CN101321518A - 5,10-亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物 - Google Patents

5,10-亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN101321518A
CN101321518A CNA2006800452356A CN200680045235A CN101321518A CN 101321518 A CN101321518 A CN 101321518A CN A2006800452356 A CNA2006800452356 A CN A2006800452356A CN 200680045235 A CN200680045235 A CN 200680045235A CN 101321518 A CN101321518 A CN 101321518A
Authority
CN
China
Prior art keywords
mthf
ascorbic acid
citric acid
ratio
acid
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006800452356A
Other languages
English (en)
Inventor
安德鲁·X·陈
吴红杰
马克·J·坎特韦尔
琼·M·罗宾斯
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Adventrx Pharmaceuticals Inc
Original Assignee
Adventrx Pharmaceuticals Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Adventrx Pharmaceuticals Inc filed Critical Adventrx Pharmaceuticals Inc
Publication of CN101321518A publication Critical patent/CN101321518A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Abstract

本发明提供了适用于癌症治疗和其它治疗的5，10－亚甲基四氢叶酸盐的稳定的冻干组合物。所述组合物包含5，10－MTHF与柠檬酸和抗坏血酸的组合，柠檬酸与抗坏血酸的比率为约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比，并且柠檬酸与抗坏血酸的总量与5，10－MTHF的比率为约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比。冻干之前将溶液调节至基本中性的pH。

