CN110573178A - 治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供在化学治疗方案中治疗被诊断患有结直肠癌和转移性结直肠癌的患者的方法，所述方法包括给予[6R]‑5,10‑亚甲基四氢叶酸盐(6R‑MTHF)、5‑氟尿嘧啶(5‑FU)、贝伐单抗和奥沙利铂。与使用其他叶酸盐如亚叶酸的标准治疗相比，所述方法降低疾病进展并提供提高的总反应率。

Description

治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法
本申请要求2018年1月5日提交的PCT/EP2018/050274、2018年4月3日提交的美国临时申请序列号62/651,910和2018年11月19日提交的美国临时申请序列号62/769,289的优先权，所述申请通过引用以其全文并入本文。本文所引用的所有专利、印刷出版物和参考文献都是通过引用以其全文并入本文。
技术领域
本发明涉及在化学治疗方案中治疗被诊断患有结直肠癌和转移性结直肠癌的人的实体瘤，所述化学治疗方案包括给予[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸盐(6R-MTHF)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、贝伐单抗(bevacizumab)和奥沙利铂(oxaliplatin)。
背景技术
被诊断患有结直肠癌(CRC)或转移性结直肠癌(mCRC)的患者通常是用手术来治疗，并且在大多数情况下是以根治性目的来治疗。事实上，手术仍是下胃肠道的恶性肿瘤的主要治疗方式，并且标准切除术是早期癌症所需的唯一疗法。随着肿瘤分期进展，在渗透深度和淋巴结受累方面，仅用手术根治的机会减小，并且局部复发率增加。在此类情况下，手术可以与辅助治疗结合，或者进行手术仅用于症状的姑息性控制。
5-氟尿嘧啶(5-FU)是在1957年首次引入，并且仍然是治疗范围广泛的实体瘤的必需部分，所述实体瘤例如乳房肿瘤、头部和颈部肿瘤和胃肠肿瘤。数十年来，5-FU与叶酸盐甲酰四氢叶酸(LV)(5-甲酰基-5,6,7,8-四氢叶酸的钙盐或亚叶酸钙)的组合已经是治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的基石。根据现行的欧洲肿瘤内科学会(European Society forMedical Oncology，ESMO)指南，转移性结直肠癌的标准一线全身性疗法是使用5-FU、LV、奥沙利铂/伊立替康和贝伐单抗的化学疗法。Van Custem等人(2016)ESMO ConsensusGuidelunes for the Management of Patients with Metastatic ColorectalCancer.Annals of Oncology 27:1386-1422。
单独5-FU的总反应率非常有限，达到10％-15％的水平[Johnston P.G.,KayeS.Capcetabine；a novel agent for the treatment of solid tumourss.AnticancerDrugs 2001,12:639-646]，并且已经研发用于增加5-FU的抗癌活性的调节策略。最广泛使用的策略之一是共给予甲酰四氢叶酸，即亚叶酸的钙盐。甲酰四氢叶酸(LV)用作三元络合物的稳定剂，所述三元络合物是由以下形成的结构：1)LV的活性代谢物5,10-亚甲基四氢叶酸盐、2)5-FU活性代谢物FdUMP和3)胸苷酸合酶。这种三元络合物抑制酶胸苷酸合酶，所述酶是DNA合成所必需的酶[Longley D.B.等人5-Fluorouracil.Mechanisms of action andclinical strategies,Nat Rev Cancer.2003年5月；3(5):330-8.Review]。通过将LV添加至5-FU，总反应率增加至超过20％[Longley D.B.等人2003出处同上]。
基于5-FU的方案一般用于治疗胃肠道的实体瘤。对于结直肠肿瘤，作为单一疗法给予的5-FU的初始反应率仅为约10％。通过添加甲酰四氢叶酸(LV)，反应率提高至21％[Thirion P,Michiels S,Pignon JP,Buyse M,Braud AC,Carlson RW,O’Connell M,Sargent P,Piedbois P(2004)Modulation of fluorouracil by leucovorin inpatients with advanced colorectal cancer:an updated meta-analysis.J ClinOncol 22(18):3766–3775]。然而，LV需要转化为活性代谢物[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸盐(亚甲基THF)，其随后与脱氧尿苷一磷酸(dUMP)和靶酶胸苷酸合酶(TS)在反应中形成三元络合物，在所述反应中dUMP转化为dTMP[Jarmula A,Cieplak P,Montfort WR(2005)5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding tothymidylate synthase:molecular mechanics and continuum solvent studies.JComput Aided Mol Des 19(2):123–136]。这种反应在5-FU的氟化代谢物FdUMP代替dUMP结合所述络合物时被抑制[Parker WB,Cheng YC(1990)Metabolism and mechanism ofaction of 5-fluorouracil.Pharmacol Ther48(3):381–395]。因此，LV不具有抗肿瘤作用，但是通过大量地提供亚甲基THF来增强5-FU的作用，所述亚甲基THF稳定所述三元络合物[Porcelli L,Assaraf YG,Azzariti A,Paradiso A,Jansen G,Peters GJ(2011)Theimpact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment.CurrDrug Metab12(10):975–984]。所述抑制对具有高增殖率的细胞如肿瘤上皮细胞影响最大。这又导致抑制细胞中的DNA合成，从而可能导致细胞凋亡引起的细胞死亡。
所需的将LV代谢激活为亚甲基THF可能导致个体间差异，这可能是作为单一疗法给予的5-FU的反应率仅提高至21％的原因。已经显示辅助疗法改善转移性CRC的治疗结果，延长了生存期[Cunningham D,Atkin W,Lenz HJ,Lynch HT,Minsky B,Nordlinger B等人Colorectal cancer.Lancet.2010年3月20日；375(9719):1030-47]。CRC的标准一线辅助疗法包括使用药剂5-氟尿嘧啶(5-FU)的单一和组合化学疗法[Cunningham D(2010)]。使用5-FU的治疗通常与高剂量的叶酸盐(或甲酰四氢叶酸，LV)组合给予，所述高剂量的叶酸盐显著增强5-FU在转移性结直肠癌中的治疗效果。事实上，在转移性疾病中用LV调节5-FU已经显示出疾病进展时间(TTP)的延长[Petrelli N,Douglass HO Jr,Herrera L,Russell D,Stablein DM,Bruckner HW等人The modulation of fluorouracil with leucovorin inmetastatic colorectal carcinoma:a prospective randomized phase IIItrial.Gastrointestinal Tumor Study Group.J Clin Oncol.1989年10月；7(10):1419-26]。
还原性叶酸盐即fotrexorin钙((dl)-5,10,-亚甲基蝶酰基-单谷氨酸钙盐或[6R,S]-5,10-亚甲基-THF Ca盐)也被称为外消旋亚甲基THF，已经有人基于以下假设提出用其作为LV的替代物：直接给予还原性叶酸盐亚甲基THF代替LV可能提供关于临床活性的显著优点。是两种非对映异构体的1:1混合物[Odin,E.,Carlsson,G.,R.,Gustavsson,B.,Spears,C.P.,Larsson,P.A.,1998.Chemical stabilityand human plasma pharmacokinetics of reduced folates.Cancer Invest.16,447–455]。由于所述[6R]异构体是TS的直接活性的共底物，因此预期给予代替甲酰四氢叶酸将因为关于临床安全性和功效二者的较低的患者间和患者内可变性而变得有利。
