MX2011005593A - Uso de alcanoil l-carnitina en combinacion con agentes quimioterapeuticos para el tratamiento de neoplasmas. - Google Patents

Abstract

La presente invención se relaciona al uso de una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo que consiste de acetil, propionil, valeril, isovaleril y butil L-carnitina; en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos seleccionados del grupo el cual consiste de: un derivado de camptotecina; un agente alquilante; un antimetabolito antineoplástico; un compuesto de platina; un inhibidor de topoisomerasa; un inhibidor de VEGF; un inhibidor de tirosina quinasa; un inhibidor de EGFR quinasa; un inhibidor de mTOR quinasa; un inhibidor del factor I de crecimiento similar a insulina; un inhibidor de Raf quinasa; un anticuerpo monoclonal; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de hdAC; toxinas; e imidas; para el tratamiento de neoplasmas.

Description

USO DE ALCANOIL L-CARNITINA EN COMBINACION CON AGENTES QUIMIOTERAPEUTICOS PARA EL TRATAMIENTO DE NEOPLASMAS Campo de la Invención La invención se relaciona a un método para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas o enfermedades que pueden ser asociadas con o accionadas por angiogénesis persistente en un mamífero, particularmente un humano, con una combinación de agentes farmacéuticos los cuales comprenden: (a) un derivado de alcanoil L-carnitina; y (b) uno o más agentes quimioterapéuticos ; en los cuales la dosis de acetil L-carnitina a ser administrada (a un humano adulto) es superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día; más preferentemente superior a 1 g/día.

Los efectos terapéuticos de combinaciones de agentes quimioterapéuticos con un derivado de alcanoil L-carnitina resultan en intervalos inferiores de dosis seguras del agente quimioterapéutico en la combinación.

Antecedentes de la Invención El cáncer es una clase de enfermedades en la cual un grupo de células exhiben un crecimiento no controlado, invasión y algunas veces metástasis.

Estas tres propiedades malignas de los cánceres los diferencian de los cánceres benignos, los cuales son auto limitados, no invaden o hacen metástasis. ef.: 219066 El cáncer puede afectar a la gente en todas las edades, incluso fetos, pero el riesgo para la mayoría de las variedades se incrementa con la edad. El cáncer provoca aproximadamente 13% de todas las muertes. De acuerdo a la American Cáncer Society, 7.6 millones de gente murieron de cáncer en el mundo durante 2007.

La mayoría de los cánceres pueden ser tratados y algunos curados, dependiendo del tipo específico, ubicación y etapa. Una vez diagnosticado, el cáncer es usualmente tratado con una combinación de cirugía, quimioterapia y radioterapia. En cuanto se desarrolla la investigación, los tratamientos han llegado a ser más específicos para diferentes variedades del cáncer.

La efectividad de la quimioterapia es con frecuencia limitada por la toxicidad a otros tejidos en el cuerpo. La radiación puede también provocar daño al tejido normal .

En el campo médico, para tratamiento del cáncer se usan ampliamente combinaciones de diferentes agentes quimioterapéuticos . De hecho la mayoría de los protocolos terapéuticos son proporcionados para el uso combinado de diferentes agentes antineoplásticos; este procedimiento permite incrementar la eficacia del tratamiento ya que la retroalimentación individual a los agentes puede cambiar de acuerdo al agente adoptado .

El uso de alcanoil L-carnitinas en el campo médico es ya conocido y su proceso de preparación es descrito en la patente de los Estados Unidos de Norteamérica 4,254,053.

En la solicitud WO/2000/06134 se describe el uso de L-carnitina y sus derivados de alcanoil en la preparación de medicamentos con actividad anticáncer. En particular en la solicitud WO/2000/06134 se reportan los siguientes datos: animales tratados con el vehículo solo y aquellos tratados con paclitaxol (taxol) en combinación con acetil L-carnitina; se encontró una reducción significativa estadísticamente de la masa tumoral en el último (ver página 48, líneas 16-19).

Por contraste, la comparación del grupo tratado con el vehículo solo y el tratado con vehículo en combinación con acetil L-carnitina no revela diferencias significativas estadísticamente en crecimiento de masa tumoral en cualquiera de los tiempos de observación (página 48, líneas 20-23); El análisis de los datos con relación a la comparación entre el grupo tratado con paclitaxol (taxol) y el tratado con paclitaxol en combinación con acetil L- carnitina no muestra diferencias significativas en el peso tumoral (página 48, líneas 23-26 y página 57, líneas 1-7) ; En cuanto al análisis del número de metástasis, los datos obtenidos muestran una reducción significativa estadísticamente en ese número en los grupos tratados con paclitaxol, con paclitaxol en combinación con acetil L-carnitina y con vehículo en combinación con acetil L-carnitina como se compara con el grupo tratado con el vehículo solo (página 49, líneas 1-4); En particular, los ratones tratados con paclitaxol o con paclitaxol en combinación con acetil L-carnitina también muestran una reducción en el diámetro de las metástasis comparados con los grupos tratados con el vehículo solo o con vehículo en combinación con acetil L-carnitina (página 49, líneas 4-8); En la base del análisis de los siguientes datos, es por lo tanto concluido que la acetil L-carnitina no interfiere con la acción anticáncer de paclitaxol en términos de la masa tumoral (página 49, líneas 8-11); Además, la acetil L-carnitina (ALC) muestra un efecto inhibitorio significativo en la formación de metástasis pulmonar (página 49, líneas 11-12); El tratamiento con paclitaxol provoca una inhibición del crecimiento tumoral (TVI=88%) . El tratamiento con ALC no tiene efecto en el crecimiento tumoral lo cual es similar a aquel en tumores del grupo de control. El tratamiento combinado con paclitaxol más ALC muestra una eficacia anticáncer (TVI=90%) casi idéntica a la lograda con el paclitaxol solo, confirmando que ALC no interfiere con la actividad citotóxica de paclitaxol (página 61, líneas 4-9) ; En el grupo de paclitaxol + propionil L-carnitina (PLC por sus siglas en inglés) contra el grupo de control, con p<0.003, y solamente en el último momento de observación (día 46) el nivel de significancia cae a p<0.034. Debe ser notado que los valores para el grupo de paclitaxol en el día 46 no son significativamente diferentes a partir de los valores del grupo de control (página 66 última línea y página 67 líneas 1-4),- Solamente el grupo de control es significativamente diferente del grupo de paclitaxol + PLC, con p<0.05 (página 67 últimas dos líneas) .

Es importante notar que en la solicitud O/2000/06134 Ale es administrada oralmente en una dosis de 100 mg/kg/ratón. Esto puede corresponder a una dosis de aproximadamente 0.5 g por día para administración a adultos humanos (ver por ejemplo "Guidance for Industry and Reviewers; Estimating the Safe Starting Dose in Clinical Triáis for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers; División of Drug Information, HFD-240; Center for Drug Evaluation and Research; Food and Drug Administratioin; 5600 Fishers Lañe; Rockville, MD 20857; http; //www. fda.gov/cder/guidance/index.htm" , tabla en la página 233) .

En Clinical Cáncer Research Vol. 9; noviembre 15, 2003; pág. 5756-5767; se reporta que ALC protege a los ratones de la toxicidad letal y a partir de la neurotoxicidad debido al uso del fármaco antitumoral probado. Acerca de la actividad antitumoral en esta publicación se reporta que la cisplatina sola reduce significativamente el número de metástasis pulmonar y que la combinación de ALC con cisplatina no influye en los efectos antimetastásicos o antitumorales de cisplatina.

Debe ser notado que la dosis de ALC usada in vivo (en ratones) es de 100 mg/kg/día p.o. (lo cual en un adulto humano corresponde a aproximadamente 0.5 g/día) y que la concentración de ALC usada en experimentos in vitro es de 1 mM. Es también notado que la dosis de cisplatina usada en este papel está en el intervalo de 6 a 8 mg/kg (ver Tabla 5) .

En la solicitud WO/2004/043454 se describe el uso de acetil L-carnitina para la prevención y/o tratamiento de neuropatías periféricas inducidas por agentes anticáncer.

Es bien conocido que el uso de agentes anticáncer en quimioterapia provoca un gran número de efectos tóxicos o laterales lo cual puede llevar a una reducción de la dosis del agente administrado, y ocasionalmente a discontinuación de la terapia por sí misma. La reducción de la dosis del agente administrado reduce la eficacia terapéutica del agente anticáncer .

Por lo tanto el descubrimiento de agentes útiles para incrementar la actividad farmacológica de agentes anticáncer permanece como una necesidad percibida en el campo médico.

La proteína tumoral p53 es un factor de transcripción que en humanos es codificado por el gen TP53. p53 es importante en organismos multicelulares, donde regula el ciclo celular y de esta forma funciona como un supresor tumoral que está implicado en prevenir el cáncer. Este efecto es observado con p53 a partir de una variedad de especies, incluyendo humanos, roedores, ranas, y pescados. En una célula normal p53 es inactivada por su regulador negativo, mdm2. Ante el daño de ADN u otra tensión, varias trayectorias llevaran a la disociación del complejo p53 y mdm2. Una vez activada, p53 inducirá ya sea una detención del ciclo celular para permitir la reparación y sobrevivencia de la célula o apoptosis para desechar la célula dañada. Cómo hace esta elección p53 es actualmente desconocido, p53 tiene muchos mecanismos anticáncer, y juega un papel en la apoptosis, estabilidad genética e inhibición de la angiogénesis .

La p53 mutante no puede enlazar más el ADN en una forma efectiva, y como una consecuencia la proteína p2l no es hecha disponible para actuar como la "señal de detención" para la división celular. De esta forma las células se dividen incontrolablemente, y forman tumores. Si se daña el gen TP53, se reduce severamente la supresión tumoral . La gente que hereda solamente una copia funcional del gen TP53 en su mayoría desarrollará probablemente los tumores en la etapa adulta temprana, una enfermedad conocida como el síndrome Li-Fraumeni. El gen TP53 puede también ser dañado en células por mutágenos (químicos, radiación o virus), incrementando la probabilidad de que la célula iniciará una división no controlada. Más del 50% de los tumores contienen una mutación o deleción del gen TP53.

Incrementar la cantidad de p53, lo cual puede inicialmente parecer una buena forma para tratar tumores o prevenir que se dispersen, no es en la actualidad un método usable de tratamiento, ya que puede provocar envejecimiento prematuro .

Sin embargo, restablecer la función p53 endógena puede prometer mucho. En humanos saludables, la proteína p53 es producida continuamente y degradada en la célula. La degradación de la proteína p53 es, como se menciona asociada con el enlace de mdm2. En un circuito de retroalimentación negativo mdm2 es por si mismo inducido por la proteína p53. Sin embargo las proteínas p53 mutantes con frecuencia no inducen mdm2 , y son de esta forma capaces de acumularse en concentraciones muy altas. Peor, la proteína p53 mutante por sí misma puede inhibir los niveles de proteína p53 normales.

DESCRIPCION DE LA INVENCION Se ha encontrado ahora que las alcanoil L-carnitinas son agentes útiles para incrementar la actividad farmacológica de los agentes quimioterapéuticos para el tratamiento o prevención de enfermedades proliferativas o enfermedades que pueden ser asociadas con o accionadas por angiogénesis persistente, particularmente neoplasmas, en un mamífero, particularmente un humano.

Es por lo tanto un objeto de la presente invención una alcanoil L-carnitina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, para uso como incrementador de la actividad de agentes quimioterapéuticos .

Es un objeto adicional de la presente invención una alcanoil L-carnitina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, para uso como un incrementador de la captación de agentes quimioterapéuticos por las células tumorales.

Es un objeto adicional de la presente invención el uso de una alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, en combinación con uno o más agentes quimioterapéuticos; para la preparación de un medicamento para la inhibición (retraso) de la progresión del tumor y/o tratamiento del tumor; En la cual la dosis de la alcanoil L-carnitina a ser administrada en el adulto humano es superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día; más preferentemente superior a 1 g/día. La dosis pediátrica puede ser sometida a una reducción de una mitad o más. Esto significa que para la administración a un paciente pediátrico la dosis puede típicamente ser superior a 0.250 g/día, preferentemente superior a 0.4 g/día; más preferentemente superior a 0.5 g/día .

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención la dosis del agente quimioterapéutico a ser administrado a los humanos es disminuida de 20% a 30% con respecto a la dosis recomendada para la administración del mismo agente quimioterapéutico solo.

Por lo tanto una de las ventajas principales de la presente invención es que se disminuye la dosis del agente quimioterapéutico (dotado con efectos adversos que limitan dosis severas) , cuando este es administrado junto con una alcanoil l-carnitina, la cual es un compuesto mucho menos peligroso, mientras que mantiene los efectos terapéuticos buscados .

La administración de la alcanoil L-carnitina es preferentemente por ruta oral. La duración del tratamiento con alcanoil L-carnitina puede variar de 4 a semanas a 12, 24, 32, 48 semanas o incluso crónico. Preferentemente la administración es una administración prolongada, es decir por un periodo más largo a 4 semanas .

De acuerdo a una modalidad preferida de la invención, el neoplasma a ser tratado es caracterizado porque las células tumorales tienen el gen p53 del tipo silvestre (no mutado) .

De acuerdo a la presente invención la alcanoil L-carnitina es seleccionada del grupo el cual consiste de: acetil, propionil, valeril, isovaleril y butiril L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma. Se prefiere la acetil L-carnitina.

Lo que se entiende por sal aceptable farmacéuticamente de alcanoil L-carnitina es cualquier sal de la última con un ácido que no da origen a efectos tóxicos o laterales .

Ejemplos no limitantes de las sales son: cloro, bromo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, lactato, maleato y maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido, glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio, 2-amino-etansulfonato, 2-amino-etansulfonato de magnesio, metansulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato, y trifluoroacetato.

Una lista de sales aceptables farmacéuticamente aprobada por la FDA es dada en la publicación internacional J. Of Pharm. 33 (1986), 201-217.

De acuerdo a la presente invención el agente quimioterapéutico es seleccionado del grupo el cual consiste de: agente activo de microtúbulo; un derivado de camptotecina; un agente alquilante; un antimetabolito antineoplástico, un compuesto de platina, un inhibidor de topoisomerasa; un inhibidor de VEGF; un inhibidor de tirosina quinasa; un inhibidor de EGFR quinasa; un inhibidor de mTOR quinasa; un inhibidor del factor I de crecimiento similar a insulina; un inhibidor de quinasa Raf ; un anticuerpo monoclonal; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de HDAC, toxinas; imidas, paclitaxol; docetaxol; vincristina; vinorelbina; paclitaxol: PS341; R11577; brotezomib; talidomida; LY355703; bleomicina; epotilona B; temozolamida; 5-FU; gemcitabina; oxaliplatina; cisplatino; carboplatina; doxorubicina; {6-[4- (4-etil-piperazin-l-ilmetil) -fenil]-7H-pirrol[2 , 3 -d]pirimidin-4 -il]- ( (R) -I-fenil-etil) -amina; evelorimus; imitanib; erlotinib; bevacizumab, cetuximab, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina y velcado; para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial para prevenir o tratar una enfermedad proliferativa.

Cualquier combinación de componentes (a) y (b) , el método para tratar un animal de sangre caliente el cual comprende administrar estos dos componentes, una composición farmacéutica la cual comprenden estos dos componentes para uso simultáneo, separado o secuencial, el uso de la combinación para el retraso de progresión o el tratamiento de una enfermedad proliferativa o para la fabricación de una preparación farmacéutica para estos propósitos o un producto comercial el cual comprende una combinación de componentes (a) y (b) , todos como se menciona o define anteriormente, será referido también subsecuentemente como "combinación de la invención" (de tal forma que este término se refiere a cada una de estas modalidades lo cual puede de estar forma reemplazar este término donde sea apropiado) . La administración simultánea puede, por ejemplo, tomar lugar en la forma de una combinación fija con dos o más ingredientes activos, o por administrar simultáneamente dos o más ingredientes activos que son formulados independientemente. El uso secuencial (administración) preferentemente significa la administración de uno (o más) componentes de una combinación en un punto de tiempo, otros componentes en un punto de tiempo diferente, es decir, en una forma alternada crónicamente, preferentemente de tal forma que la combinación muestra más eficiencia que los compuestos sencillos administrados independientemente (especialmente que muestran sinergismo) . El uso separado (administración) significa preferentemente la administración de los componentes de la combinación independientemente de cada uno entre sí en diferentes puntos de tiempo.

También combinaciones de dos o más administraciones secuenciales , separadas y simultáneas son posibles, preferentemente de tal forma que la combinación componente-fármacos muestra un efecto terapéutico unido que excede el efecto encontrado cuando la combinación componente-fármacos son usados independientemente en intervalos de tiempo tan grandes que no puede ser encontrado ningún efecto mutuo en su eficiencia terapéutica, un efecto sinergístico que es especialmente preferido.

El término "retraso de progresión" , como se usa en la presente, significa la administración de la combinación a pacientes que están en una pre-etapa o en una fase temprana, de las primeras o subsecuentes manifestaciones, o una recaída de la enfermedad a ser tratada en la cual es diagnostica en los pacientes, por ejemplo, una pre- forma de la enfermedad correspondiente, o en la cual los pacientes están en una condición, por ejemplo, durante un tratamiento médico o una condición la cual resulta de un accidente, bajo el cual es probable que se desarrollará una enfermedad correspondiente, "activo unido terapéuticamente" o "efecto terapéutico unido" significa que los compuestos pueden ser dados separadamente (en una forma escalada crónicamente, especialmente una manera específica a secuencia) en los intervalos de tiempo que preferentemente, en el animal de sangre caliente, especialmente el humano, a ser tratado, todavía muestran una interacción (preferentemente sinergística) (efecto terapéutico unido) .

"Efectivo farmacéuticamente" se relaciona preferentemente a una cantidad que es terapéuticamente o en un sentido más amplio también efectiva profilácticamente contra la progresión de una enfermedad proliferativa .

El término "un empaque comercial" o "un producto" , como se usa en la presente define especialmente un "kit de partes" en el sentido que los componentes (a) , el cual es un derivado de alcanoil L-carnitina y (b) , el cual incluye uno o más agentes quimioterapéuticos, como se define anteriormente, puede ser dosificado independientemente o por uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de los componentes (a) y (b) , es decir simultáneamente o en puntos de tiempo diferentes. Por otra parte, estos términos comprenden un empaque comercial el cual comprende (especialmente que combina) como ingredientes activos (a) y (b) , junto con instrucciones para uso simultáneo, secuencial (escalonado crónicamente, en secuencia específica a tiempo, preferentemente) o (menos preferentemente) separado de los mismos en el retraso de la progresión o tratamiento de una enfermedad proliferativa . Las partes del kit de partes pueden entonces, por ejemplo, ser administradas simultáneamente o escalonadas cronológicamente, esto es en diferentes puntos de tiempo y con intervalos de tiempo iguales o diferentes para cualquier parte del kit de partes. Muy preferentemente, los intervalos de tiempo son elegidos de tal forma que el efecto en la enfermedad tratada con el uso combinado de las partes es mayor que el efecto el cual puede ser obtenido por uso de solamente cualquiera de la combinación asociada de (a) y (b) como puede ser determinado de acuerdo a los métodos estándar. La proporción de las cantidades totales de la parte de combinación (a) a la parte de combinación (b) a ser administrada en la preparación combinada puede ser variada, por ejemplo, con el fin de tratar las necesidades de una subpoblación de pacientes a ser tratados o las necesidades del paciente individual en el cual las diferentes necesidades pueden ser debido a la enfermedad particular, edad, sexo, peso corporal, etc de los pacientes. Preferentemente, hay por lo menos un efecto benéfico, por ejemplo, un incremento mutuo del efecto de las partes de combinación (a) y (b) , en particular, más de un efecto aditivo, el cual por lo tanto puede ser logrado con dosis menores de cada uno de los fármacos combinados, respectivamente, que el tolerable en el caso de tratamiento con los fármacos individuales solamente sin combinación, produciendo efectos ventajosos adicionales, por ejemplo, menos efectos laterales o un efecto terapéutico combinado en una dosis no efectiva de uno o ambos de las partes de combinación (componentes) (a) y (b) , y muy preferentemente un fuerte sinergismo de las partes de combinación (a) y (b) .

Tanto en el caso del uso de la combinación de los componentes (a) y (b) del empaque comercial, cualquier combinación de uso simultáneo, secuencial y separado es también posible, lo cual significa que los componentes (a) y (b) pueden ser administrados en un punto de tiempo simultáneamente, seguido por la administración de solamente un componente con menor toxicidad huésped ya sea crónicamente, por ejemplo, más de 3-4 semanas de dosificación diaria, en un último punto de tiempo y subsecuentemente el otro componente o la combinación de ambos componentes en todavía un punto de tiempo tardío (en programas de tratamiento de combinación de fármacos subsecuente para un efecto anti-cáncer óptimo) o similar.

La invención además se relaciona a composiciones farmacéuticas las cuales comprenden: (a) un derivado de alcanoil L-carnitina; (b) uno o más agentes quimioterapéuticos ; y (c) un portador aceptable farmacéuticamente, si lo hay.

La presente invención además se relaciona a un empaque comercial o producto el cual comprende: (a) una formulación farmacéutica de un derivado de alcanoil L-carnitina; y (b) una formulación farmacéutica de uno o más agentes quimioterapéuticos para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial.

La presente invención también se relaciona a un método para prevenir o tratar las enfermedades proliferativas en un mamífero, particularmente un humano, con una combinación de agentes farmacéuticos el cual comprende : (a) una alcanoil L-carnitina seleccionada del grupo el cual consiste de acetil, propionil, valeril, isovaleril y butiril L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma; y (b) uno o más agentes quimioterapéuticos.

La presente invención además se relaciona a un empaque comercial o producto el cual comprende: (a) una formulación farmacéutica de un derivado de alcanoil L-carnitina; y (b) una formulación farmacéutica de uno o más agentes quimioterapéuticos para uso simultáneo, concurrente, separado o secuencial.

Las partes de combinación (a) y (b) pueden ser administradas juntas, una después de la otra o separadamente en una forma de dosis de unidad combinada o en dos formas de dosis de unidad separada. La forma de dosis de unidad puede también ser una combinación fija.

Agentes Quimioterapéuticos El término "agentes quimioterapéuticos" es tan amplio que cubre muchos fármacos antineoplásticos (usados para tratar neoplasmas) que tienen diferentes mecanismos de acción.

De acuerdo a la presente invención combinaciones de algunos de estos agentes quimioterapéuticos con una alcanoil L-carnitina resultan en mejoras en la prevención y tratamiento de enfermedades proliferativas o enfermedades que pueden ser asociadas con o accionadas por angiogénesis persistente, como neoplasmas.

Generalmente, los agentes quimioterapéuticos son clasificados de acuerdo al mecanismo de acción. Muchos de los agentes disponibles son anti-metabolitos de trayectorias de desarrollo de varios cánceres, o reaccionan con el ADN de las células del cáncer.

El término "agente quimioterapéutico" incluye, pero no se limita a uno o más de los siguientes: un agente activo de microtúbulo ; un agente alquilante; un derivado de camptotecina ; un antimetabolito anti-neoplástico; un compuesto de platina: un inhibidor de topoi somerasa ; un compuesto de objetivación/disminución de la actividad de proteína o lípido quinasa o la actividad de una proteína o lípido fosfatasa; anticuerpos monoclonales ; inhibidores de proteasoma; estreptomicinas; antraciclinas ; tlazoles ; imidas ; toxinas e inhibidores de HDAC .

El término "agente activo de microtúbulo" , como se usa en la presente, se relaciona a estabilización de microtúbulo, agentes de desestabilización de microtúbulo e inhibidores de polimerización de microtubulina que incluyen, pero no se limitan a taxanos, por ejemplo paclitaxol y docetaxol; vinca alcaloides, por ejemplo, vinblastina, especialmente sulfato de vinblastina; vincristina, especialmente sulfato de vincristina y vinorelbina; discodermolidas ; coquicina y derivados de epotilonsand de los mismos; por ejemplo, epotilona B o un derivado del mismo, el paclitaxol es vendido como TAXOL; docetaxol como taxotere; sulfato de vinblastina como vinblastina RP: y sulfato de vincristina como farmistina. También se incluyen las formas genéricas de paclitaxol, así como también varias formas de dosis de paclitaxol. Formas genéricas de paclitaxol incluyen, pero no se limitan a, clorhidrato de betaxolol. Varias formas de dosis de paclitaxol incluyen, pero no se limitan a paclitaxol de nanopartículas de albúmina vendido como abraxano; onxol, citotax. La discodermolida puede ser obtenida, por ejemplo, como se describe en la Patente de los Estados unidos de Norteamérica NO. 5,010,099. También se incluyen los derivados de epotolina, los cuales son descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,194,181, la solicitud WO 98/10121, O 98/25929, WO 98/08849, WO 99/43653, WO 98/22461 y WO 00/31247.

El término "agente alquilante" , como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a, ciclofosfamida, ifosfamida, melfalan o nitrosourea (BCNU o Gliadel) , o temozolamida (temodar) . La ciclofosfamida puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo, bajo la marca ciclostina; e ifosfamida como holoxan.

El término "inhibidores de topoisomerasa" se refiere a agentes diseñados para interferir con la acción de las enzimas de topoisomerasa (topoisomerasa I y II) las cuales son enzimas que · controlan los cambios en la estructura de ADN por catalizar el rompimiento y unión de la estructura principal de fosfodiéster de cadenas de ADN durante el ciclo celular normal. En años recientes, las topoisomerasas han llegado a ser objetivos populares para tratamientos de quimioterapia de cáncer. Es pensado que los inhibidores de la topoisomerasa bloquean la etapa de ligamiento del ciclo celular, generando rompimientos de cadena sencilla y doble que dañan la integridad del genoma. La introducción de estos rompimientos lleva subsecuentemente a la apoptosis y muerte celular. El término "inhibidores de topoisomerasa", como se usa en la presente, incluye: • inhibidores de topoisomerasa I: irinotecan, topotecan, camptotecina, lamelarina D todas las topoisomerasas del tipo IA objetivos y otros derivados de camptotecina, como gimatecan y namitecan.

• Inhibidores de topoisomerasa II; etopósido, doxorubicina .

El término derivados de camptotecina como se usa en la presente, incluye aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 6,242,457, incorporada en la presente para referencia.

El término "inhibidor de topoisomerasa II", como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a, las antraciclinas , como doxorubicina, incluyendo formulación liposomal, por ejemplo caelyx,- daunorubicina, incluyendo formulación liposomal, por ejemplo, daunosoma; epirubicina; idarubicina y nemorubicina; las antraquinonas mitoxantrona y losoxantrona; y las podofilotoxinas etopósido y teniposido. El etopósido es vendido como etopofos, teniposido como vm 26-bristol; doxorubicina como adriblastina o adriamicina; epirubicina como farmorubicina; idarubicina como zavedos; y mitoxantron como novantron.

El término "antimetabolito antineoplástico" incluye, pero no se limita a, el inhibidor de proteasa PS341; derivados de pirimidina, 5-fluorouracilo (5-FU) ; capecitabina; gemcitabina; agentes desmetilantes de ADN, como 5-azacitidina y decitabina; metotrexato; edatrexato,- y antagonistas de ácido fólico, como, pero no limitado a, pemetrexed. La capecitabina puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como es vendida, por ejemplo, bajo la marca xeloda; y gemcitabina como gemzar.

El término "compuesto de platina" , como se usa en la presente, incluye, pero no se limita a, carboplatina, cisplatina, cisplatino, oxaliplatina, satraplatina y agentes de platino, como ZD0473. La carboplatina puede ser administrada, por ejemplo, en la forma como se vende, por ejemplo, carboplat : y oxaliplatina como eloxatxna. El término "compuestos que objetivan/disminuyen la actividad de una proteína o lípido quinasa; inhibidor de enzimas o una proteína o actividad de lípido fosfatasa, o compuestos antioangiogénicos adicionales", como se usa en la presente, incluyen, pero no se limitan a, proteína tirosina quinasa y/o inhibidores de serina y/o treonina quinasa o inhibidores de lípido quinasa, por ejemplo: Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) , como los compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de VEGF, especialmente compuestos los cuales inhiben el receptor de VEGF, como, pero no limitado a, derivado de 7/ - / -pirrol[2 , 3 -d]pirimidina;BAY 43-9006; compuestos de isolcolina descritos en la solicitud WO 00/09495, como (4-tert-butil-fenil) -94-piridin-4 -ilmetil-isoquinolin-l-il) -amina; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento derivado de plaquetas (PDGF) , como los compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores PDGF, especialmente compuestos los cuales inhiben el receptor PDGF, por ejemplo un derivado de /V-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imatinib, SU101,SU6668 y GFB-111.

Los compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de los receptores del factor de crecimiento de fibroblasto (FGF por sus siglas en inglés) ; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad del receptor del factor de crecimiento similar a insulina 1 (IGF-1 R) , como los compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de IGF- IR, especialmente compuestos los cuales inhiben el receptor IGF-1 R. Los compuestos incluyen, pero no se limitan a, los compuestos descritos en la solicitud 02/092599 y derivados de los mismos de 4-amino-5-fenil-7-ciclobutil-pirrol (derivados de 2 , 3- (phi) irimidina) ; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de tirosina quinasa del receptor Trk; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia tirosina quinasa del receptor AxI; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad del receptor c-Met; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor Ret; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la tirosina quinasa del receptor Kit/SCFR; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de las tirosina quinasa del receptor C-kit (parte de la familia PDGFR) , como compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia de la tirosina quinasa del receptor c-Kit, especialmente compuestos los cuales inhiben el receptor c-Kit, por ejemplo, imatinib; Compuestos que objetivan, disminuyen, o inhiben la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de gen-fusión, por ejemplo, BCR-AbI quinasa, como los compuestos los cuales objetivan la disminución o inhibición de la actividad de los miembros de la familia c-Abl y sus productos de fusión de genes, por ejemplo, un derivado de V-fenil-2-pirimidina-amina, por ejemplo, imitanib, PD180970, AG957, NSC 680410 o PD173955 de ParkeDavis, o BMS354825; Inhibidor de enzimas como el imatinib o el inhibidor de farnesil transferasa R11577; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de los miembros de la proteína quinasa C (PKC) y familia Raf de serina/treonina quinasas, miembros de MEK, SRC, JAK, FAK, PDK y miembros de la familia Ras/MAPK, o familia Pl(3) quinasa, o de la familia quinasa relacionada a Pl (3 ) -quinasa, y/o miembros de la familia quinasa dependiente a ciclina (CDK por sus siglas en inglés) y son especialmente aquellos derivados de estaurosporina descritos en la Patente de los Estados Unidos de Norteamérica No. 5,093,330, por ejemplo, midostaurina, ejemplos de compuestos adicionales incluyen,, por ejemplo UCN-01; safingol: BAY 43-9006; briostatina 1; perifosina; limofosina; RO 318220 y RO 320432; GO 6976; Isis 3521; LY333531/LY379196 ; compuestos de isoquinolina, como aquellos descritos en la solicitud O 00/09495; FTI : PD184352 o OAN697, un inhibidor de P13K; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la proteína-tirosina quinasa, como mesilato de imatinib (GLEEVEC) ; tirfostina o pirimidilaminobenzamida y derivados de los mismos. Una tirfostina es preferentemente un compuesto de bajo peso molecular (Mr<1500) , o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, especialmente un compuesto seleccionado de la clase bencilidenmalonitrilo o la clases de compuestos de S-arilbencenmalonirilo o bisubstrato quinolina, más especialmente cualquier compuesto seleccionado del grupo el cual consiste de Tirfostina A23/RG- 50810 , AG99, Tirfostina AG 213, Tirfostina AG 1748, Tirfostina AG 490, Tirfostina B44, enantiómero de Tirfostina B44 (+) , tirfostina AG 555, AG 494, Tirfostina AG 556; AG957; y adafostina (éster adamantilo del ácido 4 - ( ( (2 , 5 -dihidroxifenil) metil) amino) -benzoico;NSC 680410, adafostina) ; Compuestos que objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del factor de crecimiento epidérmico de las tirosina quinasas del receptor (EGFR, ErbB2 , ErbB3 , ErbB4 como homo o heterodímeros) , como los compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la familia del receptor del factor de crecimiento epidérmico son compuestos especialmente, proteínas o anticuerpos los cuales inhiben miembros de la familia de la tirosina quinasa del receptor EGF, por ejemplo, receptor EGF, ErbB2 , ErbB3 y ErbB4 o enlazan a EGF o ligandos relacionados a EGF, y son en particular aquellos compuestos, proteínas o anticuerpos monoclonales , genérica y específicamente descritos en la solicitud WO 97/02266, por ejemplo el compuesto del Ejemplo 39, o en la Patente Europea 0 564409, WO 99/03854, EP 0520722, EP 0 566226, EP 0 787, 722, EP 0 837 063, Patente Europea de los Estados Unidos de Norteamérica NO. 5,747,498, WO 98/10767, WO 97/30034, WO 97/49688, WO 97/38983 y, especialmente WO 96/30347, por ejemplo, el compuesto conocido como CP 358774, WO 96/33980, por ejemplo, el compuesto ZD 1839; y WO 95/03283, por ejemplo el compuesto ZM 105180, por ejemplo trastuzumab (HERCEPTIN) , cetuximab, Iressa, OSI-774, CI-1033, EKB-569, GW-2016, El.l, E2.4 , E2.5 , E6.2 , E6.4 , E2.11, E6.3 ó E7.6.3 y (6- (4- (4-etil-piperazin-l-ilmetil) -fenil) -7H-pirrol (2 , 3-d) iriraidin-4 -il) - ( (R) -1-fenil-etil) -amina, erlotinib y gefitinib. Erlotinib puede ser administrada en la forma como es vendida, por ejemplo, TARCEVA, y gefitinib como IRESSA, anticuerpos monoclonales humanos contra el receptor del factor de crecimiento epidérmico incluyendo ABX-EGFR; y Compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad/función de serina/treonina mTOR quinasa son especialmente compuestos, proteínas o anticuerpos los cuales objetivan/inhiben miembros de la familia mTOR quinasa, por ejemplo, RAD; RAD001, CCI-779, ABT578, SAR543, rapamicina y derivados/análogos de los mismos, AP23573 y AP238 1 de Ariad, everolimus (certican) y sirolimus. Certican (everolimus, RAD) un inhibidor de señal de proliferación novedoso de investigación que evita la proliferación de células T y células de músculo liso vascular.

El término "anticuerpos monoclonales" como se usa en la presente, incluyen, pero no se limitan a, bevacizumab, cetuximab, trastuzumab, ibritumomab, tiuxetan y tositumomab. Bevacizumab puede ser administrado en la forma como es vendido, por ejemplo, AVASTIN; cetuximab como ERBITUX; trastuzumab como HERCEPTINA; rituximab como MABTHERA; ibritumomab tiuxetan como ZEVULIN; y tositumomab como BEXXAR.

El término "inhibidores de proteasoma" como se usa en la presente, incluye compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la proteosoma. Compuestos los cuales objetivan, disminuyen o inhiben la actividad de la proteosoma incluyen, pero no se limitan a, PS-341M MLN 341, bortezomib o velcado.

El término "imidas", como se usa en la presente, incluyen talidomida.

El término "toxinas" como se usa en la presente, incluye el análogo de criptomicina LY355703.

El término "inhibidor de HDAC" , como se usa en la presente, se relaciona a compuestos los cuales inhiben la histona deacetilasa y los cuales poseen la actividad anti-proliferativa . Estos incluyen pero no se limitan a imatinib, el inhibidor de farnesil transferasa R11577; o compuestos descritos en la solicitud 02/22577, especialmente (lambda)/-hidroxi-3- (4- ( ( (2 -hidroxietil) (2- (l-H-indol-3-il) -etil) -amino) metil) fenil) -2E-2-propenamida; y (lambda/hidroxi-3 - (4-( ( (2- (2-metil-l-W-indol-3-il) -etil) -amino) metil) fenil) -2E-2-propenamida y sales aceptables farmacéuticamente de los mismos. Además incluye especialmente ácido hidroxámico de suberoilanilida (SAHA por sus siglas en inglés) ; (éster piridin-3 -ilmetil del ácido 4- (2-amino-fenilcarbamoil) -benil) -carbámico y derivados de los mismos; ácido butírico; piroxamida, tricostatina A, oxamfaltina, apicidina, depsipéptido, depudecina y trapoxina.

El término "estreptomicinas" , como se usa en la presente, se relaciona a fármacos antibióticos usados como agentes quimioterapéuticos , como la bleomicina.

En cada caso donde las citas de las solicitudes de patente o publicaciones científicas son dadas, en particular con respecto a las reivindicaciones del compuesto respectivo y los productos finales de los ejemplos de trabajo en las mismas, la materia objeto de los productos finales, las preparaciones farmacéuticas y las reivindicaciones son incorporados en la presente solicitud para referencia a estas publicaciones . Están comprendidos probablemente los derivados correspondientes, estereoisómeros , sales aceptables farmacéuticamente, profármaco aceptable y ésteres de los mismos, así como también las modificaciones de cristal correspondientes, por ejemplo, solvatos y polimorfos, los cuales son descritos en la presente.

Los compuestos usados como ingredientes activos en las combinaciones descritas en la presente pueden ser preparados y administrados como se describe en los documentos citados, respectivamente.

La estructura de los agentes activos identificados por números de código, genéricos o marcas pueden ser tomados a partir de la actual edición del compendio estándar "The Merck Index" o de bases de datos, por ejemplo, Patentes Internationales , por ejemplo, IMS World Publications, o las publicaciones mencionadas anterior y posteriormente. El contenido correspondiente de los mismos es incorporado en la presente para referencia.

Será entendido que las referencias a los componentes (a) y (b) son entendidas también para incluir las sales aceptables farmacéuticamente de cualquiera de las substancias activas. Si las substancias activas comprendidas por los componentes (a) y/o (b) tienen, por ejemplo, por lo menos un centro básico, pueden formar sales de adición de ácido. Las sales de adición de ácido correspondientes pueden también ser formadas teniendo, si se desea, un centro básico adicionalmente presente . Las substancias activas que tienen un grupo ácido, por ejemplo, COOH, pueden formar sales con bases . Las substancias activas comprendidas en los componentes (a) y/o (b) o sales aceptables farmacéuticamente de las mismas pueden también ser usadas en la forma de un hidrato o incluir otros solventes usados para cristalización. La acetil L-carnitina es la parte de combinación más preferida (a) .

La carboplatina es un agente quimioterapéutico usado contra algunas formas de cáncer (principalmente carcinoma de ovario, cánceres de pulmón, cabeza y cuello) . Ha ganado popularidad en tratamiento clínico debido a sus efectos laterales bastante reducidos comparados con su compuesto progenitor Cisplatina.

La cisplatina, es un agente quimioterapéutico usado para tratar varios tipos de cánceres, incluyendo sarcomas, algunos carcinomas, linfornas y cánceres de células germinales. Es el primer miembro de su clase, lo cual ahora también incluye carboplatina y oxaliplatina . Los complejos de platino son formados en las células, los cuales enlazan y provocan reticulación del ADN, por último accionando la apoptosis, o muerte celular programada.

La oxaliplatina es un agente de quimioterapia a base de platino en la misma familia como cisplatina y carboplatina. Es administrada típicamente en combinación con fluorouracilo y leucovorina para el tratamiento del cáncer colorectal. Comparado con la cisplatina los dos grupos amina son reemplazados por ciclohexildiamina para actividad quimioterapéutica mejorada.

La bleomicina es un antibiótico de glicopéptido usado como un agente anticáncer. Las formas quimioterapéuticas usadas son principalmente bleomicina A2 y B2. Se usa el agente en el tratamiento de linforna de Hodgkin, carcinomas celulares escamosas, y cáncer testicular, pleurodesis asi como también verrugas plantares.

La vincristina, es un vinca alcaloide a partir de vinca pervinca de Madagascar. Es un inhibidor mitótico, y se usa en quimioterapia de cáncer. Sus usos principales son en linforna de Hodgkin, leucemia linfoblástico agudo, y en el tratamiento para nefroblastoma . Como cualesquiera otros efectos vinca alcaloides todos los tipos celulares se dividen rápidamente incluyendo células del cáncer, pero también epitelio intestinal y médula ósea. Los efectos laterales principales de vincristina son neuropatía periférica, hiponatremia, constipación y pérdida del cabello.

La vinorelbina es un agente vinca alcaloide semi-sintético que es dado como un tratamiento para algunos tipos de cánceres, incluyendo cáncer de mama y cáncer de pulmón celular no pequeño. La vinorelbina tiene un número de efectos laterales que pueden limitar su uso: resistencia disminuida a infección, doloroso o sangrante, anemia, constipación, diarrea, náusea, neuropatía periférica, astenia, flebitis.

La epotilona pertenece a una nueva clase de moléculas citotóxicas identificadas como agentes quimioterapéuticos potenciales.

El 5-fluorouracilo (5-FU) es un análogo de pirimidina, que pertenece a la familia de agentes llamados antimetabolitos . Actúa en varias formas, pero principalmente como un inhibidor de síntesis de timidilato. Como muchos agentes anticáncer, los efectos 5-FU son sentidos en sistema amplios pero cae más pesadamente ante división rápida de las células que hace el uso pesado de su maquinaria de síntesis de nucléotidos, como las células de cáncer. Algunos de sus usos principales es un cáncer colorectal y cáncer pancreático .

Los inhibidores de farnesil transferasa son una clase de agentes quimioterapéuticos experimentales que objetivan a la proteína objetivo farnesil transferasa con el efecto cadena abajo de prevenir el funcionamiento apropiado de las proteínas, lo cual es anormal y comúnmente activo en cáncer .

La talidomida es un agente inmunomodulatorio oral originalmente desarrollado como un tratamiento para insomnio y enfermedad de la mañana en 1950. El mecanismo de acción de la talidomida no es completamente entendido. La talidomida parece tener múltiples acciones, que incluyen la capacidad para inhibir el crecimiento y sobrevivencia de células de mieloma en varias formas y para inhibir la angiogénesis (Micromedex, Inc.; 2002). Recent Clinical Practice Guidelines for Múltiple Myeloma developed by the National Comprehensive Cáncer Network (NCCN.RTM., 2004) indican que el uso de talidomina es una opción apropiada como terapia de rescate para recaída o enfermedad refractoria y en combinación con dexametasona como terapia inicial en pacientes con mieloma avanzado (Durie-Salmon Stage II o III) . Una aplicación regulatoria para talidomida está actualmente bajo la revisión por Food and Agent Administration (FDA) para confirmar su eficacia y seguridad para uso en mieloma. La talidomida es aprobada en los Estados Unidos de Norteamérica para el tratamiento de las manifestaciones cutáneas de eritema nodosum leprosum moderado a severo. Además del mieloma (Br. J. Haematol. 2003; 120:18-26), la talidomida que es evaluada en pruebas clínicas como un tratamiento para una variedad de cánceres sólidos y malignidades hematológicas.

El análogo de criptoficina LY355703 es un producto sintético aislado de algas azul-verde, lo cual ejerce una desestabilización potente de microtúbulos durante la mitosis. Se han realizado muchos estudios para determinar la actividad de LY355703 en pacientes con cáncer de ovario avanzado resistente a platino y para caracterizar su perfil de toxicidad. LY355703 tiene una actividad modesta en pacientes con cáncer de ovario avanzado resistente a platino. Sin embargo, la proporción considerable de estabilización de la enfermedad en la ausencia de eventos adversos serios en esta población de estudio deficiente a prognosis sugiere que esta criptoficina novedosa puede merecer investigación adicional en este marco.

El inhibidor de proteasa PS341 es un agente usado para tratar mieloma múltiple que ha empeorado durante el tratamiento con otros agentes quimioterapéuticos . Es también usado para tratar linfoma celular del manto en pacientes quienes han recibido ya por lo menos otro tipo de tratamiento. PS-341 está también siendo estudiado en el tratamiento de otros tipos de cáncer. Es un tipo de inhibidor de proteasa y un tipo de ácido dipeptidil borónico.

La dosis de alcanoil L-carnitina a ser usada de acuerdo a la presente invención en humanos es superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día; más preferentemente superior a 1 g/día. La dosis pediátrica puede ser sometida a una reducción de una mitad o más . Esto significa que para la administración a un paciente pediátrico la dosis puede típicamente ser superior a 0.250 g/día, preferentemente superior a 0.4 g/día, más preferentemente superior a 0.5 g/día.

En lo siguiente se reportan las dosis terapéuticas más comunes para los agentes antineoplásticos mencionados anteriormente . 5 -FU es administrado en una dosis apropiada en el intervalo de 100-1500 mg diariamente, por ejemplo, 200-1000 mg/día, como 200, 400, 500, 600, 800, 900 ó 1000 mg/día, administrado en una o dos dosis diariamente. 5-FU puede ser administrado a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50-1000 mg/m2/día, por ejemplo, 500 mg/m2/día.

La doxorubicina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10-100 mg/m2/día, por ejemplo, 25 ó 75 mg/m2/día, por ejemplo, como una dosis sencilla.

La epotilona puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0.1-6 mg/m2.

El inhibidor de farnesil transferasa puede ser administrado a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 100-400 mg/m2.

La talidomida puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50-500 mg/día .

El análogo de criptomicina LY355703 puede ser administrado a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1-1.5 mg/m2.

El inhibidor de proteasa PS341 puede ser administrado a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0.01-10 mg/kg.

La vinorelbina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 10-50 mg/m .

La vincristina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 1-2 mg/m2.

La bleomicina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 0.1-1 unidades/kg .

La cisplatina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 30-120 mg/m2 aproximadamente cada cuatro semanas .

La carboplatina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 150-500 mg/m2 aproximadamente cada cuatro semanas .

La oxaliplatina puede ser administrada a un humano en un intervalo de dosis que varía de aproximadamente 50-100 mg/m2 cada dos semanas.

Como se dijo anteriormente, de acuerdo a una modalidad preferida de la invención, la dosis del agente quimioterapéutico a ser administrado en combinación con una alcanoil L-carnitina a humanos es disminuida de 20% a 30% con respecto a la dosis recomendada para la administración del mismo agente quimioterapéutico solo.

Las preparaciones farmacéuticas para la terapia de combinación para administración enteral o parental son, por ejemplo, aquellas en formas de dosis de unidad, como las tabletas recubiertas con azúcar, cápsulas o supositorios; y adicionalmente ampolletas. Si no se indica de otra forma, las formulaciones son preparadas por medio convencional, por ejemplo, por medio de mezclado convencional, granulación, recubrimiento de azúcar, procesos de disolución o liofilización . Será apreciado que el contenido de unidad de una pareja de combinación contenida en una dosis individual de cada forma de dosis no necesita por si misma constituir una cantidad efectiva ya que la cantidad efectiva necesaria puede ser alcanzada por administración de una pluralidad de unidades de dosis . Un experto en la técnica tiene la capacidad para determinar las cantidades efectivas farmacéuticamente apropiadas de los componentes de combinación.

Preferentemente, los compuestos o las sales aceptables farmacéuticamente de los mismos, son administrados como una formulación farmacéutica oral en la forma de una tableta, cápsula o jarabe; o como inyecciones parentales si es apropiado.

En composiciones de preparación para administración oral, cualesquiera medios aceptables farmacéuticamente pueden ser empleados, como agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes , conservadores o agentes colorantes. Los portadores aceptables farmacéuticamente incluyen almidones, azúcares, celulosas microcristalinas , diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, enlazantes y agentes desintegrantes .

Las soluciones del ingrediente activo, y también suspensiones, y soluciones o suspensiones acuosas especialmente isotónicas, son útiles para administración parental del ingrediente activo, que es posible, por ejemplo, en el caso de composiciones liofilizadas que comprenden el ingrediente activo solo o junto con un portador aceptable farmacéuticamente, por ejemplo, manitol, para soluciones o suspensiones a ser producidas antes al uso. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y/o pueden comprender excipientes, por ejemplo, conservadores, estabilizantes, agentes de humectación y/o emulsificantes , solubilizantes , sales para regular la presión osmótica y/o amortiguadores, y son preparados en una forma conocida per se, por ejemplo, por medio de procesos de disolución o liofilización convencionales. Las soluciones o suspensiones pueden comprender substancias de incremento de viscosidad, como carboximetilcelulosa de sodio, carboximetilcelulosa, dextrano, polivinilpirrolidona o gelatina. Las suspensiones en aceite comprenden como el componente de aceite los aceites vegetales, sintéticos o semisintéticos de costumbre para propósitos de inyección.

El agente isotónico puede ser seleccionado de cualquiera de aquellos conocidos en la técnica, por ejemplo, manitol, dextrosa, glucosa y cloruro de sodio. La formulación de invasión puede ser diluida con el medio acuoso. La cantidad del medio acuoso empleado como un diluyente es elegida de acuerdo a la concentración deseada de ingrediente activo en la solución de infusión. Las soluciones de infusión pueden contener otros excipientes empleados comúnmente en formulaciones a ser administradas intravenosamente, como los antioxidantes .

La presente invención además se relaciona a "una preparación combinada", la cual, como se usa en la presente, define especialmente un "kit de partes" en el sentido que las partes de combinación (a) y (b) como se definen anteriormente pueden ser dosificadas independientemente o por uso de diferentes combinaciones fijas con cantidades distinguidas de las partes de combinación (a) y (b) , es decir simultáneamente o en diferentes puntos de tiempo. Las partes del kit de partes pueden entonces, por ejemplo, ser administradas simultánea o cronológicamente escalonadas, es decir en diferentes puntos de tiempo y con igual o diferentes intervalos de tiempo para cualquier parte del kit de partes. La proporción de las cantidades totales de la parte de combinación (a) a la parte de combinación (b) a ser administrada en la preparación combinada puede ser variada, por ejemplo, con el fin de alcanzar las necesidades de una subpoblación de pacientes a ser tratados o las necesidades del paciente individual en base a la severidad de cualesquiera efectos laterales que experimenta el paciente.

La presente invención se relaciona especialmente a una preparación combinada la cual comprende: (a) una o más formas de dosis de unidad de un derivado de alcanoil L-carnitina (b) una o más formas de dosis de unidad de un agente quimioterapéutico .

Las enfermedades a ser tratadas Las composiciones de la presente invención son útiles para tratar enfermedades proliferativas o enfermedades que son asociadas con o accionadas por angiogénesis persistente, como los neoplasmas.

El término "neoplasma" indica una masa anormal de tejido como un resultado de neoplasia. La neoplasia es la proliferación anormal de células. El crecimiento de este clon de células excede, y no es coordinado con, aquel de los tejidos normales alrededor de él. Usualmente provoca un tumor. Los neoplasmas pueden ser benignos, premalignos o malignos: • los neoplasmas benignos incluyen por ejemplo fibroides uterinos y nevus melanocítico . No se transforman en cáncer .

• Neoplasmas potencialmente malignos incluyen carcinoma in situ. No invaden y destruyen, sino con suficiente tiempo dado, se transformaran en un cáncer.

• Los neoplasmas malignos son llamados comúnmente cáncer.

Invaden y destruyen el tejido circundante, pueden formar metástasis y eventualmente matar al huésped.

Un tumor primario es un tumor que crece en el sitio anatómico, donde la progresión tumoral inicia y procede para producir esta masa.

La metástasis es la dispersión de una enfermedad a partir de un órgano o parte a otro órgano no adyacente o parte. Solamente las células tumorales malignas e infecciones tienen la capacidad establecida para formas metástasis. Las células cancerígenas pueden dispersarse, filtrarse, o derramarse a partir de un tumor primario, entrar a los vasos linfáticos y sanguíneos, circular a través de la corriente sanguínea, y ser depositados dentro de tejido normal en cualquier parte en el cuerpo. La metástasis es uno de los contrastes de malignancia (tumores benignos contrastantes) . La mayoría de los tumores y otros neoplasmas pueden formar metástasis, aunque en varios grados (por ejemplo, el glioma y el carcinoma de célula basal que raramente forman metástasis) . Cuando las células tumorales forman metástasis, el tumor nuevo es llamado un tumor secundario o metastásico, y sus células son similares a aquellas en el tumor original.

De acuerdo a una modalidad de la presente invención el neoplasma a ser tratado es un tumor primario.

De acuerdo a una modalidad adicional de la presente invención el neoplasma a ser tratado es un neoplasma maligno, también llamado cáncer, o neoplasma potencialmente maligno.

Las combinaciones de la presente invención son particularmente útiles para tratar un cáncer el cual es un cáncer de mama; cáncer pulmonar, incluyendo cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC por sus siglas en inglés) y cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC por sus siglas en inglés) ; cáncer gastrointestinal, incluyendo cáncer de esófago, gástrico, intestino delgado, intestino grueso, cáncer rectal y de colon; glioma, incluyendo glioblastoma; sarcoma, como aquellos que implican hueso, cartílago, tejido suave, músculo y vasos sanguíneos y linfáticos; cáncer de ovario, mieloma; cáncer cervical femenino; cáncer endometrial; cáncer de cabeza y cuello; mesotelioma; cáncer renal; útero; cánceres de vejiga y uretra; leucemia; linfoma, cáncer de próstata, cánceres de la piel, y melanoma. En particular, las composiciones de la invención son particularmente útiles para tratar, i cáncer de mama; cáncer de pulmón, por ejemplo cáncer de pulmón de célula no pequeña, incluyendo cáncer de pulmón de célula no pequeña (NSCLC) y cáncer de pulmón de célula pequeña (SCLC) ; un cáncer gastrointestinal; por ejemplo, cáncer colorectal; o cáncer genitourinario, por ejemplo, un cáncer de próstata; cáncer de ovario; glioma, incluyendo glioblastoma; ii. Una enfermedad proliferativa que es refractoria al tratamiento con otros quimiotérapéuticos ; o iii. Un cáncer que es refractario al tratamiento con otros quimiotérapéuticos debido a la resistencia a múltiples fármacos.

En un sentido más amplio de la invención, una enfermedad proliferativa puede adicionalmente ser una afección hiperproliferativa, como una leucemia, linfoma o mieloma múltiple. La combinación de la presente invención puede también ser usada para evitar o tratar enfermedades que son accionadas por angiogénesis persistente, como el sarcoma de Kaposi, leucemia o artritis.

La presente invención también se relaciona al tratamiento de cánceres pediátricos.

Un ejemplo de cáncer pediátrico que puede ser tratado o inhibir el progreso de la afección de acuerdo a la presente invención son seleccionados del grupo el cual consiste de: leucemia linfoblástica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical , astrocitomas , cáncer de vejiga, glioma de tallo cerebral, cáncer teratoide atípico/cáncer rabdoide del sistema nervioso central, cáncer cerebral, cánceres embrionales del sistema nervioso central, cáncer cerebral, astrocitomas, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma de la niñez, meduloepitelioma, cánceres parenquimales pineales de diferenciación intermedia, cánceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma, cáncer de mama, cánceres bronquiales, cáncer carcinoide, cáncer teratoide atípico/cáncer rabdoide del sistema nervioso central, cánceres embrionales del sistema nervioso central, cáncer cervical, cordoma, cáncer colorectal, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer esofageal, cáncer de célula germinal extracranial , cáncer gástrico, cáncer laríngeo, glioma, cáncer hepatocelular (hígado) , linforna de hodgkin, cáncer del riñon, cáncer de la laringe, leucemia, leucemia linfoblástica/mieloide aguda, cáncer hepático, linfoma de hodgkin, linfoma no de hodgkin, meduloblastoma, meduloepitelioma, mesotelioma, síndrome de neoplasia endocrino múltiple, leucemia mieloide aguda, cáncer nasof ríngeo, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer pancreático, papilomatosis , cánceres parenquimales pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma y cánceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, cáncer celular renal, rabdomiosarcoma, cáncer glandular salival, sarcoma, cáncer de piel, cáncer gástrico, cánceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, timoma y carcinoma tímico, cáncer de la tiroides y cáncer vaginal.

Donde un cáncer, enfermedad de cáncer, un carcinoma o un cáncer son mencionados, también la metástasis en el órgano o tejido original y/o en cualquier otra ubicación son implicados alternativamente o además, cualquiera que sea la ubicación del cáncer y/o metástasis.

Las composiciones son selectivamente tóxicas o más tóxicas para células rápidamente proliferantes que las células normales, particularmente en células de cáncer humano, por ejemplo, cánceres cancerosos, el compuesto tiene los efectos anti-proliferativos significativos y promueve la diferenciación, por ejemplo, la detención del ciclo celular y apoptosis .

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la presente invención pueden ser preparadas por medios convencionales y son aquellas adecuadas para administración enteral, tal como oral o rectal, y parental a mamíferos que incluyen el hombre, las cuales comprenden una cantidad efectiva terapéuticamente de un derivado de camptotecina y por lo menos un agente quimioterapéutico solo o en combinación con uno o más portadores aceptables farmacéuticamente, especialmente aquellos adecuados para aplicación entérica o parental.

Las composiciones farmacéuticas de acuerdo a la invención pueden estar, por ejemplo, en la forma de dosis de unidad, como en la forma de ampolletas, viales, grageas, tabletas, bolsas de infusión o cápsulas.

La dosis efectiva de cada una de las partes de combinación empleadas en una formulación de la presente invención puede variar dependiendo del compuesto particular o composiciones farmacéuticas empleadas, el modo de administración, la afección a ser tratada y la severidad de la afección a ser tratada. Un médico, clínico o veterinario con experiencia ordinaria puede determinar fácilmente la cantidad efectiva de cada uno de los ingredientes activos necesarios para prevenir, tratar o inhibir el progreso de la afecció .

Para cualquier condición, la dosis terapéuticamente efectiva puede ser estimada inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásticas, o en modelos animales, usualmente ratones o ratas.

El modelo animal puede también ser usado para determinar el intervalo de concentración apropiado y ruta de administración. La información puede entonces ser usada para determinar las dosis útiles y rutas para administración en humanos .

La dosis efectiva precisa para un sujeto humano dependerá de la severidad del estado de enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso, y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinaciones de fármaco, sensibilidades de reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Esta cantidad puede ser determinada por experimentación de ruta y está dentro del juicio del clínico.

La composición farmacéutica de acuerdo a la presente invención está compuesta de ingredientes activos los cuales son familiares para operadores en el campo médico y ya en uso.

Su procedimiento por lo tanto es muy fácil, dado que estos son productos los cuales han estado en el mercado por bastante tiempo y son de un grado adecuado para administración humana.

El término "cantidad efectiva terapéuticamente" como se usa en la presente se refiere a una cantidad de un agente terapéutico necesario para tratar, mejorar una enfermedad o afección objetivada, o para exhibir un efecto terapéutico detectable.

Para cualquier compuesto, la dosis efectiva terapéuticamente puede ser estimada inicialmente ya sea en ensayos de cultivo celular, por ejemplo, de células neoplásticas, o en modelos animales, usualmente ratones o ratas . El modelo animal puede también ser usado para determinar el intervalo de concentración apropiado y ruta de administración. Puede ser usada información entonces para determinar las dosis útiles y rutas de administración en humanos. La cantidad efectiva precisa para un sujeto humano dependerá de la severidad del estado de enfermedad, salud general del sujeto, edad, peso y género del sujeto, dieta, tiempo y frecuencia de administración, combinación de fármaco, sensibilidades de reacción, y tolerancia/respuesta a la terapia. Esta cantidad puede ser determinada por experimentación de rutina y está dentro del juicio del médico. Las composiciones pueden ser administradas individualmente a un paciente o pueden ser administradas en combinación con otros agentes, fármacos u hormonas. El medicamento puede también contener un portador aceptable farmacéuticamente, para administración de un agente terapéutico. Los portadores incluyen anticuerpos y otros polipéptidos , genes y otros agentes terapéuticos como los liposomas, con la condición de que el portador no induce por sí mismo la producción de anticuerpos nocivos para el individuo el cual recibe la composición, y los cuales pueden ser administrados sin toxicidad excesiva.

Los portadores adecuados pueden ser macromoléculas grandes, metabolizadas lentamente como las proteínas, polisacáridos , ácidos polilácticos , ácidos poliglicólicos , aminoácidos poliméricos, copolímeros de aminoácidos y partículas de virus inactivo.

Toda la discusión de portadores aceptables farmacéuticamente está disponible de Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N. J. 1991) .

Los portadores aceptables farmacéuticamente en composiciones terapéuticas pueden adicionalmente contener líquidos como agua, solución salina, glicerol y etanol .

Adicionalmente, las substancias auxiliares, como los agentes humectantes o emulsificantes , substancias de amortiguado de pH, y similares, pueden estar presentes en las composiciones. Los portadores permiten que las composiciones farmacéuticas sean formuladas en tabletas, pildoras, grageas, cápsulas, líquidos, geles, jarabes, suspensiones gruesas, suspensiones, y similares, para ingestión por el paciente. Una vez formuladas, las composiciones de la invención pueden ser administradas directamente al sujeto. Los sujetos a ser tratados pueden ser animales; en particular humanos. De acuerdo a la presente invención pueden ser tratados los sujetos pediátricos humanos.

El medicamento de esta invención puede ser administrado por cualquier número de rutas incluyendo, pero no limitadas a, aplicaciones orales, intravenosas, intramusculares, intra-arteriales , intramedulares , intratecales, intraventriculares , transdérmicas o transcutáneas , subcutáneas, intraperitoneal , intranasal, enteral, tópica, sublingual, intravaginal , medios rectales o localmente en el tejido enfermo después de la operación quirúrgica .

El tratamiento de dosis puede ser un programa de dosis sencillo o un programa de dosis múltiple. La invención será ahora ilustrada con mayor detalle por medio de ejemplos no limitantes.

Será aparente para aquellos expertos en la técnica, que muchas modificaciones, tanto para materiales, y métodos, pueden ser practicados sin alejarse del propósito e interés de esta invención. Los ejemplos que siguen no son propuestos para limitar el alcance de la invención como se define anteriormente en la presente o como se reclama posteriormente.

Ejemplo 1 Efecto anticáncer de carboplatina en combinación con acetil L-carnitina para el tratamiento de NCI-H460 de carcinoma pulmonar de célula no pequeñas Las células de cáncer NCI-H460 son inoculadas subcutáneamente (s.c) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (3xl06/100 µ?/ratón) . Los tratamientos son iniciados tres días después de la inyección del cáncer. Los ratones son subdivididos (8 ratones/grupo) en los siguientes grupos experimentales: vehículo que recibe agua estéril, carboplatina 40 mg/kg, i.p. q4d/wx3w; acetil L-carnitina (200 mg/kg po. qdx5/wx3w) + carboplatina. Se administra acetil L-carnitina inmediatamente antes del agente dado en combinación.

Para evaluar la actividad anticáncer, se miden los diámetros tumorales con un calibrador de Vernier. Se usa la fórmula TV (mm3) = ( longitud (mm) ancho (mm)2)/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada cáncer, respectivamente. La eficacia de la molécula es evaluada como inhibición de volumen tumoral (TVI%) de acuerdo a la ecuación: % TVI=100 - ( (peso del cáncer promedio de ratones tratados/peso del cáncer promedio del grupo de control) x 100) x 100) y Logi0 de muerte celular (LCK por sus siglas en inglés) calculado por la fórmula LCK= (T-C) /3.32 x DT, donde T y C son los tiempos promedio (días) requeridos para que los tumores tratados (T) y de control (C) , respectivamente, alcancen 1 era3 y DT es el tiempo de duplicado de tumores de control. Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 2 cm3, los ratones son sacrificados por dislocación cervical.

El registro del peso corporal es realizado a través del estudio.

Contra carcinoma pulmonar de célula no pequeña NCI-H460 xenoinjertado en ratones desnudos CD1, la carboplatina suministrada sola en 40 mg/10 ml/kg ip q4d/wx3w es capaz de reducir el volumen tumoral de aproximadamente 48%, pero cuando se combina con acetil L-carnitina muestra un incremento en inhibición de volumen tumoral. TVI es de 79%. Ningún incremento en la toxicidad en el grupo de combinación es observado.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 1.

Tabla 1 Efecto Antitumoral de carboplatina con y sin acetil L-carnitina contra carcinoma pulmonar de célula no pequeña NCI- H460 La acetil L-carnitina es dada oralmente (p.o.) de acuerdo al programa qdx5/wx3w (3-7; io-i4; 17-21) .

La carboplatina es administrada de acuerdo al programa q4d/wx3w en la dosis de 40 mg/kg, intra peritonealmente (ip) . DT=3.5 días.

Se evalúa el valor P por la prueba de Mann-Whitney (**p<o.oi, *p<0.05 contra el grupo tratado con vehículo).

Ejemplo 2 Efecto Anticáncer de Cisplatina en Combinación con Acetil L- carnitina para el Tratamiento de Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña Se inoculan las células de cáncer NCI-H460 subcutáneamente (s.c.) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (3xl06 /100 . Los tratamientos inician tres días después de la inyección tumoral .

Los ratones son subdivididos (12 ratone s / grupo ) en los siguientes grupos experimentales : 1) vehículo (agua estéril) 10 ml/kg, p.o; 2) cisplatina 4 mg/kg, i.p. i.p. q3-4dx5; 3) acetil L-carnitina p.o. (200 mg/kg, qdx5/wx4w)+ cisplatina; 4) acetil L-carnitina subcutánea s.c. (200 mg/kg, qdx5/wx4w) + cisplatina; 5) acetil L-carnitina por bombas mini-osmóticas s.c. (Alzt, mod 2004) (200 mg/kg/día, qdx28)+ c i s lat ina .

Se administra la acetil L-carnitina inmediatamente antes del fármaco dado en combinación.

Para evaluar la actividad antitumoral, los diámetros tumorales son medidos con un calibrador de Vernier. Se usa la fórmula TV (mm3) = (longitud (rara)x ancho (mm)2)/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada tumor, respectivamente y la muerte celular Logi0 (LCK) calculada por la fórmula LCK= (T-C) / 3.32 x DT , donde T y C son los tiempos promedios (días) requeridos para que los tumores tratados (T) y de control (C) , respectivamente, alcancen 1 cm3 , y DT es el tiempo duplicado de tumores de control.

Cuando los tumores alcanzan un volumen de 1-2 cm3 , los ratones son sacrificados por dislocación cervical. El registro del peso corporal es realizado a través del estudio y se anota la mortalidad.

Como se muestra en la tabla 1 en todos los grupos los cuales asocian cisplatina más acetil L-carnitina se observa una reducción imponente y significativa de volúmenes tumorales asociada a un incremento de LCK comparado con la cisplatina sola (Tabla 2) .

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente tabla 2.

Tabla 2 Actividad Antitumoral de Cisplatina en Combinación con Acetil L-carnitina contra NCI-H460 NSCLC.

Se da la acetil L-carnitina p.o. y s.c. de acuerdo al programa qdx5/wx4w (3-7; 10-14; 17-21; 24-28) y por bombas osmóticas suministradas por 28 días (del día 3 al día 30), 0.25 µ? por hora. La cisplatina se administra de acuerdo al programa q3-4dx5 wn la dosis de 4 mg/kg 3, 7, 10, 14 y 17 días después de la inyección de células tumorales. "muerte del ratón por administración oral incorrecta .

DT=2.6 días. N.d.=lesión tumoral ausente.

El valor P es evaluado por prueba de Mann-Whitney (*P<0.05, **P<0.01, ***P<0.001 contra grupo tratado con cisplatina; ??<0.05 contra grupo tratado con vehículo).

Ejemplo 3 Usando la condición experimental descrita en el Ejemplo 2, es evaluada también la actividad antitumoral de cisplatina en combinación con L-carnitina contra carcinoma pulmonar de célula no pequeña NCI-H460.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 3.

Tabla 3 Actividad Antitumoral de Cisplatina en Combinación con L- carnitina contra carcinoma de pulmón de célula no pequeña NCI-H460 Tratamiento Dosis B L¾ Letal TV±SE TVI%±SE (mg/kg) /ruta Max +32 +32 Vehículo 0 0 0/8 1748±273 / Cisplatina 4/ip 8 0/9 345+90 80±21 L-carnitina 200/po+4/ip 12 0/9 517±68 10+ 9 + cisplatina Las células tumorales son inoculadas en el día 0.

El tratamiento inicia en el día +3 de acuerdo al programa qdx5/wx3w para L-carnitina y q4d/wx3w para cisplatina. DT=3.8 días .

Los resultados reportados en la Tabla 3 muestran que la L-carnitina no es capaz de potenciar la actividad citotóxica de cisplatina cuando se da crónicamente a carcinoma de pulmón de célula no pequeña NCI-H460.

Ejemplo 4 Efecto Anticáncer de Cisplatina en Combinación con Acetil L- carnitina para el Tratamiento de Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña A540 Las células cancerígenas A540 son inoculadas subcutáneamente (s.c.) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (3xl06/100 µ?,/ratón) . Los tratamientos inician seis días después de la inyección del cáncer. Los ratones son subdivididos (8 ratones/grupo) en los siguientes grupos experimentales: se da la cisplatina intraperitonealmente de acuerdo al programa q3-4d/wx3w y acetil L-carnitina de acuerdo al programa qdx5/wx4w.

Se administra la acetil L-carnitina inmediatamente antes de que se dé el agente en combinación.

Para evaluar la actividad anticáncer, se miden los diámetros tumorales con un calibrador de Vernier. Se ysa la fórmula TV (mm3) = (longitud (mm)x ancho (mm2))/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada cáncer, respectivamente. La eficacia de la molécula es evaluada como inhibición de volumen tumoral (TVI%) de acuerdo a la ecuación: %TVI=100 - ( (peso de cáncer promedio de ratones tratados/peso de cáncer promedio del grupo de control)x 100) . Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 1 cm3, los ratones son sacrificados por dislocación cervical.

Se realiza el registro de peso corporal en todo el estudio. Contra el carcinoma pulmonar de células no pequeñas A540 xenoinjertado en ratones desnudos CDl, la combinación cisplatina-acetil L-carnitina es capaz de inducir un incremento de la inhibición del volumen tumoral comparado con el efecto producido por la cisplatina sola.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 4.

Tabla 4 Actividad Antitumoral de Acetil L-carnitina en Combinación con Cisplatina contra Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeñas A549 Tratamiento Dosis BWL% Letalidad TV±SE TVI%±SE (mg/kg) /ruta max Vehículo 0 0 0/8 411±71 / Cisplatina 4/ip 8 0/8 208±55 49±12 Acetil 1- 200/po+4/ip 13 0/8 **142±21 **65±10 carnitina + cisplatina Las células tumorales son inoculadas en el día 0.

El tratamiento inicia en el día + 6 de acuerdo al programa qdx5/wx4w para acetil L-carnitina y q3-4d/wx3w para cisplatina.

DT=8 días **P< 0.01 contra grupo tratado con vehículo (prueba de Mann-Whitney) .

Ejemplo 5 Efecto Anticáncer de Cisplatina en Combinación con Acetil L- carnitina para el tratamiento de Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña NCI-H1650 Se vuelven a suspender las células de cáncer NC -H1650 en medio 199/Matrigel (50:50, v/v) y se inyectan subcutáneamente (s.c.) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (5xl06/200 µ??/ratón) . Los tratamientos inician once días después de la inyección del cáncer.

Los ratones son subdivididos (8 ratones/grupo) en los siguientes grupos experimentales. Se da cisplatina intraperitonealmente de acuerdo al programa q3-4d/wx3w y acetil L-carnitina de acuerdo al programa qdx5/wx5w.

Se administra la L-carnitina inmediatamente antes de que se dé el agente en combinación.

Para evaluar la actividad anticáncer, se miden los diámetros tumorales con un calibrador de Vernier. Se usa la fórmula TV (mm3 ) = ( longitud (mm) x ancho (mm)2)/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada cáncer, respectivamente. La eficacia de la molécula es evaluada como inhibición de volumen tumoral (TVI%) de acuerdo a la ecuación: % TVI=100 -((peso de cáncer promedio de ratones tratados/peso de cáncer promedio de grupo de control ) xlO 0 ) . Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 1 cm3 , se sacrifican los ratones por dislocación cervical.

Se realiza el registro del peso corporal en todo el estudio.

Contra el carcinoma de pulmón de célula no pequeña xenoin ertado en los ratones desnudos CD1, la combinación de cisplat ina- acetilL- carnit ina es capaz de inducir un incremento de la inhibición del volumen tumoral comparado con el efecto producido por cisplatina sola.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 5.

Tabla 5 Actividad Antitumoral de Acetil L-carnitina en Combinación con Cisplatina contra Carcinoma de Pulmón de célula no Pequeña NCI-H1650 Las células tumorales son inoculadas en el día 0. El tratamiento inicia en el día + 11 de acuerdo al programa qdx5/wx5w para acetil L-carnitina y q3-4d/wx3w para cisplatina.

DT=12 días.

**P<0.01 contra grupo tratado con cisplatina (prueba de Mann-Whitney) .

Ejemplo 6 Efecto Anticáncer de Doxorubicina en Combinación con Acetil L-carnitina para el Tratamiento de A2780/Carcinoma de Ovario Resistente a Múltiples Fármacos Dx Se inyectan las células cancerosas A2780/Dx: subcutáneamente (s.c.) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (5xl06/100 µ?,/ratón) . Los tratamientos inician once días después de la inyección con cáncer.

Los ratones son subdivididos (10 ratones/grupo) en los siguientes grupos experimentales: se da la doxorubicina intravenosamente de acuerdo al programa q7dx3 y acetil L-carnitina de acuerdo al programa qdx5/wx3w.

Se administra la acetil L-carnitina inmediatamente antes de que se de el agente en combinación.

Para evaluar la actividad anticáncer, se miden los diámetros tumorales con un calibrador de Vernier. Se usa la fórmula TV (mm3) = (longitud (mm) x ancho (mm)2)/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada cáncer, respectivamente. La eficacia de la molécula es evaluada como inhibición de volumen tumoral (TVI%) de acuerdo a la ecuación: % TVI=100 -((peso de cáncer promedio de ratones tratados/peso de cáncer promedio de grupo de control) xlOO) . Y Logio muerte celular (LCK por sus siglas en inglés) calculado por la fórmula LCK= (T-C) /3.32 x DT, donde T y C son los tiempos promedio (días) requeridos para que los tumores tratados (T) y de control (C) , respectivamente, alcancen 1 cm3 y DT es el tiempo duplicado de tumores de control. Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 2cm2' se sacrifican los ratones por dislocación cervical.

Se realiza el registro del peso corporal en todo el estudio .

Contra el cáncer de ovario resistente A2780/Dx en ratones desnudos COI, la combinación de doxorubicina-acetil L-carnitina es capaz de inducir un incremento de la inhibición del volumen tumoral y la muerte celular log comparada con el efecto producido por doxorubicina sola.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 6.

Tabla 6 Actividad Anti umoral de Acetil L-carnitina en Combinación con Doxorubicina contra Carcinoma de Ovario Resistente a Múltiples Fármacos A2780/Dx Las células tumorales son inoculadas en el día 0. El tratamiento inicia en el día + 3 de acuerdo al programa qdx5/wx5w para acetil L-carnitina y q7dx/wx3w para acetil L-carnitina y q7dx3 para doxorubicina.

DT=2.9 días .

**P<0.01 contra grupo tratado con vehículo (prueba de Mann-Whitney) .

Ejemplo 7 Efecto Anticáncer de Cisplatina en Combinación con Acetil L- carnitina para el Tratamiento de Carcinoma Ovárico IGROV-1 Las células cancerígenas IGROV-1 son iñjectadas subcutáneamente (s.c.) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (10xl06/200 µ?,/t&???) . Los tratamientos inician tres días después de la inyección del cáncer.

Los ratones son subdivididos (8 ratones/grupo) en los siguientes grupos experimentales: se da cisplatina intraperitonealmente de acuerdo al programa q3-4d/wx3w y acetil L-carnitina de acuerdo al programa qdx4-5/wx5w) .

Se administra la acetil L-carnitina inmediatamente antes del agente dado en combinación.

Para evaluar la actividad anticáncer, se miden los diámetros tumorales con un calibrador de Vernier. Se usa la fórmula TV (mm3) = (longitud (mm) x ancho (mm)2)/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada cáncer, respectivamente. La eficacia de la molécula es evaluada como inhibición de volumen tumoral (TVI%) de acuerdo a la ecuación: % TVI=100 -((peso de cáncer promedio de ratones tratados/peso de cáncer promedio de grupo de control ) xlOO ) . Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente l-2cm2, se sacrifican los ratones por dislocación cervical.

Se realiza el registro del peso corporal en todo el estudio.

Contra el cáncer de ovario sensible IGROV-1 xenoinjertado en ratones desnudos CD1, la combinación de cisplatina-acetil L-carnitina es capaz de inducir un incremento de inhibición de volumen tumoral comparado con el efecto producido por la cisplatina sola.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 7.

Tabla 7 Actividad Antitumoral de Acetil L-carnitina en Combinación con Cisplatina contra Carcinoma Ovárico IGROV-1 Las células tumorales son inoculadas en el día 0. El tratamiento inicia en el día + 3 de acuerdo al programa qdx4-5/wx5w para acetil L-carnitina y q7dx/wx3w para cisplatina .

DT=11.9 días.

**P<0.01 contra grupo tratado con vehículo (prueba de Mann-Whitney) .

Ejemplos 8-10 Efecto de Acetil L-carnitina en Actividad Antiproliferativa de Cisplatina La actividad anti -pro 1 i ferat iva de cisplatina es evaluada en la presencia o ausencia de acetil L-carnitina en diferentes células tumorales (células de carcinoma de pulmón de célula no pequeña NCI-H460 y H1650, células tumorales de ovario resistentes a multif rmacos A2780/DX y las células osteosarcoma SJSA-1 (con amplificación de mdm2) como el tumor pediátrico) . Por otra parte, la actividad es también evaluada en dos líneas celulares tumorales de próstata con p53 tipo silvestre (LnCaP) o p53 nulo (PC3) . Para este objetivo, se siembran las células en placas de cultivo de tejido de 96 pozos y se tratan por diferentes tiempos con varias concentraciones de cisplatina en la presencia o ausencia de una concentración (10 mM) de Acetil L-carnitina en 0.1% de FBS. Se determina finalmente el número de células sobrevivientes por el ensayo de sal de tetrazolio (MTT) , como se describe por Hansen MB et al. (Reexaminación y desarrollo adicional de un método de tinte preciso y rápido para medir el crecimiento celular/muerte celular. J. Immunol. Methods 119:203-10, 1989). La potencia citotóxica de las moléculas es evaluada por el programa de computadora "ALLFIT" y definido como IC50 + SD (concentración de fármaco requerida para 50% de inhibición de sobrevivencia celular) . La comparación estadística entre el efecto de la cisplatina sola y de la combinación de acetil L-carnitina -cisplatina es calculada como el valor IC50 y realizada por la prueba F usando el programa ALLFIT. Por otra parte las células sobrevivientes en porcentaje por cada concentración de cisplatina con y sin acetil L-carnitina es evaluada para mostrar una diferencia posible de efecto antiproliferativo de cisplatina sola y en combinación con acetil L-carnitina. En este caso se realiza la comparación estadística por la prueba de Mann-Whitney .

Para probar los efectos de los compuestos en el crecimiento celular, se siembran las células tumorales en placas de cultivo de tejido de 96 pozos en aproximadamente 10% de confluencia y se permiten unir y recuperar por al menos 24 horas. Se exponen las células tumorales a compuestos por 72 horas ó 6 días en 0.1% de FBS en 37°C, entonces se remueve el medio de cultivo y se agregan 100 L pozo de medio que contienen 25 µL/pozo de una solución de 5 mg/L de MTT (final 1 mg/ml) . Las placas son mantenidas en 37°C en un incubador con 5% de C02 para la formación de cristales azul. El sobrenadante es removido y se agregan 100 µL/ ozo de medio lisante. Se mantienen las placas bajo agitación por 60 minutos. Se determina las células sobrevivientes como densidad óptica por un espectrofluorímetro de Multiskan en 570 nm. Los resultados son reportados en las siguientes tablas 8-13.

Tabla 8 Actividad Antiproliferativa de Cisplatina con y sin una Concentración Fija de Acetil L-carnitina (10 mM) en NCI-H460 de Células de Carcinoma de Pulmón de Células no Pequeña (72 H de Exposición) Concentración Sobrevivencia celular %±SE de cisplatina (NM) Cisplatina Cisplatina + Valor P de acetil L-carnitina Cisplatina vs (10 mM) cisplatina + acetil L- carnitina (Mann- hitney) 1250 24±0.7 18±0.2 <0.05 625 39±1.0 30+0.8 <0.001 312 61±2.0 45±1.6 <0.05 156 82±2.0 59±1.5 <0.001 78 93±4.0 58±5.0 <0.5 39 96±2.4 68±3.9 <0.5 IC50 de cisplatina=0.40 + 0.05 µ?,- Cisplatina + acetil L-carnitina=0.13 + 0.02 µ? p=0.0001 (prueba F) Los resultados reportados en la tabla 8 muestran que la acetil L-carnitina es capaz de potenciar la actividad citotóxica de cisplatina (en aproximadamente la IC50 o en dosis menores) cuando se da crónicamente (>_ 72 horas de exposición) a carcinoma de pulmón de célula no pequeña NCI-H460, células tumorales cultivadas en medio que contiene 0.1% de FBS . Una dosis de 10 mM de acetil L-carnitina cambia para ser necesario para obtener los resultados, ya que la dosis de 1 mM resulta no efectiva en experimentos realizados con el mismo programa y condiciones séricas. Sin embargo, una concentración baja en suero (0.1%) en el medio de cultivo resulta en una condición experimental pivotal, ya que 10 mM de acetil L-carnitina falla para incrementar la actividad anti -proliferativa de cisplatina en células tratadas por 72 horas en medio con FBS al 10%. La evaluación de la actividad antiproliferativa es realizada por el ensayo MTT.

Tabla 9 Actividad Antiproliferativa de Cisplatina con y sin una Concentración Fija de Acetil L-carnitina (10 niM) en Células de Carcinoma de Pulmón de Célula no Pequeña NCI-H1650 (6 días de exposición) IC50 de cisplatina=l .5 + 0.1 µ?; Cisplatina + acetil L-carnitina P=0.0001 (prueba F) Los resultados reportados en la tabla 9 muestran que la acetil L-carnitina es capaz de potenciar la actividad citotóxica de cisplatina (en aproximadamente la IC50 o en dosis menores) cuando se da crónicamente (> 72 horas de exposición) a carcinoma de pulmón de célula no pequeña NCI- H460, las células tumorales cultivadas en medio que contiene 0.1% de FBS. Una dosis de 10 mM de acetil L-carnitina cambia para ser necesario para obtener los resultados, ya que la dosis de 1 mM resulta no efectiva en experimentos realizados con el mismo programa y condiciones séricas. Sin embargo, una concentración baja en suero (0.1%) en el medio de cultivo resulta en una condición experimental pivotal, ya que 10 mM de acetil L-carnitina falla para incrementar la actividad anti-proliferativa de cisplatina en células tratadas por 72 horas en medio con FBS al 10%. La evaluación de la actividad antiproliferativa es realizada por el ensayo MTT.

Tabla 10 Actividad Antiproliferati a de Cisplatina con y sin vina Concentración Fija de Acetil L-carnitina (10 mM) en Células de Carcinoma ovárico Resistente a Multifármacos A2780/Dx (6 días de exposición) Concentración Sobrevivencia celular %+SE de cisplatina (NM) Cisplatina Cisplatina + Valor P de acetil 1- Cisplatina vs carnitina cisplatina + (10 mM) acetil 1- carnitina (Mann-Whitney) 2500 31±1.0 25±1.0 <0.05 1250 40±1.0 31±2.0 <0.05 625 62±2.0 42±3.0 <0.05 156 86+2.0 57±3.0 <0.05 ICS0 de cisplatina=0.73 + 0.5 µ? Cisplatina + acetil L-carnitina=0.3 + 0.06 µ? P=0.0001 (prueba F) Los resultados reportados en la tabla 10 muestran que la acetil L-carnitina es capaz de potenciar la actividad citotóxica de cisplatina (en aproximadamente la IC50 o en dosis menores) cuando se da crónicamente (>_ 72 horas de exposición) a carcinoma ovárico resistente a muí t if rmacos A2780/DX, las células tumorales son cultivadas en medio que contiene 0.1% de FBS . Una dosis de 10 mM de acetil L-carnitina cambia para ser necesario para obtener los resultados, ya que la dosis de 1 mM resulta no efectiva en experimentos realizados con el mismo programa y condiciones séricas. Sin embargo, una concentración baja en suero (0.1%) en el medio de cultivo resulta en una condición experimental pivotal, ya que 10 mM de acetil L-carnitina falla para incrementar la actividad anti -prolif erat iva de cisplatina en células tratadas por 72 horas en medio con FBS al 10%. La evaluación de la actividad Tabla 11 Tumor Pediátrico. La Actividad Antiproliferativa de Cisplatina con y sin una concentración, fija de Acetil L-carnitina (10 m) en Células de Osteosarcoma SJSA-1 (con amplificación de mdm2) (72 horas de Exposición seguido por 72 Horas de Recuperación) IC50 de cisplat ina=3.2 +_ 0.2 µ?; Cisplatina + acetil L-carnitina P=0.027 (prueba F) Los resultados reportados en la tabla 11 muestran que la acetil L-carnitina es capaz de potenciar la actividad citotóxica de cisplatina (en aproximadamente la IC50 o en dosis menores) cuando se da crónicamente (72 horas de exposición) a células de osteosarcoma SJSA-1 cultivadas en medio que contiene 0.1% de FBS. Una dosis de 10 mM de acetil L-carnitina cambia para ser necesario para obtener los resultados, ya que la dosis de 1 mM resulta no efectiva en experimentos realizados con el mismo programa y condiciones séricas. Sin embargo, una concentración baja en suero (0.1%) en el medio de cultivo resulta en una condición experimental pivotal, ya que 10 mM de acetil L-carnitina falla para incrementar la actividad anti-proliferativa de cisplatina en células tratadas por 72 horas en medio con FBS al 10%. La evaluación de la actividad antiproliferativa es realizada por el ensayo ???.

Tabla 12 Actividad Antiproliferativa de Cisplatina con y sin una Concentración fija de Acetil L-carnitina (10 mM) en Células de Carcinoma de Próstata PC3 (p53 nulo) (72 horas de Exposición) Concentración Sobrevivencia celular %±SE de cisplatina ( M) Cisplatina Cisplatina + Valor P de acetil 1- Cisplatina vs carnitina cisplatina + acetil (10 mM) l-carnitina (Mann- Whitney) 10000 26 27 >0.5 5000 52 53 >0.5 2500 76 71 >0.5 1250 89 82 >0.5 625 97 86 >0.5 IC50 de cisplatina= 4.63 +_ 0.3 µ?; Cisplatina + acetil L - carni t ina = 4.63 +_ 0.2 µ? P=l .0 (prueba F) Tabla 13 Actividad Antiproliferativa de Cisplatina con y sin una Concentración Fija de Acetil L-carnitina (10 mM) en Células de Carcinoma de Próstata LnCaP (p53 del Tipo Silvestre) (6 días de Exposición) Concentración Sobrevivencia Celular %±SE de cisplatina (NM) Cisplatina Cisplatina + Valor P de acetil 1- Cisplatina vs carnitina cisplatina + (10 mM) acetil 1- carnitina (Mann- hitney) 10000 51+3 40±2 <0.05 5000 67±2 44±2 <0.05 2500 74±5 46±4 <0.05 1250 92+2 52±3 <0.5 IC50 de cisplatina=7.8 + 1.6 µ?; Cisplatina + acetil L-carnitina=l .6 + O .5 µ? P=0.005 (prueba F) Los resultados reportados en las tablas 11 y 13 muestran que la acetil L-carnitina es capaz de potenciar la actividad citotóxica de cisplatina (en aproximadamente la IC50 o en dosis menores) cuando se da crónicamente (>72 horas de exposición) solamente en la línea celular tumoral con p53 del tipo silvestre (LnCaP) y no en la línea celular tumoral con P53 nulo (PC3) , ambas cultivadas en medio que contiene 0.1% de FBS . La evaluación de la actividad antiproliferativa es realizada por el ensayo TT.

Ejemplo 11 Efecto Anticáncer de Cisplatina en Combinación con Acetil L- Carnitina para el Tratatamiento de Carcinoma de Colon SW620 con p53 Mutante Se inyectan las células tumorales SW620 subcutáneamente (s.c.) en el flanco derecho de ratones desnudos CD1 (3xl06/200 µ?,/ratón) . Los tratamientos son iniciados tres días después de la inyección del cáncer.

Los ratones son subdivididos (8 ratones/grupo) en los siguientes grupos experimentales: se da la cisplatina intraperitonealmente de acuerdo al programa q4dwx3w y acetil L-carnitina de acuerdo al programa qdx5wx3w.

Se administra la acetil L-carnitina inmediatamente antes del agente dado en combinación.

Para evaluar la actividad anticáncer, se miden los diámetros tumorales con un calibrador de Vernier. Se usa la fórmula TV (mm3 ) = ( longitud (mm) x ancho (mm)2)/2, donde el ancho y la longitud son los diámetros más cortos y más largos de cada cáncer, respectivamente. La eficacia de la molécula es evaluada como inhibición de volumen tumoral (TVI%) de acuerdo a la ecuación: % TVI=100 -((peso de cáncer promedio de ratones tratados /pe s o de cáncer promedio de grupo de control ) xlO 0 ) . Cuando los tumores alcanzan un volumen de aproximadamente 1 cm3, se sacrifican los ratones por dislocación cervical.

Se realiza el registro del peso corporal en todo el estudio.

Los resultados obtenidos son reportados en la siguiente Tabla 1 .

Tabla 14 La actividad Antitumoral de Acetil L-carnitina en Combinación con Cisplatina contra Carcinoma de Colon SW620 con p53 Mutante Tratamiento Dosis BWL% Letal TV±SE TVI¾±SE (mg/kg) /ruta max +20 +20 Vehículo 0 0 0/8 537+59 / Cisplatina 4/ip 11 0/8 244+45 55±10 Acetil L- 200/po+4/ip 6 0/8 329±42 39+5 carnitina + cisplatina Las células tumorales son inoculadas en el día 0. El tratamiento inicia en el día +3 de acuerdo al programa qdx5/wx3w para acetil L-carnitina y q4d/wx3w para cisplatina.

DT=6.2 días.

Los resultados obtenidos muestran que la combinación de cisplatina + acetil L-carnitina no es capaz de inducir un incremento de inhibición de volumen tumoral comparada con el efecto producido por cisplatina sola, usando el carcinoma de colon SW620 con p53 mutante.

Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (17)

REIVI DICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones :

1. El uso de Alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, como un incrementador de la actividad de uno o más agentes quimioterapéuticos en la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa o enfermedad asociada con o accionada por angiogénesis persistente en un mamífero, particularmente un humano, donde: se selecciona el agente quimioterapéutico del grupo el cual consiste de: un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplástico; un compuesto de platino; un inhibidor de topoisomerasa; un inhibidor de VEGF; un inhibidor de tirosina quinasa; un inhibidor de EGFR quinasa; un inhibidor de mTOR quinasa; un inhibidor del factor I de crecimiento similar a insulina; un inhibidor de Raf quinasa, un anticuerpo monoclonal; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de HDAC; toxinas e imidas ; y la alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma es para administración a un humano adulto en una dosis superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día, más preferentemente superior a 1 g/día.

2. El uso de la alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, como un incrementador de la captación de uno o más agentes quimioterapéuticos por las células tumorales en la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa o enfermedad asociada con o accionada por angiogénesis persistente en un mamífero, particularmente un humano, donde: el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo el cual consiste de: vincristina, vinorelbina; PS341; R11577; bortezomib; talidomida; LY355703; bleomicina; epotilona B; temozolamida ; 5-FU; gemcitabina; oxaliplatina; cisplatino; carboplatina; doxorubicina; {6-[4- (4-etil-piperazin-l-il-metil) -fenil]-7H-pirrol[2, 3-d]pirimidin-4-il}- ( (R) -I-fenil-etil) -amina; evelimus; imatinib; erlotinib; bevacizumab, cetuximab, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina y velcade; y el derivado de alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, para administración a un humano adulto en una dosis superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día; más preferentemente superior a 1 g/día.

3. El uso de alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, junto con un agente quimioterapéutico para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa o enfermedad asociada con o accionada por angiogénesis persistente en un mamífero, particularmente un humano, donde: el agente quimioterapéutico es seleccionado del grupo el cual consiste de: un agente alquilante; un anti-metabolito anti-neoplástico ; un compuesto de platino; un inhibidor de topoisomerasa; un inhibidor de VEGF; un inhibidor de tirosina quinasa; un inhibidor de EGFR quinasa; un inhibidor de mTOR quinasa; un inhibidor del factor I de crecimiento similar a insulina; un inhibidor de Raf quinasa; un anticuerpo monoclonal; un inhibidor de proteasoma; un inhibidor de HDAC; una toxina; y una imida, y la alcanoil L-carnitina o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, es para administración a un humano adulto en una dosis superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día, más preferentemente superior a 1 g/día.

4. El uso de una alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, junto con un agente quimioterapéutico para la preparación de un medicamento para la prevención o tratamiento de una enfermedad proliferativa o enfermedad asociada con o accionada por angiogénesis persistente en un mamífero, particularmente un humano, donde : el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo el cual consiste de: vincristina, vinorelbina ; PS341; R11577; bortezomib; talidomida; LY355703; bleomicina; epotilona B; temozolamida; 5 -FU; gemcitabina; oxaliplatina ; cisplatino; carboplatina; doxorubiciña; {6-[4- (4-etil-piperazin-l-il- 5 metil) -fenil]-7H-pirrol[2 , 3-d]pirimidin-4-il}- ( (R) -I-fenil- etil) -amina; everolimus; imatinib; erlotinib; bevacizumab, cetuximab, 7-t-butoxiiminometilcamptotecina y velcade; y el derivado de alcanoil L-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente del mismo, es para administración 10 a un humano adulto en una dosis superior a 0.5 g/día, preferentemente superior a 0.8 g/día; más preferentemente superior a 1 g/día.

5. El uso de conformidad con la reivindicación 3 ^5 ó 4 , en donde la alcanol L-carnitina se selecciona del grupo el cual consiste de acetilo, propionilo, valerilo, isovalerilo y butiríl L-carnitina, preferentemente acetil L- carnitina .

6. El uso de conformidad con la reivindicación 3 20 ó 4, en donde la sal aceptable farmacéuticamente de la alcanoil L-carnitina es seleccionada del grupo el cual consiste de: cloro, bromo, orotato, aspartato, aspartato ácido, citrato ácido, citrato de magnesio, fosfato, fosfato ácido, fumarato y fumarato ácido, fumarato de magnesio, 5 lactato, maleato y maleato ácido, oxalato, oxalato ácido, pamoato, pamoato ácido, sulfato, sulfato ácido, fosfato de glucosa, tartrato y tartrato ácido, glicerofosfato, mucato, tartrato de magnesio, ' 2-amino-etansulfonato, 2-amino-etansulfonato de magnesio, metansulfonato, tartrato de colina, tricloroacetato, y trifluoroacetato.

7. El uso de conformidad con la reivindicación 3 ó 4, en donde el medicamento es para el tratamiento de un neoplasma .

8. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el neoplasma es un neoplasma maligno o un cáncer.

9. El uso de conformidad con la reivindicación 7, en donde el neoplasma es un tumor primario .

10. El uso de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde el neoplasma se caracteriza porque las células tumorales tienen el gen p53 del tipo silvestre (no mutado) .

11. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual el cáncer es seleccionado del grupo el cual consiste de: un cáncer de pulmón de células no pequeñas; cáncer de pulmón de célula pequeña; cáncer gastrointestinal; glioma,- sarcoma; cáncer de ovario; mieloma; cáncer cervical femenino; cáncer endometrial; cáncer de cabeza y cuello; mesotelioma; cáncer renal; cáncer de útero; cáncer de vejiga y uretral; leucemia; cáncer de próstata; cánceres de la piel; melanoma; leucemia; linfoma y mieloma múltiple.

12. El uso de conformidad con la reivindicación 8, en el cual el cáncer es un cáncer pediátrico.

13. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en el cual el cáncer pediátrico es seleccionado del grupo el cual consiste de: leucemia linfoblastica aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma adrenocortical , astrocitomas , cáncer de vejiga, glioma de tallo cerebral, cáncer teratoide atípico/cáncer rabdoide del sistema nervioso central, cáncer cerebral, cánceres embrionales del sistema nervioso central, cáncer cerebral, astrocitomas, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, meduloblastoma de la niñez, meduloepitelioma, cánceres parenquimales pineales de diferenciación intermedia, cánceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriales y pineoblastoma, cáncer de mama, cánceres bronquiales, cáncer carcinoide, cáncer teratoide atípico/cáncer rabdoide del sistema nervioso central, cánceres embrionales del sistema nervioso central, cáncer cervical, cordoma, cáncer colorectal, craniofaringioma, ependimoblastoma, ependimoma, cáncer esofageal, cáncer de célula germinal extracranial , cáncer gástrico, glioma, cáncer hepatocelular (hígado) , linfoma de hodgkin, cáncer del riñon, cáncer de la laringe, leucemia, leucemia linfoblástica /mieloide agua, cáncer hepático, linfoma de Hodgkin, linfoma no de hodgkin, meduloblastoma, meduloepitelioma, mesotelioma, síndrome de neoplasia endocrino múltiple, leucemia mieloide aguda, cáncer nasofaríngeo, cáncer oral, cáncer de ovario, cáncer pancreático, papilomatosis , cánceres parenquiraales pineales de diferenciación intermedia, pineoblastoma y cánceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriales , cáncer celular renal, rabdomiosarcoma, cáncer glandular salival, sarcoma, cáncer de piel, cáncer gástrico, cánceres neuroectodérmicos primitivos supratentoriales, timoma y carcinoma timico, cáncer de la tiroides y cáncer vaginal.

14. El uso de conformidad con la reivindicación 12, en donde la alcanoil 1-carnitina, o una sal aceptable farmacéuticamente de la misma, es para administración a un paciente pediátrico en una dosis superior a 0.250 g/día, preferentemente superior a 0.4 g/día; más preferentemente superior a 0.5 g/día.

15. El uso de conformidad con las reivindicaciones 3 ó 4, en donde la ruta de administración de la alcanoil L-carnitina y/o el agente quimioterapéutico puede ser seleccionada de: medio oral, parental, intravenosa, intramuscuar, intra-arterial , intramedular, intratecal, intraventricular, transdérmica, o transcutánea, subcutánea, intraperitoneal , intranasal, enteral, tópica, sublingual, intravaginal , rectal o localmente en el tejido enfermo después de la operación quirúrgica.

16. El uso de conformidad con las reivindicaciones 3 ó , en donde la administración de la alcanoil L-carnitina y el agente quimioterapéutico es simultánea, secuencial o separada así como también en un programa de dosis sencilla o en un programa de dosis múltiple.

17. El uso de conformidad con las reivindicación 3 ó 4, en donde la dosis del agente quimioterapéutico a ser administrado a humanos es disminuida de 20% a 30% con respecto a la dosis recomendada para la administración del mismo agente quimioterapéutico solo.