JPS61100581A - ４‐オキソ‐ピリド〔２，３‐ｄ〕ピリミジン誘導体、その製造方法及びこれを用いる薬剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式（１）で表わされる４−オキソ−ピ
リド［：　２．３−　ｄ　］ピリミジンの新しい誘導体
及びこの薬剤として安全な塩に関する。

■ ここでＲ１は置換されていることのある芳香族又はへテ
ロ芳香族環、Ｒ２はニトリル基、カルがキシル基又は６
個までの炭素を有するアル；キシカル対ニル基、Ｒ３は
４個までの炭素を有する直鎖若しくは分枝アルキル基又
はアミノ基％Ｒ４は水素原子、アルキル基、アルコキシ
アルキル基又は置換されていることのあるアミノアルキ
ル基である。

さらに本発明は下記一般式（ロ）で表わされる４−オキ
ソービリドＣ２，３−ｄ　）ピリミジン誘導体の合成方
法にも関する。

、Ｒ１０ ここでＲ１とＲ３は既述の通Ｄ　％　Ｒ’２はニトリル
基又は６個までの炭素原子を有するアル；キシカル対ニ
ル基である。

また一般式（ロ）の化合物を通常の方法でアルキル化、
アミノアルキル化又はアル；キシアルキル化する方法も
本発明に含まれる。

一般式（ロ）の化合物は次のどちらかの方法で合成され
る。ａ）一般式■ （Ｒ１、Ｒ′２、Ｒ３およびＲ５は既述の通シ）のジヒ
ドロピリジンを、塩基の存在下で一一トリアジδ− ンと反応させる。

Ｈ′２ シ、Ｈ′３は４個までの炭素を有する直鎖若しくは分枝
アルキル基である）の化合物を６−アミノ−４−ヒドロ
キシピリミジンと、極性溶媒中で加熱する。

一般式（１）の化合物は、一般式（ロ）の化合物を一般
式Ｘ−Ｒ４■（Ｒ４は既述の通９、Ｘはハロゲン、特に
塩素、臭素又はヨウ素）の化合物とハロゲン化水素受容
体の存在下でアルキル化、アミノアルキル化又はアルコ
キシアルキル化して得うれる。

（１）式においてＲ２がカル？キシル基の化合物は、Ｒ
２がエステルの分割に適したアルコキシカルボニル基で
ある（１）式化合物を通常の方法、好ましくは酸の中で
水素化することによって得られる。

一般式（至）と轍の化合物は文献（ｆヒ合物閏について
は“リービッヒ化学年報”　１９７７年、１８９５頁や
“薬学研究１第３１（Ｊｉ）巻、第８号、１９８１年、
１１７３頁、また化合物（至）については１薬学”第３
１７巻、１９８４年、７０９頁）から知られておシ、こ
れと同様の方法で合成できる。

反応ａ）においてはジヒドロピリジン誘導体を１、、％
−）リアジンとともにアルカリアルコレート又は水素化
ナトリウムのような強塩基を含有する不活性な有機溶媒
中で、５０〜１６０℃好ましくは１００〜１５０℃に加
熱する。これに適した溶媒は主にジメチルスルホキシド
、ジメチルホルムアミド又はエチレングリコールジメチ
ルエーテルのような極性溶媒でおる。この反応によれば
本発明化合物の他に酉独特許第３３２７６５０号の化合
物も生成されるが、これはクロマトグラフィーによって
分離する。

反応ｂ）においては２つの反応体１０式の化合物と６−
アミノ−４−ヒドロキシ−ピリミジン）を極性溶媒、好
ましくはアルコール中で６０〜１２０℃に加熱する。

（ロ）式化合物のアルキル化、アミノアルキル化および
アルコキシアルキル化は、通常の方法好ましくはハロゲ
ン化水素受容体を用いて行われる。これは適当な条件下
で行えば、置換位置の選択に関して優れた精度が得られ
る。０−アルキル化は驚くほど少量の試薬でも行える。

生成物の分離精製は、クロマトグラフィーや再結晶によ
って行なう。

化合物（Ｉ）においてＲ２がカルがキシル基であるか若
しくはＲ４が置換されていることのあるアミノアルキル
基である酸性又は塩基性化合物は、精製又は薬品技術上
の理由で好ましくは結晶や薬品として受容可能な塩に転
形する。

Ｒ２がカルがキシル基である場合は、水素化物又は炭酸
堰のような塩基を用いて、アルカリ金属又はアルカリ土
類金属の対応する塩をつくる。

Ｒ３又はＲ４基が塩基性である場合は、塩は、対応する
無機又は有機酸で塩基を中和するという通常の方法で生
成する。この場合の酸としては、塩酸、硫酸、リン酸、
臭化水素酸、酢酸、酒石つ、ｆＬ＆、　、−ｃ　＞＃、
　９　＞ｒッ、ｆ仏−、アスコルビン酸、マロン酸又は
コハク酸が用イられる。

