저급알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.

본 발명에 따라서 다음 구조식(II)의 하이드라진 화합물을 다음 구조식(III)의 피페리돈과 불활성 유기용매 존재하에 50 내지 230℃ 사이의 온도로 그리고 임의로 축합제의 존재하에 반응시켜서 본 발명의 화합물을 제조하는 방법과 그렇게 형성된 구조식(I)의 화합물중 R¹및 R²가 수소원자를 나타내는 경우 필요하다면 화합물을 위에서 정의된 R¹및 R²기로 치환시키고 필요하다면 구조식(I)의 유리화합물을 4급염 또는 부가염으로 전환시키는 방법을 제공한다.

4급염은 알킬 할라이드로 바람직하게 형성된다.

놀라웁게도 본 발명에 따르면 일반구조식(I)의 화합물들은 중추신경계에 대한 명백하고도 유리한 작용을 나타내며 예를들어 이미 알려져 있는 항우울제가 바람직하지 못한 부작용 또는 습관을 일으키는 환자들에게 항우울제로 사용될 수 있다.

그러므로 이들은 약학에서 상당한 진보를 보여준다.

일반구조식(II)의 출발화합물 및 그들의 전구물질 몇몇만이 알려져 있다.

그들은 다음 도식에 따라서 제조될 수 있다.

[비교 : Org. Synth., Coll. [비교 : H. A. Staab Volume III, 26,562(1955)] inter alia Liebigs Ann. 655, 90(1962)]

[비교 : H. Henecka in Houben-Weyl volume 7/2b, page 1,338 et seq. (1976)]

(R'=R³단 R³에 대해 언급된 치환체중 CH₂에 대해서는 예외)

(R₆=수소, 알킬(메틸 또는 에틸이 바람직), 3급-부틸, 테트라하이드로피란-2-일 또는 벤질)

[비교 : C. Angelini, Ann. Chim. (Rome) 47, 705(1957) A. Ricci and N. Cagnoli, Ann. Chim. (Rome) 45, 172(1955) F. Sauter and A. Dzerovicz, Monatsh. Chem. 101, 1, 806(1970)]

구조식(I) 및 (II)에서 알킬기 R⁴는 바람직하게 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸 또는 펜틸기의 여러 이성체중 하나를 나타낸다. 메틸기가 특히 바람직하다.

아릴기 R⁴는 펜닐기가 바람직하다. 이는 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸기, 할로겐원자 또는 메톡시기로 치환될 수 있다.

에스테르화된 카복실기 R⁴는 알킬부분에 1 내지 3개의 탄소원자를 가지는 알콕시카보닐기가 바람직하다.

메톡시 및 에톡시기가 특히 바람직하다. 아르알킬 치환체는 펜에틸기가 바람직하다. 치환된 경우, 하나 또는 두개의 메틸 또는 에틸기, 할로겐원자(염소 또는 불소가 바람직) 또는 메톡시기로 치환되는 것이 바람직하다.

아릴옥시 카보닐기 R⁴는 벤질옥시카보닐기가 바람직하다.

임의로 치환된 카바마이드기 R⁴는 아미노카보닐, 메틸-또는 디메틸-아미노-카보닐, 에틸-또는 디에틸-아미노카보닐, 페닐아미노카보닐, 벤질아미노카보닐 또는 사이클로 알킬아미노카보닐기(사이클로알킬환은 3 내지 6개의 환원소를 함유함)가 바람직하다.

일반구조식(I) 및 (II)의 화합물중 R¹및 R³의 정의와 일반구조식(I) 및 (II)의 화합물중 R²의 정의에서 한연쇄 원소가 산소원자 또는 비치환 또는 치환된 질소원자로 대치된 직쇄 또는 측쇄, 포화 또는 불포화 알킬기는 10까지의 연쇄원소를 가지는 기를 나타내는 것이 바람직하다. 언급될 수 있는 특정한 예는 다음과 같다 :

메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, 펜틸, 이소펜틸, 헥실, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 3-메톡시프로필, 3급-부틸, 알릴, 디메틸아미노에틸, 디에틸아미노에틸, 디에틸아미노프로필, 브로모메틸, 클로로메틸 및 요오도메틸등. 특히 바람직한 기는 메틸, 프로필, 이소프로필, 이소부틸, 부틸 및 디메틸아미노에틸 등이다.

아릴기 R¹, R²및/또는 R³는 페닐기가 바람직하다. 이는 바람직하게 하나 또는 두개의 메틸, 메톡시 또는 하이드록시기 또는 하나의 트리플루오로메틸기에 의해 바람직하게 치환된다. 언급될 수 있는 특정한 예는 페닐, 톨릴, 트리플루오로메틸페닐, 플루오로페닐, 메톡시페닐 및 하이드록시 페닐기등이다. 페닐기가 특히 바람직하다.

아르알킬기 R¹, R²및/또는 R³는 바람직하게 7 내지 16탄소원자를 가지는 아르알킬기이다. 언급될 수 있는 특정예는 벤질, 2-페닐에틸 및 1-페닐에틸기 등이다. 벤질기 및 4,4-디페닐부틸기는 특히 바람직하다. 존재할 수 있는 치환기는 1 내지 2개의 메틸기, 메톡시기 또는 할로겐원자(불소원자가 특히 바람직)등이다.

사이클로알킬 또는 사이클로알킬알킬기 R¹, R²및/또는 R³는 3 내지 6개의 탄소원자를 가지는 사이클로알킬환 및 1 내지 3개의 탄소원자를 갖는 알킬체인이 바람직하다. 언급될 수 있는 예는 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헥실메틸 및 사이클로헥실에탄 등이다.

아릴옥시알킬기 R¹내지 R³는 페닐옥시메틸, 페닐옥시에틸 또는 페닐옥시프로필기 등이 바람직하다. 페닐기는 치환된다면 1 내지 2개의 메틸, 메톡시 또는 하이드록실기 또는 할로겐원자에 의해 치환된다.

헤테로사이클기 또는 헤테로사이클로알킬기 R¹, R²및/또는 R³는 4 내지 7개의 환원소를 갖는 헤테로사이클기가 바람직하며 그중 1 내지 3개는 헤테로-원자일 수 있고 반면 알킬부분은 1 내지 5개의 탄소원자를 함유할 수 있다.

언급될 수 있는 특정예는 피페리디노-에틸, 피롤리디노프로필, 모르폴리노프로필, 티오모르폴리노프로필, 모르폴리노부틸, 모르폴리노펜틸, 피페라지노에틸, 피페라지노프로필, 피페라지노부틸 및 4-피페리딜 등이다. 헤테로사이클기는 1 내지 3개의 탄소원자를 함유하는 알킬기 또는 벤질기 또는 페닐기에 의해 치환될 수 있으며 후자의 경우 치환체로서 할로겐원자 또는 메틸이나 메톡시기를 갖는 것이 가능하다.

에스테르화할 수 있는 카복실기 R¹, R²및/또는 R³는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄알콕시카보닐기가 바람직하며, 한 개의 수소원자는 페닐기 또는 디알킬아미노기에 의해 치환될 수 있다. 언급될 수 있는 예에는 메틸, 에틸, 벤질 및 3-디메틸아미노프로필 에스테르등이 있다. 벤질 및 3-디메틸아미노프로필에스테르가 특히 바람직하다.

임의로 치환된 카바마이드기 R¹내지 R³는 6개까지의 탄소원자를 가지는 알킬기로 임의치환되는 카바마이드기가 바람직하며 그중 한개의 수소원자는 염기성기에 의해 임의로 대치될 수 있다. 언급될수 있는 특정예에는 메틸아미노카보닐, 디메틸아미노카보닐, 에틸 및 디에틸-아미노카보닐, 3-디메틸아미노프로필 아미노카보닐과 2-모르폴리노에틸 아미노카보닐 등이 있다.

케토기 R¹, R²및/또는 R³는 탄소 6개까지를 가지는 알킬기 또는 아릴기에 의해 임의로 치환된 케토기가 바람직하다. 언급될 수 있는 알킬-치환된 케토기의 예는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴 및 발러릴기 등이다.

아세틸기가 특히 바람직하다. 언급될 수 있는 아릴-치환된 케토기의 예는 벤조일기이다. 이는 1 내지 3개의 메틸메톡시 또는 트리플루오로메틸기 또는 할로겐원자에 의해 차례로 치환될 수 있다.

본 발명에 따르는 반응의 경우에 있어서는((II)+(III)→(I)), 원칙적으로 반응물의 반응활성에 따라 두개의 상이한 반응조건 사이에 차이가 있을 수 있다 :

(1) 산에 영향을 받지않는 구조식(II) 또는 (III)의 반응물의 경우에 그들의 염, 바람직하게는 하이드로클로라이드가 적당한 희석제중에서 사용된다. 사용될 수 있는 희석제는 피셔 인돌페환에 적당한 모든 통상의 용매들이다.

(a) : E. Enders in Houben-Weyl, volume 10/2, pages 546-586(1967)

(b) : A. Weissberger : The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Indole Part I. Pages 232-317. Editor W.J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972.

언급될 수 있는 용매의 예는, 물, 메탄올, 에탄올, 프로필 알콜과 특히 이소프로필 알콜, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 또는 기타 디옥산 같은 유기용매, 빙초산, 폴리인산 에틸 에스테르 또는 고비점 탄화수소류 등이다. 사용될 수 있는 축합제는 피셔 인돌 폐환에 적합한 모든 통상의 촉매들이다. (A. Weissberger : The Chemistry of Heterocyclic Compounds. Indole Part I, Pages 246-258. Editor W.J. Houlihan, Wiley-Interscience 1972).

