KR20190022269A - 5-플루오로우라실계 화학 요법에서의 [6r]-mthf 다중 볼루스 투여 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 암과 같은 인간의 고형 종양, 특히 대장암 (CRC)의 치료에 관한 것으로, 5-플루오로우라실 (5-FU)계 화학 요법에서 부분입체이성질성으로 순수한 폴레이트 아쥬반트 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 다중 볼루스를 투여하는 것을 포함한다.

Description

5-플루오로우라실계 화학 요법에서의 [6R]-MTHF 다중 볼루스 투여 {[6R]-MTHF multiple bolus administration in 5-fluorouracil based chemotherapy}
본 발명은 5-플루오로우라실(5-FU)계 화학 요법과 관련하여 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트([6R]-MTHF)의 다중 볼루스(bolus)를 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 사람의 고형 종양의 치료에 관한 것이다.
5-플루오로우라실 (5-FU)은 1957년에 처음 소개되었고, 여전히 유방 종양, 두경부 종양 및 위장 종양과 같은 광범위한 고형 종양의 치료에 필수적인 부분으로 남아있다.
5-FU는 합리적으로 설계된 항암제의 예이다. 쥐 간 종양에서 우라실 이용의 관찰은 핵염기(RNA 핵산 중에 4개의 핵염기가 있음)의 이용은 비악성 조직에서 보다 종양에서 더 두드러졌다 [Berg JM; Tymoczko JL; Stryer L (2002). Biochemistry (5th ed.), WH Freeman and Company. pp. 118-19, 781-808. ISBN 0-7167-4684-0. OCLC 179705944]. 이는 우라실 이용을 위한 효소적 경로가 악성과 정상 세포 사이에 다르다는 것을 의미한다 [Rutman RJ et al. Studies in 2-acetylaminofluorene carcinogenesis. III. The utilization of uracil 2-14C by preneoplastic rat liver and rat hepatoma. Cancer Res 1954; 14: 119-123]. 5-FU는 그런 다음 항대사제로서 합성되었다 [Heidelberger C et al. Fluorinated pyrimidines, a new class of tumor-inhibitory compounds. Nature 1967; 179: 663-666]. 5-FU에서 우라실의 5번 위치의 수소 원자는 유사한 크기의 원자의 불소로 대체되고, 5-FU는 효소의 활성 위치를 점유하도록 설계되어 악성 세포의 대사를 차단한다.
5-FU 단독의 전체 반응률(response rate)은 매우 제한되어 10-15% 수준에 이르고 [Johnston P.G., Kaye S. Capcetabine; a novel agent for the treatment of solid tumors. Anticancer Drugs 2001, 12: 639-646], 5-FU의 항암 활성을 증가시키는 조절 전략이 개발되었다. 가장 널리 사용되는 전략 중 하나는 폴린산의 칼슘염인 류코보린과의 동시 투여이다. 류코보린(LV)은 1) LV의 활성 대사물질인 5,10-메틸렌 테트라하이드로폴레이트, 2) 5-FU 활성 대사물질인 FdUMP, 및 3) 티미딜산 합성효소에 의해 형성된 구조의, 삼원 복합체의 안정제로서 작용한다. 이러한 삼원 복합체는 DNA 합성에 필요한 효소인 티미딜산 합성효소를 저해한다 [Longley D.B. et al. 5-Fluorouracil. Mechanisms of action and clinical strategies, Nat Rev Cancer. 2003 May;3(5):330-8. Review]. 5-FU에 LV를 첨가하면 전체 반응률은 20% 넘게 증가한다 [Longley D.B. et al. 2003 ibid.].
유방암은 가장 빈번하게 진단되는 암이며, 전세계적으로 여성의 암 관련 사망의 주요 원인이다. 조기 발견의 이득에도 불구하고, 미국에서 유방암으로 진단되는 여성의 최대 5%는 첫번째 발현 시점에서 전이성 질병을 갖는다. 또한, 조기의 비전이성 유방암을 갖는 여성의 최대 30%는 떨어져 있는 전이성 질병으로 발전할 것이다 [Early Breast Cancer Trialists' Collaborative Group (EBCTCG). Effects of chemotherapy and hormonal therapy for early breast cancer on recurrence and 15-year survival: an overview of the randomised trials. Lancet 2005; 365:1687]. 전이성 유방암이 치료 가능하지 않지만, 새로운 전신 요법의 도입과 함께 생존의 의미있는 개선이 나타났다 [Chia S.K., Speers C.H., D'yachkova Y. et al. The impact of new chemotherapeutic and hormone agents on survival in a population-based cohort of women with metastatic breast cancer. Cancer 2007; 110:973] 및 [Gennari A., Conte P., Rosso R. et al. Survival of metastatic breast carcinoma patients over a 20-year period: a retrospective analysis based on individual patient data from six consecutive studies. Cancer 2005; 104:1742] 및 [Dafni U., Grimani I., Xyrafas A. et al. Fifteen-year trends in metastatic breast cancer survival in Greece. Breast Cancer Res Treat 2010; 119:621].
전이성 유방암의 치료 목표는 암 관련 증상을 줄임으로써 생존 기간을 연장하고 삶의 질을 높이는 것이다. 세포독성 화학 요법 (5-FU의 사용 포함)은 특히 호르몬 수용체-음성 환자, 증상 호르몬 수용체 및 급속한 질병 진행 또는 내장 기관을 포함하여 큰 종양 존재량을 갖는 환자에게 사용된다 [Wilcken N., Hornbuckle J., Ghersi D.; Chemotherapy alone versus endocrine therapy alone for metastatic breast cancer. Cochrane Database Syst Rev 2003; :CD002747]. 5-FU는 보통 시클로포스파미드 및 메토트렉세이트(CMF)와 병용된다. 반응률은 약 20%이고, OS는 약 20개월이다 [Stockler M.R., Harvey V.J., Francis P.A. et al. Capecitabine versus classical cyclophosphamide, methotrexate, and fluorouracil as first-line chemotherapy for advanced breast cancer. J Clin Oncol 2011; 29:4498].
5-FU는 또한 진행성 및 재발성 두경부 편평세포암의 치료에 사용된다. 이 환자 그룹의 예후는 일반적으로 중간 생존 기간이 대부분의 연구에서 6-9 개월로 짧다. 5-FU는 주로 백금 화합물과의 병용 요법에서 사용된다. 반응률은 약 30%이지만, 생존 기간이 약 6개월로 짧게 유지된다 [Clavel M., Vermorken J.B., Cognetti F. et al. Randomized comparison of cisplatin, methotrexate, bleomycin and vincristine (CABO) versus cisplatin and 5-fluorouracil (CF) versus cisplatin (C) in recurrent or metastatic squamous cell carcinoma of the head and neck. A phase III study of the EORTC Head and Neck Cancer Cooperative Group. Ann Oncol 1994; 5:521] 및 [Forastiere A.A., Metch B., Schuller D.E. et al. Randomized comparison of cisplatin plus fluorouracil and carboplatin plus 5-fluorouracil versus methotrexate in advanced squamous-cell carcinoma of the head and neck: a Southwest Oncology Group study. J Clin Oncol 1992; 10:1245].
그러나, 5-FU계 요법이 가장 널리 사용되는 분야는 위장 종양이다. 대장암(colorectal cancer: CRC)은 2012년 전세계에 보고된 130만명 (746,000명의 남성 및 614,000명의 여성)이 넘는 케이스 중에 남성에게 세번째로 흔한 암이고(전체의 10%), 여성에게 두번째 흔한 암이다(9.2%). CRC의 지리적 발병율은 전세계적으로 매우 다양하며, 지리적 패턴은 남성과 여성에 있어서 매우 유사하다. 발병율은 전세계 모든 성별에서 10배 다양하며, 호주/뉴질랜드에서 가장 높은 것으로 추정되고 (남녀 각각 10만명당 ASR 44.8 및 32.2), 서아프리카에서 가장 낮은 것으로 추정된다 (10만명당 4.5 및 3.8). 발병율은 나이에 따라 증가하고 노인 인구 중에서 가장 높다, 즉 10만명당 60-64세: 67.4; 65-69세: 95.1; 70-74세: 127.8; 및 ≥ 75세: 196.2 [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
영향을 받은 환자의 대략 40-50%에서 전이성 질병으로 발전하여 CRC의 결과로 매년 50만명의 사망이 보고되었다 [Jemal A, Bray F, Center MM, Ferlay J, Ward E, Forman D. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin. 2011 Mar-Apr;61(2):69-90]. 실제로, CRC는 2012년에만 전세계적으로 694,000명의 사망자를 냈다 (전체의 8.5%) [Ferlay J, Soerjomataram I, Ervik M, Dikshit R, Eser S, Mathers C, Rebelo M, Parkin DM, Forman D, Bray, F. GLOBOCAN 2012 v1.0, Cancer Incidence and Mortality Worldwide: IARC CancerBase No. 11 [Internet]. Lyon, France: International Agency for Research on Cancer; 2013].
