JP2013511487A - Cdc7阻害剤と抗新生物薬とを含む治療用の組み合わせ - Google Patents
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Abstract
本発明は、治療用の組み合わせを提供するものであり、この治療用の組み合わせは、(a)本明細書の中で述べるとおりの式(I)の化合物および(b)アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬とを含み、前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。
Description
本発明は、一般に、癌処置の分野に関し、およびより詳細には、相乗的または相加的抗新生物作用を有する、Cdc7阻害剤と、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤(alkylating−like agent)、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬とを含む抗腫瘍組成物を提供する。
Cdc7は、MCM DNAヘリカーゼ複合体(Mcm2−7)の1つ以上のサブユニットをリン酸化して複製起点で二本鎖DNAの巻き戻しをもたらす、DNA複製起点発火を促進するセリン/トレオニンキナーゼである。サイクリン依存性キナーゼと同様に、Cdc7活性は、2つの調節サブユニット、Dbf4およびDrf1/Dbf4B、のうちのいずれか一方の結合を必要とする。S期中のCdc7、Dbf4およびDrf1/Dbf4Bの周期蓄積は、細胞周期中のCdc7活性を調節する主要メカニズムであると考えられる。
RNA干渉によるCdc7欠乏は、腫瘍細胞をp53非依存的にアポトーシスに入らせるが、正常細胞では細胞周期進行を停止させるだけである。さらに、Cdc7は、複製チェックポイントタンパク質ATRおよびChk2の下流標的であり、従って、必須細胞調節因子であるばかりでなく、DNA損傷に応答するゲノム完全性にとっても重要である。結果として、トポイソメラーゼ阻害剤または挿入剤の存在下でのCdc7欠乏は、細胞死を増加させる。
DNA複製開始に関与するタンパク質の発現改変は、悪性表現型と密接に相関しており、様々な悪性疾患における臨床転帰の強力なマーカーである。Cdc7レベルは、多くの癌細胞系および原発腫瘍、例えば乳癌、肺癌、卵巣癌および黒色腫癌において対応正常組織と比較して増加され、予後不良と相関する。さらに、体細胞CDC7突然変異がヒト腫瘍の総合的キノームスクリーニングにより結腸直腸および胃の癌腫において同定されている。DBF4も予後関連性を有する皮膚黒色腫発生に関する新規決定因子とみなされており、ならびにDBF4が結腸、肺および卵巣などの一部の腫瘍細胞系および原発腫瘍において増幅されることもわかっている。
これらの所見は、Cdc7/Dbf4タンパク質存在度または活性の改変が腫瘍形成中に発生し得ることおよび細胞生存にとって重大な結果をもたらすことを示唆している。
DNA複製伸長を標的にする薬物、例えばゲムシタビン、5−フルオロウラシルおよびヒドロキシ尿素の活性代謝産物、トポイソメラーゼ阻害剤またはDNA挿入剤は化学療法において広く用いられている。複製フォークの遮断は、DNA分子を遮断する結果となることが多く、ならびに損傷を感知するおよび薬剤処置に対する細胞応答を媒介するATR/ATM依存性S期チェックポイント経路の活性化を遮断する結果となることが多い。対照的に、Cdc7阻害は、複製起点の活性化を防止するがDNA損傷応答および細胞周期ブロックの持続活性化を誘発せず、アポトーシスを誘導する。
一部のヘテロ五員環は、Cdc7の強力な阻害剤であることが立証されており、従って、増殖性障害、とりわけ癌の処置に有用である。これらの化合物の1つが現在抗癌剤として開発中である。
治療的処置を最適にするために引き続き抗癌剤が必要とされている。本発明は、増殖性障害、とりわけ癌の処置に特に適している、公知の医薬品とCdc7阻害剤の新たな組み合わせを提供することにより、この必要を満たす。より具体的には、本発明の組み合わせは抗腫瘍剤として治療に非常に有用であり、本発明の組み合わせには、毒性と副作用の両方の点から見て、現在利用できる抗腫瘍薬に付随する欠点がない。
本発明は、第一の態様において、治療用の組み合わせを提供し、この治療用の組み合わせは、(a)式(I):
(b)アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬とを含み、前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。
本発明は、上で説明したとおりの組み合わせの同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤も提供する。
さらなる態様において、本発明は、増殖性障害を処置するまたは増殖性障害の進行を遅延させる方法において使用するための本発明による組み合わせに関し、前記方法は、前記処置または遅延を必要とする被検者への前記治療用の組み合わせの同時、逐次的または個別投与を含む。
さらにもう1つの態様において、本発明は、医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された本発明による組み合わせを含む医薬組成物を提供する。
さらにもう1つの態様は、増殖性障害の処置のための薬物の調製における上で定義したとおりの式(I)の化合物の使用に関し、前記処置は、上で定義したとおりの式(I)の化合物と、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬とを同時に、逐次的にまたは個別に被検者に投与することを含む。
もう1つの態様は、増殖性障害を処置するための薬物の調製における、上で定義したとおりの式(I)の化合物と、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬との使用に関する。