언급될 수 있는 축합제의 예는 염화아연, 보론 트리플루오라이드, 보론 트리플루오라이드 에테레이트, 염화수소, 농황산 또는 무수황산, 인산, 폴리인산, 폴리인산 에틸에스테르, 개미산, 산이온교환제(예 : Amberlite IR-120) 또는 빙초산/염화수소등이다. 구조식(II) 및 (III)과 같은 보다 예민한 반응물의 경우에 폐환반응은 질소 또는 아르곤 같은 불활성 개스존재하에 적당하게 실시된다. 필요하다면 염화수소를 첨가적으로 축합제로 통과시킬 수 있다.

구조식(II) 및 (III)의 반응물의 반응시 반응온도는 실제적 범위내에서 변화시킬 수 있다. 바람직하게 반응은 50°와 150℃ 사이에서 실시되며 70°와 120℃ 사이가 더욱 바람직하다. 반응시간은 일반적으로 1/2시간과 20시간 사이에서 변화시킬 수 있다. 반응은 정상입력하에서 바람직하게 실시된다.

본 발명에 따르는 제법 수행시 하이드라진 화합물(II) 1몰당 구조식(III)의 피페리돈 0.1 내지 0.5몰 소과량이 바람직하게 사용된다.

반응용액을 증발시키고 농축물을 적당한 불활성 유기용매 중에 용해시키고 혼합물을 염기(예 : NaOH 또는 NH₃)를 사용해서 알카리성으로 하고 필요하다면 SiO₂또는 Al₂O₃상 크로마토크라피를 사용해서 생성물을 정제하여 반응을 완성시킨다.

때로는 구조식(II)의 케톤 대신에 상응하는 에틸렌-케탈을 사용하는 것이 적당하다고 판명되었다.

(2) 축합반응을 덜 쉽게 받거나 특히 산에 대한 예민도로 구별되는 구조식(II) 또는 (III)의 반응물의 경우에 반응은 고비점 용매중에서 실시되는 것이 바람직하다. 그러한 용매의 예는 디클로로벤젠, 트리클로로벤젠, 에틸렌글리콜과 에틸렌글리콜 디메틸에테르이며 에틸렌글리콜이 특히 바람직하다. 반응온도는 실질적 범위내에서 다양하다. 바람직하게 반응은 150°와 230℃ 사이에서 실시되며 180°와 210℃ 사이가 더욱 바람직한데 이들 온도에서 불활성 개스가 존재하는 것이 적당하다. 반응의 완성은 반응조건(I)에서 언급된 바와 같이 실시된다.

R¹및/또는 R²가 수소인 구조식(I)의 화합물은 예를들어 NH화합물을 NaNH₂또는 바람직하게는 NaH를 사용해서 나트륨염(R¹=Na인 구조식(I)의 화합물)으로 전환시키고 이염을 상응하는 치환된 할라이드(예를들면 알킬할라이드)와 기지의 방법으로 반응시켜 적당하게 치환시킬 수 있다.

바로 위에서 언급된 반응은 희석제 존재하에서 바람직하게 실시된다. 가능한 희석제는 모두 유기불활성 용매이다. 바람직한 용매에는 톨루엔 같은 방향족 탄화수소류 및 에틸렌 글리콜 디메틸에테르, 디옥산 같은 에테르류기 포함되나 특히 디메틸포름아마이드, 헥사메틸인산 트리아마이드, N-메틸피롤리돈, 디메틸아세트아마이드 및 디메틸 설폭사이드 같은 아프로틱 용매가 좋다.

반응시간은 특정한 범위내에서 변화될 수 있다.

일반적으로 40°와 110℃ 특히 60 내지 80℃에서 2 내지 6시간동안 가열하는 것이 충분하며 때로는 실온이 적당하다. 반응완성은 위에서 설명된 방법과 유사하게 실시된다.

본 발명의 신규 7,8,9,10-테트라하이드로 티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌염중에서 약학적으로 무독한 염이 특히 중요하고 바람직하다.

다음의 -7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도[4,3-e] 인돌들은 특히 관심있는 신규 활성 화합물로서 언급될 수 있다 :

9-메틸-, 9-벤질-, 1-메틸-, 1,9-디메틸-, 1-메틸-9-프로필-, 9-벤질-1-메틸, 9-디에틸아미노에틸-1-메틸, 9-디메틸아미노프로폭시-카보닐-1-메틸, 9-메틸-1-페닐-, 2-벤질옥시카보닐-1-메틸-, 1,9-디메틸-2-벤질옥시카보닐, 1-부틸-9-메틸-, 9-2급-부틸-, 9-2급-부틸-1-메틸-, 9-이소프로필-, 9-이소프로필-1-메틸-, 1-부틸-, 1-부틸-9-이소프로필-, 9-프로필-, 1-부틸-9-벤질-, 1-페닐-, 9-2급-부틸-1-페닐-, 9-벤질-1-페닐, 9-[4-(4-플루오로페닐)-4-옥소-부틸]-1-메틸-, 9-[4,4-비스-(4-플루오로페닐) 부틸]-1-메틸-, 9-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-, 6-프로필-, 9-메틸-1-페닐-6-프로필, 6, 9-디벤질-1-메틸-, 6-(3-디메틸아미노프로필)-1, 9-디메틸-, 9-벤질-6-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-, 6-(3-디메틸아미노-프로필-1-메틸-, 9-에틸-, 6-에틸-9-메틸-, 6-이소부틸-9-메틸-, 6-알릴-9-메틸-, 6-이소펜틸-9-메틸-, 6-사이클로헥실메틸-9-메틸-, 6-에틸-9-이소펜틸-, 6-헥실-9-이소펜틸-, 6-페닐-9-메틸-, 1-메틸-9-에틸, 1-메틸-9-부틸, 1-메틸-9-사이클로헥실-메틸-, 1-메틸-9-사이클로헥실-, 1-메틸-9-페닐-, 1-메틸-9-3급-부틸-, 1-메틸-9-이소펜실-, 1-메틸-9-(2-메톡시에틸)-, 1-메틸-9-(2-펜옥시에틸)-, 1-메틸-9-1-메틸-9-벤즈히드릴-, 1,6,9-트리메틸-, 1,9-디메틸-6-에틸-, 1,9-디메틸-6-(2-부틸)-, 1,9-디메틸-6-이소프로필-, 1,9-디메틸-6-헥실-, 1,9-디메틸-6-부틸-, 1,9-디메틸-6-(2-메톡시에틸)-, 1,9-디메틸-6-벤즈히드릴-, 1,9-디메틸-6-신남일-, 1,9-디메틸-6-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-, 1,9-디-메틸-6-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필)-, 1-메틸-6,9-비스(2-에톡시에틸)-, 1-메틸-6-펜에틸-9-(2-(2-디-메틸아미노에톡시)에틸)-, 1-메틸-6,9-비스(사이클로헥실-메틸)-, 1-메틸-6-에틸-9-(4-메틸-1-피페라지닐 아세틸)-, 1-메틸-6-에틸-9-(1-메틸-4-피페리딜 카보닐)-, 1-6-디-메틸-9-(1-(4-플루오로페닐)-4-피페리딜카보닐)-, 1,9-디-메틸-6-페닐-, 1,9-디메틸-6-(4-플루오로 페닐)-, 1-에틸-, 1-에틸-9-메틸-, 1,9-디에틸-, 1-에틸-9-이소프로필, 1-에틸-9-프로필-, 1-에틸-9-이소부틸-, 1-에틸-9-알릴-, 1-에틸-9-사이클로헥실-, 1-에틸-9-페닐-, 1-에틸-9-(2-에톡시에틸)-, 1-에틸-9-(3-디메틸아미노프로필)-, 1-에틸-6,9-디메틸-, 1-에틸-6-(2-메톡시에틸)-9-메틸-, 1-에틸-6-아세틸-9-메틸-, 1-에틸-6-(2-펜옥시에틸)-9-메틸-, 1-에틸-6-(4-클로로벤질)-9-메틸-, 1-에틸-6-(3-디메틸아미노프로필)-9-메틸-, 1,6-디에틸-9-벤즈-히드릴-, 1-에틸-6-(3-디메틸아미노-2-메틸프로필)-9-벤즈히드릴-, 1-에틸-6-(2-에톡시에틸)-9-벤즈히드릴-, 1-부틸-9-에틸-, 1-부틸-9-프로필-, 1-부틸-9-사이클로헥실-, 1-부틸-9-벤즈히드릴-, 1-부틸-6,9-디메틸-, 1-부틸-6-이소프로필-9-메틸-, 1-부틸-6-알릴-9-메틸-, 1-부틸-6-(2-에톡시에틸)-9-메틸-, 1-부틸-6-(3-디메틸아미노-2-프로필)-9-메틸-, 1-부틸-6-(3-디메틸아미노-2-메틸-프로필)-9-메틸-, 1-부틸-6-(2-펜에틸)-9-에틸-, 1-부틸-6-벤즈히드릴-9-에틸-, 1-부틸-6-(3-페닐프로필)-9-에틸-, 1-부틸-6-(4-클로로벤질)-9-에틸-, 1-부틸-6-(2-메톡시-에틸)-9-에틸-, 1-이소펜틸-, 1-이소펜틸-9-메틸-, 1-이소펜틸-9-에틸-, 1-이소펜틸-9-이소프로필-, 1-이소펜틸-9-알릴-, 1-이소펜틸-9-사이클로헥실-, 1-이소펜틸-9-페닐-, 1-이소펜틸-9-(1-메틸-4-피페리딜카보닐)-, 1-이소펜틸-6,9-디메틸-, 1-이소펜틸-6-(2-메톡시에틸)-9-메틸-, 1-이소펜틸-6-(3-디메틸아미노프로필)-9-메틸-, 1-이소펜틸-6-신남일-9-메틸-, 1-이소펜틸-6-(2-페녹시에틸)-9-(3-디메틸아미노프로필)-, 1-이소펜틸-6-사이클로헥실메틸-9-(3-디메틸 아미노프로필)-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-9-메틸-, 1-(2-사이틀로헥실에틸)-9-메틸, 1-(2-사이클로헥실에틸)-9-에틸-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-9-이소프로필-, 1-(2-사이클로헥사에틸)-9-알릴-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-9-사이클로헥실-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-9-(1-메틸-4-피페리딜카보닐)-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-6,9-디메틸-, 1-(2-사이클로헥실에틸)-6-페닐-9-메틸-, 1-(2-사이클로헥실-에틸)-9-(3-(4-메틸-1-피페라지닐)-프로필)-, 1-페닐-9-에틸-, 1-페닐-9-프로필-, 1-페닐-9-이소프로필-, 1-페닐-9-알릴-, 1-페닐-9-(2-펜에틸)-, 1-페닐-9-(2-에톡시-에틸)-, 1-페닐-9-(4-플루오로 페닐) 4-옥소부틸)-, 1-페닐-6-프로필-9-메틸-, 1-페닐-6-이소펜틸-9-메틸-, 1-페닐-6-사이클로헥실메틸-9-메틸-, 1-페닐-6-벤즈히드릴-9-메틸-, 1-페닐-6-(2-메톡시에틸)-9-메틸-, 1-페닐-6-(3-디메틸아미노 프로필)-9-메틸-, 1-페닐-6-(3-페닐-프로필)-9-메틸-, 1-(2-펜에틸)-, 1-(2-펜에틸)-9-메틸-, 1-(2-펜에틸)-9-이소프로필-, 1-(2-펜에틸)-9-알릴-, 1-(2-펜에틸)-9-프로필-, 1-(2-펜에틸)-9-사이클로-헥실-, 1-(2-펜에틸)-9-(2-에톡시에틸)-, 1-(2-펜에틸)-9-(1-메틸-4-피페리딜 카보닐)-, 1-(2-펜에틸)-6,9-디메틸-, 1-(2-펜에틸)-6-(2-메톡시에틸)-9-메틸-, 1-(2-펜에틸)-6-사이클로헥실메틸-9-메틸, 1-(2-펜에틸)-6-(3-디메틸아미노 프로필)-9-메틸-, 1-(2-펜에틸)-6-(4-브로모벤질)-9-(2-(2-디메틸아미노에톡시)에틸)-, 1-(2-펜에틸)-6-이소부틸-9-(2-디메틸아미노에톡시)-에틸)-, 2,9-디메틸-, 2-메틸-9-에틸-, 2-메틸-9-사이클로-헥실, 2,6,9-트리메틸-, 2,9-디메틸-6-(4-플루오로벤질)-, 2,9-디메틸-6-알릴, 2-메틸-6-이소펜틸-9-(1-메틸-4-피페리딜카보닐)-, 1,2-디메틸-, 1,2,9-트리메틸-, 1,2-디메틸-9-알릴, 1,2,6,9-테트라메틸, 1,2,9-트리-메틸-6-벤즈히드릴, 1,2,9-트리메틸-6-(2-에톡시에틸)-, 1,2-디페닐-, 1,2-디페닐-9-메틸-, 1,2-디페닐-6,9-디-메틸-, 1,2-디페닐-6-(3-디메틸아미노프로필)-9-메틸-, 1-메틸-2-페닐-, 1,9-디메틸-2-페닐-,1-메틸-2-페닐-9-이소부틸-, 1-메틸-2-페닐-6-에틸-9-이소부틸, 1-메틸-2-페닐-6-에틸-9-(3-디메틸아미노 프로필)-, 1-메틸-2-페닐-6-(2-에톡시에틸)-9-메틸-, 1-에틸-2-페닐-9-메틸-1-에틸-2-페닐-9-사이클로헥실-, 1-에틸-2-페닐-6,9-비스(사이클로헥실메틸)-, 1-에틸-6-사이클로헥실 메틸-9-메틸-, 2-페닐-9-메틸, 2-페닐-6-(3-디메틸아미노-프로필)-9-메틸- 및 이외에 6,9-비스(3-디메틸아미노-프로필-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 및 1,9-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 메틸요오다이드.