CRC 환자는 일반적으로 외과적 치료를 받고, 대부분의 경우 치유 목적으로 치료를 받는다. 수술은 실제로 하부 위장관의 악성종양 치료의 기본 양식으로 남아있고, 표준 절제술은 조기 암에 필요한 유일한 치료법이다 [Nelson H, Petrelli N, Carlin A, Couture J, Fleshman J, Guillem J, et al. Guidelines 2000 for colon and rectal cancer surgery. J Natl Cancer Inst. 2001 Apr 18;93(8):583-96]. 종양의 단계가 진행됨에 따라, 침투 깊이 및 림프절 침범의 관점에서, 수술 단독으로 치료되는 기회는 줄어들고, 국소 재발율이 증가한다. 그러한 경우, 수술은 보조 요법과 병용되거나 단지 증상의 완화적 조절을 위해 수행될 수 있다.
보조 요법은 전이성 CRC에서 생존 기간을 연장하고 치료 결과를 개선하는 것으로 나타났다 [Cunningham D, Atkin W, Lenz HJ, Lynch HT, Minsky B, Nordlinger B, et al. Colorectal cancer. Lancet. 2010 Mar 20;375(9719):1030-47]. CRC의 표준 1차 보조 요법은 5-플루오로우라실 (5-FU)에 의한 단일 및 병용 화학 요법을 포함한다 [Cunningham D (2010)]. 5-FU에 의한 치료는 일반적으로 고용량의 폴레이트(또는 류코보린, LV)와 조합하여 주어지며, 이는 전이성 대장암에서 5-FU의 치료 효과를 상당히 향상시킨다. 실제로, 전이성 질병에서 LV와 함께 5-FU의 조절은 질병의 진행시간(time-to-progression: TTP)의 연장을 나타냈다 [Petrelli N, Douglass HO Jr, Herrera L, Russell D, Stablein DM, Bruckner HW, et al. The modulation of fluorouracil with leucovorin in metastatic colorectal carcinoma: a prospective randomized phase III trial. Gastrointestinal Tumor Study Group. J Clin Oncol. 1989 Oct;7(10):1419-26].
대장 종양의 경우, 단일 요법으로 주어진 5-FU에 대한 원래 반응률은 약 10%였다. 류코보린(LV)의 첨가에 의해 반응률은 21%까지 개선되었다 [Thirion P, Michiels S, Pignon JP, Buyse M, Braud AC, Carlson RW, O'Connell M, Sargent P, Piedbois P (2004) Modulation of fluorouracil by leucovorin in patients with advanced colorectal cancer: an updated meta-analysis. J Clin Oncol 22(18):3766-3775]. 그러나, LV는 활성 대사물질인 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트(메틸렌THF)로 변환될 필요가 있으며, 이는 추후, dUMP가 dTMP로 변환되는 반응에서, 디옥시우리딘 모노포스페이트(dUMP)와 표적 효소인 티미딜산 합성효소(TS)와의 삼원 복합체를 형성한다 [Jarmula A, Cieplak P, Montfort WR (2005) 5,10-Methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolate conformational transitions upon binding to thymidylate synthase: molecular mechanics and continuum solvent studies. J Comput Aided Mol Des 19(2):123-136]. 상기 반응은, 5-FU의 플루오르화 대사물질인 FdUMP가 dUMP 대신에 복합체를 결합할 경우 저해된다 [Parker WB, Cheng YC (1990) Metabolism and mechanism of action of 5-fluorouracil. Pharmacol Ther 48(3):381-395]. 이와 같이, LV는 항종양 효과를 갖지 않으나, 메틸렌THF를 풍부하게 제공함으로써 5-FU의 효과를 향상시키고, 이는 삼원 복합체를 안정화시킨다 [Porcelli L, Assaraf YG, Azzariti A, Paradiso A, Jansen G, Peters GJ (2011) The impact of folate status on the efficacy of colorectal cancer treatment. Curr Drug Metab 12(10):975-984]. 상기 저해는 종양 상피 세포와 같이 높은 증식률을 갖는 세포에 가장 영향을 미친다. 이는 차례로 세포내 DNA 합성의 억제를 유도하고, 이는 세포자멸에 의한 세포 죽음에 이르게 할 수 있다.
메틸렌THF로의 LV의 필요한 대사 활성은 개체간 차이를 유도하기 쉬우며, 이는 단일 요법으로 투여된 5-FU의 반응률을 단지 21%까지만 개선하는 이유일 수 있다.
라세미 메틸렌THF로도 알려진 환원된 폴레이트, 포트렉소린 칼슘( fotrexorin calcium)(CoFactor®)((dl)-5,10,-메틸렌프테로일-모노글루타메이트 칼슘염, 또는 [6R,S]-5,10-메틸렌-THF 칼슘염)은 LV 대신에 환원된 폴레이트인 메틸렌THF의 직접 투여가 임상 활동에 있어서 상당한 이점을 제공할 수 있다는 가정 하에 LV의 대체제로 제안되었다. CoFactor®는 2가지 부분입체이성질체의 1:1 혼합물이다 [Odin, E., Carlsson, G., Frosing, R., Gustavsson, B., Spears, C.P., Larsson, P.A., 1998. Chemical stability and human plasma pharmacokinetics of reduced folates. Cancer Invest. 16, 447-455]. [6R]-이성질체는 TS의 직접적인 활성 보조-기질이므로, 류코보린 대신에, CoFactor®의 투여는 임상적 안전성 및 효능에 있어서 낮은 환자간 및 환자내 변이성(variability) 때문에 유리할 것으로 예상된다.
실제로, 이전에 치료되지 않은 전이성 대장암의 제2상 임상 시험에서 CoFactor®의 반응률은 35%로 밝혀졌고 [Saif, M.W, Merritt, J, Robbins J, Stewart J., Schupp, J, 2006. Phase III Multicenter Randomized Clinical Trial to Evaluate the Safety and Efficacy of CoFactor®/5-Fluorouracil/Bevacizumab Versus Leucovorin/5-Fluorouracil/ Bevacizumab as Initial Treatment for Metastatic Colorectal Carcinoma Clinical Colorectal Cancer, Vol. 6, No. 3, 229-234, 2006], 다른 제1/2상 임상 시험에서 5-FU와 조합된 CoFactor®는 40%의 환자에서 안정적 질병 또는 종양 반응으로 정의된 췌장암에서 임상적 이득을 보였다 [Saif, M.W., Makrilia N., Syrigos K., 2010. CoFactor: Folate Requirement for Optimization of 5-Fluouracil Activity in Anticancer Chemotherapy. Journal of Oncology Vol. 1-5]. 그러나, 불필요한 간 해독 부담을 나타내는 것 외에, 비천연 (6S)-이성질체는 TS에 대한 공동-기질로서의 효과에 있어 천연 [6R]-이성질체의 부분적 경쟁적 저해제이다 [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488]. 또한, 제2b상 임상 시험에서 CoFactor®는 대장암에서 효능 또는 안전성에 있어서 연구 군들 사이에 상당한 차이가 발견되지 않으므로 류코보린 보다 효능이 높은 것으로 입증되었고, 계획된 제3상 임상 시험에서 대장암은 완료 전에 중단되었다 [Press release: ADVENTRX Provides Update on Cofactor Program. Nov 2, 2007]. 따라서, 삼원 복합체가 안정화되고 TS의 저해가 류코보린에 의해 현재 달성가능한 수준을 넘을 때까지, 폴레이트-강화 5-FU 치료 프로토콜의 개선이 요구되고 있다.
정의
본 명세서에서 사용된 용어 류코보린 ®( Leucovorin ®) 또는 폴린산(folinic acid)은 모두 5-포르밀 테트라하이드로폴산, 즉 테트라하이드로폴산의 5-포르밀 유도체를 의미한다. 폴린산은 2개의 비대칭 중심을 함유한다. 상업적으로 이용가능한 류코보린(LV)은 각각 우선성(dextrorotary) 및 좌선성(levorotary) 부분입체이성질체인 d-류코보린 (d-LV, (6R,2'S)-형태) 및 l-류코보린 (l-LV, (6S,2'S)-형태)의 1:1 혼합물로 이루어지며, ( d,l- LV)라고도 칭할 수 있다.
본 명세서에서 사용된 용어 레보류코보린(Levoleucovorin)은 약리학적으로 활성인 레보-이성질체 l-LV (또는 LLV)만을 함유하는 상업적으로 이용가능한 제품을 지칭한다. 생체외에서, l-LV는 생물학적으로 이용가능한 메틸-테트라하이드로폴레이트 형태로 신속하게 변환되는 것으로 나타난 반면, 덱스트로 형태 d-LV (DLV)는 신장에 의해 천천히 배설된다. 류코보린 및 레보류코보린은 약동학적으로 동일한 것으로 나타났으며, 효능이나 부작용의 제한적 차이로 교차적으로 사용될 수 있다 [Kovoor et al, Clin Colorectal Cancer 8 200-6 (2009)].