式(I)の化合物は、化学名5−(2−アミノ−ピリミジン−4−イル)−2−(2,4−ジクロロ−フェニル)−1H−ピロール−3−カルボン酸アミドを有する。この化合物の調製は、WO2007110344(Nerviano Medical Sciences S.r.l.)に記載されており;詳細には、WO2007110344の実施例19、工程3の合成手順に従って遊離塩基形態としてこの化合物を調製することができる。この調製の代替法は、2009年4月30日に本出願人の名で出願された、同時係属国際特許出願番号PCT/EP2009/055262に記載されている。
式(I)の化合物の医薬的に許容される塩は、無機または有機酸、例えば硝酸、塩酸、臭化水素酸、硫酸、過塩素酸、リン酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、乳酸、シュウ酸、マロン酸、リンゴ酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、イセチオン酸およびサリチル酸などとの酸付加塩を含む。
本発明の好ましい実施形態によると、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤は、ナイトロジェンマスタード(メクロレタミン、シクロホスファミド、イホスファミド、メルファランおよびクロラムブシル)、アジリジン(チオテパ)、ニトロソ尿素(カルムスチン、ロムスチン、セムスチン)、トリアゼン(ダカルバジンおよびテモゾロミド)および白金誘導体(シスプラチン、オキサプラチン、カルボプラチンおよびサトラプラチン)から成る群より選択される。シスプラチンを、例えばシスプラチンが、例えば商標CDDP(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。テモゾロミドを、例えばテモゾロミドが、例えば商標TEMODAR(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。ダカルバジンを、例えばダカルバジンが、例えば商標DTIC(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。
本発明のさらに好ましい実施形態によると、アルキル化剤またはアルキル化様作用剤は、シスプラチンである。
代謝拮抗剤としては、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサート、フルダラビンおよびエダトレキサートが挙げられるが、これらに限定されない。カペシタビンを、例えばカペシタビンが、例えば商標XELODA(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。ゲムシタビンを、例えばゲムシタビンが、例えば商標GEMZAR(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。ペメトレキセドを、例えばペメトレキセドが、例えば商標ALIMTA(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。フルダラビンを、例えばフルダラビンが、例えば商標FLUDARA(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。
トポイソメラーゼI阻害剤としては、トポテカン、イリノテカン(CPT−11)、SN−38および9−ニトロカンプトテシンが挙げられるが、これらに限定されない。イリノテカンを、例えばイリノテカンが、例えば商標CAMPTOSAR(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。トポテカンを、例えばトポテカンが、例えば商標HYCAMTIN(登録商標)で、販売されているような形態で、投与することができる。
トポイソメラーゼII阻害剤としては、アントラサイクリン(ドキソルビシン、ダウノルビシン、エピルビシン、ネモルビシンおよびイダルビシン)、ポドフィロトキシン(エトポシドおよびテニポシド)、アントラキノン(ミトキサントロンおよびロゾザントロン(losozanthrone))およびアクリジン(アクチノマイシンD、ブレオマイシンおよびマイトマイシン)が挙げられるが、これらに限定されない。エトポシドを、例えばエトポシドが、例えば商標EPOSIN(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。
成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤は、抗体または低分子量化合物であり得る。前者(抗体)としては、ベバシズマブおよびセツキシマブが挙げられるが、これらに限定されず;後者(低分子量化合物)としては、エルロチニブおよびゲフィチニブが挙げられるが、これらに限定されない。ベバシズマブを、例えばベバシズマブが、例えば商標AVASTIN(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。セツキシマブを、例えばセツキシマブが、例えば商標ERBITUX(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。エルロチニブを、例えばエルロチニブが、例えば商標TARCEVA(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。ゲフィチニブを、例えばゲフィチニブが、例えば商標IRESSA(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。
抗有糸分裂薬としては、タキサン(パクリタキセルおよびドセタキセル)が挙げられるが、これらに限定されない。パクリタキセルを、例えばパクリタキセルが、例えば商標TAXOL(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。
プロテアソーム阻害剤としては、Bortezomibが挙げられるが、これに限定されない。Bortezomibを、例えばBortezomibが、例えば商標VELCADE(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。
抗アポトーシスタンパク質の阻害剤としては、Bcl−2阻害剤Navitoclax(ABT−263)が挙げられるが、これらに限定されない。
