KR20110089402A - 종양의 치료를 위한 화학요법제와 병용된 알카노일 엘 카르니틴의 용도 - Google Patents

종양의 치료를 위한 화학요법제와 병용된 알카노일 엘 카르니틴의 용도 Download PDF

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클라우디오 카바차
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Abstract

본 발명은 종양의 치료를 위해, 캄토테신 유도체; 알킬화제; 항종양성 대사길항물질; 백금 화합물; 국소이성화효소 억제제; VEGF 억제제; 타이로신 키나제 억제제; EGFR 키나제 억제제; mTOR 키나제 억제제; 인슐린 유사 성장 인자 I 억제제; Raf 키나제 억제제; 단클론 항체; 프로테아솜 억제제; HDAC 억제제; 독소; 및 이미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 하나 이상의 화학요법제와 함께 사용되는, 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴 및 부티릴 L-카르니틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 알카노일 L-카르니틴의 용도에 관한 것이다.

Description

종양의 치료를 위한 화학요법제와 병용된 알카노일 엘 카르니틴의 용도{USE OF ALKANOYL L-CARNITINE IN COMBINATION WITH CHEMOTHERAPEUTIC AGENTS FOR THE TREATMENT OF NEOPLASMS}
본 발명은 (a) 알카노일 L-카르니틴 유도체; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 약학 제제의 조합에 의해 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 또는 이에 의해 촉발될 수도 있는 질병을 예방 또는 치료하는 방법에 관한 것으로서, 상기 투여되는(성인 인간에게) 아세틸 L-카르니틴의 용량이 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과이다.
화학요법제와 알카노일 L-카르니틴과의 조합의 치료 효과는 상기 조합 중 화학요법제의 보다 낮은 안전한 투여량 범위를 생성시킨다.
암은 일단의 세포가 조절되지 않는 성장, 침범 및 때때로 전이를 나타내는 질병의 한 부류이다.
암의 이러한 3 가지 악성 성질은 상기 암을, 자기 치유되고 침범하지 않거나 전이하지 않는 양성 암과 구별시킨다.
암은 모든 연령의 사람, 심지어 태아에게도 영향을 미칠 수 있으나, 대부분의 변화에 대한 위험성은 연령에 따라 증가한다. 암은 모든 사망의 대략 13%를 야기한다. 미국 암 협회에 따르면, 2007년 동안 전세계에서 760만 명의 사람이 암으로 사망하였다.
대부분의 암은 특정한 유형, 위치 및 단계에 따라 치료될 수 있고 일부 치유될 수 있다. 일단 암으로 진단되면, 이는 대개 수술, 화학요법 및 방사선요법을 병행하여 치료된다. 연구가 발전함에 따라, 치료가 상이한 다양한 암들에 대해 더욱 더 특정해지고 있다.
화학요법의 유효성은 신체 중 다른 조직들에 대한 독성에 의해 종종 제한된다. 방사선도 또한 정상 조직에 손상을 일으킬 수 있다.
의학 분야에서, 암의 치료를 위해 상이한 화학요법제들의 조합이 널리 사용된다. 실제로 치료 프로토콜들의 대부분은 상이한 항암제들의 병행 사용을 고려하며; 이러한 시술은, 상기 작용제들에 대한 개별적인 피드백이 상기 채택된 작용제에 따라 변할 수 있기 때문에 상기 치료 효능을 향상시킨다.
의학 분야에서 알카노일 L-카르니틴의 용도는 이미 공지되어 있으며 그의 제조 방법은 US 4,254,053에 개시되어 있다.
WO/2000/06134에서 항암 활성을 갖는 약제의 제조에서 L-카르니틴 및 그의 알카노일 유도체의 용도를 개시한다. 특히 WO/2000/06134에서 하기의 데이터를 보고한다:
- 비히클만으로 치료한 동물 및 아세틸 L-카르니틴과 함께 패클리탁셀(탁솔)로 치료한 동물: 종양 덩어리의 통계학적으로 의미 있는 감소는 후자에서 발견되었다(48 페이지, 16 내지 19 라인 참조);
- 대조적으로, 비히클만으로 치료한 그룹 및 아세틸 L-카르니틴과 함께 비히클로 치료한 그룹의 비교는 임의의 관찰 시기에서 종양 덩어리 성장에 있어서의 통계학적으로 의미 있는 차이를 밝히지 못했다(48 페이지, 20 내지 23 라인);
- 패클리탁셀(탁솔)로 치료한 그룹과 아세틸 L-카르니틴과 함께 패클리탁셀로 치료한 그룹 간의 비교에 관한 데이터의 분석은 종양 중량의 현저한 차이를 밝히지 못했다(48 페이지, 23 내지 26 라인 및 57 페이지, 1 내지 7 라인).
- 전이 수의 분석에 관하여, 획득된 데이터는 비히클만으로 치료한 그룹들에 비해, 패클리탁셀, 패클리탁셀과 아세틸 L-카르니틴, 및 비히클과 아세틸 L-카르니틴으로 치료한 그룹들에서 상기 수의 통계학적으로 의미 있는 감소를 입증하였다(49 페이지, 1 내지 4 라인);
- 특히, 패클리 탁셀 또는 패클리탁셀과 아세틸 L-카르니틴으로 치료한 마우스는 또한 비히클 단독 또는 비히클과 아세틸 L-카르니틴으로 치료한 그룹들에 비해 전이 직경의 감소를 나타내었다(49 페이지, 4 내지 8 라인);
- 따라서 하기의 데이터 분석을 근거로, 아세틸 L-카르니틴은 종양 덩어리의 억제에 관하여 패클리탁셀의 항암 작용을 방해하지 않는다는 결론이 내려졌다(49 페이지, 8 내지 11 라인);
- 또한, 아세틸 L-카르니틴(ALC)은 폐 전이의 형성에 대해 현저한 억제 효과를 나타내었다(49 페이지, 11 내지 12 라인);
- 패클리탁셀 치료는 종양 성장의 억제를 유발하였다(TVI = 88%). ALC에 의한 치료는 종양 성장에 효과가 없었으며, 이는 대조군 종양의 경우와 유사하였다. 패클리탁셀 + ALC에 의한 병행 치료는 패클리탁셀 단독으로 성취한 경우와 거의 동일한 항암 효능(TVI = 90%)을 나타내었고, 이는 ALC가 패클리탁셀의 세포독성 활성을 방해하지 않았음을 입증한다(61 페이지 4 내지 9 라인);
- 패클리탁셀 + 프로피오닐 L-카르니틴(PLC) 그룹 대 대조군(p<0.003을 가짐)에서 오직 최종 관찰 시기(46일째)에서만 p<0.034로 유의수준이 떨어졌다. 상기 46일째 패클리탁셀 그룹에 대한 값이 상기 대조군 값과 현저하게 상이하지 않음을 주목해야 한다(66 페이지 마지막 라인 및 67 페이지 1 내지 4 라인);
- 오직 상기 대조군만 패클리탁셀 + PLC 그룹과 현저하게 상이하였다(p<0.05)(67 페이지 마지막 두 줄).
WO/2000/06134에서 ALC를 100 ㎎/㎏/마우스의 용량으로 경구 투여한 것이 중요하다. 이는 성인 인간에 대해 하루에 약 0.5 g의 투여 용량에 상응할 것이다(예를 들어 문헌[산업 및 평론가를 위한 지침; 건강한 성인 자원자의 치료를 위한 임상 시험에서 안전성 출발 용량의 평가; 약물 정보국, HFD-240; 약물 평가 및 연구 센터; 미국 식품의약국; 5600 Fishers Lane; Rockville, MD 20857; http://www.fda.gov/cder/guidance/index.htm" - Table at page 233]을 참조하시오).
문헌[Clinical Cancer Research Vol. 9; November 15, 2003; p. 5756-5767]에서 ALC는 마우스를, 시험된 항종양 약물의 사용에 기인한 치명적인 독성 및 신경독성으로부터 보호함을 보고한다. 상기 발행물에서는 항종양 활성에 대해 시스플라틴이 단독으로 폐 전이의 수를 현저하게 감소시켰으며 ALC와 시스플라틴의 병용은 시스플라틴의 전이 억제 또는 항종양 효과에 영향을 미치지 않았음을 보고한다.
생체 내(마우스)에 사용된 ALC의 용량은 100 ㎎/㎏/일 p.o.(이는 성인 인간에서 약 0.5 g/일에 상응한다)이었고 시험관 내 실험에 사용된 ALC의 농도는 1 mM이었음에 주목해야 한다. 또한 상기 논문에 사용된 시스플라틴의 용량은 6 내지 8 ㎎/㎏의 범위임을 주목해야 한다(표 5 참조).
WO/2004/043454에서 항암제에 의해 유도된 말초 신경병증의 예방 및/또는 치료를 위한 아세틸 L-카르니틴의 용도를 개시한다.
화학요법에서 항암제의 사용이 투여되는 작용제의 용량을 감소시키고 때때로 상기 요법 자체의 중단에 이르게 할 수도 있는 다수의 독성 부작용들을 유발하는 것은 널리 공지되어 있다. 상기 투여되는 작용제의 용량의 감소는 상기 항암제의 치료 효능을 감소시킨다.
따라서, 항암제의 약물학적 활성을 증가시키기에 유용한 작용제의 발견은 의학 분야에서 여전히 필요한 것으로 인식되고 있다.
종양 단백질 p53은 인간에서 TP53 유전자에 의해 암호화되는 전사 인자이다. p53은 다세포 유기체에서 중요하며, 이는 상기 유기체 중에서 세포 주기를 조절하고 따라서 암의 예방에 관여하는 종양 억제제로서 작용한다. 이러한 효과는 다양한 종들, 예를 들어 인간, 설치류, 개구리 및 어류로부터의 p53에서 관찰된다. 정상 세포에서 p53은 그의 음의 조절 인자, mdm2에 의해 불활성화된다. DNA 손상 또는 다른 스트레스 시에, 다양한 경로들이 상기 p53 및 mdm2 복합체의 해리를 유도할 것이다. p53은 일단 활성화되면, 세포 주기 정지를 유도하여 상기 세포의 보수 및 생존을 허용하거나 또는 세포사멸을 유도하여 손상 세포를 폐기시킬 것이다. p53이 어떻게 상기 선택을 수행하는 지는 현재 알려져 있지 않다. p53은 많은 항암 기전들을 가지며, 세포사멸, 유전자 안정성, 및 혈관형성의 억제에 한 역할을 한다.
돌연변이체 p53은 더 이상 유효한 방식으로 DNA와 결합할 수 없으며, 그 결과 p21 단백질을 세포 분열을 위한 '정지 신호'로서 작용하는데 이용할 수 없다. 따라서 세포는 통제할 수 없게 분열하고, 종양을 형성한다. 상기 TP53 유전자가 손상되면, 종양 억제가 심각하게 감소된다. 상기 TP53 유전자의 오직 하나의 작용성 사본만을 물려받은 사람들은 리-푸라우메니 증후군으로서 공지된 질병인 성인 초기 종양을 나타내기가 매우 쉬울 것이다. 상기 TP53 유전자는 또한 돌연변이유발인자(화학물질, 방사선 또는 바이러스)에 의해 세포에서 손상될 수 있으며, 이는 상기 세포가 조절되지 않는 분열을 시작할 가능성을 증가시킬 수 있다. 인간 종양 중 50%를 초과하는 종양이 상기 TP53 유전자의 돌연변이 또는 결실을 함유한다. p53의 양을 증가시키는 것(이는 처음에는 종양을 치료하거나 종양이 확산되는 것을 방지하는데 좋은 방식인 것으로 보일 수 있다)은 조기 노화를 유발할 수 있기 때문에 실제로는 사용 가능한 치료 방법이 아니다.
그러나, 내생적인 p53 기능을 복원시키는 것은 많은 기대를 갖게 한다. 건강한 인간에서, 상기 p53 단백질은 계속해서 생산되며 상기 세포에서 퇴화된다. 상기 p53 단백질의 퇴화는, 언급한 바와 같이, mdm2 결합과 관련이 있다. 음의 피드백 고리에서 mdm2는 자체가 상기 p53 단백질에 의해 유도된다. 그러나 돌연변이 p53 단백질은 종종 mdm2를 유도하지 않으며, 따라서 매우 고 농도로 축적될 수 있다. 더 나쁘게는 돌연변이 p53 단백질 자체가 정상적인 p53 단백질 수준을 억제할 수 있다.
본 발명에 이르러 알카노일 L-카르니틴이 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성, 특히 종양과 관련되거나 또는 이에 의해 촉발될 수 있는 질병의 치료 또는 예방을 위한 화학요법제의 약물학적 활성을 증가시키기에 유용한 작용제임을 발견하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 화학요법제의 활성 향상제로서 사용하기 위한 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 추가의 목적은 상기 종양 세포에 의한 화학요법제의 흡수 향상제로서 사용하기 위한 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
본 발명의 추가의 목적은 종양 진행의 억제(지연) 및/또는 종양의 치료를 위한 약제의 제조를 위한; 하나 이상의 화학요법제와 함께 사용되는 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도이며;
여기에서 성인 인간에게 투여되는 상기 알카노일 L-카르니틴의 용량은 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과이다. 소아 용량은 절반 이상 감소시켜야 할 수도 있다. 이는 소아 환자에 대한 투여의 경우 상기 용량이 전형적으로 0.250 g/일 초과, 바람직하게는 0.4 g/일 초과; 가장 바람직하게는 0.5 g/일 초과일 수 있음을 의미한다.
화학요법제와 알카노일 L-카르니틴과의 조합의 치료 효과는 상기 조합 중 화학요법제의 보다 낮은 안전한 투여량 범위를 생성시킨다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 인간에게 투여되는 화학요법제의 용량은 동일한 화학요법제의 단독 투여에 대해 권장되는 용량에 대해 20% 내지 30%까지 감소한다.
따라서, 본 발명의 주요 이점들 중 하나는 상기 화학요법제(심한 용량-제한 부작용이 부여된)를 훨씬 더 무해한 화합물인 알카노일 L-카르니틴과 함께 투여하는 경우, 추구하는 치료 효과를 유지하면서 상기 화학요법제의 용량을 감소시킨다는 것이다.
알카노일 L-카르니틴의 투여 경로는 바람직하게는 경구 경로이다. 알카노일 L-카르니틴에 의한 치료의 지속기간은 4주에서부터 12, 24, 32, 48 주까지 다양하거나 또는 심지어 만성적일 수도 있다. 바람직하게는 상기 투여는 연장된, 즉 4주보다 더 긴 기간 동안의 투여이다.
본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 치료하려는 종양은 상기 종양 세포가 야생형(돌연변이되지 않은) p53 유전자를 가짐을 특징으로 한다.
본 발명에 따라 상기 알카노일 L-카르니틴은 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴 및 부티릴 L-카르니틴, 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다. 아세틸 L-카르니틴이 바람직하다.
알카노일 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염이 의미하는 것은 상기 알카노일 L-카르니틴과 독성 또는 부작용을 생성시키지 않는 산과의 임의의 염이다.
상기와 같은 염의 비 제한적인 예는 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 퓨마레이트 및 산 퓨마레이트, 마그네슘 퓨마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 뮤케이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노-에탄설포네이트, 마그네슘 2-아미노-에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 콜린 타르트레이트, 트라이클로로아세테이트, 및 트라이플루오로아세테이트이다.
FDA-승인된 약학적으로 허용 가능한 염의 목록은 문헌[J. of Pharm. 33(1986), 201-217]에 제공되어 있다.
본 발명에 따라 상기 화학요법제를 증식성 질병의 예방 또는 치료를 위해 동시에, 동반하여, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위해; 미세소관 활성제; 캄토테신 유도체; 알킬화제; 항종양성 대사길항물질; 백금 화합물; 국소이성화효소 억제제; VEGF 억제제; 타이로신 키나제 억제제; EGFR 키나제 억제제; mTOR 키나제 억제제; 인슐린-유사 성장 인자 I 억제제; Raf 키나제 억제제; 단클론 항체; 프로테아솜 억제제; HDAC 억제제; 독소; 이미드류; 패클리탁셀; 도세탁셀; 빈크리스틴; 비노렐빈; 패클리탁셀; PS341; R11577; 보르테조밉; 탈리도미드; LY355703; 블레오마이신; 에포틸론 B; 테모졸아미드; 5-FU; 젬시타빈; 옥살리플라틴; 시스플라티늄; 카르보플라틴; 독소루비신; {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-I-페닐-에틸)-아민; 에베롤리무스; 이마티닙; 에를로티닙, 베바시주맵, 세툭시맵, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신 및 벨케이드로 이루어진 그룹 중에서 선택한다.
성분 (a) 및 (b)의 조합, 상기 두 성분을 투여함을 포함하는 온혈 동물의 치료 방법, 동시에, 별도로 또는 연속적으로 사용하기 위한 상기 두 성분을 포함하는 약학 조성물, 증식성 질병의 진행의 지연 또는 치료, 또는 상기 목적을 위한 약학 제제의 제조를 위한 상기 조합의 용도 및 상기와 같은 성분 (a) 및 (b)의 조합을 포함하는 상업적인 제품(모두 상기에 언급되거나 정의됨) 중 어느 하나를 또한 이후에 "본 발명의 조합"이라 칭할 것이다(따라서 상기 용어는 적합한 경우 상기 용어를 대체할 수 있는 상기 실시태양들 각각을 지칭한다). 동시 투여를 예를 들어 2 개 이상의 유효 성분을 갖는 하나의 고정된 조합의 형태로, 또는 독립적으로 제형화된 2 개 이상의 유효 성분들을 동시에 투여함으로써 수행할 수 있다. 연속적인 사용(투여)은 바람직하게는 한 시점에서 조합 중 하나(또는 그 이상)의 성분, 다른 시점에서 다른 성분들의 투여, 즉 만성적으로 엇갈리는 방식의 투여, 바람직하게는 상기 조합이 독립적으로 투여되는 단일 화합물보다 더 큰 유효성을 보이도록(특히 상승작용을 나타내도록) 하는 투여를 의미한다. 별도의 사용(투여)은 바람직하게는 상이한 시점들에서 서로 독립적으로 상기 조합의 성분들의 투여를 의미한다.
또한 바람직하게는 상기 조합 성분-약물이 상기 조합 성분-약물을 이들의 치료 유효성에 대한 상호 효과가 발견될 수 없을 정도로 큰 시간 간격으로 독립적으로 사용하는 경우 발견되는 효과를 능가하는 공동 치료 효과를 나타내도록(상승 효과가 특히 바람직하다) 연속적, 별도 및 동시 투여 중 2 개 이상의 조합이 가능하다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "진행의 지연"이란 용어는 최초 또는 후속 발현의 전-단계 또는 초기 단계에 있거나; 또는 치료하고자 하는 질병이 재발한 환자에 대한 상기 조합의 투여를 의미하며 여기에서 환자는 예를 들어 해당 질병의 전-형태로 진단되거나; 또는 예를 들어 의학적 치료 중인 상태 또는 해당 질병이 발생할 가능성이 있는 조건 하에서 우발적으로 발생하는 상태에 있다. "공동으로 치료 활성인" 또는 "공동 치료 효과"는 상기 화합물들이 바람직하게는 치료하고자 하는 온혈 동물, 특히 인간에게서 (바람직하게는 상승적인) 상호작용(공동 치료 효과)을 여전히 나타내는 시간 간격으로 별도로(만성적으로 엇갈리게, 특히 서열-특이적인 방식으로) 제공될 수 있음을 의미한다.
"약학적으로 유효한"은 바람직하게는 증식성 질병의 진행에 대해 치료학적으로 또는 보다 넓은 의미로 또한 예방학적으로 유효한 양에 관한 것이다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "상업적인 패키지" 또는 "제품"이란 용어는 알카노일 L-카르니틴 유도체인 성분 (a) 및 상기 정의한 바와 같은 하나 이상의 화학요법제를 포함하는 (b)를 독립적으로 또는 상기 성분 (a) 및 (b)의 구별되는 양을 갖는 상이한 고정된 조합의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점으로 투여할 수 있다는 의미에서 특히 "부분들의 키트"를 정의한다. 더욱이, 상기 용어는 유효성분으로서 성분 (a) 및 (b)를, 증식성 질병의 진행의 지연 또는 치료에 동시에, 연속적으로(우선적으로는 만성적으로 엇갈리게, 시간-특이적인 순서로) 또는 (덜 바람직하게는) 별도로 사용하기 위한 설명서와 함께 포함하는(특히 겸비하는) 상업적인 패키지를 포함한다. 이어서 상기 부분들의 키트의 부분들을 예를 들어 동시에 또는 연대순으로 엇갈리게, 즉 상기 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 상이한 시점에서 및 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 매우 바람직하게는, 상기 시간 간격을 상기 부분들의 병행 사용에 있어서 치료되는 질병에 대한 효과가 표준 방법에 따라 측정될 수 있는 바와 같은 조합 짝 (a) 및 (b) 중 오직 어느 하나만을 사용하여 획득하게 되는 효과보다 크도록 선택한다. 상기 복합 제제 중에서 투여되는 상기 조합 짝 (a)와 조합 짝 (b)의 총량의 비를, 예를 들어 치료하고자 하는 환자 부분모집단의 필요성 또는 환자의 특정 질병, 연령, 성별, 체중 등에 기인하여 상이한 필요성이 있을 수 있는 단일 환자의 필요성에 대처하기 위해서 변화시킬 수 있다. 바람직하게는, 하나 이상의 유리한 효과, 예를 들어 상기 조합 짝 (a) 및 (b)의 효과의 상호 향상, 특히 각각 상기 복합 약물 각각의 보다 낮은 용량으로 성취될 수 있는 부가적인 효과보다 더 크고, 병용 없이 단지 개별적인 약물에 의한 치료의 경우에 허용 가능한 것보다 더 큰 효과가 존재하며, 이는 추가의 유리한 효과, 예를 들어 적은 부작용 또는 상기 조합 짝(성분) (a) 및 (b) 중 하나 또는 둘 모두의 유효하지 않은 투여량에서 조합된 치료 효과, 및 매우 바람직하게는 상기 조합 짝 (a) 및 (b)의 강한 상승작용을 생성시킨다.
성분 (a) 및 (b)의 조합의 사용 또는 상업적인 패키지의 사용의 경우 모두, 동시적인, 연속적인 및 별도의 사용의 임의의 조합이 또한 가능한데, 이는 상기 성분 (a) 및 (b)를 동시에 한 번에 투여한 다음, 보다 낮은 숙주 독성을 갖는 단지 하나의 성분을 만성적으로, 예를 들어 3 내지 4 주 초과의 매일 용량으로, 나중에 투여하고 후속적으로 상기 다른 성분 또는 상기 두 성분 모두의 조합을 더 나중에 투여하는(최적의 항암 효과를 위해 후속적인 약물 조합 치료 과정에서) 등으로 투여할 수 있다.
본 발명은 또한 (a) 알카노일 L-카르니틴 유도체; (b) 하나 이상의 화학요법제; 및 (c) 약학적으로 허용 가능한 담체(존재하는 경우)를 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동시의, 동반의, 별도의 또는 연속적인 사용을 위한 (a) 알카노일 L-카르니틴 유도체의 약학 제형; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제의 약학 제형을 포함하는 상업적인 패키지 또는 제품에 관한 것이다.
본 발명은 또한
(a) 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴 및 부티릴 L-카르니틴 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 이루어진 그룹 중에서 선택된 알카노일 L-카르니틴; 및
(b) 하나 이상의 화학요법제
를 포함하는, 약학 제제의 조합으로 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병을 예방하거나 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 동시의, 동반의, 별도의 또는 연속적인 사용을 위한 (a) 알카노일 L-카르니틴 유도체의 약학 제형; 및 (b) 하나 이상의 화학요법제의 약학 제형을 포함하는 상업적인 패키지 또는 제품에 관한 것이다.
상기 조합 짝 (a) 및 (b)를 함께, 하나 다음에 다른 하나 또는 별도로, 하나의 결합된 단위 투여형 또는 2 개의 별도의 단위 투여형으로 투여할 수 있다. 상기 단위 투여형은 또한 고정된 조합일 수 있다.
화학요법제
"화학요법제"란 용어는 상이한 작용 기전을 갖는 다수의 항종양 약물(종양의 치료에 사용된다)을 망라하는 광의의 용어이다.
본 발명에 따라 이들 화학요법제 중 일부와 알카노일 L-카르니틴과의 조합은 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 촉발될 수도 있는 질병, 예를 들어 종양의 예방 및 치료를 개선한다.
일반적으로, 화학요법제들을 작용 기전에 따라 분류한다. 입수할 수 있는 작용제들 중 다수는 다양한 암들의 발병 경로의 대사길항 물질이거나 또는 상기 암 세포의 DNA와 반응한다.
"화학요법제"란 용어는 비 제한적으로 하기 중 하나 이상을 포함한다: 미세소관 활성제; 캄토테신 유도체; 알킬화제; 항종양성 대사길항물질; 백금 화합물; 국소이성화효소 억제제; 단백질 또는 지질 키나제 활성 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 단클론 항체; 프로테아솜 억제제; 스트렙토마이신; 안트라사이클린; 티아졸; 이미드; 독소; 및 HDAC 억제제.
본 발명에 사용된 바와 같은, "미세소관 활성제"란 용어는 미세소관 안정화, 미세소관 탈안정화제 및 마이크로튜블린 중합 억제제, 예를 들어 비 제한적으로 탁산, 예를 들어 패클리탁셀 및 도세탁셀; 빈카 알칼로이드, 예를 들어 빈블라스틴, 특히 빈블라스틴 설페이트; 빈크리스틴, 특히 빈크리스틴 설페이트 및 비노렐빈; 디스코더몰리드; 코키신 및 에포틸론 및 그의 유도체, 예를 들어 에포틸론 B 또는 그의 유도체에 관한 것이다. 패클리탁셀은 TAXOL로서 시판되고; 도세탁셀은 탁소테레로서; 빈블라스틴 설페이트는 빈블라스틴 R.P로서; 빈크리스틴 설페이트는 파미스틴으로서 시판된다. 또한 패클리탁셀의 일반형뿐만 아니라 패클리탁셀의 다양한 투여형이 포함된다. 패클리탁셀의 일반형은 비 제한적으로 베탁솔올 하이드로클로라이드를 포함한다. 패클리탁셀의 다양한 투여형으로는 비 제한적으로 아브락산으로서 시판되는 알부민 나노입자 패클리탁셀; 온솔, 사이토택스가 있다. 디스코더몰리드를 예를 들어 미국 특허 제 5,010,099 호에 개시된 바와 같이 수득할 수 있다. 또한 미국 특허 제 6,194,181 호, WO 98/10121, WO 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 및 WO 00/31247에 개시되어 있는 에포톨린 유도체가 포함된다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "알킬화제"란 용어는 비 제한적으로 사이클로포스파미드, 이포스파미드, 멜팔란 또는 니트로소유레아(BCNU 또는 Gliadel), 또는 테모졸아미드(temodar)를 포함한다. 사이클로포스파미드를, 예를 들어 사이클로스틴이란 상표명으로 시판되는 형태로; 이포스파미드를 홀록산으로서 투여할 수 있다.
"국소이성화효소 억제제"란 용어는 정상적인 세포 주기 동안 DNA 가닥의 포스포다이에스터 주쇄의 파괴 및 재결합을 촉진함으로써 DNA 구조의 변화를 조절하는 효소인 국소이성화 효소(국소이성화효소 I 및 II)의 작용을 방해하도록 고안된 작용제를 지칭한다. 최근 수년간, 국소이성화효소는 암 화학요법 치료에 평판이 좋은 표적이 되었다. 국소이성화효소 억제제는 세포 주기의 연결 단계를 차단하여, 게놈의 완전성을 해치는 단일 및 이중 가닥 파괴를 발생시키는 것으로 생각된다. 이러한 파괴의 도입은 후속적으로 세포사멸 및 세포사의 원인이 된다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "국소이성화효소 억제제"란 용어는 하기를 포함한다:
·국소이성화효소 I 억제제: 이리노테칸, 토포테칸, 캄토테신, 라멜라린 D 모든 표적 유형 IA 국소이성화효소 및 다른 캄토테신 유도체, 예를 들어 지마테칸 및 나미테칸.
·국소이성화효소 II 억제제: 에토포시드, 독소루비신.
본 발명에 사용된 바와 같은 캄토테신이란 용어는 본 발명에 참고로 인용된 미국 특허 제 6,242,457 호에 개시된 것들을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "국소이성화효소 II 억제제"란 용어는 비 제한적으로 안트라사이클린, 예를 들어 리포솜 제형을 포함한 독소루비신, 예를 들어 카에릭스; 리포솜 제형을 포함한 다우노루비신, 예를 들어 다우노솜; 에피루비신; 이다루비신 및 네모루비신; 안트라퀴논 미톡산트론 및 로속산트론; 및 포도필로톡신 에토포시드 및 테니포시드를 포함한다. 에토포시드는 에토포포스로서 시판되고; 테니포시드는 vm 26-브리스톨로서; 독소루비신은 아드리블라스틴 또는 아드리아마이신으로서; 에피루비신은 파모루비신으로서; 이다루비신은 자베도스로서; 미톡산트론은 노반트론으로서 시판된다.
"항종양성 대사길항물질"이란 용어는 비 제한적으로 프로테아제 억제제 PS341; 피리미딘 유도체, 5-플루오로유라실(5-FU); 카페시타빈; 젬시타빈; DNA 탈메틸화제, 예를 들어 5-아자시티딘 및 데시타빈; 메토트렉세이트; 에다트렉세이트; 및 폴산 길항물질, 예를 들어 비 제한적으로 페메트렉시드를 포함한다. 카페시타빈을 예를 들어 젤로다라는 상표명으로 시판되는 형태로 투여할 수 있으며; 젬시타빈은 젬자로서 투여할 수 있다.
본 발명에 사용되는 바와 같은 "백금 화합물"이란 용어는 비 제한적으로 카보플라틴, 시스플라틴, 시스플라티늄, 옥살리플라틴, 사트라플라틴 및 백금제, 예를 들어 ZD0473을 포함한다. 카보플라틴을 예를 들어 카보플라트로서 시판되는 형태로 투여할 수 있으며; 옥살리플라틴은 엘록사틴으로서 투여할 수 있다. 본 발명에 사용된 바와 같은 "단백질 또는 지질 키나제 활성을 표적화/감소시키는 화합물; 효소 억제제; 또는 단백질 또는 지질 포스파타제 활성; 또는 추가의 혈관형성 억제 화합물"이란 용어는 비 제한적으로 단백질 타이로신 키나제 및/또는 세린 및/또는 쎄로인 키나제 억제제 또는 지질 키나제 억제제, 예를 들어:
혈관 내피 성장 인자(VEGF) 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 VEGF의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 상기 VEGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 비 제한적으로 7/-/-피롤로[2,3-d]피리미딘 유도체; BAY 43-9006; WO 00/09495에 개시된 아이솔콜린 화합물, 예를 들어 (4-3급-부틸-페닐)-94-피리딘-4-일메틸-아이소퀴놀린-1-일)-아민;
혈소판-유래한 성장 인자(PDGF) 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 PDGF 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 상기 PDGF 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 /V-페닐-2-피리미딘-아민 유도체, 예를 들어 이마티닙, SU101, SU6668 및 GFB-111;
섬유아세포 성장 인자(FGF) 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
인슐린 유사 성장 인자 수용체 1(IGF-1 R)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 IGF-IR의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 상기 IGF-1 R 수용체를 억제하는 화합물
을 포함한다.
비 제한적으로 WO 02/092599에 개시된 화합물 및 그의 유도체, 4-아미노-5-페닐-7-사이클로부틸-피롤로{2,3-피리미딘 유도체;
상기 Trk 수용체 타이로신 키나제 계열의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
상기 AxI 수용체 타이로신 키나제 계열의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
상기 c-Met 수용체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
상기 Ret 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
상기 키트/SCFR 수용체 타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물;
상기 C-키트 수용체 타이로신 키나제(상기 PDGFR 계열의 부분)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 상기 c-키트 수용체 타이로신 키나제 계열의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 상기 c-키트 수용체를 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙;
상기 c-AbI 계열의 구성원 및 그의 유전자-융합 산물, 예를 들어 BCR-AbI 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 c-Ab1 계열 구성원 및 그의 유전자 융합 산물, 예를 들어 /V-페닐-2-피리미딘-아민 유도체의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙, PD180970, AG957, NSC 680410 또는 PD173955(ParkeDavis로부터); 또는 BMS354825;
효소 억제제, 예를 들어 이마티닙, 또는 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 R11577;
상기 단백질 키나제 C(PKC)의 구성원 및 세린/쓰레오닌 키나제의 Raf 계열, 상기 MEK, SRC, JAK, FAK, PDK의 구성원 및 Ras/MAPK 계열 구성원, 또는 P1(3) 키나제 계열, 또는 P1(3)-키나제-관련된 키나제 계열의 구성원, 및/또는 상기 사이클린-의존성 키나제 계열(CDK)의 구성원의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함하고/하거나 특히 미국 특허 제 5,093,330 호에 개시된 스타우로스포린 유도체, 예를 들어 미도스타우린이 있으며; 추가의 화합물의 예로, 예를 들어 UCN-01; 사핀골; BAY 43-9006; 브리오스타틴 1; 페리포신; 일모포신; RO 318220 및 RO 320432; GO 6976; 1sis 3521; LY333531/LY379196; 아이소키놀린 화합물, 예를 들어 WO 00/09454에 개시된 것들; FTI; PD184352 또는 OAN697, P13K 억제제를 포함하고;
단백질-타이로신 키나제의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 이마티닙 메실레이트(GLEEVEC); 티르포스틴 또는 피리미딜아미노벤즈아미드 및 그의 유도체. 티르포스틴은 바람직하게는 저 분자량(Mr <1500) 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 벤질리덴말로나이트릴 부류 또는 S-아릴벤젠말로나이트릴 또는 이중 기질 퀴놀린 부류의 화합물 중에서 선택된 화합물, 보다 특히 티르포스틴 A23/RG-50810, AG 99, 티르포스틴 AG 213, 티르포스틴 AG 1748, 티르포스틴 AG 490, 티르포스틴 B44, 티르포스틴 B44(+) 거울상 이성체, 티르포스틴 AG 555, AG 494, 티르포스틴 AG 556; AG957; 및 아다포스틴 (4-{[(2,5-다이하이드록시페닐)메틸]아미노}-벤조산 아다만틸 에스터; NSC 680410, 아다포스틴)으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 임의의 화합물;
수용체 타이로신 키나제의 상피 성장 인자 계열(동종 또는 이종이량체로서 EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4)의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 예를 들어 상기 상피 성장 인자 수용체 계열의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 상기 EGF 수용체 타이로신 키나제 계열의 구성원, 예를 들어 EGF 수용체, ErbB2, ErbB3, 및 ErbB4를 억제하거나 또는 EGF 또는 EGF-관련된 리간드에 결합하는 화합물, 단백질 또는 항체, 및 특히 WO 97/02266에 일반적으로 및 구체적으로 개시된 화합물, 단백질 또는 단클론 항체, 예를 들어 실시예 39의 화합물, 또는 EP 0 564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566226, EP 0 787 722, EP 0 837 063, 미국 특허 제 5,747,498 호, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 및 특히 WO 96/30347에 개시된 것들, 예를 들어 CP 358774로서 공지된 화합물, WO 96/33980, 예를 들어 화합물 ZD 1839; 및 WO 95/03283, 예를 들어 화합물 ZM105180, 예를 들어 트라스투주맵(HERCEPTIN), 세툭시맵, 이레사, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, E1.1, E2.4, E2.5, E6.2, E6.4, E2.11, E6.3 또는 E7.6.3, 및 {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-1-페닐-에틸)-아민, 에를로티닙 및 제피티닙(에를로티닙을 시판되는 형태로, 예를 들어 TARCEVA로서, 제피티닙을 IRESSA로서 투여할 수 있다), ABX-EGFR을 포함한 상피 성장 인자 수용체에 대한 인간 단클론 항체; 및
세린/쎄로닌, mTOR 키나제의 활성/작용을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물, 특히 상기 mTOR 키나제 계열의 구성원들을 표적화/억제하는 화합물, 단백질 또는 항체, 예를 들어 RAD, RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, 라파마이신 및 그의 유도체/동족체, AP23573 및 AP23841(Ariad로부터), 에베롤리무스(certican) 및 시롤리무스. T-세포 및 근육 평활근 세포의 증식을 방지하는 연구중인 신규의 증식 신호 억제제인 썰티칸(everolimus, RAD)
을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "단클론 항체"란 용어는 비 제한적으로 베바시주맵, 세툭시맵, 트라스투주맵, 이브리투모맵, 티욱세탄 및 토시투모맵을 포함한다. 베바시주맵을 시판되는 형태로, 예를 들어 AVASTIN으로서; 세툭시맵을 ERBITUX로서; 트라스투주맵을 HERCEPTIN으로서; 리툭시맵을 MABTHERA로서; 이브리투모맵 티욱세탄을 ZEVULIN으로서; 토시투모맵을 BEXXAR로서 투여할 수 있다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "프로테아솜 억제제"란 용어는 상기 프로테오솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물을 포함한다. 상기 프로테아솜의 활성을 표적화, 감소 또는 억제하는 화합물은 비 제한적으로 PS-341; MLN 341, 보르테조밉 또는 벨케이드를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "이미드"란 용어는 탈리도미드를 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "독소"란 용어는 크립토마이신 동족체 LY355703을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "HDAC 억제제"란 용어는 히스톤 데아세틸라제를 억제하고 증식 억제 활성을 갖는 화합물에 관한 것이다. 상기는 비 제한적으로 이마티닙, 파르네실 트랜스퍼라제 억제제 R11577; 또는 WO 02/22577에 개시된 화합물, 특히 [람다]/-하이드록시-3-[4-[[(2-하이드록시에틸)[2-(1H-인돌-3-일)에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드; 및 [람다]/-하이드록시-3-[4-[[{2-(2-메틸-1W-인돌-3-일)-에틸]-아미노]메틸]페닐]-2E-2-프로펜아미드; 및 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함한다. 상기는 또한 특히 수베로일아닐리드 하이드록삼산(SAHA); [4-(2-아미노-페닐카바모일)-벤질]-카밤산 피리딘-3-일메틸 에스터 및 그의 유도체; 부티르산, 피록스아미드, 트라이코스타틴 A, 옥삼플라틴, 아피시딘, 뎁시펩티드, 데퓨데신 및 트라폭신을 포함한다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "스트렙토마이신"이란 용어는 화학요법제로서 사용되는 항생제, 예를 들어 블레오마이신에 관한 것이다.