본 명세서에서 사용된 용어 MTHF 또는 메틸렌THF는 모두 5,10-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로폴레이트를 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 라세미 메틸렌THF, CoFactor ® 또는 [ 6R,S ]-5,10-메틸렌THF는 모두 [6R,S]-5,10-메틸렌-5,6,7,8-테트라하이드로폴레이트의 1:1 부분입체이성질체 혼합물을 지칭한다.
본 명세서에서 사용된 용어 [6R]-5,10- MTHF는 단일 부분입체이성질체 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 지칭한다. 이는 오늘날 류코보린 및 레보류코보린을 포함하는 모든 임상적으로 사용되는 폴레이트계 약제의 주요 활성 대사물질이므로, 대사 활성화를 필요로 하지 않는다.
본 명세서에서 사용되는 용어 IV 또는 i.v.는 모두 정맥내(intravenous)를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 DLT는 용량-제한 독성(dose-limiting toxicity)을 지칭한다. 용량 제한 독성(DLT)은 의약품(즉, 하나 이상의 화학 요법 제제)과 적어도 관련이 있는 것으로 평가되는 의학적 사건이며, 치료제의 투여량 또는 강도의 추가 상승을 막고, 어떤 투여량 수준에서 치료의 지속을 막을 만큼 충분히 심각하다.
본 명세서에서 사용되는 용어 ORR은 객관적 반응률(Objective Response Rate), 즉 종양 존재량이 사전정의된 양으로 감소된 환자의 비율을 지칭한다. 이는 다음과 같이 계산된다: RECIST 1.1(암 환자의 종양이 치료 중에 진행할 때 정의하는 공개된 규칙의 세트)에 따라 ORR = 부분 반응 더하기 완전 반응의 합. 반응들은 다음과 같이 정의된다:
완전 반응(Complete Response: CR):
- 모든 표적 병변의 소멸. 모든 병리학적 림프절(표적이든 비표적이든)은 짧은 축에서 <10 mm 까지 감소해야 한다.
부분 반응(Partial Response: PR):
- 베이스라인 직경 합계를 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 30% 감소.
진행성 질병(Progressive Disease: PD):
- 연구에서 최소 합계(이는 연구에서 베이스라인 합계가 최소인 경우 베이스라인 합계를 포함함)를 기준으로 하여 표적 병변의 직경의 합계가 적어도 20% 증가.
- 20%의 상대적 증가 외에도, 합계는 적어도 5 mm의 절대(absolute) 증가를 입증해야 한다. (참고: 하나 이상의 새로운 병변의 출현 역시 진행으로 간주된다.)
안정적 질병(Stable Disease: SD):
- 연구 중에 최소 직경 합계를 기준으로 하여, PR의 자격이 되는 충분한 수축도 아니고, PD의 자격이 되는 충분한 증가도 아님.
(Eisenhauer EA, Therasse P, Bogaerts J, Schwartz LH, Sargent D, Ford R, et al. New response evaluation criteria in solid tumors: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur J Cancer. 2009 Jan; 45(2):228-47)
본 명세서에서 사용되는 용어 dU는 디옥시우리딘을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 BSA는 신체 표면적(Body Surface Area)을 지칭한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 증식성 질병(proliferative diseases)은 과도한 세포 증식 및 세포 매트릭스 전환이 유의하게, 암, 죽상동맥경화증, 류마티스 관절염, 건선, 특발성 폐섬유증, 경피증, 간 경화증, 크론병 및 궤양성 대장염을 비롯한 여러 질병의 발병에 기여한다는 통일된 개념을 지칭한다.
발명의 설명
[6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트 ([6R]-5,10-MTHF)의 안정한 제제가 최근에 개발되었는데, 이는 MTHF의 자연적으로 발생하는 부분입체이성질체이다. 앞서 언급한 바와 같이, [6R]-MTHF는 류코보린 (LV)의 대사물질이기도 하다. LV와 달리 [6R]-MTHF는 추가 대사를 거칠 필요가 없으며, FdUMP-TS 삼원 복합체의 형성에 직접 포함될 수 있다.
본 발명에 따르면, 5-FU의 개시 투여 후, 각 볼루스 사이에 약 10-60분의 간격을 둔 [6R]-MTHF의 다중 IV 볼루스를 투여하는 것을 포함하는 다양한 화학 요법 프로토콜에 따라 대장암 환자를 치료하면 놀랍게도 60-85%의 ORR(객관적 반응률)이 성취될 수 있음을 발견하였다.
또한, 놀랍게도 [6R]-MTHF의 투여는 5-FU와의 공동투여시 등몰 농도의 LV 투여에 비해, 2'-디옥시우리딘 (dUrd)의 혈장 농도를 높이는 것이 발견되었다. dUrd의 상승은 TS 저해의 표지자이다 [Ford et al. (2002) Clinical Cancer Research, 8(1): 103-109].
따라서, 본 발명의 첫번째 측면에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암과 같은 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일(Day 1)에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 두번째 측면에서, 암과 같은 고형 종양으로 진단받은 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음을 포함한다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
또한, 본 발명의 첫번째 또는 두번째 측면에 따른 적어도 8주의 치료 기간에 걸친 [6R]-MTHF 및 5-FU의 투여는 놀랍게도 사람의 고형 종양의 진행을 예방 또는 지연시킨다는 것이 발견되었고, 치료 개시 후 8 내지 16주 사이에 상기 고형 종양의 통계학적으로 유의한 진행이 관찰되지 않았다.
본 발명의 세번째 측면에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 사람에 있어서 암을 비롯한 고형 종양의 진행을 예방하거나 지연시키는데 사용되기 위해 제공되며, 이는 본 발명의 첫번째 측면에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 8주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하는 것을 포함한다.
본 발명의 네번째 측면에서, 암과 같은 고형 종양으로 진단받은 사람에서 진행을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 두번째 측면에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 8주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하는 것을 포함한다.
도 1은 폴레이트 대사의 간략한 개요를 도시한다 (Wettergren Y, Taflin H, Odin E, Kodeda K, Derwinger K; Cancer Chemother Pharmacol (2015) 75:37-47). 세포 내에서, [6R]-MTHF ([6R]-5,10-메틸렌THF)는 dUMP로부터 dTMP의 합성에서 메틸 공여체(doner)로서 직접 사용될 수 있다. 이 반응은 효소인 티미딜산 합성효소(TS)에 의해 촉진된다. 한편, 이소보린®(Isovorin®)(레보-류코보린, 5-포르밀THF)은 두 단계를 통해 메틸렌THF로 변환될 필요가 있다. 5-FU에 의한 치료는 TS와 결합하는 FdUMP의 형성을 통해 dTMP의 합성을 저해한다. DHF: 디하이드로폴레이트, DHFR: 디하이드로폴레이트 환원효소, SHMT1: 세린 히드록시메틸전이효소 1, MTHFR: 메틸렌테트라하이드로폴레이트 환원효소, MTHFD: 메틸렌테트라하이드로폴레이트 탈수소효소, MTHFS: 메테닐 테트라하이드로폴레이트 합성효소.
도 2는 ISO-CC-005 연구에서 8주 치료 후 결과를 나타낸다: 12명의 제1선(first lilne) 환자 및 1명의 제2선 환자에서 RECIST 1.1에 따른 반응률.
도 3은 30 및 60 mg/m2의 [6R]-MTHF ("6R 30" 및 "6R 60"으로 표시됨)와 함께 5-FU를 투여한 후 증가된 TS 저해를, 50%의 약리학적 활성 레보-이성질체 l-LV를 함유하는 60 mg/m2 류코보린(LV)으로서 투여된 30 mg/m2 LLV ("LLV 30"로 표시됨)와 비교하여 나타낸다.
도 4는 30 및 60 mg/m2의 [6R]-MTHF ("6R 30" 및 "6R 60"으로 표시됨)와 함께 5-FU를 투여한 후, 30 mg/m2 LLV (50%의 약리학적 활성 레보-이성질체 l-LV를 함유하는 60 mg/m2 류코보린(LV)으로서 투여됨)에 대한 혈장 dUrd 농도를 나타낸다.
도 5는 1) 50%의 약리학적 활성 레보-이성질체 l-LV를 함유하는 60 mg/m2 류코보린(LV) ("LV30"으로 표시됨), 및 2) 30 mg/m2의 [6R]-MTHF ("M30"으로 표시됨)의 볼루스 주사와 함께 투여된 5-FU 500 mg/m2의 볼루스 주사 후 24시간에 증분의(incremental) 혈장 dUrd 농도로 나타낸 LV 및 [6R]-MTHF의 등몰 비교이다. 증분은, LV 사이클(n = 48) 및 6R-MTHF 사이클(n = 18)에 대하여, 24시간(t24)에서의 dUrd 혈장 농도에서 주사 직후(t0)의 dUrd 혈장 농도를 뺀 개별 차이로 계산되었다. [6R]-MTHF 및 l-LV의 분자량은 등몰 비교를 위한 기초로서 충분히 유사하다. 그룹 간의 차이는 Mann-Whitney U 테스트로 시험되었다(p < 0.05).