본 발명 화합물중 특히 바람직한 것은,

R¹이 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬(이는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알콕시 또는 알킬기당 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환될 수 있다)이거나, 할로겐(염소 또는 불소가 바람직)에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐기이거나 아릴기(페닐기가 바람직), 1 또는 2개의 탄소원자를 갖는 알킬 또는 알콕시로 임의 치환되거나 할로겐(불소 또는 염소가 바람직) 또는 하이드록시 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환되는 아릴기를 나타내고,

R²는 수소원자 또는 6개까지의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄 또는 환상알킬기(이 알킬기는 1 또는 2개의 탄소원자를 가진 알콕시 또는 알킬부분에서 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된다)를 나타내거나 아릴기(페닐기가 바람직한데 이 아릴기는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알콕시 또는 할로겐 또는 트리플루오로 메틸에 의해서 임의로 치환된다), 아르알킬기(벤질 또는 펜에틸기가 바람직한데, 이때 페닐환은 할로겐(염소 또는 불소가 바람직)에 의해 치환된다), 알콕시기에서 4개까지의 탄소원자를 가지는 알콕시-카보닐기(이 알콕시기는 알킬기에서 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 이 알킬아미노기에 의해서 치환된다), 페닐옥시알킬기(2의 알킬기는 탄소원자 4개까지를 함유하며 그의 페닐기는 할로겐(불소 또는 염소가 바람직)에 의해 치환되며 페닐옥시 알킬기는 4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸기가 가장 바람직하다) 또는 알킬기에서 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 바이페닐 알킬기(그의 페닐기는 할로겐(불소 또는 염소가 바람직)에 의해 임의로 치환되며 바이페닐알킬기는 4,4-비스(-4-플루오로페닐)-부틸기가 가장 바람직하다)를 나타내며,

R³는 수소원자거나 할로겐(불소 또는 염소가 바람직)에 의해 임의로 치환될 수 있는 1 내지 6개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측쇄의 알킬기를 나타내거나 할로겐 또는 트리플루오로메틸에 의해 임의로 치환될 수 있는 페닐기를 나타내며,

R⁴는 수소원자나 1 내지 4개의 탄소원자(1 또는 2개가 바람직)를 가지는 알킬기 또는 벤질옥시카보닐기를 나타내며,

R⁵는 수소원자를 나타내는 화합물이다.

본 발명 화합물중 특히 바람직한 것은 R¹이 수소원자나 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알콕시에 의해 임의로 치환될 수 있는 1 내지 4개의 탄소원자를 가지는 직쇄 또는 측새의 알킬기를 나타내거나 페닐기를 나타내며,

R²는 수소원자나 6개까지의 탄소원자를 가지는 직쇄나 측쇄 또는 환상알킬기 또는 페닐 또는 벤질기를 나타내며,

R³는 수소원자 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬기 또는 아르알킬기(벤질 또는 펜에틸기가 바람직)을 나타내며,

R⁴는 수소원자 또는 1 또는 2개의 탄소원자를 가지는 알킬기를 나타내며,

R⁵는 수소원자를 나타내는 화합물이다.

다음 실시예 A에서 G는 신규 출발물질의 생성을 설명하여 실시예 1에서 61은 본 발명 화합물의 생성을 설명한다.

[실시예 A]

3-부틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드

12.1g의 3-부틸-5-아미노벤조티오펜 하이드로클로라이드를 물 50ml 및 농염산 50ml와 혼합하고 물 40ml중 NaNO₂3.6g이 함유된 용액을 -5°에서 적가한다. 수득된 용액을 -15℃로 냉각시킨 SnCl₂·2H₂O 28.4g과 농염산 50ml의 혼합물중에 적가한다. 반응혼합물을 실온까지 가온한 후, 분리되는 침전물을 여과하고 찬농염산으로 세척해서 빙수에 붓고 혼합물을 에테르층으로 덮어서 20% 강도 NaOH로 알카리화한다. 에테르층을 세척 건조하고 HCl/에테르로 산성화한다. 침전물을 에틸아세테이트 중에서 비등시키고 여과한다. 융점 : 168 내지 170℃ 수율 : 10.0g(이론치의 78%)

[실시예 B]

3-부틸-5-아미노벤조티오펜 하이드로클로라이드

상응하는 5-니트로 화합물 38을 실온에서 Pd/C 13g상 1.2ℓ의 에틸아세테이트중에서 수소첨가시킨다. (0.5시간). 다음 Pd/C를 여과하고 여액을 HCl/에테르로 산성화하고 분리되는 침전물을 20℃에서 여과하여 에틸아세테이트중에서 비등시킨다. 융점 : 182 내지 183℃ 수율 : 74g(이론치의 95%)

[실시예 C]

3-부틸-5-니트로-벤조티오펜

5.6g의 구리 질소화 20분간 210℃까지 가열시키고 냉각시킨 후 퀴놀린 110g 및 3-부틸-5-니트로-2-벤조티오펜 카복실산 27.9g을 가한다.

