TR2021008987T - Kanser terapi̇si̇ne yöneli̇k yöntemler - Google Patents
Kanser terapi̇si̇ne yöneli̇k yöntemlerInfo
- Publication number
- TR2021008987T TR2021008987T TR2021/008987 TR2021008987T TR 2021008987 T TR2021008987 T TR 2021008987T TR 2021/008987 TR2021/008987 TR 2021/008987 TR 2021008987 T TR2021008987 T TR 2021008987T
- Authority
- TR
- Turkey
- Prior art keywords
- formula
- compound
- bcr
- abl
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 64
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 122
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 44
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 208000002250 Hematologic Neoplasms Diseases 0.000 claims abstract description 15
- 208000032791 BCR-ABL1 positive chronic myelogenous leukemia Diseases 0.000 claims description 66
- 208000010833 Chronic myeloid leukaemia Diseases 0.000 claims description 64
- 230000035772 mutation Effects 0.000 claims description 58
- WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 3-[6-[4-(trifluoromethoxy)anilino]-4-pyrimidinyl]benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC(C=2N=CN=C(NC=3C=CC(OC(F)(F)F)=CC=3)C=2)=C1 WEVYNIUIFUYDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 51
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 50
- 208000033761 Myelogenous Chronic BCR-ABL Positive Leukemia Diseases 0.000 claims description 48
- 229940121358 tyrosine kinase inhibitor Drugs 0.000 claims description 26
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 20
- 239000005483 tyrosine kinase inhibitor Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 150000004917 tyrosine kinase inhibitor derivatives Chemical class 0.000 claims description 12
- 206010066476 Haematological malignancy Diseases 0.000 claims description 11
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 11
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 11
- -1 C3-( Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 8
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 7
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 6
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 claims description 5
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 claims description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 claims description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 26
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 25
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 20
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 18
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 16
- 229960001131 ponatinib Drugs 0.000 description 15
- 239000002137 L01XE24 - Ponatinib Substances 0.000 description 14
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 14
- PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N ponatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC(C(=C1)C(F)(F)F)=CC=C1NC(=O)C1=CC=C(C)C(C#CC=2N3N=CC=CC3=NC=2)=C1 PHXJVRSECIGDHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 230000002559 cytogenic effect Effects 0.000 description 9
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 6
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 6
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 5
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 4
- 239000005517 L01XE01 - Imatinib Substances 0.000 description 4
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 4
- 102100022596 Tyrosine-protein kinase ABL1 Human genes 0.000 description 4
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 4
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 4
- 230000005750 disease progression Effects 0.000 description 4
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 4
- 229960002411 imatinib Drugs 0.000 description 4
- KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N imatinib Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)C=C1 KTUFNOKKBVMGRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 4
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000024893 Acute lymphoblastic leukemia Diseases 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 3
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 3
- 102100029375 Crk-like protein Human genes 0.000 description 3
- ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N Dasatinib Chemical compound C=1C(N2CCN(CCO)CC2)=NC(C)=NC=1NC(S1)=NC=C1C(=O)NC1=C(C)C=CC=C1Cl ZBNZXTGUTAYRHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010059866 Drug resistance Diseases 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 101000919315 Homo sapiens Crk-like protein Proteins 0.000 description 3
- 239000002067 L01XE06 - Dasatinib Substances 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009527 Refractory anemia Diseases 0.000 description 3
- 208000033501 Refractory anemia with excess blasts Diseases 0.000 description 3
- 206010072684 Refractory cytopenia with unilineage dysplasia Diseases 0.000 description 3
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 3
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 3
- 230000000719 anti-leukaemic effect Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002448 dasatinib Drugs 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 3
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 3
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000006870 function Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 208000016586 myelodysplastic syndrome with excess blasts Diseases 0.000 description 3
- 210000003819 peripheral blood mononuclear cell Anatomy 0.000 description 3
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 3
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000006555 (C3-C5) cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000014697 Acute lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N Benzamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CC=C1 KXDAEFPNCMNJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- 102100027844 Fibroblast growth factor receptor 4 Human genes 0.000 description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 101100334744 Homo sapiens FGFR4 gene Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 2
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 2
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 2
- 239000005536 L01XE08 - Nilotinib Substances 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 201000003793 Myelodysplastic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 208000006664 Precursor Cell Lymphoblastic Leukemia-Lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 108090000412 Protein-Tyrosine Kinases Proteins 0.000 description 2
- 102000004022 Protein-Tyrosine Kinases Human genes 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 2
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940043264 dodecyl sulfate Drugs 0.000 description 2
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008029 eradication Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 201000003444 follicular lymphoma Diseases 0.000 description 2
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 2
- 230000000977 initiatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 2
- 229960001346 nilotinib Drugs 0.000 description 2
- HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N nilotinib Chemical compound C1=NC(C)=CN1C1=CC(NC(=O)C=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=CC=3)C(C)=CC=2)=CC(C(F)(F)F)=C1 HHZIURLSWUIHRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000021317 phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N (+/-)-Camphoric acid Chemical compound CC1(C)C(C(O)=O)CCC1(C)C(O)=O LSPHULWDVZXLIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940080296 2-naphthalenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 3-phenylpropionate Chemical compound [O-]C(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031261 Acute myeloid leukaemia Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 201000004384 Alopecia Diseases 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- 102100022014 Angiopoietin-1 receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000534414 Anotopterus nikparini Species 0.000 description 1
- 208000010839 B-cell chronic lymphocytic leukemia Diseases 0.000 description 1
- 208000003950 B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003840 Bafetinib Substances 0.000 description 1
- 208000004860 Blast Crisis Diseases 0.000 description 1
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 101150072134 CML3 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 206010053567 Coagulopathies Diseases 0.000 description 1
- UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N Cytarabine Chemical compound O=C1N=C(N)C=CN1[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 UHDGCWIWMRVCDJ-CCXZUQQUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M D-gluconate Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-M 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 102100036725 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Human genes 0.000 description 1
- 101710131668 Epithelial discoidin domain-containing receptor 1 Proteins 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 108091008794 FGF receptors Proteins 0.000 description 1
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M Formate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000753291 Homo sapiens Angiopoietin-1 receptor Proteins 0.000 description 1
- 101100186485 Homo sapiens NAT8L gene Proteins 0.000 description 1
- 101000692455 Homo sapiens Platelet-derived growth factor receptor beta Proteins 0.000 description 1
- 101000579425 Homo sapiens Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Proteins 0.000 description 1
- 101000932478 Homo sapiens Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Proteins 0.000 description 1
- 101000984753 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase B-raf Proteins 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000019025 Hypokalemia Diseases 0.000 description 1
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 1
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 239000002145 L01XE14 - Bosutinib Substances 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- 241000282567 Macaca fascicularis Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L Malonate Chemical compound [O-]C(=O)CC([O-])=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 102100032380 N-acetylaspartate synthetase Human genes 0.000 description 1
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 1
- 101150095654 Nat8f3 gene Proteins 0.000 description 1
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000015914 Non-Hodgkin lymphomas Diseases 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 208000012641 Pigmentation disease Diseases 0.000 description 1
- 102100026547 Platelet-derived growth factor receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M Propionate Chemical compound CCC([O-])=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 102100028286 Proto-oncogene tyrosine-protein kinase receptor Ret Human genes 0.000 description 1
- WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N Pyrazole Chemical compound C=1C=NNC=1 WTKZEGDFNFYCGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 102100020718 Receptor-type tyrosine-protein kinase FLT3 Human genes 0.000 description 1
- 102000001332 SRC Human genes 0.000 description 1
- 108060006706 SRC Proteins 0.000 description 1
- 102100027103 Serine/threonine-protein kinase B-raf Human genes 0.000 description 1
- 206010040865 Skin hyperpigmentation Diseases 0.000 description 1
- 206010067868 Skin mass Diseases 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 244000061456 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N Stearinsaeure-hexadecylester Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCCCCCCCCCCCCCCC SSZBUIDZHHWXNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010042971 T-cell lymphoma Diseases 0.000 description 1
- 208000027585 T-cell non-Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M Thiocyanate anion Chemical compound [S-]C#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000016025 Waldenstroem macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 208000033559 Waldenström macroglobulinemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002250 absorbent Substances 0.000 description 1
- 230000002745 absorbent Effects 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L adipate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC([O-])=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N alpha-glycerophosphate Natural products OCC(O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229940072107 ascorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229940009098 aspartate Drugs 0.000 description 1
- 229950002365 bafetinib Drugs 0.000 description 1
- ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N bafetinib Chemical compound C1[C@@H](N(C)C)CCN1CC1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(NC=3N=C(C=CN=3)C=3C=NC=NC=3)C(C)=CC=2)C=C1C(F)(F)F ZGBAJMQHJDFTQJ-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940077388 benzenesulfonate Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940050390 benzoate Drugs 0.000 description 1
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N beta-phenylpropanoic acid Natural products OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 208000015294 blood coagulation disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- LNOPGTVTRPYVBJ-UHFFFAOYSA-N boric acid butanoic acid Chemical compound C(CCC)(=O)O.B(O)(O)O LNOPGTVTRPYVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003736 bosutinib Drugs 0.000 description 1
- UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N bosutinib Chemical compound C1=C(Cl)C(OC)=CC(NC=2C3=CC(OC)=C(OCCCN4CCN(C)CC4)C=C3N=CC=2C#N)=C1Cl UBPYILGKFZZVDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L calcium glucoheptonate Chemical compound [Ca+2].OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)C([O-])=O FATUQANACHZLRT-KMRXSBRUSA-L 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 150000004649 carbonic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229940121657 clinical drug Drugs 0.000 description 1
- 230000009852 coagulant defect Effects 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 229960000684 cytarabine Drugs 0.000 description 1
- 238000011393 cytotoxic chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M dodecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCC([O-])=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidate Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 1
- 238000009505 enteric coating Methods 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 230000027950 fever generation Effects 0.000 description 1
- 102000052178 fibroblast growth factor receptor activity proteins Human genes 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 230000002068 genetic effect Effects 0.000 description 1
- 229940050410 gluconate Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 230000004217 heart function Effects 0.000 description 1
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011134 hematopoietic stem cell transplantation Methods 0.000 description 1
- 208000005252 hepatitis A Diseases 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N hydrogen thiocyanate Natural products SC#N ZMZDMBWJUHKJPS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M hydrogensulfate Chemical compound OS([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 201000001421 hyperglycemia Diseases 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000002650 immunosuppressive therapy Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011221 initial treatment Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940001447 lactate Drugs 0.000 description 1
- 229940099584 lactobionate Drugs 0.000 description 1
- JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N lactobionic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O JYTUSYBCFIZPBE-AMTLMPIISA-N 0.000 description 1
- 229940070765 laurate Drugs 0.000 description 1
- 208000021601 lentivirus infection Diseases 0.000 description 1
- 206010024378 leukocytosis Diseases 0.000 description 1
- 201000002364 leukopenia Diseases 0.000 description 1
- 231100001022 leukopenia Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 238000001325 log-rank test Methods 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 229940049920 malate Drugs 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N malic acid Chemical compound OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000002969 morbid Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000002071 myeloproliferative effect Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M naphthalene-2-sulfonate Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)[O-])=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L peroxydisulfate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O JRKICGRDRMAZLK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000004214 philadelphia chromosome Anatomy 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 229950010765 pivalate Drugs 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 208000024896 potassium deficiency disease Diseases 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 1
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 1
- 208000037821 progressive disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003856 quaternary ammonium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003340 retarding agent Substances 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N sn-glycerol 3-phosphate Chemical compound OC[C@@H](O)COP(O)(O)=O AWUCVROLDVIAJX-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K sodium citrate Chemical compound O.O.[Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O NLJMYIDDQXHKNR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 101150115144 sto gene Proteins 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L succinate(2-) Chemical compound [O-]C(=O)CCC([O-])=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 229940095064 tartrate Drugs 0.000 description 1
- 238000003419 tautomerization reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N undecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCC(O)=O ZDPHROOEEOARMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical class CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000002861 ventricular Effects 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Abstract
Mevcut buluş, hematolojik maligniteye sahip hastalar dahil olmak üzere kanserli hastaları tedavi etmeye yönelik yöntemler ile ilgilidir, burada yöntem, formülün (I) bir bileşiğinin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarının oral olarak uygulanmasını içerir, burada R1 ve R2 burada tanımlandığı gibidir.
Description
TARIFNAME
KANSER TERAPISINE YÖNELIK YÖNTEMLER
TEKNIK ALAN
Mevcut bulus, hematolojik maligniteye sahip hastalar dahil olmak üzere kanserli
hastalari tedavi etmeye yönelik yöntemler ile ilgilidir.
ÖNCEKI TEKNIK
Kanser, dünya çapinda topluin üzerinde önemli bir etkiye sahiptir. Kanser, insan
ölümünden sorumlu kardiyovasküler hastaliktan sonra ikinci en yaygin nedendir.
Birlesik Devletlerde teshis edildigini ve 589,430 insanin hastaliktan öldügünü
tahmin eder.
Kronik miyeloid lösemi (CML), kemik iliginin belirli kan Olusturucu hücrelerinde
baslayan bir kanser türüdür. CML hücreleri, normal hücreler içinde bulunmayan
BCR-ABL olan bir anormal geni içerir. Bu gen, CML hücrelerinin kontrolü
gelistirmesine ve tekrar üretmesine neden olan BCR-ABL olan bir proteini yapar.
BCR-ABL, bir tirosin kinaz olarak bilinen bir protein türüdür. BCR-ABL`yi
hedefleyen tirosin kinaz inhibitörleri (TKFlar) olarak bilinen ilaçlar, CML'ye
yönelik standart tedavidir.
proteinini spesifik olarak hedefleyecek ilk ilaçtir. Bunun ile birlikte imatinibe karsi
yeni görülen edinilmis direnç, CML”nin klinik yönetimine yönelik önemli bir sorun
haline gelmistir. 100°den fazla direnç ile ilgili BCR-ABL mutanti, klinikte
tanimlanmistir, bunlar arasinda "bekçi" T3151, klinik olarak edinilen tüm
mutantlarin yaklasik olarak %15-207si olmasi nedeniyle en yaygin mutasyondur.
39234.01
lmatinib direncinin üstesinden gelecek BCR-ABL inhibitörlerinin ikinci neSIini
tanimlamak üzere büyük çabalar sarf edilmistir. Bunun ile birlikte ikinci nesil
inhibitörler, en refrakter BCR-ABLT3151 mutantini inhibe edemez. BCR-ABLT3151
indüklü ilaç direnci, CML tedavisine yönelik karsilanmamis klinik bir sorun olmaya
devam eder. Buna uygun olarak yeni ve daha etkili tedaviye yönelik devam eden
bir ihtiyaç vardir. Mevcut bulusun yöntemleri, kanser hastalarina yeni fikirler sunar.
BULUSUN KISA AÇIKLAMASI
Mevcut bulus, formülün (1) bir bilesiginin:
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir
miktarinin hastaya uygulanmasini içeren bir hastada kanseri tedavi etmeye yönelik
yöntemler ile ilgilidir, burada R1, hidrojen, Ci-4 alkil, C3-6 sikloalkil, Ci-4 alkiloksi
veya fenildir; ve R2 hidrojen, Ci.4 alkil, C3-5 sikloalkil veya halojendir.
Belirli düzenlemelerde kanser hematolojik malignitedir.
Belirli düzenlemelerde heinatoloj ik malignite, kronik miyelojen lösemi dahil olmak
üzere lösemidir.
Belirli düzenlemelerde yöntem, mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli
kronik miyeloid lösemili hastanin tedavisindedir.
Belirli düzenlemelerde mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine karsi dirençli
kronik miyeloid lösemili hasta, BCR-ABL mutasyonlarindan kaynaklanir.
39234.01
M351T, Q252H, Y253F/H veya BCR-ABLWT mutasyonlaridir.
Belirli düzenlemelerde BCR-ABL mutasyonu, T3151mutasy0nudur.
Belirli düzenlemelerde formülün (l) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu, bu tür tedaviye ihtiyaci olan hastalara oral olarak uygulanir.
Belirli düzenlemelerde formülün (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu, 28 günlük tedavi döngüsü boyunca iki günde bir (QOD)
uygulanir.
Bir düzenlemede formülün (I) bilesigi, formülün (I-A) bir bilesigi:
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
Belirli düzenlemelerde formülün (1) veya formülün (l-A) bilesigi, yaklasik 1 mg,
yaklasik 2 mg, yaklasik 4 mg veya yaklasik 8 mg olan bir miktarda iki günde bir
uygulanir.
Belirli düzenlemelerde fonnülün (1) veya formülün (I-A) bilesigi yaklasik 12 mg
veya yaklasik 20 mg olan bir miktarda iki günde bir uygulanir.
Belirli düzenlemelerde formülün (I) veya formülün (l-A) bilesigi, yaklasik 30 mg,
yaklasik 40 mg veya yaklasik 45 mg olan bir miktarda iki günde bir uygulanir.
39234.01
Belirli düzenlemelerde formülün (I) veya formülün (I-A) bilesigi yaklasik 50 mg
veya yaklasik 60mg olan bir miktarda iki günde bir uygulanir.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, BCR-ABL mutantlari ile formülün (I) bir
bilesiginin veya bunun bir tuzunun temas ettirilmesini içeren BCR-ABL
mutantlarinin inhibe edilmesinin bir yöntemi ile ilgilidir, burada BCR-ABL
BCR-ABLWT”dir.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, T3151”den seçilen BCR-ABL mutantlari ile
formülün (I) bir bilesiginin veya bunun bir tuzunun temas ettirilmesini içeren BCR-
ABL mutantlarinin inhibe edilmesinin bir yöntemi ile ilgilidir.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, kronik miyelojen lösemi dahil olmak üzere
hematolojik maligniteyi tedavi etmeye yönelik formülün (I) veya fonnülün (I-A)
bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir ilaç
maddesi veya farmasötik bilesimi saglar.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, kronik miyelojen lösemi dahil olmak üzere
hematolojik maligniteyi tedavi etmeye ilaç yönelik ilaç maddesinin imalatinda
formülün (I) veya (I-A) bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tuzunun kullanimi ile ilgilidir.
SEKILLERIN KISA AÇIKLAMASI
Sekil lA ve IE, bir faz l arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin etkinligini (%n
CHR) gösterir.
Sekil 2A ve 2B, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin etkinligini
(MCyR %n) gösterir.
Sekil 3A, 3B ve 3C, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin dozuna (CP)
göre etkinligi (MCyR %n) gösterir.
39234.01
Sekil 4A ve 4B, bir faz l arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin MMR°sini
(MCyR %n) gösterir.
Sekil 5A ve SB, bir faz l arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin plazma
konsantrasyon-süre profillerini gösterir.
Sekil 6A ve 6B, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin etkinligini
gösterir.
Sekil 7A, CML-CP hastalari, Örnek 2'de formülün (I-A) bilesiginin yanit oranini
ve yanit derinligini gösterir. Sekil 7B, CML hastalarinda formülün (I-A) bilesiginin
ilerlemesiz sagkalimini (PFS) gösterir.
Sekil 8, BCR-ABLT315I'i ifade eden Ba/F3 tümör tasiyan farelerinin sagkalimi
üzerinde formülün (I-A) bilesiginin etkisini gösterir.
BULUSUN DETAYLI AÇIKLAMASI
Burada yayinlanan tüm belgeler, bütünüyle referans yoluyla buraya bu sekilde dahil
Aksi tanimlanmadikça burada kullanilan tüm teknik ve bilimsel terimler bu
tarifnamenin ait oldugu teknikte uzman kisi tarafindan yaygin olarak anlasilan ile
ayni anlama sahiptir.
”Yaklasik” terimi ile burada, yaklasik olarak, yaklasik düzeyde, kabaca veya
civarinda ifade edilir. "Yaklasik" terimi, sayisal bir aralik ile baglantili olarak
kullanildiginda bu, belirtilen sayisal degerlerin üzerine ve altina sinirlari
genisleterek bu araligi modifiye eder. Genel olarak "yaklasik" terimi, %lûaluk bir
varyans ile belirtilen degerin üzerine ve altina sayisal bir degeri modifiye etmek
üzere burada kullanilir.
”Içerir" ifadesi, “bunlar ile sinirli olmaksizin kapsar"a refere eder.
Burada kullanildigi üzere "tedavi", "tedavi etmek" veya "tedavi etme" terimleri,
bunlar ile sinirli olmaksizin terapötik fayda dahil olmak üzere bir hastaligin veya
39234.01
bozuklugun veya bunun bir veya daha fazla semptomunun baslangicinin tersine
çevrilmesi, hafifletilmesi, geciktirilmesi veya inhibe edilmesine refere eder. Bazi
düzenlemelerde tedavi, bir veya daha fazla semptom gelistikten sonra uygulanir.
Bazi düzenlemelerde tedavi, semptomlarin namevcudiyetinde uygulanabilir.
Örnegin tedavi, semptomlarin baslangicindan (örnegin semptomlarin bir geçmisi
isiginda ve/veya genetik veya diger duyarli etkenlerin isiginda) önce bir özneye
uygulanabilir. Tedaviye ayrica, örnegin nükslerini önlemek veya geciktirmek üzere
semptomlar giderildikten sonra devam edilebilir.
Terapötik fayda, kanser gibi tedavi edilen altta yatan bozuklugun eradikasyonunu
ve/veya ameliyorasyonunu içerir; bu ayrica, öznenin, altta yatan bozukluk ile
hastalikli olabilmesine ragmen bir gelismenin, öznede gözlemleneoegi sekilde altta
yatan bozukluk ile iliskilendirilen semptomlardan birinin veya daha fazlasinin
eradikasyonunu vefveya ameliyorasyonunu içerir. Bazi düzenlemelerde "tedavi"
veya "tedavi etme", asagidakilerden birini veya daha fazlasini içerir: (a) bozuklugun
(örnegin bozukluktan ortaya çikan bir veya daha fazla semptomun azaltilmasi
ve/veya bozuklugun de) inhibe edilmesi; (b) bozukluk ile iliskilendirilen bir veya
daha fazla semptomun gelisiminin yavaslatilmasi veya durdurulmasi (örnegin
bozukluk stabilize edilerek ve/veya bozuklugun kötüye gitmesi veya ilerlemesi
geoiktirilerek), ve/veya (c) bozuklugun hafifletilmesi (örnegin klinik semptomlarin
gerilemesine neden olarak, bozukluk hafifletilerek, bozuklugun ilerlemesi
geciktirilerek ve/veya yasam kalitesi artirilarak).
Burada kullanildigi üzere forrnülün (1) veya fonnülün (I-A) veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunun "uygulanmasi" veya "uygulamasi", örnegin
burada kullanildigi üzere herhangi bir uygun fonnülasyon veya uygulama yolu
kullanilarak bir bilesigin veya bunun fannasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun
veya bir ön ilacin veya bunun fannasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun bir
hastaya dagitimini kapsar.
39234.01
Burada kullanildigi üzere "terapötik olarak etkili miktar" veya "etkili miktar" terimi,
bir bozuklugu tedavi etmeye yönelik bir özneye uygulandiginda bozuklugun bu tür
tedavisini etkilemek üzere yeterli olan bir bilesik miktari dahil olmak üzere istenen
biyolojik veya tibbi yaniti saglamak üzere etkili olan bir miktara refere eder. Etkili
miktar, muamele edilecek öznenin bozuklugu ve bunun siddeti ve yasi, agirligi ve
benzerine bagli olarak degisecektir. Etkili miktari, bir veya daha fazla dozlarda
(örnegin tek bir doz veya çoklu dozlar, istenen tedavi bitis noktasi saglamak üzere
gerekebilir). Etkili bir miktarin, bir veya daha fazla diger ajanlar ile baglantili olarak
istenebilir veya faydali bir sonucun saglanabilmesi veya saglanmasi halinde etkili
bir miktarda verilecegi düsünülebilir. Birlikte uygulanan bilesiklerin uygun dozlari,
bilesigin kombine hareketi, katki maddesi veya sinerjistiginden dolayi düsürülebilir.
Burada kullanildigi üzere bir bozuklugun gelisiminin "geciktirilmesi", bozuklugun
gelisiminin ertelenmesi, engellenmesi, yavaslatilmasi, stabilize edilmesi ve/veya
ötelenmesini ifade eder. Gecikme, hastaligin ve/veya tedavi edilen bireyin
geçmisine bagli olarak degisen süre uzunluklarina sahip olabilir.
Burada kullanildigi üzere uygulamanin tasarlandigi "hasta" bunlar ile sinirli
olmaksizin insanlar (diger bir deyisle herhangi bir yas grubundan bir erkek veya
kadin, örnegin bir pediyatrik özne (örnegin bebek, çocuk, ergen) veya yetiskin özne
(örnegin genç yetiskin, orta yasli yetiskin veya yasli yetiskin)) ve/veya diger
primatlari (örnegin sinomolgus maymunlar, hint sebekleri) içerir.
Burada kullanildigi üzere "farmasötik olarak kabul edilebilir" veya "fizyolojik
olarak kabul edilebilir", veteriner veya insan farmasötik kullanimina yönelik uygun
olan farrnasötik bir bilesimin hazirlanmasinda kullanisli olan bilesikler, tuzlar,
bilesimler, dozaj formlari ve diger materyallere refere eder.
Burada kullanildigi üzere "farrnasötik olarak kabul edilebilir tuz", saglikli tibbi
degerlendirme kapsami dahilinde uygunsuz toksisite, iritasyon, alerjik reaksiyon
veya benzeri olmaksizin insanlarin ve ikinci derece hayvanlarin dokulari ile temas
39234.01
halinde kullanima yönelik uygun olan ve makul bir fayda/risk orani ile oranli olan
tuzlara refere eder. Farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar teknikte iyi bilinir.
Örnegin S. M. Berge et al., J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19,da detayli
olarak farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlari açiklar. Bilesik l'in farmasötik
olarak kabul edilebilir tuzlari, uygun inorganik ve organik asitler ve bazlardan
türetilen tuzlari içerir. Farmasötik olarak kabul edilebilir toksik olmayan asit ilave
tuzlarin örnekleri, hidroklorik asit, hidrobromik asit, fosforik asit, sülfürik asit ve
perklorik asit gibi inorganik asitler ile veya asetik asit, oksalik asit, maleik asit,
tartarik asit, sitrik asit, süksinik asit veya malonik asit gibi organik asitler ile veya
iyon degisimi gibi teknikte kullanilan diger yöntemler kullanilarak olustumlan bir
amino grubunun tuzlaridir. Diger farmasötik olarak kabul edilebilir tuzlar, adipat,
alginat, askorbat, aspartat, benzensülfonat, benzoat, bisülfat. borat. bütirat, kafurat,
karnforsülfonat, sitrat, siklopentanepropiyonat, diglükonat, dodesilsülfat,
etansülfonat, format, fumarat, glukoheptonat, gliserofosfat, glükonat, hemisülfat,
heptanoat, hekzanoat, hidroiyodit, 2-hidroksi-etansülf0nat, laktobiyonat, laktat,
laurat, lauril sülfat, malat, maleat, malonat, metansülfonat, 2-naftalensülfonat,
nikotinat, nitrat, oleat, oksalat, palmitat, parnoat, pektinat, persülfat, 3-
fenilpropiyonat, fosfat, pivalat, propiyonat, stearat, süksinat, sülfat, tartrat,
tiyosiyanat, p-toluensülfonat, undekanoat, valerat tuzlari ve benzerini içerir.
Farmasötik olarak kabul edilebilir karsi iyonlarin, farmasötik formülasyonlari
hazirlamaya yönelik olarak tercih edilmesine ragmen diger anyonlar, sentetik ara
ürünler olarak oldukça kabul edilebilirdir. Dolayisiyla bu, bu tür tuzlar kimyasal ara
ürünler oldugunda iyodit, oksalat, triflorometilsülfonat ve benzeri gibi farmasötik
olarak istenmeyen anyonlar olabilir.
Burada kullanildigi üzere alkil, metil, etil, n-propil, izopropil, n-bütil, sec-bütil,
izobütil veya tert-bütile refere eder. Alkil gruplari sübstitüe edilebilir veya sübstitûe
edilemez.
39234.01
Burada kullanildigi üzere sikloalkil, siklopropil, siklobütil, siklopentil veya
siklohekzile refere eder. Sikloalkil gruplari sübstitüe edilebilir veya sübstitüe
edilemez.
Burada kullanildigi üzere alkoksi, metoksi, etoksi, propoksi, izopropoksi bütoksi,
izobütoksi, sec-bütoksi veya tert-bütoksiye refere eder. Alkoksi gruplari sübstitüe
edilebilir veya sübstitüe edilemez.
Burada kullanildigi üzere halojen, florin, klorin, bromin veya iyodine refere eder.Burada kullanildigi üzere formülün (I) bilesigi, asagidaki yapiya sahiptir:
burada Ri, hidrojen, Ci-4 alkil, CM sikloalkil, Ci-4 alkiloksi veya fenildir; ve R2
hidrojen, Ci-4 alkil, C3-5 sikloalkil veya halojendir.
Burada kullanildigi üzere formülün (I-A) bilesigi, asagidaki yapiya sahiptir:
(I-A)“n1n bilesigine yönelik kimyasal isim, 3-(2-(lH-pirazolo[3,4-b]piridin-5-
il)etinil)-4-metil-N-(4-((4-metilpiperazin-1-il)metil)-3-(triflorometi1)fenil)-
benzamiddir.
39234.01
Burada kullanildigi üzere formülün (1) veya (l-A) bilesigi, herhangi bir totomer
formunu içerir. Sinirlayici olmayan bir örnek olarak totomerizasyon, pirazol ve
pirimidin gruplarinda meydana gelebilir.
Formülün (1) veya formülün (I-A) bilesikleri veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu, bütünüyle ve tüm amaçlara yönelik referans yoluyla buraya dahil
açiklanan üretim yöntemlerine veya buna analog bir yönteme göre elde edilebilir.
Q252H, Y253F/H veya BCR-ABLWT dahil olmak üzere BCR-ABL
mutasyonlarinin genis bir spektrumuna karsi yeni selektif güçlü inhibitörlerdir.
Formülün (1) veya forrnülün (I-A) bilesikleri veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu ayrica, KIT, BRAF, DDR1, PDGFR, FGFR, FLT3, RET, SRC,
TlE] ve TIE2 dahil olmak üzere diger kinazlara karsi güçlü inhibitörlerdir.
Ayrica burada, formülün (1) veya formülün (I-A) bilesikleri veya bunun farmasötik
olarak kabul edilebilir bir tuzunu veya bir veya daha fazla farmasötik olarak kabul
edilebilir eksipiyani içeren farmasötik bilesimler veya dozaj formlari saglanir.
Burada saglanan bilesimler ve dozaj formlari ayrica, bir veya daha fazla ilave aktif
içerik maddesini içerebilir. Forrnülün (1) veya formülün (I-A) bilesikleri veya
bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu, açiklandigi üzere bir farmasötik
bilesimin parçasi olarak uygulanabilir.
Bazi düzenlemelerde formülün (1) bir bilesiginin:
39234.01
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir
miktarinin hastaya uygulanmasini içeren bir hastada hematolojik mali gniteye
veya fenildir; ve R2 hidrojen, C1.4 alkil, C3.(J sikloalkil veya halojendir.
Belirli düzenlemelerde formülün (l) bilesigi, formülün (l-A) bir bilesigi:
veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzudur.
Belirli düzenlemelerde hernatoloj ik malignite, kronik miyelojen lösemi dahil olmak
üzere lösemidir.
Belirli düzenlemelerde yöntem, mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli
kronik miyeloid lösemili hastanin tedavisindedir, burada mevcut tirosin kinaz
inhibitör terapilerine direnç, BCR-ABL mutasyonlarindan kaynaklanir.
Mevcut tirosin kinaz inhibitörlerinin örnekleri bunlar ile sinirli olmaksizin imatinib,
dasatinib, nilotinib, bosutinib, ponatinib veya bafetinibi içerir.
M351T, Q252H, Y253F/H veya BCR-ABLWT mutasyonlaridir.
Belirli düzenlemelerde BCR-ABL mutasyonu, T3151 mutasyonudur.
Bulusun tercih edilen düzenlemesinde bulusun yöntemi, Ponatinib'e karsi dirençli
bir hematolojik maligniteyi tedavi etmeye yönelik bir yöntem ile ilgilidir.
39234.01
Ponatinib, diger Tirosin Kinaz Inhibitörlerine (TKFlar) karsi duyarli olmayan
+ ALL°yi tasiyan Kronik Miyelojen Löseminin (CML) tedavisine yönelik BCR-
ABL”nin bir üçüncü nesil inhibitörüdür. Ponatinib7in, çogu BCR-ABL tek
mutasyonuna karsi klinik olarak aktif olmasina ragmen hastalarin bir bölümü,
Ponatinib°e karsi sürekli olarak yanit vermez (bakiniz: Cortes JE et al. A phase 2
trial of ponatinib in Philadelphia chromosome-positive leukemias. N Engl J Med.
ve Ph + ALL ila P0natinib”e karsi dirençli klinik ilaç içinde bulunabildigini
T3151/F359V gibi diger bilesik mutasyonlan ayrica, P0natinih”e karsi daha az
duyarlidir (bakiniz: Zabriskie MS, et al. BCR-ABLl compound mutations
combining key kinase domain positions confer clinical resistance to ponatinib in Ph
T3151 ve diger mutasyonlari içeren hastalar, tek mutasyon T3151°e sahip
hastalardan daha dirençlidir (bakiniz: Parker WT et al. The impact of multiple low-
Bulusun tercih edilen bir düzenlemesinde BCR-ABL kompleks mutant hücre
proliferasyonu üzerinde formülün (I) bilesiginin ve Ponatinib°nin inhibitör etkisi,
BCR-ABL kompleks mutasyonu ile stabil olarak transfekte edilen bir hücre hattinin
olusturulmasi yoluyla dogrulanir ve Ponatinib direncinin üstesinden gelmek üzere
olasi terapötik bir yaklasim saglanir.
ABLT315UF317bnin kompleks mutasyonlari ile Ba/F3 hücreleri üzerinde
P0natinib°den daha iyi bir antiproliferatif etkiye sahip oldugunu kanitlar. Sonuçlar,
39234.01
formülün (I-A) bilesiginin, BCR-ABL kompleks mutasyonundan kaynaklanan
Ponatinib°e karsi direncin üstesinden gelmeye yönelik olasi bir aday ilaçtir.
Belirli düzenlemelerde formülün (1) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu, bu tür tedaviye ihtiyaci olan hastalara oral olarak uygulanir.
Belirli düzenlemelerde formülün (I) bilesigi veya bunun farmasötik olarak kabul
edilebilir bir tuzu, tedavi döngüsü sirasinda her bir, iki veya üç günde bir uygulanir.
tedavi döngüsü olabilir.
Belirli düzenlemelerde formülün (1) veya formülün (l-A) bilesigi her gün veya iki
günde bir (QOD) veya üç günde bir kez, özellikle iki günde bir uygulanir.
Uygulama miktari, 0.5 mg ila 100 mg, tercihen 1mg ila 80mg, daha tercihen lmg
ila 60mg'dir. En çok tercih edilen düzenlemelerde bu, yaklasik 1 mg, 2 mg, 4 mg,
Belirli düzenlemelerde formülün (1) veya formülün (I-A) bilesigi, yaklasik 30 mg,
yaklasik 40 mg veya yaklasik 45 mg olan bir miktarda iki günde bir uygulanir.
Belirli düzenlemelerde formülün (1) veya formülün (I-A) bilesigi yaklasik 50 mg
veya yaklasik 60mg olan bir miktarda iki günde bir uygulanir.
Belirli düzenlemelerde formülün (1) veya formülün (I-A) bilesigi, her gün veya iki
günde bir (QOD) veya üç günde bir kez, özellikle günde bir kez uygulanacak
sekilde bir dozaj birimine formüle edilir. Dozaj birimin miktari, 0.5 mg ila 100 mg,
tercihen lmg ila 80mg, daha tercihen lmg ila 60mg7dir.
39234.01
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, BCR-ABL mutantlan ile formülün (1) bir
bilesiginin veya bunun bir tuzunun temas ettirilmesini içeren BCR-ABL
mutantlarinin inhibe edilmesinin bir yöntemi ile ilgilidir, burada BCR-ABL
BCR-ABLWT”dir.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, T31517den seçilen BCR-ABL mutantlari ile
formülün (1) bir bilesiginin veya bunun bir tuzunun temas ettirilmesini içeren BCR-
ABL mutantlarmin inhibe edilmesinin bir yöntemi ile ilgilidir.
Belirli düzenlemelerde inhibisyon, in vitro veya in vivo olur.
Belirli düzenlemelerde inhibisyon, tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli
kronik miyeloid lösemili hastadir.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, kronik miyelojen lösemi dahil olmak üzere
hematolojik maligniteyi tedavi etmeye yönelik formülün (1) veya formülün (I-A)
bir bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunu içeren bir ilaç
maddesi veya farmasötik bilesimi saglar.
Belirli düzenlemelerde mevcut bulus, kronik miyelojen lösemi dahil olmak üzere
hematolojik maligniteyi tedavi etmeye ilaç yönelik ilaç maddesinin imalatinda
formülün (I) veya (I-A) bir bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir
bir tuzunun kullanimi ile ilgilidir.
Belirli düzenlemelerde formülün (1) veya (I-A) bilesigi, kati bir dozaj formundadir.
Belirli düzenlemelerde kanser yeni teshis edilir.
Belirli düzenlemelerde kanser nükseder.
39234.01
Belirli düzenlemelerde kanser refrakterdir.
Mevcut tarifnarne, çesitli düzenlemeleri açiklar. Tarifnameyi gözden geçiren
teknikte uzman bir kisi, çesitli düzenlemelerin, herhangi bir varyasyonda kombine
edilebildigini kolay bir sekilde anlayacaktir. Örnegin tarifnamenin düzenlemeleri,
çesitli hastaliklarin tedavisi, hasta popülasyonlari, çesitli dozaj da dozaj formlarinin
uygulanmasi, çesitli olumsuz etkilerin minimuma indirilmesi ve çesitli verimlilik
ölçümlerinde gelismeleri ve benzerini içerir. Çesitli düzenlemelerin herhangi bir
kombinasyonu, tarifnamenin kapsami dahilindedir.
Burada kullanildigi üzere "sagkalim" terimi, canli kalan hastalara refere eder ve
ilerlemesiz sagkalimi (PFS) ve genel sagkalimi (OS) içerir. Sagkalim, Kaplan-
Meier yöntemi yoluyla tahmin edilebilir ve sagkalimda herhangi bir fark,
siniflandirilmis günlük-sira testi kullanilarak hesaplanir.
Burada kullanildigi üzere ”ilerlemesiz sagkalim (PFS)“ terimi, tedaviden (veya
randomizasyon) ilk hastalik ilerlemesine veya ölüme kadarki süreye refere eder.
Örnegin bu, hastanin, tedavinin baslangicindan veya ilk teshisten itibaren kansere
geri dönüs olmaksizin canli kaldigi (örnegin yaklasik bir ay, iki ay, üç ay, üç buçuk
ay, dört ay, bes ay, alti ay, yedi ay, sekiz ay, dokuz ay, yaklasik bir yil, yaklasik iki
yil, yaklasik üç yil, yaklasik bes yil, yaklasik 10 yil, yaklasik 15 yil, yaklasik 20 yil,
yaklasik 25 yil ve benzeri gibi tanimlanan bir süre zarfi) süredir. Ilerlemesiz
sagkalim, Kati Tümörlerde Yanit Degerlendirme Kriterleri (RECIST) yoluyla
analiz edilebilir.
”Genel sagkalim" terimi, tedavinin baslangicindan veya ilk teshisten itibaren
tanimlanan bir süre zarfinda canli kalan hastaya (yaklasik bir yil, yaklasik iki yil,
yaklasik üç yil, yaklasik dört yil, yaklasik bes yil, yaklasik 10 yil, yaklasik 15 yil,
yaklasik 20 yil, yaklasik 25 yil ve benzeri gibi) refere eder.
39234.01
Hematolojik malignitelerin sinirlayici olmayan örnekleri ayrica amiloidoz, akut
miyeloid lösemi (AML); hizlandirilmis CML ve CML blast fazi (CML-BP) dahil
olmak üzere kronik miyelojenöz lösemi (CML); akut lenfoblastik lösemi (ALL);
kronik lenfositik lösemi (CLL); Hodgkin hastaligi (HD); foliküler lenfoma ve
mantle hücreli lenfoma dahil olmak üzere Hodgkin disi lenfoma (NHL), B hücreli
lenfoma; T hücreli lenfoma; multipl miyelom (MM); Waldenstrom
makroglobulinemisi; miyelodisplastik sendromlar (MDS), refrakter anemi (RA),
halkali yan blastli refrakter anemi (RARS), fazla blastli refrakter anemi (RAEB) ve
dönüsümde RAEB (RAEB-T); ve miyeloproliferatif sendromlari içerir.
Kanser terapisine yönelik etkinlik, sagkalim süresi, ilerlemesiz sagkalim (PFS)
süresi, tedavilere yanit oranlari (RR), yanit süresi ve/veya yasam kalitesinin
degerlendirilmesi yoluyla ölçülebilir.
”Farmasötik olarak kabul edilebilir tasiyici" terimi burada, bir alici özne, tercihen
bir memeli, daha tercihen bir insan ile uyumlu olan ve ajanin aktivitesi
sonlandirilmaksizin hedef yere bir aktif ajani dagitmaya yönelik uygun olan bir
materyale refere etmek üzere kullanilir. Toksisite veya tasiyici ile iliskilendirilen
olmasi halinde olumsuz etkiler tercihen, aktif ajanin hedeflenen kullanimina
yönelik makul bir risk/fayda orani ile oranlidir.
Bu tarifnamenin farmasötik bilesimleri, digeri arasinda klasik granüle etme,
karistirma, çözme, kapsülleme, liyofilize etme veya emülsiyonlastirma prosesleri
gibi teknikte iyi bilinen yöntemler yoluyla imal edilebilir. Bilesimler, granüller,
çökeltiler, partiküller veya tozlar dahil olmak üzere çesitli formlarda üretilebilir.
eder. Oral formlarin örnekleri, bunlar ile sinirli olmaksizin tabletler, haplar,
kapsüller, tozlar, granüller, solüsyonlar veya süspansiyonlar ve damlalari içerir. Bu
tür formlar, bütün olarak yutulabilir veya çignenebilir formda olabilir.
39234.01
Oral uygulamaya yönelik kati dozaj formlari, kapsüller, tabletler, haplar, tozlar ve
granülleri içerir. Bu tür kati dozaj formlarinda aktif içerik maddesi, sodyum sitrat
veya dikalsiyum fosfat gibi en az bir atil farmasötik olarak kabul edilebilir eksipiyan
veya tasiyici ve/veya a) nisasta, laktoz, sukroz, glukoz, mannitol ve silisik asit gibi
dolgu maddeleri veya katkilar; b) örnegin karboksimetilselüloz, alginat, jelatin,
polivinilpirolidon, sukroz ve akasya gibi baglayicilar; c) gliserol gibi nem tutucular;
d) agar-agar, kalsiyum karbonat, patates veya tapyoka nisastasi, alginik asit, belirli
silikatlar ve sodyum karboksimetil gibi parçalayici ajanlar; e) parafin gibi solüsyon
geciktirici ajanlar; I) kuatemer amonyum bilesikleri gibi absorpsiyon
hizlandiricilar; g) örnegin setil alkol ve gliserol monostearat gibi islatma ajanlari;
h) kaolin ve bentonit kil gibi absorbanlar ve i) talk, kalsiyum stearat, magnezyum
stearat, kati polietilen glikoller, sodyum lauril sülfat ve bunlarin karisimi ile
karistirilir. Kapsüller, tabletler ve haplarin durumunda dozaj formu ayrica, fosfatlar
veya karbonatlar gibi tamponlama aj anlanni içerebilir.
Kati bilesimler ayrica, laktoz veya süt sekeri ayni zamanda yüksek moleküler
agirlikli polietilen glikoller ve benzeri gibi bu tür eksipiyanlar kullanilarak yumusak
sert dolgulu j elatin kapsülleri içinde dolgu maddeleri olarak kullanilabilir. Tabletler,
drajeler, kapsüller, haplar ve granüllerin kati dozaj formlari, farmasötik formüle
etme tekniginde iyi bilinen enterik kaplamalar ve diger kaplamalar gibi kaplamalar
ve kabuklar ile hazirlanabilir. Bunlar istege bagli olarak, opaklastirici ajanlari
içerebilir ve ayrica, bunlarin, istege bagli olarak geciktirilmis biri sekilde sadece
veya tercihen bagirsak yolunun belirli bir kismi içinde aktif içerik
maddesini(maddelerini) serbest birakacagi sekilde bir bilesimden olabilir.
Kullanilabilen gömme bilesimlerin örnekleri, polimerik maddeleri ve vakslari içerir.
Kati dozaj formlarinda aktif içerik maddeleri, sukroz, laktoz veya nisasta gibi en az
bir atil seyrelti ile karistirilabilir. Bu tür dozaj formlari ayrica, normal uygulama
oldugu üzere atil seyrelticilerden farkli ilave maddeleri, örnegin tabletleme
yaglayieilari veya bir magnezyum stearat ve mikrokristalin selüloz gibi diger
39234.01
tabletleme yardimci maddelerini içerebilir. Kapsüller, tabletler ve haplarin
durumunda dozaj formu ayrica, tamponlama ajanlarini içerebilir.
Aktif içerik maddeleri ayrica, yukarida belirtildigi üzere bir veya daha fazla
eksipiyan ile mikro-kapsüllü formda olabilir.
ÖRNEKLER
Kronik faz (CP) veya hizlandirilmis faz (AP) CML ile TKPya dirençli hastalarda
formülün (I-A) oral olarak uygulanan bilesiginin güvenligi, ön etkinligi,
farmakokinetik (PK) ve farmakodinamik (PD) özelliklerini degerlendirmek üzere
tek ajanli açik etiketli bir doz yükseltme ve doz uzatma Faz 1 çalismasi.
Yöntemler: formülün (I-A) bilesigi, 1 ila 60 mg araliginda degisen 11 dozluk
kohortlarda 28 günlük döngüde iki günde bir (QOD) oral olarak uygulaninistir.
Uygun hastalar, hastalik ilerlemesi veya tolere edilemez toksisitelere kadar
tedavileri almistir. CML AP ve CP hastalarinda primer etkinlik bitis noktasi,
sirasiyla tam hematolojik yanit (CHR) ve majör sitogenetik yanittir (MCyR),
MCyR, kismen sitogenetik yaniti (PCyR) ve tam sitogenetik yaniti (CCyR) içerir.
Kan numuneleri, PK analizlerine yönelik döngü 1 sirasinda Gün 1-2 ve Gün 27-
28`de çesitli zaman noktalarinda toplanmistir. BCR-ABL inhibisyonu, döngü 1
ve sonra hastalardan toplanmis periferik kan mononükleer hücresi (PBMC”ler)
içinde CRKL ve STATSHn tirosin fosforilasyonu kullanilarak degerlendirilmistir.
Doz yükseltme:
her bir doz grubunda 3 ila 6 özne (klasik 3+3 doz arttirma yöntemi)
MTD doz grubunda 15 kadar özne (güvenlik ve PK nitelikleri)
Doz uzatma çalismalari:
60 kadar özne (CP/ CML-AP)
Uzatilmis doz seçimi, ilk güvenlik ve etkinlige baglidir.
39234.01
Çalisma Bitis Noktalari
Primer bitis noktasi
Dirençli/refrakter CMLili hastalarda formülün (l-A) bilesiginin güvenligini ve
RP2D°sini (önerilen faz 2 dozu) belirlemek
Sekonder bitis noktasi
Dirençli/refrakter CML hastalarinda formülün (l-A) bilesiginin güvenligini
incelemek.
Fonnülün (I-A) bilesiginin farmakokinetik niteliklerini degerlendirmek
Dirençli/refrakter CML hastalarinda formülün (I-A) bilesiginin etkinligini
degerlendirmek.
Belirli düzenlemelerde asagidaki kriterleri karsilayan hastalar, tedavileri alabilir:
CP veya APlde hastalar > 18 yas.
TKI direnci.
Minimum yasam beklentisi 23 ay.
Yeterli organ islevine sahip hastalar.
Kalp islevi: Sol ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (LVEF) > %50.
EKG QTC araligi: erkckî450ms,kad1nî470ms.
Kontrasepsiyonun (uygulanabilir oldugu üzere) etkinlik formunun kabul
edilmesi.
Arastirmacilarin düsüncesinde arastirma prosedürü ile uyum saglayabilirlik.
Belirli düzenlemelerde asagidaki kriterlere sahip olan hastalar, tedavilere dahil
edilmeyebilir:
28 gün içinde sitotoksik kemoterapi veya diger herhangi bir radyoterapi;
veya 14 gün içinde interferon, sitarabin; veya 14 gün içinde diger TKI”lar;
veya herhangi bir diger tedaviden (kellik hariç) dolayi 0-1 CTCAE düzeyine
kadar iyilesememis herhangi bir olumsuz etki (AE`ler) almis hastalar.
39234.01
Formülün (I-A) bilesigi ile etkilesime girmek üzere potansiyele sahip olan
bir ilaç ile mevcut durumda tedavi alan hastalar.
Ponatinib veya formülün (l-A) bilesigi benzeri ilaçlar ile tedavi edilmis
hastalar.
Arastirmanin ilaçlarinin absorpsiyonunu önemli ölçüde degistirebilen
gastrointestinal (GI) islevinin bozulmasi veya GI hastaligi.
HBP (>140/9O mmHg) dahil olmak üzere kardiyovasküler hastalara sahip;
veya uzun QT araligina neden olabilen ilaçlari alan hastalar.
Ortalama pulmoner arter basinci >25mmHg.
Önceki TKI tedavisi sirasinda ciddi kardiyovasküler AE”lerin
deneyimlenmesi.
HSCT geçmisine sahip olan hastalar.
Anormal koagülasyon islevine sahip olan veya CML ile ilgili olmayan
önemli bir pihtilasma bozukluguna sahip olan hastalar.
Arastirmaya girmeden önce 4 hafta içinde önemli bir ameliyat geçirmis
hastalar.
CML ile ilgili olmayan bir pihtilasma hastaligi geçmisine sahip olan
hastalar.
Kisa süreli steroid disinda immünosupresif terapi gerektiren hastalar.
Sitolojik olarak dogrulanmis merkezi sinir sistemine (CNS) dahil olma
(asemptomatik, omurilik sivisi ineelemesinin, ilk tedaviden önce gerekli
olmamasi halinde).
Klinik olarak önemli primer malignite es zamanli sekilde klinik olarak
önemli primer malignitenin tibbi geçmisine sahip hastalar.
HIV+, Hepatitis A, B veya C dahil olmak üzere süregelen veya aktif
enfeksiyona sahip olma.
Arastirma ilaci içindeki herhangi bir bilesene karsi bilinen alerji.
Hamile veya emziren.
Hastalarin Nitelikleri
39234.01
Dx ila formülün (I-A)
bîlesiginin araligi, orta (aralik)
Önceki TKI terapisi, n (%)
TKI türü
Niloüîliîigtinib + Dasatinib + 5 (%5) 27(%31) 5 (%36)
39234.01
Taban Degerinde BCR-ABL Mutasyonu
Sifir mutasyon, n (%)
Mutasyon(lar)
TS 151
F3 1 ?L
E25 5K
3 59I/V
G250E
E45 9K
Y253F/H
Digerleri:
Patent Yapisi
23(%23)
17 (%17)
51 (%51)
14 (%14)
13 (%63)
1 1 (%11)
7 (%7)
3 (%3)
4 (%4)
3 (%3)
2 (%2)
2 (%2)
(%10)
22 (%26)
12 (%14)
47 (%55)
(%12)
52 (%60)
9 (%10)
(%6)
2 (%2)
3 (%3)
3 (%3)
2 (%2)
2 (%2)
(38)
1 (%7)
(%36)
4 (%29)
4 (%29)
11 (%19)
2 (%14)
2 (%14)
1 (%7)
1 (%7)
39234.01
Tedavi Ile Ilgili Olumsuz Etkiler
lökositoz 9 (%90) 8 (%8.0) 0
Lökopeni 17 (%17) 15 (%15) 0
39234.01
39234.01
Tablo 1. Güvenlik Proili (Görülme Sikligi Orani 2965)
TRAE'Ier Herhangi bir derece n (SG) Derece 3-4, ri (96›
Hînaogigislst , 35 (%51) aa mai)
Hematolojik olmayan 57 (5,93) 11 (%10)
Cilt hiperpigmeriîasycnu 11 (-524) 0
Pireksi 13 &19) 4 (%57)
Miyalji '1 (%15) 0
Deri kütlesi 6 (%Sß) o
Hipeni'igliseridemi 35 (%51) 2 (3.2.9)
Hipokalsemi 25 (%36) O
Hiperbilirubinemi 20 (%29) 0
CPK yükselmesi ia (ama) 1 mm›
AST yükselmesi n (%24) 0
ALT yükselmesi is (5.21) 0
Hipeltalemi 12 (%17) 0
GGT yükselmesi 10 (5514) o
Hipeiglisemi 5 (7.711) 0
Hiponatremi 5 (%11) o
Tablo 2. Yanit Oranlin
Hemitolojik yanit-nm)
Süngenetik yanit-nün "-I 47 17 (79 7 18
Ana :magnetik yanmnüt) “51› (%59) (%39)
Tam singenetik yani-nm) (%30) (%45) (-55)
Moleküler yanit
Sonuçlarin Analizi
Kaydedilen 70 hasta (CP n=58 ve AP n=12), formülün (I-A) bilesiginin 21 döngü
tedavisini almistir, sadece 1 hasta, hastalik ilerlemesinden dolayi arastirmadan geri
çekilmistir. Orta yas 39 (aralik: 23-59) yas olmustur. CML teshisinden formülün (1-
A) bilesiginin tedavisinin baslatilmasina kadar orta aralik yil
olmustur. Altinis bir (%87) hasta, TKI terapisinin 22 ön hattini almistir. Elli üç
39234.01
(%76) hasta, BCR-ABL mutasyonlarina sahip olmustur 45”i (%64), taban
degerinde T3151mutasy0nuna sahip olmustur.
Orta bir 4.] (LÜ-21.2) döngü takibi ile forrnülün (I-A) bilesigi tedavisi, 60mg
kohorttan farkli tüm doz kohortlarinda iyi tolere edilmistir. Tüm hastalarda 67 (%96)
hasta, 21 tedavi ile ilgili olumsuz etkiler (TRAEsler) deneyimlemistir ve 44ӟ
(%63), .
TRAE°lerden dolayi arastirmadan geri çekilen hiçbir hasta olmamistir. 60Mg
kohortta 3 hastadan ikisi, doz sinirlama toksisitesi (DLT) deneyimlemistir ve 50mg
QOD formülün (I-A) bilesigi tedavisi, maksimum toksik dozaj (MTD) olarak
düsünülinüstür.
Formülün (I-A) bilesigi tedavisinin anti-lösemi aktiviteleri, bu arastirmada
hasta, 3 döngüde ng ila 60mg olan dozda CHR”yi saglamistir. Formülün (I-A)
bilesigi tedavi 23 döngülerini alan 47 degerlendirilebilir hasta, 12mg ila 50mg olan
üzere CCyR'yi saglamistir. Toplam 6 (%15) CP hastasi MMR”yi saglamistir.
Hastalarin %65°inden daha fazlasi, döngünün sonunda MCyR veya MMR”yi
saglamistir. Formülün (I-A) bilesigi, taban degerinde T3151 mutasyonuna sahip
veya sahip olmayan hastalarda son derece aktif olmustur (Tablo 2).
img ila 60 mg araliginda degisen dozlarda formülün (I-A) bilesigi tedavisinin oral
uygulanmasindan sonra pik konsantrasyona, 2-8 saatte ulasilmistir. Eliminasyonun,
terminal Tuz ile lineer oldugu görülmüstür (gözlem süresinin pencere süreci 48
saattir). 1. Güne karsi 27. Günde formülün (I-A) bilesigi tedavisinin AUCO-t ve
degismistir. Dolayisiyla formülün (I-A) bilesigi, 1 ila 60 mg araliginda degisen tek
veya çoklu oral uygulama dozundan sonra Cmaks ve AUCO-t içinde yaklasik olarak
doz orantili bir artisi sergilemistir. PD arastirma sonuçlari, CRKL fosforilasyonun
39234.01
azaltilmasinin, program ve doza bagli oldugunu, :%50 azalmanin, 12mg-60mg
araliginda degisen dozlarda gözlemlendigini göstermistir.
Sekiller 1A ve IE, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin etkinligini
(%n CHR) gösterir.
(%96”si CHR saglamistir) ve 32 T dahil
olmak üzere CHR sagladigini gösterir.
(%82”si CHR saglamistir) ve 3 T dahil
olmak üzere CHR sagladigini gösterir.
Sekiller 2A ve 2B, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin etkinligini
(MCyR %n) gösterir.
Burada Sekil 2A, toplam 66 CML-CP hastasinin %67'sinin MCyR”yi sagladigini
gösterir, burada %14”ü PCyR”yi saglamistir ve %53”ü, CCyR”yi saglamistir. 42
T3151+ hastanin %783, MCyR,yi saglamistir (bunlarin %4”ü PCyR”yi saglamistir
(burada %297u, PCyR7yi saglamistir ve %17'si, CCyR7yi saglamistir).
Sekil 2B, toplam 12 CML-AP hastanin %25”inin MCyR'yi sagladigini gösterir.
yanit oranina sahip olmustur.
Sekil 3A, 3B ve 3C, bir faz l arastirmada spesifik dozlar (CP) ile formülün (l-A)
bilesiginin etkinligini (MCyR %n) gösterir.
Burada Sekil 3A, 30 mg olan bir doz uygulandiginda toplam 14 CML-CP
hastasinin %50°sinin MCyR`yi sagladigini gösterir! (burada %l4°ü PCyR°yi
saglamistir ve %36”si, CCyR”yi saglamistir). Burada 7 T3151+ hastanin %71”i,
MCyR'yi saglamistir (bunlarin %14'ü PCyR'yi saglamistir ve %57”si, CCyR”yi
PCyR”yi saglamistir ve %14°ü, CCyR'yi saglamistir).
39234.01
Sekil 3B, 40 mg olan bir doz uygulandiginda toplam 18 CML-CP
hastasinin %54”ünün MCyR°yi sagladigini gösterir, (burada %lölsi PCyR°yi
MCyR*yi saglamistir (%60”1n1n tamami, CCyR`yi saglamistir); 8 T3151`
hastanin %50”si, MCyR'yi saglamistir (burada %38°i, PCyR'yi saglamistir
ve %13”ü, CCyR”yi saglamistir).
Burada Sekil 3C, 50 mg olan bir doz uygulandiginda toplam 12 CML-CP
hastasinin %83”ünün MCyR”yi sagladigini gösterir (burada %25”i PCyR”yi
saglamistir ve %. Burada 8 T3151+ hastanin %lOO,ü,
MCyR”yi saglamistir (bunlarin %75”i CCyR”yi saglamistir ve %25”i, PCyR”yi
PCyR`yi saglamistir ve %25”i, CCyRiyi saglamistir).
Sekil 4A ve 4B, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin MMR”sini
(MCyR %n) gösterir.
Burada Sekil 4A, toplam 67 CML-CP hastasinin %31'inin MMR`yi sagladigini
hastasinin %4”ü MMR”yi saglamistir.
Sekil 4B, toplam 12 CML-AP hastanin %8'inin MMR”yi sagladigini gösterir.
MMR'yi saglamistir.
Sekil 5A ve SB, bir faz 1 arastirmasinda formülün (I-A) bilesiginin plazma
konsantrasyon-süre profillerini gösterir.
Sonuçlar
Sekiller 1-5 ve Tablolar 1-25de gösterildigi üzere faz 1 klinik arastirmanin
ön sonuçlari, bir yeni 3. Jenerasyon TKI olan formülün (I-A) bilesiginin, T3151
mutasyonu ile veya olmaksizin CML-CP ve CML-AP”ye sahip TKI'ya dirençli
hastalarin tedavisinde güvenli ve son derece aktif oldugunu göstermistir.
39234.01
Dirençli Kronik Miyeloid Lösemili Hastalarda formülün (l-A) bilesiginin Faz 1
Arastirmasinin Diger Etkinlik ve Güvenlik Sonuçlari
Formülün (l-A) bilesigi, T3151 mutasyonuna sahip olanlar dahil olmak üzere
mevcut TKI terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili (CML) hastalarin
tedavisine yönelik olarak tasarlanir. Bu deney, oldukça uzun bir dönemde formülün
(I-A) bilesiginin etkinlik ve güvenlik analizine odaklanir.
Yöntemler:
Maksimum tolere edilmis dozu (MTD) belirlemek ve 2 2 ön TKFlara dirençli veya
bunu tolere edemeyen kronik faz (CP/CML-CP) veya hizlandirilmis faz (AP/CML-
AP) CMLsli hastalarda veya 21 ön TKFdan sonra BCR-ABL T3151 M°li hastalarda
doz sinirlayici toksisiteleri (DLT”ler) tanimlamak üzere formülün (l-A) bilesiginin
tasariminin bir açik etiketli, 3+3 doz arttirma faz 1 denemesi devam eder. Formülün
(I-A) bilesigi, 1 mg ila 60 mg araliginda degisen 11 dozluk kohortlarda 28 günlük
döngüde iki günde bir (QOD) olarak uygulanmistir. Uygun hastalar, hastalik
ilerlemesi veya kabul edilemez toksisite, rizayla geri çekilme veya ölüme kadar
sürekli tedavileri almistir. Primer etkinlik bitis noktalari, CP“ye yönelik ana
sitogenetik yanit (MCyR) ve AP7ye yönelik tam hematolojik yanit (CHR) olmustur.
MCyR, kismi sitogenetik yanit (PCyR) ve tam sitogenetik yaniti (CCyR) içerir. Kan
numuneleri, PK analizlerine yönelik döngü 1 sirasinda Gün 1-2 ve Gün 27-28`de
çesitli zaman noktalarinda toplanmistir.
Sonuçlar:
(% bilesigini
almistir. Toplam 62 (%61.4) T3151 mutasyonlu hastalar dahil edilmistir. Takibin
olmustur. CML teshisinden formülün (I-A) bilesiginin tedavisinin baslatilmasina
degeri ECOG durum 0-1 ”e sahip olmustur. Hastalar, Ciddi ölçüde önceden tedavi
edilmistir, 83 (%838) hasta, TKI terapisinin 22 ön hattini almistir. 60Mg kohortta
3923401
3 hastadan ikisi DLT7yi deneyimlemistir ve 50mg QOD, MTD olarak
düsünülmüstür. MTD belirlendikten sonra doz uzatma, 30mg, 40mg ve SOmg QOD
olan doz düzeylerinde uygulanmistir. Toplamda 56 hasta, uzatma parçasina dahil
edilmistir.
Formülün (I-A) bilesigi, 60 mg kohort disinda tüm doz kohortlarinda iyi tolere
edilmistir. Tüm hastalarda 101 (%100) hasta, 21 tedavi ile ilgili olumsuz etkiler
(TRAE71er) deneyimlemistir, en sik TRAE'ler, derece 1 veya derece 2 olarak rapor
edilmistir. En yaygin derece dahil olmak
üzere hematolojik AE°ler olmustur. AE'lerin görülme sikligi doza bagli olmaya
egilimli olmustur. Ölüm ve CTCAE derece 5 vakalar, arastirmada meydana
gelmemistir. Yaygin TRAE'lerin (2 %10) görülme sikligi Tablo 3,te gösterilir.
TABLO 3: Özet tablolama: Tedavi ile ilgili Olumsuz Etkiler
Formülün (l-A) bilesi'gi'
Herhangi Bir
Derece Derece 3,4 SAE
Tedavi Edilmis Popülasyon 101 101 101
Tercih Edilen Terim, n(%)
Hematolojik olmayan AE'ler
Cilt pigmentasyonu 79 (%78. 2) 0 0
Hipertrigliseridemi 55 (%54. 5) 8 (%79) O
AST yükselmesi 37 (%36. 6) 3 (%30) 0
ALT yükselmesi 34 (%33. 7) 2 (%2.0) 0
Bilirubin yükselmesi 34 (%33. 7) 1 (%10) 0
Hipokalsemi 4(%33 7) 0 0
Hiponatremi 3(%2 2. 8) U Ü
Hiperglisemi 1(%20. 8) 0 0
Miyalji 1(%.20 8) 0
Hipokalemi 0(.%19 8) 0 0
Döküntü 5(%l4. 9) 2 (962.0) 0
Hematolojik AE'ler
Formülün (I-A) bilesigi, dozlar Z 12 mg QOD°da güçlü anti-lösemik aktivite
göstermistir. Altmis sekiz (%67) degerlendirilebilir hastada formülün (l-A) bilesigi,
CML hastalarinda güçlü anti-lösemik aktiviteler göstermistir. Taban degerinde
39234.01
Taban degerinde CCyR°siz 95 degerlendirilehilir hastada 81 CP hastasindan 5651
saglamistir. 100 degerlendirilebilir hastalarda sirasiyla 86 CP hastasindan 3251
bilesigi, T3151 mutasyonlu hastalarda son derece etkinlik göstermistir (Tablo 4,
Sekil 6A, 68). Yanit orani ve yanit derinliginin, süreye bagli olmaya egilimli
olmustur (Sekil 7A).
TABLO 4: CML3de Faz 1 Deneme: Etkinlik Kisa Açiklamasi
(ti-.i MI. Hastalari iP-i'\Ii.Hastalari
Ütgiâken Tüm hastalar mutasyonlu mmasyonsuz Tün hastalar muüsyonlu mutasyoi
Popüasyon ~ ` 1' I M 11 i i i
Hematolojik yanit' «Bu
Tam heii'iatolojik
Sitogenetik yariiti -I1 (%1
Daga'lem ri-Eblirtc'elerr says-r si i› 1 1 i i ii i
Ana sitogenetik
Tan' sira-;great
Moleküer yanit'j
Daglari: riebiir cz'elerr Savar m « I H H ii i
Ana/Tam moleküer
Tan' wolekiller
1 Sadece en az bir hematolojik analiz sonrasi arastirma tedavisine sahip olan özneler dahil edilir.
2 Sadece en az bir sitogenetik anali? sonrasi arastirma tedavisine sahip olan ö7neler dahil edilir.
9 hasta (6 CP, 3 AP), ilerleyen hastalik (n = 5, 2 CP ve 3 AP), tolere edilemez
AE°1er (n:2), rizayla geri çekilme (n:1) ve sekonder gögüs kanseri (n:1) dahil
olmak üzere arastirmadan geri çekilmistir. 18 ayda ilerlemesiz sagkalim (PPS)
orani, CP hastalarinda %94 ve AP hastalarinda %61 olmustur (Sekil 7B).
39234.01
1-60 mg7den dozlarda formülün (l-A) bilesiginin tek bir oral uygulamasindan sonra
formülün (I-A) bilesiginin pik konsantrasyonuna, 4-8 saat araliginda degiserek orta
Tmaks ile 1. Günde 1-12 saat arasinda ulasilmistir. Eliminasyonun, 1. Günde 17.5
ila 36.5 saat olan bir orta terminal 'I`m ile lineer oldugu görülmüstür. Formülün (1-
A) bilesiginin pik konsantrasyonu, 4-6 saat araliginda degiserek orta Tmaks Ile 27.
araliginda degismistir (izleme süre penceresinin ikisi 48 saattir). 27. Gün ila 1.