도 6은 1) 50%의 약리학적 활성 레보-이성질체 l-LV를 함유하는 60 mg/m2 류코보린(LV) ("LV30"으로 표시됨), 2) 30 mg/m2의 [6R]-MTHF ("M30"으로 표시됨), 및 3) 60 mg/m2의 [6R]-MTHF ("M60"으로 표시됨)의 볼루스 주사와 함께 투여된 5-FU 500 mg/m2의 볼루스 주사 후 24시간에 증분의 혈장 dUrd 농도의 [6R]-MTHF 용량 의존적 증가를 나타낸다. 증분은, l-LV 사이클(30 mg/m2, n = 48) 및 6R-MTHF 사이클30 mg/m2, n = 18; 60 mg/m2, n = 16)에 대하여, 24시간(t24)에서의 dUrd 혈장 농도에서 주사 직후(t0)의 dUrd 혈장 농도를 뺀 개별 차이로 계산되었다. 그룹 간의 차이는 유의하였고(significant), Friedman 양방향 분산 분석으로 시험하였다 (p < 0.05).
도 7은 ISO8주-CC-005 연구에서 16주 치료 후 결과를 나타낸다: 8명의 제1선 환자에서 CIST 1.1에 따른 반응률.
도 8은 2007년 10월 1일 Adventrx의 보도 자료에서 발췌한 내용으로, 류코보린을 CoFactor, 즉 [6R,S]-5,10-메틸렌THF와 비교하는 제2B상 임상 시험의 결과를 보여준다.
5-플루오로우라실(5-FU)은 아마도 세계에서 가장 널리 사용되는 항암제일 것이다. Spears 등음 쥐 대장암에 대항하여 5-FU의 치료 메커니즘이 DNA 효소 티미딜산 합성효소(TS)의 완전한 저해 또는 TS 활성의 소멸이었음을 발견하였다[Spears et al., Cancer Res. 42:450 - 56 (1982)]. 앞서 언급한 바와 같이, 폴레이트(특히, 테트라하이드로폴레이트)는 퓨린 및 피리미딘 디옥시티미딘 모노포스페이트(dTMP)의 합성에서 1-탄소 공여체로 작용하고, 5-FU의 작용을 조절하는데 사용될 수 있다; 도 1 참조.
"폴레이트"가 동시에 또는 치료의 일부로서 다른 수단에 의해 제공되는, 몇 가지 5-FU계 암 치료 요법이 개발되었다. 이들 요법의 대부분은 병용 화학 요법 치료의 이름인 FOLFOX 요법에 대한 변형이다. 이는 "옥살리플라틴 드 그라몽(Oxaliplatin de Gramont)" 또는 OxMdG로 알려져 있으며, 이는 옥살리플라틴 개질 드 그라몽을 의미한다. 이는 다음의 약제로 이루어진다:
FOL - 폴린산(전형적인 류코보린 또는 칼슘 폴리네이트)
F - 플루오로우라실 (5-FU)
OX - 옥살리플라틴
제1선 및 제2선 전이성 CRC 내에서 빈번히 투여되는 화학 요법제의 예로는 5-FU/폴레이트, 카세시타빈, 이리노테칸, 옥살리플라틴, 베바시주맙, 세툭시맙, 및 파니투마맙 단독 또는 조합물, 예컨대 FOLFOX (즉, LV/5-FU/옥살리플라틴), FOLFIRI(즉 LV/5-FU/이리노테칸), FOLFOX/베바시주맙, 및 5-FU-LV/베바시주맙 및/또는 이리노테칸를 들 수 있다.
특정 예로 FOLFOX4 프로토콜을 언급할 수 있는데, 여기서 200 mg/m2 류코보린은 제1일 및 제2일에 5-FU 전에 2시간 동안 iv로 투여된다 (5-FU 400 mg/m2 iv 볼루스, 및 다음으로 22시간 동안 600 mg/m2 iv 연속 주입, 제1일 및 제2일). 이 프로토콜은 제1일에 옥살리플라틴(Eloxatin) 85 mg/m2 iv 투여를 포함하고, 치료는 Q2w x 12 사이클로 주어진다(참조: Goldberg RM et al. Pooled analysis of safety and efficacy of Oxalipatin plus 5-fluorouracil/leucovorin administrated bimonthly in elderly patients with colorectal cancer. J Clin Oncol 2006; 24:4085).
또 다른 예로 FOLFOX6 프로토콜을 언급할 수 있는데, 여기서 400 mg/m2 류코보린은 제1일의 5-FU 전에 2시간 동안 투여된 후, 2400 mg/m2 iv가 46시간 동안 투여된다. 이 프로토콜은 제1일에 2시간 동안의 옥살리플라틴 (Eloxatin) 100 mg/m2 iv를 포함하고, 치료는 Q2w x 12 사이클로 주어진다(참조: Tournigand, C et al. FOLFIRI followed by FOLFOX6 or the reverse sequence in advanced colorectal cancer: A randomized GERCOR study. J Clin Oncol 2004; 22:229)
또 다른 예로 ROSWELL PARK REGIMEN을 언급할 수 있는데, 여기서 류코보린(500 mg/m2 iv)의 2시간 동안의 연속 주입 투여가 시작된 후, 5-FU가 500 mg/m2 BSA iv 볼루스로 1시간 동안 투여된다. 이 치료는 Qw x 6 (6주 동안 매주 한번) 매8주 3-4 사이클로 주어진다 (참조: Lembersky BC et al. Oral uracil and tegafur plus leucovorin compared with iv 5-FU and leucovorin in stage II and III carcinoma of the colon: results from national surgical adjuvant breast and bowel project protocol C-06. J Clin Oncol 2006; 24:2059).
또 다른 예로, 계획된 CoFactor® 제3상 임상 시험에 대한 연구 설계를 언급할 수 있는데(Saif 2006, above), 여기서 CoFactor®는 60 mg/m2 용량으로 2-3분 동안 I.V. 볼루스로 투여되고, 20분 후에 5-FU가 500 mg/m2 용량으로 2-3분 동안 볼루스로 6주 동안 매주 투여되며, 매8주 마다 반복된다. 이 연구에서, 옥살리플라틴은 베바시주맙으로 대체되어 5 mg/kg 용량으로 90분 동안 연속 I.V.로 2주마다 투여된다.
전형적으로, 상기 인용한 바와 같은 현재 사용되는 치료 프로토콜에서, 5-FU는 항상 폴레이트 아쥬반트(예컨대 류코보린) 후에 투여되는 반면, 본 발명에 따르면 치료는 5-FU 볼루스의 투여로 개시된다. 앞서 언급한 바와 같이, 상술한 프로토콜들을 사용하여 달성된 최고 반응률(ORR)은 대략 35-40%였다.
본 발명에 따르면, 5-FU의 개시 투여 후, 각 볼루스 사이에 약 10-60분 간격을 둔 다중 IV 볼루스의 [6R]-MTHF를 포함하는 다양한 화학 요법 프로토콜들에 따라 대장암 환자를 치료함으로써, 놀랍게도 60-85%의 ORR(객관적 반응률)이 달성될 수 있음을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 첫번째 측면에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암과 같은 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 첫번깨 측면의 일 구현예에서, 단계 a)에 앞서 제1일에 항암제를 IV 볼루스 또는 1-4시간 동안의 주입물로서 투여하는 것이 선행된다.
다른 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 본 발명의 첫번째 측면에 따라 치료를 위해 제공되며, 단계 a)에 앞서 제1일에 항암제를 IV 볼루스 또는 1-4시간 동안의 주입물로서 투여하는 것이 선행된다.
본 발명의 두번째 측면에서, 암과 같은 고형 종양으로 진단받은 사람을 치료하는 방법이 제공되며, 이 방법은 다음을 포함한다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
현재(2017년 12월) 진행되는 임상 시험 연구중에, 본 발명의 첫번째 또는 두번째 측면에 따른 적어도 8주의 치료 기간에 걸친 [6R]-MTHF 및 5-FU의 투여는 놀랍게도 사람의 고형 종양의 진행을 예방 또는 지연시킨다는 것이 발견되었다. 치료 개시 후 8 내지 16주 사이에 상기 고형 종양의 통계학적으로 유의한 진행이 관찰되지 않았다.
따라서, 본 발명의 세번째 측면에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 사람에 있어서 암을 비롯한 고형 종양의 진행을 예방하거나 지연시키는데 사용되기 위해 제공되며, 이는 본 발명의 첫번째 측면에 따라 적어도 8주의 총 치료 기간에 걸쳐 단계 a) 내지 e)를 수행하고 반복하는 것을 포함한다.
세번째 측면의 바람직한 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 사람에 있어서 고형 종양의 진행을 예방하거나 지연시키는데 사용되기 위해 제공되며, 본 발명의 첫번째 측면에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 16주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하며, 그 결과 치료 개시 후 8 내지 16주 사이에 상기 고형 종양의 통계학적으로 유의한 진행이 관찰되지 않는다.