혼합물을 CO₂발생이 끝날때까지 교반하면서 180℃까지 가열시킨다. 냉각시킨후 반응물을 CH₂Cl₂와 함께 경사하고 퀴놀린은 20% 강도 HCl로 진탕해서 세척해 버리고 유기층을 세척 건조 Al₂O₃상에서 정제한다. 융점 : 82 내지 83℃ 수율 : 21.7g(이론치의 92%)

[실시예 D]

3-부틸-5-니트로-2-벤조티오펜카복실산

상응하는 에틸에스테르 107g을 50% 에탄올 360ml에 용해시킨 31.7g의 NaOH용액에 가하고 혼합물을 2시간동안 비등시킨다. 증발시킨후 잔류물을 물에 용해시키고 혼합물을 산성화한다. 융점 : 238 내지 240℃

수율 : 100.6g(이론치의 98%)

[실시예 E]

3-부틸-5-니트로-2-벤조티오펜 카복실산 에틸에스테르

나트륨 12g을 에탄올 250ml에 용해시킨다; 이 나트륨-에틸레이트용액에 62.5g의 멀캅토아세트산 에틸에스테르 및 680ml 에탄올중의 2-클로로-5-니트로발러로페는 132.5g의 용액을 20℃에서 적가한다.

혼합물을 3시간동안 비등시키고 8℃에서 오랜동안 정치시킨후 분리되는 침전물을 여과하고 클로로포름에 용해시키며 클로로포름 혼합물을 세척 건조시킨다. 용매를 증발시킨 후 생성물을 에탄올로부터 재결정화한다. 융점 : 92 내지 93℃ 수율 : 90g(이론치의 56%)

[실시예 F]

2-클로로-5-니트로발러로페는

133g의 2-클로로발러로페논을 715ml의 발연질산에 -15℃에서 적가하고 혼합물을 얼음 4kg에 붓는다.

다음 수층을 클로로포름으로 추출하고 유기층을 세척 건조하고 농축시킨다. 오일상 화합물이 조생성물로 제조된다. 수율 : 150g (이론치의 92%)

[실시예 G]

2-클로로 발러로페는

에테르 800ml중 2-클로로벤조니트릴 68.8g을 부틸-마그네슘 브로마이드의 에테르성 혼합물(부틸 브로마이드 205.5g 및 마그네슘 26.5.g으로부터 제조)에 적가한다. 혼합물을 10시간동안 비등시키고 20% 염산 600ml를 적가한다. 물 600ml를 가한 후 에테르층을 세척 건조증발시키고 잔류물을 증류시킨다.

위에서 언급된 바와같이 본 발명은 본 발명의 화합물의 인류의학 및 수의학에서의 사용과도 관련된다.

본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 고형 또는 액화된 개스상 희석제와 함께 또는 계면활성제존재시는 예외로 하고, 200이하(바람직하게는 350이하)의 분자량을 가지는 용매이외의 액체희석제와 혼합해서 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

더 나가서 본 발명은 활성성분으로서 본 발명의 화합물을 멸균 및/또는 생리적 등장수용액 형태로 함유하는 약제학적 조성물을 제공한다.

본 발명은 본 발명의 화합물을 함유하는 투약단위 형태의 약물도 제공한다. 투약단위 형태의 약물에는 정제(당의정 및 과립포함), 당의정, 캡슐, 환제, 앰플 또는 좌제등이다.

본 명세서에서 사용된 "약물"이란 의약적 투여에 적합한 물리적으로 분리된 단위형태를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "투여된 위형태에서의 약물"이란 담체 또는 부형제와 연합하여 본 발명에 따른 화합물을 일일 사용량 또는 일일 용량은 분할투여(4회까지)할 수 있다.

정제, 당의제, 캅셀제, 환제로 제조될 약학적 조성물(예 : 과립)에서 사용된 희석제는 다음을 포함한다.

(a) 전분, 서당, 만니틀 및 실리실산등과 같은 충전제 및 확장제;

(b) 카복시메틸 셀루로오즈와 다른 셀루로오즈 유도체, 알지네이트, 젤라틸 및 폴리비닐 피롤리돈과 같은 결합제;

(c) 글리세롤과 같은 습윤제;

(d) 아가-아가, 탄산칼슘 및 중탄산나트륨과 같은 붕해제;

(e) 파라핀과 같은 용해지연제;

(f) 4급암모늄 화합물과 같은 재흡수가속제;

(g) 세틸알콜, 글리세롤 모노스테아레이트와 같은 계면활성제;

(h) 카올린 및 벤토니트와 같은 흡착담체;

(i) 탈크, 칼슘 및 마그네슘 스테아레이트와 고체 폴리에틸렌글리콜과 같은 활탁제.

정제, 당의제, 캅셀제 및 환제는 통상의 코팅, 외피 및 보호형, 주형(유백제를 포함)을 가질 수 있다.

이러한 제제는 일정시간이 지나면 장관의 일부에서 활성성분이 방출된다. 코팅, 외피, 보호형 주형은중합체인 옥스로 이루어져 있다.

활성성분은 상술한 희석제와 함께 마이크로캅셀로 만들어질 수 있다.

좌제에 사용된 희석제는 평상의 수용성 또는 수불용성 희석제(예 : 폴리에틸렌 글리콜 및 지방(예, 코코아유 및 그 에스테르[예, C₁₄-알콜 및 C₁₆지방산]) 또는 이러한 희석제의 혼합물이 사용된다.

연고제, 파스타제, 크림제 및 겔제의 희석제는 동물 및 식물지방, 옥스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀루로오즈 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리신산탈크 및 산화아연 또는 이런 물질의 혼합물이 사용된다. 분제 및 분무제에 사용된 희석제는 락토오즈, 탈크, 실리신산, 수산화알루미늄, 살리신산 칼슘 및 폴리아미드분 또는 이런 물질의 혼합물이 사용될 수 있다.

에어로졸 분무제는 보통 클로로플루오로하이드로 카본과 같은 분무제를 포함한다.

액제와 유화제에 사용되는 희석제는 용매, 용해제, 유화제와 같은 통상의 희석제이며 이의 특별한 예는 물, 에틸알콜, 이소프로필알콜, 에틸 카보네이트, 에틸아세테이트, 벤질알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 디메틸포름아미드, 오일(예, 낙화생유), 글리세롤, 테트라하이드로푸르푸릴알콜, 폴리에틸렌글리콜 및 솔비톨의 지방산에스테르나 이의 혼합물이다.

비경구 투여로 액제나 유화제는 무균이어야 하여 등장액이어야 한다. 현탁제는 물, 에틸알콜, 프로필렌글리콜, 계면활성제(예, 에톡실레이티드 이소스테아릴알콜, 폴리옥시에틸렌 솔비트 및 솔비탄 에스테르), 미세결정성 셀루로오즈 알루미늄 메타하이드록사이드, 벤토나이트, 아가-아가 및 트라가칸트 또는 이의 혼합물과 같은 통상의 희석제를 포함할 수 있다.

본 화합물의 제제는 착색제와 보존제, 방향제, 향미제(예, 박하유 및 유카리투스유) 및 감미제(예, 사카린) 등을 함유할 수 있다.

본 화합물의 제제는 활성성분을 0.1 내지 99.5중량% 바람직하기로는 0.5 내지 95%를 함유할 수 있다.

본 발명에 따라 제조된 화합물을 함유하는 제제약물과 이의 조성물은 다른 약학적 활성화합물을 포함할 수 있다.

본 발명에 따른 약물에서 희석제는 본 발명의 약학적 조성물과 관련된 위에서 언급된 희석제들 중 어느것이어도 좋다. 이러한 약물은 단일희석제로 200 이하의 분자량의 용매를 포함한다.

본 발명에 따른 약물로 구성된 분리단위체는 이의 외형 또는 포장에 의해 의약적 투여될 수 있고 예를 들면 다음과 같은 형태로 투여될 수 있다. 정제, 환제, 당의정, 캅셀제, 좌제, 앰플제 등 이러한 형태는 서방출형으로 만들어질 수 있다. 어떤것(캅셀제)은 물리적 분리형태로 보호하는 보호외피를 포함할 수 있다.

본 발명 약물의 바람직한 일일용량은 활성성분 5 내지 500mg 이다. 위에서 언급된 약제학적 조성물 및 약물의 생산은 기지의 방법 예를 들면, 활성성분을 희석제와 혼합해서 약제학적 조성물(예 : 과립)을 만든 다음 조성물을 약제(예 : 정제)로 만든다.

본 발명은 더 나가서 동물에 본 발명의 화합물을 단독으로 또는 희석제와 혼합 또는 본 발명에 따른 약제형태로 투여해서 인간 및 동물의 질병을 예방 완화 및 치료하는 방법을 제공한다. 이들 활성화합물들은 경구, 비경구(예 : 근육내, 복강내, 피하 및 정맥내), 직장 또는 국소 투여하며, 경구 또는 정맥내 투여가 바람직하다.