Description

5，10-亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物
发明背景
癌症是公共健康关注的主要问题。在美国，每年仅结肠直肠癌引起大约50,000人死亡。在每年所诊断出的近130,000例结肠直肠癌中，几乎一半的患者出现或者发展为转移性疾病，对此化学治疗是唯一的治疗方法。迫切寻求新的有效的基于药物的疗法来不仅治疗结肠直肠癌，而且治疗其它癌症，例如乳腺癌、胰腺癌、胃癌、肝癌、膀胱癌、子宫颈癌、头颈癌、肺癌、卵巢癌和前列腺癌。
抗癌药物5-氟尿嘧啶(5-FU)是核酸生物合成所需的酶-胸苷酸合酶(TS)的抑制剂。5-FU通常用于治疗癌症，如结肠直肠癌和乳腺癌、以及头颈癌、胰腺癌、胃癌和非小细胞肺癌。5-FU通常与亚叶酸(FA，甲酰四氢叶酸)联合使用，亚叶酸在细胞内转化为还原形式的叶酸盐，该还原形式的叶酸盐是TS的辅因子。发现与5-FU的单独应用相比，5-FU与甲酰四氢叶酸的组合具有增加的抗肿瘤作用。
不幸的是，5-FU与甲酰四氢叶酸的组合的该增加的抗肿瘤作用还涉及增加的毒性，例如口炎、粘膜炎、胃肠症状，以及血液毒性，尤其是中性粒细胞减少、血小板减少和白细胞减少。这样的毒性通常通过限制抗癌剂的剂量而限制可用于患者的治疗方法。因此，需要开发具有降低的毒性和/或改善的抗肿瘤活性的改善的抗癌药物方案，以有效地延长患者的存活时间。
除了甲酰四氢叶酸可能增加5-FU系统毒性的严重性，甲酰四氢叶酸必须在细胞内以多步转化为其活性代谢物5，10-亚甲基四氢叶酸盐(在不同场合被称为任意如下名称：(6R，S)-5，10-亚甲基四氢叶酸；N-[4-(3-氨基-1，2，5，6，6a，7-六氢-1-氧代咪唑并[1，5-f]-蝶啶-8(9H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸；N-[p-(3-氨基-5，6，6a，7-四氢-1-羟基咪唑并[1，5-f]-蝶啶-8(9H)-基)苯甲酰]-L-谷氨酸；(6R，S)-5，10-亚甲基-5，6，7，8-四氢蝶酰-L-谷氨酸；N5，N10-亚甲基四氢叶酸；D/L-5，10-亚甲基四氢叶酸；(6R，S)-5，10-CH2-H4PteGlu-Ca(下文称为：“5，10-MTHF”))。然而，研究表明，有可能直接使用5，10-MTHF(通常作为钙盐)，并且该活性药物成分当其与5-FU联合使用时，相对于甲酰四氢叶酸与5-FU的组合，其具有抗肿瘤活性同时具有显然更安全的毒性特征谱。
5，10-MTHF的药物用途很有限，这是由于其对多种环境不稳定，包括在空气、中性和/或酸性环境中氧化、化学降解以及水解(M.J.Osborn et al.，“The Structure of‘Active Formaldehyde’，”J.Am ChemSoc.782：4921-4927(1960))。由于期望输送临床有效剂量的活性形式的5，10-MTHF以治疗癌症，给予患者的5，10-MTHF组合物要稳定并提供期望的和/或要求的强度，这一点是很重要的。
已有教导，使用严格的空气包藏(air occlusion)或溶解于碱性pH环境中能够使5，10-MTHF稳定(M.J.Osborn，同前)。WO 2004/112761教导，可通过将该活性成分与柠檬酸盐共同配制，同时将pH调节到7.5至10.5，优选8.5至9.5而获得5，10-MTHF的稳定药物组合物。
发明概述
本发明的发明人现已发现，有可能获得5，10-MTHF的稳定的药物活性组合物而不需要如现有技术所教导的将其配制在和/或保持在基本碱性的pH环境中。如本文所示，可配制5，10-MTHF的稳定组合物，其中所述组合物在溶液中的pH为约5至约7；在冻干之前并且为了临床的目的，可将本发明的5，10-MTHF的稳定组合物调节至基本中性的pH。因此，本发明提供了5，10-MTHF的稳定的冻干组合物，其包含5，10-MTHF与柠檬酸和抗坏血酸的组合，其中在不实质上影响所述组合物的稳定性的情况下，柠檬酸与抗坏血酸的相对量可在约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比的比率之间变化，柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率在约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比之间变化。按照本发明的优选实施方案，柠檬酸与抗坏血酸的比率为约1.5∶1重量比，以及柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约2∶1重量比。
本发明还提供了用于配制5，10-MTHF的稳定的、冻干的以及药物可接受的组合物的方法，所述方法包括下列步骤：(a)将5，10-MTHF溶解于含有柠檬酸和抗坏血酸的溶液中，其中柠檬酸与抗坏血酸的比率为约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比，以及柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比；以及(b)将所述溶液冻干。所述溶液的pH可为约5至约7。根据优选实施方案，在冻干之前，将溶液中组合物的pH缓冲至基本中性pH。
本发明的详细说明
本发明提供了5，10-MTHF的新制剂，其在水溶液中和冻干时均稳定。本发明的5，10-MTHF制剂可在用于治疗多种癌症的方案中用作药物，尤其是与5-FU和/或另外的化疗剂组合。
本发明的5，10-MTHF的新制剂包含5，10-MTHF与柠檬酸和抗坏血酸的组合。在不实质上影响所述组合物的稳定性的情况下，柠檬酸与抗坏血酸的比率可在约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比之间变化，并且柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率可在约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比之间变化。根据优选的实施方案，柠檬酸与抗坏血酸的比率为约1.5∶1重量比，以及柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约2∶1重量比。溶液的pH可在约5至约7之间变化，在冻干之前将溶液缓冲至基本中性的pH。本发明的制剂的重量克分子渗透浓度优选在约250mOsm/kg至330mOsm/kg的等渗范围。