본 발명의 네번째 측면에서, 암과 같은 고형 종양으로 진단받은 사람에서 진행을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공되며, 이는 본 발명의 두번째 측면에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 8주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하는 것을 포함한다.
네번째 측면의 바람직한 일 구현예에서, 암과 같은 고형 종양으로 진단받은 사람에서 진행을 예방하거나 지연시키는 방법이 제공되며, 본 발명의 두번째 측면에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 8주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하며, 그 결과 치료 개시 후 8 내지 16주 사이에 상기 고형 종양의 통계학적으로 유의한 진행이 관찰되지 않는다.
본 발명의 특정한 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 400 mg /m 2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 투여를 위한 IV 볼루스를 제공하고, 30분 후에,
b) 각각 30 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입을 위한 IV 용액을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 제공한 후,
d) 제2일에, 각각 30 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공하는 것,
여기서, 모든 단계　 a) - d)는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 400 mg /m 2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 투여를 위한 IV 볼루스를 제공하고, 30분 후에,
b) 각각 60 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입을 위한 IV 용액을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 제공한 후,
d) 제2일에, 각각 60 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공하는 것,
여기서, 모든 단계　 a) - d)는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 특정한 다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 400 mg/m 2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 투여를 위한 IV 볼루스를 제공하고, 30분 후에,
b) 각각 120 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입을 위한 IV 용액을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 제공한 후,
d) 제2일에, 각각 120 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공하는 것,
여기서, 모든 단계　 a) - d)는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 특정한 다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 400 mg /m 2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 투여를 위한 IV 볼루스를 제공하고, 30분 후에,
b) 각각 30 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입을 위한 IV 용액을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 제공한 후,
모든 단계　 a) - c)는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 바람직한 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 400 mg /m 2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 투여를 위한 IV 볼루스를 제공하고, 30분 후에,
b) 각각 60 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입을 위한 IV 용액을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 제공한 후,
모든 단계　 a) - c)는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 특정한 다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위해 제공되며, 이 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
a) 제1일에, 400 mg /m 2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 투여를 위한 IV 볼루스를 제공하고, 30분 후에,
b) 각각 120 mg /m 2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 투여를 위하여 30분 간격의 2개의 IV 볼루스를 제공한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입을 위한 IV 용액을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 제공한 후,
모든 단계　 a) - c)는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
다른 일 구현예에서, 5-플루오로우라실(5-FU)의 독성을 감소시키고 및/또는 치료 효과를 개선하기 위한 약제를 제조하기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트의 용도가 제공되며, 상기 약제는 암과 같은 고형 종양의 치료를 위해 다음의 요법에 따라 5-플루오로우라실(5-FU)과 공동 투여되기 위한 것이다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 특정한 다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 포함하는 암과 같은 고형 종양 치료용 약학 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 다음의 투여량 요법에 따라 5-플루오로우라실(5-FU)과 공동 투여된다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 특정한 또 다른 일 구현예에서, 5-플루오로우라실(5-FU)을 포함하는 암과 같은 고형 종양 치료용 약학 조성물이 제공되며, 상기 조성물은 다음의 투여량 요법에 따라 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트와 함께 투여된다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 특정한 다른 일 구현예에서, 암과 같은 고형 종양 치료용 약제를 제조하기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트의 용도가 제공되며, 상기 약제는 다음의 요법에 따라 5-플루오로우라실(5-FU)과 공동 투여되기 위한 것이다:
a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 구현예들에서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 IV 볼루스는 30, 60 또는 120 mg/m2 (BSA)의 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유한다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구현예에서, 제1일에 투여되는 2 이상의 IV 볼루스는 각각 20 - 250 mg/m2의 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트, 예컨대 30-240 mg/m2, 예컨대 30-120 mg/m2 또는 예컨대 약 30 mg/m2 또는 예컨대 약 60 mg/m2 또는 예컨대 약 120 mg/m2의 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 함유한다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 다른 일 구현예에서, 총 60 - 120 mg/m2의 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트가 제1일 및 제2일에 걸쳐 투여되며, 이는 선택적으로 2개의 분리된 볼루스로서, 즉 2 x 30 mg/m2의 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트 내지 2 x 60 mg/m2의 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트로서 투여된다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트는 제1일에 2회 투여되고, 제2일에는 투여되지 않는다.
본 발명의 일 측면의 다른 일 구현예에서, 단계 a)에 앞서 제1일에 1종 이상의 항암제를 IV 볼루스 또는 1-4시간 동안의 주입물로서 투여하는 것이 선행된다. 별도의 구현예에서, 항암제는 백금 약물, 예컨대 시스플라틴(CDDP), 카르보플라틴(CBDCA) 및 옥살리플라틴(oloxetin); 항대사제, 예컨대 5-플루오로우라실(5-FU), 카페세타빈(Xeloda), 젬시타빈(Gemzar), 메토트렉세이트 및 페미트렉시드(Alimta); 항종양 항생제, 예컨대 독소루비신(Adriamycin), 다우노루비신, 액티노마이신-D 및 미토마이신-C(MTC); 토포이소머라제 저해제, 예컨대 이리노테칸(CPT-11), 토포테칸(hycamtin) 및 에토포시드(VP-16); 유사분열 저해제, 예컨대 파클리탁셀(Taxol), 도세탁셀(Taxotere) 및 빈크리스틴(Oncovin); 코르티코스테로이드, 예컨대 프레드니손, 메틸프레드니솔론(Solumedrol) 및 덱사메타손(Decadron) 중에서 선택되는 1종 이상의 약물일 수 있거나, 또는 단일클론 항체(MABs)를 비롯한 표적 요법, 예컨대 세툭시맙(Erbitux), 리툭시맙(Rituxan) 및 베바시주맙(Avastin); 작은 분자 EGFR 저해제, 예컨대 게피티닙(Iressa) 중에서 선택될 수 있거나, 또는 호르몬 요법, 예컨대 타목시펜(Nolvadex) 및 비칼루타미드(Casodex) 중에서 선택될 수 있거나, 또는 단일클론 항체를 비롯한 암 면역 요법제; 또는 면역 체크 포인트 저해제, 예컨대 펨브롤리주맙(Keytruda) 및 니볼루맙(Opdivo)을 비롯한 PD-1 저해제 또는 아테졸리주맙(Tecentriq)을 비롯한 PD-L1 저해제; 또는 암 백신 중에서 선택될 수 있다.
본 발명의 일 측면의 일 구현예에서, 제1일에 투여되는 1종 이상의 항암제는 옥살리플라틴(Oloxetin)이다.
본 발명의 일 측면의 다른 일 구현예에서, 제1일에 투여되는 1종 이상의 항암제는 베바시주맙(Avastin)과 조합된 옥살리플라틴(Oloxetin)이다.
본 발명의 일 측면의 다른 일 구현예에서, 투여되는 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 부분입체이성질체 초과(diastereomeric excess: d.e.)가 >90% d.e., 예컨대 >93% d.e., 예컨대 >95% d.e., 예컨대 >98% d.e., 예컨대 >99% d.e., 예컨대 >99.5% d.e. 또는 예컨대 >99.9% d.e.인 단일 부분입체이성질체이다. 바람직한 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 >98% d.e.의 부분입체이성질체 초과(d.e.)를 갖는 단일 부분입체이성질체이다.
본 발명의 일 측면의 다른 일 구현예에서, 고형 종양은 결장암(colon cancer), 위암, 유방암, 장암(bowel canceer), 담낭암, 폐암(특히 선암), 전이성 CRC를 비롯한 대장암(colorectal cancer: CRC), 두경부암, 간암, 췌장암 및 골육종을 포함하는 여러가지 암 중에서 선택된다.
본 발명의 일 측면의 구체적인 일 구현예에서, 고형 종양은 결장암 및 대장암 중에서 선택된다.
본 발명의 다른 일 구현예에서, 5-FU 유사체 또는 전구약물은 플루오르화 피리미딘계, 예컨대 카페시타빈(Xeloda), 즉 N4-펜틸옥시카르보닐-5'-디옥시-5-플루오로시티딘, 테가푸르, 5-플루오로-피리미디논, UFT, 독시플루리딘, 2'-디옥시-5-플루오로우리딘, 5'-디옥시-5-플루오로우리딘, 1-(2'-옥소프로필)-5-FU, 및 알킬-카르보닐-5-FU, BOF-A2, 프토라프르(ftorafur)(TS-1), 및 S-1 중에서 선택된다.
일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트([6R]-MTHF)는 1종 이상의 적합한 부형제 및/또는 시트르산 또는 아스코르브산 또는 그의 염 형태와 같은 항산화제에 의해 선택적으로 안정화된, 동결건조물 또는 염과 같이 물에 가용성인 고체 형태로 사용된다.