특허 출원 또는 과학 출판물을 인용하는 각각의 경우에, 특히 상기 문헌 중 각 화합물의 청구항 및 실행 실시예의 최종 생성물에 관하여 인용하는 경우에, 최종 생성물, 약학 제제 및 청구항의 제재를 상기 문헌을 참고로 본 출원에 인용한다. 마찬가지로 상기 문헌 중에 개시된 상응하는 유도체, 입체이성체, 약학적으로 허용 가능한 염, 약학적으로 허용 가능한 전구약물 및 그의 에스터뿐만 아니라 상응하는 결정 변형, 예를 들어 용매화물 및 동질이상을 포함한다.
본 발명에 개시된 조합 중에 유효 성분으로서 사용된 화합물들을 각각 상기 인용된 문헌에 개시된 바와 같이 제조하고 투여할 수 있다.
코드 번호, 일반명 또는 상표명에 의해 나타낸 상기 활성제의 구조를 표준 일람표 "더 머크 인덱스"의 현행 판 또는 데이터베이스, 예를 들어 특허 국제, 예를 들어 IMS 세계 공보, 또는 상기 및 하기에 언급된 발행물들로부터 취할 수 있다. 그의 해당 내용을 본 발명에 참고로 인용한다.
성분 (a) 및 (b)에 대한 언급은 유효 물질들 중 임의의 것의 약학적으로 허용 가능한 염을 또한 포함함을 의미함을 이해할 것이다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 의해 포함되는 유효 물질이 예를 들어 하나 이상의 염기성 중심을 갖는 경우, 이는 산 부가염을 형성할 수 있다. 경우에 따라 추가로 존재하는 염기성 중심을 갖는 상응하는 산 부가염이 또한 형성될 수 있다. 산 그룹, 예를 들어 COOH를 갖는 유효 물질은 염기와 염을 형성할 수 있다. 성분 (a) 및/또는 (b)에 포함되는 유효 물질 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 수화물의 형태로 사용되거나 또는 결정화에 사용되는 다른 용매를 포함할 수도 있다. 아세틸 L-카르니틴이 가장 바람직한 조합 짝 (a)이다.
카보플라틴은 일부 형태의 암(주로 난소 암종, 폐, 두경부 암)에 대해 사용되는 화학요법제이다. 상기는 그의 모 화합물 시스플라틴에 비해 대단히 감소된 부작용으로 인해 임상 치료에 대중성을 얻어왔다.
시스플라틴은 다양한 유형의 암, 예를 들어 육종, 일부 암종, 림프종 및 생식세포 암의 치료에 사용되는 화학요법제이다. 상기는 그의 부류(현재 카보플라틴 및 옥살리플라틴을 또한 포함한다) 중 첫 번째 구성원이었다. 백금 착체가 세포 중에 형성되고, 이는 DNA와 결합하여 가교결합을 일으키고, 최종적으로 세포사멸 또는 프로그램화된 세포 사를 촉발한다.
옥살리플라틴은 시스플라틴 및 카보플라틴과 동일한 계열의 백금계 화학요법제이다. 상기는 전형적으로는 결장직장암의 치료를 위해 플루오로유라실 및 류코보린과 함께 투여된다. 시스플라틴에 비해 상기 두 아민 그룹들은 개선된 화학요법 활성을 위해 사이클로헥실다이아민에 의해 대체된다.
블레오마이신은 항암제로서 사용되는 글리코펩타이드 항생제이다. 사용되는 화학요법제 형태는 주로 블레오마이신 A2 및 B2이다. 상기 작용제는 호지킨 림프종, 편평세포 암종, 및 고환 암, 흉막유착뿐만 아니라 발바닥 사마귀의 치료에 사용된다.
빈크리스틴은 마다가스카 매일초로부터의 빈카 알칼로이드이다. 상기는 유사분열 억제제이며 암 화학요법에 사용된다. 그의 주요 용도는 호지킨 림프종, 급성 림프모구성 백혈병, 및 신아세포종의 치료에 있다. 임의의 다른 빈카 알칼로이드처럼 암세포뿐만 아니라 장 상피 및 골수를 포함한 모든 급속히 분열하는 세포 유형들에 영향을 미친다. 빈크리스틴의 주요 부작용은 말초 신경병증, 저나트륨혈증, 변비 및 탈모이다.
비노렐빈은 일부 유형의 암, 예를 들어 유방암 및 비 소세포 폐암의 치료제로서 제공된 반-합성 빈카 알칼로이드제이다. 비노렐빈은 그의 사용을 제한할 수 있는 다수의 부작용, 즉 감염에 대한 낮아진 내성, 멍 또는 출혈, 빈혈, 변비, 설사, 오심, 말초 신경병증, 무력증, 정맥염을 갖는다.
에포틸론은 잠재적인 화학요법제로서 확인된 새로운 부류의 세포독성 분자에 속한다.
5-플루오로유라실(5-FU)은 대사길항물질이라 칭하는 작용제 계열에 속하는 피리미딘 동족체이다. 상기는 여러 가지 방식으로 작용하지만, 주로 티미딜레이트 합성 억제제로서 작용한다. 다수의 항암제들처럼, 5-FU의 효과는 암세포와 같이 급속히 분열하는 세포를 광범위하지만 가장 심하게 습격하여, 상기 세포의 뉴클레오타이드 합성 기구의 사용을 어렵게 만든다. 그의 주요 용도 중 일부는 결장직장암 및 췌장암에 있다.
파르네실 트랜스퍼라제 억제제는 단백질 파르네실 트랜스퍼라제(통상적으로 암에서 비정상적으로 활성이다)의 적합한 작용화를 방지하는 하향 효과로 상기 단백질을 표적화하는 실험적인 화학요법제의 한 부류이다.
탈리도미드는 원래 1950년대에 불면증 및 입덧의 치료제로서 개발된 경구용 면역조절제이다. 상기 탈리도미드의 작용 기전은 완전히 이해되고 있지 않다. 탈리도미드는 골수종 세포의 성장과 생존을 다양한 방식으로 억제하고 혈관형성을 억제하는 능력을 포함한 다수의 작용들을 갖는 것으로 보인다(Micromedex, Inc.; 2002). 최근에 미국 종합 암 네트워크(NCCN.RTM., 2004)에 의해 개발된 다발성 골수종의 임상 치료 지침은 탈리도미드의 사용이 재발하거나 난치성 질병에 대한 구조 요법으로서, 및 진행된 골수종(듀리-새몬 II 또는 III 기) 환자의 초기 요법으로서 덱사메타손과의 병용에 적합한 옵션임을 지시한다. 탈리도미드의 규제 신청은 현재 골수종에 사용하기 위한 그의 효능 및 안전성을 확인하기 위해 미국 식품의약품 안전청(FDA)에 의해 검토중이다. 탈리도미드는 미국에서 보통 내지 중증 나성 결절 홍반의 피부 발현 치료용으로 승인된다. 탈리도미드는 골수종(Br. J. Haematol. 2003; 120:18-26) 이외에, 다양한 고형 암 및 혈액 암의 치료제로서 임상 시험 하에 평가 중이다.
크립토피신 동족체 LY355703은 유사분열 중 미세소관의 효능 있는 탈안정화를 발휘하는 청-녹조류로부터 단리된 합성 산물이다. 백금-내성의 진행된 난소암 환자에서 LY355703의 활성을 측정하고 그의 독성 프로파일을 특성화하기 위한 많은 연구들이 수행되었다. LY355703은 백금-내성의 진행된 난소암 환자에서 알맞은 활성을 갖는다. 그럼에도 불구하고, 상기 불량한-예후 연구 집단에서 심각한 부작용 부재 하의 상당한 질병 안정화 속도는 상기 신규의 크립토피신이 상기 환경에서 추가로 연구할 가치가 있음을 암시한다.
프로테아제 억제제 PS341은 다른 화학요법제로 처리하는 동안 더욱더 악화되는 다발성 골수종을 치료하는데 사용되는 작용제이다. 상기는 또한 이미 하나 이상의 다른 유형의 치료를 받은 환자에게서 맨틀 세포 림프종을 치료하는데 사용된다. PS-341은 또한 다른 유형의 암 치료에 연구되고 있다. 상기는 프로테아제 억제제의 한 유형이고 다이펩티딜 보론산의 한 유형이다.
인간에서 본 발명에 따라 사용되는 알카노일 L-카르니틴의 용량은 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과이다. 소아 용량은 절 반 이상 감소시켜야 할 수도 있다. 이는 소아 환자에 대한 투여의 경우 상기 용량이 전형적으로는 0.250 g/일 초과, 바람직하게는 0.4 g/일 초과; 가장 바람직하게는 0.5 g/일 초과일 것임을 의미한다.
하기에 상기 언급한 항종양제에 대한 가장 통상적인 치료 용량을 보고한다.
5-FU를 매일 100 내지 1500 ㎎ 범위의 적합한 용량, 예를 들어 200 내지 1000 ㎎/일, 예를 들어 200, 400, 500, 600, 800, 900 또는 1000 ㎎/일로, 하루에 1 또는 2 회 용량으로 투여한다. 5-FU를 인간에게 약 50 내지 1000 ㎎/㎡/일 범위의 투여량 범위, 예를 들어 500 ㎎/㎡/일로 투여할 수 있다.
독소루비신을 인간에게 단일 용량으로서 약 10 내지 100 ㎎/㎡/일 범위의 투여량 범위, 예를 들어 25 또는 75 ㎎/㎡/일로 투여할 수 있다.
에포틸론을 인간에게 약 0.1 내지 6 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
파르네실 트랜스퍼라제 억제제를 인간에게 약 100 내지 400 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
탈리도미드를 인간에게 약 50 내지 500 ㎎/일 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
크립토미신 동족체 LY355703을 인간에게 약 1 내지 1.5 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
프로테아제 억제제 PS341을 인간에게 약 0.01 내지 10 ㎎/㎏ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
비노렐빈을 인간에게 약 10 내지 50 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
빈크리스틴을 인간에게 약 1 내지 2 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
블레오마이신을 인간에게 약 0.1 내지 1 단위/㎏ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
시스플라틴을 인간에게 대략 매 4 주마다 약 30 내지 120 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
카보플라틴을 인간에게 대략 매 4 주마다 약 150 내지 500 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
옥살리플라틴을 인간에게 매 2 주마다 약 50 내지 100 ㎎/㎡ 범위의 투여량 범위로 투여할 수 있다.
이전에 말한 바와 같이, 본 발명의 바람직한 실시태양에 따라, 인간에게 알카노일 L-카르니틴과 함께 투여되는 화학요법제의 용량이 상기와 동일 화학요법제 단독의 투여에 대해 권장되는 용량에 대해 20%에서 30%까지 감소된다.
장 또는 비 경구 투여를 위한 상기 복합 요법용 약학 제제는 예를 들어 단위 투여형의 것들, 예를 들어 당 코팅된 정제, 캡슐 또는 좌약; 및 더욱 또한 앰풀 중의 제제들이다. 달리 가리키지 않는 한, 이들 제형을 통상적인 수단에 의해, 예를 들어 통상적인 혼합, 과립화, 당-코팅, 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조한다. 각 투여형의 개별적인 용량 중에 함유된 조합 짝의 단위 함량은, 필수 유효량이 다수의 투여량 단위들의 투여에 의해 도달될 수 있기 때문에, 상기 유효량을 그 자신이 구성할 필요는 없음을 알 것이다. 당해 분야의 숙련가는 상기 조합 성분들의 적합한 약학적으로 유효한 양을 결정할 수 있다.
바람직하게는 상기 화합물 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 정제, 캡슐 또는 시럽의 형태로 경구 약학 제형으로서; 또는 적합한 경우 비 경구 주사로서 투여한다.
경구 투여용 조성물의 제조에서, 임의의 약학적으로 허용 가능한 매질, 예를 들어 물, 글리콜, 오일, 알콜, 풍미제, 보존제 또는 착색제를 사용할 수 있다. 약학적으로 허용 가능한 담체는 전분, 당, 미정질 셀룰로스, 희석제, 과립화제, 윤활제, 결합제 및 붕해제를 포함한다.
상기 유효 성분의 용액, 및 또한 현탁액, 및 특히 등장성 수용액 또는 현탁액은 상기 유효 성분의 비 경구 투여에 유용하며, 이는 상기와 같은 용액 또는 현탁액을 사용 전에 생성시키는 경우, 예를 들어 상기 유효 성분을 단독으로 또는 약학적으로 허용 가능한 담체, 예를 들어 만니톨과 함께 포함하는 동결건조된 조성물의 경우에 가능하다. 상기 약학 조성물을 안정화시킬 수 있고/있거나 또는 상기 조성물은 부형제, 예를 들어 보존제, 안정화제, 습윤 및/또는 유화제, 용해제, 삼투압 조절용 염 및/또는 완충제를 포함할 수도 있고, 그 자체로서 공지된 방식으로, 예를 들어 통상적인 용해 또는 동결건조 공정에 의해 제조된다. 상기 용액 또는 현탁액은 점도-증가 물질, 예를 들어 나트륨 카복시메틸셀룰로스, 카복시메틸셀룰로스, 덱스트란, 폴리비닐피롤리돈 또는 젤라틴을 포함할 수 있다. 오일 중 현탁액은 오일 성분으로서 주사용으로 통상적인 식물성, 합성 또는 반합성 오일을 포함한다.
등장화제를 당해 분야에 공지된 것들 중 어느 하나, 예를 들어 만니톨, 덱스트로스, 글루코스 및 염화 나트륨 중에서 선택할 수 있다. 상기 주입 제형을 상기 수성 매질로 희석할 수도 있다. 희석제로서 사용되는 수성 매질의 양을 상기 주입 용액 중의 유효 성분의 목적하는 농도에 따라 선택한다. 주입 용액은 정맥 내로 투여되는 제형에 통상적으로 사용되는 다른 부형제, 예를 들어 산화방지제를 함유할 수도 있다.
본 발명은 또한 "복합 제제"에 관한 것이며, 상기 제제는 본 발명에 사용된 바와 같이 상기 정의한 바와 같은 조합 짝 (a) 및 (b)를 독립적으로 또는 상기 조합 짝 (a) 및 (b)의 구분되는 양을 갖는 상이한 고정된 조합의 사용에 의해, 즉 동시에 또는 상이한 시점에서 투여할 수 있다는 의미에서 특히 "부분들의 키트"를 정의한다. 이어서 상기 부분들의 키트의 부분들을 예를 들어 동시에 또는 연대순으로 엇갈려, 즉 상기 부분들의 키트의 임의의 부분에 대해 상이한 시점에서 및 동일하거나 상이한 시간 간격으로 투여할 수 있다. 상기 복합 제제 중의 투여되는 상기 조합 짝 (a) 대 조합 짝 (b)의 전체 량의 비를, 예를 들어 치료하려는 환자 부분 모집단의 필요성 또는 환자가 경험하는 임의의 부작용의 중증도를 근거로 상기 단일 환자의 필요성에 대처하기 위해서 변화시킬 수 있다.
본 발명은 특히
(a) 알카노일 L-카르니틴 유도체의 하나 이상의 단위 투여형; 및
(b) 화학요법제의 하나 이상의 단위 투여형
을 포함하는 복합 제제에 관한 것이다.
치료하려는 질병
본 발명의 조성물은 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 또는 이에 의해 촉발되는 질병의 치료에 유용하다.
"종양"이란 용어는 종양 형성의 결과로서의 비정상적인 조직 덩어리를 가리킨다. 종양 형성은 세포의 비정상적인 증식이다. 이러한 세포 클론의 성장은 주변 정상 조직의 성장을 능가하며 이와 대등하지 않다. 상기는 대개 종양을 유발한다. 종양은 양성, 전-암성 또는 암성일 수 있다:
·양성 종양은 예를 들어 자궁 섬유종 및 멜라닌세포모반을 포함한다. 이는 암으로 형질전환하지 않는다.
·잠재적으로 악성인 종양은 원위치 암종을 포함한다. 상기는 침습적이지 않고 파괴적이지 않으나, 충분한 시간이 주어지면 암으로 형질전환할 것이다.
·암성 종양은 통상적으로 암이라 지칭된다. 상기는 주변 조직을 침범하고 파괴하며, 전이를 형성하고 결국 숙주를 죽일 수도 있다.
원발성 종양은, 종양의 진행이 시작되고 진행하여 상기 덩어리를 제공하는 해부학적 위치에서 성장하는 종양이다.
전이는 하나의 기관 또는 부분에서 또 다른 인접하지 않은 기관 또는 부분으로의 질병의 확산이다. 오직 암성 종양 세포 및 감염만이 확립된 전이 능력을 갖는다. 암 세포는 원발성 종양으로부터 이탈하거나, 누출되거나, 유출되고, 림프관 및 혈관에 들어가, 혈류를 통해 순환하고, 체 내 어딘가 다른 정상 조직 내에 침착될 수 있다. 전이는 악성 종양(양성 종양과 대조적으로)의 3 가지 특징 중 하나이다. 대부분의 종양 및 다른 신생물들은 다양한 정도이긴 하지만(예를 들어 신경교종 및 기저세포 암종은 좀처럼 전이하지 않는다) 전이할 수 있다. 종양 세포가 전이하는 경우, 새로운 종양을 2차 또는 전이성 종양이라 칭하며, 그의 세포는 원래 종양의 것들과 유사하다.
본 발명의 실시태양에 따라, 치료하려는 종양은 원발성 종양이다.
본 발명의 추가의 실시태양에 따라, 상기 치료하려는 종양은 악성 종양(또한 암이라 칭한다), 또는 잠재적으로 악성인 종양이다.
본 발명의 조합은 유방암; 비 소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)을 포함한 폐암; 식도암, 위암, 소장암, 대장암, 직장 및 결장암을 포함한 위장암; 교모세포종을 포함한 신경교종; 육종, 예를 들어 뼈, 연골, 연조직, 근육, 혈관 및 림프관을 수반하는 것들; 난소암; 골수종; 여성 경부암; 자궁내막암; 두경부암; 중피종; 신장암; 자궁암; 방광 및 요도암; 백혈병; 림프종, 전립선암; 피부암; 및 흑색종인 암의 치료에 특히 유용하다. 특히, 본 발명의 조성물은 i. 유방암; 폐암, 예를 들어 비 소세포 폐암(NSCLC) 및 소세포 폐암(SCLC)을 포함한 소세포 폐암; 위장암, 예를 들어 결장직장암; 또는 비뇨생식기암, 예를 들어 전립선암; 난소암; 교모세포종을 포함한 신경교종; ii. 다른 화학요법제에 의한 치료에 무반응성인 증식성 질병; 또는 iii. 다중약물 내성으로 인해 다른 화학요법제에 의한 치료에 무반응성인 암의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 보다 넓은 의미에서, 증식성 질병은 더욱 또한 과증식성 병, 예를 들어 백혈병, 림프종 또는 다발성 골수종일 수 있다. 본 발명의 조합을 또한 지속적인 혈관형성에 의해 촉발되는 질병, 예를 들어 카포시 육종, 백혈병 또는 관절염의 예방 또는 치료에 사용할 수 있다.
본 발명은 또한 소아암의 치료에 관한 것이다.
본 발명에 따라 치료되거나 진행이 억제될 수 있는 소아암의 예는 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성상세포종, 방광암, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 기형 암, 뇌암, 중추신경계 배 암, 뇌암, 성상세포종, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 소아 수모세포종, 속질상피종, 중간 분화의 송과체암, 천막상부 원시신경 외배엽 암 및 송과체아세포종, 유방암, 기관지암, 칼시노이드 암, 중추신경계 비정형 기형 암, 중추신경계 배 암, 경부암, 척색종, 결장직장암, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 식도암, 두개강외 생식세포 암, 위암, 신경교종, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 신장암, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성/골수성 백혈병, 간암, 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종, 수모세포종, 속질상피종, 중피종, 다발성 내분비 종양 증후군, 급성 골수성 백혈병, 비인두암, 구강암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 중간 분화의 송과체암, 송과체아세포종 및 천막상부 원시신경 외배엽 암, 신세포암, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 피부암, 위암, 천막상부 원시신경 외배엽 암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암 및 질암으로 이루어진 그룹 중에서 선택된다.
암, 암 질병, 암종 또는 암을 언급하는 경우, 원래의 기관 또는 조직 및/또는 임의의 다른 위치에서의 전이가, 상기 암 및/또는 전이의 위치가 무엇이든 간에 약자택일적으로 또는 추가로 포함된다.
상기 조성물은 정상 세포에 대해서보다 빠르게 증식하는 세포, 특히 인간 암세포, 예를 들어 암성 암에 대해 선택적으로 독성이거나 더 독성이며, 상기 화합물은 현저한 증식 억제 효과를 갖고 분화, 예를 들어 세포 주기 정지 및 세포사멸을 촉진한다.
본 발명에 따른 약학 조성물을 통상적인 수단에 의해 제조할 수 있으며 상기 조성물은 인간을 포함한 포유동물에의 장, 예를 들어 경구 또는 직장, 및 비 경구 투여에 적합한 것들이고 치료 유효량의 캄토테신 유도체 및 하나 이상의 화학요법제를 단독으로 또는 하나 이상의 약학적으로 허용 가능한 담체, 특히 장 또는 비 경구 용도에 적합한 것들과 함께 포함한다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 예를 들어 단위 투여형, 예를 들어 앰풀, 바이알, 당의정, 정제, 주입 백 또는 캡슐의 형태로 있을 수 있다.
본 발명의 제형에 사용되는 상기 조합 짝들 각각의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물 또는 약학 조성물, 투여 방식, 치료하려는 병 및 치료하려는 병의 중증도에 따라 변할 수 있다. 의사, 통상적인 기술을 가진 임상의 또는 수의사는 상기 병을 예방, 치료하거나 그의 진행을 억제하기에 필요한 유효 성분들 각각의 유효량을 쉽게 측정할 수 있다.
임의의 화합물에 대해서, 상기 치료 유효 용량을 예를 들어 종양 세포의 세포 배양 분석에서, 또는 동물 모델, 대개 마우스 또는 래트에서 초기에 산정할 수 있다.
상기 동물 모델을 또한 적합한 농도 범위 및 투여 경로의 측정에 사용할 수 있다. 이어서 상기와 같은 정보를 사용하여 인간에게 유용한 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다.
인간 환자에 대한 정확한 유효 용량은 질병 상태의 중증도, 환자의 일반적인 건강, 환자의 연령, 체중 및 성별, 식이요법, 투여 시간 및 회수, 약물 조합(들), 반응 감도, 및 요법에 대한 허용성/반응에 따라 변할 것이다. 상기 량은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있으며 임상의의 판단 내에 있다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 의학 분야의 종사자에게 친숙하고 이미 사용 중인 유효 성분들로 구성된다.
따라서 상기 조성물의 획득은, 상기 조성물이 현재 장시간 동안 시중에 있어왔고 인간 투여에 적합한 등급인 제품인 한, 매우 용이하다.
본 발명에 사용된 바와 같은 "치료 유효량"이란 용어는 표적 질병 또는 병을 치료하고, 개선하거나, 또는 탐지 가능한 치료 효과를 나타내기에 필요한 치료제의 양을 지칭한다.
임의의 화합물의 경우, 상기 치료 유효 용량을 예를 들어 종양 세포의 세포 배양 분석에서, 또는 동물 모델, 대개 마우스 또는 래트에서 초기에 산정할 수 있다. 상기 동물 모델을 또한 적합한 농도 범위 및 투여 경로의 측정에 사용할 수 있다. 이어서 상기와 같은 정보를 사용하여 인간에게 유용한 용량 및 투여 경로를 결정할 수 있다. 인간 환자에 대한 정확한 유효 용량은 질병 상태의 중증도, 환자의 일반적인 건강, 환자의 연령, 체중 및 성별, 식이요법, 투여 시간 및 회수, 약물 조합(들), 반응 감도, 및 요법에 대한 허용성/반응에 따라 변할 것이다. 상기 량은 통상적인 실험에 의해 결정될 수 있으며 임상의의 판단 내에 있다. 조성물을 환자에게 개별적으로 투여하거나 또는 다른 작용제, 약물 또는 호르몬과 함께 투여할 수도 있다. 상기 약제는 또한 치료제 투여용의 약학적으로 허용 가능한 담체를 함유할 수도 있다. 상기와 같은 담체는 항체 및 다른 폴리펩타이드, 유전자 및 다른 치료제, 예를 들어 리포솜을 포함하나, 단 상기 담체 자체는 상기 조성물을 수용하는 개인에게 유해한 항체의 생성을 유도하지 않고 과도한 독성 없이 투여될 수 있어야 한다. 적합한 담체는 크고, 느리게 대사되는 거대분자, 예를 들어 단백질, 폴리사카라이드, 폴리락트산, 폴리글리콜산, 중합체성 아미노산, 아미노산 공중합체 및 불활성 바이러스 입자일 수 있다.
약학적으로 허용 가능한 담체에 대한 충분한 논의를 문헌[Remington's Pharmaceutical Sciences(Mack Pub. Co., N.J. 1991)]에서 얻을 수 있다.
치료 조성물 중의 약학적으로 허용 가능한 담체는 액체, 예를 들어 물, 염수, 글리세롤 및 에탄올을 추가로 함유할 수 있다.
또한, 보조 물질, 예를 들어 습윤 또는 유화제, pH 완충 물질 등이 상기와 같은 조성물 중에 존재할 수도 있다. 상기와 같은 담체는 상기 약학 조성물을 환자에 의한 섭취를 위해 정제, 환제, 당의정, 캡슐, 액체, 젤, 시럽, 슬러리, 현탁액 등으로서 제형화할 수 있게 한다. 본 발명의 조성물은 일단 제형화되면, 상기 환자에게 직접 투여될 수 있다. 치료하려는 환자는 동물; 특히 인간일 수 있다. 본 발명에 따라 인간 소아 환자를 치료할 수 있다.
본 발명의 약제를 임의의 수의 경로, 예를 들어 비 제한적으로 경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심실 내, 경피 적용, 피하, 복강 내, 비 내, 장, 국소, 설하, 질 내, 직장 수단에 의해 또는 외과적 수술 후 병든 조직 상에 국소적으로 투여할 수 있다.
투여량 치료는 단일 용량 스케줄 또는 수회 용량 스케줄일 수 있다. 이제 본 발명을 비 제한적인 실시예들에 의해 보다 상세히 예시할 것이다.
