CN110214023A - 基于5-氟尿嘧啶的化学疗法中多次团注施用[6r]-mthf - Google Patents
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Abstract
本发明涉及人类实体肿瘤例如癌症，特别是直肠结肠癌(CRC)的治疗，其涉及在基于5‑氟尿嘧啶(5‑FU)的化学疗法中施用多次非对映异构纯的叶酸佐剂[6R]‑5,10‑亚甲基四氢叶酸的团注。
Description
技术领域
本发明涉及人类实体肿瘤如癌症的治疗，其涉及与基于5-氟尿嘧啶(5-FU)的化学疗法组合施用多次[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸([6R]-MTHF)的团注。
背景技术
5-氟尿嘧啶(5-FU)最早于1957年问世，至今仍是乳腺肿瘤、头颈肿瘤、胃肠肿瘤等多种实体肿瘤治疗的重要组成部分。
5-FU是一种设计合理的抗癌药剂。在大鼠肝肿瘤中使用尿嘧啶的观察结果表明，该碱基(RNA核酸中有4个碱基)在肿瘤中的使用比在非恶性组织中更显著“Berg JM；Tymoczko JL；Stryer L(2002).Biochemistry(5th ed.),WH Freeman andCompany.pp.118-19,781-808.ISBN 0-7167-4684-0.OCLC 179705944”。这表明恶性细胞和正常细胞之间使用尿嘧啶的酶途径不同“Rutman RJ et al.Studies in 2-acetylaminofluorene carcinogenesis.III.The utilization of uracil 2-14C bypreneoplastic rat liver and rat hepatoma.Cancer Res 1954；14:119-123”。随后，合成了5-FU作为抗代谢药剂“Heidelberger C et al.Fluorinated pyrimidines,a newclass of tumor-inhibitory compounds.Nature 1967；179:663-666”。在5-FU中，尿嘧啶位置5的氢原子被大小相近的氟原子取代，5-FU被设计用来占据酶的活性位点，阻断恶性细胞的代谢。
单独5-FU的总缓解率是相当有限的，达到10-15％的水平“Johnston P.G.,KayeS.Capcetabine；a novel agent for the treatment of solid tumors.AnticancerDrugs 2001,12:639-646”，并开发出了提高5-FU抗癌活性的调控策略。最广泛使用的策略之一是共同施用醛氢叶酸(Leucovorin)，亚叶酸(folinic acid)的钙盐。醛氢叶酸(LV)充当三元复合物的稳定剂，该三元复合物的结构由1)LV的活性代谢物5,10-亚甲基四氢叶酸、2)5-FU的活性代谢物FdUMP，3)胸苷酸合酶构成。这种三元复合物抑制酶即胸苷酸合酶，这种酶是DNA合成所必需的“Longley D.B.et al.5-Fluorouracil.Mechanisms of actionand clinical strategies,Nat Rev Cancer.2003May；3(5):330-8.Review”.通过将LV添加到5-FU中，总缓解率提高到了20％以上“Longley D.B.et al.2003 ibid”。
乳腺癌是最经常被诊断出的癌症，也是在全世界女性中癌症相关死亡的主要原因1(1乳腺癌，http://www.cancerresearchuk.org/cancer-info/cancerstats/world/breast-cancer-world/)。尽管获益于早期检测，但在美国被诊断为乳腺癌的女性中，多达5％的人在初次发现时就患有转移性疾病。此外，高达30％在诊断时为早期非转移性乳腺癌的女性会发展为远处转移性疾病“Early Breast Cancer Trialists'CollaborativeGroup(EBCTCG).Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breastcancer on recurrence and 15-year survival:an overview of the randomisedtrials.Lancet 2005；365:1687”。虽然转移性乳腺癌是不可治愈的，但随着引入更新的系统性治疗方法，已看到存活上显著改善，参见“Chia S.K.,Speers C.H.,D'yachkova Y.etal.The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in apopulation-based cohort of women with metastatic breast cancer.Cancer 2007；110:973”、“Gennari A.,Conte P.,Rosso R.et al.Survival of metastatic breastcarcinoma patients over a 20-year period:a retrospective analysis based onindividual patient data from six consecutive studies.Cancer 2005；104:1742”和“Dafni U.,Grimani I.,Xyrafas A.et al.Fifteen-year trends in metastatic breastcancer survival in Greece.Breast Cancer Res Treat 2010；119:621”。
转移性乳腺癌的治疗目标是通过减少癌症相关症状来延长存活并改善生活质量。细胞毒性化学疗法(包括使用5-FU)特别用于激素受体阴性患者、有症状的激素受体且疾病发展快速或涉及内脏器官的大肿瘤负担的患者“Wilcken N.,Hornbuckle J.,Ghersi D.；Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breastcancer.Cochrane Database Syst Rev 2003；:CD002747”。5-FU通常与环磷酰胺和甲氨蝶呤(CMF)相结合。缓解率在20％左右且OS在20个月左右“Stockler M.R.,Harvey V.J.,Francis P.A.et al.Capecitabine versus classical cyclophosphamide,methotrexate,and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breastcancer.J Clin Oncol 2011；29:4498”。
5-FU也用于治疗晚期和复发的头颈部鳞状细胞癌。此患者群体中的预后一般较差，在大多数研究中具有6～9个月的中位存活期。5-FU主要用于与铂类化合物的组合疗法中。缓解率在30％左右，但是存活期仍较低，为6个月左右，参见“Clavel M.,VermorkenJ.B.,Cognetti F.et al.Randomized comparison of cisplatin,methotrexate,bleomycin and vincristine(CABO)versus cisplatin and 5-fluorouracil(CF)versuscisplatin(C)in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the headand neck,A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer CooperativeGroup.Ann Oncol 1994；5:521”和“Forastiere A.A.,Metch B.,Schuller D.E.etal.Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus5-fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of thehead and neck:a Southwest Oncology Group study.J Clin Oncol 1992；10:1245”。
但在胃肠肿瘤中，基于5-FU的方案具有最为广泛的应用。结肠直肠癌(CRC)是男性中第三大常见癌症(总数的10％)、女性中第二大常见癌症(9.2％)，2012年全世界报道了130多万例(74.6万名男性和61.4万名女性)。世界各地CRC的地理发病率差异很大，而且男性和女性的地理格局非常相似。在全世界的两性中，发病率相差十倍，最高的估定比率在澳大利亚/新西兰(每10万人中，男性和女性分别为ASR 44.8和32.2)，且最低的估定比率在西非(每10万人中为4.5和3.8)。发病率随年龄增长而增加，在老年人群中最高(即每10万人中，60～64岁为：67.4；65～69岁为：95.1；70～74岁为：127.8；且大于等于75岁时为：196.2“Ferlay J,Soerjomataram I,Ervik M,Dikshit R,Eser S,Mathers C,Rebelo M,ParkinDM,Forman D,Bray,F.GLOBOCAN 2012 v1.0,Cancer Incidence and MortalityWorldwide:IARC CancerBase No.11.Lyon,France:International Agency for Researchon Cancer；2013”。