本発明による（Ｉ）式の化合物は、５位の炭素がキラル
中心であるため、ラセミ体又はｆＭ像異性体として存在
している。

（Ｉ）式の化合物は、次のものが望ましい。

Ｒ４が好ましくは２若しくは３位がハロゲン原子、ニト
ロ、メチル、メトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフル
オロメトキシ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチ
ルチオ又はトリフルオロメチル基で置換されているか、
好ましくは２．３位がメトキシ若しくはメチレンジオキ
シ基で置換されているか又は２．３位若しくは２，６位
が同−若しくはそれぞれ異なるハロゲン原子で三箇所置
換されていることのあるフェニル基であり、Ｒ２がニト
リル基、カルがキシル基又はと　　　′りわけメチル、
エチル、イソプロピル、インプチル若しくはメトキシエ
トキシカルブニル基でちるようなアルコキシカルブニル
基であり、Ｒ３がメチル、エチル又はアミノ基であシ、
Ｒ４が／％　ｏ　）ｆンｆＪＬ子、）ダル、エチル、Ｊ
ｌ−プロピル、イソプロピル基又は特にエトキシエチル
基のような低級アルコキシアルキル基、又は特にジメチ
ルアミノプロピル若しくはピペリジノグロビル基のよう
な置換されていることのあるアミノアルキル基であるも
の。

一般式（ｉ）の化合物は貴重な薬学的特性ｔ−有する。

とｐわけカルシウム、・アンタゴニストとして用いられ
ると、これらは血管輩縮、血管拡張、降圧作用を示す。

この化合物は血管軍縮効果ｔ−有するため、動脈硬化、
または他の狭窄症の外に、心筋虚血、脳梗塞、肺動脈血
栓のような大脳、心臓およびその周辺の血管疾患に主と
して使用される。

従って本発明の４−オキソ−ピリジノ〔２，３−ｄ）ピ
リミジン誘導体は心臓血管症患に対する貴重な薬物であ
る。そして本発明のもう一つの目的は一般式（Ｉ）の４
−オキソ−ピリジノ〔２，３−ｄ〕ピリミジンを血管の
疾患に使用することである。

本発明の（Ｉ）式化合物は液状または固体の形状で経口
又は非経口的に投与される。注射液としては通常通り、
主に安定剤、可溶化剤又は緩債液を含む水が用いられる
。

注射液の粘度を調製するため高分子ポリマー（例えば液
状酸化ポリエチレン）や酒石酸及びクエン酸緩衝液、エ
タノール又は錯゛体形成剤（例えばエチレンジアミン四
酢酸やその無毒な塩）が用いられる。固体の担体として
は、例えハテンブン、ラクトース、マンニトール、メチ
ルセルロース、メルク、高度に分散したケイ酸、高分子
脂肪酸（例えばステアリン酸）、ｒラチン、寒天、リン
酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、動物及び植
物油、固体高分子ポリマー（例えばポリエチレングリコ
ール）が用いられる。経口投与の場合は、望むならば香
味料、甘味料を加えてもよい。経口投与の場合、−回の
投与量は５〜２５０　ｍｇであシ、非経口投与の場合は
１〜２０　ｍｇである。

〔実施例１〕 （反応ａ） 出−２−アミノ−１，４−ジヒドロ−６−メチル−４−
フェニル−ピリジン−３，５，−ジカルボン酸ジエチル
の２００ｄジメチルホルムアミド溶液を、窒素雰囲気下
で水素化ナトリウム（液体・臂ラフイン中に８０％で保
存）４．５９（１５０ｍＭ）の７５ｄ無水ジメチルホル
ムアミド分散溶晶下した。ガスの発生が減少した後、攪
拌を室温で３０分間続けた。次いで、５．）ＩＪアジン
１０、ｏ、Ｆ（１２３ｍＭ）の２５０−ジメチルホルム
アミド溶液を滴下した。反応混合物ｋｉｌｏ℃で１６時
間加熱し、次いで減圧下で冷却した。

暗黒色の残留物をシリカダル・クロマトグラフィーに装
填し、ジクロロメタン／メタノール（容量比９５：５）
溶液で溶離した。次いでＲｆ値が０．５の分画を単離し
、アセトンとともに煮沸し友。冷却抜取）出した沈殿結
晶物をさらに精製するため、エタノールから再結晶させ
た。