물질 및 방법 모두에 대한 다수의 변경들을 본 발명의 목적 및 관심으로부터 이탈되지 않고 실시할 수 있음은 당해 분야의 숙련가들에게 자명할 것이다. 하기의 실시예들은 본 발명에서 상기에 정의되거나 하기에 청구되는 바와 같은 본 발명의 범위를 제한하고자 하지 않는다.
실시예 1
NCI - H460 비 소세포 폐 암종의 치료를 위한 카보플라틴과 아세틸 L- 카르니틴 과의 항암 효과
NCI-H460 암 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 접종하였다(3 x 106/100 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 3일째에 시작하였다. 마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(8 마우스/그룹): 멸균 수만을 제공받은 비히클, 카보플라틴 40 ㎎/㎏, i.p. q4d/wx3w; 아세틸 L-카르니틴(200 ㎎/㎏ po, qdx5/wx3w) + 카보플라틴. 아세틸 L-카르니틴을 상기 작용제와 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이다. 상기 분자의 효능을 식: %TVI = 100 - [(처리된 마우스의 평균 암 중량/대조군의 평균 암 중량) x 100]에 따른 종양 부피 억제(TVI%) 및 식 LCK = (T-C)/3.32 x DT(여기에서 T 및 C는 각각 처리된(T) 및 대조용(C) 종양이 1 ㎤에 도달하는데 필요한 평균 시간(일수)이고, DT는 대조용 종양의 배가 시간이다)에 의해 계산된 Log10 세포사(LCK)로서 평가하였다. 종양이 약 2 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다.
체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하였다.
CD1 누드 마우스 중에 이종이식된 NCI-H460 비 소세포 폐 암종에 대해, 40 ㎎/10 ㎖/㎏ ip q4d/wx3w로 단독 전달된 카보플라틴은 상기 종양 부피의 약 48%를 감소시킬 수 있었으나, 아세틸 L-카르니틴과 병용 시 종양 부피 억제의 증가를 보였다. TVI는 79%이었다. 상기 조합 그룹에서 독성 증가는 관찰되지 않았다.
획득된 결과를 하기 표 1에 기록한다.
NCI-H460 비 소세포 폐 암종에 대한 아세틸 L-카르니틴의 존재 및 부재 하의 카보플라틴의 항종양 효과
처리 용량(㎎/㎏) BWL% 치사 TV±SE
+31		 TVI%
+31		 LCK
(1 ㎤)
비히클 0 0 0/8 1354±344 / /
카보플라틴 40 ip 1 0/8 *704±254 48 0.66
아세틸 L-카르니틴 + 카보플라틴 200 + 40 4 0/8 **290±111 79 1.50
아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx5/wx3w(3-7;10-14;17-21)에 따라 경구(p.o.) 제공하였다.
카보플라틴을 스케줄 q4d/wx3w에 따라 40 ㎎/㎏의 용량으로, 복강 내(i.p.) 투여하였다. DT = 3.6일
P 값을 만-휘트니 시험에 의해 평가하였다(**P<0.01, *P<0.05 대 비히클 처리된 그룹).
실시예 2
NCI - H460 비 소세포 폐 암종의 치료를 위한 시스플라틴과 아세틸 L- 카르니틴과의 항암 효과
NCI-H460 암 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 접종하였다(3 x 106/100 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 3일째에 시작하였다. 마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(12 마우스/그룹):
1) 비히클(멸균 수) 10 ㎖/㎏, p.o.;
2) 시스플라틴 4 ㎎/㎏, i.p. q3-4dx5;
3) 아세틸 L-카르니틴 p.o.(200 ㎎/㎏, qdx5/wx4w) + 시스플라틴;
4) 아세틸 L-카르니틴 피하 s.c.(200 ㎎/㎏, qdx5/wx4w) + 시스플라틴;
5) 아세틸 L-카르니틴, 소형 삼투 펌프에 의해, s.c.(Alzet, mod 2004)(200 ㎎/㎏/일, qdx28) + 시스플라틴.
아세틸 L-카르니틴을 상기 약물과 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이고, Log10 세포사(LCK)를 식 LCK = (T-C)/3.32 x DT(여기에서 T 및 C는 각각 처리된(T) 및 대조용(C) 종양이 1 ㎤에 도달하는데 필요한 평균 시간(일수)이고, DT는 대조용 종양의 배가 시간이다)에 의해 계산하였다.
종양이 1 내지 2 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다. 체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하고 사망률을 기록하였다.
표 2에 나타낸 바와 같이, 시스플라틴 + 아세틸-L-카르니틴과 관련된 모든 그룹에서, 시스플라틴 단독에 비해 LCK의 증가와 관련된 종양 부피의 인상깊고 현저한 감소가 관찰되었다(표 2).
획득된 결과를 하기 표 2에 기록한다.
NCI-H460 NSCLC에 대한 시스플라틴과 아세틸 L-카르니틴과의 항종양 활성
처리 용량(㎎/㎏) BWL% 치사 TV±SE
+31		 TVI%
+31		 LCK
(1 ㎤)
비히클 0 0 0/12 1916±303 / /
시스플라틴 IP 6 8 0/12 1138∧±138 41 0.6
아세틸 L-카르니틴 P.O. + 시스플라틴 200 + 4 10 °1/12
(+27)		 407***±90 79
(1 n.d.)		 2.5
아세틸 L-카르니틴 S.C. + 시스플라틴 200 + 4 1 0/12 710*±133 63 1.3
아세틸 L-카르니틴 O.P. + 시스플라틴 200 + 4 10 0/12 493**±104 74
(1 n.d.)		 2.7
아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx5/wx4w(3-7;10-14;17-21;24-28)에 따라 p.o. 및 s.c. 제공하고 삼투 펌프에 의해 28일간(3일째부터 30일까지), 0.25 ㎕/시간으로 전달하였다.
시스플라틴을 스케줄 q3-4dx5에 따라 4 ㎎/㎏의 용량으로, 상기 종양 세포 주사 후 3, 7, 10, 14 및 17 일째에 투여하였다.
°바르지 못한 경구 투여로 인해 죽은 마우스
DT = 2.6 일. n.d. = 종양 병변 부재.
P 값을 만-휘트니 시험에 의해 평가하였다(*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 대 시스플라틴 처리된 그룹; ∧P<0.05 대 비히클 처리된 그룹).
실시예 3
실시예 2에 개시된 실험 조건을 사용하여, NCI-H460 비 소세포 폐 암종에 대한 시스플라틴과 L-카르니틴과의 항종양 활성을 또한 평가하였다. 획득된 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
NCI-H460 비 소세포 폐 암종에 대한 시스플라틴과 아세틸 L-카르니틴과의 항종양 효과
처리 용량(㎎/㎏)/경로 BWL%
최대		 치사 TV±SE
+32		 TVI%±SE
+32
비히클 0 0 0/8 1748±273 /
시스플라틴 4/ip 8 0/9 345±90 80±21
L-카르니틴 + 시스플라틴 200/po+4/ip 12 0/9 517±68 70±9
종양 세포를 0일째에 접종하였다. 처리를 L-카르니틴의 경우 스케줄 qdx5/wx3w에 따라, 시스플라틴의 경우 q4d/wx3w에 따라 +3일째에 시작하였다. DT = 3.8일
표 3에 기록된 결과는 L-카르니틴이 NCI-H460 비 소세포 폐 암종에 만성적으로 제공될 때 시스플라틴의 세포독성 활성을 강화할 수 없음을 나타내었다.
실시예 4
A549 비 소세포 폐 암종의 치료를 위한 시스플라틴과 아세틸 L- 카르니틴과의 항암 효과
A549 암 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 접종하였다(3 x 106/100 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 6일째에 시작하였다. 마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(8 마우스/그룹): 시스플라틴을 스케줄 q3-4d/wx3w에 따라서 및 아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx5/wx4w에 따라 복강 내로 제공하였다.
아세틸 L-카르니틴을 상기 작용제와 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이다. 상기 분자의 효능을 식: %TVI = 100 - [(처리된 마우스의 평균 암 중량/대조군의 평균 암 중량) x 100]에 따른 종양 부피 억제(TVI%)로서 평가하였다. 종양이 약 1 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다.
체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하였다.
CD1 누드 마우스 중에 이종이식된 A549 비 소세포 폐 암종에 대해, 시스플라틴-아세틸 L 카르니틴 조합은 시스플라틴 단독에 의해 생성된 효과에 비해 종양 부피 억제의 증가를 유도할 수 있었다.
획득된 결과를 하기 표 4에 기록한다.
A549 비 소세포 폐 암종에 대한 시스플라틴과 아세틸 L-카르니틴과의 항종양 효과
처리 용량(㎎/㎏)/경로 BWL%
최대		 치사 TV±SE TVI%±SE
비히클 0 0 0/8 411±71 /
시스플라틴 4/ip 8 0/8 208±55 49±12
아세틸 L-카르니틴 + 시스플라틴 200/po+4/ip 13 0/8 **142±21 **65±10
종양 세포를 0일째에 접종하였다. 처리를 아세틸 L-카르니틴의 경우 스케줄 qdx5/wx4w에 따라, 시스플라틴의 경우 q3-4d/wx3w에 따라 +6일째에 시작하였다.
DT = 8일.
**P<0.01 대 비히클-처리된 그룹(만-휘트니 시험).
실시예 5
NCI - H1650 비 소세포 폐 암종의 치료를 위한 시스플라틴과 아세틸 L- 카르니틴과의 항암 효과
NCI-H1650 암 세포를 배지 199/매트리젤(Matrigel)(50:50, v/v)에 재현탁하고 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 주사하였다(5 x 106/200 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 11일째에 시작하였다.
마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(8 마우스/그룹): 시스플라틴을 스케줄 q3-4d/wx3w에 따라서 및 아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx5/wx5w에 따라 복강 내로 제공하였다.
아세틸 L-카르니틴을 상기 작용제와 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이다. 상기 분자의 효능을 식: %TVI = 100 - [(처리된 마우스의 평균 암 중량/대조군의 평균 암 중량) x 100]에 따른 종양 부피 억제(TVI%)로서 평가하였다. 종양이 약 1 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다.
체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하였다.
CD1 누드 마우스 중에 이종이식된 NCI-H1650 비 소세포 폐 암종에 대해, 시스플라틴-아세틸 L 카르니틴 조합은 시스플라틴 단독에 의해 생성된 효과에 비해 종양 부피 억제의 증가를 유도할 수 있었다.
획득된 결과를 하기 표 5에 기록한다.
NCI-H1650 비 소세포 폐 암종에 대한 시스플라틴과 아세틸 L-카르니틴과의 항종양 활성
처리 용량(㎎/㎏)/경로 BWL%
최대		 치사 TV±SE
+41		 TVI%±SE
+41
비히클 0 0 0/8 268±82 /
시스플라틴 4/ip 8 0/8 206±32 23±4
아세틸 L-카르니틴 + 시스플라틴 200/po+4/ip 13 0/8 **102±15 **62±9
종양 세포를 0일째에 접종하였다. 처리를 아세틸 L-카르니틴의 경우 스케줄 qdx5/wx5w에 따라, 시스플라틴의 경우 q3-4d/wx3w에 따라 +11일째에 시작하였다.
DT = 12일.
**P<0.01 대 시스플라틴-처리된 그룹(만-휘트니 시험).
실시예 6
A2780/ Dx 다중약물-내성 난소 암종의 치료를 위한 독소루비신과 아세틸 L- 카르니틴과의 항암 효과
A2780/Dx 암 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 주사하였다(5 x 106/100 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 11일째에 시작하였다.
마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(10 마우스/그룹): 독소루비신을 스케줄 q7dx3에 따라서, 아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx5/wx3w에 따라서 정맥 내로 제공하였다.
아세틸 L-카르니틴을 상기 작용제와 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이다. 상기 분자의 효능을 식: %TVI = 100 - [(처리된 마우스의 평균 암 중량/대조군의 평균 암 중량) x 100]에 따른 종양 부피 억제(TVI%) 및 식 LCK = (T-C)/3.32 x DT(여기에서 T 및 C는 각각 처리된(T) 및 대조용(C) 종양이 1 ㎤에 도달하는데 필요한 평균 시간(일수)이고, DT는 대조용 종양의 배가 시간이다)에 의해 계산된 Log10 세포사(LCK)로서 평가하였다. 종양이 약 2 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다.
체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하였다.
CD1 누드 마우스 중에 이종이식된 A2780/Dx 내성 난소암에 대해, 독소루비신-아세틸-L-카르니틴 조합은 상기 독소루비신 단독에 의해 생성된 효과에 비해 종양 부피 억제 및 로그 세포사의 증가를 유도할 수 있었다.
획득된 결과를 하기 표 6에 기록한다.