实际上，在先前未治疗的转移性结直肠癌的II期试验中，发现的总反应率为35％[Saif,M.W,Merritt,J,Robbins J,Stewart J.,Schupp,J,2006.Phase IIIMulticenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma ClinicalColorectal Cancer,第6卷,第3期,229-234,2006]，并且在另一项I/II期临床试验中表明，与5-FU组合的在40％患者中显示出定义为稳定疾病或肿瘤反应的胰腺癌中的临床益处[Saif,M.W.,Makrilia N.,Syrigos K.,2010.CoFactor:Folate Requirementfor Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy.Journalof Oncology第1-5卷]。然而，非天然(6S)异构体除了呈现不必要的肝脏解毒负担以外，关于其作为TS的共底物的作用，非天然(6S)异构体是天然[6R]异构体的部分竞争性抑制剂[Leary,R.P.,Gaumont,Y.,Kisliuk,R.L.,1974.Effects of the diastereoisomers ofmethylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase.Biochem.Biophys.Res.Commun.56,484–488]。此外，在IIb期研究中，未显示结直肠癌中的比甲酰四氢叶酸更有效，因为在研究组之间关于功效或安全性未发现显著差异，并且计划的结直肠癌的III期研究在完成之前中断[Press release:ADVENTRXProvides Update on Cofactor Program.2007年11月2日]。因此，仍然需要改进的叶酸盐增强的5-FU治疗方案。
发明内容
本发明人已经发现治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的方法，其包括给予[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸盐(6R-MTHF)、5-氟尿嘧啶(5-FU)、贝伐单抗和奥沙利铂。与利用叶酸盐如亚叶酸的标准治疗相比，这些方法令人惊讶地降低疾病进展，维持疾病稳定并提供提高的总反应率。
在一个实施方案中，本发明提供治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的方法，其包括以下步骤：
a)将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b)接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c)接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
d)接着将包含叶酸盐6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m2 6R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
e)接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予；和
f)将包含6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m26R-MTHF的剂量通过静脉推注给予。
6R-MTHF、5-FU、贝伐单抗和奥沙利铂的药物组合物是以静脉输注或以推注的形式静脉内给予。如本文所用，“静脉推注”意指静脉内给予的方法，其中将单一剂量的药物组合物一次性全部给予。在一个实施方案中，通过静脉推注的给予是在10分钟内完成。在优选实施方案中，通过静脉推注的给予是在5分钟内完成。在优选实施方案中，通过静脉推注的给予是在3分钟内完成。在优选实施方案中，通过静脉推注的给予是在2分钟内完成。在优选实施方案中，步骤(c)、(d)和(f)的通过静脉推注的给予是在10、5、3或2分钟内完成。
在一个实施方案中，步骤(d)和(f)的6R-MTHF的通过静脉推注的给予是以30、60或120mg/m2的剂量进行。在优选实施方案中，步骤(d)和(f)的6R-MTHF的通过静脉推注的给予是以60mg/m2的剂量进行。
相比之下，如本文所用，“静脉输注”是指以恒定浓度经一段时间给予的单一剂量的静脉输注。例如，通过静脉输注的给予是在至少30分钟、60、90、120或180分钟内完成。在另一个例子中，步骤(e)的通过静脉输注的给予是经46小时的时间段进行。
在某些实施方案中，步骤(d)的静脉推注给予是在步骤(c)的静脉推注给予完成后最多30、60、90或120分钟时进行。在另一个实施方案中，步骤(f)的静脉推注给予是在步骤(e)的静脉输注开始后最多30、60、90或120分钟时进行。在又另一个实施方案中，步骤(f)的静脉推注给予是在步骤(d)开始的30或60分钟内完成。在另一个实施方案中，步骤(f)的静脉推注给予是在步骤(c)开始后最多30、60、90、120或180分钟时进行。
在一个实施方案中，步骤(f)的静脉推注给予可以在步骤(e)的静脉输注开始之前开始。在另一个实施方案中，步骤(e)的静脉输注是在步骤(f)的静脉推注给予期间暂停。
可以约每两周重复包括步骤(a)至(f)的治疗被诊断患有结直肠癌和转移性结直肠癌的患者的方法。如本文所用，“约每两周”意指在10天与18天之间。在一个实施方案中，可以每两周重复本文所公开的方法。
用于本文所公开的方法中的[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸盐(6R-MTHF)的药物组合物是以药学上可接受的盐的形式提供。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。在一个实施方案中，6R-MTHF的药学上可接受的盐是硫酸盐。在一个实施方案中，6R-MTHF的药学上可接受的盐是半硫酸盐。在某些实施方案中，用于本文所公开的方法中的6R-MTHF的药学上可接受的盐可以以冻干物的形式提供。在另一个实施方案中，用于本文所公开的方法中的冻干物是由6R-MTHF半硫酸盐制备。在优选实施方案中，用于本文所公开的方法中的冻干物是由6R-MTHF半硫酸盐制备，并且所述冻干物进一步包含其他盐和赋形剂并且在一个实施方案中包含二水柠檬酸三钠。
在某些实施方案中，用于本文所公开的方法中的冻干物是在使用前在水性介质中重构。在一个实施方案中，所述水性介质是水或盐水。在优选实施方案中，所述水性介质是水。在其他实施方案中，所述冻干物包含100mg6-MTHF。在优选实施方案中，所述包含100mg6R-MTHF的冻干物是通过添加10mL水来重构。在又另一个实施方案中，所述包含100mg 6R-MTHF的冻干物是在容器中提供。在本文所公开的方法的另一个实施方案中，所述重构的冻干物形成浓度为5mg/mL与20mg/mL之间的6R-MTHF的溶液。在优选实施方案中，所述重构的冻干物形成浓度为7mg/mL与12mg/mL之间的6R-MTHF的溶液。更优选地，所述重构的冻干物形成浓度为10mg/mL的6R-MTHF的溶液。在本文所公开的方法的其他实施方案中，所述重构的冻干物是等渗的。在又另一个实施方案中，所述重构的冻干物的pH在7.0与9.0之间，更优选地在pH 8.0与9.0之间，最优选地在8.3与8.7之间，并且甚至更优选地是pH 8.5。
所述6R-MTHF或其药学上可接受的盐的非对映异构体纯度是至少98％d.e.，优选地是99％d.e.，更优选地是99.8％d.e.，并且最优选地是99.9％d.e。
在一个实施方案中，对具有至少一个实体瘤的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者实施治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法。在另一个实施方案中，所述结直肠癌是结直肠腺癌，并且在又另一个实施方案中，所述结直肠癌或结直肠腺癌是通过活检来证实。
在一个实施方案中，与治疗前的一个或多个实体瘤相比或者与“基线大小”(如本文中所定义的所述术语)相比，治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法减小了一个或多个实体瘤的大小。在另一个实施方案中，在约每两周重复步骤(a)至(f)且治疗2、4、8、16或24周后，本文所公开的方法减小了一个或多个实体瘤的大小。在另一个实施方案中，在约每两周重复步骤(a)至(f)后8、16或24周时，通过计算机化轴向断层摄影术(CAT或CT)或磁共振成像(MRI)评估所述一个或多个实体瘤的大小。
在又另一个实施方案中，与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和亚叶酸(LV)治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者中实体瘤的治疗相比，所述实体瘤具有更大的大小减小(相对于未治疗肿瘤或“基线大小”(如本文中所定义的所述术语))。在另一个实施方案中，所述给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV包括以下步骤：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
在一个实施方案中，在约每两周重复步骤(a)至(f)且在治疗2、4、8、16或24周后，治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法，使所述实体瘤无进展。在另一个实施方案中，在约每两周重复步骤(a)至(f)且在治疗2、4、8、16或24周后，治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法使所述实体瘤无统计学上显著的进展。