바람직한 약제학적 조성물 및 약제는 경구 또는 정맥내 투여같은 투여형태가 적당하다.

본 발명의 투여방법은 비경구 투여가 바람직하다.

일반적으로 유효효과를 얻기 위해서 체중에 대해서 일일 0.05mg 내지 100mg/kg을 투여하며 바람직하기로는 0.1mg 내지 10mg/kg이 유리함이 입증되었다.

개별투여는 본 발명의 화합물을 0.016mg 내지 33.3mg/kg을 함유하며 0.03mg 내지 3.33mg/kg이 바람직하다. 그럼에도 불구하고, 투약속도 및 특히 신체의 기능 및 치류되는 인류 및 동물의 체중, 치료체의 개별적 반응, 활성성분의 투여되는 처방의 형태 및 투여되는 방법, 질병의 진행단계 또는 투여간격에 따라 차이가 있다. 고로 때로는 위에서 언급된 복용량 보다 적게 사용해도 충분한 경우가 있는 반면 언급된 상한선을 초과해야할 경우도 있다. 투여용량이 많은 경우는 하루에 여러번으로 나누어서 투여하는 것이 좋다. 융점 : 138내지 140℃ 수율 : 1.5203 수율 : 84g(이론치의 85%)

아래의 하이드라지노벤조티오펜 유도체는 상응하는 5-아미노벤조티오펜 하이드로클로라이드로부터 3-부틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드와 유사하게 제조된다.

5-하이드라지노-(염기 융점 : 180 내지 188℃(분해), 하이드로클로라이드 융점 : 214°), 3-메틸-5-하이드라지노-(염기 융점 : 83내지 87°, 하이드로클로라이드 융점 : 177°) 3-에틸-5-하이드라지노-(염기 융점 35 내지 37°, 하이드로클로라이드 융점 : 188 내지 190°), 3-이소펜틸-5-하이드라지노-(하이드로-클로라이드 융점 : 172 내지 174°), 3-펜에틸-5-하이드라지노-(하이드로클로라이드 융점 : 181내지 185°(분해)), 3-사이클로헥실에틸-5-하이드라지노-, 2-벤질옥실 카보닐-3-메틸-5-하이드라지노-(염기 융점 113°, 하이드로클로라이드 융점 : 192°(분해)), 3-페닐-5-하이드라지노-(염기 융점 : 142 내지 143°, 하이드로클로라이드 융점 : 174°(분해)), 2-메틸-5-하이드라지노-, 1,2-디메틸-5-하이드라지노-, 2-페닐-5-하이드라지노- 및 1,2-디페닐-5-하이드라지노-벤조티오펜 하이드로클로라이드.

[실시예 1]

7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

15g의 5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 15g의 4-피페리돈을 450ml의 이소프로판올 중에서 환류냉각기를 부착하고 2시간동안 비등시킨다. 혼합물을 냉각시킨 후 분리되는 침전물을 여과하여 2N NaOH중에 현탁시킨다. 메틸렌클로라이드 층을 현탁액 밑으로 넣고 혼합물을 교반시킨다. 다음 층을 분리시키고 유기층을 세척 건조증발시킨다. 잔류물을 이소프로판올로 부터 재결정화시키면 융점이 190°인 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌이 수득된다. 수율 : 13g(이론치의 76%)

C₁₃H₁₂N₂S (228.321)

계산치 : C 68.39% H 5.30% N 12.27% S 14.04%

실측치 : C 68.54% H 5.32% N 12.17% S 14.07%

락테이트의 융점 : 210 내지 220℃(분해)

[실시예 2]

9-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

100ml의 이소프로판올중에 현탁시킨 4g의 5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드를 질소대기하 1-메틸-4-피페리돈 하이드로클로라이드 2.8ml와 합친다. 용액을 비점까지 올리고 HCl로 포화시킨 이소프로판올 10ml를 용액이 뜨거울 때 가한다.

혼합물을 반시간동안 비등시킨 후 용매를 증류시키고 잔류물을 암모니아로 처리하고 침전물을 여과해서 메탄올로부터 재결정화시킨다.

융점이 189℃인 9-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌이 수득된다.

수율 : 3.2g(이론치의 66%)

C₁₄H₁₄N₂S(242.348)

계산치 : C 69.39% H 5.82% N 11.56% S 13.32%

실측치 : C 69.43% H 5.90% N 11.58% S 13.30%

락테이트의 융점 : 185 내지 189℃

[실시예 3]

9-벤질-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 락테이트

본 화합물은 실시예 2에서 설명된 바와 유사하게 9.5g의 1-벤질-4-피페리돈 하이드로클로라이드 및 10.0g의 5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드로부터 제조된다. 불안정한 염기는 락테이트로 전환된다. 융점 : 183℃ 수율 : 6.0g(이론치의 29%)

C₂₃H₂₄N₂O₃S(408.527)

계산치 : C 67.62% H 5.92% N 6.90% S 7.85%

실측치 : C 67.48% H 5.98% N 6.94% S 7.76%

[실시예 4]

1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물을 실시예 2에서와 유사하게 5g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 5g의 4-피페리돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 부터 형성된다. 융점 : 234℃

수율 : 4.2g(이론치의 74%)

C₁₄H₁₄N₂S(242.348)

계산치 : C 69.38% H 5.82% N 11.56% S 13.23%

실측치 : C 69.47% H 5.85% N 11.54% S 13.17%

[실시예 5]

1,9-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

15.75g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜하이드로클로라이드를 500ml 물에 현탁시킨다. 메틸렌클로라이드 층을 현탁액 밑에 넣고 10.5g의 1-메틸-4-피페리돈을 약 0℃에서 가한다.

혼합물을 N NaOH를 사용해서 pH를 9.5로 조정하고 30분간 교반시킨다. 유기층을 분리하고 포화 NaCl용액으로 세척하고 건조시킨 뒤 에틸렌 글리콜 500ml로 혼합하고 메틸렌 클로라이드를 12mm 진공하에서 증류시킨다. 글리콜 약간을 0.01mm 및 100℃에서 증류시키고 농축 용액을 질소대기하에서 욕온도를 200℃로 하여 1/2시간동안 가열시킨다. 혼합물을 냉각시키자마자 침전되는 결정물을 여과해서 세척하고 에틸아세테이트로부터 재결정화시킨다. 융점 : 224 내지 227℃ 수율 : 10.2g(이론치의 54%)

C₁₅H₁₆N₂S (264.375)

계산치 : C 70.27% H 6.29% N 10.93% S 12.51%

실측치 : C 70.30% H 6.50% N 10.93% S 12.54%

락테이트의 융점 : 203℃

하이드로클로라이드의 융점 : 295℃(분해)

말레이트의 융점 : 216℃(분해)

타트레이트의 융점 : 275℃(분해)

[실시예 6]

1-메틸-9-프로필-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 5에서와 유사하게 2.15g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 1.9g의 1-프로필-4-피페리돈으로부터 형성된다. 융점 : 169℃ 수율 : 0.4g(이론치의 14%)

C₁₇H₂₀N₂S (284.429)

계산치 : C 71.79% H 7.09% N 9.58% S 11.27%

실측치 : C 71.66% H 7.18% N 9.86% S 11.37%

락테이트의 융점 ; 191 내지 193℃

[실시예 7]

9-벤질-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로 티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 5 에서와 유사하게 10.1g의 5-하이드라지노-3-메틸-벤조티오펜 및 10ml의 벤질-4-피페리돈으로부터 제조된다. 융점 : 93℃ 수율 : 10.1g(이론치의 60%)

C₁₂H₂₀N₂S (332.473)

계산치 : C 75.87% H 6.06% N 8.43% S 9.64%

실측치 : C 75.92% H 6.21% N 8.33% S 9.37%

[실시예 8]

9-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 5에서와 유사하게 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 8.5ml의 1-(3-디메틸아미노프로필)-4-피페리돈으로부터 제조된다. 융점 : 184℃ 수율 : 5g(이론치의 40%)

C₁₉H₂₅N₃S (363.964)

계산치 : C 69.68% H 7.70% N 12.83% S 9.79%

실측치 : C 69.53% H 7.69% N 12.89% S 9.93%

하이드로클로라이드의 융점 : 350℃

[실시예 9]

9-(3-디메틸아미노프로폭시카보닐)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4.3-b] 인돌

피리딘 하이드로클로라이드(피리딘 5ml로부터 수득), 2.1g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 2.9g의 1-(3-디메틸아미노프로폭시카보닐)-4-피페리돈 에틸렌-케탈을 질소대기하에서 우선 100℃로 가열한 뒤 120℃까지 2시간동안 가열시킨다. 냉각시킨후 혼합물을 NaOH를 사용해서 pH를 7.5로 조정하고 메틸렌클로라이드로 추출하며 생성물층을 세척건조하고 농축해서 잔류물을 메틸렌클로라이드/메탄올(99 : 1)로부터 Al₂O₃상에서 크로마토그라피시킨다. 융점 : 184℃

수율 : 0.35g(이론치의 9%)

C₂₀H₂₅N₃O₂S (387.51)

계산치 : C 61.99% H 6.50% N 10.85%

실측치 : C 62.14% H 6.64% N 10.85%

[실시예 10]

9-메틸-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 5에서 설명된 바와 유사하게 14g의 5-하이드라지노-3-페닐벤조티오펜 하이드로 클로라이드 및 6.2g의 1-메틸-4-피페리돈으로부터 생성된다. 융점 : 250℃ 이상(분해)

수율 : 7.8g(이론치의 49%)

C₂₀H₁₈N₂S (318.45)

계산치 : C 75.44% H 5.70% N 8.80% S 10.07%

실측치 : C 75.31% H 5.71% N 8.84% S 9.95%

[실시예 11]

2-벤질옥시카보닐-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로 티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

1g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜-2-카복실산 벤질에스테르 하이드로클로라이드 및 1g의 4-피페리돈 하이드로클로라이드 일수화물을 질소대기하 이소프로판을 50ml 중에 10시간동안 비등시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 물에 현탁시켜 수용성 현탁액을 KHCO₃를 사용해서 알카리성으로 하고 에틸아세테이트로 추출한다. 추출물을 세척 건조증발시키고 잔류물을 이소프로판올로부터 재결정화한다.