細胞表面タンパク質に対する抗体としては、抗CD20モノクローナル抗体、例えばリツキシマブ、イブリツモマブ、チウキセタン、トシツモマブおよびオファツムマブが挙げられるが、これらに限定されない。リツキシマブを、例えばリツキシマブが、例えば商標RITUXAN(登録商標)で市販されている形態で、投与することができる。
本発明において、前記組み合わせのそれぞれの活性成分は、相乗的抗新生物作用を生じさせるために有効な量で存在する。
本発明は、抗新生物薬での抗新生物療法によって引き起こされる副作用を低減させるための、この低減を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法も提供し、この方法は、上で定義したとおりの式(I)の化合物とアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬およびプロテアソーム阻害剤から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬とを相乗的抗新生物作用を生じさせるために有効な量で含む組み合わせ製剤を前記哺乳動物に投与することを含む。
用語「相乗的抗新生物作用」とは、本明細書において用いる場合、上で定義したとおりの式(I)の化合物とアルキル化剤もしくはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬またはプロテアソーム阻害剤との組み合わせの有効量を哺乳動物(ヒトを含む。)に投与することによる成長腫瘍の阻害、好ましくは腫瘍の完全退縮を意味する。
用語「組み合わせ製剤」は、本明細書において用いる場合、上で定義したとおりの組み合わせパートナー(a)および(b)を、独立して投与することができる、または該組み合わせパートナー(a)および(b)の区別された量を有する様々な固定された組み合わせの使用により、即ち同時にまたは異なる時点で、投与することができるという意味で、特に「キット・オブ・パーツ」を規定する。従って、このキット・オブ・パーツのパーツを同時に投与することができ、または継時的にずらして、即ちこのキット・オブ・パーツのいずれのパートについても異なる時点でおよび等しいまたは異なる時間間隔で、投与することができる。非常に好ましくは、これらのパーツの組み合わせ使用での処置される疾患に対する作用が、組み合わせパートナー(a)および(b)のいずれか一方のみの使用によって得られる作用より大きくなるように、時間間隔を選択する。組み合わせ製剤で投与する組み合わせパートナー(a)の総量の組み合わせパートナー(b)の総量に対する比を変えて、例えば、処置すべき患者分集団の必要に、または患者の特定の疾患、年齢、性別、体重などによって様々な必要が存在する場合がある個々の患者の必要に、うまく対処することができる。好ましくは、少なくとも1つの有益な作用、例えば、組み合わせパートナー(a)および(b)の作用の相互強化、特に相乗作用、例えば、相加作用を超える作用、追加の有利な作用、より少ない副作用、組み合わせパートナー(a)および(b)の一方または両方の非有効投薬量での組み合わせ治療効果、ならびに非常に好ましくは、組み合わせパートナー(a)および(b)の強い相乗作用がある。
用語「投与される」または「投与すること」は、本明細書において用いる場合、非経口および/または経口投与を意味する。「非経口」とは、静脈内、皮下および筋肉内(intramuscolar)投与を意味する。
本発明の方法において、式(I)の化合物の投与のために一般に利用される治療コースは、遊離塩基として1mg/m2から0.5g/m2の範囲である。さらに好ましくは、利用される治療コースは、遊離塩基として約20mg/m2/日から約200mg/m2/日である。典型的なレジメンは、次の投与スケジュールを含む:1日1回、連続21日間まで;合計14日のサイクル(2週サイクル)については1日1回、連続7日間、その後、1週間の休薬期間;1日1回、14日間、その後、1週間の休薬期間(3週サイクル);4週サイクルの第1日から第7日および第15日から第21日に1日1回。
式(I)の化合物を様々な剤形で、例えば、錠剤、カプセル、糖衣もしくはフィルムコート錠、溶液もしくは懸濁液の形態で経口的に;坐剤の形態で直腸的に;非経口的に、例えば筋肉内的に、または静脈内および/もしくはクモ膜下および/もしくは髄腔内注射もしくは注入により、投与することができる。
本発明の方法において、アルキル化剤、好ましくはテモゾロミドの投与のために一般に利用される治療コースは、1日1回、15mg/m2から300mg/m2である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、連続42日間まで1日1回、約50mg/m2から150mg/m2である。
白金誘導体、好ましくはシスプラチンの投与のために一般に利用される治療コースは、2から4週間ごとに10mg/m2/日から100mg/m2/日である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、3から4週間に1回、第1日に約50mg/m2から100mg/m2である。
白金誘導体、好ましくはカルボプラチンの投与のために一般に利用される治療コースは、全身曝露(AUC値として表される。)、患者の腎機能、および投与スケジュールに依存する。2から4週スケジュールで4から6mg/mL/分のAUCを目標にするレジメンを通常は採用する。さらに好ましくは、4週スケジュールで5mg/mL/分のAUCを目標にするレジメンを用いる。
代謝拮抗剤、好ましくはゲムシタビンまたはペメトレキセドの投与のために一般に利用される治療コースは、週1回の投与の場合、200mg/m2から2000mg/m2である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、21日サイクルの第1および第8日にもしくは28日サイクルの第1、8、15日に(ゲムシタビン)または21日サイクルの第1日に(ペメトレキセド)、約500mg/m2から1250mg/m2である。
代謝拮抗剤、好ましくはフルダラビンの投与のために一般に利用される治療コースは、1日1回の投与の場合、15mg/m2から40mg/m2である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、28日サイクルの第1から5日に約25mg/m2である。
トポイソメラーゼI阻害剤、好ましくはイリノテカンの投与のために一般に利用される治療コースは、42日サイクルの第1、8、15、22日にまたは42日サイクルの第1、15、29日にまたは21日サイクルの第1日に35mg/m2から350mg/m2である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、42日サイクルの第1、8、15、22および29日に125mg/m2である。
トポイソメラーゼII阻害剤、好ましくはエトポシドの投与のために一般に利用される治療コースは、21もしくは28日サイクルの3から5日間、または21もしくは28日サイクルの第1、3、5日に、1日1回、10mg/m2から200mg/m2、好ましくは1日1回、35から100mg/m2である。これらの投薬量は、IV投与を意図したものであり、経口投与の場合は用量を倍にする。
成長因子受容体の阻害剤、好ましくはエルロチニブの投与のために一般に利用される治療コースは、1日1回、10から1000mgである。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、1日1回、100から150mgである。
成長因子受容体の阻害剤、好ましくはベバシズマブの投与のために一般に利用される治療コースは、14日サイクルまたは21日サイクルの第1日に0.1mg/m2から100mg/m2である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、14日サイクルまたは21日サイクルの第1日に1から20mg/m2である。
抗有糸分裂薬、好ましくはパクリタキセルの投与のために一般に利用される治療コースは、14もしくは21日サイクルの第1日に50mg/m2から175mg/m2、または週1回、30mg/m2である。さらに好ましくは一般に利用される治療コースは、21日サイクルの第1日に175mg/m2である。
プロテアソーム阻害剤、好ましくはボルテゾミブの投与のために一般に利用される治療コースは、3週間ごとに0.1mg/m2から30mg/m2である。
抗アポトーシスタンパク質の阻害剤、好ましくはNavitoclax(ABT−263)の投与のために利用される治療コースには明確な基準がないが、数ある要因の中でも、処置すべき疾患および患者の状態に依存する。
細胞表面タンパク質に対する抗体、好ましくはリツキシマブの投与のために一般に利用される治療コースは、週1回の投与の場合、50mg/m2から1000mg/m2である。さらに好ましくは、一般に利用される治療コースは、7日サイクルの第1日に約250から500mg/m2、さらに好ましくは375mg/m2である。
本発明の抗新生物療法は、膀胱、乳房、結腸、腎臓、肝臓、肺(小細胞肺癌を含む。)、食道、胆嚢、卵巣、膵臓、胃、子宮頚、甲状腺、前立腺および皮膚(扁平上皮癌を含む。)などの癌腫;白血病、急性リンパ球性白血病、急性リンパ芽球性白血病、慢性リンパ球性白血病、B細胞リンパ腫、T細胞リンパ腫、ホジキンリンパ腫、非ホジキンリンパ腫、ヘアリーセルリンパ腫およびバーキットリンパ腫、多発性骨髄腫を含む、リンパ系統の造血性腫瘍;急性および慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群および前骨髄球性白血病を含む、骨髄系統の造血性腫瘍;線維肉腫および横紋筋肉腫を含む、間葉起源の腫瘍;星状細胞腫、神経芽腫、神経膠腫およびシュワン細胞腫を含む、中枢および末梢神経系の腫瘍;黒色腫、精上皮腫、奇形癌、骨肉腫、色素性乾皮症、角化黄色腫(keratoxanthoma)、甲状腺濾胞癌およびカポジ肉腫を含む、他の腫瘍を含めて(しかしこれらに限定されない。)、すべての癌形態の処置に特に適する。
上で述べたように、本発明の組み合わせの効果は、並行して増加される毒性を伴うことなく有意に増加される。言い換えると、本発明の組み合わせ療法は、本発明の組み合わせのパートナー(a)および/またはパートナー(b)の抗腫瘍作用を強化して腫瘍に対する最も有効でより少ない毒性の処置をもたらす。
本発明による医薬組成物は、抗癌療法に有用である。
本発明は、市販用パッケージをさらに提供し、このパッケージは、適切な容器手段の中に、(a)上で定義したとおりの式(I)の化合物ならびに(b)アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬およびプロテアソーム阻害剤から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬(前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。)を、これらの同時、個別または逐次使用についての説示と共に含む。
本発明によるパッケージにおいて、パートナー(a)および(b)のそれぞれは、単一の容器手段の中にまたは別個の容器手段の中に存在する。
本発明のもう1つの実施形態は、上で説明したとおりの医薬組成物または製品を含む市販用パッケージである。
細胞増殖の調節におけるcdc7タンパク質の重要な役割のため、本発明の組み合わせは、例えば両性前立腺肥大症、家族性腺腫症、ポリープ症、神経線維腫症、乾癬、アテローム性動脈硬化症に関連した血管平滑筋細胞(vascular smooth cell)増殖、肺線維症、関節炎、糸球体腎炎ならびに手術後狭窄および再狭窄などの、様々な細胞増殖性障害の処置にも有用である。
本発明の組み合わせは、アポトーシスのモジュレーターとして、癌の処置、ウイルス感染症の処置、HIV感染個体におけるAIDS発症の予防、自己免疫疾患の予防および神経変性疾患の予防にも有用であり得る。
本発明の組み合わせの活性は、例えば下記のインビボおよびインビトロ試験によって証明される(これらは、本発明を例証するためのものであり、限定するためのものではない。)。
材料および方法。対数増殖期ヒト乳癌(Mcf−7)、ヒト卵巣癌(A−2780)、ヒト多発性骨髄腫(L−363)、ヒト結腸直腸癌(HCT−116)およびヒト黒色腫(A−357)細胞系を接種し、37℃で、加湿5%CO2雰囲気で温置した。薬物を実験培養物に添加し、37℃で72時間、暗所で温置を行った。式(I)の化合物および抗新生物薬を段階的用量で培地に添加し、この添加を接種の24時間後から開始した。薬物溶液は、使用直前に調製した。処理の終了時に、Envision(PerkinElmer)リーダーを使用して細胞内アデノシン三リン酸監視システム(CellTiterGlo−Promega)により細胞増殖を判定した。Assay Explorer(MDL)プログラムを用いて対照データに対して処理データを比較することにより、阻害活性を評価した。シグモイド補間曲線を用いて細胞成長の50%を阻害する用量を計算した。作用機序が互いに完全に独立している薬剤(mutually nonexclusive drugs)についてのChou−Talalayの方程式(adv Enzyme Regul 1984;22:27−55)に基づく多剤効果分析用の有標コンピュータプログラムを用いて、組み合わせ指数(C.I.)を計算した。この場合、<1のC.I.は、相加作用を超える作用;C.I.:>3 強い拮抗作用;1.3から3 拮抗作用;1.2から0.8 相加性;0.8から0.3 相乗作用;<0.3 強い相乗作用を示す。
[実施例1]
ゲムシタビンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7ヒト乳腺癌細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表1に示す。
ゲムシタビンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7ヒト乳腺癌細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表1に示す。
結果は、式(I)の化合物を代謝拮抗剤ゲムシタビンと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗または強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例2]
シスプラチンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表2に示す。
シスプラチンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表2に示す。
結果は、式(I)の化合物を白金含有化合物シスプラチンと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗または強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例3]
シスプラチンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
A2780ヒト卵巣癌腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表3に示す。
シスプラチンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
A2780ヒト卵巣癌腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表3に示す。
結果は、式(I)の化合物を白金含有化合物シスプラチンと効果的に組み合わせて、この細胞系においてもヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例4]
SN−38との組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
SN−38は、加水分解によりイリノテカンから得られる、イリノテカンの代謝産物である。Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表4に示す。
SN−38との組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
SN−38は、加水分解によりイリノテカンから得られる、イリノテカンの代謝産物である。Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表4に示す。
結果は、式(I)の化合物をトポイソメラーゼI阻害剤SN−38と効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例5]
エトポシドとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表5に示す。
エトポシドとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表5に示す。
結果は、式(I)の化合物をエトポシドと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例6]
パクリタキセルとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表6に示す。
パクリタキセルとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表6に示す。
結果は、式(I)の化合物を化合物パクリタキセルと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例7]
エルロチニブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表7に示す。
エルロチニブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表7に示す。
結果は、式(I)の化合物をエルロチニブと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例8]
ボルテゾミブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表8に示す。
ボルテゾミブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
Mcf−7細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表8に示す。
結果は、式(I)の化合物をボルテゾミブと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗または強い相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例9]
ボルテゾミブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
HCT116ヒト結腸癌腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表9に示す。
ボルテゾミブとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
HCT116ヒト結腸癌腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表9に示す。
結果は、式(I)の化合物をボルテゾミブと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例10]
ABT−263との組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
L−363ヒト多発性骨髄腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表10に示す。
ABT−263との組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
L−363ヒト多発性骨髄腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表10に示す。
結果は、式(I)の化合物をABT−263と効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例11]
ダカルバジンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
A375ヒト黒色腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表11におよび表12に示す。
ダカルバジンとの組み合わせのインビトロ細胞傷害活性
A375ヒト黒色腫細胞系において単剤としておよび組み合わせで薬剤を用いて得た結果を表11におよび表12に示す。
結果は、同時または逐次処理スケジュールを用いて、式(I)の化合物をダカルバジンと効果的に組み合わせて、ヒト腫瘍細胞に対して相乗作用を生じさせることができることを示している。
[実施例12]
式(I)の化合物とベバシズマブの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
CD−1 Nu/Nu雌マウスをイタリア国のCharles Riverから入手した。スチームオートクレーブで処理した(滅菌)床敷を用いてケージの中でこれらの動物を管理し、滅菌した食餌および水を自由に与えた。MX−1ヒト乳房癌腫(米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)から)を無胸腺マウスにおいて皮下(SC)移植により維持した。生存可能MX−1腫瘍フラグメント(計量20から30mg)をストック腫瘍から無菌的に採取し、トロカール植込みにより無胸腺ヌードマウスの左側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍の出現について定期的に検査した。腫瘍が触診可能となったとき処置を開始した。式(I)の化合物を経口経路によって10mL/kgの容積で第2、4、6、8、10および12日に20mg/kgの日用量で投与した。ベバシズマブを静脈内経路によって第1、5、9および13日に20mg/kgの用量で投与した。組み合わせた場合は、式(I)の化合物を第2、4、6、8、10および12日におよびベバシズマブを第1、5、9および13日に投与した。腫瘍成長および体重を3日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。2つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した:長さ(mm)×幅2/2。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した(参考にAnticancer drugs 7:437−60,1996を参照のこと)。この遅延(T−C値)を、治療群(T)および対照群(C)腫瘍が所定のサイズ(1g)に達するために必要とする時間(日数)の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表13に報告する。
式(I)の化合物とベバシズマブの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
CD−1 Nu/Nu雌マウスをイタリア国のCharles Riverから入手した。スチームオートクレーブで処理した(滅菌)床敷を用いてケージの中でこれらの動物を管理し、滅菌した食餌および水を自由に与えた。MX−1ヒト乳房癌腫(米国微生物系統保存機関(American Type Culture Collection)から)を無胸腺マウスにおいて皮下(SC)移植により維持した。生存可能MX−1腫瘍フラグメント(計量20から30mg)をストック腫瘍から無菌的に採取し、トロカール植込みにより無胸腺ヌードマウスの左側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍の出現について定期的に検査した。腫瘍が触診可能となったとき処置を開始した。式(I)の化合物を経口経路によって10mL/kgの容積で第2、4、6、8、10および12日に20mg/kgの日用量で投与した。ベバシズマブを静脈内経路によって第1、5、9および13日に20mg/kgの用量で投与した。組み合わせた場合は、式(I)の化合物を第2、4、6、8、10および12日におよびベバシズマブを第1、5、9および13日に投与した。腫瘍成長および体重を3日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。2つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した:長さ(mm)×幅2/2。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した(参考にAnticancer drugs 7:437−60,1996を参照のこと)。この遅延(T−C値)を、治療群(T)および対照群(C)腫瘍が所定のサイズ(1g)に達するために必要とする時間(日数)の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表13に報告する。
式(I)の化合物をベバシズマブと組み合わせたときに観察されたT−Cは、個々の処置によって得られたT−Cの単純な加算によって期待されたものに類似しており、相加性を示した。処置群のいずれにおいても毒性は観察されなかった。
[実施例13]
式(I)の化合物とイリノテカンの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
Harlan(イタリア国)からのBalb、Nu/Nu雄マウスを、滅菌された濾紙カバー、食餌および床敷ならびに酸性水を有するケージの中で、欧州連合司令(European Communities Council Directive)番号86/609/EECに従って管理した。HCT−116ヒト結腸癌腫瘍フラグメントを皮下内植した。腫瘍が触診可能となったとき処置を開始した。式(I)の化合物を経口経路によって第2、4、6、8、10、12日に1日1回20mg/kgの日用量で投与した。イリノテカンを静脈内経路によって第1、5、9日に45mg/kgの用量で投与した。組み合わせた場合は、式(I)の化合物を第2、4、6、8、10、12日におよびイリノテカンを第1、5、9日に投与した。腫瘍成長および体重を3日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。2つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した:長さ(mm)×幅2/2。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した(参考にAnticancer drugs 7:437−60,1996を参照のこと)。この遅延(T−C値)を、治療群(T)および対照群(C)腫瘍が所定のサイズ(1g)に達するために必要とする時間(日数)の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表14に報告する。
式(I)の化合物とイリノテカンの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
Harlan(イタリア国)からのBalb、Nu/Nu雄マウスを、滅菌された濾紙カバー、食餌および床敷ならびに酸性水を有するケージの中で、欧州連合司令(European Communities Council Directive)番号86/609/EECに従って管理した。HCT−116ヒト結腸癌腫瘍フラグメントを皮下内植した。腫瘍が触診可能となったとき処置を開始した。式(I)の化合物を経口経路によって第2、4、6、8、10、12日に1日1回20mg/kgの日用量で投与した。イリノテカンを静脈内経路によって第1、5、9日に45mg/kgの用量で投与した。組み合わせた場合は、式(I)の化合物を第2、4、6、8、10、12日におよびイリノテカンを第1、5、9日に投与した。腫瘍成長および体重を3日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。2つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した:長さ(mm)×幅2/2。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した(参考にAnticancer drugs 7:437−60,1996を参照のこと)。この遅延(T−C値)を、治療群(T)および対照群(C)腫瘍が所定のサイズ(1g)に達するために必要とする時間(日数)の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表14に報告する。
式(I)の化合物をイリノテカンと組み合わせたときに観察されたT−Cは、個々の処置によって得られたT−Cの単純な加算によって期待されたものより優れており、相乗作用を示した。
[実施例14]
式(I)の化合物とドセタキセルの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
CD1 Nu/Nu雌マウスをイタリア国のCharles Riverから入手した。スチームオートクレーブで処理した(滅菌)床敷を用いてケージの中でこれらの動物を管理し、滅菌した食餌および水を自由に与えた。MX−1ヒト乳房癌腫(米国微生物系統保存機関から)を無胸腺マウスにおいて皮下(SC)移植により維持した。生存可能MX−1腫瘍フラグメント(計量20から30mg)をストック腫瘍から無菌的に採取し、トロカール植込みにより無胸腺ヌードマウスの左側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍の出現について定期的に検査した。治療を開始したとき、平均腫瘍容積は約110mm3であった。
式(I)の化合物とドセタキセルの組み合わせのインビボ細胞傷害活性
CD1 Nu/Nu雌マウスをイタリア国のCharles Riverから入手した。スチームオートクレーブで処理した(滅菌)床敷を用いてケージの中でこれらの動物を管理し、滅菌した食餌および水を自由に与えた。MX−1ヒト乳房癌腫(米国微生物系統保存機関から)を無胸腺マウスにおいて皮下(SC)移植により維持した。生存可能MX−1腫瘍フラグメント(計量20から30mg)をストック腫瘍から無菌的に採取し、トロカール植込みにより無胸腺ヌードマウスの左側腹部に皮下移植した。動物を腫瘍の出現について定期的に検査した。治療を開始したとき、平均腫瘍容積は約110mm3であった。
式(I)の化合物を経口経路によって第2、4、6、9、11、13日に1日1回20mg/kgの用量で投与した。ドセタキセルを静脈内経路によって第1、8、15日に5mg/kgの用量で投与した。組み合わせた場合は、式(I)の化合物を第2、4、6、9、11、13日におよびドセタキセルを第1、8、15日に投与した。腫瘍成長および体重を3日ごとに測定した。腫瘍成長をキャリパーによって評定した。2つの直径を記録し、次の式に従って腫瘍重量を計算した:長さ(mm)×幅2/2。抗腫瘍処置の効果を腫瘍の対数成長の開始の遅延として評価した(参考にAnticancer drugs 7:437−60,1996を参照のこと)。この遅延(T−C値)を、治療群(T)および対照群(C)腫瘍が所定のサイズ(1g)に達するために必要とする時間(日数)の差と定義した。抗体重量減少に基づいて毒性を評価した。結果を表15に報告する。
式(I)の化合物をドセタキセルと組み合わせたときに観察されたT−Cは、個々の処置によって得られたT−Cの単純な加算によって期待されたものより優れており、強い相乗作用を示した。120日の観察の後、動物には依然として腫瘍がなかった。
Claims (23)
- アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、白金誘導体である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 白金誘導体が、シスプラチンである、請求項2に記載の組み合わせ。
- アルキル化剤またはアルキル化様作用剤が、ダカルバジンである、請求項1に記載の組み合わせ。
- 代謝拮抗剤が、5−フルオロウラシル、カペシタビン、ゲムシタビン、ペメトレキセド、メトトレキサートおよびエダトレキサートから成る群より選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- 代謝拮抗剤が、ゲムシタビンである、請求項5に記載の組み合わせ。
- トポイソメラーゼI阻害剤が、トポテカン、イリノテカン、SN−38および9−ニトロカンプトテシンから成る群より選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- トポイソメラーゼI阻害剤が、イリノテカンまたはSN−38である、請求項7に記載の組み合わせ。
- トポイソメラーゼII阻害剤が、アントラサイクリン、ポドフィロトキシン、アントラキノンおよびアクリジンから成る群より選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- トポイソメラーゼII阻害剤が、エトポシドである、請求項9に記載の組み合わせ。
- 成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤が、抗体および低分子量化合物から成る群より選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- 抗体がベバシズマブである、請求項11に記載の組み合わせ。
- 低分子量化合物が、エルロチニブである、請求項11に記載の組み合わせ。
- 抗有糸分裂薬が、パクリタキセルおよびドセタキセルから成る群より選択される、請求項1に記載の組み合わせ。
- プロテアソーム阻害剤が、ボルテゾミブである、請求項1に記載の組み合わせ。
- 抗アポトーシスタンパク質の阻害剤が、Navitoclax(ABT−263)である、請求項1に記載の組み合わせ。
- 同時、個別または逐次使用のための組み合わせ製剤である、請求項1から16のいずれか一項に記載の組み合わせ。
- 増殖性障害を処置するまたは増殖性障害の進行を遅延させる方法において使用するための、請求項1から16のいずれか一項に記載の組み合わせであって、前記方法は処置または遅延を必要とする被検者への該治療用の組み合わせの同時、逐次または個別投与を含む、組み合わせ。
- 医薬的に許容される担体、希釈剤または賦形剤と混合された請求項1から16のいずれか一項に記載の組み合わせを含む医薬組成物。
- 増殖性障害の処置のための薬物の調製における、請求項1に定義したとおりの式(I)の化合物の使用であって、前記治療は上で定義したとおりの式(I)の化合物およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬を同時に、逐次的にまたは個別に被検者に投与することを含む、使用。
- 増殖性障害を処置するための薬物の調製における、請求項1に定義したとおりの式(I)の化合物、およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬の使用。
- 抗新生物薬での抗新生物療法によって引き起こされる副作用を低減させるための、該低減を必要とするヒトを含む哺乳動物における方法であって、請求項1に記載の式(I)の化合物、およびアルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬を、相乗的抗新生物作用を生じさせるために有効な量で含む組み合わせ製剤を前記哺乳動物に投与することを含むものである、方法。
- 市販用パッケージであって、適切な容器手段の中に、(a)上で定義したとおりの式(I)の化合物、ならびに(b)アルキル化剤またはアルキル化様作用剤、代謝拮抗剤、トポイソメラーゼI阻害剤、トポイソメラーゼII阻害剤、成長因子のまたは成長因子受容体の阻害剤、抗有糸分裂薬、プロテアソーム阻害剤、抗アポトーシスタンパク質の阻害剤および細胞表面タンパク質に対する抗体から成る群より選択される1つ以上の抗新生物薬(前記活性成分は、それぞれの場合、これらの遊離形態でまたは医薬的に許容される塩もしくは任意の水和物の形態で存在する。)を、これらの同時、個別または逐次使用についての説示と共に含むものである、市販用パッケージ。
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