本发明还提供了配制5，10-MTHF以用作治疗癌症和其它病症的药物的方法。根据本发明，所述方法包括下列步骤：(a)制备柠檬酸和抗坏血酸的溶液，其中柠檬酸与抗坏血酸的比率为约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比；(b)将5，10-MTHF溶解于所述溶液中，其中柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比；以及(c)将所述溶液调节和/或缓冲至基本中性pH。优选地，将柠檬酸与抗坏血酸的溶液冷至10℃并在该温度下保持冷却直至所有的10-MTHF进入溶液中。在步骤(c)中，通过以本领域公知的任何方式，例如使用NaOH或HCl，调节和/或缓冲溶液的pH，以获得溶液的基本中性pH。一旦所有的5，10-MTHF进入溶液中，即可将配制的5，10-MTHF装入小瓶并冻干。
实施例
实施例1.5，10-MTHF的多种制剂的相对稳定性
该实施例显示，与柠檬酸盐和抗坏血酸一起配制并且未调节至碱性pH(即保持约5的酸性pH)的5，10-MTHF，比与单独的柠檬酸盐一起配制并调节至7.5或更高的碱性pH的5，10-MTHF更稳定。
材料
  测试样品   5，10-MTHF   柠檬酸三钠   抗坏血酸   pH
  未配制   100mg   0   0   6.9
  参比制剂冻干物   100mg   269mg   0   7.5-10.5
  测试制剂#1冻干物   100mg   250mg   176mg   5.0
  测试制剂#2冻干物   100mg   250mg   176mg   5.1
每一小瓶的参比制剂冻干物含有100mg 5，10-MTHF、269mg二水合柠檬酸钠(柠檬酸三钠)，并在冻干前用氢氧化钠将pH调节到7.5至10.5。
每一小瓶的测试制剂#1和#2冻干物含有100mg 5，10-MTHF、250mg柠檬酸三钠和176mg抗坏血酸。pH为约5。
在水中溶解
将10ml无菌水加入到5，10-MTHF的参比制剂冻干物和每一测试制剂冻干物中以获得10mg/ml的最终浓度(该溶解体积和浓度对应于5，10-MTHF用于癌症治疗的最常推荐的临床应用方针)。将未配制的5，10-MTHF溶解于水中至6mg/ml的浓度。未配制的5，10-MTHF的较低浓度是由于未配制的5，10-MTHF在水中的最大溶解度为约6mg/ml(当溶解在柠檬酸三钠中时，5，10-MTHF具有高得多的(＞10mg/ml)的溶解度)。将样品贮存在室温和环境空气条件下以尽可能接近地模拟预期的实际应用。
通过HPLC进行的稳定性分析
通过HPLC测量溶于水中的5，10-MTHF的稳定性。按照下式将数据报告为基于初始纯度的5，10-MTHF的归一化纯度：归一化纯度％＝(％5，10-MTHF时间X)÷(％5，10-MTHF时间0)×(100)
pH分析
使用数字pH计在多个时间点测量溶于水中的5，10-MTHF的pH。数据分析
通过线性回归分析(GraphPad Prism软件)评估5，10-MTHF的稳定性动力学。
结果
表1.溶解于水之后的pH时间进程
  时间(小时)   未配制   参比制剂冻干物   测试制剂#1冻干物   测试制剂#2冻干物
  0   6.88   7.89   4.96   5.08
  0.25   6.89   7.95   5.01   5.11
  0.5   6.87   7.96   5.02   5.12
  0.75   6.85   7.95   5.02   5.12
  1   6.83   7.93   5.02   5.11
  2   6.77   7.87   5.01   5.11
  4   6.80   7.80   5.01   5.1
  6   6.83   7.74   5.03   5.13
  8   6.81   7.70   5.03   5.13
  24   6.79   7.59   5.04   5.13
如表1所示，溶解于水后不同5，10-MTHF制剂的pH分析揭示了初始和稳定态pH读数的变化。未配制的5，10-MTHF具有6.9的近中性pH，而仅含有柠檬酸三钠的参比制剂冻干物具有约7.9的碱性pH。相反，与抗坏血酸和柠檬酸三钠一起配制的5，10-MTHF具有约5.0至5.1的酸性pH。pH值在24小时的时间内保持稳定。
表2.溶解于水之后5，10-MTHF的稳定性(归一化纯度％)
  时间(小时)   未配制   参比制剂冻干物   测试制剂#1冻干物   测试制剂#2冻干物
  0   100.0   100.0   100.0   100.0
  0.5   94.9   98.8   99.3   97.3
  1   92.4   97.8   99.0   97.0
  2   90.3   96.2   98.4   96.6
  4   85.9   90.5   96.9   95.9
  8   77.8   86.5   95.8   95.7
  12   69.6   80.9   95.7   N/A
  18   55.1   72.4   96.6   90.8
  24   44.9   65.0   88.9   88.8
N/A＝数据不可得
如表2所示，HPLC分析显示每一制剂具有不同的稳定性特征谱。与前述报道类似，未配制的5，10-MTHF在中性pH下随时间迅速降解。溶解于水后24小时后，未配制的5，10-MTHF的纯度仅为初始纯度的44.9％。仅与柠檬酸三钠一起配制的参比制剂冻干物(pH调节为＞7.5)在溶解于水后显示较慢的降解。然而，与初始纯度相比，24小时后的纯度仍然仅为65％，这表明通过加入柠檬酸三钠并调节pH不能有效抑制降解。
令人惊讶地，与抗坏血酸和柠檬酸三钠一起配制的5，10-MTHF是最稳定的制剂，即使是在先前显示使5，10-MTHF稳定性显著下降的酸性pH下也亦然。由于先前显示还原剂(如2-巯基乙醇)不能有效地保护5，10-MTHF使其在酸性环境(pH＜7)中不发生降解，因此该结果甚至更令人惊讶。
表3.溶解于水后5，10-MTHF的线性回归降解速率(纯度％/小时)