大约40～50％受影响的患者发展为转移性疾病，报道每年有50多万人死于CRC“Jemal A,Bray F,Center MM,Ferlay J,Ward E,Forman D.Global cancerstatistics.CA Cancer J Clin.2011 Mar-Apr；61(2):69-90”。事实上，在2012年期间，世界范围内由于CRC的死亡数为694000(总数的8.5％)“Ferlay J,Soerjomataram I,ErvikM,Dikshit R,Eser S,Mathers C,Rebelo M,Parkin DM,Forman D,Bray,F.GLOBOCAN 2012v1.0,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No.11“Internet”.Lyon,France:International Agency for Research on Cancer；2013”。
通常手术治疗CRC患者，且在大多数情况下出于根治性目的。事实上，手术仍然是治疗下胃肠道恶性肿瘤的主要方式，标准切除是早期癌症需要的唯一疗法“Nelson H,Petrelli N,Carlin A,Couture J,Fleshman J,Guillem J,et al.Guidelines 2000 forcolon and rectal cancer surgery.J Natl Cancer Inst.2001 Apr 18；93(8):583-96”。随着肿瘤阶段的发展，在渗透深度和淋巴结转移方面，单纯手术治愈的机会减少，局部复发率增加。在这种情况下，手术可以与辅助治疗相结合，或者仅对症状进行姑息性控制。
辅助疗法已被证明可以改善转移性CRC的治疗结果，延长存活“Cunningham D,Atkin W,Lenz HJ,Lynch HT,Minsky B,Nordlinger B,et al.Colorectalcancer.Lancet.2010 Mar 20；375(9719):1030-47”。CRC的标准一线辅助疗法包括单独的化学疗法和与5-氟尿嘧啶(5-FU)药剂组合的化学疗法“Cunningham D(2010)”。5-FU治疗常以与高剂量叶酸(或醛氢叶酸，LV)组合的方式进行，其可显著提高5-FU对转移性结肠直肠癌的治疗效果。事实上，5-FU与LV对转移性疾病的调节(modulation)已经显示出了疾病进展时间(TTP)的延长“Petrelli N,Douglass HO Jr,Herrera L,Russell D,Stablein DM,Bruckner HW,et al.The modulation of fluorouracil with leucovorin inmetastatic colorectal carcinoma:a prospective randomized phase IIItrial.Gastrointestinal Tumor Study Group.J Clin Oncol.1989 Oct；7(10):1419-26”。
对于结肠直肠肿瘤，以单药疗法给出的5-FU的原始缓解率仅为10％左右。通过添加醛氢叶酸(LV)，缓解率增加到了21％“Thirion P,Michiels S,Pignon JP,Buyse M,Braud AC,Carlson RW,O’Connell M,Sargent P,Piedbois P(2004)Modulation offluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:anupdated meta-analysis.J Clin Oncol 22(18):3766-3775”。然而，LV需要转化为活性代谢物[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸(亚甲基四氢叶酸，methyleneTHF)，其随后在dUMP转化为dTMP的反应中与脱氧尿苷一磷酸(dUMP)和靶酶胸苷酸合成酶(TS)形成三元复合物“Jarmula A,Cieplak P,Montfort WR(2005)5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolateconformational transitions upon binding to thymidylate synthase:molecularmechanics and continuum solvent studies.J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136”。当5-FU的氟化代谢物FdUMP取代dUMP与该复合物结合时，该反应受到抑制“ParkerWB,Cheng YC(1990)Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil.Pharmacol Ther 48(3):381-395”。就其本身而论，LV并不具有抗肿瘤作用，但是其通过提供大量的亚甲基四氢叶酸来增强5-FU的作用，使三元复合物稳定“PorcelliL,Assaraf YG,Azzariti A,Paradiso A,Jansen G,Peters GJ(2011)The impact offolate status on the efficacy of colorectal cancer treatment.Curr Drug Metab12(10):975-984”。该抑制作用主要影响增殖率高的细胞，如肿瘤上皮细胞。这反过来抑制细胞内DNA合成，其可能会导致细胞凋亡而死亡。
LV转化为亚甲基四氢叶酸所需要的代谢活化可能会导致个体间的差异，这可能是5-FU作为单药治疗的缓解率仅提高到21％的原因。
还原叶酸，弗特奥林钙(fotrexorin calcium，)((dl)-5,10-亚甲基蝶酰单谷氨酸钙盐或[6R,S]-5,10-亚甲基四氢叶酸钙盐)，也被称为外消旋亚甲基四氢叶酸已被提议为LV的替代物，其基于这样的假设，即直接施用作为还原叶酸的亚甲基四氢叶酸来代替LV，在临床活动方面具有显著的优势。为两种非对映异构体的1:1的混合物“Odin,E.,Carlsson,G.,R.,Gustavsson,B.,Spears,C.P.,Larsson,P.A.,1998.Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reducedfolates.Cancer Invest.16,447-455”。由于[6R]-异构体是TS的直接活性共底物，预期由于在临床安全和功效上较低的患者之间和患者本身的变异性，施用代替醛氢叶酸(leucovorin)将是有利的。
事实上，在之前未经治疗的转移性结肠直肠癌的II期试验中，的响应率为35％“Saif,M.W,Merritt,J,Robbins J,Stewart J.,Schupp,J,2006.Phase IIIMulticenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluoro-uracil/Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma ClinicalColorectal Cancer,Vol.6,No.3,229-234,2006”，且在另一I/II期的临床试验中，表明与5-FU组合在40％的患者中显示了在胰腺癌中的临床益处，胰腺癌定义为稳定的疾病或肿瘤反应“Saif,M.W.,Makrilia N.,Syrigos K.,2010.CoFactor:FolateRequirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in AnticancerChemotherapy.Journal of Oncology Vol.1～5”。然而，除了呈现不必要的肝解毒负担，在作为TS的共底物的作用方面，非天然(6S)-异构体是天然[6R]-异构体的部分竞争性抑制剂“Leary,R.P.,Gaumont,Y.,Kisliuk,R.L.,1974.Effects of the diastereoisomers ofmethylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase.Biochem.Biophys.Res.Commun.56,484-488”。此外，在IIb期的研究中，由于研究部门对于功效和安全方面没有发现明显的差异，因而在结肠直肠癌中没有显示比醛氢叶酸更有效，并且计划的III期结肠直肠癌研究在完成之前就终止了“Press release:ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program.Nov 2,2007”。因此，仍然需要一种改进的叶酸增强5-FU治疗方案，通过该方案，三元复合物是稳定的，且对TS的抑制得以增强至高于目前使用醛氢叶酸可达到的水平。