일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트([6R]-MTHF)는 하나 이상의 IV 볼루스로 투여되며, 각 볼루스는 5 - 1000 mg/m2 BSA, 예컨대 5 mg/m2 BSA, 예컨대 7 mg/m2 BSA, 예컨대 10 mg/m2 BSA, 예컨대 15 mg/m2 BSA, 예컨대 30 mg/m2 BSA, 예컨대 60 mg/m2 BSA, 예컨대 120 mg/m2 BSA, 예컨대 240 mg/m2 BSA, 예컨대 480 mg/m2 BSA, 예컨대 720 mg/m2 BSA 또는 예컨대 960 mg/m2 BSA를 함유한다.
추가적 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트는 투여하는 각 볼루스 사이에 20-30분 간격으로 제1일에 최대 4회 투여된다.
다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트는 투여하는 각 볼루스 사이에 20-30분 간격으로 제2일에 최대 4회 투여된다.
또 다른 일 구현예에서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트는 투여하는 각 볼루스 사이에 20-30분 간격으로 제1일 및 제2일 둘다에 최대 4회 투여된다.
일 구현예에서, 5-플루오로우라실(5-FU)은 하나 이상의 IV 볼루스로 투여되며, 각 볼루스는 10-1000 mg/m2 BSA, 예컨대 300 mg/m2 BSA, 예컨대 400 mg/m2 BSA, 예컨대 500 mg/m2 BSA, 예컨대 600 mg/m2 BSA, 예컨대 700 mg/m2 BSA, 예컨대 800 mg/m2 BSA, 예컨대 900 mg/m2 BSA or 예컨대 1000 mg/m2 BSA를 함유한다.
본 발명의 일 측면의 일 구현예에서, 치료 사이클은 2일을 포함한다. 이 요법은 선택적으로 2주마다 네(4) 사이클, 즉 총 여덟(8)주 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 일 측면의 바람직한 일 구현예에서, 치료 사이클은 2일을 포함한다. 이 요법은 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 총 열여섯(16)주 동안 반복될 수 있다.
본 발명의 일 측면의 다른 일 구현예에서, 치료 사이클의 제1일 및 제2일은 예컨대 모니터링 목적으로, 1-5일의 기간에 의해 분리된다.
본 발명의 일 측면의 다른 일 구현예에서, 치료 사이클은 제1일 및 제2일을 초월하여 1-5일의 기간만큼 연장된다.
실시예
4기 대장암 환자에서 5-플루오로우라실(5-FU)의 고정 용량과 단독 조합하거나 또는 베바시주맙, 옥살리플라틴 또는 이리노테칸의 고정 용량도 함께 사용한 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트([6R]-MTHF)의 안전성 및 효능을 공개-라벨, 다중 사이트, 제1/2상 용량 집단(cohort) 임상 시험(ISO-CC-005)에서 분석하였다. 제1선, 제2선 또는 제3선 치료를 위하여 최대 63명의 4기 CRC 환자가 다음과 같이 배치된 본 연구에 등록되도록 계획되었다: 각 용량 집단당 3 내지 6명의 환자, 및 다음 연구 설계에 따른 각 치료군에서 하나의 용량 집단당 3명의 추가 환자 (표 1).
표 1: 화학 요법제(베바시주맙, 옥살리플라틴, 이리노테칸, 및/또는 5FU) 및 연구 약제([6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트)의 초기 용량
Figure pat00001
Figure pat00002
[6R]-5,10- 메틸렌테트라하이드로폴산([6R]-MTHF)은 바이알당 100 mg을 함유하는 동결건조 분말로 제형화된다 (유리 산으로 계산됨). 투약: 30, 60, 120 또는 240 mg/m2의 고정 용량으로 신속한 IV 볼루스 주사가 이 연구의 모든 용량 집단(즉, 치료군과 관계없이)의 각 치료 사이클에서 제1일 및 제2일에 5-FU 투여 후 대략 30분 후에 투여될 것이다. 이 요법은 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복될 것이다.
5-FU(5- 플루오로우라실 )는 주사 용액으로 제형화된다. 투약: 5-FU는 IV 볼루스 주사로서 각 치료 사이클에서 제1일 및 제2일에 투여될 것이다. 이 연구의 군 #2 및 군 #3에서, 5-FU는 각각 옥살리플라틴 또는 이리노테칸 투약을 시작한 후, 대략 60분 후에 투여될 것이다(아래 설명 참조). 이 치료는 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복될 것이다.
옥살리플라틴은 농축된 주입 용액으로 제형화된다. 투약: 이 연구의 군 #2(즉, 집단 #4, #5, #10, 및 #11)에서, 옥살리플라틴은 IV 주입물로서 각 치료 사이클에서 제1일에 투여되고 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복될 것이다. 주입 속도에 영향을 줄 수 있는 투여와 관련된 독성에 관하여 주의할 것이다 (예를 들어, 등급 ≤2 알러지, 후두인두 감각장애, 및 후두 경련). 이러한 경우, 옥살리플라틴 투여 속도는 임상 진료 권고에 따라 다음 사이클에서 연장되어야 한다.
이리노테칸은 농축된 주입 용액으로 제형화된다. 투약: 이 연구의 군 #3(즉, 집단 #6 및 #7)에서 이리노테칸은 IV 주입물로서 각 치료 사이클에서 제1일에 30 - 90분 동안 투여되고 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복될 것이다. 이리노테칸 투여과 관련된 초기 독성(24시간 이내), 즉 초기 설사, 구토, 발한, 복부 경련, 및 덜 일반적으로는 과도한 눈물분비 및 콧물의 특징이 있는 급성 콜린 증후군에 관하여 주의할 것이다. 이러한 경우, 임상 진료 권고에 따라 항콜린제의 사용이 필요하다.
아바스틴(베바시주맙)은 농축된 주입 용액으로 제형화된다. 투약: 이 연구의 군 #5(즉, 집단 #15)에서 베바시주맙은 IV 주입물로서 각 치료 사이클에서 제1일에 30-90분 동안 투여되고 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복될 것이다.
베바시주맙 관련 독성: 환자를 주로 화학요법과 조합하여 베바시주맙으로 치료한 임상 시험의 데이터를 근거로 하여, 다음은 베바시주맙 관련 독성으로 인정될 수 있다: 가장 흔한 중대한 이상 반응: 위장관 천공, 출혈(폐 출혈/객혈 포함), 및 동맥 혈전색전증; 가장 흔한 이상 반응: 고혈압, 피로 또는 무력증, 설사 및 복통.
결과
ISO-CC-005는 지속적인 개발을 위하여 안전성을 평가하고 [6R]-MTHF 용량을 정의하도록 설계된 공개 임상 제1/2상 내약성 및 용량 정의 연구이다. 이는 다음 4가지 서로 다른 프로토콜을 사용하여 전이성 대장암을 갖는 환자에 있어, 이리노테칸 또는 옥살리플라틴 및 베바시주맙의 서로 다른 조합이 있거나 없는, 5-FU와 조합된 4가지 용량의 [6R]-MTHF를 평가한다:
- MOD+5-FU: 5-FU 단독과 조합된 [6R]-MTHF, 노르딕 FLV 프로토콜과 유사
- MOD+FLIRI: 5-FU 및 이리노테칸과 조합된 [6R]-MTHF, 노르딕 FLIRI 프로토콜과 유사
- MOD+FLOX: 5-FU 및 옥살리플라틴과 조합된 [6R]-MTHF, 노르딕 FLOX 프로토콜과 유사
- MOFOX: 5-FU 및 옥살리플라틴과 조합된 [6R]-MTHF, FOLFOX-6 프로토콜과 유사
환자들은 제1선 내지 제3선 및 제5선에 걸쳐 몇 가지 치료선에 속한다.
환자들은 제1선 내지 제3선 및 제5선에 걸쳐 몇 가지 치료선에 속한다. 이 연구의 결과는 정기적으로 평가되었고, 제1선 치료를 받은 환자 그룹 및 부분적으로 제2선, 제3선 및 제5선 치료를 받은 환자 그룹에서 얻은 결과를 이전에(2017년 8월) 그리고 현재 다시(2017년 12월) 분석하였다. 임상 연구는 여전히 진행중이다.
치료 프로토콜 중 하나(MOFOX)에서, [6R]-5,10-MTHF의 총 용량은 5-FU 볼루스 주사의 개시 투여(0분에서의) 후 각각 대략 30분 및 60분에 제공되는 2개의 IV 볼루스 주사로 나누어질 것이다.
처음 12명의 제1선 환자들이 치료에 진입하고 8주의 치료 후 RECIST 1.1 기준에 따라 평가된 초기 종양 크기 평가를 받았을 때, 6명의 환자들은 부분 반응(PR)을 보였고, 6명의 환자들은 안정적 질병을 보였다. MOFOX 프로토콜에 따라 치료한 1명의 제2선 환자 역시 8주의 치료 후 분석되었고, 부분 반응을 보였다. 이 시점까지 총 3명의 환자가 MOFOX 프로토콜에 따라 치료받았다.
8주의 치료 결과가 도 2에 도시되었다.
총 13명의 환자가 2017년 8월까지 분석되었고, 그 중 7명은 부분 반응을 보였고, 6명의 안정적 질병을 보였는데(도 2 참조), 이는 54%의 ORR(객관적 반응률)에 해당한다 (12명의 제1선 환자 그룹에 대하여 50%). 또한, 적어도 60 mg/m2 [6R]-MTHF로 치료한 그룹에서 7명 중 5명의 환자(71%)는 부분 반응(PR)을 보였다. 지금까지 12명의 제1선 환자들 중 아무도 진행성 질병(PD)를 보이지 않았고, 이 연구 중 다른 환자들과 비교하거나 역사적인 대조군과 비교할 때 손상된 안전성 프로파일의 징후가 없었다.
또한, MOFOX 프로토콜에 따라 치료받은 모든 환자(2명의 제1선 + 1명의 제2선)는 베이스라인 직경 합계를 기준으로 할 경우, 표적 병변의 직경의 합에서 적어도 30%의 감소(평균 42% 감소)를 경험하였다.
2017년 9월까지, 총 37명의 환자들에 대하여 위장(GI) 이상 반응(AEs)을 분석하였다. 37명 중 오직 2(두)명의 환자(5.4%)가 등급 3 이상의 GI 이상반응(구역질, 구토 및/또는 탈수증으로 정의됨)을 보고하였다.
2017년 12월까지, 16주의 치료 후 제1선 환자들을 다시 평가하였다. 16주 치료의 결과를 도 7에 보였다. 연구 프로토콜 절차로 인하여 추가 8주 치료에 대하여 네(4)명의 제1선 환자들을 추적할 수 없었으며, 이 시점까지 제1선 환자를 추가로 분석하지 않았다.
나머지 8명의 제1선 환자들에 있어서, 8 내지 16주 사이에 종양 진행을 보이지 않았고, 8주의 평가에서 부분 반응을 보였던 환자들 모두 치료 개시 후 16주 후에 부분 반응을 유지하였다. 따라서, 8명의 제1선 환자들 중 5명은 부분 반응을 보였고, 3명의 안정적 질병을 보였고, 즉 ORR이 63%였다.
MOFOX 프로토콜에 따라 치료 받고, 8주 치료 후 부분 반응을 보였던 3명의 환자(2명의 제1선 및 1명의 제2선)는 8주 치료 후 여전히 부분 반응을 보였고, MOFOX 치료를 받은 1명의 제2선 치료 환자는 16주의 MOFOX 치료 후 부분 반응을 보인 유일한 제2선 환자였다는 것을 알아야 한다.
제1선 환자에서 CoFactor를 류코보린과 비교하는(각각 5-FU와 조합됨) 제2b상 임상 연구에서, [6R,S]-MTHF의 1:1 부분입체이성질체 혼합물인 CoFactor는, 류코보린의 경우 3.3%인 것과 비교하여, 등급 3 이상의 AE를 하나 이상 보고하는 7.7% CoFactor 환자를 초래하였고, CoFactor 및 류코보린에 대한 ORR은 각각 10.7% 및 13.3%으로 나타났다는 사실을 고려할 때, 매우 높은 ORR(8주 및 16주 모두에서 관찰됨) 및 낮은 이상 반응(8주에서 분석됨)은 놀라운 것이다 (Adventrx Press Release 1st October 2007, 도 8).
이론에 구애됨이 없이, 본 발명자들은 CoFactor와 [6R]-MTHF 사이의 차이는, 류코보린과의 비교 연구에서 효능 및 AE의 차이에 의해 평가된 바와 같이, CoFactor 중에 50%의 [6S]-MTHF, 즉 [6R]-MTHF의 반대 부분입체이성질체가 존재하기 때문일 수 있다고 추측한다. CoFactor는 몇 년 전에 포기되었기 때문에 임상 환경에서 이러한 질문을 직접적으로 다루는 것은 불가능하지만, 많은 약학적 활성 화합물에 있어서, 순수한 거울상 이성질체를 라세미체와 비교하거나, 또는 시스- 및 트랜스-이성질체와 같은 기하 이성질체를 비교할 때, 원하는 효과 및 부작용 모두에서 큰 차이가 있을 수 있다는 것은 잘 알려져 있다. 현재 부분입체 이성질체 상태에서, 비천연의 [6S]-이성질체는 티미딜산 합성효소에 대한 공동-기질로서의 효과에 있어 천연의 [6R]-이성질체인 [6R]-MTHF의 부분적 경쟁적 저해제로 이미 입증되었다 [Leary, R.P., Gaumont, Y., Kisliuk, R.L., 1974. Effects of the diastereoisomers of methylenetetrahydrofolate on the reaction catalyzed by thymidylate synthetase. Biochem. Biophys. Res. Commun. 56, 484-488].
ISO-CC-005 연구의 개시와 동시에, LV와 비교하여 [6R]-MTHF의 등몰 용량은 2'-디옥시우리딘(dUrd)의 혈장 농도에 의해 반영된 바와 같이 5-FU의 포괄적 티미딜산 합성효소(TS)-저해 수준을 훨씬 높인다는 것을 발견한, 역사적 그룹 비교 연구가 수행되었다. 혈장 2'-디옥시우리딘(dUrd)의 상승은 TS 저해의 표지자이다 [Ford et al. (2002) Clinical Cancer Research, 8(1): 103-109].
역사적 그룹 비교 연구는 다음과 같이 수행되었다:
모든 환자는 볼루스 주사로 주어지는 500 mg 5-FU의 표준 용량에 더하여, 역시 볼루스 주사로 주어지는 각각 [6R]-MTHF 또는 LV로 치료받았다.
약 20년 동안 Gothenburg(스웨덴)에서, 모든 CRC 환자에 대한 임상, 치료 및 결과 데이터가 지역 대학 병원(Ostra sjukhuset - Sahlgrenska Universitetssjukhuset)에서 수집되었다. 혈장 및 조직 샘플은 장기 저장을 위한 적절한 물리적 조건 하에 바이오뱅크에 저장되었다. 데이터베이스 및 바이오뱅크는 관련 윤리적 및 규제 허가의 지원 하에 운영된다. 표준 5-FU 용량 500 mg/m2에 더하여 60 mg/m2의 IV 볼루스의 LV로 치료받은 환자들을 데이터뱅크에서 무작위로 추출하였다. 모든 환자에 있어서, dUrd의 결정을 위해 저장된 혈장 샘플을 사용하였다.
LV로 치료받은 환자들
5-FU에 더하여 60 mg/m2 LV로 치료받은 전이성 대장암(mCRC)을 갖는 24명의 환자들을 데이터베이스에서 무작위로 추출하고, 각 환자의 2회의 치료 사이클에서 t0 및 t24에서 dUrd 농도를 결정하였고, t0와 t24 간의 차이에 대한 평균값 및 표준 편차를 [6R]-MTHF 환자에서와 같은 방법으로 계산하였다. LV는 천연 (S-포르밀-테트라하이드로폴레이트) 및 비천연 (R-포르밀-테트라하이드로폴레이트) 이성질체의 라세미 50:50 혼합물이므로, 활성 이성질체는 주어진 라세미 LV 용량의 절반을 구성한다. LV 및 [6R]-MTHF의 분자량은 매우 유사하므로, 60 mg의 LV는 30 mg의 [6R]-MTHF와 등몰로 간주될 수 있다
[6R]- MTHF로 치료받은 환자들
모든 환자를 ISO-CC-005 연구에 등록하고 5-FU와의 2회의 연속적 치료 사이클 동안 측정하였다. 5-FU의 주사 직전(t0) 및 24시간 직후(t24) dUrd 값을 측정하였다. 30 및 60 mg/m2의 각 용량 농도에 대한 환자들의 t24와 t0 간의 차이에 대하여 평균값과 표준 편차를 계산하였다.
통계학적 방법
Friedman 양방향 분산 분석 방법으로 모두 세 그룹 간의 차이를 시험한 후, 두 등몰 그룹 LV 60 mg/m2과 6R-MTHF 30 mg/m2 간의 차이를 Mann-Whitney U 테스트 방법으로 시험하였다. 0.05 미만의 p-값은 유의한 것으로 생각되었다.
혈장 dUrd의 결정
혈장 dUrd는 액체 크로마토그래피에 이어 다음과 같이 광범위하게 요약된 탠덤 질량 분석법을 포함하는 방법에 의해 결정되었다. 혈장 샘플을 -80℃ 냉동실에서 꺼내고, 트리클로로아세트산을 혈장에 첨가하고, 샘플을 혼합하고 원심분리하였다. 상등액을 10 kDa 분자량 컷오프 멤브레인 필터에서 여과하고 다시 30분 동안 원심분리하였다. 그런 다음, 튜브 바닥에 있는 용액을 LC-MS/MS 분석을 위해 준비하였다. 블랭크 혈장 샘플 및 다른 내부 표준 농도를 사용하여 동일한 방식으로 교정 샘플을 제조하였다. LC-MS/MS에 주입 부피는 40 ㎕이었다. 디옥시우리딘 및 클로로디옥시우리딘을 전기분무 네거티브 모드에 의해 이온화하였다. MS 매개변수를 모든 폴레이트의 최대 반응을 위해 최적화하였다. MS/MS 획득 방법(다중 반응 모니터링)을 이용하였다.