융점 : 178℃ 수율 : 0.4g(이론치의 37%)

C₂₂H₂₀N₂O₂S (376.484)

계산치 : C 70.19% H 5.35% N 7.44% S 8.52%

실측치 : C 70.31% H 5.43% N 7.43% S 8.55%

[실시예 12]

1,9-디메틸-2-벤질옥시카보닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

4.5g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜-2-카복실산 벤질에스테르 하이드로클로라이드를 염산 및 빙초산 혼합물에 현탁시키고 1-메틸-4-피페리돈 3ml를 가한후 반응혼합물을 3시간동안 비등시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 pH7.5로 조정하고 실시예 11에서 설명한 대로 반응을 완성시킨다.

융점 : 174℃ 수율 : 1.3g(이론치의 26%)

C₂₃H₂₂N₂O₂S (390.511)

계산치 : C 70.74% H 5.68% N 7.17% S 8.21%

실측치 : C 70.71% H 5.78% N 7.09% S 8.11%

[실시예 13]

1-부틸-9-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물을 실시예 5와 유사하게 25.6g의 3-부틸-5-하이드라벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 13,5g의 1-메틸-4-피페리돈이 함유된 메틸렌 글리콜로부터 생성되며 이 혼합물을 100℃로 30분간 가한 뒤 180℃로 가열한다. 융점 : 192 내지 193℃ 수율 : 18g(이론치의 60%)

C₁₈H₂₂N₂S (298.456)

계산치 : C 72.44% H 7.43% N 9.39% S 10.74%

실측치 : C 72.27% H 7.40% N 9.51% S 10.73%

락테이트의 융점 : 200 내지 202℃

말레이트의 융점 : 228 내지 229℃(발산의 염)

[실시예 14]

9-2급-부틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌 락테이트

본 화합물을 실시예 12와 유사하게10g의 5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 10g의 1-2급-부틸-4-피페리돈으로부터 생성된다. 융점 170 내지 171℃인 락테이트가 아세톤 용액중에 젖산을 가함으로써 수득된다. 수율 : 13.5g(이론치의 72%)

C₂₀H₂₆N₂O₃S (374.510)

계산치 : C 64.14% H 7.00% N 7.48% S 8.56%

실측치 : C 64.04% H 6.83% N 7.51% S 8.55%

[실시예 15]

9-2급-부틸-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e]피리도 [4,3-b] 인돌

11g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜 하이드로 클로라이드 및 8.5g의 1-2급-부틸-4-피페리돈을 이소프로판올 35ml 중에 비등시키고 이조작중 이소프로판올/HCl을 적가시킨다. 혼합물을 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켜 혼합물을 알카리성으로 하고 메틸렌클로라이드로 추출한다. 유기층을 세척해서 건조시킨후 증발시키고 잔류물을 사이클로헥산으로부터 재결정화시킨다. 융점 : 136 내지 137℃

수율 : 7g(이론치의 46%)

C₁₈H₂₂N₂S (298.46)

계산치 : C 72.44% H 7.43% N 9.39% S 10.74%

실측치 : C 72.37% H 7.36% N 9.39% S 10.63%

락테이트의 융점 : 171 내지 175℃

[실시예 16]

9-이소프로필-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물을 실시예 15와 유사하게 10g의 5-하이드라지노 벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 10g의 1-이소프로필-4-피페리돈으로부터 생성된다. 융점 : 197 내지 199℃ 수율 : 9.5g(이론치의 71%)

C₁₆H₁₈N₂S (270.402)

계산치 : C 71.07% H 6.71% N 10.36% S 11.86%

실측치 : C 71.27% H 6.83% N 10.61% S 11.78%

[실시예 17]

9-이소프로필-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물을 실시예 15와 유사하게 11g의 5-하이드라지노-3-메틸벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 10g의 1-이소프로필-4-피페리돈으로부터 생성된다. 융점 : 8g(이론치의 55%)

C₁₇H₂₀N₂S (284.429)

계산치 : C 71.79% H 7.09% N 9.85% S 11.27%

실측치 : C 71.93% H 7.23% N 9.80% S 11.27%

락테이트의 융점 : 203℃

[실시예 18]

1-부틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 15와 유사하게 25.6g의 3-부틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드와 20g의 4-피페이돈 하이드로클로라이드 모노하이드레이트로 부터 수득된다. 융점 : 224 내지 225℃

수율 : 18g(이론치의 63%)

C₁₇H₂₀N₂S (284.429)

계산치 : C 71.79% H 7.09% N 9.85% S 11.27%

실측치 : C 71.91% H 7.14% N 9.86% S 11.24%

락테이트의 융점 ; 216 내지 217℃

[실시예 19]

1-부틸-2-이소프로필-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물을 실시에 15와 유사하게 25,6g의 2-부틸-5-하이드라지노벤조티오-펜하이드로클로라이드와 17g의 1-이소프로필-4-피페리돈으로부터 수득된다. 융점 : 157 내지 158℃ 수율 : 13g(이론치의 40%)

C₂₀H₂₆N₂S (326.510)

계산치 : C 73.57% H 8.03% N 8.58% S 9.82%

실측치 : C 73.67% H 8.04% N 8.61% S 9.72%

락테이트의 융점 :183 내지 185℃

[실시예 20]

9-프로필-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 15와 유사하게 2g의 5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드와 1.7g의 1-프로필-4-피페리돈으로부터 수득된다. 융점 : 143 내지 144℃ 수율 : 2.1g(이론치의 78%)

C₁₆H₁₈N₂S (270.402)

계산치 : C 71.07% H 6.71% N 10.36% S 11.86%

실측치 : C 71.13% H 6.72% N 10.40% S 11.83%

[실시예 21]

1-부틸-9-벤질-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 5와 유사하게 25.6g의 3-부틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드와 23g의 1-벤질-4-피페리돈으로부터 수득된다. 융점 : 127 내지 128℃ 수율 : 15g(이론치의 40%)

C₂₄H₂₆N₂S (374.554)

계산치 : C 76.96% H 7.00% N 7.48% S 8.56%

실측치 : C 77.06% H 7.12% N 7.41% S 8.57%

락테이트의 융점 : 138 내지 139℃

[실시예 22]

1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

28g의 5-하이드라지노-3-페닐 벤조티오펜 하이드로클로라이드를 이소프로판을 300ml에 용해시키고 용액을 불활성 개스하에서 20g의 4-피페리돈 하이드로 클로라이드 일수화물과 합한다. 혼합물을 3서간 비등시킨후 용매를 증발시키고 잔류물을 이소프로판올에 용해시키고 생성물을 이소프로필에테르를 가해서 침전시킨다. 침전물을 여과해서 물에 용해시킨다. 에틸렌클로라이드층을 용액밑에 넣고 혼합물을 NaOH용액과 함께 진탕시킨다. 유기층을 분리하고 반응을 완성시킨다. 융점 : 228℃(분해)

수율 : 13g(이론치의 43%)

C₁₉H₁₆N₂S (304.419)

계산치 : C 74.96% H 5.30% N 9.20% S 10.53%

실측치 : C 74.87% H 5.13% N 9.11% S 10.36%

[실시예 23]

9-2급-부틸-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e]피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 15와 유사하게 10g의 5-하이드라지노-3-페닐벤조티오펜 하이드로클로라이드와 6.2g의 1-2급-부틸-4-피페리돈으로부터 수득된다. 메틸렌 클로라이드/이소프로판올/암모니아(10 : 2 : 0 : 05)의 실리카겔로 정제된다. 융점 : 165 내지 168℃ 수율 : 9g(이론치의 69%)

C₂₃H₂₄N₂S (360.52)

계산치 : C 67.62% H 6.71% N 7.77% S 8.89%

실측치 : C 76.48% H 6.69% N 7.82% S 8.78%

하이드로클로라이드의 융점 : 260℃(분해)

[실시예 24]

9-벤질-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

본 화합물을 13.8g의 3-페닐-5-하이드라지노 벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 12g의 1-벤질-4-피페라돈으로부터 다음과 같이 하여 생성된다. 출발물질은 이소프로판올/HCl 중에서 질소대기하 1시간 동안 비등시킨후 혼합물을 증발시키고 농축물을 이소프로판올에 용해시켜 혼합물을 NH₄OH를 사용해서 알카리성으로 하고 추출하고 다시 증발시켜 잔류물을 Al₂O₃상에 크로마토그라프시킨다.