发明内容
定义
本文中使用的术语或亚叶酸(folinic acid)均指5-甲酰四氢叶酸，即四氢叶酸的5-甲酰衍生物。亚叶酸包含两个不对称的中心。市售醛氢叶酸(LV)由右旋的和左旋的非对映异构体(d-醛氢叶酸(d-LV，(6R,2'S)-结构))和l-醛氢叶酸(l-LV，(6S,2'S)-结构)各自以1:1混合而组成，也可被称为(d,l-LV)。
本文中使用的术语左旋醛氢叶酸(Levoleucovorin)是指只包含药理学活性的左旋异构体l-LV(或LLV)的市售产品。在体外，l-LV已显示出可以迅速转化为生物可利用的甲基四氢叶酸形式，同时右旋形式d-LV(DLV)由肾脏缓慢排泄。然而，醛氢叶酸和左旋醛氢叶酸已经被证明在药物代谢动力学上是相同的，二者可互换使用而在功效或者副作用上具有有限差异“Kovoor et al,Clin Colorectal Cancer 8 200-6(2009)”。
本文中使用的术语MTHF或者亚甲基四氢叶酸(methyleneTHF)均指5,10-亚甲基-5,6,7,8-四氢叶酸。
本文中使用的术语外消旋亚甲基四氢叶酸(racemic methyleneTHF)、或者[6R,S]-5,10-亚甲基四氢叶酸均指1:1的非对映异构体混合物[6R,S]-5,10-亚甲基-5,6,7,8四氢叶酸。
本文中使用的术语[6R]-5,10-MTHF是指单一的非对映异构体，[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸。它是目前临床上使用的所有叶酸类药物的关键活性代谢物，包括醛氢叶酸和左旋醛氢叶酸，因此不需要代谢活化。
本文中使用的术语IV或者i.v.均指静脉注入。
本文中使用的术语DLT是指剂量限制性毒性(dose-limiting toxicity)，剂量限制性毒性(DLT)是一种医疗事件，其被评估为至少可能与药物产品(即一种或更多种化学疗法药剂)相关，并且严重到足以防止治疗药剂的剂量或强度进一步增加，或防止在任何剂量水平上的继续治疗。
本文中使用的术语ORR是指客观缓解率(Objective Response Rate)，即肿瘤负荷减小预定量的患者的比例。按照RECIST 1.1(一组已发布的定义癌症患者的肿瘤在治疗期间何时进展的规则)，其应当计算如下：ORR＝部分缓解加上全部缓解之和。缓解被定义为：
全部缓解(complete response，CR)：
·靶病变全部消失。任何病理学淋巴结(无论是靶还是非靶)在短轴必须减少到<10mm。
部分缓解(partial response，PR)：
·以基线和直径(baseline sum diameters)为参照，靶病变直径的总和至少减少30％。
进行性疾病(progressive disease，PD)：
·以研究中的最小和为参照(如果基线和是研究中的最小和，则包括基线和)，靶病变直径的总和至少增加20％，
·除了20％的相对增长，此和必须显示有至少5mm的绝对增加。
(注：一个或更多个新病变的出现也被认为是进展)
稳定疾病(stable disease，SD)：
·以研究中直径的最小和为参照，既未足够缩小到符合PR也未足够增加到符合PR。
“Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,Schwartz LH,Sargent D,Ford R,etal.New response evaluation criteria in solid tumors:revised RECIST guideline(version 1.1).Eur J Cancer.2009 Jan；45(2):228-47”
本文中使用的术语dU是指脱氧尿苷。
本文中使用的术语BSA是指体表面积。
本文中使用的术语增殖性疾病(proliferative disease)是指一个统一概念，即细胞过度增殖和细胞基质更新明显有助于多种疾病的发病机制，所述疾病包括癌症、动脉硬化、类风湿性关节炎、银屑病、特发性肺纤维化、硬皮病、肝硬化、克罗恩病和溃疡性结肠炎。
最近开发出了[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸([6R]-5,10-MTHF)的稳定配方，其为自然产生的MTHF的非对映异构体的稳定配方。如之前所述，[6R]-MTHF是醛氢叶酸(LV)的代谢物。与LV不同，[6R]-MTHF不需要进行进一步代谢，可直接参与形成FdUMP-TS三元复合物。
根据本发明，令人惊奇地发现，通过按照多种化疗方案治疗结肠直肠癌，可获得60～85％的ORR(客观缓解率)，多种化疗方案包含：首先施用5-FU，随后在每次静脉团注之间以约10～60分钟的间隔施用多次[6R]-MTHF静脉团注(IV bolus)。
同样令人惊奇地发现，当和5-FU共同施用时，与施用等摩尔浓度的LV相比，施用[6R]-MTHF会增加2′-脱氧尿苷(dUrd)的血浆水平。dUrd的升高是TS抑制的一个标志“Fordet al.(2002)Clinical Cancer Research,8(1):103-109”。
因此，在本发明的第一方面，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤例如癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的第二方面，提供一种治疗被诊断有实体肿瘤例如癌症的人的方法，该方法包括如下步骤：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
令人惊奇地发现，根据本发明的第一方面或者第二方面，在至少8周的治疗期间施用[6R]-MTHF和5-FU会阻止或延缓人类实体肿瘤的进展，且在开始治疗后8至16周内未观察到所述实体肿瘤在统计上显著的进展。
在本发明的第三方面，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于阻止或延缓人类实体肿瘤包括癌症的进展，其包括在至少8周的总治疗期间进行并重复根据本发明第一方面的步骤a)至e)。
在本发明的第四方面，提供用于在被诊断有实体肿瘤例如癌症的人中阻止或延缓进展的方法，其包括在至少8周的总治疗期间进行并重复根据本发明第二方面的步骤a)至e)。
附图说明
图1为“Wettergren Y,Taflin H,Odin E,Kodeda K,Derwinger K；CancerChemother Pharmacol(2015)75:37-47)”叶酸代谢的简化概述。在细胞内，[6R]-MTHF([6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸)被直接用作由dUMP合成dTMP中的甲基供体。该反应由酶即胸苷酸合酶(TS)催化。另一方面，(左旋醛氢叶酸，5-甲酰基THF(5-formylTHF))需要在两个步骤中转化为亚甲基四氢叶酸。采用5-FU的治疗通过形成与TS结合的FdUMP抑制合成dTMP。DHF为二氢叶酸，DHFR为二氢叶酸还原酶，SHMT1为丝氨酸羟甲基转移酶1，MTHFR为亚甲基四氢叶酸还原酶，MTHFD为亚甲基四氢叶酸脱氢酶，MTHFS为亚甲基四氢叶酸合成酶。
图2为ISO-CC-005研究中在8周治疗后的结果：根据RECIST 1.1，12例一线和一例二线患者的缓解率。
图3为与施用30mg/m2LLV(记为“LLV 30”)作为包含50％药理学活性左旋异构体l-LV的60mg/m2醛氢叶酸(LV)对比，施用5-FU和30mg/m2、60mg/m2[6R]-MTHF(记为“6R 30”和“6R 60”)的TS抑制增加。
图4为施用5-FU和30mg/m2、60mg/m2[6R]-MTHF(记为“6R 30”和“6R 60”)相对于30mg/m2LLV(施用包含50％药理学活性左旋异构体l-LV的60mg/m2醛氢叶酸(LV))的血浆dUrd水平。
图5为在施用500mg/m2 5-FU的团注注射和1)60mg/m2醛氢叶酸(LV)(包含50％药理学活性左旋异构体l-LV)(记为“LLV 30”)、2)30mg/m2[6R]-MTHF(记为“M30”)的团注注射后的24小时，LV和[6R]-MTHF的等摩尔对比(其表现为递增的血浆dUrd水平)。对于LV周期(n＝48)和[6R]-MTHF周期(n＝18)，以24小时(t24)的dUrd血药浓度减去注射前立即测定(t0)的dUrd血药浓度之间的个体差异计算增量。[6R]-MTHF和l-LV的分子量作为等摩尔比较的依据是因其足够相似。用曼-惠特尼U检验法检验各组间差异(p<0.05)。
图6为在团注注射500mg/m2 5-FU和1)60mg/m2醛氢叶酸(LV)(包含50％药理学活性左旋异构体l-LV)(记为“LLV 30”)，2)30mg/m2[6R]-MTHF(记为“M30”)，3)60mg/m2[6R]-MTHF(记为“M60”)后24小时，[6R]-MTHF剂量依赖于递增的血浆dUrd水平而增加。对于l-LV周期(30mg/m2，n＝48)和[6R]-MTHF周期(30mg/m2，n＝18；60mg/m2，n＝18)中，以24小时(t24)的dUrd血药浓度减去注射前立即测定(t0)的dUrd血药浓度之间的个体差异计算增量。[6R]-MTHF和l-LV的分子量作为等摩尔比较的依据是因其足够相似。用弗里德曼双向方差分析方法检验三组间的差异且各组间的差异是显著的(p<0.05)。