在又另一个实施方案中，在约每两周重复步骤(a)至(f)且在治疗2、4、8、16或24周后，治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和亚叶酸(LV)治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者中实体瘤的治疗相比，所述方法使所述实体瘤无进展。在另一个实施方案中，所述给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV包括以下步骤：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
在一个实施方案中，本文所公开的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的方法是一线、二线、三线、四线或五线治疗。
在一个实施方案中，本文所公开的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的方法在8周后具有至少40％、50％、60％、70％或75％的总反应率(ORR)。在另一个实施方案中，所述方法在16周后具有至少40％、50％、60％、70％或75％的总反应率(ORR)。在又一个实施方案中，本文所公开的方法在治疗的8周与16周之间维持疾病稳定。
在另一个实施方案中，本文所公开的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的方法的总反应率(ORR)比包括以下步骤的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者8或16周的方法的总反应率大至少10％、15％、20％、25％、30％或35％：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
在一个实施方案中，被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗，包括但不限于化学疗法、放射疗法、免疫疗法或手术。在另一个实施方案中，除了短于8周持续时间的用于结直肠癌的化学疗法或放射疗法以外，在本文所公开的治疗方法开始之前不到6个月，被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗，包括但不限于化学疗法、放射疗法、免疫疗法或手术。
在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的一个实施方案中，本文所公开的方法在治疗8或16周后产生部分反应。在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的另一个实施方案中，本文所公开的方法在治疗8或16周后使疾病稳定。在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的又另一个实施方案中，本文所公开的方法在8周后产生至少50％的总反应率(ORR)。在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的另一个实施方案中，本发明方法在8周后产生至少60％的ORR。在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的又进一步实施方案中，本发明方法在8周后产生至少70％的ORR。
在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的一个实施方案中，本文所公开的方法产生比包括以下步骤的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者8或16周的方法的ORR大至少20％的ORR：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的另一个实施方案中，本文所公开的方法产生比包括以下步骤的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者8或16周的方法的ORR大至少25％的ORR：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的又另一个实施方案中，本文所公开的方法产生比包括以下步骤的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者8或16周的方法的ORR大至少30％的ORR：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
在被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者未接受任何先前癌症治疗的进一步实施方案中，本文所公开的方法产生比包括以下步骤的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者8或16周的方法的ORR大至少35％的ORR：
a.将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b.接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c.接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e.接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
具体实施方式
1.结直肠癌
结直肠癌(CRC)和转移性结直肠癌(mCRC)是男性中第三常见的癌症(总数的10％)和女性中第二常见的癌症(9.2％)，在2012年期间世界范围内报道超过一百三十万个病例(746 000例男性和614 000例女性)。CRC的地理发病率在全世界变化很大，并且男性和女性的地理模式极为类似。两性中的发病率在世界范围内相差十倍，最高的估计发病率在澳大利亚/新西兰(ASR在男性和女性中分别为每100,000人中44.8和32.2人发病)，并且最低的估计发病率在非洲西部(每100,000人中4.5和3.8人发病)。发病率随年龄而增加并且在老年人群中最高，即每100 000人中，60-64岁：67.4人；65-69岁：95.1人；70-74岁：127.8人；和≥75岁：196.2人发病[Ferlay J,Soerjomataram I,Ervik M,Dikshit R,Eser S,MathersC,Rebelo M,Parkin DM,Forman D,Bray,F.GLOBOCAN 2012v1.0,Cancer Incidence andMortality Worldwide:IARC CancerBase No.11.Lyon,France:International Agencyfor Research on Cancer；2013]。
约40％-50％的受影响患者发展为转移性疾病，并且每年报道超过50万人因CRC而死亡[Jemal A,Bray F,Center MM,Ferlay J,Ward E,Forman D.Global cancerstatistics.CA Cancer J Clin.2011年3-4月；61(2):69-90]。实际上，在世界范围内仅在2012年期间CRC就导致694 000人死亡(总数的8.5％)[Ferlay J,Soerjomataram I,ErvikM,Dikshit R,Eser S,Mathers C,Rebelo M,Parkin DM,Forman D,Bray,F.GLOBOCAN2012v1.0,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No.11[Internet].Lyon,France:International Agency for Research on Cancer；2013]。
通常用手术治疗CRC患者，并且在大多数情况下，以根治性目的来治疗。事实上，手术仍是下胃肠道恶性肿瘤的主要治疗方式，并且标准切除术是早期癌症所需的唯一疗法[Nelson H,Petrelli N,Carlin A,Couture J,Fleshman J,Guillem J等人Guidelines2000for colon and rectal cancer surgery.J Natl Cancer Inst.2001年4月18日；93(8):583-96]。随着肿瘤分期进展，在渗透深度和淋巴结受累方面，仅用手术根治的机会减小，并且局部复发率增加。在此类情况下，手术可以与辅助治疗结合，或者进行手术仅用于症状的姑息性控制。
在一个实施方案中，对被诊断患有癌症的患者实施本文所公开的治疗癌症的方法。在优选实施方案中，被诊断患有癌症的患者具有至少一个实体瘤。在所公开方法的另一个实施方案中，患者被诊断患有选自以下的癌症：结肠癌、胃癌、乳腺癌、肠癌、胆囊癌、肺癌、结直肠癌、转移性CRC、头颈癌、肝癌、胰腺癌和骨肉瘤。
对具有至少一个实体瘤的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者实施本文所公开的治疗结直肠癌和转移性结直肠癌的方法。在另一个实施方案中，所述结直肠癌是结直肠腺癌，并且在又另一个实施方案中，所述结直肠癌或结直肠腺癌是通过活检来证实。
2.化学毒性剂