융점 : 115 내지 116℃ 수율 : 7.15g(이론치의 36%)

C₂₆H₂₂N₂S (394.54)

계산치 : C 79.20% H 5.62% N 7.10% S 8.13%

실측치 : C 79.25% H 5.58% N 7.15% S 8.01%

[실시예 25]

9-(4-(4-플루오로페닐)-4-옥소부틸)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

24g의 1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌을 300ml 디메틸포름아마이드에 함유시킨 액을 질소대기하 30g의 4-클로로-1-옥소-1-(4플루오로페닐)-부탄 에닐렌-케탈과 함께 80℃까지 가열시킨다. 4시간후 용매를 증발시키고 잔류물을 암모니아를 사용해서 알카리성으로 하고 클로로포름으로 추출한다. 추출물을 세척 건조하고 용매를 증발시킨다. 잔류물을 메탄올/HCl에 용해시키고 혼합물을 2시간동안 교반하고 12시간동안 저장한다. 침전되는 하이드로클로라이드를 암모니아/클로로포름을 사용해서 염기로 전화시킨다. 융점 : 186℃ 수율 : 10g(이론치의 25%)

C₂₄H₂₃FN₂OS (406.53)

계산치 : C 70.91% H 5.70% F 4.67% N 6.89% S 7.89%

실측치 : C 70.73% H 5.79% F 4.6% N 6.82% S 7.76%

[실시예 26]

9-[4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸]-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노 [3,2-e] 피리도 [4,3-6] 인돌

2.4g의 1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌을 디메틸포름아마이드 50ml 및 헥사메틸포스포산 트리아마이드 10ml에 용해시키고 4.5g의 4,4-비스(4-플루오로페닐)부틸 요오다이드를 가하고 혼합물을 질소대기하에서 80℃로 5시간동안 가온시킨다. 용매를 증발시키고 잔류물을 클로로포름에 용해시키고 클로로포름을 혼합물을 물로 세척 건조하고 증발시켜서 잔류물을 클로로포름을 사용 Al₂O₃상에서 크로마토그라프서키고 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화시킨다. 융점 : 158℃

수율 : 1.9g(이론치의 40%)

C₃₀H₂₈F₂N₂S (486.636)

계산치 : C 74.04% H 5.79% F 7.9% N 5.75% S 6.58%

실측치 : C 73.21% H 5.40% F 8.4% N 5.74% S 6.79%

[실시예 27]

9-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌

90℃에서 디메틸포름아마이드 200ml에 용해서킨 10g의 1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌을 50ml 디메틸포름아마이드중 12ml의 3디메틸아미노프로필 클로라이드 용액과 함께 90℃까지 3시간동안 가열시킨다. 반응혼합물을 여과하고 여액을 증발서키고 잔류물을 클로로포름에 용해시킨다. 물로 세척 건조시킨후 유기층을 농축시키고 잔류물을 클로로포름/메탄올/NH₄OH(7 : 3 : 0 : 1)를 사용해서 SiO₂상에 크로마토그라프시키고 생성물을 이소프로판올로부터 재결정화 한다. 융점 : 184℃

수율 : 5.1g(이론치의 38%)

C₁₉H₂₅N₃S (327.499)

계산치 : C 69.68% H 7.79% N 12.83% S 9.79%

실측치 : C 69.53% H 7.69% N 12.89% S 9.93%

하이드로클로라이드의 융점 : 350℃ 이상

[실시예 28 ]

6-프로필-8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌 말레이트

11.5g의 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도 [4,3-b] 인돌을 디메틸포름아마이드 20ml에 용해시키고 2.5g의 NaH 분산액(50%강도)를 질소대기하에 가하고 혼합물을 H₂발생이 끝날때까지 교반시킨다. (약 30분). 디메틸포름아마이드 중에 용해시킨 4.5ml의 프로필 브로마이드를 0℃에서 적가한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르에 용해시켜 에테르 혼합물을 N NaOH로 세척한다. 유기층을 물로 더 세척한후 증발건조시키고 황색오일상으로 남아 있는 염기를 이소프로판올에 용해시키고 이소프로판올중에 함유된 15g의 말산을 가한다. 융점 : 171℃ 수율5g(이론치의 25%)

C₂₀H₂₂N₂O₄S (386.48)

계산치 : C 62.16% H 5.74% N 7.24%

실측치 : C 62.13% H 5.50% N 7.29%

[실시예 29]

9-메틸-1-페닐-6-프로필-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 28와 유사하게 4.8g의 9-메틸-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌, NaH와 1.5ml의 프로필브로마이드로부터 수득된다. 융점 : 156℃

수율 : 2.8g(이론치의 52%)

C₂₃H₂₄N₂S (360.527)

계산치 : C 76.82% H 6.71% N 7.77% S 8.89%

실측치 : C 76.68% H 6.84% N 7.67% S 8.87%

[실시예 30]

6,9-디벤질-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 28에서와 유사하게 NaH 존재하 3.3g의 9-벤질-1-메닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 및 50ml의 헥사메틸포스포산 트리아마이드중 2ml의 벤질브로마이드로부터 생성된다. 융점 : 206℃ 수율 : 2g(이론치의 48%)

[실시예 31 ]

6-(3-디메틸아미노프로필)-1,9-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

4.0g의 1,9-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌을 디메틸포름아마이드 60ml 중에 용해시키고 NaH의 50% 강도 분산액 0.78g을 교반하면서 가하고 1시간후 2.4g의 3-디메틸아미노프로필클로라이드를 가한다. 혼합물을 15시간동안 정치시킨후 용매를 증발시키고 잔류물을 에틸아세테이트에 용해시키고 에틸아세테이트 혼합물을 세척 건조시키고 생성물을 클로로포름/메탄올(1:1)을 사용해서 SiO₂상에서 정제시킨다. 디하이드로 클로라이드를 이소프로필 알콜/HCl로 제조한다.

융점 : 263℃ 수율 : 3g(이론치의 46%)

C₂₀H₂₇N₃S·2HCl (141.456)

계산치 : C 57.96% H 7.05% N 10.14% S 7.74% Cl 17.11%

실측치 : C 58.35% H 7.35% N 9.69% S 7.52% Cl 16.69%

[실시예 32]

9-벤질-6-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 6.6g의 9-벤질-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌, 1.0g의 NaH 50% 강도 분산액 및 50ml 헥사메틸포스포산중 3-디메틸아미노프로필클로라이드 3ml로 부터 2시간에 걸쳐 20℃에서 형성시킨다. 수득된 염기는 109℃에서 녹는다. 수율 : 6.0g(이론치의 72%)

C₂₆H₃₁N₃S (417.624)

계산치 : C 74.47% H 7.48% N 10.06% S 7.68%

실측치 : C 74.81% H 7.47% N 10.19% S 7.80%

디하이드로클로라이드의 융점 : 238℃

[실시예 33]

6-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 31과 유사하게 4.8g의 1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌, 1.0g의 NaH 분산액 및 디메틸포름아마이드중 3-디메틸아미노프로필 클로라이드 2.4ml로 부터 생성된다. 융점 : 92℃ 수율 : 1.4g(이론치의 22%)

C₁₉H₂₅N₃S (327.499)

계산치 : C 69.68% H 7.69% N 12.83% S 9.79%

실측치 : C 69.65% H 7.79% N 12.72% S 9.91%

디하이드로클로라이드의 융점 : 193℃(분해)

[실시예 34]

6,9-비스-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 트리말레이트

본 화합물은 실시예 31에서와 유사하게 5g의 9-(3-디메틸아미노프로필)-1-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌, NaH 및 디메틸포름아마이드중 3-디메틸아미노프로필 클로라이드로부터 형성되며 생성물은 후에 말레이트로 전환된다. 융점 : 174℃ 수율 : 7.9g(이론치의 68%)

C₂₄H₃₆N₄S·3C₄H₄O₄(760.878)

계산치 : C 56.83% H 6.39% N 7.36% S 4.21%

실측치 : C 57.51% H 6.30% N 7.38% S 3.28%

[실시예 35]

1,9-디메틸-7,8,9,10-트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 N(9)-메티요오다이드

5g의 1,9-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌을 에탄올 200ml에 용해시키고 10ml의 메틸요오다이드를 가한다. 혼합물을 오랫동안 정치시킨후 최종생성물이 결정화되어나온다. 융점 : 280 내지 285℃(분해) 수율 :6.5g(이론치의 84%)

C₁₆H₁₉IN₂S (398.320)

계산치 : C 48.25% H 4.81% N 7.03%

실측치 : C 48.39% H 4.87% N 6.95%

[실시예 36]

9-메틸-1-에틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

6.0g의 3-에틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드를 100ml물에 현탁시키고 메틸렌클로라이드층을 현탁 밑으로 도입시켜 중탄산나트륨을 교반하면서 가한다. 15분후 유기층을 분리해내고 물로 세척해서 황산나트륨을 탈수시키고 여과해서 여액을 증발건조시킨다. 염기를 에틸렌글리콜 60ml에 용해시키고 4.0g의 1-메틸-4-피페리돈을 가하고 실온에서 1시간 교반시킨후 혼합물을 3시간동안 165℃까지 가열시킨다. 냉각시키고 60ml의 메탄올을 용액이 더워질때까지 가하고 생성물을 결정화시킨다. 조생성물을 클로로포름/메탄올(8 : 2)를 사용해서 실리카겔 칼럼상에서 칼럼 크로마토그라피해서 정제시킨다.