图7为ISO-CC-005研究中在8周治疗后的结果：根据RECIST 1.1，8例一线患者的缓解率。
图8为2007年10月1日出版的Adventrx新闻稿中的摘录，其显示了IIB期研究中醛氢叶酸和CoFactor(即[6R,S]-5,10-亚甲基四氢叶酸)的对比。
具体实施方式
5-氟尿嘧啶(5-FU)可能是世界上应用最广泛的抗癌药物。Spears等人发现(Spears et al.,Cancer Res.42:450-56(1982))5-FU对鼠结肠癌的治疗机制为完全抑制DNA酶胸苷酸合酶(TS)或消除TS活性。如上文提到的，叶酸(特别是四氢叶酸)在嘌呤和嘧啶脱氧胸苷单磷酸(dTMP)的合成中充当一碳的电子供体，且可用于调节5-FU的作用，参见表1。
已经开发出了一些基于5-FU的癌症治疗方案，其中附随地或通过其他方式给出“叶酸”作为治疗的一部分。大多数方案是在FOLFOX方案之上的变化，FOLFOX方案是组合化学疗法治疗的名称。其也称为“奥沙利铂-德格拉蒙特(Oxaliplatin de Gramont)”或者OxMdG，意指被德格拉蒙特改良的奥沙利铂。
其由下面药物组成：
FOL-亚叶酸(典型地为醛氢叶酸或者亚叶酸钙)
F-氟尿嘧啶(5-FU)
OX-奥沙利铂
在一线和二线转移性CRC中经常施用的化疗药剂的例子包括单独使用或者组合使用的5-FU/叶酸、希罗达(Capecitabine)、伊立替康、奥沙利铂、贝伐单抗、西妥昔单抗和帕尼单抗，例如，FOLFOX(即LV/5-FU/奥沙利铂)、FOLFIRI(即LV/5-FU/伊立替康)、FOLFOX/贝伐单抗和5-FU-LV/贝伐单抗和/或伊立替康。
以一个具体的例子描述FOLFOX4方案，其中，第一天和第二天在5-FU之前静脉施用200mg/m2醛氢叶酸2小时(第一天和第二天，5-FU 400mg/m2静脉团注，随后600mg/m2静脉(iv)连续输注22小时。该方案包括第一天静脉施用85mg/m2奥沙利铂(乐沙定(Eloxatin))，且治疗被给予Q2w x 12周期(参见“Goldberg RM et al.Pooled analysis of safety andefficacy of oxaliplatin plus 5-fluorouracil/leucovorin administratedbimonthly in elderly patients with colorectal cancer.J Clin Oncol 2006；24:4085”)。
以另一个例子描述FOLFOX6方案，其中，第一天在5-FU之前静脉施用400mg/m2醛氢叶酸2小时，随后2400mg/m2静脉施用46小时。该方案包括静脉施用100mg/m2奥沙利铂(乐沙定)2小时，且治疗被给予Q2w x 12周期(参见“Tournigand,C et al.FOLFIRI followed byFOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer:A randomizedGERCOR study.J Clin Oncol 2004；22:229”)。
以另一个例子描述ROSWELL PARK方案，其中，在开始施用连续输注的醛氢叶酸(500mg/m2静脉)2小时之后，以500mg/m2BSA静脉团注1小时提供5-FU。治疗被给予Qw x 6周(每周一次，治疗6周)，每8周进行3～4个周期(参见“Lembersky BC et al.Oral uraciland tegafur plus leucovorin compared with iv 5-FU and leucovorin in stage IIand III carcinoma of the colon:results from national surgical adjuvant breastand bowel project protocol C-06.J Clin Oncol 2006；24:2059”)。
仍以另一个例子描述计划III期研究的研究设计(Saif 2006，上述的)，其中，通过静脉团注以60mg/m2的剂量施用2～3分钟，随后在20分钟后，以团注施用5-FU 2～3分钟，每周施用5-FU剂量为500mg/m2，施用6周；每8周进行重复。在该研究中，奥沙利铂被贝伐单抗代替，每两周以5mg/kg的剂量连续的静脉施用贝伐单抗90分钟。
典型地，在当前采用的治疗方案(例如本文上面中所引用的)中，总是在叶酸佐药(例如醛氢叶酸)之后施用5-FU，然而本发明的治疗从施用5-FU的团注开始。如上所述，采用现有的这种方案，获得的最高缓解率(ORR)约为35～40％。
根据本发明，令人惊奇地发现，通过根据多种化疗方案治疗结肠直肠癌患者，可获得60～85％的ORR(客观缓解率)。多种化疗方案包含：首先施用5-FU，随后以每次团注之间的间隔约为10～60分钟进行[6R]-MTHF的多次静脉团注。
因此，在本发明的第一方面，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤例如癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)随后经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的第一方面的实施方式中，通过在第一天采用静脉团注或者输注经1～4小时施用抗癌药物来进行步骤a)。
根据本发明的第一方面，在另一个实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于治疗，其中通过在第一天采用静脉团注或者输注经1～4小时施用抗癌药物来进行步骤a)。
在本发明的第二方面，提供一种治疗被诊断有实体肿瘤例如癌症的人的方法，该方法包括：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)在46小时的期间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在当前(2017年12月)正在进行的临床研究中，令人惊奇地发现，根据本发明的第一方面或者第二方面，在至少8周的治疗期间施用[6R]-MTHF和5-FU会阻止或延缓人类实体肿瘤的进展，且在开始治疗后8至16周内未观察到所述实体肿瘤在统计上显著的进展。
在本发明的第三方面，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于阻止或延缓人类实体肿瘤包括癌症的进展，其包括在至少8周的总治疗期间进行并重复根据本发明第一方面的步骤a)至e)。
在第三方面的优选实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于阻止或延缓人类实体肿瘤的进展，其中包括在至少16周的总治疗期间进行并重复根据本发明第一方面的步骤a)至e)，在开始治疗后8至16周内未观察到所述实体肿瘤在统计上显著的进展。
在本发明的第四方面，提供用于在被诊断有实体肿瘤例如癌症的人中阻止或延缓进展的方法，其包括在至少8周的总治疗期间进行并重复根据本发明第二方面的步骤a)至e)。
在第四方面的优选实施方式中，提供用于在被诊断有实体肿瘤例如癌症的人中阻止或延缓进展的方法，其包括在至少8周的总治疗期间进行并重复根据本发明第二方面的步骤a)至e)，其中在开始治疗后8至16周内未观察到所述实体肿瘤在统计上显著的进展。
在本发明的具体实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤包括癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，提供静脉团注，以施用400mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物，随后在30分钟的时间之后，
b)提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用30mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，提供静脉输液溶液以连续输注5-FU(或其类似物或前体药物)，随后，
d)在第二天，提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用30mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，每两周重复所有步骤a)～d)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的优选实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤包括癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，提供静脉团注，以施用400mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)，随后在30分钟的时间之后，