  制剂   降解速率
  未配制   -2.2
  参比制剂冻干物   -1.4
  测试制剂#1冻干物   -0.5
  测试制剂#2冻干物   -0.4
稳定性特征谱的线性回归分析显示，5，10-MTHF的降解随时间变化呈线性(参见图1)。每一制剂的降解速率(最佳拟合线的斜率)显示下列从最快到最慢降解速率的顺序：未配制＞仅与柠檬酸三钠一起配制＞与抗坏血酸和柠檬酸三钠一起配制(表3)。此外，仅含有柠檬酸三钠的参比制剂与含有抗坏血酸和柠檬酸三钠的测试制剂的最佳拟合斜率的统计学比较显示，测试制剂具有统计学更慢的降解速率(p＜0.05)。
实施例2.稳定的5，10-MTHF制剂
该实施例显示在基本中性的pH下配制5，10-MTHF的含有柠檬酸和抗坏血酸的稳定的冻干组合物。
材料
  ng/100mL
  5，10-MTHF   5000
  柠檬酸，无水，粉末，USP   6000
  抗坏血酸，颗粒，USP   4000
  用于调节pH的NaOH/HCl
  注射用水(WFI)，USP，至适量   100
操作
1.用过滤的氮气，NF对WFI进行鼓泡30分钟。
2.记录100mL塑料瓶的皮重。
3.称取柠檬酸、抗坏血酸和约90g N2鼓泡的水。混合以溶解。
4.用1N NaOH或HCl调节pH至7.0±0.1。
5.将溶液冷至10℃。
6.加入5，10-MTHF，混合以溶解。
7.记录pH(7.0±0.2)。
8.加入更多水至110g最终重量(或100mL)。记录重量。
9.经过0.2微米过滤器，同时尽可能保持溶液冷却。
10.装入小瓶(每瓶中2mL或100mg 5，10-MTHF钙盐)中，同时尽可能保持溶液冷却。
11.冷冻干燥。
12.将小瓶在略微真空下密封，顶部空间充满氮气。
13.在小瓶上形成褶皱。
实施例3.所配制5，10-MTHF的短期稳定性
该实施例显示用不同比率的柠檬酸和抗坏血酸配制的5，10-MTHF的组合物在基本中性pH下短期内(高至3天)在溶液中是稳定的。
材料
  制剂(冻干物)   5，10-MTHF(mg/小瓶)   柠檬酸(mg/小瓶)   抗坏血酸(mg/小瓶) pH
  F27   12.5   7.5   10   7.0
  F28   12.5   15   10   7.0
  F29   12.5   22.5   10   7.0
操作
1.向每一小瓶的冻干5，10-MTHF(如实施例2所述配制的)中加入2.5mL去离子水以获得5mg/mL溶液。
2.将溶液冷却到2℃至8℃。
3.在第0、1、2和3天，取出0.5g溶液并加入4.5g冷却的HPLC稀释液(20％右旋糖)。
4.注射入HPLC并分析其浓度。
结果
表4.新制剂的短期稳定性
  制剂   初始浓度(mg/g)   5℃下1天(mg/g)   相对于初始浓度(mg/g)的回收％ 5℃下2天(mg/g)   相对于初始浓度(mg/g)的回收％ 5℃下3天(mg/g)   相对于初始浓度(mg/g)的回收％
  F27   4.15   4.14   99.7   4.16   100.2   4.1   98.7
  F28   4.60   4.62   100.3   4.63   100.6   4.6   99.9
  F29   4.61   4.37   94.6   4.34   94.0   4.4   95.4
如表4所示，所有三种制剂在测试时间段内均显示显著的稳定性，其中制剂F28显示最大的稳定性。
实施例4.所配制的5，10-MTHF的中期稳定性
该实施例显示根据本发明用不同比率的柠檬酸和抗坏血酸配制的5，10-MTHF组合物，其冻干形式在中期(7至14天)内，甚至在胁迫条件(stress condition)(40℃的温度)下也是稳定的。
材料-与上述实施例3相同。
操作
1.将冻干物保持在40℃下。
2.在每一时间点(1周和2周)向每一小瓶的冻干的5，10-MTHF(如实施例2所述配制)中加入2.5mL去离子水，混合均匀2分钟以获得澄清的黄色溶液。
3.取出0.5g溶液并加入4.5g冷却的HPLC稀释液(20％右旋糖)以获得0.5mg/mL的理论浓度。
4.注射入HPLC并分析其浓度。
结果
表5.新制剂的中期稳定性
  制剂   初始浓度(mg/g)   5℃下1周(mg/g)   相对于初始浓度(mg/g)的回收％ 5℃下2周(mg/g)   相对于初始浓度(mg/g)的回收％
  F27   4.48   4.23   94.5   4.20   93.8
  F28   4.93   4.74   96.2   4.88   99.1
  F29   4.97   4.80   96.5   4.78   96.1
如表5所示，所有三种冻干制剂在两周后均稳定，其中制剂F28显示最大的稳定性。
实施例5.所配制的5，10-MTHF的长期稳定性
该实施例显示根据本发明用柠檬酸和抗坏血酸配制的5，10-MTHF的组合物在基本中性pH下其冻干形式在长期内，甚至当保持在25℃的温度下也是稳定的。
材料
如上所述制备配制并冻干的5，10MTHF。每一小瓶包含100mg5，10-MTHF、127mg柠檬酸和85mg抗坏血酸。
操作
将冻干物保持在5℃或25℃以及60％的相对湿度下。在每一时间点(3周和6周)，向每一小瓶的冻干的5，10-MTHF中加入10mL的无菌水并获得澄清的淡琥珀色溶液，并测量pH。将2mL的溶液用25mL HPLC稀释液进一步稀释，并通过HPLC分析其浓度。
结果
表6.所配制的5，10-MTHF的长期稳定性
  贮存条件   时间   滤饼外观   溶液外观 pH   回收mg   总杂质(UV面积％)
t0   均匀滤饼，淡米色/橙色，顶部有很少量的深橙色斑点   澄清、淡琥珀色 7.13 107.5 5.3
5℃   3周   均匀滤饼，黄橙色滤饼，顶部有少量的更深橙色的斑点   澄清、淡琥珀色 7.17 93.9 5.5
5℃   3周   均匀滤饼，淡米色/橙色，顶部有很少量的深橙色斑点   澄清、淡琥珀色 7.13 92.4 5.9
5℃   6周   均匀滤饼，淡米色/橙色，顶部有很少量的深橙色斑点   澄清、淡琥珀色 7.17 93.4 5.5
5℃   6周   均匀滤饼，淡米色/橙色，顶部有很少量的深橙色斑点   澄清、淡琥珀色 7.15 94.1 5.4
如表6所示，在两种贮存条件下，6周后制剂仍稳定。