TS 저해의 결정
세 그룹 간의 차이는 유의하였고(p = 0.04), LV 60 mg/m2 및 [6R]-MTHF 30 mg/m2의 두 등몰 그룹 간의 차이 역시 그러하였다(p = 0.03). 5-FU와 함께 등몰 용량의 [6R]-MTHF는 LV에 비해 상당히 높은 농도의 dUrd를 제공한다. 또한, 혈장 dUrd 농도의 증가에 의해 반영된 바와 같이, [6R]-MTHF 용량의 증가와 TS 저해 수준의 증가 간에 용량-반응 관계가 있는 것으로 보인다 (표 1 및 도 3 참조).
표 1. 5-FU + LV 또는 [6R]-MTHF의 볼루스 주사 후 24시간 후 dUrd 증분
Figure pat00003
이 비교 연구는, LV와 함께한 것 보다는 [6R]-MTHF와 함께한 5-FU의 생체조절이 더 높은 혈장 dUrd 및 TS 저해를 가져온다는 것을 입증한다. 또한, 이 연구는 디옥시우리딘의 혈장 농도(pdUrd)에 의해 반영된 바와 같이, [6R]-5,10-MTHF의 등몰 용량은 LV에 비해 훨씬 높은 수준의 5-FU의 포괄적인 TS-저해를 제공한다는 것을 나타내었다.
또한, 이 관찰은 [6R]-MTHF의 용량 증가 후 TS의 용량 의존적 저해에 의해 뒷받침된다. 고정 용량의 5-FU에 의한 증가된 TS 저해는 용량 의존적이며, 매우 높은 용량의 [6R]-5,10-MTHF에서 평평해진다. 이는 ISO-CC-005 연구로부터 120 mg 대비 240 mg에서 dUrd 측정을 기반으로 한다.
60 mg/m2의 LV 볼루스 용량은 스칸디나비아에서 널리 사용되는 소위 노르딕 치료법에서 사용되는 표준 용량이다. 임상 결과는, 종종 400 mg를 2시간 동안 주입하여 LV가 투여되는 경우, 다른 요법으로 얻어지는 것과 유사하다 [Gustavsson et al., (2015) Clinical Colorectal Cancer, 14: 1-10]. [6R]-MTHF의 투여 후 훨씬 높은 TS 저해를 알게 되는 것은 흥미롭다 (도 4).
또한, ISO-CC-005 연구는, 5-FU와 조합된 [6R]-MTHF가 대장암에서, >90%의 치료받은 환자에서 안정적 질병 또는 부분 반응으로 정의된 임상적 이득을 나타내고, [6R]-MTHF의 다중 볼루스 투여에 의해 60-80%의 매우 높은 ORR을 달성할 수 있음을 뒷받침한다.
또한, 이 연구 결과는 다른 형태의 세포증식 억제제와 조합된 [6R]-MTHF가 안전할 수 있고, [6R]-MTHF가 중증 환자에게 효과적이고 안전할 수 있음을 뒷받침한다. 암 치료에서 사용되는 세포증식 억제제의 용량 제한 독성(DLT)은 전형적으로 치료제의 투여량 또는 강도를 추가 증가시키는 것을 방지하거나, 현재 투여량 수준에서 치료를 지속하는 것을 방지한다. 따라서, DLT는 종종 환자에게 주어질 수 있는 세포증식 억제제의 용량을 심각하게 제한한다. 지금까지 달성된 ISO-CC-005 연구의 결과는 다른 폴레이트 보조제와 5-FU의 조합에 비하여 [6R]-MTHF와 조합될 경우 5-FU의 독성이 감소된다는 것을 나타낸다. 앞서 논의된 비교 연구는 2'-디옥시우리딘(dUrd)의 혈장 농도에 의해 반영된 바와 같이, 5-FU의 포괄적 티미딜산 합성효소(TS)-저해를 훨씬 높은 수준으로 달성하는 [6R]-MTHF에 의해 이 효과가 야기될 수 있음을 시사한다. 이는 용량 제한을 야기하는 부작용 없이 높은 용량의 5-FU의 사용을 허용할 수 있다.

Claims (16)

  1. 암을 비롯한 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트로서, 상기 치료는 다음의 단계들을 포함한다:
    a) 제1일에, 10-1000 mg/m2 (BSA) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)를 함유하는 IV 볼루스를 투여하고, 동시에 또는 10분 - 4시간의 기간 후에,
    b) 5 - 1000 mg/m2 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 2 이상의 IV 볼루스를 10 - 60분 간격으로 투여한 후,
    c) 5-FU (또는 그 유사체 또는 전구약물)의 연속 주입물을 46시간 동안 또는 제2일의 끝까지 투여한 후,
    d) 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 함유하는 하나의 IV 볼루스를 제1일이 끝나기 전에 투여한 후,
    e) 제2일에, 선택적으로, 5 - 1000 mg/m2 (BSA) [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트를 각각 함유하는 하나 이상의 IV 볼루스를 투여하는 것,
    여기서, 단계 b)는 선택적으로 제1일에 각 반복 사이에 10분 - 4시간 간격으로 최대 4회 반복되고, 단계 e)는 선택적으로 제2일에, 투여하는 각 볼루스 사이에 10분 - 60분 간격으로 최대 4회 반복되고, 모든 단계 a) - e)는 선택적으로 2주마다 최대 여덟(8) 사이클, 즉 최대 열여섯(16)주 동안 반복된다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 고형 암은 결장암(colon cancer), 위암, 유방암, 장암(bowel canceer), 담낭암, 폐암(특히 선암), 전이성 CRC를 비롯한 대장암(colorectal cancer: CRC), 두경부암, 간암, 골육종 및 췌장암 중에서 선택되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 제1일에 투여되는 2 이상의 IV 볼루스는 [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트를 각각 20 - 250 mg/m2, 예컨대 30-240 mg/m2, 예컨대 30-120 mg/m2 또는 예컨대 30 mg/m2 또는 예컨대 60 mg/m2 또는 예컨대 120 mg/m2 함유하는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 하나의 항에 있어서, 고형 종양은 전이성 CRC를 비롯한 대장암인 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 하나의 항에 있어서, 단계 a)에 앞서 제1일에 1종 이상의 항암제를 IV 볼루스 또는 1-4시간 동안의 주입물로서 투여하는 것이 선행되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 항암제는 옥살리플라틴, 이리노테칸(CPT11) 및 베바시주맙(Avastin) 중에서 선택되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  7. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제1일에 투여되는 1종 이상의 항암제는 옥살리플라틴인 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  8. 제4항 또는 제5항에 있어서, 제1일에 투여되는 1종 이상의 항암제는 베바시주맙(Avastin)과 조합된 옥살리플라틴인 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  9. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 적어도 2개의 볼루스가 제2일에 단계 e)를 통해 투여되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  10. 제8항에 있어서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 최대 4개의 볼루스가 각 볼루스 사이에 20-30분의 간격으로 투여되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  11. 제9항에 있어서, [6R]-5,10-메틸렌테트라하이드로폴레이트의 최대 4개의 볼루스가 각 볼루스 사이에 20-30분의 간격으로 투여되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  12. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 1종 이상의 적합한 부형제 및/또는 시트르산 또는 아스코르브산 또는 그의 염 형태와 같은 항산화제에 의해 선택적으로 안정화된, 동결건조물 또는 염과 같이 물에 가용성인 고체 형태로 사용되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  13. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트는 >98% d.e.(diastereomeric excess)의 부분입체이성질체 순도를 갖는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  14. 선행하는 항들 중 어느 하나의 항에 있어서, 5-FU 유사체 또는 전구약물은 예컨대 카페시타빈(Xeloda), 즉 N4-펜틸옥시카르보닐-5'-디옥시-5-플루오로시티딘, 테가푸르, 5-플루오로-피리미디논, UFT, 독시플루리딘, 2'-디옥시-5-플루오로우리딘, 5'-디옥시-5-플루오로우리딘, 1-(2'-옥소프로필)-5-FU, 및 알킬-카르보닐-5-FU, BOF-A2, 프토라프르(ftorafur)(TS-1), 및 S-1와 같은 플루오르화 피리미딘계 중에서 선택되는 것인 고형 종양에 걸린 사람을 치료하는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  15. 사람에 있어서 암을 비롯한 고형 종양의 진행을 예방하거나 지연시키는데 사용되기 위한 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트로서, 제1항 내지 제14항 중 어느 하나의 항에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 8주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하는 것을 포함하는 것인 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
  16. 제15항에 있어서, 제1항 내지 제13항 중 어느 하나의 항에 따른 단계 a) 내지 e)를 적어도 16주의 총 치료 기간에 걸쳐 수행하고 반복하며, 치료 개시 후 8 내지 16주 사이에 상기 고형 종양의 통계학적으로 유의한 진행이 관찰되지 않는 것인 [6R]-5,10-메틸렌-테트라하이드로폴레이트.
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