b)提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用60mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，提供静脉输液溶液以连续输注5-FU(或其类似物或前体药物)，随后，
d)在第二天，提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用60mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，每两周重复所有步骤a)～d)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的另一具体实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤包括癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，提供静脉团注，以施用400mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)，随后在30分钟的时间之后，
b)提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用120mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，提供静脉输液溶液以连续输注5-FU(或其类似物或前体药物)，随后，
d)在第二天，提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用120mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，每两周重复所有步骤a)～d)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的另一具体实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤包括癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，提供静脉团注，以施用400mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)，随后在30分钟的时间之后，
b)提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用30mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，提供静脉输液溶液以连续输注5-FU(或其类似物或前体药物)，随后，
其中，每两周重复所有步骤a)～c)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的优选实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤包括癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，提供静脉团注，以施用400mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)，随后在30分钟的时间之后，
b)提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用60mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，提供静脉输液溶液以连续输注5-FU(或其类似物或前体药物)，随后，
其中，每两周重复所有步骤a)～c)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的另一具体实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以用于人类实体肿瘤包括癌症的治疗中，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，提供静脉团注，以施用400mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)，随后在30分钟的时间之后，
b)提供两次静脉团注，间隔30分钟，每次静脉团注施用120mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，提供静脉输液溶液以连续输注5-FU(或其类似物或前体药物)，随后，
其中，每两周重复所有步骤a)～c)直至最多8个周期，即最多16周。
在另一实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸在制备用于减小5-氟尿嘧啶(5-FU)的毒性和/或改善5-氟尿嘧啶(5-FU)的治疗效果的药物中的应用，其中，所述药物和5-氟尿嘧啶(5-FU)按照如下方案被共同施用，以用于实体肿瘤例如癌症的治疗：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)在第一天结束之前，任选地施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的另一具体实施方式中，提供用于治疗实体肿瘤例如癌症的药物组合物，该药物组合物包括[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，其中所述组合物和5-氟尿嘧啶(5-FU)按照下列方案被共同施用：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明的另一具体实施方式中，提供用于治疗实体肿瘤例如癌症的药物组合物，该药物组合物包括5-氟尿嘧啶(5-FU)，其中所述组合物和[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸按照下列方案被共同施用：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10～60分钟，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU(或其类似物或前体药物)的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在另一具体实施方式中，提供[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸在制备用于治疗实体肿瘤例如癌症的药物中的应用，其中，该药物按照如下方案与5-氟尿嘧啶(5-FU)共同施用：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，并间隔10-60分钟，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU(或其类似物或前体药物)的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
在本发明任一方面的优选实施方式中，静脉团注[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸包含30、60或者120mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸。
在本发明任一方面的优选实施方式中，在第一天施用的两次或更多次静脉团注中的每次团注包含20～250mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，例如30～240mg/m2，例如30～120mg/m2或者例如约30mg/m2或者例如约60mg/m2或者例如约120mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸。
在本发明任一方面的另一优选实施方式中，在第一天和第二天施用总量在60～120mg/m2之间的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，任选地作为二次单独的团注被施用，即从2×30mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸到2×60mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸。
在本发明任一方面的另一优选实施方式中，[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸在第一天施用两次，在第二天没有施用。