在单独的实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予一种或多种选自以下的药物：铂药物，如顺铂(CDDP)、卡铂(CBDCA)和奥沙利铂(oloxetin)；抗代谢物，如5-氟尿嘧啶(5-FU)、卡培他滨(Xeloda)、吉西他滨(Gemzar)、甲氨蝶呤和培美曲塞(Alimta)；抗肿瘤抗生素，如多柔比星(Adriamycin)、柔红霉素(daunorubicin)、放线菌素D和丝裂霉素C(MTC)；拓扑异构酶抑制剂，如伊立替康(CPT-11)、托泊替康(hycamtin)和依托泊苷(VP-16)；有丝分裂抑制剂，如紫杉醇(Taxol)、多西他赛(Taxotere)和长春新碱(Oncovin)；皮质类固醇，如泼尼松(prednisone)、甲泼尼龙(Solumedrol)和地塞米松(Decadron)；单克隆抗体(MAB)，如西妥昔单抗(Erbitux)、利妥昔单抗(Rituxan)和贝伐单抗(Avastin)；小分子EGFR抑制剂，如吉非替尼(Iressa)；激素疗法，如他莫昔芬(Nolvadex)和比卡鲁胺(Casodex)、免疫检查点抑制剂，如PD-1抑制剂，如派姆单抗(Keytruda)和纳武单抗(Opdivo)；PD-L1抑制剂，如阿特利珠单抗(Tecentriq)；和癌症疫苗。
在一个实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予氟化嘧啶碱基，如5-氟尿嘧啶(5-FU)。在一个实施方案中，氟化嘧啶碱基是2'-脱氧-5-氟尿苷或5'-脱氧-5-氟尿苷。
将5-FU配制为注射溶液。在每个治疗周期中，5-FU在第1天可以以IV推注的形式给予，并且以连续IV输注的形式经46小时给予。5-FU可以分别在开始奥沙利铂给予后约60分钟时给予。可以每两周重复所述治疗。不管体表面积多大，所给予的5-FU IV推注剂量不应超过1000mg的最大推荐日剂量。
在一个实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予烷基化抗肿瘤剂。在另一个实施方案中，所述烷基化抗肿瘤剂含有铂(II)中心。在另一个实施方案中，所述烷基化抗肿瘤剂是顺铂(CDDP)、卡铂(CBDCA)或奥沙利铂(oloxetin)。在优选实施方案中，烷基化抗肿瘤剂是奥沙利铂。
将奥沙利铂配制为浓缩输注溶液。在每个治疗周期中，奥沙利铂在第1天可以以IV输注的形式经15-120分钟给予，并且每两周重复进行。应谨慎注意可能影响输注速率的与给予相关的毒性(例如，≤2级过敏、咽喉感觉迟钝和喉痉挛)。在此类情况下，应根据临床实践的建议在后续治疗周期中延长给予奥沙利铂的速率。
在一个实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予针对血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化单克隆抗体。在另一个实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予贝伐单抗。
在一个实施方案中，针对VEGF的重组人源化单克隆抗体选自：抗VEGF人源化单克隆抗体、抗VEGF单克隆抗体、抗VEGF rhuMAb、贝伐单抗生物类似药BAT1706、贝伐单抗生物类似药BEVZ92、贝伐单抗生物类似药BI695502、贝伐单抗生物类似药CBT 124、贝伐单抗生物类似药FKB238、贝伐单抗生物类似药HD204、贝伐单抗生物类似药HLX04、贝伐单抗生物类似药MB02、贝伐单抗生物类似药MIL60、贝伐单抗生物类似药PF-06439535、贝伐单抗生物类似药QL 1101、免疫球蛋白G1(人-小鼠单克隆rhuMab-VEGFγ链抗人血管内皮生长因子)、具有人-小鼠单克隆rhuMab-VEGF轻链的二硫化物和二聚体重组人源化抗VEGF单克隆抗体。
将贝伐单抗配制为浓缩输注溶液。贝伐单抗可以作为静脉输注的形式以5mg/kg体重给予，每2周给予一次。所述贝伐单抗将在每2周周期的第1天给予，并且每两周重复进行。初始剂量应经90分钟以静脉输注的形式递送。如果首次输注耐受良好，可以经60分钟给予第二次输注。如果60分钟输注耐受良好，则随后所有输注都可以经30分钟给予。所述贝伐单抗不应以静脉推送或推注的形式给予。
在一个实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予重组融合蛋白，所述重组融合蛋白由与人IgG1的Fc部分融合的来自人VEGF受体1和2的细胞外结构域的VEGF结合部分组成，所述重组融合蛋白包括但不限于Ziv-阿柏西普(Ziv-aflibercept)。
在一个实施方案中，所公开的治疗被诊断患有癌症的患者的方法包括给予与血管内皮生长因子受体2特异性地结合的重组人IgG1单克隆抗体，其包括但不限于雷莫芦单抗。
3. 6R-MTHF和LV
在一个实施方案中，采用[6R]-5,10-亚甲基四氢叶酸(6R-MTHF)或其药学上可接受的盐作为可溶于水中的固体形式或作为冻干物，任选地通过一种或多种合适的赋形剂和/或抗氧化剂(如柠檬酸或抗坏血酸或其盐形式)稳定。
在一个实施方案中，6R-MTHF可以呈游离酸形式，呈药学上可接受的盐的形式，特别是酸性盐，以及碱性盐或碱土金属盐。药学上可接受的盐的例子包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱性盐或有机盐；等等。在一个实施方案中，6R-MTHF的药学上可接受的盐是半硫酸盐。在某些实施方案中，用于本文所公开的方法中的6R-MTHF的药学上可接受的盐能够以冻干物的形式提供。在另一个实施方案中，用于本文所公开的方法中的冻干物是由6R-MTHF半硫酸盐制备。在优选实施方案中，用于本文所公开的方法中的冻干物是由6R-MTHF半硫酸盐制备，并且所述冻干物进一步包含其他盐和赋形剂并且在一个实施方案中包含二水柠檬酸三钠。
在某些实施方案中，用于本文所公开的方法中的冻干物是在使用前在水性介质中重构。在一个实施方案中，所述水性介质是水或盐水。在优选实施方案中，所述水性介质是水。在其他实施方案中，所述冻干物包含100mg6-MTHF。在优选实施方案中，所述包含100mg6R-MTHF的冻干物是通过添加10mL水来重构。在又另一个实施方案中，所述包含100mg 6R-MTHF的冻干物是在容器中提供。在本文所公开的方法的另一个实施方案中，所述重构的冻干物形成浓度为5mg/mL与20mg/mL之间的6R-MTHF的溶液。在优选实施方案中，所述重构的冻干物形成浓度为7mg/mL与12mg/mL之间的6R-MTHF的溶液。更优选地，所述重构的冻干物形成浓度为10mg/mL的6R-MTHF的溶液。在本文所公开的方法的其他实施方案中，所述重构的冻干物是等渗的。在又另一个实施方案中，所述重构的冻干物的pH在7.0与9.0之间，更优选地在pH 8.0与9.0之间，最优选地在8.3与8.7之间，并且甚至更优选地是pH 8.5。
用于本文所公开的方法中的6R-MTHF是非对映异构体纯的天然6R-MTHF。如本文所用，术语“非对映异构体纯的”意指6R-MTHF或其盐相对于另一种异构体呈异构体过量，其中非对映异构体过量(d.e.)为至少98％d.e.，优选地为99％d.e.，更优选地为99.8％d.e.，并且最优选地为99.9％d.e.。
在另一个实施方案中，所述6R-MTHF是化学纯的。如本文所用，术语“化学纯的”意指约80％化学纯度的化合物，优选地为约90％，更优选地为约95％，更优选地为约97％，更优选地为约98％化学纯度，并且最优选地为99％或高于99％，例如，99.5％、99.6％、99.7％、99.8％、99.9％或高达100％化学纯度，如通过HPLC所测定。化学杂质可以包括未反应的起始材料(包括溶剂)、6R-MTHF的降解产物(如四氢叶酸和其降解产物)等。
甲酰四氢叶酸(LV)以亚叶酸钙的形式在浓度为10mg/ml的20mL溶液中提供，其可以从多种商业来源获得。LV溶液可以含有任何数量的赋形剂，包括但不限于氯化钠。
4.总反应率、进行性疾病和疾病稳定
如本文所用，“总反应率(ORR)”意指具有预定义量的肿瘤负荷降低的患者的比例。
可以如下计算ORR：根据RECIST 1.1(一组已公开的规则，其定义在治疗期间癌症患者的肿瘤何时进展)，ORR＝部分反应加完全反应之和[Eisenhauer EA,Therasse P,Bogaerts J,Schwartz LH,Sargent D,Ford R等人New response evaluation criteriain solid tumours:revised RECIST guideline(1.1版).Eur J Cancer.2009年1月；45(2):228-47；将其通过引用以其全文并入]。如本文所定义，“完全反应(CR)”意指所有靶病变消失。任何病理性淋巴结(无论是靶标或非靶标)必须在短轴上减小至<10mm。如本文所用，“部分反应(PR)”意指取基线直径总和作为参考，靶病变的直径总和减小至少30％。如本文所用，“进行性疾病(PD)”意指取研究中的最小总和作为参考，靶病变的直径总和增加至少20％(这包括基线总和，如果基线总和是研究中的最小总和的话)。除了20％的相对增加以外，总和还必须显示至少5mm的绝对增加。一个或多个新病变的出现也被视为进展。
如本文所用，“疾病稳定(SD)”意指取研究时的最小直径总和作为参考，既没有足够的缩小以符合PR，也没有足够的增加以符合PD。
如本文所用，“无进展”是指患者在没有癌症进展或恶化的情况下保持存活。根据RECIST 1.1的定义(通过引用并入本文)，癌症或肿瘤进展是基于CT/MRI扫描[Eisenhauer等人(2009)New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECISTguideline(1.1版)45:228-247]。
如本文所用，“无进展生存期(PFS)”意指从临床试验中的随机化到肿瘤进展或死亡的时间，以先发生者为准。在本发明的一个实施方案中，PFS是在1、2、3、4或5年后测量。在优选实施方案中，PFS是在3年后测量。
如本文所用，“总生存期(OS)”定义为从临床试验中的随机化到因任何原因死亡时的时间。在本发明的一个实施方案中，OS是在3或5年后测量。在优选实施方案中，PFS是在5年后测量。
如本文所用，“一线”疗法是化学疗法，用于先前未针对处于预定义分期(如I期、II期、III期或IV期)的癌症进行治疗的患者。如本文所用，“二线”治疗意指在一线化学疗法主体(backbone)必须改变时，主要是在一线策略失败后接受的疗法。后期疗法(如二线、三线、四线等)是在早期策略失败后应用的化学疗法。
在基线时和随机化后每8周将进行胸部、腹部和骨盆的CT扫描或MRI。如本文所用，“基线扫描”是指在使用本文所公开的方法开始治疗的28天内获得的CT扫描或MRI。如本文所用，“基线大小”是指如通过基线扫描所测定的实体瘤的大小。
实施例
以下实施例仅指示本发明的性质，并且不应视为以任何方式限制本发明或所附权利要求的范围。
实施例1--临床研究设计
在约440名患有晚期结直肠癌的患者中进行多中心、随机化、平行组、IIb/III期研究以比较用6R-MTHF治疗与用LV与5-FU、奥沙利铂和贝伐单抗组合治疗的功效。
这是随机化、多中心、平行组、IIb/III期研究以比较左亚叶酸钙(arfolitixorin)与LV在通过5-FU、奥沙利铂和贝伐单抗治疗的患有晚期CRC的患者中的功效。
在完成所有筛选评价后并且在确认其合格性之后，使用分层区组随机化将患者以1:1的比率随机化至研究组(左亚叶酸钙)或比较组(甲酰四氢叶酸)。随机化将针对以下基线因子来分层：
·地理区域(欧洲/北美洲)
·原发性肿瘤位置(左结肠/右结肠/直肠癌)
·先前辅助CRC治疗
所有患者都将根据研究方案治疗。将通过根据RECIST 1.1的定义(通过引用并入本文)的盲化集中判定评价来进行基于每8周执行的CT/MRI扫描的肿瘤评估[Eisenhauer等人(2009)New response evaluation criteria in solid tumours:Revised RECISTguideline(1.1版)45:228-247]。
将在筛选(基线)时和随机化后每8周直至PD以及在治疗访视结束时，进行胸部、腹部和骨盆的CT扫描或MRI。每个研究地点/医院的放射科医生(对于所述医院的所有患者优选相同的放射科医生)将评估对靶病变的每次扫描。需要收集以下信息：
·患者ID
·手术日期
·手术类型
·根据RECIST 1.1标准的疾病的一个或多个可测量位点的数量和大小。
为了使偏差最小化并且客观地评价肿瘤反应，中心成像供应商将回顾性地进行独立且盲化的反应评估。
将从筛选直至进行性疾病(PD)通过两个不同的中心读取器(具有判定的双重评审)进行中心读取过程。所有图像将以有组织的时间顺序提供至中心读取器。为了去除插值的偏差并确保读取器集中于最后时间点的图像并且不知道之后还有更多图像，将对每个时间点的图像进行展示、评分并锁定在数据库中，然后评价后续的时间点。
在基线时关于靶病变和非靶病变的鉴定所应用的方法是基于常见病变选择过程和两个中心读取器对那些所选择病变的一致性使用。
这种在基线时的病变选择过程的原理是基于以下事实：读取器可以潜在地鉴定不同的靶病变和非靶病变，每个考虑因素代表受试者的总体疾病程度。中心读取器还有可能鉴定相同病变，但将所述病变在靶病变与非靶病变之间不同地分类。病变选择的不一致可以达到40％或甚至更高。另外，由于病变并非以相同速率反应或进展，在后续时间点可以观察到读取器之间关于病变的反应或进展的差异。
为了使这种重要的不一致风险降至最低，将应用以下用于初始CT扫描或MRI的过程。
两个主要中心读取器中的一个是随机选择的，以在初始图像上进行病变选择：
·基于RECIST 1.1确定靶病变和非靶病变的数量，
·通过中心成像供应商将靶病变和非靶病变鉴定传达至第二主要中心读取器，以保持这两个中心读取器的独立性。
·在后续时间点跟踪病变位置并标记最多5个(每个器官2个)靶病变和10个非靶病变。
在已定义要选择的靶病变和其他病变的类型后，两个主要中心读取器将在基线实施单独且盲化的靶病变测量：
·如果中心读取器之间一致(每个病变的ΔΣ<20％并且Δ<15％)，则中心读取器将在随后的时间点保持其自身的Σ。
在中心读取器之间不一致的情况下(任何病变的ΔΣ>20％或Δ>15％)，则中心席位/判定者将判定两个先前中心读取器的结果并且将提供基线的参考值(对于每个靶病变)。这个值将被两个中心读取器在随后的时间点分析中视为参考。
筛选时的肿瘤成像必须在随机化日期之前的28天内进行。如果作为常规临床管理的一部分进行的扫描具有诊断性并且是在随机化日期之前28天内进行并且可以通过中心成像供应商评价，则所述扫描可用于筛选肿瘤成像。
将合格并且同意的患者以1:1随机化至两个治疗组(A和B)中的一个组，并且给予以下治疗方案中的一个，所述方案在每个14天治疗周期的第一天开始：
A组(ARFOX+贝伐单抗)：
·贝伐单抗5mg/kg，按照标签IV输注
↓接着
·奥沙利铂85mg/m2，按照标签IV输注
↓接着
·5-FU快速IV推注，400mg/m2
↓接着(在5-FU推注后30分钟)
·左亚叶酸钙(6R-MTHF)60mg/m2mg/m2，快速IV推注(小于3分钟)
↓接着
·5-FU 2400mg/m2，经46小时连续IV输注
↓接着(在开始5-FU IV输注后30分钟)
·左亚叶酸钙(6R-MTHF)60mg/m2mg/m2，快速IV推注(小于3分钟)
B组(经修改的FOLFOX-6+贝伐单抗)：
·贝伐单抗5mg/kg，按照标签IV输注
↓接着
·奥沙利铂85mg/m2，按照标签IV输注
↓同时
·LV 400mg/m2，根据标记IV输注
↓接着
·5-FU快速IV推注，400mg/m2
↓接着(在5-FU推注后30分钟)
·5-FU 2400mg/m2，经46小时连续IV输注
不应调节6R-MTHF和LV的剂量。在与治疗相关的不良事件后，可以根据标记调节或延迟5-FU、奥沙利铂和贝伐单抗的剂量。奥沙利铂不能被替代，但是可以根据研究人员的决断，在治疗的诱导期(8个治疗周期)后将其从治疗方案去除。对于具有铂超敏反应的患者，可以根据研究人员的决断给予采用IV地塞米松、氯苯那敏和雷尼替丁的术前用药。
为了纳入研究中，患者必须符合所有以下标准：
1.通过活检证实结直肠腺癌。
2.来自原发性肿瘤或转移瘤的活检材料的可用性，允许分析肿瘤基因表达。
3.适用于使用5-FU、奥沙利铂和贝伐单抗的一线疗法的不可切除的转移性CRC。
4.可评估疾病具有根据RECIST 1.1标准(采用<5mm重建间隔的CT扫描或MRI上的轴向图像中最长直径>10mm)在随机化28天内获得的具有转移性疾病的至少一个可测量病变。
5.超过4个月的预期寿命。
6.美国东部肿瘤协作组(ECOG)/世界卫生组织(WHO)体能状态量表的体能状态为0或1。
7.血红蛋白(Hb)>100g/L，绝对嗜中性粒细胞计数(ANC)>1.5x 109/L，凝血细胞>100x 109/L。
8.肌酸酐清除率>50mL/min，总胆红素<1.5x ULN，AST和ALT<3x ULN(并且在肝转移的情况下<5x ULN)。
9.男性或女性的年龄≥18岁。
10.具有育儿能力的女性患者必须具有阴性尿液妊娠测试并且使用适当避孕措施。男性患者必须使用适当避孕措施。
11.在并非属于正常医疗护理的任何研究相关程序之前自愿地签署知情同意书，理解患者可以在任何时间撤回同意书，而不影响未来的医疗护理。
符合以下标准中的一项或多项的患者没有资格参与所述研究：
1.除了结直肠腺癌以外的恶性肿瘤(目前或在过去五年内)，但是根治性治疗的非黑色素瘤皮肤癌或原位宫颈癌除外。
2.在随机化与最后一次抗癌治疗给予(化学疗法/放射疗法/免疫疗法/手术等)之间小于6个月。(NB：允许短于8周的化学/放射疗法的直肠癌治疗。)
3.在随机化之前，在先前抗癌后6个月期间有疾病进展的体征。
4.除了研究治疗以外的任何mCRC手术或抗癌治疗的适应证。
5.先前使用左亚叶酸钙进行治疗。
6.针对用于除了mCRC以外的病症的使用核苷类似物(例如，索立夫定)、二氢嘧啶脱氢酶(DPD)抑制剂(例如，溴夫定(brivudin))、5-FU类似物或5-FU的治疗的适应证。
7.已知的DPD缺乏。
8.已知或怀疑的中枢神经系统转移瘤。
9.未消退的肠梗阻、不受控的克罗恩病或溃疡性结肠炎。
10.在随机化之前6个月期间的任何时间有纽约心脏协会(New York HeartAssociation)II级或更高级的心脏病、充血性心力衰竭、心肌梗塞或不稳定型心绞痛的病史，或需要药物治疗的严重心律失常。
11.目前有严重的慢性腹泻。
12.目前有引起免疫缺陷的慢性感染或不受控的严重疾病。
13.已知或怀疑的对左亚叶酸钙、LV、5-FU、奥沙利铂或贝伐单抗的超敏反应或不耐受。
14.哺乳期患者。
15.在随机化之前28天内或研究用药物的5个半衰期内在其他临床试验中接受研究用药物的患者。
16.患有可能干扰参与该项临床研究的严重内科或精神疾病的患者。
17.持续的药物或酒精滥用。
18.在研究人员看来，可能影响患者的安全性或对研究方案的遵从性的任何病症。