융점 : 181 내지 182℃, 수율 : 4.0g(이론치의 57%)

C₁₆H₁₈N₂S (270.402)

계산치 : C 71.07% H 6.71% N 10.36% S 11.85%

실측치 : C 70.95% H 6.72% N 10.29% S 11.59%

[실시예 37]

1,9-디메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 36에서와 유사하게 8.0g의 3-에틸-5-하이드라지노 벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 6.0g의 1-에틸-4-피페리돈을 에틸렌글리콜 존재하 165내지 170℃로 3시간동안 가열하에 폐환시켜서 생성시킨다.

차가운 반응혼합물을 물로 희석시킨뒤 클로로포름으로 두번 진탕 추출한다. 혼합물을 건조시키고 용매를 증발시켜 수득된 조생성물을 클로로포름/메탄올 (8 : 2)을 사용하여 실리카겔 칼럼상 크로마토그라피하여정제시킨다. 융점 : 158 내지 159℃인 무색 물질이 얻어진다. 수율 : 5.4g(이론치의 55%)

C₁₇H₂₀N₂S (284.426)

계산치 : C 71.79% H 7.08% N 9.85%

실측치 : C 71.79% H 7.05% N 9.67%

[실시예 38]

1-에틸-9-이소프로필-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 37에서와 유사하게 8.0g의 3-에틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 7.0g의 이소프로필-4-피페리돈을 에틸렌글리콜중에서 3시간 가열함으로 생성시킨다.

융점 : 183℃, 수율 : 4.0g (이론치의 38%)

C₁₈H₂₂H₂S (298.45)

계산치 : C 72.44% H 7.43% N 9.38%

실측치 : C 72.42% H 7.31% N 9.39%

[실시예 39]

9-알릴-1-에틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 37에서와 유사하게 3-에틸-5-하이드라지노벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 8.0g의 1-알릴-4-피페리돈을 에틸렌글리콜중에서 3시간동안 가열함으로 생성된다.

융점 : 143 내지 144℃, 수율 : 5.0g (이론치의 43%)

C₁₈H₂₀N₂S (296.436)

계산치 : C 72.93% H 6.80% N 9.45%

실측치 : C 72.89% H 9.71% N 9.43%

[실시예 40]

1-이소펜틸-9-메틸-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

27.0g의 5-하이드라지노-3-이소펜틸벤조티오펜 하이드로클로라이드를 디에틸 에테르 250ml중에 현탁시키고 2N NaOH 50ml를 교반하면서 가한다. 10분후 층을 분리하고 에테르 용액을 물로 세척해서 황산나트륨으로 탈수해서 여과하고 여액을 증발시킨다. 잔류물에 에틸렌 글리콜 200ml 및 1-메틸-4-피페리돈 14.8ml를 가하고 혼합물을 1시간동안 180℃까지 가열시킨다. 혼합물을 냉각시켜 얻은 결정성 생성물을 이소프로판올로 부터 재결정화 한다. 융점 : 184 내지 185℃, 수율 : 15.0g(이론치의 48%)

C₁₉H₂₄N₂S (312.483)

계산치 : C 73.03% H 7.77% N 8.96% S 10.26%

실측치 : C 72.88% H 7.73% N 9.04% S 10.36%

락테이트의 융점 : 195 내지 196℃ 디하이드로젠 포스페이트의 융점 : 261 내지 263℃

[실시예 41]

9-에틸-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e]피리도[4,3-b] 인돌

13.8g의 5-하이드라지노-3-페닐벤조티오펜하이드로 클로라이드 및 6.7g의 1-에틸-4-피페리돈을 60ml의 무수 이소프로판올 중에서 1시간동안 교반시키고, 염화수소를 함유하는 이소프로판올 동량을 가해서 혼합물을 환류하에서 4시간동안 비등시킨다. 용매를 증발시킨후 잔류물을 NNaOH로 처리하고 염기를 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 톨루엔으로 부터 재결정화된 물질은 233℃에서 용융분해한다.

수율 : 8.2g(이론치의 49%)

C₂₁H₂₀N₂S (332.5)

계산초 : C 75.87% H 6.06%

실측치 : C 75.84% H 6.18%

락테이트의 융점 : 163 내지 164℃

[실시예 42]

9-프로필-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 40에서와 유사하게 13.8g의 5-하이드라지노-3-페닐벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 7.5g의 1-프로필-4-피페리돈을 염화수소를 함유한 이소프로판올 120ml중에서 4시간동안 비등시킴으로써 생성된다. 융점 : 187 내지 188℃, 수율 : 7.0g(이론치의 40%)

C₂₂H₂₂N₂S (346.5)

계산치 : C 76.26% H 6.40% N 8.08% S 9.25%

실측치 : C 75.52% H 6.37% N 8.11% S 9.21%

락테이트의 융점 : 185℃

[실시예 43]

9-이소프로필-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

본 화합물은 실시예 40에서와 유사하게 13.8g의 5-하이드라지노-3-페닐벤조티오펜 하이드로클로라이드 및 7.5g의 1-이소프로필-4-피페리돈을 염화수소를 함유한 이소프로판올 120ml중에서 4시간 비등시킴으로써 생성된다. 융점 : 240℃, 수율 : 6.0g(이론치의 35%)

C₂₂H₂₂N₂S (346.5)

계산치 : C 76.26% H 6.40% N 8.06% S 9.25%

실측치 : C 75.55% H 6.42% N 8.08% S 9.21%

락테이트의 융점 : 205℃

[실시예 44]

9-펜에틸-1-페닐-7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌

28.0g의 5-하이드라지노-3-페닐벤조티오펜 하이드로콜로라이드를 500ml이소프로판올중 21.0g의 -(2-펜에틸)-4-피페리돈과 실온에서 2시간동안 반응시킨다. 결정성 침전물을 여과한후 이것을 NNaOH 150ml에 현탁시키고 현탁액을 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기층을 중성이 될때까지 물로 세척해서 증발시키고 오일상 잔류물을 에틸렌글리콜 400ml에 용해시켜 혼합물을 190℃까지 30분간 가열시킨다. 냉각후 결정화되어 나오는 물질을 여과해서 틀루엔으로부터 재결정화한다.

융점 : 220 내지 221℃, 수율 : 13.0g(이론치의 32%)

C₂₇H₂₄N₂S (4.08.60)

계산치 : C 79.37% H 5.92% N 7.77% S 7.84%

실측치 : C 79.49% H 5.91% N 7.67% S 7.75%

표 1에 기록된 활성화합물은 실시예 5,12 및 15와 유사하게 제조된다.

표 2에 요약된 화합물들은 실시예 26에서 28과 유사하게 합성된다.

[표 2]

본 발명은 또한 본 발명의 활성화합물의 약학적으로 무독한 생체 전구물질도 포함한다.

"약학적으로 무독한 생체 전구물질"이란 용어는 활성화합물과 구조식은 다르나 그럼에도 불구하고 동물 또는 인간에 투여하자 마자 환자체내에서 활성 화합물로 전환되는 화합물을 의미한다.

Claims (1)

1. 다음 구조식(Ⅱ)의 하이드라진 화합물을 다음 구조식(Ⅲ)의 피페리돈과 불활성 용매존재하 50내지 230℃사이에서 반응시켜서 다음 구조식(Ⅰ)의 7,8,9,10-테트라하이드로티에노[3,2-e] 피리도[4,3-b] 인돌 및 그의 부가염을 제조하는 방법.

   

   상기 구조식에서 R¹,R²및 R³는 같거나 다르며 각각은 수소원자, 직쇄 또는 측쇄의 알킬, 알케닐 또는 알키닐기(여기서 CH₂기는 임의로 산소원자로 대치되거나 비치환 또는 저급알킬로 치환된 질소원자로 대치되며 하나 또는 그 이상의 수소원자가 할로겐 또는 하이드록실로 임의로 대치된다). 아릴 또는 아르알킬기 (여기서 아릴환은 저급알킬 또는 알콕시, 할로겐, 하이드록실 또는 트리플루오로메틸로 임의로 치환된다). 사이클로알킬 또는 사이클로 알킬알킬기 (여기서 사이클로 알킬기는 저급알킬 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다). 아릴옥시알킬 (여기서 아릴기는 저급알킬 또는 알콕시, 하이드록실 또는 할로겐에 의해 임의로 치환된다). 아로일알킬기 (여기서 아로일기는 저급알킬 또는 알콕시 또는 할로겐원자에 의해 임의로 치환된다). 헤테로 사이클기 또는 헤테로사이클로알킬기 (여기서 헤테로 사이클환은 저급알킬기, 비치환 또는 치환된 아릴기 또는 아르알킬기에 의해 임의로 치환된다). 카복실 또는 임으로 에스테르화된 카복실기, (에스테르기는 수소원자가 아릴, 하이드록실, 알콕시, 아미노 또는 저급알킬아미노 또는 디알킬아미노에 의해 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄의 알킬기이다) 카바마이드기 (여기서 질소원자는 저급알킬기, 염기성 치환체를 갖는 알킬기 또는 헤테로사이클로 알킬기에 의해 임으로 치환된다). 또는 알킬, 아릴 또는 치환된 아릴에 의해 임의로 치환되는 케토기를 나타내고, R⁴는 수소원자, 저급알킬기, 치환된, 아릴기, 카복실기 저급알킬 또는 아르알킬로 에스테르화된 카복실기 또는 임의로 치환된 카바마이드기를 나타내며, R⁵는 수소 또는 할로겐원자나 저급알킬기 또는 알콕시기를 나타낸다.