在本发明任一方面的另一优选实施方式中，通过第一天采用静脉团注或者输注在1～4小时期间施用一种或更多种抗癌药物，进行步骤a)。在独立的实施方式中，该抗癌药物可为选自下列物质中的一种或更多种：铂类药物，例如顺氯氨铂(CDDP)、顺羧酸铂(CBDCA)和奥沙利铂(oloxetin)；抗代谢物，例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(Xeloda)、吉西他滨(Gemzar)、氨甲叶酸和培美曲塞(Alimta)；抗肿瘤抗生素，例如阿霉素(Adriamycin)、柔红霉素、放线菌素d和丝裂霉素c(MTC)；酶抑制剂，例如伊立替康(CPT-11)、拓扑替康(hycamtin)和依托泊苷(VP-16)；有丝分裂抑制剂，例如紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)和长春新碱(Oncovin)；皮质类固醇，例如强的松、甲基强的松龙(Solumedrol)和地塞米松(Decadron)；或者可选自包括例如西妥昔单抗(艾比特思)、美罗华(利妥昔单抗)和贝伐单抗(阿瓦斯丁)单克隆抗体(MAB)或者例如吉非替尼(艾瑞莎)的小分子表皮生长因子受体抑制剂的靶向治疗；或者可选自例如它莫西芬(三苯氧胺)和比卡鲁胺(康士德)的激素疗法；或者可选自癌症免疫治疗药剂，包括单克隆抗体或免疫检查点抑制剂，例如包括派姆单抗(Keytruda)和纳武单抗(Opdivo)在内的PD-1抑制剂，或包括阿特朱单抗(Tecentriq)在内的PD-L1抑制剂，或癌症疫苗。
在本发明任一方面的实施方式中，第一天施用的一种或更多种抗癌药物为奥沙利铂(Oloxetin)。
在本发明任一方面的另一实施方式中，第一天施用的一种或更多种抗癌药物为奥沙利铂(Oloxetin)与贝伐单抗(阿瓦斯丁)的组合。
在本发明任一方面的另一实施方式中，施用的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸是单一的非对映异构体，其非对映异构体过量(d.e.)为>90％d.e.，例如>93％d.e、例如>95％d.e.、例如>98％d.e.、例如>99％d.e.、例如>99.5％d.e.、例如>99.9％d.e.。在优选实施方式中，施用的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸是单一的非对映异构体，其非对映异构体过量(d.e.)为>98％d.e.。
在本发明任一方面的另一实施方式中，实体肿瘤选自各种癌症形式，包括结肠癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、胆囊癌、肺癌(特别是腺癌)、结肠直肠癌(CRC)包括转移性CRC、头颈癌、肝癌、胰腺癌和骨肉瘤。
在本发明任一方面的具体实施方式中，实体肿瘤选自结肠癌和结肠直肠癌。
在本发明的另一实施方式中，5-FU类似物或前体药物选自氟嘧啶类，例如卡培他滨(希罗达)即N4-戊氧基羰基-5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、喃氟啶、5-氟-嘧啶酮、UFT、去氧氟尿苷、2'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、1-(2'-氧代丙基)-5-FU、烷基-羰基-5-FU、BOF-A2、呋氟尿嘧啶(TS-1)和S-1。
在实施方式中，[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸([6R]-MTHF)以能溶于水的固体形式，例如冻干物(lyophilisate)或盐形式进行使用，任选地通过一种或更多种合适的赋形剂和/或抗氧化剂，例如柠檬酸或抗坏血酸或其盐形式进行稳定。
在实施方式中，以一次或更多次静脉团注施用[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸([6R]-MTHF)，每次团注包含5～1000mg/m2BSA，例如5mg/m2BSA、例如7mg/m2BSA、例如10mg/m2BSA、例如15mg/m2BSA、例如30mg/m2BSA、例如60mg/m2BSA、例如120mg/m2BSA、例如240mg/m2BSA、例如480mg/m2BSA、例如720mg/m2BSA、例如960mg/m2BSA。
在进一步的实施方式中，在第一天施用[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸直至最多4次，施用的每次团注之间的间隔为20～30分钟。
在另一实施方式中，在第二天施用[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸直至最多4次，施用的每次团注之间的间隔为20～30分钟。
在另一实施方式中，在第一天和第二天两天施用[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸直至最多4次，施用的每次团注之间的间隔为20～30分钟。
在实施方式中，以一次或多次静脉团注施用5-氟尿嘧啶(5-FU)，每次团注包含10～1000mg/m2BSA，例如300mg/m2BSA、例如400mg/m2BSA、例如500mg/m2BSA、例如600mg/m2BSA、例如700mg/m2BSA、例如800mg/m2BSA、例如900mg/m2BSA或例如1000mg/m2BSA。
在本发明任一方面的实施方式中，治疗周期包括两天。任选地，每两周重复该方案，共4个周期，即总共8周。
在本发明任一方面的优选实施方式中，治疗周期包括两天。任选地，每两周重复该方案直至最多8个周期，即总共16周。
在本发明任一方面的另一实施方式中，例如为了监控目的，治疗周期的第一天和第二天被隔开1～5天。
在本发明任一方面的另一实施方式中，治疗周期在第一天和第二天之后延长1～5天。
实施例
对于在第四阶段的结肠直肠癌症患者，和单独的固定剂量的5-氟尿嘧啶(5-FU)组合或者连同固定剂量的贝伐单抗、奥沙利铂或伊立替康，以开放标签、多位点、I/II期剂量组试验(ISO-CC-005)分析[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸([6R]-MTHF)的安全性和功效。本研究计划招收最多63例第四阶段CRC患者，该第四阶段CRC患者为符合一线、二线或三线治疗条件的患者，设置如下：每个剂量组中有3至6名患者，根据以下研究设计，在每次治疗部的每个治疗组中额外有3名患者。
表1：化疗药剂(贝伐单抗、奥沙利铂、伊立替康和/或5-FU)的初始剂量和研究药物([6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸)的初始剂量
缩写：N/A为不适用的，SP2D为选择的II期剂量。
如果必要，施用奥沙利铂的时间点窗口扩大到使输注时间最多为120分钟。
#如果必要，施用伊立替康的时间点窗口扩大到使输注时间最多为90分钟。
§无论体表面积，被施用团注的5-FU剂量不应该超过每日最大推荐剂量1000mg。
*最初包含在该临床研究草案的早期版本中的组#3、组#10和组#11已经被删除了。
a在治疗部#4(组#12、#13和#14)和部#5(组#15)中，[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的总剂量将被分为两份(2)分别在施用5-FU静脉团注(在0分钟时)之后的大约30分钟和60分钟分配静脉团注注射。连续的5-FU输注将会暂停，以施用[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的第二次注射。
b治疗部#4(MOFOX)中的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的剂量水平被评估为对后续研究最有利的剂量水平。
[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸([6R]-MTHF)按配方制造为冻干的粉末，每小瓶包含100mg(按游离酸计算)。给药：在本研究的所有剂量组的每个处理周期中(即不考虑治疗部，在第一天和第二天施用5-FU之后，以30、60、120或者240mg/m2固定剂量施用快速静脉团注注射。将每两周重复一次本方案，直至最多8个周期，即最多16周。
5-FU(5-氟尿嘧啶)按配方制造为注射溶液。给药：在每个治疗周期的第一天和第二天以静脉团注注射施用5-FU。在本研究的部#2和部#3中，在分别开始施用奥沙利铂或伊立替康之后(参见如下描述)，施用5-FU大约60分钟。将每两周重复一次本方案，直至最多8个周期，即最多16周。
奥沙利铂按配方制造为浓缩的输注溶液。给药：在本研究的治疗部#2(即组#4、#5、#10、#11)中的每个治疗周期的第一天，以静脉输注施用奥沙利铂15-120分钟，每两周重复一次，直至最多8个周期，即最多16周。需要小心和施用时有关的毒性，这可能会影响输注的速率(例如，等级≤2过敏、咽喉触物感痛和喉痉挛)。在这种情况下，根据临床实践建议，应该在随后的周期中延长奥沙利铂施用的速率。
伊立替康按配方制造为浓缩的输注溶液。给药：在本研究的治疗部#3(即组#6、#7)中的每个治疗周期的第一天，以静脉输注施用伊立替康30-90分钟，每两周重复一次，直至最多8个周期，即最多16周。需要小心：和伊立替康施用时有关的早期毒性(20小时内)，即急性胆碱能综合征，其特征是早期腹泻、呕吐、发汗、腹部绞痛，以及不常见的泪过多和流涕。在这种情况下，根据临床实践建议需要使用抗胆碱能药物。