Claims (9)

1.5，10-MTHF的稳定的冻干组合物，其包含柠檬酸和抗坏血酸或其药物盐，其中柠檬酸与抗坏血酸的比率为约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比，以及柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸与抗坏血酸的比率为约1.5∶1重量比。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约2∶1重量比。
4.如权利要求1-3所述的组合物，其在溶液中时所述溶液的pH为约5至约7。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述溶液具有基本中性的pH。
6.配制5，10-MTHF的稳定的冻干组合物的方法，所述方法包括下列步骤：(a)制备柠檬酸和抗坏血酸或其药物盐的溶液，其中柠檬酸与抗坏血酸的比率为约0.75∶1重量比至约2.25∶1重量比；(b)将5，10-MTHF溶解于所述溶液中，其中柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约1.4∶1重量比至约3.4∶1重量比；以及(c)将所述溶液冻干。
7.如权利要求6所述的方法，其中所述柠檬酸与抗坏血酸的比率为约1.5∶1重量比。
8.如权利要求6所述的方法，其中所述柠檬酸和抗坏血酸的总量与5，10-MTHF的比率为约2∶1重量比。
9.如权利要求6-8所述的方法，还包含在冻干之前将所述溶液调节至基本中性pH的步骤。
CNA2006800452356A 2005-12-02 2006-11-30 5,10-亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物 Pending CN101321518A (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US74186105P 2005-12-02 2005-12-02
US60/741,861 2005-12-02

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101321518A true CN101321518A (zh) 2008-12-10

Family

ID=38092874

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006800452356A Pending CN101321518A (zh) 2005-12-02 2006-11-30 5,10-亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物

Country Status (9)