19.参与该研究的计划或实施或与参与该研究的计划或实施的人有关联(适用于Isofol Medical AB工作人员和在研究地点的工作人员)。
将使用Cochran-Mantel-Haenszel测试(CMH)分析总反应率(ORR)，针对用于随机化的分层因子(地理区域、原发性肿瘤位置和先前辅助CRC治疗)进行分层。
实施例2--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过PET/CT扫描诊断一名81岁女性(71kg；155cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过用乙状结肠切除术获得的活检证实结直肠腺癌。在腹部鉴定出三个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：25mm、13mm和12mm)。患者先前已经用乐沙定(eloxatin)治疗结直肠癌，所述治疗在本文所公开的治疗之前已经中断。
患者接受包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予的治疗。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在第二个周期期间，将奥沙利铂剂量减小至65mg/m2并将5-FU静脉输注剂量减小至1,800mg/m2。在治疗8周后，25mm、13mm和12mm病变的大小不变(在10周加2天时进行CT测量)。经8周的治疗阶段，治疗使疾病稳定。
实施例3--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过手术诊断一名48岁女性(67kg；160cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过用乳房切除术获得的活检证实结直肠腺癌。在肝和肺中鉴定出两个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：10mm和16mm)。患者先前已经用贝伐单抗治疗结直肠癌，所述治疗在本文所公开的治疗之前已经中断。
患者接受包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予的治疗。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。治疗导致10mm病变消失。16mm病变减小至CT证实的13mm。在8周治疗后，治疗产生部分反应并且使实体瘤无进展。
治疗周期每两周重复一次，再持续八个周期(16周)。在16周后，13mm病变减小至CT证实的9mm。在治疗的16周与24周之间，9mm病变的大小不变。在16周治疗后，治疗产生部分反应并且实体瘤无进展，并且在治疗的16周与24周之间实体瘤无进展。
实施例4--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过MRI诊断一名73岁男性(105kg；165cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过活检证实结直肠腺癌。在肝中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：35mm)。患者先前已经用5-FU治疗结直肠癌，所述治疗在本文所公开的治疗之前已经中断。
患者接受包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予的治疗。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，35mm病变的大小不变。经8周的治疗阶段，治疗使疾病稳定。
治疗周期每两周重复一次，再持续八个周期(16周)。在16和24周后，35mm病变的大小不变。直到治疗的24周，治疗使实体瘤无进展。
实施例5--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过活检诊断一名55岁男性(80kg；170cm)患有IV期转移性结直肠癌。在肝中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：80mm)。
患者接受二线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，80mm病变的大小增加至96mm。
实施例6--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过PET-CT诊断一名67岁男性(80kg；173cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过活检证实结直肠腺癌。在肝中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：44mm)。
患者接受二线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，44mm病变的大小减小至41mm。经8周治疗阶段，治疗使疾病稳定。
治疗周期每两周重复一次，再持续四个周期(8周)。在16周后，41mm病变的大小不变。直到治疗的16周，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
实施例7--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过CT诊断一名56岁女性(56kg；163cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过活检证实结直肠腺癌。在肝中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：22mm)。
患者接受二线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，22mm病变的大小不变。经8周的治疗阶段，治疗使疾病稳定并且无进展。
治疗周期每两周重复一次，再持续四个周期(8周)。在周后，22mm病变的大小不变。直到治疗的16周，治疗使实体瘤无进展。
实施例8--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过CT诊断一名73岁女性(78kg；164cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过活检证实结直肠腺癌。在肝中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：72mm)。
患者接受一线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，72mm病变的大小减小至59mm。经8周的治疗阶段，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
治疗周期每两周重复一次，再持续四个周期(8周)。在16周后，59mm病变的大小减小至53mm。直到治疗的16周，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
实施例9--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过活检诊断一名57岁女性(77kg；160cm)患有IV期转移性结直肠癌。在腹部鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：57mm)。
患者接受二线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，57mm病变的大小减小至56mm。经8周的治疗阶段，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
治疗周期每两周重复一次，再持续四个周期(8周)。在16周后，56mm病变为57mm。经16周的治疗阶段，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
实施例10--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过活检诊断一名60岁女性(66kg；168cm)患有IV期转移性结直肠癌。在腹部鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：250mm)。
患者接受二线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，250mm病变的大小减小至188mm。经8周的治疗阶段，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
治疗周期每两周重复一次，再持续四个周期(8周)。在16周后，188mm病变的大小不变。经16周的治疗阶段，治疗使疾病稳定并且使实体瘤无进展。
实施例11--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过CT诊断一名69岁女性(84.5kg；163cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过活检证实结直肠腺癌。在肝中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：77mm)。
患者接受一线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，77mm病变的大小增加至89mm。
实施例12--被诊断患有结直肠癌的患者的治疗
通过CT诊断一名71岁女性(115kg；175cm)患有IV期转移性结直肠癌。通过活检证实结直肠腺癌。在肺中鉴定出一个实体瘤(基线(治疗前)CT测量结果：26mm)。
患者接受二线治疗，包括作为二线疗法的贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和6R-MTHF的给予。以5mg/kg的剂量通过静脉输注经30至90分钟给予贝伐单抗。在给予贝伐单抗后，以85mg/m2的剂量通过静脉输注在15与120分钟之间给予奥沙利铂。在给予奥沙利铂后，以400mg/m2的剂量通过静脉推注在5分钟内给予5-氟尿嘧啶(5-FU)。在给予5-FU静脉推注后三十分钟，以60mg/m2的剂量通过静脉推注给予6R-MTHF(在3分钟内完成)。在完成6R-MTHF静脉推注给予后约5分钟，开始以2,400mg/m2的剂量静脉输注5-FU。暂停所述输注，以60mg/m2的剂量给予6R-MTHF的静脉推注(在3分钟内完成)。将5-FU输注维持46小时。
治疗周期每两周重复一次，持续四个周期(8周)。在8周治疗后，26mm病变的大小增加至30mm。经8周治疗阶段，治疗使疾病稳定。

Claims (84)

1.一种治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的方法，其包括以下步骤：
a将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
d接着将包含叶酸盐6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m2 6R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
e接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予至所述患者；和
f将包含6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m26R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)的所述静脉推注给予是在步骤(c)的所述静脉推注给予完成后最多120分钟时进行。
3.根据权利要求2的方法，其中步骤(d)的所述静脉推注给予是在步骤(c)的所述静脉推注给予完成后最多30分钟时进行。
4.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在步骤(e)的所述静脉输注开始后最多120分钟时进行。
5.根据权利要求4的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在(e)的所述静脉输注开始后最多30分钟时进行。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤(e)的所述静脉输注是在步骤(f)的所述静脉推注给予期间暂停。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在步骤(d)开始60分钟内完成。
8.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在步骤(d)开始30分钟内完成。
9.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在步骤(c)开始后最多180分钟时进行。
10.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在步骤(c)开始后最多60分钟时进行。
11.根据权利要求1的方法，其中步骤(f)的所述静脉推注给予是在步骤(c)开始后最多30分钟时进行。
12.根据权利要求1的方法，其中步骤(d)和步骤(f)的所述静脉推注给予是在10分钟内完成。
13.根据权利要求12的方法，其中步骤(d)和步骤(f)的所述静脉推注给予是在5分钟内完成。
14.根据权利要求13的方法，其中步骤(d)和步骤(f)的所述静脉推注给予是在3分钟内完成。
15.根据权利要求1的方法，其中约每2周重复步骤(a)至(f)。
16.根据权利要求1的方法，其中每2周重复步骤(a)至(f)。
17.根据权利要求1的方法，其中所述6R-MTHF是以药学上可接受的盐的形式提供。
18.根据权利要求17的方法，其中所述药学上可接受的盐是以冻干物的形式提供。
19.根据权利要求18的方法，其中所述冻干物是由6R-MTHF半硫酸盐制备。
20.根据权利要求19的方法，其中所述冻干物是由6R-MTHF半硫酸盐和二水柠檬酸三钠制备。
21.根据权利要求18的方法，其中所述冻干物是在水性介质中重构。
22.根据权利要求18的方法，其中所述冻干物包含100mg 6-MTHF。
23.根据权利要求21的方法，其中所述水性介质是水或盐水。
24.根据权利要求23的方法，其中所述冻干物是在水中重构。
25.根据权利要求22的方法，其中所述冻干物是在10mL水中重构。
26.根据权利要求24的方法，其中所述冻干物是在10mL水中重构。
27.根据权利要求24的方法，其中所述重构的6R-MTHF的药学上可接受的盐形成浓度为5mg/mL与20mg/mL之间的溶液。
28.根据权利要求27的方法，其中所述重构的6R-MTHF的药学上可接受的盐形成浓度为10mg/mL的溶液。
29.根据权利要求24的方法，其中所述重构的冻干物是等渗的。
30.根据权利要求24的方法，其中所述冻干物的pH在7.0与9.0之间。
31.根据权利要求30的方法，其中所述冻干物的pH在8.0与9.0之间。
32.根据权利要求1的方法，其中所述6R-MTHF具有至少98％d.e.的非对映异构体纯度。
33.根据权利要求32的方法，其中所述6R-MTHF具有至少99％d.e.的非对映异构体纯度。
34.根据权利要求33的方法，其中所述6R-MTHF具有至少99.8％d.e.的非对映异构体纯度。
35.根据权利要求34的方法，其中所述6R-MTHF具有至少99.9％d.e.的非对映异构体纯度。
36.根据权利要求1的方法，其中所述患者具有至少一个实体瘤。
37.根据权利要求36的方法，其中所述结直肠癌是结直肠腺癌。
38.根据权利要求36的方法，其中所述结直肠癌或转移性结直肠癌是通过活检来证实。
39.根据权利要求36的方法，其中与治疗前的所述实体瘤相比，在治疗后所述实体瘤的大小减小。
40.根据权利要求36的方法，其中与所述实体瘤的基线大小相比，在治疗后所述实体瘤的大小减小。
41.根据权利要求39的方法，其中通过计算机轴向断层摄影术(CAT或CT)或磁共振成像(MRI)评估所述实体瘤的大小。
42.根据权利要求41的方法，其中在8、16和24周通过CT或MRI评估所述实体瘤的大小。
43.根据权利要求39的方法，其中与治疗前的所述实体瘤相比，在2、4、8、16或24周治疗后，所述实体瘤的大小减小。
44.根据权利要求36的方法，其中每2周重复步骤(a)至(f)。
45.根据权利要求44的方法，其中在2、4、8、16或24周治疗后，所述实体瘤无进展。
46.根据权利要求36的方法，其中与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，所述实体瘤的大小减小。
47.根据权利要求46的方法，其中至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV的所述给予包括以下步骤：
a将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
48.根据权利要求36的方法，其中与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，所述实体瘤的进展降低。
49.根据权利要求48的方法，其中至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV的所述给予包括以下步骤：
a将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
50.根据权利要求1的方法，其中治疗所述患者的所述方法是一线、二线、三线、四线或五线治疗。
51.根据权利要求44的方法，其中所述方法在8周后具有至少40％、50％、60％、70％或75％的总反应率(ORR)。
52.根据权利要求44的方法，其中所述方法在16周后具有至少40％、50％、60％、70％或75％的总反应率(ORR)。
53.根据权利要求44的方法，其中在8周与16周之间维持疾病稳定。
54.根据权利要求44的方法，其中所述方法的ORR比包括以下步骤的治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者8或16周的方法的ORR大至少10％、15％、20％、25％或30％：
a将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予。
55.根据权利要求44的方法，其中所述患者未接受任何先前癌症治疗。