阿瓦斯丁(贝伐单抗)按配方制造为浓缩的输注溶液。给药：在本研究的治疗部#5(即组#15)中的每个治疗周期的第一天，以静脉输注施用贝伐单抗30-90分钟，每两周重复一次，直至最多8个周期，即最多16周。
贝伐单抗相关的毒性：基于患者主要采用贝伐单抗组合化疗进行的临床试验数据，以下可被认为是贝伐单抗相关的毒性：最常见的严重不良事件：胃肠穿孔、出血(包括肺出血/咯血)和动脉血栓栓塞；最常见的不良事件：高血压、疲乏或乏力、腹泻和腹痛。
结果
ISO-CC-005是开放的临床I/II期耐受性和剂量限定研究，旨在评估安全性并限定[6R]-MTHF可持续发展的剂量。在结肠直肠癌症患者中使用四种不同的方案评估[6R]-MTHF与5-FU相组合，并伴有或没有伊立替康或铂与贝伐单抗的不同组合的四种给药：
·MOD+5-FU：[6R]-MTHF仅组合5-FU，与Nordic FLV方案相似
·MOD+FLIRI:[6R]-MTHF组合5-FU和伊立替康，与Nordic FLIRI方案相似
·MOD+FLOX:[6R]-MTHF组合5-FU和奥沙利铂，与Nordic FLOX方案相似
·MOFOX:[6R]-MTHF组合5-FU和奥沙利铂，与FOLFOX-6方案相似
患者归属于几个治疗线，治疗线范围为：从一线到三线甚至五线。
研究的结果进行定期评估，进行一线治疗的患者群体和进行二线、三线和五线治疗的部分患者群体的结果在之前(2017年8月)已进行分析，现在(2017年12月)再次进行分析。临床研究仍在进行。
在其中一个治疗方案(MOFOX)中，[6R]-MTHF的总剂量被分为在开始施用5-FU(0分钟时)之后分别在大约30分钟和60分钟分配的两次静脉团注注射。
当一线的首个12例患者已经进入治疗且在8周治疗后按照RECIST 1.1标准对他们的初始肿瘤大小评估后，6例患者显示部分缓解(PR)且6例患者显示疾病稳定。在8周治疗后，对按照MOFOX方案治疗的单个二线患者进行分析，患者显示部分缓解。此时，共3名患者按照MOFOX方案进行治疗。
图2中显示了8周治疗的结果。
在2017年8月共分析了13例患者，其中7例患者显示部分缓解且6例患者显示疾病稳定(参见图2)，这和54％的ORR(客观缓解率)是一致的(一线的12例患者群为50％)。而且，在至少60mg/m2[6R]-MTHF治疗的群体中，7个中的5个(71％)具有部分缓解(PR)。到目前为止，一线的12例患者没有一个表现为疾病进展(PD)且和研究中的其他患者相比或者和历史对照相比，没有安全性受损的迹象。
而且，以基线和直径为参照，按照MOFOX方案治疗的所有患者的靶病变的直径之和至少减少30％(平均值为减小42％)。
到2017年9月，已经分析了共37例患者的胃肠道(GI)不良反应(AE)。在37例患者中，只有2例患者(5.4％)报告有等级3或更高等级的胃肠道不良反应(定义为恶心、呕吐和/或脱水)。
到2017年12月，在16周治疗2(2根据ESMO(欧洲肿瘤内科学会，European Societyfor Medical Oncology)的临床实践指南，16周被认为是癌症治疗的标准时间表)之后再次评估一线患者。图7显示了16个治疗周的结果。由于研究方案手续的问题，四(4)例一线患者不能进行额外的8周治疗，此时，没有分析更多的一线患者。
对于8例剩余的一线患者，在8周到16周内没有患者显示肿瘤进展，且在8周评估时显示部分缓解的所有患者在治疗开始后16周维持在部分缓解。对于8例一线患者，5例因此显示部分缓解且3例显示疾病稳定，即ORR为63％。
需要注意的是：按照MOFOX方案治疗且在8周的治疗后显示部分缓解的3例患者(两个一线和一个二线)在8周的治疗后仍旧显示部分缓解，且进行MOFOX治疗的单个二线治疗患者是在16周MOFOX治疗之后唯一显示部分缓解的二线患者。
考虑到以下事实：一线患者中将CoFactor和醛氢叶酸(都与5-FU组合)对比的IIb期研究中所显示的CoFactor(CoFactor为1:1的非对映异构体混合物[6R,S]-MTHF)导致报告了等级3或更高等级的至少一个不良反应(AE)的7.7％的CoFactor患者，而醛氢叶酸为3.3％，进一步发现CoFactor和醛氢叶酸的ORR分别为10.7％和13.3％(2007年10月1日Adventrx新闻稿,图8)，(在8周和16周时被观察的)非常高的ORR和(在8周时分析的)不良反应的低发生率(AE)是令人惊奇的。
不束缚于理论，发明人推测在CoFactor和[6R]-MTHF之间的差异(在与醛氢叶酸的比较研究中通过其疗效和AE的差异来评估)可能归因于CoFactor中存在50％[6R]-MTHF，即，与[6R]-MTHF相反的非对映异构体。由于CoFactor在几年前已被放弃，在临床环境中直接解决这个问题是不可能的，但是众所周知，对于许多具有药物活性的化合物，当比较纯对映体与外消旋体，或比较几何异构体(如顺式异构体和反式异构体)时，其预期效果和副作用可能有很大差异。在目前非对映异构体的情况下，非天然[6S]-异构体已经被证明是天然[6R]-异构体[6R]-MTHF的部分竞争性抑制剂，其作用是作为胸苷酸合酶的共底物“Leary,R.P.,Gaumont,Y.,Kisliuk,R.L.,1974.Effects of the diastereoisomers ofmethylene tetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase.Biochem.Biophys.Res.Commun.56,484-488”。
与ISO-CC-005研究的启动同时，进行了历史群体比较研究，其中发现：与LV相比，等摩尔剂量的[6R]MTHF由5-FU产生更高水平的总体胸苷酸合酶(TS)抑制，如2′-脱氧尿苷(dUrd)的血浆浓度所反映的。血浆2'-脱氧尿苷(dUrd)的升高是TS抑制的一个标志(Fordet al.(2002)Clinical Cancer Research,8(1):103-109)。
按照如下进行历史群体比较研究：
以团注注射方式提供标准剂量500mg的5-FU和也以团注注射方式提供各自的叶酸[6R]-MTHF或者LV，治疗所有患者。
在哥德堡(瑞典)，近20年来，所有CRC患者的临床、治疗和结果数据收集在当地大学医院(sjukhuset-Sahlgrenska Universitetssjukhuset)。血浆和组织样品已在适当的物理条件下保藏在生物库中，以长期保藏。该数据库和生物库在相关伦理和监管许可的保护下运作。从数据库中随机抽取患者，这些患者为采用标准5-FU剂量500mg/m2和静脉团注LV 60mg/m2进行治疗的患者。对于所有患者而言，储存的血浆样品用于dUrd的测定。
采用LV治疗的患者
随机从数据库抽取24例采用5-FU和60mg/m2LV治疗的转移性结肠直肠癌症(mCRC)患者，在每个患者的两个治疗周期中的t0和t24时刻，测定dUrd的水平，采用与[6R]-MTHF患者相同的方式计算t24与t0之间差异的平均值和标准偏差。由于LV是天然(S-甲酰基-四氢叶酸)异构体和非天然(R-甲酰基-四氢叶酸)异构体以50:50比例的“外消旋”混合物，所以活性异构体构成所提供的外消旋LV剂量的一半。LV和[6R]-MTHF的分子量非常相似，因此60mg的LV可视为与30mg的[6R]-MTHF等摩尔。
采用[6R]-MTHF治疗的患者
所有患者均纳入ISO-CC-005研究，并在连续两个5-FU治疗周期中进行测量。在注射5-FU前(t0)和24小时后(t24)立即测量dUrd值。分别计算患者对于30mg/m2和60mg/m2剂量水平在t24和t0之间差异的平均值和标准偏差。
统计方法
用弗里德曼双向方差分析方法检验三组间的差异，之后再用曼-惠特尼U检验方法检验两个等摩尔组LV 60mg/m2和6R-MTHF 30mg/m2之间的差异。p值小于0.05视为显著。
血浆dUrd的测定
采用液相色谱-串联质谱法测定血浆dUrd，概述如下。把血浆样品从-80℃冷冻箱取出，将三氯乙酸加入到血浆中，对样品进行混合及离心。上清液在10kda分子量截止膜过滤器中过滤，再次离心30分钟。然后将试管底部的溶液进行LC-MS/MS分析。采用相同的方法，用空白血浆样品和不同的内部标准浓度制备校准样品。注射到LC-MS/MS中的注射量为40μl。采用电喷雾负模式电离脱氧尿苷和氯脱氧尿苷。优化了MS参数，以使所有叶酸有最大响应。采用MS/MS采集方法(多反应监测)。
TS抑制的测定
三组间差异是显著的(p＝0.04)，两个等摩尔组LV 60mg/m2和[6R]-MTHF30mg/m2)之间的差异也是显著的(p＝0.03)。等摩尔剂量[6R]-MTHF(连同5-FU)具有显著高于LV的dUrd水平。此外，在增加[6R]-MTHF剂量和增加TS抑制水平之间似乎存在剂量-响应关系，如通过增加血浆dUrd水平所反映的(参见表1和图3)。
表1.在团注注射5-FU与LV或[6R]-MTHF后24小时增长的dUrd
该对比研究表明：5-FU与[6R]-MTHF而不是与LV的生物学调节会导致更高的血浆dUrd且增加TS抑制。该研究还显示了，和LV相比，等摩尔剂量的[6R]-5,10-MTHF由5-FU提供更高水平的整体TS抑制，如脱氧尿苷(pdUrd)的血药浓度所反映的。