こうして（ト）−３，４，５，８−テトラヒドロ−７−
メチル−４−オキソ−５−フエニルーピリゾノ（２，３
−ｄ　］］ピリミジンー６−カルゴン酸エチのページ、
色の結晶（融点３０３〜３０５℃（分解点））が得られ
た。

同様にして次の化合物が得られた。

℃、エタノールから再結晶。

℃、エタノールから再結晶。

ω−３，４，５，８−テトラヒドロ−７−メチル−２９
４〜２９５℃、酢酸エテル／エタノール液から再結晶。

℃、エタノールから再結晶。

出−３，４，５，８−テトラヒドロ−７−メチル−２６
０℃、イソプロパツールから再結晶。

〔実施例２〕 ■−３，４，５，８−テトラヒドロ−７−メチル−メチ
ル、反応ｂ） Ｎ−ニトロベンジリデンアセト酢酸メチル１７、５９　
（７０ｍＭ　）と４−アミノ−６−１？）’ｔ：１キシ
ピリミジン７．８　Ｊｉｌ　（７０ｍＭ）ｆ：８００−
無水エタノール中で還流させながら２０時間加熱した。

冷却後沈殿した結晶をエタノールから再結晶させたとこ
ろ、融点２８９〜２９０℃の無色の針状結晶が得られた
。

〔実施例３〕 ■−５−（２−フルオロフェニル）　−３，４，５，８
−テトラヒドロ−７−メチル−４−オキソ−ピリド（２
，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルがン酸エチ＃３．７
．９（ｌ１ｍＭ）の３０−ジメチルホルムアミド溶液を
水素化ナトリウム（ｇ体パラフィン中に８０ｑＩＩで保
存）０．５Ｊ’（１７ｍＭ）の３０１１Ｉｔ無水ジメチ
ルホルムアミド分散溶液に滴下した。ガスの発生が減少
した後、攪拌を室温で３０分間続けた。次いでヨウ化イ
ングロビル２．６９（１５ｍＭ）の１５−ジメチルホル
ムアミド溶液を滴下した。攪拌を室温で２０時間続けて
から、溶媒を減圧蒸留し、珠留物を水１０〇−と攪拌し
た。生成した結晶を濾過、乾燥し、酢酸エチルに溶解し
た。これをシリカゲル・クロマトグラフィーにかけてト
ルエン／酢酸エチル（容量比１：’１）液で溶離した。

即値が０．３の分画をジイソプロピルエーテル／エタノ
ール液から再結晶させたところ、（至）−５−（２−フ
ルオロフェニル）　−３＃４＃５＃８−　ｆ　）ジヒド
ロ−３−イソプロピルーフ−メチル−４−オキソ−ピリ
ド（２，３−ｄ　）ピリミジン−６−カルがン酸エチル
の無色の結晶（融点１７８〜１８０℃）が得られた。

同様にして次の化合物が得られた。

ン酸エチル（３，ａ）、融点１８４〜ｘｓｓ℃、ジイソ
プロピルエーテル／エタノール液から再結晶。

３−ｄ〕ピリミジン−６−カル？ン酸イソプロピル（３
，ｂ）、融点１４３〜１４５℃、ジイソプロピルエーテ
ルから再結晶。

一般式（１）の化合物の薬学的効果を説明するため次の
比較試験を掲げる。

ａ）分離した平滑筋（表１） うさぎの平滑筋ｌ底動脈、冠状動脈、伏在動脈の血管環
の一部）を等尺収縮が測定できるよう器官浴におく。収
縮活性はチロード液におけるカリウム分極によりて引き
起こされる。この実験手順はカリウム分極中に開いたカ
ルシウム・チャネル′＠：遮蔽する物質の同定に使う標
準的なモデルである（７レツケンスタイン１心臓及び　
　　　°□平滑筋におけるカルシウム・アンタコ”ニズ
ム”、ジ、ン＝ワイリー・アンド・サンオ社、１９８３
年）。

ｂ）分離した乳頭筋（表２） モルモットの左心室から取シ出した乳頭筋を、前記ａ）
と同じように、等尺収縮が測定できるよう器官浴におき
、周波数が毎分２５０の電場にかけて電気的刺激を与え
た（刺激持続時間はｌＯミリ秒間で、増幅は最大限にし
た。）。

Ｃ）自発性高血圧症のう、ト（表３） この原発性高血圧症のラットを採用した実験モデルは、
実施例（１，＆）の化合物の降圧効果を試験する定めの
ものである。表３によれば、これを経口投与すると、投
与量に依存して持続的で良好な降圧効果が得られること
が分かる。

ｄ）麻酔をかげたう、ト この麻酔をかけたう、トを用いた実験モデルは、実施例
（１，ａ）の化合物を１０ｍｇ／体重ゆ（即ちｎ＝３）
投与し友場合の効果を試験するためのものである。

表　　１ 器、管浴においてウサギ血管環（平均直径０．５〜１．
０　ｓｓａ　）のに分極による収縮に対して５０チの阻
害効果を発揮子る化合物の濃度（ＩＣ５０１ｒｎｏＬ／
Ｌ） 表　　２ モルモット乳頭筋切片の収縮量の変化（刺激周波数；毎
分２５０、刺激持続時間；ｌＯミリ秒、刺激の大きさ；
１０〜２０Ｖの電場）、表やΔチは比較例と比べた場合
の収縮量の変化割合であ１゜ 表　　３

Claims (5)

【特許請求の範囲】
1. （１）下記一般式（ I ）で表される４−オキソ−ピリ
   ド〔２，３−ｄ〕ピリミジン誘導体 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （ここでＲ＿１は置換されていることのある芳香族又は
   ヘテロ芳香族環、Ｒ＿２はニトリル基、カルボキシル基
   又は６個までの炭素を有するアルコキシカルボニル基、
   Ｒ＿３は４個までの炭素を有する直鎖若しくは分枝アル
   キル基又はアミノ基、Ｒ＿４は水素原子、アルキル基、
   アルコキシアルキル基又は置換されていることのあるア
   ミノアルキル基である。）及びこの薬剤として受容可能
   な塩。
2. （２）前記一般式（ I ）において、Ｒ＿１が２若しく
   は３位がハロゲン原子、ニトロ、メチル、メトキシ、ジ
   フルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、ジメチルア
   ミノ、ジエチルアミノ、メチルチオ又はトリフルオロメ
   チル基で置換されているか、又は２及び３位がメトキシ
   又はメチレンジオキシ基で置換されているか、又は２，
   ３位若しくは２，６位が同一か若しくはそれぞれ異なる
   ハロゲン原子で置換されていることのあるフェニル基で
   あり、Ｒ＿２が一般式−ＣＯ＿２Ｒ＿５（II）（Ｒ＿５
   はメチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−
   ブチル、イソブチル、ｔ−ブチル又は低級アルコキシア
   ルキル基である）で表されるニトリル、カルボキシル又
   はアルコキシカルボニル基であり、Ｒ＿３はメチル、エ
   チル又はアミノ基であり、Ｒ＿４はメチル、エチル、ｎ
   −プロピル、イソプロピル基又は一般式−（ＣＨ＿２）
   ＿ｎ−Ｏ−Ｒ＿６（III）（ここでＲ＿６は低級の直鎖
   若しくは分枝アルキル基、ｎは２又は３）で表されるア
   ルコキシアルキル基であるか、又は一般式▲数式、化学
   式、表等があります▼（IV）（ここで Ｒ＿７とＲ＿８は同一若しくはそれぞれ異なる低級の直
   鎖若しくは分枝アルキル基であるか、又は両者一緒にな
   って低級アルキレン基を形成する。ｎは２又は３である
   ）であるアミノアルキル基であることを特徴とする特許
   請求の範囲第１項記載の４−オキソ−ピリド〔２，３−
   ｄ〕ピリミジン誘導体。
3. （３）ａ）一般式（Ｖ）のジヒドロピリジン▲数式、化
   学式、表等があります▼（Ｖ） （ここでＲ＿１、Ｒ＿３、Ｒ＿５は既述の通り、Ｒ′＿
   ２は一般式（II）のニトリル基又はアルコキシカルボニ
   ル基）を５−トリアジンで縮合させ、得られた一般式（
   VI）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） （ここでＲ＿１、Ｒ′＿２、Ｒ＿３は既述の通り）を、
   必要ならば一般式Ｘ−Ｒ＿４（VI）（Ｒ＿４は既述の通
   り（但し水素を除く）、Ｘはハロゲン、特に塩素、臭素
   又はヨウ素原子である）の化合物と反応させるか、又は
   ｂ）一般式（VII）の化合物 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） （ここでＲ＿１とＲ′＿２は既述の通りで、Ｒ′＿３は
   ４個までの炭素を有する直鎖又は分枝アルキル基である
   。）を６−アミノ−４−ヒドロキシ−ピリミジンと縮合
   させ、得られた一般式（VI）の化合物を、望むならば一
   般式（VII）の化合物と反応させ、薬学的に受容可能な
   塩に転形することを特徴とする特許請求の範囲第１項又
   は第２項に記載の４−オキソ−ピリド〔２，３−ｄ〕ピ
   リミジン誘導体。
4. （４）特許請求の範囲第１項又は第２項の化合物の血管
   系疾患への使用。
5. （５）特許請求の範囲第１項又は第２項の化合物を少く
   とも１種含有する薬剤。