56.根据权利要求55的方法，其中在8或16周的治疗后，所述方法产生部分反应。
57.根据权利要求55的方法，其中在8或16周的治疗后，所述方法使疾病稳定。
58.根据权利要求55的方法，其中在8周后，所述方法具有至少50％的总反应率(ORR)。
59.根据权利要求55的方法，其中在8周后，所述方法具有至少60％的总反应率(ORR)。
60.根据权利要求55的方法，其中在8周后，所述方法具有至少70％的总反应率(ORR)。
61.根据权利要求54的方法，其中所述患者未接受任何先前癌症治疗。
62.根据权利要求61的方法，其中所述方法具有大至少20％的ORR。
63.根据权利要求61的方法，其中所述方法具有大至少25％的ORR。
64.根据权利要求61的方法，其中所述方法具有大至少30％的ORR。
65.根据权利要求61的方法，其中所述方法具有大至少35％的ORR。
66.根据权利要求1的方法，其中所述患者被诊断患有转移性结直肠癌。
67.根据权利要求18的方法，其中所述冻干物是由6R-MTHF硫酸盐制备。
68.一种治疗被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的至少一个实体瘤的患者的方法，其包括以下步骤：
a将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
d接着将包含叶酸盐6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m2 6R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
e接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予至所述患者；和
f将包含6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m26R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者，
其中所述至少一个实体瘤的进展降低。
69.根据权利要求68的方法，其中与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，无进展生存期增加。
70.根据权利要求69的方法，其中至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV的所述给予包括以下步骤：
a将包含贝伐单抗的药物组合物以5mg/kg贝伐单抗的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含奥沙利铂的药物组合物以85mg/m2奥沙利铂的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含亚叶酸(LV)的药学上可接受的盐的药物组合物以400mg/m2亚叶酸的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
d接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉推注给予至所述患者；和
e接着将包含5-氟尿嘧啶(5-FU)的药物组合物以2,400mg/m2 5-FU的剂量通过静脉输注经46小时给予；和
f将包含6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m26R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者。
71.根据权利要求69的方法，其中在1、2、3、4或5年后，与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，无进展生存期增加。
72.根据权利要求70的方法，其中在1、2、3、4或5年后，与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，无进展生存期增加。
73.根据权利要求69的方法，其中在3或5年后，与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，总生存期增加。
74.根据权利要求70的方法，其中在3或5年后，与通过给予至少贝伐单抗、奥沙利铂、5-FU和LV治疗的被诊断患有结直肠癌或转移性结直肠癌的患者的实体瘤的治疗相比，总生存期增加。
75.一种治疗被诊断患有癌症的患者的方法，其包括以下步骤：
a将包含针对血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化单克隆抗体的药物组合物以5mg/kg的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含含有铂(II)中心的烷基化抗肿瘤剂的药物组合物以85mg/m2的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含氟化嘧啶碱基的药物组合物以400mg/m2的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
d接着将包含叶酸盐6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m2 6R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
e接着将包含氟化嘧啶碱基的药物组合物以2,400mg/m2的剂量通过静脉输注经46小时给予至所述患者；和
f将包含6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m26R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者。
76.根据权利要求75的方法，其中所述针对VEGF的重组人源化单克隆抗体选自：抗VEGF人源化单克隆抗体、抗VEGF单克隆抗体、抗VEGF rhuMAb、贝伐单抗生物类似药BAT1706、贝伐单抗生物类似药BEVZ92、贝伐单抗生物类似药BI 695502、贝伐单抗生物类似药CBT 124、贝伐单抗生物类似药FKB238、贝伐单抗生物类似药HD204、贝伐单抗生物类似药HLX04、贝伐单抗生物类似药MB02、贝伐单抗生物类似药MIL60、贝伐单抗生物类似药PF-06439535、贝伐单抗生物类似药QL 1101、免疫球蛋白G1(人-小鼠单克隆rhuMab-VEGFγ链抗人血管内皮生长因子)、具有人-小鼠单克隆rhuMab-VEGF轻链的二硫化物和二聚体重组人源化抗VEGF单克隆抗体。
77.根据权利要求75的方法，其中所述含有铂(II)中心的烷基化抗肿瘤剂是顺铂、卡铂或奥沙利铂。
78.根据权利要求75的方法，其中所述氟化嘧啶碱基是5-FU、2'-脱氧-5氟尿苷或5'-脱氧-5-氟尿苷。
79.根据权利要求75的方法，其中所述癌症是结直肠癌或转移性结直肠癌。
80.一种延迟被诊断患有癌症的患者的实体瘤生长的方法，其包括以下步骤：
a将包含针对血管内皮生长因子(VEGF)的重组人源化单克隆抗体的药物组合物以5mg/kg的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
b接着将包含含有铂(II)中心的烷基化抗肿瘤剂的药物组合物以85mg/m2的剂量通过静脉输注给予至所述患者；
c接着将包含氟化嘧啶碱基的药物组合物以400mg/m2的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
d接着将包含叶酸盐6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m2 6R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者；
e接着将包含氟化嘧啶碱基的药物组合物以2,400mg/m2的剂量通过静脉输注经46小时给予至所述患者；和
f将包含6R-MTHF的药学上可接受的盐的药物组合物以60mg/m26R-MTHF的剂量通过静脉推注给予至所述患者，
其中所述至少一个实体瘤的进展降低。
81.根据权利要求80的方法，其中所述针对VEGF的重组人源化单克隆抗体选自：抗VEGF人源化单克隆抗体、抗VEGF单克隆抗体、抗VEGF rhuMAb、贝伐单抗生物类似药BAT1706、贝伐单抗生物类似药BEVZ92、贝伐单抗生物类似药BI 695502、贝伐单抗生物类似药CBT 124、贝伐单抗生物类似药FKB238、贝伐单抗生物类似药HD204、贝伐单抗生物类似药HLX04、贝伐单抗生物类似药MB02、贝伐单抗生物类似药MIL60、贝伐单抗生物类似药PF-06439535、贝伐单抗生物类似药QL 1101、免疫球蛋白G1(人-小鼠单克隆rhuMab-VEGFγ链抗人血管内皮生长因子)、具有人-小鼠单克隆rhuMab-VEGF轻链的二硫化物和二聚体重组人源化抗VEGF单克隆抗体。
82.根据权利要求80的方法，其中所述含有铂(II)中心的烷基化抗肿瘤剂是顺铂、卡铂或奥沙利铂。
83.根据权利要求80的方法，其中所述氟化嘧啶碱基是5-FU、2'-脱氧-5氟尿苷或5'-脱氧-5-氟尿苷。
84.根据权利要求80的方法，其中所述癌症是结直肠癌或转移性结直肠癌。
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