在增加[6R]-MTHF剂量后，TS抑制的剂量依赖性进一步支持了此观察报告。来自固定剂量的5-FU所增加的TS抑制依赖于剂量，且在非常高剂量的[6R]-5,10-MTHF时趋于平缓。这是ISO-CC-005研究中基于对120毫克和240毫克的dUrd测量。
静脉团注剂量为60mg/m2，是在斯堪的纳维亚中广泛使用的所谓的北欧治疗方案使用的标准剂量。当通过输注施用LV，通常是两小时以上400毫克，临床结果与其他方案获得的结果相似“Gustavsson et al.,(2015)Clinical Colorecctal Cancer,14:1-10”。令人感兴趣的是施用[6R]-MTHF后注意到非常高的TS抑制(图4)。
ISO-CC-005研究进一步支持了：[6R]-MTHF和5-FU组合对于结肠直肠癌症显示临床效益，其定义为在大于90％的被治疗的患者中，疾病稳定或部分缓解，且通过施用[6R]-MTHF的多次团注，可获得60-80％的高ORR。
本研究结果进一步支持了：[6R]-MTHF与不同形式的抑制细胞生长的药剂组合是安全的，并且[6R]-MTHF对这些重症患者可能是有效和安全的。肿瘤治疗中采用的抑制细胞生长药剂的剂量限制毒性(DLT)典型地阻止治疗药剂在剂量或强度上进一步增加，或阻止在当前剂量水平上继续治疗。因此，DLT常常严重限制可给予患者的抑制细胞生长药剂的剂量。迄今为止，获得的ISO-CC-005研究结果表明：和5-FU与其他叶酸佐剂的组合相比，当和[6R]-MTHF组合时，5-FU的毒性减小。在上文所讨论的对比研究显示这种效应可能是通过[6R]-MTHF由5-FU实现了比醛氢叶酸更高水平的总体胸苷酸合酶(TS)抑制而产生的，如2'-脱氧尿苷(dUrd)的血浆浓度所反映的。这可能允许使用更高剂量的5-FU，而不会引起限制剂量的副作用。
Claims (16)
1.[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤包括癌症，该治疗包括如下步骤：
a)在第一天，施用包含10～1000mg/m2(BSA的)5-FU(或其类似物或前体药物)的静脉团注，随后同时或者在10分钟～4小时的时间之后，
b)施用两次或更多次静脉团注，间隔为10～60分钟，每次静脉团注包含5～1000mg/m2[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，随后，
c)经46小时的时间或者直到第二天结束，施用5-FU的连续输注，随后，
d)任选地，在第一天结束之前，施用一次包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的静脉团注，随后，
e)在第二天，任选地施用一次或更多次静脉团注，每次静脉团注包含5～1000mg/m2(BSA的)[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，
其中，步骤b)任选地在第一天被重复最多4次，每次重复之间的间隔为10分钟～4小时，且其中步骤e)任选地在第二天被重复最多4次，每次施用团注之间的间隔为10分钟～60分钟，且其中任选地每两周重复所有步骤a)～e)直至最多8个周期，即最多16周。
2.根据权利要求1所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，所述实体肿瘤为选自结肠癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、胆囊癌、肺癌(特别是腺癌)、结肠直肠癌(CRC)包括转移性CRC、头颈癌、肝癌、骨肉瘤和胰腺癌的癌症形式。
3.根据权利要求1或2所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，在第一天施用的所述两次或更多次静脉团注中的每次静脉团注包含20～250mg/m2的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸，例如30～240mg/m2，例如30～120mg/m2或者例如约30mg/m2或者例如约60mg/m2或者例如约120mg/m2的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸。
4.根据权利要求1～3中任一项所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，所述实体肿瘤为结肠直肠癌(CRC)包括转移性CRC。
5.根据权利要求1～4中任一项所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，通过以静脉团注或者输注1～4小时的方式在第一天施用一种或更多种抗癌药物来进行步骤a)。
6.根据权利要求4或5所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，所述抗癌药物选自奥沙利铂、伊立替康(CPT11)和贝伐单抗(阿瓦斯丁)。
7.根据权利要求4或5所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，在第一天施用的所述一种或更多种抗癌药物为奥沙利铂。
8.根据权利要求4或5所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，在第一天施用的所述一种或更多种抗癌药物为奥沙利铂与贝伐单抗(阿瓦斯丁)的组合。
9.根据前述权利要求中任一项所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，在步骤e)中在第二天施用至少两次[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的团注。
10.根据权利要求中8所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，施用至多4次[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的团注，每次团注之间的间隔为20～30分钟。
11.根据权利要求中9所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，施用至多4次[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸的团注，每次团注之间的间隔为20～30分钟。
12.根据前述权利要求中任一项所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸以能溶于水的固体形式，例如冻干物或盐形式进行使用，任选地通过一种或更多种合适的赋形剂和/或抗氧化剂，例如柠檬酸或抗坏血酸或其盐形式进行稳定。
13.根据前述权利要求中任一项所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸具有大于98％d.e.的非对映异构体纯度。
14.根据前述权利要求中任一项所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于治疗人类实体肿瘤，其中，5-FU类似物或前体药物选自氟嘧啶类，例如卡培他滨(希罗达)即N4-戊氧基羰基-5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、喃氟啶、5-氟-嘧啶酮、UFT、去氧氟尿苷、2'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、5'-脱氧-5-氟尿嘧啶核苷、1-(2'-氧代丙基)-5-FU、烷基羰基-5-FU、BOF-A2、呋氟尿嘧啶(TS-1)和S-1。
15.[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于阻止或延缓人类实体肿瘤包括癌症的进展，其包括在至少8周的总治疗期间进行并重复根据权利要求1～14中任一项所述的步骤a)至e)。
16.根据权利要求15所述的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸用于阻止或延缓人类实体肿瘤的进展，其中，在至少16周的总治疗期间进行并重复根据权利要求1～13中任一项所述的步骤a)至e)，且在开始治疗后8至16周之间未观察到所述实体肿瘤在统计上显著的进展。
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| MUHAMMAD WASIF SAIF等: "Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma", 《CLINICAL COLORECTAL CANCER》 * |
| MUHAMMAD WASIF SAIF等: "Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma", 《CLINICAL COLORECTAL CANCER》, vol. 6, no. 3, 30 September 2006 (2006-09-30), pages 229, XP055358951 * |
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