A2780/Dx 다중약물-내성 난소 암종에 대한 아세틸 L-카르니틴과 독소루비신과의 항종양 활성
처리 용량(㎎/㎏)/경로 BWL%
최대		 치사 TV±SE
+24		 TVI%±SE
+24		 LCK
(1 ㎤)
비히클 0 0 0/10 2645±426 / 0.2
독소루비신 6/iv 0 0/10 1059±195 **60±11 0.7
아세틸 L-카르니틴 + 독소루비신 200/po+6/iv 5 0/10 788±156 **70±14 1.3
종양 세포를 0일째에 접종하였다. 처리를 아세틸 L-카르니틴의 경우 스케줄 qdx5/wx3w에 따라, 독소루비신의 경우 q7dx3에 따라 +3일째에 시작하였다.
DT = 2.9일
**P<0.01 대 비히클-처리된 그룹(만-휘트니 시험)
실시예 7
IGROV -1 난소 암종의 치료를 위한 시스플라틴과 아세틸 L- 카르니틴과의 항암 효과
IGROV-1 암 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 주사하였다(10 x 106/200 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 3일째에 시작하였다.
마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(8 마우스/그룹): 시스플라틴을 스케줄 q3-4d/wx3w에 따라서 및 아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx4-5/wx5w에 따라 복강 내로 제공하였다.
아세틸 L-카르니틴을 상기 작용제와 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이다. 상기 분자의 효능을 식: %TVI = 100 - [(처리된 마우스의 평균 암 중량/대조군의 평균 암 중량) x 100]에 따른 종양 부피 억제(TVI%)로서 평가하였다. 종양이 약 1-2 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다.
체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하였다.
CD1 누드 마우스 중에 이종이식된 IGROV-1 감수성 난소암에 대해, 시스플라틴-아세틸 L 카르니틴 조합은 시스플라틴 단독에 의해 생성된 효과에 비해 종양 부피 억제의 증가를 유도할 수 있었다.
획득된 결과를 하기 표 7에 기록한다.
IGROV-1 난소 암종에 대한 시스플라틴과 아세틸 L-카르니틴과의 항종양 활성
처리 용량(㎎/㎏)/경로 BWL%
최대		 치사 TV±SE
+41		 TVI%±SE
+41
비히클 0 0 0/8 353±26 /
시스플라틴 4/ip 20 0/8 231±55 35±8
아세틸 L-카르니틴 + 시스플라틴 200/po+4/ip 15 0/8 ***167±15 ***53±5
종양 세포를 0일째에 접종하였다. 처리를 아세틸 L-카르니틴의 경우 스케줄 qdx4-5/wx5w에 따라, 시스플라틴의 경우 q3-4d/wx3w에 따라 +3일째에 시작하였다.
DT = 11.9일.
***P<0.001 대 비히클-처리된 그룹(만-휘트니 시험).
실시예 8 내지 10
시스플라틴의 증식 억제 활성에 대한 아세틸 L- 카르니틴의 효과
시스플라틴의 증식 억제 활성을 상이한 종양 세포(NCI-H460 및 H1650 비 소세포 폐 암종 세포, A2780/Dx 다중약물 내성 난소 종양 세포 및 SJSA-1(mdm2의 증폭에 의해) 골육종 세포, 예를 들어 소아 종양)에 대해 아세틸 1-카르니틴의 존재 또는 부재 하에서 평가하였다. 더욱이, 상기 활성을 또한 p53 야생형(LnCaP) 또는 p53 null(PC3)의 2 개의 전립선 종양 세포 주에 대해 평가하였다. 이를 위해서, 세포들을 96-웰 조직 배양 플레이트에 시딩하고 0.1% FBS 중의 일정 농도(10 mM)의 아세틸 L-카르니틴의 존재 또는 부재 하에서 다양한 농도의 시스플라틴으로 상이한 시간 동안 처리하였다. 최종적으로 살아있는 세포의 수를 문헌[Hansen MB et al., 세포 생육/세포 사를 측정하기 위한 정확하고 신속한 염색 방법의 재검토 및 추가적인 개발. J. Immunol. Methods 119:203-10, 1989]에 개시된 바와 같이, 테트라졸륨 염(MTT) 분석에 의해 측정하였다. 상기 분자의 세포독성 효능을 "ALLFIT" 컴퓨터 프로그램에 의해 평가하고 IC50±SD(세포 생존의 50% 억제에 필요한 약물 농도)로서 정의하였다. 시스플라틴 단독의 효과와 아세틸 L-카르니틴-시스플라틴 조합의 효과 간의 통계적 비교를 IC50 값으로서 산정하고 상기 ALLFIT 프로그램을 사용하여 F-시험에 의해 수행하였다. 더욱이 아세틸 L-카르니틴의 존재 및 부재 하의 각 농도의 시스플라틴에 대한 생존 세포 퍼센트를 평가하여 시스플라틴 단독과 아세틸 L-카르니틴과의 병용의 증식 억제 효과에 대한 가능한 차이를 입증하였다. 이 경우 상기 통계적 비교를 만-휘트니 시험에 의해 수행하였다.
세포 생육에 대한 상기 화합물의 영향을 시험하기 위해서, 종양 세포를 96-웰 조직 배양 플레이트에 대략 10%의 합류율로 시딩하고 24 시간 이상 부착하고 회복하게 하였다. 종양 세포를 37 ℃에서 0.1% FBS 중에서 72 시간 또는 6일 동안 화합물에 노출시키고, 이어서 배양 배지를 제거하고 MTT 5 ㎎/㎖(최종 1 ㎎/㎖) 용액 25 ㎕/웰을 함유하는 배지 100 ㎕/웰을 가하였다. 플레이트를 blu 결정의 형성을 위해서 2 시간 동안 5% CO2가 있는 배양기에서 37 ℃에서 유지시켰다. 상등액을 제거하고 용해 배지 100 ㎕/웰을 가하였다. 플레이트를 60 분 동안 교반 하에서 유지시켰다. 생존 세포를 570 ㎚에서 멀티스캔 분광 형광계에 의해 광학 밀도로서 측정하였다.
획득된 결과를 하기 표 8 내지 13에 기록한다.
NCI-H460 비 소세포 폐 암종 세포에 대한 고정된 농도의 아세틸 L-카르니틴(10 mM)의 존재 및 부재 하의 시스플라틴의 증식 억제 활성(72H 노출)
시스플라틴 농도(NM) 세포 생존%±SE
시스플라틴 시스플라틴+아세틸 l-카르니틴(10 mM) 시스플라틴 대
시스플라틴+아세틸 l-카르니틴
P 값(만-휘트니)
1250 24±0.7 18±0.2 <0.05
625 39±1.0 30±0.8 <0.001
312 61±2.0 45±1.6 <0.05
156 82±2.0 59±1.5 <0.001
78 93±4.0 58±5.0 <0.5
39 96±2.4 68±3.9 <0.5
IC50 시스플라틴 = 0.40 ± 0.05 μM;
시스플라틴 + 아세틸 l-카르니틴 = 0.13 ± 0.02 μM
P = 0.0001(F-시험)
표 8에 기록된 결과는 아세틸 L-카르니틴이 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 배양된 종양 세포인 NCI-H460 비 소세포 폐 암종에 만성적으로(≥72 h의 노출) 제공될 때 시스플라틴의 세포독성 활성(대략 IC50 또는 보다 낮은 용량에서)을 강화할 수 있음을 보인다. 1 mM의 용량이 동일한 스케줄 및 혈청 조건으로 수행된 실험에서 유효하지 않은 결과를 나타내었으므로, 상기와 같은 결과를 획득하는데 10 mM의 아세틸 L-카르니틴의 용량이 필요한 것으로 판명되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 배양 배지 중의 낮은 혈청 농도(0.1%)는, 10 mM의 아세틸 L-카르니틴이 10% FBS를 갖는 배지에서 72 시간 동안 처리된 세포에 대해 시스플라틴 증식 억제 활성을 증가시키지 못했으므로, 중요한 실험 조건을 생성시켰다. 증식 억제 활성의 평가를 MTT 분석에 의해 수행하였다.
NCI-H1650 비 소세포 폐 암종 세포에 대한 고정된 농도의 아세틸 L-카르니틴(10 mM)의 존재 및 부재 하의 시스플라틴의 증식 억제 활성(6일 노출)
시스플라틴 농도(NM) 세포 생존%±SE
시스플라틴 시스플라틴+아세틸 l-카르니틴(10 mM) 시스플라틴 대
시스플라틴+아세틸 l-카르니틴
P 값(만-휘트니)
625 81±3.0 59±2.0 <0.05
312 92±2.0 61±3.0 <0.05
156 95±1.0 67±1.0 <0.05
78 98±4.0 65±2.0 <0.5
IC50 시스플라틴 = 1.5 ± 0.1 μM;
시스플라틴 + 아세틸 l-카르니틴 = 0.3 ± 0.06 μM
P = 0.0001(F-시험)
표 9에 기록된 결과는 아세틸 L-카르니틴이 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 배양된 종양 세포인 NCI-H1650 비 소세포 폐 암종에 만성적으로(≥72 h의 노출) 제공될 때 시스플라틴의 세포독성 활성(대략 IC50 또는 보다 낮은 용량에서)을 강화할 수 있음을 보인다. 1 mM의 용량이 동일한 스케줄 및 혈청 조건으로 수행된 실험에서 유효하지 않은 결과를 나타내었으므로, 상기와 같은 결과를 획득하는데 10 mM의 아세틸 L-카르니틴의 용량이 필요한 것으로 판명되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 배양 배지 중의 낮은 혈청 농도(0.1%)는, 10 mM의 아세틸 L-카르니틴이 10% FBS를 갖는 배지에서 72 시간 동안 처리된 세포에 대해 시스플라틴 증식 억제 활성을 증가시키지 못했으므로, 중요한 실험 조건을 생성시켰다. 증식 억제 활성의 평가를 MTT 분석에 의해 수행하였다.
A2780/Dx 다중약물-내성 난소 암종 세포에 대한 고정된 농도의 아세틸 L-카르니틴(10 mM)의 존재 및 부재 하의 시스플라틴의 증식 억제 활성(6일 노출)
시스플라틴 농도(NM) 세포 생존%±SE
시스플라틴 시스플라틴+아세틸 l-카르니틴(10 mM) 시스플라틴 대
시스플라틴+아세틸 l-카르니틴
P 값(만-휘트니)
2500 31±1.0 25±1.0 <0.05
1250 40±1.0 31±2.0 <0.05
625 62±2.0 42±3.0 <0.05
156 86±2.0 57±3.0 <0.05
IC50 시스플라틴 = 0.73 ± 0.05 μM;
시스플라틴 + 아세틸 l-카르니틴 = 0.20 ± 0.02 μM
P = 0.0001(F-시험)
표 10에 기록된 결과는 아세틸 L-카르니틴이 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 배양된 종양 세포인 A2780/Dx 다중약물 내성 난소 암종에 만성적으로(≥72 h의 노출) 제공될 때 시스플라틴의 세포독성 활성(대략 IC50 또는 보다 낮은 용량에서)을 강화할 수 있음을 보인다. 1 mM의 용량이 동일한 스케줄 및 혈청 조건으로 수행된 실험에서 유효하지 않은 결과를 나타내었으므로, 상기와 같은 결과를 획득하는데 10 mM의 아세틸 L-카르니틴의 용량이 필요한 것으로 판명되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 배양 배지 중의 낮은 혈청 농도(0.1%)는, 10 mM의 아세틸 L-카르니틴이 10% FBS를 갖는 배지에서 72 시간 동안 처리된 세포에 대해 시스플라틴 증식 억제 활성을 증가시키지 못했으므로, 중요한 실험 조건을 생성시켰다. 증식 억제 활성의 평가를 MTT 분석에 의해 수행하였다.
소아 종양. SJSA-1(mdm2의 증폭에 의해) 골육종 세포에 대한 고정된 농도의 아세틸 L-카르니틴(10 mM)의 존재 및 부재 하의 시스플라틴의 증식 억제 활성(72h 노출에 이어서 72 h 회복)
시스플라틴 농도(NM) 세포 생존%±SE
시스플라틴 시스플라틴+아세틸 l-카르니틴(10 mM) 시스플라틴 대
시스플라틴+아세틸 l-카르니틴
P 값(만-휘트니)
5000 35±1.0 28±1.0 <0.05
2500 64±2.0 47±2.0 =0.05
1250 90±2.0 64±2.0 <0.05
625 90±6.0 76±1.0 =0.05
312 100±3.0 81±3.0 <0.05
IC50 시스플라틴 = 3.2 ± 0.2 μM;
시스플라틴 + 아세틸 l-카르니틴 = 1.9 ± 0.2 μM
P = 0.027(F-시험)
표 11에 기록된 결과는 아세틸 L-카르니틴이 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 배양된 SJSA-1 골육종 세포에 만성적으로(72 h의 노출) 제공될 때 시스플라틴의 세포독성 활성(대략 IC50 또는 보다 낮은 용량에서)을 강화할 수 있음을 보인다. 1 mM의 용량이 동일한 스케줄 및 혈청 조건으로 수행된 실험에서 유효하지 않은 결과를 나타내었으므로, 상기와 같은 결과를 획득하는데 10 mM의 아세틸 L-카르니틴의 용량이 필요한 것으로 판명되었다. 그럼에도 불구하고, 상기 배양 배지 중의 낮은 혈청 농도(0.1%)는, 10 mM의 아세틸 L-카르니틴이 10% FBS를 갖는 배지에서 72 시간 동안 처리된 세포에 대해 시스플라틴 증식 억제 활성을 증가시키지 못했으므로, 중요한 실험 조건을 생성시켰다. 증식 억제 활성의 평가를 MTT 분석에 의해 수행하였다.
PC3 전립선 암종 세포(p53 null)에 대한 고정된 농도의 아세틸 L-카르니틴(10 mM)의 존재 및 부재 하의 시스플라틴의 증식 억제 활성(72H 노출)
시스플라틴 농도(NM) 세포 생존%±SE
시스플라틴 시스플라틴+아세틸 l-카르니틴(10 mM) 시스플라틴 대
시스플라틴+아세틸 l-카르니틴
P 값(만-휘트니)
10000 26 27 >0.5
5000 52 53 >0.5
2500 76 71 >0.5
1250 89 82 >0.5
625 97 86 >0.5
IC50 시스플라틴 = 4.63 ± 0.3 μM;
시스플라틴 + 아세틸 l-카르니틴 = 4.63 ± 0.2 μM
P = 1.0(F-시험)
LnCaP 전립선 암종 세포(p53 야생형)에 대한 고정된 농도의 아세틸 L-카르니틴(10 mM)의 존재 및 부재 하의 시스플라틴의 증식 억제 활성(6일 노출)
시스플라틴 농도(NM) 세포 생존%±SE
시스플라틴 시스플라틴+아세틸 l-카르니틴(10 mM) 시스플라틴 대
시스플라틴+아세틸 l-카르니틴
P 값(만-휘트니)
10000 51±3 40±2 <0.05
5000 67±2 44±2 <0.05
2500 74±5 46±4 <0.05
1250 92±2 52±3 <0.05
IC50 시스플라틴 = 7.8 ± 1.6 μM;
시스플라틴 + 아세틸 l-카르니틴 = 1.6 ± 0.5 μM
P = 0.005(F-시험)
표 12 및 13에 기록된 결과는 아세틸 L-카르니틴이, 오직 p53 야생형의 종양 세포 주(LnCaP)에 대해서 만성적으로 제공되고(≥72h의 노출) p53 null의 종양 세포 주(PC3)(둘 다 0.1% FBS를 함유하는 배지에서 배양됨)에 대해서는 제공되지 않은 경우 시스플라틴의 세포독성 활성(대략 IC50 또는 보다 낮은 용량에서)을 강화할 수 있음을 보인다. 증식 억제 활성의 평가를 MTT 분석에 의해 수행하였다.
실시예 11
돌연변이체 p53 을 갖는 SW620 결장 암종의 치료를 위한 시스플라틴과 아세틸 L-카 르니틴과 의 항암 효과
SW620 암 세포를 CD1 누드 마우스의 오른쪽 옆구리에 피하(s.c.)로 주사하였다(3 x 106/200 ㎕/마우스). 처리를 암 주사 후 3일째에 시작하였다.
마우스를 하기의 실험 그룹들로 세분하였다(8 마우스/그룹): 시스플라틴을 스케줄 q4dwx3w에 따라서 및 아세틸 L-카르니틴을 스케줄 qdx5wx3w에 따라 복강 내로 제공하였다.
아세틸 L-카르니틴을 상기 작용제와 함께 제공하기 직전에 투여하였다.
항암 활성을 평가하기 위해서, 종양 직경을 버니어 캘리퍼스로 측정하였다. 식 TV(㎣) = [길이(㎜) x 너비(㎟)]/2를 사용하였으며, 이때 상기 너비 및 길이는 각각, 각 암의 최단 및 최장 직경이다. 상기 분자의 효능을 식: %TVI = 100 - [(처리된 마우스의 평균 암 중량/대조군의 평균 암 중량) x 100]에 따른 종양 부피 억제(TVI%)로서 평가하였다. 종양이 약 1 ㎤의 부피에 도달했을 때, 마우스를 경부 탈구에 의해 죽였다.
체중 기록을 상기 연구 전체를 통해 수행하였다.
획득된 결과를 하기 표 14에 기록한다.
돌연변이체 p53을 갖는 SW620 결장 암종에 대한 시스플라틴과 아세틸 L-카르니틴과의 항종양 활성
처리 용량(㎎/㎏)/경로 BWL%
최대		 치사 TV±SE
+20		 TVI%±SE
+20
비히클 0 0 0/8 537±59 /
시스플라틴 4/ip 11 0/8 244±45 55±10
아세틸 L-카르니틴 + 시스플라틴 200/po+4/ip 6 0/8 329±42 39±5
종양 세포를 0일째에 접종하였다. 처리를 아세틸 L-카르니틴의 경우 스케줄 qdx5/wx3w에 따라, 시스플라틴의 경우 q4d/wx3w에 따라 +3일째에 시작하였다.
DT = 6.2일.
상기 획득된 결과는 시스플라틴 + 아세틸 L-카르니틴 조합이 돌연변이체 p53을 갖는 SW620 결장 암종을 사용하여, 시스플라틴 단독에 의해 생성된 효과에 비해 종양 부피 억제의 증가를 유도할 수 없었음을 보인다.

Claims (17)

  1. 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 촉발되는 질병의 예방 또는 치료에서 하나 이상의 화학요법제의 활성 향상제로서 사용하기 위한 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 화학요법제가 알킬화제; 항종양성 대사길항물질; 백금 화합물; 국소이성화효소 억제제; VEGF 억제제; 타이로신 키나제 억제제; EGFR 키나제 억제제; mTOR 키나제 억제제; 인슐린 유사 성장 인자 I 억제제; Raf 키나제 억제제; 단클론 항체; 프로테아솜 억제제; HDAC 억제제; 독소; 및 이미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    성인 인간에게 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과 용량으로 투여하기에 적합한
    알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  2. 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 촉발되는 질병의 예방 또는 치료에서 종양 세포에 의한 하나 이상의 화학요법제의 흡수 향상제로서 사용하기 위한 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염으로서,
    상기 화학요법제가 빈크리스틴; 비노렐빈; PS341; R11577; 보르테조밉; 탈리도미드; LY355703; 블레오마이신; 에포틸론 B; 테모졸아미드; 5-FU; 젬시타빈; 옥살리플라틴; 시스플라티늄; 카르보플라틴; 독소루비신; {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-I-페닐-에틸)-아민; 에베롤리무스; 이마티닙; 에를로티닙, 베바시주맵, 세툭시맵, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신 및 벨케이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    성인 인간에게 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과 용량으로 투여하기에 적합한
    알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염.
  3. 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 촉발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해 화학요법제와 함께 사용되는 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
    상기 화학요법제가 알킬화제; 항종양성 대사길항물질; 백금 화합물; 국소이성화효소 억제제; VEGF 억제제; 타이로신 키나제 억제제; EGFR 키나제 억제제; mTOR 키나제 억제제; 인슐린 유사 성장 인자 I 억제제; Raf 키나제 억제제; 단클론 항체; 프로테아솜 억제제; HDAC 억제제; 독소; 및 이미드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이
    성인 인간에게 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과 용량으로 투여하기에 적합한 용도.
  4. 포유동물, 특히 인간의 증식성 질병 또는 지속적인 혈관형성과 관련되거나 이에 의해 촉발되는 질병의 예방 또는 치료를 위한 약제의 제조를 위해 화학요법제와 함께 사용되는 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도로서,
    상기 화학요법제가 빈크리스틴; 비노렐빈; PS341; R11577; 보르테조밉; 탈리도미드; LY355703; 블레오마이신; 에포틸론 B; 테모졸아미드; 5-FU; 젬시타빈; 옥살리플라틴; 시스플라티늄; 카르보플라틴; 독소루비신; {6-[4-(4-에틸-피페라진-1-일메틸)-페닐]-7H-피롤로[2,3-d]피리미딘-4-일]-((R)-I-페닐-에틸)-아민; 에베롤리무스; 이마티닙; 에를로티닙, 베바시주맵, 세툭시맵, 7-t-부톡시이미노메틸캄토테신 및 벨케이드로 이루어진 그룹 중에서 선택되고;
    상기 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이
    성인 인간에게 0.5 g/일 초과, 바람직하게는 0.8 g/일 초과; 가장 바람직하게는 1 g/일 초과 용량으로 투여하기에 적합한 용도.
  5. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 알카노일 L-카르니틴이 아세틸, 프로피오닐, 발레릴, 아이소발레릴 및 부티릴 L-카르니틴으로 이루어진 그룹 중에서 선택되고, 바람직하게는 아세틸 L-카르니틴인 용도.
  6. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 알카노일 L-카르니틴의 약학적으로 허용 가능한 염이 클로라이드, 브로마이드, 오로테이트, 아스파테이트, 산 아스파테이트, 산 시트레이트, 마그네슘 시트레이트, 포스페이트, 산 포스페이트, 퓨마레이트 및 산 퓨마레이트, 마그네슘 퓨마레이트, 락테이트, 말리에이트 및 산 말리에이트, 옥살레이트, 산 옥살레이트, 파모에이트, 산 파모에이트, 설페이트, 산 설페이트, 글루코스 포스페이트, 타르트레이트 및 산 타르트레이트, 글리세로포스페이트, 뮤케이트, 마그네슘 타르트레이트, 2-아미노-에탄설포네이트, 마그네슘 2-아미노-에탄설포네이트, 메탄설포네이트, 콜린 타르트레이트, 트라이클로로아세테이트, 및 트라이플루오로아세테이트로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  7. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 약제가 종양의 치료에 적합한 용도.
  8. 제 7 항에 있어서,
    상기 종양이 악성 종양 또는 암인 용도.
  9. 제 7 항에 있어서,
    상기 종양이 원발성 종양인 용도.
  10. 제 7 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 종양이, 상기 종양 세포가 야생형(돌연변이되지 않은) p53 유전자를 가짐을 특징으로 하는 용도.
  11. 제 8 항에 있어서,
    상기 암이 비 소세포 폐암; 소세포 폐암; 위장암; 신경교종; 육종; 난소암; 골수종; 여성 경부암; 자궁내막암; 두경부암; 중피종; 신장암; 자궁암; 방광 및 요도암; 백혈병; 전립선암; 피부암; 흑색종; 백혈병; 림프종; 및 다발성 골수종으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  12. 제 8 항에 있어서,
    상기 암이 소아 암인 용도.
  13. 제 12 항에 있어서,
    상기 소아 암이 급성 림프모구성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 부신피질 암종, 성상세포종, 방광암, 뇌간 신경교종, 중추신경계 비정형 기형 암, 뇌암, 중추신경계 배 암, 뇌암, 성상세포종, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 소아 수모세포종, 속질상피종, 중간 분화의 송과체암, 천막상부 원시신경 외배엽 암 및 송과체아세포종, 유방암, 기관지암, 칼시노이드 암, 중추신경계 비정형 기형 암, 중추신경계 배 암, 경부암, 척색종, 결장직장암, 두개인두종, 뇌실막모세포종, 상의세포종, 식도암, 두개강외 생식세포 암, 위암, 신경교종, 간세포(간)암, 호지킨 림프종, 신장암, 후두암, 백혈병, 급성 림프모구성/골수성 백혈병, 간암, 호지킨 림프종, 비 호지킨 림프종, 수모세포종, 속질상피종, 중피종, 다발성 내분비 종양 증후군, 급성 골수성 백혈병, 비인두암, 구강암, 난소암, 췌장암, 유두종증, 중간 분화의 송과체암, 송과체아세포종 및 천막상부 원시신경 외배엽 암, 신세포암, 횡문근육종, 침샘암, 육종, 피부암, 위암, 천막상부 원시신경 외배엽 암, 흉선종 및 흉선 암종, 갑상선암 및 질암으로 이루어진 그룹 중에서 선택되는 용도.
  14. 제 12 항에 있어서,
    상기 알카노일 L-카르니틴 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이 소아 환자에게 0.250 g/일 초과, 바람직하게는 0.4 g/일 초과; 가장 바람직하게는 0.5 g/일 초과의 용량으로 투여하기에 적합한 용도.
  15. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 알카노일 L-카르니틴 및/또는 상기 화학요법제의 투여 경로가 경구, 비경구, 정맥 내, 근육 내, 동맥 내, 골수 내, 경막 내, 심실 내, 경피, 피하, 복강 내, 비 내, 장, 국소, 설하, 질 내, 직장 수단 및 외과적 수술 후 병든 조직상에 국소적인 투여 중에서 선택될 수 있는 용도.
  16. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 알카노일 L-카르니틴 및 상기 화학요법제의 투여가 동시적이거나, 순차적이거나 또는 별도의 투여일뿐만 아니라 단일 용량 스케줄 또는 수회 용량 스케줄 투여인 용도.
  17. 제 3 항 또는 제 4 항에 있어서,
    상기 인간에게 투여되는 화학요법제의 용량이 상기와 동일한 화학요법제의 단독 투여에 권장되는 용량에 대해 20% 내지 30%까지 감소하는 용도.
KR1020117010725A 2008-12-01 2009-12-01 종양의 치료를 위한 화학요법제와 병용된 알카노일 엘 카르니틴의 용도 KR20110089402A (ko)

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