JP7258759B2 - 大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法 - Google Patents
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Description
[0002] 本発明は、[6R]-5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(6R-MTHF)、5-フロオロウラシル(5-FU)、ベバシズマブ、及びオキサリプラチンの投与を含む化学療法レジメンにおける、大腸癌及び転移性大腸癌と診断されているヒトの固形腫瘍の治療に関する。
[0003] 大腸癌(CRC)又は転移性大腸癌(mCRC)と診断されている患者は、通常、手術により、ほとんどの場合治癒を目的として治療される。実際に、手術は、依然として下部消化管の悪性腫瘍の治療の第一の治療手段であり、標準切除は早期癌に必要とされる唯一の療法である。浸透の深さ及びリンパ節侵襲の点での腫瘍のステージが進むにつれ、手術のみによる治癒の可能性は減少し、局所再発の率が増加する。そのような場合、手術は、アジュバント治療と組み合わせられることがあるか、又は症状の緩和的管理のためのみに実施されることがある。
[0010] 発明者らは、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を治療する方法であって、[6R]-5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(6R-MTHF)、5-フロオロウラシル(5-FU)、ベバシズマブ、及びオキサリプラチンの投与を含む方法を発見した。これらの方法は、驚くべきことに、疾患増悪を減少させ、安定を維持し、フォリン酸などの葉酸を利用する標準治療と比べて向上した全奏効率を与える。
a)前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b)それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c)それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;
d)それに続いて、前記患者に、葉酸、6R-MTHFの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を60mg/m2 6R-MTHFの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;
e)それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程;及び
f)6R-MTHFの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を60mg/m2 6R-MTHFの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
a.前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
b.それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
c.それに続いて、前記患者に、フォリン酸(LV)の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を400mg/m2フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程;
d.それに続いて、前記患者に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;及び
e.それに続いて、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程。
1.大腸癌
[0035] 大腸癌(CRC)及び転移性大腸癌(mCRC)は、男性で3番目に最もよくみられる癌(全体の10%)であり、女性で2番目によく見られる癌(9.2%)であり、130万を超える症例(男性746000及び女性614000)が2012年の間に世界中で報告されている。CRCの地理的な発生率は世界全体で大きく異なり、地理的なパターンは男性と女性で非常に似通っている。発生率は、両性で世界的に10倍異なり、最高の推定発生率はオーストラリア/ニュージーランド(ASR 100,000人あたり男性及び女性それぞれ44.8人及び32.2人)であり、最低は西アフリカである(100,000人あたり4.5人及び3.8人)。発生率は年齢と共に上昇して、高齢者では最高であり、すなわち100000人あたり、60~64才:67.4;65~69才:95.1;70~74才:127.8;及び75歳以上:196.2[Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No. 11. Lyon, France:International Agency for Research on Cancer; 2013]。
[0040] 別な実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、下記から選択される1種以上の薬物の投与を含む:白金薬物、例えば、シスプラチン(CDDP)、カルボプラチン(CBDCA)、及びオキサリプラチン(オロキセチン(oloxetin))など;代謝拮抗剤、例えば、5-フルオルウラシル(fluoruracil)(5-FU)、カペセタビン(capecetabine)(Xeloda)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート、及びペメトレキセド(Alimta)など;抗腫瘍抗生物質、例えば、ドキソルビシン(アドリアマイシン)、ダウノルビシン、アクチノマイシン-D、及びマイトマイシン-C(MTC)など;トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン(CPT-11)、トポテカン(ハイカムチン)、及びエトポシド(VP-16)など;有糸分裂阻害剤、例えば、パクリタキセル(Taxol)、ドセタキセル(Taxotere)、及びビンクリスチン(Oncovin)など;コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン(Solumedrol)、及びデキサメタゾン(Decadron)など;モノクローナル抗体(MAB)、例えば、セツキシマブ(Erbitux)、リツキシマブ(Rituxan)、及びベバシズマブ(Avastin)など;小分子EGFR阻害剤、例えばゲフィチニブ(Iressa)など;ホルモン療法、例えば、タモキシフェン(Nolvadex)及びビカルタミド(Casodex)など、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ(Keytruda)及びニボルマブ(Opdivo)などのPD-1阻害剤など;アテゾリズマブ(Tecentriq)などのPD-L1阻害剤;並びに癌ワクチン。
[0050] 一実施形態において、[6R]-5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(6R-MTHF)又はその薬学的に許容できる塩は、任意選択でクエン酸若しくはアスコルビン酸又はその塩形態などの1種以上の好適な賦形剤及び/又は酸化防止剤により安定化された、水に可溶性である固体形態として又は凍結乾燥物として利用される。
[0056] 本明細書では、「全奏効率(ORR)」は、事前定義された量の腫瘍量の減少を有する患者の比率を意味する。
[0064] 以下の実施例は、単に本発明の性質を示すものであり、本発明の範囲も、添付される請求項の範囲も限定すると決して解釈されるべきではない。
[0065] 進行性大腸癌を有するおよそ440名の患者を対象とする多施設共同無作為割付並行群間第IIb/III試験を実施して、5-FU、オキサリプラチン、及びベバシズマブと組み合わせた6R-MTHF対LVの治療の有効性を比較する。
・地理的地域(欧州/北米)
・原発腫瘍部位(左結腸/右結腸/直腸癌)
・以前のアジュバントCRC治療。
・患者ID
・処置日
・処置の種類
・RECIST 1.1基準に従った疾患の測定可能部位の数及び大きさ
・RECIST 1.1に基づいて、標的病変及び非標的病変の数を決定する、
・標的病変及び非標的病変特定を、第2の主要な中央読影者に、中央イメージングベンダーを介して伝達して、2名の中央読影者の独立性を保つ。
・その後の時点で、最大5個(器官あたり2個)の標的病変及び10個の非標的病変に関して病変部位及び標識を追跡する。
・中央読影者の間で一致がある場合(ΔΣ<20%且つ各病変でΔ<15%)、中央読影者は次の時点で自身のΣを維持する。
・ベバシズマブ5mg/kg、ラベル通りにIV注入
↓それに続いて
・オキサリプラチン85mg/m2 ラベル通りにIV注入
↓それに続いて
・5-FU急速IVボーラス400mg/m2
↓それに続いて(5-FUボーラスの30分後)
・アルフォリチキソリン(6R-MTHF)60mg/m2mg/m2急速IVボーラス(3分未満)
↓それに続いて
・5-FU 2400mg/m2 46時間にわたる連続IV注入
↓それに続いて(5-FU IV注入の開始の30分後)
・アルフォリチキソリン(6R-MTHF)60mg/m2mg/m2急速IVボーラス(3分未満)
・ベバシズマブ5mg/kg、ラベル通りにIV注入
↓それに続いて
・オキサリプラチン85mg/m2 ラベル通りにIV注入
↓並行して
・LV 400mg/m2 ラベル通りにIV注入
↓それに続いて
・5-FU急速IVボーラス400mg/m2
↓それに続いて(5-FUボーラスの30分後)
・5-FU 2400mg/m2 46時間にわたる連続IV注入
1.生検により確認された大腸腺癌。
2.腫瘍遺伝子発現の分析を考慮した、原発腫瘍又は転移部からの生検材料の利用可能性。
3.5-FU、オキサリプラチン、及びベバシズマブによる第一選択療法に適格な切除不可能転移性CRC。
4.無作為割付の28日以内に得られた、RECIST 1.1基準に従った転移性疾患の少なくとも1つの測定可能病変(5mm未満の再構成間隔での、CTスキャン又はMRIの軸位像の最長径で10mm超)を有する評価可能な疾患。
5.4か月を超える平均余命。
6.Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)/世界保健機関(WHO)パフォーマンスステータススケール パフォーマンスステータス0又は1。
7.ヘモグロビン(Hb)>100g/L、好中球絶対数(ANC)>1.5×109/L、血小板>100×109/L。
8.クレアチニンクリアランス>50mL/分、総ビリルビン<1.5×ULN、AST及びALT<3×ULN(及び肝臓転移の場合<5×ULN)。
9.18才以上の男女。
10.妊娠の可能性がある女性患者は、陰性の尿妊娠検査を有し、適切な避妊手段をとらなくてはいけない。男性患者は適切な避妊手段をとらなくてはいけない。
11.同意が患者によりいつでも将来の医療に影響を与えることなく撤回できることを理解したうえで、通常の医療の一部でないあらゆる試験関連処置に先立つ自発的に署名されたインフォームドコンセント。
1.大腸腺癌以外の悪性腫瘍(現在又は最近5年以内)、但し、治癒的に治療された非メラノーマ皮膚癌又は子宮頸部の上皮内癌を除く。
2.無作為割付と最後の抗癌治療投与(化学療法/放射線療法/免疫療法/手術など)の間が6か月未満。(注意:8週間より短い化学/放射線療法の直腸癌治療は許容される)。
3.以前の抗癌後無作為割付前の6か月の間の疾患増悪の徴候。
4.試験治療以外のあらゆるmCRC手術又は抗癌治療の適応。
5.アルフォリチキソリンによる以前の治療。
6.mCRC以外の病態のためのヌクレオシドアナログ(例えば、ソリブジン)、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ(DPD)阻害剤(例えば、ブリブジン)、5-FUアナログ、又は5-FUによる治療の適応。
7.既知のDPD欠損症。
8.既知の中枢神経系転移又はその疑い。
9.消散していない腸閉塞、コントロール不良のクローン病、又は潰瘍性大腸炎。
10.無作為割付に先立つ6か月の間のあらゆる時点でのNew York Heart Association Class II以上の心臓病、鬱血性心不全、心筋梗塞、若しくは不安定狭心症、又は治療のために医薬品を必要とする重篤な不整脈の既往症。
11.現在の重度な慢性下痢。
12.現在の慢性感染又は免疫不全を起こすコントロール不良な重篤な病気。
13.アルフォリチキソリン、LV、5-FU、オキサリプラチン、又はベバシズマブに対する既知の過敏症若しくは不耐性又はその疑い。
14.授乳中の患者。
15.無作為割付に先立つ28日以内、又は治験薬の5半減期以内に他の臨床試験における治験薬を受け取った患者。
16.本臨床試験の参加と干渉しそうな重篤な内科疾患又は精神病を有する患者。
17.進行中の薬物又はアルコールの乱用。
18.治験責任医師の意見により、患者の安全性又は試験プロトコルの順守を損なう可能性があるあらゆる病態。
19.試験の計画若しくは実施への関与、又は試験の計画若しくは実施に関与する人々との関連(Isofol Medical ABのスタッフと試験機関のスタッフの両方に適用される)。
[0086] 81才の女性(71kg;155cm)は、PET/CTスキャンによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、S状結腸切除術により得られた生検材料により確認された。3つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:25、13、及び12mm)を、腹部に確認した。患者は、以前にエロキサンチンによる大腸癌の治療を受けており、それは本明細書に開示される治療の前に中止されていた。
[0089] 48才の女性(67kg;160cm)は、手術によりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、マセクトミー(masectomy)により得られた生検材料により確認された。2つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:10及び16mm)を、肝臓及び肺に特定した。患者は、以前にベバシズマブによる大腸癌の治療を受けており、それは、本明細書に開示される治療の前に中止されていた。
[0093] 73才の男性(105kg;165cm)は、MRIによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は生検により確認された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:35mm)を肝臓に特定した。患者は、以前に、5-FUによる大腸癌の治療を受けており、それは、本明細書に開示される治療の前に中止されていた。
[0097] 55才の男性(80kg;170cm)は、生検によりステージIV転移性大腸癌と診断された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:80mm)を肝臓に特定した。
[0100] 67才の男性(80kg;173cm)は、PET-CTによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:44mm)が肝臓に特定された。
[0104] 56才の女性(56kg;163cm)は、CTによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は生検により確認された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:22mm)が肝臓に特定された。
[0108] 73才の女性(78kg;164cm)は、CTによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:72mm)が肝臓に特定された。
[0112] 57才の女性(77kg;160cm)は、生検によりステージIV転移性大腸癌と診断された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:57mm)が腹部に特定された。
[0116] 60才の女性(66kg;168cm)は、生検によりステージIV転移性大腸癌と診断された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:250mm)が腹部に特定された。
[0120] 69才の女性(84.5kg;163cm)は、CTによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:77mm)が肝臓に特定された。
[0123] 71才の女性(115kg;175cm)は、CTによりステージIV転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。1つの固形腫瘍(ベースライン(治療前)CT測定値:26mm)が肺に特定された。
Claims (16)
- 結腸大腸癌又は転移性結腸大腸癌の治療に用いられる医薬組成物であって、
[6R]-5,10-メチレンテトラヒドロ葉酸(6R-MTHF)を含み、
前記治療は、
(a)対象に、ベバシズマブを含む医薬組成物を5mg/kgベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程;
(b)それに続いて、前記対象に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を85mg/m2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程;
(c)それに続いて、前記対象に、5-フロオロウラシル(5-FU)を含む医薬組成物を400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;
(d)それに続いて、前記対象に、6R-MTHFを含む前記医薬組成物を60mg/m2 6R-MTHFの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程;
(e)それに続いて、前記対象に、5-FUを含む医薬組成物を2,400mg/m2 5-FUの投与量で静脈内注入により46時間にわたり投与する工程;及び
(f)前記対象に、6R-MTHFを含む前記医薬組成物を60mg/m2 6R-MTHFの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程、を含む、医薬組成物。 - 工程(d)の前記静脈内ボーラス投与が、工程(c)の前記静脈内ボーラス投与の完了の最大120分後である、請求項1に記載の医薬組成物。
- 工程(f)の前記静脈内ボーラス投与が、工程(e)の前記静脈内注入の開始の最大120分後である、請求項1または2に記載の医薬組成物。
- 工程(e)の前記静脈内注入が、工程(f)の前記静脈内ボーラス投与の間、一時中断される、請求項1~3のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 工程(f)の前記静脈内ボーラス投与が、工程(d)の開始の60分以内に完了する、請求項1~4のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 工程(f)の前記静脈内ボーラス投与が、工程(c)の開始の最大180分後である、請求項1~5のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 工程(d)及び工程(f)の前記静脈内ボーラス投与が10分以内に完了する、請求項1~6のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 工程(a)~(f)が2週ごとに反復される、請求項1~7のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 結腸直腸癌が結腸直腸腺癌である、請求項1~8のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記6R-MTHFが薬学的に許容できる塩として提供される、請求項1~9のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記6R-MTHFの薬学的に許容できる塩が凍結乾燥物として提供される、請求項10に記載の医薬組成物。
- 前記6R-MTHFの凍結乾燥物が6R-MTHFヘミ硫酸塩から調製される、請求項11に記載の医薬組成物。
- 前記凍結乾燥物が水中で再構成される、請求項11または12に記載の医薬組成物。
- 前記再構成された凍結乾燥物が等張性であり、7.0~9.0のpHを有する、請求項13に記載の医薬組成物。
- 前記6R-MTHFが少なくとも98%d.e.のジアステレオマー的純度を有する、請求項1~14のいずれか一項に記載の医薬組成物。
- 前記対象が、以前の癌治療を全く受けていなかった、請求項1~15のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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