Country Link
US (1) US20090221594A1 (zh)
EP (1) EP1968551A2 (zh)
JP (1) JP2009518305A (zh)
KR (1) KR20080074201A (zh)
CN (1) CN101321518A (zh)
AU (1) AU2006320388A1 (zh)
CA (1) CA2631755A1 (zh)
TW (1) TW200727903A (zh)
WO (1) WO2007064968A2 (zh)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110214023A (zh) * 2017-08-24 2019-09-06 伊索弗尔医药公司 基于5-氟尿嘧啶的化学疗法中多次团注施用[6r]-mthf
CN110573178A (zh) * 2018-01-05 2019-12-13 伊索弗尔医药公司 治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2617421A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Tetrahydrofolates in combination with EGFR-inhibitors in the use of treating cancer
EP2617422A1 (en) 2012-01-20 2013-07-24 Isofol Medical AB Anti-tumor activity of reduced folates like methylene-tetrahydrofolate, tetrahydrofolate or methyl-tetrahydrofolate
IN2014MN02213A (zh) 2012-05-10 2015-07-10 Painreform Ltd
EP2837631A1 (en) * 2013-08-14 2015-02-18 Merck & Cie New stable salt of 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid
EP3305318A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-11 Isofol Medical AB [6r]-5,10-methylenetetrahydrofolate in 5-fluorouracil based chemotherapy
EP3446704A1 (en) * 2017-08-24 2019-02-27 Isofol Medical AB [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy
WO2018065445A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Isofol Medical Ab [6r]-mthf multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy
WO2018065446A1 (en) * 2016-10-05 2018-04-12 Isofol Medical Ab [6r]-mthf - an efficient folate alternative in 5-fluorouracil based chemotherapy
WO2018150264A1 (en) 2017-02-14 2018-08-23 Isofol Medical Ab METHODS FOR INCREASING BLOOD PLASMA 2'-DEOXYURIDINE (dUrd) AND THYMIDYLATE SYNTHASE INHIBITION
AU2018317789B2 (en) * 2017-08-16 2023-06-29 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6R)-tetrahydrofolic acid and a dicarboxylic acid
WO2023237485A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Stable lyophilisates comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237483A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolic acid
WO2023237484A1 (en) * 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Compositions comprising disodium 5,10-methylene-(6r)-tetrahydrofolate
WO2023237482A1 (en) 2022-06-08 2023-12-14 Merck Patent Gmbh Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate

Family Cites Families (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH697021A5 (de) * 2003-06-26 2008-03-31 Merck Eprova Ag Stabile pharmazeutische Zusammensetzungen von 5, 10-Methylentetrahydrofolat.

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN110214023A (zh) * 2017-08-24 2019-09-06 伊索弗尔医药公司 基于5-氟尿嘧啶的化学疗法中多次团注施用[6r]-mthf
CN110573178A (zh) * 2018-01-05 2019-12-13 伊索弗尔医药公司 治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法

Also Published As

Publication number Publication date
WO2007064968A3 (en) 2007-12-27
EP1968551A2 (en) 2008-09-17
AU2006320388A1 (en) 2007-06-07
KR20080074201A (ko) 2008-08-12
JP2009518305A (ja) 2009-05-07
TW200727903A (en) 2007-08-01
US20090221594A1 (en) 2009-09-03
WO2007064968A2 (en) 2007-06-07
CA2631755A1 (en) 2007-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101321518A (zh) 5,10-亚甲基四氢叶酸盐的稳定药物组合物
US20180256582A1 (en) Methods and compositions for the treatment of metabolic disorders
US6673805B2 (en) Platinum derivative pharmaceutical formulations
ES2658070T3 (es) Formas de dosificación de aminopterina para trastornos inflamatorios
US20160030573A1 (en) Stable pharmaceutical compositions of 5,10-methylenetetrahydrofolate
EP2991619B1 (en) Stable pharmaceutical composition containing folates
EP2991618B1 (en) Stable high strength pharmaceutical composition of levoleucovorin
Calvert et al. Clinical studies with MTA
AU2023258405A1 (en) Folate salts for medical use
CN110934875A (zh) 一种5-氟尿嘧啶甲氨蝶呤双药制剂及其制备方法
JP3468534B2 (ja) 改善された治療薬
EP4364734A1 (en) Veterinary pharmaceutical composition comprising 5-hydroxy-1-methylimidazolidine-2,4-dione compound as active ingredient
WO2023237482A1 (en) Concentrated solutions comprising sodium 5,10-methylene-(6r)- tetrahydrofolate

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication