JP7258759B2 - 大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法 - Google Patents

大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法 Download PDF

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Description

[0001] 本願は、２０１８年１月５日に出願されたＰＣＴ／ＥＰ２０１８／０５０２７４号、２０１８年４月３日に出願された米国仮特許出願第６２／６５１，９１０号、及び２０１８年１１月１９日に出願された米国仮特許出願第６２／７６９，２８９号の優先権を主張し、参照により本明細書にその全体として組み込む。本明細書に引用された全特許、印刷された刊行物、及び参照文献は、参照によりその全体として本明細書に組み込まれる。
発明の分野
[0002] 本発明は、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（６Ｒ－ＭＴＨＦ）、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）、ベバシズマブ、及びオキサリプラチンの投与を含む化学療法レジメンにおける、大腸癌及び転移性大腸癌と診断されているヒトの固形腫瘍の治療に関する。
発明の背景
[0003] 大腸癌（ＣＲＣ）又は転移性大腸癌（ｍＣＲＣ）と診断されている患者は、通常、手術により、ほとんどの場合治癒を目的として治療される。実際に、手術は、依然として下部消化管の悪性腫瘍の治療の第一の治療手段であり、標準切除は早期癌に必要とされる唯一の療法である。浸透の深さ及びリンパ節侵襲の点での腫瘍のステージが進むにつれ、手術のみによる治癒の可能性は減少し、局所再発の率が増加する。そのような場合、手術は、アジュバント治療と組み合わせられることがあるか、又は症状の緩和的管理のためのみに実施されることがある。
[0004] ５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）は、１９５７年に最初に導入され、依然として、乳癌、頭頚部の癌、及び胃腸の癌などの広範囲の固形腫瘍の治療の必須な部分である。葉酸であるロイコボリン（ＬＶ）（５－ホルミル－５，６，７，８－テトラヒドロ葉酸のカルシウム塩又はホリナートカルシウム）と組み合わせた５－ＦＵは、数十年の間、大腸癌及び転移性大腸癌の治療における基礎であった。現在のEuropean Society for Medical Oncology(ESMO)ガイドラインに従った転移性大腸癌の標準的な第一選択全身療法は、５－ＦＵ、ＬＶ、オキサリプラチン／イリノテカン、及びベバシズマブによる化学療法である。Van Custem et al. (2016) ESMO Consensus Guidelunes for the Management of Patients with Metastatic Colorectal Cancer.Annals of Oncology 27:1386-1422。
[0005] ５－ＦＵ単独の全奏効率は、極めて限定的で１０～１５％のレベルに達し[Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumours. Anticancer Drugs 2001, 12:639-646]、５－ＦＵの抗癌活性を増加させる調整戦略が開発された。最も広く利用されている戦略の１つは、フォリン酸のカルシウム塩であるロイコボリンの共投与である。ロイコボリン（ＬＶ）は、１）ＬＶの活性代謝物である５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸と、２）５－ＦＵ活性代謝物であるＦｄＵＭＰと、３）チミジル酸シンターゼにより形成される構造である三元複合体の安定剤として作用する。この三元複合体は、ＤＮＡシンヘシス(synhesis)に必要な酵素である酵素チミジル酸シンターゼを阻害する[Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. Review]。ＬＶを５－ＦＵに加えることにより、全奏効率は２０％超に増加した[Longley D.B. et al. 2003 ibid.]。
[0006] ５－ＦＵ系レジメンは、通常、消化管の固形腫瘍の治療に使用される。大腸癌では、単独療法として与えられる５－ＦＵの元々の奏効率はわずか１０％程度であった。ロイコボリン（ＬＶ）を加えることにより、奏効率は２１％に改善された［Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O’Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer:an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]。しかし、ＬＶは活性代謝物［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（メチレンＴＨＦ）に転化されなければならず、それが、その後にデオキシウリジンモノホスフェート（ｄＵＭＰ）及び標的酵素チミジル酸シンターゼ（ＴＳ）と、ｄＵＭＰがｄＴＭＰに転化される反応で三元複合体を形成する[Jarmula A, Cieplak P, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase:molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136]。この反応は、５－ＦＵのフッ素化された代謝物であるＦｄＵＭＰが、ｄＵＭＰの代わりに複合体に結合する場合阻害される[Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395]。したがって、ＬＶは、抗腫瘍効果を持たないが、三元複合体を安定化するメチレンＴＨＦを豊富に供給することにより５－ＦＵの効果を増大させる[Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]。阻害は、腫瘍上皮細胞など高い増殖速度を有する細胞に最も影響を与える。これは、次に、細胞中のＤＮＡ合成の抑制につながり、それがアポトーシスによる細胞死をもたらし得る。
[0007] ＬＶのメチレンＴＨＦへの必要とされる代謝活性化は、個人間の差異につながりそうであり、それは、単独療法として与えられる５－ＦＵの奏効率が２１％にしか改善されない理由であるかもしれない。アジュバント療法は、生存期間延長と共に、転移性ＣＲＣにおける治療成績を改善することが示されてきた[Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-47]。ＣＲＣの標準的な第一選択アジュバント療法には、薬剤５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）による単独及び併用化学療法がある[Cunningham D (2010)]。５－ＦＵによる治療は、通常、高投与量の葉酸（又はロイコボリン、ＬＶ）と組み合わせて与えられ、それは転移性大腸癌における５－ＦＵの治療効果を著しく増大させる。実際に、転移性疾患におけるＬＶによる５－ＦＵの調整は、疾患の無増悪期間（ＴＴＰ）の延長を示した[Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma:a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct;7(10):1419-26]。
[0008] 還元された葉酸、フォトレキソリンカルシウム（CoFactor（登録商標））（（ｄｌ）－５，１０，－メチレンプテロイル－モノグルタミン酸カルシウム塩又は［６Ｒ，Ｓ］－５，１０－メチレン－ＴＨＦ Ｃａ塩）、別名ラセミ体メチレンＴＨＦは、還元された葉酸メチレンＴＨＦをＬＶの代わりに直接投与すると臨床活性に関して著しい利点を与えるかもしれないという仮定に基づいて、ＬＶの代替物として示唆されてきた。CoFactor（登録商標）は、２つのジアステレオ異性体の１：１混合物である[Odin, E., Carlsson, G., Froesing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]。［６Ｒ］－異性体が、ＴＳの直接活性がある補助基質であるので、ロイコボリンの代わりのCoFactor（登録商標）の投与が、臨床的安全性と有効性の両方に関する患者内及び患者間の変動性の低さのために有利だろうと予測された。
[0009] 実際に、以前に治療されていない転移性大腸癌における第ＩＩ相試験では、CoFactor（登録商標）の全奏効率が３５％であることがわかり[Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor（登録商標）/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006]、別の第Ｉ／ＩＩ相臨床試験において、５－ＦＵと組み合わせたCoFactor（登録商標）が、患者の４０％に安定又は腫瘍反応と定義される膵臓癌での臨床的有益性を示したことが示された[Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor:Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]。しかし、不必要な肝臓解毒負荷を呈すことに加えて、非天然（６Ｓ）－異性体は、ＴＳの補助基質としてのその効果に関して天然の［６Ｒ］－異性体の部分的競合阻害剤である[Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488]。さらに、第ＩＩｂ相試験において、大腸癌におけるCoFactor（登録商標）は、有効性又は安全性に関して試験群間の有意差が見られなかったので、ロイコボリンより効能が高いとは示されず、大腸癌の計画された第ＩＩＩ相試験は完了前に中止された[Press release:ADVENTRX Provides Update on CoFactor Program. Nov 2, 2007]。その結果、葉酸により増大される改善された５－ＦＵ治療プロトコルが依然として必要とされている。
発明の概要
[0010] 発明者らは、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を治療する方法であって、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（６Ｒ－ＭＴＨＦ）、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）、ベバシズマブ、及びオキサリプラチンの投与を含む方法を発見した。これらの方法は、驚くべきことに、疾患増悪を減少させ、安定を維持し、フォリン酸などの葉酸を利用する標準治療と比べて向上した全奏効率を与える。
[0011] 一実施形態において、本発明は、以下の工程を含む、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を治療する方法を提供する：
ａ）前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ）それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ）それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；
ｄ）それに続いて、前記患者に、葉酸、６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を６０ｍｇ／ｍ２ ６Ｒ－ＭＴＨＦの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；
ｅ）それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程；及び
ｆ）６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を６０ｍｇ／ｍ２ ６Ｒ－ＭＴＨＦの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程。
[0012] ６Ｒ－ＭＴＨＦ、５－ＦＵ、ベバシズマブ、及びオキサリプラチンの医薬組成物は、静脈内注入として、又はボーラスとして、静脈内に投与される。本明細書では、「静脈内ボーラス」は、単回投与の医薬組成物が全て同時に与えられる静脈内投与の方法を意味する。一実施形態において、静脈内ボーラスによる投与は、１０分以内に完了する。好ましい実施形態において、静脈内ボーラスによる投与は５分以内に完了する。好ましい実施形態において、静脈内ボーラスによる投与は３分以内に完了する。好ましい実施形態において、静脈内ボーラスによる投与は２分以内に完了する。好ましい実施形態において、工程（ｃ）、（ｄ）、及び（ｆ）の静脈内ボーラスによる投与は、１０、５、３又は２分以内に完了する。
[0013] 一実施形態において、工程（ｄ）及び（ｆ）の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスによる投与は、３０、６０、又は１２０ｍｇ／ｍ２の投与量である。好ましい実施形態において、工程（ｄ）及び（ｆ）の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスによる投与は６０ｍｇ／ｍ２の投与量である。
[0014] 対照的に、本明細書では、「静脈内注入」は、ある期間にわたり一定の濃度で与えられる単回投与の静脈内注入を指す。例えば、静脈内注入による投与は、少なくとも３０分、６０、９０、１２０、又は１８０分で完了する。別の例では、工程（ｅ）の静脈内注入による投与は、４６時間の期間にわたり実施される。
[0015] 特定の実施形態において、工程（ｄ）の静脈内ボーラス投与は、工程（ｃ）の静脈内ボーラス投与の完了の、最大３０、６０、９０、又は１２０分後である。別の実施形態において、工程（ｆ）の静脈内ボーラス投与は、工程（ｅ）の静脈内注入の開始の、最大３０、６０、９０、又は１２０分後である。さらに別の実施形態において、工程（ｆ）の静脈内ボーラス投与は、工程（ｄ）の開始の３０又は６０分以内に完了する。別の実施形態において、工程（ｆ）の静脈内ボーラス投与は、工程（ｃ）の開始の、最大３０、６０、９０、１２０、又は１８０分後である。
[0016] 一実施形態において、工程（ｆ）の静脈内ボーラス投与は、工程（ｅ）の静脈内注入の開始前に開始され得る。別の実施形態において、工程（ｅ）の静脈内注入は、工程（ｆ）の静脈内ボーラス投与の間、一時中断される。
[0017] 大腸癌及び転移性大腸癌と診断されている患者を治療する、工程（ａ）～（ｆ）を含む方法は、約２週ごとに反復され得る。本明細書では、「約２週ごとに」は、１０～１８日を意味する。一実施形態において、本明細書に開示される方法は、２週ごとに反復され得る。
[0018] 本明細書に開示される方法に使用される［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（６Ｒ－ＭＴＨＦ）の医薬組成物は、薬学的に許容できる塩として提供される。薬学的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；などがあるが、これらに限定されない。一実施形態において、６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩は硫酸塩である。一実施形態において、６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩はヘミ硫酸塩である。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩は、凍結乾燥物である。別の実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される凍結乾燥物は、６Ｒ－ＭＴＨＦヘミ硫酸塩から調製される。好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される凍結乾燥物は、６Ｒ－ＭＴＨＦヘミ硫酸塩から調製され、他の塩及び賦形剤をさらに含み、一実施形態において、クエン酸三ナトリウム二水和物をさらに含む。
[0019] 特定の実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される凍結乾燥物は、使用前に水性媒体中で再構成される。一実施形態において、水性媒体は水又は塩水である。好ましい実施形態において、水性媒体は水である。他の実施形態において、凍結乾燥物は１００ｍｇの６－ＭＴＨＦを含む。好ましい実施形態において、１００ｍｇの６Ｒ－ＭＴＨＦを含む凍結乾燥物は１０ｍＬの水の添加により再構成される。さらに別の実施形態において、１００ｍｇの６Ｒ－ＭＴＨＦを含む凍結乾燥物は容器内に提供される。本明細書に開示される方法の別の実施形態において、再構成された凍結乾燥物は、５～２０ｍｇ／ｍＬ ６Ｒ－ＭＴＨＦの濃度の溶液を形成する。好ましい実施形態において、再構成された凍結乾燥物は、７～１２ｍｇ／ｍＬ ６Ｒ－ＭＴＨＦの濃度の溶液を形成する。より好ましくは、再構成された凍結乾燥物は、１０ｍｇ／ｍＬ ６Ｒ－ＭＴＨＦの濃度の溶液を形成する。本明細書に開示される方法の他の実施形態において、再構成された凍結乾燥物は等張性である。さらに別の実施形態において、再構成された凍結乾燥物は、７．０～９．０のｐＨ、より好ましくは８．０～９．０のｐＨ、最も好ましくは８．３～８．７、さらにより好ましくはｐＨ ８．５を有する。
[0020] ６Ｒ－ＭＴＨＦ又はその薬学的に許容できる塩は、少なくとも９８％ｄ．ｅ．、好ましくは９９％ｄ．ｅ．、より好ましくは９９．８％ｄ．ｅ．、最も好ましくは９９．９％ｄ．ｅ．のジアステレオマー純度を有する。
[0021] 一実施形態において、大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法は、少なくとも１つの固形腫瘍を有する大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者に対して実施される。別の実施形態において、大腸癌は大腸腺癌であり、さらに別の実施形態において、大腸癌又は大腸腺癌は生検により確認される。
[0022] 一実施形態において、大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法は、１つ以上の固形腫瘍の大きさを、治療前の１つ以上の固形腫瘍と比べて、又は本明細書で定義される「ベースラインサイズ」と比べて減少させる。別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、工程（ａ）～（ｆ）を約２週ごとに反復した後に２、４、８、１６又は２４週間の治療後に、１つ以上の固形腫瘍の大きさを減少させる。別の実施形態において、１つ以上の固形腫瘍の大きさは、コンピューター体軸断層撮影法（ＣＡＴ又はＣＴ）又は磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）により、工程（ａ）～（ｆ）を約２週ごとに反復した後に８、１６、又は２４週に評価される。
[0023] さらに別の実施形態において、固形腫瘍は、少なくともベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及びフォリン酸（ＬＶ）の投与により治療された大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者の固形腫瘍の治療と比べて、（未治療の腫瘍又は本明細書に定義される「ベースラインサイズ」と比較して）大きさの減少が大きい。別の実施形態において、少なくともベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及びＬＶの投与は、以下の工程を含む：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
[0024] 一実施形態において、大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法は、工程（ａ）～（ｆ）を約２週ごとに反復した後に２、４、８、１６、又は２４週間の治療の後に、前記固形腫瘍の増悪を全くもたらさない。別の実施形態において、大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法は、工程（ａ）～（ｆ）を約２週ごとに反復した後に２、４、８、１６、又は２４週間の治療の後に、前記固形腫瘍の統計的に有意な増悪を全くもたらさない。
[0025] さらに別の実施形態において、大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法は、少なくともベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及びフォリン酸（ＬＶ）を投与することにより治療された大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者の固形腫瘍の治療と比べて、工程（ａ）～（ｆ）を約２週ごとに反復した後に２、４、８、１６、又は２４週間の治療の後に、前記固形腫瘍の増悪を全くもたらさない。別の実施形態において、少なくともベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及びＬＶを投与することは以下の工程を含む：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
[0026] 一実施形態において、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を治療する、本明細書に開示される方法は、第一選択治療、第二選択治療、第三選択治療、第四選択治療、又は第五選択治療である。
[0027] 一実施形態において、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を治療する、本明細書に開示される方法は、８週間後に、少なくとも４０、５０、６０、７０、又は７５％の全奏効率（ＯＲＲ）を有する。別の実施形態において、方法は、１６週間後に、少なくとも４０、５０、６０、７０、又は７５％の全奏効率（ＯＲＲ）を有する。さらに別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、８～１６週間の治療の間、安定を維持する。
[0028] 別の実施形態において、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を治療する、本明細書に開示される方法は、以下の工程を含む大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を８又は１６週間治療する方法より、少なくとも１０、１５、２０、２５、３０、又は３５％高い全奏効率（ＯＲＲ）を有する：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
[0029] 一実施形態において、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者は、化学療法、放射線療法、免疫療法、又は手術を含むがこれらに限定されない以前の癌治療を全く受けていなかった。別の実施形態において、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者は、８週間より短い継続期間の大腸癌の化学療法又は放射線療法を除き、化学療法、放射線療法、免疫療法、又は手術を含むがこれらに限定されない以前の癌治療を、本明細書に開示される治療方法の開始の６か月前より最近に、全く受けていなかった。
[0030] 大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかった一実施形態において、本明細書に開示される方法は、８又は１６週間の治療後に、部分奏功をもたらす。大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかった別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、８又は１６週間の治療後に、安定をもたらす。大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかったさらに別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、８週間後に、少なくとも５０％の全奏効率（ＯＲＲ）をもたらす。大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかったさらなる実施形態において、本発明の方法は、８週間後に、少なくとも６０％のＯＲＲをもたらす。大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかったなおさらなる実施形態において、本発明の方法は、８週間後に、少なくとも７０％のＯＲＲをもたらす。
[0031] 大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかった一実施形態において、本明細書に開示される方法は、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を８又は１６週間治療する、以下の工程を含む方法より少なくとも２０％高いＯＲＲをもたらす：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
[0032] 大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかった別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を８又は１６週間治療する、以下の工程を含む方法より少なくとも２５％高いＯＲＲをもたらす：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
[0033] 大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかったさらに別の実施形態において、本明細書に開示される方法は、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を８又は１６週間治療する、以下の工程を含む方法より少なくとも３０％高いＯＲＲをもたらす：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
[0034] 大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者が以前の癌治療を全く受けていなかったさらなる実施形態において、本明細書に開示される方法は、大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者を８又は１６週間治療する、以下の工程を含む方法より少なくとも３５％高いＯＲＲをもたらす：
ａ．前記患者に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｂ．それに続いて、前記患者に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ２オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｃ．それに続いて、前記患者に、フォリン酸（ＬＶ）の薬学的に許容できる塩を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２フォリン酸の投与量で静脈内注入により投与する工程；
ｄ．それに続いて、前記患者に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；及び
ｅ．それに続いて、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ２ ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程。
発明の詳細な説明
１．大腸癌
[0035] 大腸癌（ＣＲＣ）及び転移性大腸癌（ｍＣＲＣ）は、男性で３番目に最もよくみられる癌（全体の１０％）であり、女性で２番目によく見られる癌（９．２％）であり、１３０万を超える症例（男性７４６０００及び女性６１４０００）が２０１２年の間に世界中で報告されている。ＣＲＣの地理的な発生率は世界全体で大きく異なり、地理的なパターンは男性と女性で非常に似通っている。発生率は、両性で世界的に１０倍異なり、最高の推定発生率はオーストラリア／ニュージーランド（ＡＳＲ １００，０００人あたり男性及び女性それぞれ４４．８人及び３２．２人）であり、最低は西アフリカである（１００，０００人あたり４．５人及び３．８人）。発生率は年齢と共に上昇して、高齢者では最高であり、すなわち１０００００人あたり、６０～６４才：６７．４；６５～６９才：９５．１；７０～７４才：１２７．８；及び７５歳以上：１９６．２［Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No. 11. Lyon, France:International Agency for Research on Cancer; 2013]。
[0036] 罹患した患者のおよそ４０～５０％が転移性疾患になり、ＣＲＣの結果としての５０万人以上の死亡が毎年報告される[Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90]。実際に、ＣＲＣは、２０１２年の間のみで世界中で６９４０００人の死亡の原因だった（全体の８．５％）[Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France:International Agency for Research on Cancer; 2013]。
[0037] ＣＲＣ患者は、通常、手術により、ほとんどの場合治癒を目的として治療される。実際に、手術は、依然として下部消化管の悪性腫瘍の治療の第一の治療手段であり、標準切除は早期癌に必要とされる唯一の療法である[Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):583-96]。浸透の深さ及びリンパ節侵襲の点での腫瘍のステージが進むにつれ、手術のみによる治癒の可能性は減少し、局所再発の率が増加する。そのような場合、手術は、アジュバント治療と組み合わせられることがあるか、又は症状の緩和的管理のためのみに実施されることがある。
[0038] 一実施形態において、本明細書に開示される癌を治療する方法は、癌と診断されている患者に対して実施される。好ましい実施形態において、癌と診断されている患者は少なくとも１つの固形腫瘍を有する。開示される方法の別の実施形態において、患者は、結腸癌、胃癌、乳癌、腸癌、胆嚢癌、肺癌、大腸癌、転移性ＣＲＣ、頭頸部癌、肝臓癌、膵臓癌、及び骨肉腫からなる群から選択される癌と診断されている。
[0039] 本明細書に開示される大腸癌及び転移性大腸癌を治療する方法は、少なくとも１つの固形腫瘍を有する大腸癌又は転移性大腸癌と診断されている患者に対して実施される。別の実施形態において、大腸癌は大腸腺癌であり、さらに別の実施形態において、大腸癌又は大腸腺癌は生検により確認される。
２．化学毒性剤
[0040] 別な実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、下記から選択される１種以上の薬物の投与を含む：白金薬物、例えば、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、及びオキサリプラチン（オロキセチン(oloxetin)）など；代謝拮抗剤、例えば、５－フルオルウラシル(fluoruracil)（５－ＦＵ）、カペセタビン(capecetabine)(Xeloda)、ゲムシタビン(Gemzar)、メトトレキサート、及びペメトレキセド(Alimta)など；抗腫瘍抗生物質、例えば、ドキソルビシン（アドリアマイシン）、ダウノルビシン、アクチノマイシン－Ｄ、及びマイトマイシン－Ｃ（ＭＴＣ）など；トポイソメラーゼ阻害剤、例えば、イリノテカン（ＣＰＴ－１１）、トポテカン（ハイカムチン）、及びエトポシド（ＶＰ－１６）など；有糸分裂阻害剤、例えば、パクリタキセル(Taxol)、ドセタキセル(Taxotere)、及びビンクリスチン(Oncovin)など；コルチコステロイド、例えば、プレドニゾン、メチルプレドニゾロン(Solumedrol)、及びデキサメタゾン(Decadron)など；モノクローナル抗体（ＭＡＢ）、例えば、セツキシマブ(Erbitux)、リツキシマブ(Rituxan)、及びベバシズマブ(Avastin)など；小分子ＥＧＦＲ阻害剤、例えばゲフィチニブ(Iressa)など；ホルモン療法、例えば、タモキシフェン(Nolvadex)及びビカルタミド(Casodex)など、免疫チェックポイント阻害剤、例えば、ペムブロリズマブ(Keytruda)及びニボルマブ(Opdivo)などのＰＤ－１阻害剤など；アテゾリズマブ(Tecentriq)などのＰＤ－Ｌ１阻害剤；並びに癌ワクチン。
[0041] 一実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）などのフッ素化されたピリミジン塩基の投与を含む。一実施形態において、フッ素化されたピリミジン塩基は、２’－デオキシ－５フルオロウリジン又は５’－デオキシ－５－フルオロウリジンである。
[0042] ５－ＦＵは注射液として製剤されている。５－ＦＵは、各治療サイクルで、ＩＶボーラス剤として１日目に、及び連続的ＩＶ注入として４６時間にわたり投与され得る。５－ＦＵは、それぞれ、オキサリプラチン投与の開始後およそ６０分投与され得る。治療は２週ごとに反復され得る。投与される５－ＦＵ ＩＶボーラスの投与量は、体表面積にかかわらず、１０００ｍｇの最大推奨１日量を超えてはならない。
[0043] 一実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、アルキル化抗新生物剤の投与を含む。別の実施形態において、アルキル化抗新生物剤は白金（ＩＩ）中心を含む。別の実施形態において、アルキル化抗新生物剤は、シスプラチン（ＣＤＤＰ）、カルボプラチン（ＣＢＤＣＡ）、又はオキサリプラチン（オロキセチン）である。好ましい実施形態において、アルキル化抗新生物剤はオキサリプラチンである。
[0044] オキサリプラチンは、濃縮注入液として製剤される。オキサリプラチンは、各治療サイクルの１日目にＩＶ注入として１５～１２０分にわたり投与されて、２週ごとに反復され得る。注入の速度に影響し得る投与関連の毒性に関して注意が払われるだろう（例えば、グレード≦２アレルギー、咽喉頭の感覚異常、及び喉頭の痙攣）。そのような場合、オキサリプラチン投与の速度は、診療勧告集に従って、その後の治療サイクルにおいて長くすべきである。
[0045] 一実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、血管内皮細胞成長因子（ＶＥＧＦ）に対する組換え型ヒト化モノクローナル抗体の投与を含む。別の実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法はベバシズマブの投与を含む。
[0046] 一実施形態において、ＶＥＧＦに対する組換え型ヒト化モノクローナル抗体は、抗ＶＥＧＦヒト化モノクローナル抗体、抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体、抗ＶＥＧＦ ｒｈｕＭＡｂ、ベバシズマブのバイオシミラーＢＡＴ１７０６、ベバシズマブのバイオシミラーＢＥＶＺ９２、ベバシズマブのバイオシミラーＢＩ ６９５５０２、ベバシズマブのバイオシミラーＣＢＴ １２４、ベバシズマブのバイオシミラーＦＫＢ２３８、ベバシズマブ、バイオシミラーＨＤ２０４、ベバシズマブのバイオシミラーＨＬＸ０４、ベバシズマブのバイオシミラーＭＢ０２、ベバシズマブのバイオシミラーＭＩＬ６０、ベバシズマブのバイオシミラーＰＦ－０６４３９５３５、ベバシズマブのバイオシミラーＱＬ １１０１、免疫グロブリンＧ１（ヒト－マウスモノクローナルｒｈｕＭａｂ－ＶＥＧＦγ鎖抗ヒト血管内皮細胞成長因子）、ヒト－マウスモノクローナルｒｈｕＭａｂ－ＶＥＧＦ軽鎖を有するジスルフィド、及びダイマー組換え型ヒト化抗ＶＥＧＦモノクローナル抗体からなる群から選択される。
[0047] ベバシズマブは、濃縮注入液として製剤される。ベバシズマブは、静脈内注入として、５ｍｇ／体重のｋｇとして、２週ごとに１回投与され得る。それは、２週ごとのサイクルの１日目に投与され、２週ごとに反復されるだろう。初期投与量は、静脈内注入として９０分にわたり送達されるべきである。最初の注入が忍容性良好である場合、２番目の注入は６０分にわたり投与することができる。６０分の注入が忍容性良好である場合、その後の全注入を３０分にわたり投与できる。それは、静脈内プッシュ又はボーラスとして投与されるべきではない。
[0048] 一実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、ジヴ－アフリベルセプトを含むがこれに限定されない、ヒトＩｇＧ１のＦｃ部分に融合された、ヒトＶＥＧＦ受容体１及び２の細胞外ドメインのＶＥＧＦ結合部分からなる組換え型融合タンパク質の投与を含む。
[0049] 一実施形態において、癌と診断されている患者を治療する開示される方法は、ラムシルマブを含むがこれに限定されない、血管内皮細胞成長因子受容体２に特異的に結合する組換え型ヒトＩｇＧ１モノクローナル抗体の投与を含む。
３．６Ｒ－ＭＴＨＦ及びＬＶ
[0050] 一実施形態において、［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（６Ｒ－ＭＴＨＦ）又はその薬学的に許容できる塩は、任意選択でクエン酸若しくはアスコルビン酸又はその塩形態などの１種以上の好適な賦形剤及び／又は酸化防止剤により安定化された、水に可溶性である固体形態として又は凍結乾燥物として利用される。
[0051] 一実施形態において、６Ｒ－ＭＴＨＦは、遊離酸の形態、薬学的に許容できる塩、特に酸性塩、並びにアルカリ又はアルカリ土類金属塩の形態であり得る。薬学的に許容できる塩の例には、アミンなどの塩基性残基の無機又は有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリ又は有機塩；などがあるが、これらに限定されない。一実施形態において、６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩はヘミ硫酸塩である。特定の実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩は、凍結乾燥物として提供され得る。別の実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される凍結乾燥物は、６Ｒ－ＭＴＨＦヘミ硫酸塩から調製される。好ましい実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される凍結乾燥物は６Ｒ－ＭＴＨＦヘミ硫酸塩から調製され、他の塩及び賦形剤をさらに含み、一実施形態において、クエン酸三ナトリウム二水和物をさらに含む。
[0052] 特定の実施形態において、本明細書に開示される方法に使用される凍結乾燥物は使用前に水性媒体中で再構成される。一実施形態において、水性媒体は水又は塩水である。好ましい実施形態において、水性媒体は水である。他の実施形態において、凍結乾燥物は１００ｍｇの６－ＭＴＨＦを含む。好ましい実施形態において、１００ｍｇの６Ｒ－ＭＴＨＦを含む凍結乾燥物は、１０ｍＬの水の添加により再構成される。さらに別の実施形態において、１００ｍｇの６Ｒ－ＭＴＨＦを含む凍結乾燥物は容器内に提供される。本明細書に開示される方法の別の実施形態において、再構成された凍結乾燥物は、５～２０ｍｇ／ｍＬ ６Ｒ－ＭＴＨＦの濃度を有する溶液を形成する。好ましい実施形態において、再構成された凍結乾燥物は、７～１２ｍｇ／ｍＬ ６Ｒ－ＭＴＨＦの濃度を有する溶液を形成する。より好ましくは、再構成された凍結乾燥物は、１０ｍｇ／ｍＬ ６Ｒ－ＭＴＨＦの濃度を有する溶液を形成する。本明細書に開示される方法の他の実施形態において、再構成された凍結乾燥物は等張性である。さらに別の実施形態において、再構成された凍結乾燥物は、７．０～９．０のｐＨ、より好ましくはｐＨ ８．０～９．０、最も好ましくは８．３～８．７、さらにより好ましくはｐＨ ８．５を有する。
[0053] 本明細書に開示される方法に使用される６Ｒ－ＭＴＨＦは、ジアステレオ異性体的に純粋な天然の６Ｒ－ＭＴＨＦである。本明細書では、用語「ジアステレオ異性体的に純粋」は、少なくとも９８％ｄ．ｅ．、好ましくは９９％ｄ．ｅ．、より好ましくは９９．８％ｄ．ｅ．、最も好ましくは９９．９％ｄ．ｅ．のジアステレオマー過剰率（ｄ．ｅ．）で、他の異性体よりも異性体過剰にある６Ｒ－ＭＴＨＦ又はその塩を意味する。
[0054] 別の実施形態において、６Ｒ－ＭＴＨＦは化学的に純粋である。本明細書では、用語「化学的に純粋」は、ＨＰＬＣにより決定して、約８０％の化学純度、好ましくは約９０％、より好ましくは約９５％、より好ましくは約９７％、より好ましくは約９８％化学純度、及び最も好ましくは９９％、又は９９％より高い、例えば、９９．５、９９．６、９９．７、９９．８、９９．９又は最高１００％の化学純度にある化合物を意味する。化学的不純物は、未反応の出発物質（溶媒を含む）、６Ｒ－ＭＴＨＦの分解生成物（テトラヒドロ葉酸及びその分解生成物など）などを含み得る。
[0055] ロイコボリン（ＬＶ）は、いくつかの(a numer of)商業的供給源から利用可能な、１０ｍｇ／ｍｌの濃度の２０ｍＬ溶液で、ホリナートカルシウムとして提供される。ＬＶ溶液は、塩化ナトリウムを含むがこれに限定されない任意の数の賦形剤を含み得る。
４．全奏効率、進行、及び安定
[0056] 本明細書では、「全奏効率（ＯＲＲ）」は、事前定義された量の腫瘍量の減少を有する患者の比率を意味する。
[0057] ＯＲＲは、下記の通り計算できる：ＯＲＲ＝ＲＥＣＩＳＴ １．１（癌患者の腫瘍が治療の間にいつ増悪するかを定義する一セットの公表されたルール）（[Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumours:revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47;参照により全体として組み込まれる］に従う部分奏功と完全奏功の和。本明細書に定義される通り、「完全奏功（ＣＲ）」は、全標的病変の消失を意味する。どの病理学的リンパ節（標的が非標的を問わず）も、短軸の１０ｍｍ未満への減少を有さなくてはならない。本明細書では、「部分奏功（ＰＲ）」は、基準としてベースライン径和を利用して、標的病変の径和の少なくとも３０％減少を意味する。本明細書では、「進行（ＰＤ）」は、試験している最小和（ベースラインの和が試験している最小である場合ベースラインの和を意味する）を基準として使用して、標的病変の径和の少なくとも２０％増加を意味する。２０％の相対増加に加えて、和は、少なくとも５ｍｍの絶対的な増加も示さなければならない。１つ以上の新たな病変の出現も進行とみなされる。
[0058] 本明細書では、「安定（ＳＤ）」は、試験中の最小の径和を基準として使用して、ＰＲとするには縮小が充分でなく、ＰＤとするにも増加が充分でないことを意味する。
[0059] 本明細書では、「無増悪」は、癌の進行も増悪もなしに生存している患者を意味する。癌又は腫瘍増悪は、ＲＥＣＩＳＴ １．１定義（参照により本明細書に組み込まれる）[Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45:228-247]に従ったＣＴ／ＭＲＩスキャンに基づく。
[0060] 本明細書では、「無増悪生存期間（ＰＦＳ）」は、臨床試験の無作為割付から腫瘍増悪又は死亡のいずれか早いほうまでの時間を意味する。本発明の一実施形態において、ＰＦＳは、１、２、３、４、又は５年後に測定される。好ましい実施形態において、ＰＦＳは、３年後に測定される。
[0061] 本明細書では、「全生存期間（ＯＳ）」は、臨床試験の無作為割付からあらゆる原因の死亡の時までの時間と定義される。本発明の一実施形態において、ＯＳは、３又は５年後に測定される。好ましい実施形態において、ＰＦＳは５年後に測定される。
[0062] 本明細書では、「第一選択」療法は、事前定義されたステージ（ステージＩ、ステージＩＩ、ステージＩＩＩ、又はステージＩＶなど）の癌に関して以前に治療されなかった患者に利用される化学療法である。本明細書では、「第二選択」治療は、ほとんどが第一選択戦略の失敗の後で第一選択化学療法骨格を変更しなくてはならない時から受けられる療法を意味する。後での選択療法（第二選択、第三選択、第四選択など）は、それより前の選択戦略の失敗後に適用される化学療法である。
[0063] 胸郭、腹部、及び骨盤のＣＴスキャン又はＭＲＩは、ベースライン時及び無作為割付後８週ごとに実施される。本明細書では、「ベースラインスキャン」は、本明細書に開示される方法を利用する治療開始の２８日以内に得られるＣＴスキャン又はＭＲＩを指す。本明細書では、「ベースラインサイズ」は、ベースラインスキャンにより決定される固形腫瘍の大きさを指す。
実施例
[0064] 以下の実施例は、単に本発明の性質を示すものであり、本発明の範囲も、添付される請求項の範囲も限定すると決して解釈されるべきではない。
実施例１－臨床試験設計
[0065] 進行性大腸癌を有するおよそ４４０名の患者を対象とする多施設共同無作為割付並行群間第ＩＩｂ／ＩＩＩ試験を実施して、５－ＦＵ、オキサリプラチン、及びベバシズマブと組み合わせた６Ｒ－ＭＴＨＦ対ＬＶの治療の有効性を比較する。
[0066] これは、５－ＦＵ、オキサリプラチン、及びベバシズマブにより治療された進行性ＣＲＣを有する患者を対象とする、アルフォリチキソリン対ＬＶの有効性を比較する、無作為割付多施設共同並行群間第ＩＩｂ／ＩＩＩ相試験である。
[0067] 患者を、全スクリーニング評価の完了後、及びその適格性の確認後に、層別置換ブロック無作為割付を利用して、治験群（アルフォリチキソリン）又は対照薬群（ロイコボリン）のいずれかに１：１の比で無作為割付する。無作為割付は、以下のベースライン因子に関して層化される：
・地理的地域（欧州／北米）
・原発腫瘍部位（左結腸／右結腸／直腸癌）
・以前のアジュバントＣＲＣ治療。
[0068] 全患者を、試験プロトコルに従って治療する。８週ごとに実施されるＣＴ／ＭＲＩスキャンに基づく腫瘍評価は、ＲＥＣＩＳＴ １．１定義（参照により本明細書に組み込まれる）[Eisenhauer et al. (2009) New response evaluation criteria in solid tumours: Revised RECIST guideline (version 1.1) 45:228-247]に従って盲検下での中央判定評価により実施する。
[0069] 胸郭、腹部、及び骨盤のＣＴスキャン又はＭＲＩを、スクリーニング時（ベースライン）、及び無作為割付後ＰＤまで８週ごと、及び治療終了来院時に実施する。各試験機関／病院の放射線科医師（好ましくは、その病院の全患者に対して同じ放射線科医師）が、標的病変の各スキャンを評価することになっている。以下の情報を収集することになっている：
・患者ＩＤ
・処置日
・処置の種類
・ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従った疾患の測定可能部位の数及び大きさ
[0070] バイアスを最小限にするため、及び腫瘍反応の客観的な評価を有するために、中央イメージングベンダーが、後ろ向きに、独立した盲検下での反応評価を実施する。
[0071] 中央読影プロセスを、スクリーニングから進行（ＰＤ）まで、２名の異なる中央読影者により実施する（判定を伴う二重の検討）。全画像を、整理された時間順で中央読影者に提供する。補間のバイアスを除くため、及び読影者が、直近の時点の画像に集中し、その後にそれ以上のことがあると全く思わないことを確実にするために、各時点の画像が表示され、スコア付けされ、データベース内でロックされてから、その後の時点が評価される。
[0072] 標的病変及び非標的病変の特定に関してベースラインで適用される方法は、通常の病変選択プロセス及び両中央読影者により選択された病変の同一の取り扱い方に基づいている。
[0073] ベースラインでのこの病変選択プロセスの根拠は、読影者が、潜在的に、対象の疾患の全体的な程度を代表するとそれぞれ考える、異なる標的病変及び非標的病変を特定し得るという事実に基づいている。中央読影者が、同じ病変を特定するが、それらを標的病変と非標的病変の間で異なったように分類する可能性もある。病変選択の不一致は、４０％又はそれ以上に達することもある。さらに、複数の病変は同じ速度で反応したり増悪したりしないので、病変の反応又は増悪に関する読影者間の差異が、その後の時点で観察される可能性がある。
[0074] そのような不一致の重大なリスクを最小限にするため、最初のＣＴスキャン又はＭＲＩに以下のプロセスを適用する。
[0075] ２名の主要な中央読影者のうち１名が無作為に選択されて、初期画像で病変選択を実施する：
・ＲＥＣＩＳＴ １．１に基づいて、標的病変及び非標的病変の数を決定する、
・標的病変及び非標的病変特定を、第２の主要な中央読影者に、中央イメージングベンダーを介して伝達して、２名の中央読影者の独立性を保つ。
・その後の時点で、最大５個（器官あたり２個）の標的病変及び１０個の非標的病変に関して病変部位及び標識を追跡する。
[0076] 選択すべき標的及び他の病変の種類を定義した後で、２名の主要な中央読影者は、ベースラインでの標的病変の別々で盲検化された測定を実施する：
・中央読影者の間で一致がある場合（ΔΣ＜２０％且つ各病変でΔ＜１５％）、中央読影者は次の時点で自身のΣを維持する。
[0077] 中央読影者の間で食い違いがある場合（ΔΣ＞２０％又はいずれかの病変でΔ＞１５％）、中央議長／判定者）は、先の２名の中央読影者の結果を判定し、（各標的病変の）ベースラインの基準値を与える。この値を、両中央読影者は、次の時点分析のために基準としてみなす。
[0078] スクリーニング時の腫瘍画像化は、無作為割付の日に先立つ２８日以内に実施しなくてはならない。定型的な臨床管理の一部として実施されるスキャンは、それらが診断に役立つ質であり、無作為割付の日に先立つ２８日以内に実施され、中央イメージングベンダーによりアクセス可能である場合、スクリーニング腫瘍画像化としての使用に許容できる。
[0079] 適格であり同意する患者を、２つの治療群（Ａ及びＢ）の一方に１：１に無作為割付し、各１４日治療サイクルの第１日から、以下の治療レジメンの一方を投与する：
[0080] Ａ群（ＡＲＦＯＸ＋ベバシズマブ）：
・ベバシズマブ５ｍｇ／ｋｇ、ラベル通りにＩＶ注入
↓それに続いて
・オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２ ラベル通りにＩＶ注入
↓それに続いて
・５－ＦＵ急速ＩＶボーラス４００ｍｇ／ｍ２
↓それに続いて（５－ＦＵボーラスの３０分後）
・アルフォリチキソリン（６Ｒ－ＭＴＨＦ）６０ｍｇ／ｍ２ｍｇ／ｍ２急速ＩＶボーラス（３分未満）
↓それに続いて
・５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ２ ４６時間にわたる連続ＩＶ注入
↓それに続いて（５－ＦＵ ＩＶ注入の開始の３０分後）
・アルフォリチキソリン（６Ｒ－ＭＴＨＦ）６０ｍｇ／ｍ２ｍｇ／ｍ２急速ＩＶボーラス（３分未満）
[0081] Ｂ群（改変されたＦＯＬＦＯＸ－６＋ベバシズマブ）：
・ベバシズマブ５ｍｇ／ｋｇ、ラベル通りにＩＶ注入
↓それに続いて
・オキサリプラチン８５ｍｇ／ｍ２ ラベル通りにＩＶ注入
↓並行して
・ＬＶ ４００ｍｇ／ｍ２ ラベル通りにＩＶ注入
↓それに続いて
・５－ＦＵ急速ＩＶボーラス４００ｍｇ／ｍ２
↓それに続いて（５－ＦＵボーラスの３０分後）
・５－ＦＵ ２４００ｍｇ／ｍ２ ４６時間にわたる連続ＩＶ注入
[0082] ６Ｒ－ＭＴＨＦ及びＬＶの投与量を調整すべきでない。治療関連有害事象の後に、５－ＦＵ、オキサリプラチン、及びベバシズマブの投与量を、ラベルに従って調整又は遅延させてもよい。オキサリプラチンは代えることができないが、治療の誘導期（８治療サイクル）の後に治験責任医師の判断で治療レジメンから除くことはできる。白金過敏症の患者には、ＩＶデキサメタゾン、クロルフェナミン、及びラニチジンによる前投薬を、治験責任医師の判断で与えることができる。
[0083] 試験への組み入れのために、患者は以下の基準の全てを満たさなければならない：
１．生検により確認された大腸腺癌。
２．腫瘍遺伝子発現の分析を考慮した、原発腫瘍又は転移部からの生検材料の利用可能性。
３．５－ＦＵ、オキサリプラチン、及びベバシズマブによる第一選択療法に適格な切除不可能転移性ＣＲＣ。
４．無作為割付の２８日以内に得られた、ＲＥＣＩＳＴ １．１基準に従った転移性疾患の少なくとも１つの測定可能病変（５ｍｍ未満の再構成間隔での、ＣＴスキャン又はＭＲＩの軸位像の最長径で１０ｍｍ超）を有する評価可能な疾患。
５．４か月を超える平均余命。
６．Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)／世界保健機関（ＷＨＯ）パフォーマンスステータススケール パフォーマンスステータス０又は１。
７．ヘモグロビン（Ｈｂ）＞１００ｇ／Ｌ、好中球絶対数（ＡＮＣ）＞１．５×１０９／Ｌ、血小板＞１００×１０９／Ｌ。
８．クレアチニンクリアランス＞５０ｍＬ／分、総ビリルビン＜１．５×ＵＬＮ、ＡＳＴ及びＡＬＴ＜３×ＵＬＮ（及び肝臓転移の場合＜５×ＵＬＮ）。
９．１８才以上の男女。
１０．妊娠の可能性がある女性患者は、陰性の尿妊娠検査を有し、適切な避妊手段をとらなくてはいけない。男性患者は適切な避妊手段をとらなくてはいけない。
１１．同意が患者によりいつでも将来の医療に影響を与えることなく撤回できることを理解したうえで、通常の医療の一部でないあらゆる試験関連処置に先立つ自発的に署名されたインフォームドコンセント。
[0084] 以下の基準の１つ以上を満たす患者は、試験に参加するのに不適格である：
１．大腸腺癌以外の悪性腫瘍（現在又は最近５年以内）、但し、治癒的に治療された非メラノーマ皮膚癌又は子宮頸部の上皮内癌を除く。
２．無作為割付と最後の抗癌治療投与（化学療法／放射線療法／免疫療法／手術など）の間が６か月未満。（注意：８週間より短い化学／放射線療法の直腸癌治療は許容される）。
３．以前の抗癌後無作為割付前の６か月の間の疾患増悪の徴候。
４．試験治療以外のあらゆるｍＣＲＣ手術又は抗癌治療の適応。
５．アルフォリチキソリンによる以前の治療。
６．ｍＣＲＣ以外の病態のためのヌクレオシドアナログ（例えば、ソリブジン）、ジヒドロピリミジンデヒドロゲナーゼ（ＤＰＤ）阻害剤（例えば、ブリブジン）、５－ＦＵアナログ、又は５－ＦＵによる治療の適応。
７．既知のＤＰＤ欠損症。
８．既知の中枢神経系転移又はその疑い。
９．消散していない腸閉塞、コントロール不良のクローン病、又は潰瘍性大腸炎。
１０．無作為割付に先立つ６か月の間のあらゆる時点でのNew York Heart Association Class II以上の心臓病、鬱血性心不全、心筋梗塞、若しくは不安定狭心症、又は治療のために医薬品を必要とする重篤な不整脈の既往症。
１１．現在の重度な慢性下痢。
１２．現在の慢性感染又は免疫不全を起こすコントロール不良な重篤な病気。
１３．アルフォリチキソリン、ＬＶ、５－ＦＵ、オキサリプラチン、又はベバシズマブに対する既知の過敏症若しくは不耐性又はその疑い。
１４．授乳中の患者。
１５．無作為割付に先立つ２８日以内、又は治験薬の５半減期以内に他の臨床試験における治験薬を受け取った患者。
１６．本臨床試験の参加と干渉しそうな重篤な内科疾患又は精神病を有する患者。
１７．進行中の薬物又はアルコールの乱用。
１８．治験責任医師の意見により、患者の安全性又は試験プロトコルの順守を損なう可能性があるあらゆる病態。
１９．試験の計画若しくは実施への関与、又は試験の計画若しくは実施に関与する人々との関連（Isofol Medical ABのスタッフと試験機関のスタッフの両方に適用される）。
[0085] 全奏効率（ＯＲＲ）は、無作為割付に利用した層別化因子（地理的地域、原発腫瘍部位、及び以前のアジュバントＣＲＣ治療）で層化して、コクラン・マンテル・ヘンツェル検定（ＣＭＨ）を利用して分析する。
実施例２－大腸癌と診断されている患者の治療
[0086] ８１才の女性（７１ｋｇ；１５５ｃｍ）は、ＰＥＴ／ＣＴスキャンによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、Ｓ状結腸切除術により得られた生検材料により確認された。３つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：２５、１３、及び１２ｍｍ）を、腹部に確認した。患者は、以前にエロキサンチンによる大腸癌の治療を受けており、それは本明細書に開示される治療の前に中止されていた。
[0087] 患者は、第２選択療法として、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む治療を受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与後、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0088] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。第２サイクルの間に、オキサリプラチン投与量を６５ｍｇ／ｍ２に減らし、５－ＦＵ静脈内注入投与量を１，８００ｍｇ／ｍ２に減らした。８週間の治療後に、２５、１３、及び１２ｍｍの病変は、大きさが変化しなかった（１０週と２日になされたＣＴ測定値）。治療は、８週間の治療期間にわたり安定をもたらした。
実施例３－大腸癌と診断されている患者の治療
[0089] ４８才の女性（６７ｋｇ；１６０ｃｍ）は、手術によりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、マセクトミー(masectomy)により得られた生検材料により確認された。２つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：１０及び１６ｍｍ）を、肝臓及び肺に特定した。患者は、以前にベバシズマブによる大腸癌の治療を受けており、それは、本明細書に開示される治療の前に中止されていた。
[0090] 患者は、第二選択療法として、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む治療を受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0091] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。治療により、１０ｍｍ病変が消失した。１６ｍｍ病変は、ＣＴにより確認して１３ｍｍに減少した。治療は、８週間の治療後に、固形腫瘍の部分奏功をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
[0092] 治療サイクルを、２週ごとに１回さらに８サイクル反復した（１６週間）。１３ｍｍ病変は、１６週間後にＣＴにより確認して９ｍｍに減少した。９ｍｍ病変は、治療の１６～２４週の間大きさが変化しなかった。治療は、１６週間の治療後に、固形腫瘍の部分奏功をもたらし、増悪は全くもたらさず、治療の１６～２４週の間に固形腫瘍の増悪を全くもたらさなかった。
実施例４－大腸癌と診断されている患者の治療
[0093] ７３才の男性（１０５ｋｇ；１６５ｃｍ）は、ＭＲＩによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は生検により確認された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：３５ｍｍ）を肝臓に特定した。患者は、以前に、５－ＦＵによる大腸癌の治療を受けており、それは、本明細書に開示される治療の前に中止されていた。
[0094] 患者は、第二選択療法として、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む治療を受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0095] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、３５ｍｍ病変は大きさが変化しなかった。治療は、８週間の治療期間にわたり安定をもたらした。
[0096] 治療サイクルを、２週ごとに１回さらに８サイクル反復した（１６週間）。３５ｍｍ病変は、１６及び２４週後に大きさが変化しなかった。治療は、２４週間の治療全体で、固形腫瘍の増悪を全くもたらさなかった。
実施例５－大腸癌と診断されている患者の治療
[0097] ５５才の男性（８０ｋｇ；１７０ｃｍ）は、生検によりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：８０ｍｍ）を肝臓に特定した。
[0098] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第二選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0099] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、８０ｍｍ病変は、大きさが９６ｍｍに増加した。
実施例６－大腸癌と診断されている患者の治療
[0100] ６７才の男性（８０ｋｇ；１７３ｃｍ）は、ＰＥＴ－ＣＴによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：４４ｍｍ）が肝臓に特定された。
[0101] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第二選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0102] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、４４ｍｍ病変は大きさが４１ｍｍに減少した。治療は、８週間の治療期間にわたり安定をもたらした。
[0103] 治療サイクルを２週ごとに１回さらに４サイクル（８週間）反復した。４１ｍｍ病変は、１６週間後に大きさが変化しなかった。治療は、１６週間の治療全体で、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
実施例７－大腸癌と診断されている患者の治療
[0104] ５６才の女性（５６ｋｇ；１６３ｃｍ）は、ＣＴによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は生検により確認された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：２２ｍｍ）が肝臓に特定された。
[0105] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第二選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0106] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、２２ｍｍ病変は大きさが変化しなかった。治療は、８週間の治療期間にわたり、安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
[0107] 治療サイクルを２週ごとに１回さらに４サイクル（８週間）反復した。２２ｍｍ病変は、数週間後に(after weeks)大きさが変化しなかった。治療は、１６週間の治療全体で、固形腫瘍の増悪を全くもたらさなかった。
実施例８－大腸癌と診断されている患者の治療
[0108] ７３才の女性（７８ｋｇ；１６４ｃｍ）は、ＣＴによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：７２ｍｍ）が肝臓に特定された。
[0109] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第一選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0110] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、７２ｍｍ病変は、大きさが５９ｍｍに減少した。治療は、８週間の治療期間にわたり、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
[0111] 治療サイクルを２週ごとに１回さらに４サイクル（８週間）反復した。５９ｍｍ病変は、１６週間後に大きさが５３ｍｍに減少した。治療は、１６週間の治療全体で、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
実施例９－大腸癌と診断されている患者の治療
[0112] ５７才の女性（７７ｋｇ；１６０ｃｍ）は、生検によりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：５７ｍｍ）が腹部に特定された。
[0113] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第二選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0114] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、５７ｍｍ病変は大きさが５６ｍｍに減少した。治療は、８週間の治療期間にわたり、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
[0115] 治療サイクルを２週ごとに１回さらに４サイクル（８週間）反復した。５６ｍｍ病変は１６週間後に５７ｍｍであった。治療は、１６週間の治療期間にわたり、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
実施例１０－大腸癌と診断されている患者の治療
[0116] ６０才の女性（６６ｋｇ；１６８ｃｍ）は、生検によりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：２５０ｍｍ）が腹部に特定された。
[0117] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第二選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0118] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、２５０ｍｍ病変は大きさが１８８ｍｍに減少した。治療は、８週間の治療期間にわたり、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
[0119] 治療サイクルを２週ごとに１回さらに４サイクル（８週間）反復した。１８８ｍｍ病変は１６週間後に大きさが変化しなかった。治療は、１６週間の治療期間にわたり、固形腫瘍の安定をもたらし、増悪を全くもたらさなかった。
実施例１１－大腸癌と診断されている患者の治療
[0120] ６９才の女性（８４．５ｋｇ；１６３ｃｍ）は、ＣＴによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：７７ｍｍ）が肝臓に特定された。
[0121] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第一選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0122] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、７７ｍｍ病変は大きさが８９ｍｍに増加した。
実施例１２－大腸癌と診断されている患者の治療
[0123] ７１才の女性（１１５ｋｇ；１７５ｃｍ）は、ＣＴによりステージＩＶ転移性大腸癌と診断された。大腸腺癌は、生検により確認された。１つの固形腫瘍（ベースライン（治療前）ＣＴ測定値：２６ｍｍ）が肺に特定された。
[0124] 患者は、ベバシズマブ、オキサリプラチン、５－ＦＵ、及び６Ｒ－ＭＴＨＦの投与を含む第二選択治療を、第二選択療法として受けた。ベバシズマブを、５ｍｇ／ｋｇの投与量で静脈内注入により３０～９０分にわたり投与した。ベバシズマブの投与の後で、オキサリプラチンを、８５ｍｇ／ｍ２の投与量で静脈内注入により１５～１２０分投与した。オキサリプラチン投与の後に、４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を、静脈内ボーラスにより５分以内に投与した。５－ＦＵ静脈内ボーラスの投与の３０分後、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦを静脈内ボーラスにより投与した（３分以内に完了）。６Ｒ－ＭＴＨＦ静脈内ボーラス投与の完了の約５分後、２，４００ｍｇ／ｍ２の投与量の５－ＦＵの静脈内注入を開始した。注入を一時中断して、６０ｍｇ／ｍ２の投与量の６Ｒ－ＭＴＨＦの静脈内ボーラスを投与した（３分以内に完了）。５－ＦＵ注入を４６時間維持した。
[0125] 治療サイクルを、２週ごとに１回４サイクル（８週間）反復した。８週間の治療後に、２６ｍｍ病変は、大きさが３０ｍｍに増加した。治療は、８週間の治療期間にわたり安定をもたらした。

Claims (16)

  1. 結腸大腸癌又は転移性結腸大腸癌の治療に用いられる医薬組成物であって、
    ［６Ｒ］－５，１０－メチレンテトラヒドロ葉酸（６Ｒ－ＭＴＨＦ）を含み、
    前記治療は、
    （ａ）対象に、ベバシズマブを含む医薬組成物を５ｍｇ／ｋｇベバシズマブの投与量で静脈内注入により投与する工程；
    （ｂ）それに続いて、前記対象に、オキサリプラチンを含む医薬組成物を８５ｍｇ／ｍ2オキサリプラチンの投与量で静脈内注入により投与する工程；
    （ｃ）それに続いて、前記対象に、５－フロオロウラシル（５－ＦＵ）を含む医薬組成物を４００ｍｇ／ｍ2 ５－ＦＵの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；
    （ｄ）それに続いて、前記対象に、６Ｒ－ＭＴＨＦを含む前記医薬組成物を６０ｍｇ／ｍ2 ６Ｒ－ＭＴＨＦの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程；
    （ｅ）それに続いて、前記対象に、５－ＦＵを含む医薬組成物を２，４００ｍｇ／ｍ2 ５－ＦＵの投与量で静脈内注入により４６時間にわたり投与する工程；及び
    （ｆ）前記対象に、６Ｒ－ＭＴＨＦを含む前記医薬組成物を６０ｍｇ／ｍ2 ６Ｒ－ＭＴＨＦの投与量で静脈内ボーラスにより投与する工程、を含む、医薬組成物。
  2. 工程（ｄ）の前記静脈内ボーラス投与が、工程（ｃ）の前記静脈内ボーラス投与の完了の最大１２０分後である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 工程（ｆ）の前記静脈内ボーラス投与が、工程（ｅ）の前記静脈内注入の開始の最大１２０分後である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 工程（ｅ）の前記静脈内注入が、工程（ｆ）の前記静脈内ボーラス投与の間、一時中断される、請求項１～３のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  5. 工程（ｆ）の前記静脈内ボーラス投与が、工程（ｄ）の開始の６０分以内に完了する、請求項１～４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  6. 工程（ｆ）の前記静脈内ボーラス投与が、工程（ｃ）の開始の最大１８０分後である、請求項１～５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  7. 工程（ｄ）及び工程（ｆ）の前記静脈内ボーラス投与が１０分以内に完了する、請求項１～６のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  8. 工程（ａ）～（ｆ）が２週ごとに反復される、請求項１～７のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  9. 結腸直腸癌が結腸直腸腺癌である、請求項１～８のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  10. 前記６Ｒ－ＭＴＨＦが薬学的に許容できる塩として提供される、請求項１～９のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  11. 前記６Ｒ－ＭＴＨＦの薬学的に許容できる塩が凍結乾燥物として提供される、請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 前記６Ｒ－ＭＴＨＦの凍結乾燥物が６Ｒ－ＭＴＨＦヘミ硫酸塩から調製される、請求項１１に記載の医薬組成物。
  13. 前記凍結乾燥物が水中で再構成される、請求項１１または１２に記載の医薬組成物。
  14. 前記再構成された凍結乾燥物が等張性であり、７．０～９．０のｐＨを有する、請求項１３に記載の医薬組成物。
  15. 前記６Ｒ－ＭＴＨＦが少なくとも９８％ｄ．ｅ．のジアステレオマー的純度を有する、請求項１～１４のいずれか一項に記載の医薬組成物。
  16. 前記対象が、以前の癌治療を全く受けていなかった、請求項１～１５のいずれか一項に記載の医薬組成物。
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