Günde formülün (I-A) bilesiginin ortalama AUC 0-48 saat ve Cmaks oranlari,
bir dozlama rejimi ile orta akümülasyonu önerir. PBMC”lerde CRKL
fosforilasyonun azaltilmasi BCR-ABL inhibisyonunun bir biyomarkörünün,
formülün (I-A) bilesikleri ile tedavi edilen 53 degerlendirilebilir hastada doz ve
süreye bagli oldugu gösterilmistir.
Sonuçlar: formülün (I-A) bilesigi, önemli ve saglam antitümör aktivitesi sergiler,
bu, T315I mutasyonlu bu hastalar dahil olmak üzere TKI`ya dirençli CML51i
hastalarda iyi tolere edilir. 18 ayda ilerlemesiz sagkalim (PFS) orani, CP
hastalarinda %94 ve AP hastalarinda %61 olmustur.
Preklinik in vi'vo arastirmalarda formülün (I-A) bilesigi, BCR-ABLWT veya BCR-
ABLU'SIH ifade eden murin Ba/F3 hücrelerinden türetilmis bir insan CML
ksenograft modeli ve bir izogenik modelde subkütanöz tümörlerin tam gerilemesini
indüklemistir ve BCR-ABLWT veya BCR-ABLT315'”ye sahip olan Ba/F3 hücrelerini
tasiyan izogenik lösemi farelerinin sagkalim oranini önemli ölçüde gelistirmistir.
BCR-ABLBIShi tasiyan Ba/F3 tümörünün bir fare modeline yönelik olarak (l-A)
bilesigi, iki günde bir kez (q2d) veya üç günde bir (q3d) oral olarak uygulanmistir
ve imatinib, bir kontrol olarak günde bir kez (qd) uygulanmistir, sonuçlar, Sekil
89de gösterilmistir: formülün(l-A)bi1esigi, bir doza-bagli sekilde BCR-ABLT3 151°i
ifade eden Ba/F3 tümörü tasiyan farelerin sagkalimini önemli ölçüde uzatmistir.
39234.01
Bu deneyde BCR-ABL kompleks mutasyon hücreleri, BCR-ABL kompleks
mutasyon hücrelerinin proliferasyonu üzerinde formülün (l-A) bilesiginin ve
Ponatinib'in inhibitör etkisini belirlemek üzere kullanilmistir. Deney, formülün (1-
A) bilesiginin, Ponatinib”e karsi ilaç direncinin üstesinden gelebilen güçlü etkili bir
mutasyonlarini stabil olarak ifade eden Ba/F 3 hücreleri, Institute of Life and Health,
Guangzhou Academy of Sciences tarafindan saglanmistir.
Ba/F3 hücre hatti, elektro dönüsüm yöntemi yoluyla olusturulmustur, BCR-ABL
hatti, lentivirüs enfeksiyon yöntemi yoluyla yapilmistir. Hücre gen dizileme
sonuçlari, BCR-ABL mutant geninin, Ba/F3 hücrelerinin genomu içine entegre
edildigini dogrulamistir. Western lekeleme sonuçlari, bu hücre hatlarinda BCR-
ABL proteininin ifadesinin, olusturulan Ba/F3 stabil olarak transfekte hücre
hattinin geçerliligini dogruladigini gösterir. Hücreler, %10 PES (GIBCO, Kat#
10099-41) ve %1 Penisilin-Streptomisin çift antikorlarini (Temel Ortam, Kat#
Sl IOJV) içeren RPMI ortaminda kültürlenmistir.
2. WST analizi yoluyla BCR-ABL tek mutasyonu veya kompleks mutasyonu ile
stabil olarak transfekte BaF3 hücrelerinin proliferasyonu üzerinde ilaçlarin etkisi
Seri seyreltme yoluyla 9 dozlu bir konsantrasyon ile test edilecek numunenin
(formülün (I-A) bilesigi veya Ponatinib) solüsyonu, 96 gözlü kültür plakalari içine
100 ul/gözde orantili olarak eklemistir. Seyreltme, bir hücre bos kontrol (test
edilecek numune disinda hücrelere eklenir) olarak kullanilmistir. Ek olarak bir
negatif kontrol (test edilecek numune ve hücreler disinda) hazirlanmistir. Negatif
kontrol gözlerine ek olarak 100 ul tam ortam hücre süspansiyonu, her bir göze
eklenmistir. Seyreltme, 100 ul/ gözde negatif kontrol gözlerine eklenmistir. 3 tekrar
eden göz, deneyde ayarlanmistir. Hücreler, bir C02 inkübatörü içinde 37°C”de 72
saat inkübe edilmistir. 20 ul CCK-S saptama solüsyonu (Shanghai Life iLab
39234.01
edilerek her bir göze eklenmistir. OD degeri, bir mikroplaka okuyucusu tarafindan
A450nm`de ölçülmüstür.
Hücre viyabilitesinin yüzdeligi, asagidaki formül kullanilarak hesaplanmistir:
(0.D. test gözü - 0.D. negatif kontrol gözü) 1' (CD. hücre kontrol gözü - 0.D. negatif
kontrol gözü) X
bir lineer olmayan gerileme veri analiz yöntemi kullanilarak hesaplanmistir.
3. Sonuçlar
Forrnülün (I-A) bilesigi, P0natinib”den BCR-ABLEZ55WT3151, BCR-ABLYmH/EZSW,
ABLTNSUFSHbnin kompleks mutasyonlari ile Ba/F3 hücreleri üzerinde daha iyi
anti-proliferasyon etkisine sahiptir, formülün (I-A) bilesiginin IC50 degeri,
Ponatinib”nin IC50 degerinden 2-9 kat daha az olmustur (Tablo 5). Sonuçlar,
formülün (I-A) bilesiginin, BCR-ABL kompleks mutasyonundan kaynaklanan
Ponatinibün ilaç direncinin üstesinden gelmeye yönelik olasi bir aday ilaçtir.
Tablo 5. BCR-ABLSnîn tek veya kompleks bir mutasyonu ile BafF 3 hücreleri
üzerinde fonnülün (I-A) bilesiginin antiproliferatif etkisi
BCR-ABL Antiproliferasyon Etkisi (ICso, nM)
Mutasyon mntasyonu içeren -- --
Bölgcs' BajF3 Imatinib Nilotinib Dasatinib Ponatinib @“5an “Al
bilesigi
Substrat
Bölgesi
Bolgesi
Kompbks
Mutasyonu
39234.01
T315h4
Y253H/E255V
T315UF359V
F3J7LJF359V
T315UF317L
Y253PUF359V
Y253IUT3151
>10000
>10000
>10000
6576±4453
>10000
>10000
>10000
7026±2l83
1944±149
6060±4382
9642±591
>10000
l4937±10597
231±92
89±4Ü
4767±935
l987±l414
772±220
l7±2670±405
3l7±25
978±57
217±l31
7±1ll4±9
100±81
Etkinlik: CI-[R -n (%)
SEKIL 1A
TÜmÜgNiîâg› T3153& (05211; ?azama-'ra
SEKIL 1B
Etkinlik: MCyR -n 0%)
Tümü (Nmßöî umuma) T315:~{r.=24;
SEKILZA
1 I ia- I
Etkinik: MCyR - Doza gate n (95) (CP)
30th; (Sin)
°ms(3m)
40mg (3m) %100
04:10) 04:31
SEKIL 38 SEKIL 3G
Etkinlik: MMR - n (%)
TmnüiNußîg T3155+ î315yi
smaaas (Nwzas
SEMLmA
- %3 %11m . m . °
Tmnüswxizs T315I+ ?3:53«
Plazma Konsantrasyon Profilleri
Faz l klinik deneme-Gün?“ formülün (I-A) hilesigiiiin onalaiiia plazma
g 100 konumunun-sür. profillirl (una/15)
g `M` --o--Imi
3 ._ .. ***20“
E ` --Jn !Surg
Süre (mt)
SEKILSA
Fazl klinik Gemma-Günü!. forii'iülün (I-A] bilesiginin ortalama plazma
â' im konsantrasyon-sun pronllorl (News)
3› +im;
2 10 +4 mg
g _40- 11 mi
l ` nm zum
g 3 -nH 65 N
Sürelual)
Hastalar(%)
HastalarP/d
Kronik Faz CML
cm MCyR cem
SEKIL 6A
Hizlandinlmis Faz CML
n Toplam
(NI-55 Hun-tabi: yint `Içi-i)
(NHM Stogene& yani için)
(il-as Moleküler yari( için)
731 5!
m. 15 Huriiioioji yini içn)
(Na-ß SIogenetI: yani içn)
T31 5| 'siz
iri-22 Hematoloji yan( içi-i)
M TOPlam
(Null Hemitolni yani içn)
m- “ Slogeneilc yani içn)
w 7315!
fN-!î Stogeneti yiniiçii)
(Ibn Hobkûbiyiniiçri)
T315I 'siz
(3.3 Hen'iiloloik yint içn)
cm MCSR CCyR
CML-CP hastalarinda formülün (I-A) bilesiginin yanit orani ve yanit
derinligi
CML-CP'de Yanit Orani
Kümülatif Yanit 0rani(%
SEKIL 7A
CML hastalarinda formülün (I-A) bilesiginin ilerlemesiz sagkalim
(PFS) orani
CML'de PFS
îuxmmmâhmwmmh&
PFS Olasiligi M)
**w CML-Ai” %61
SEKIL TB
BCR-ABLT315"yi ifade eden BaIF3 tümörü tasiyan farelerin
sagkalimi üzerinde formülün (I-A) blIesigInIn Etkisi
go il- Araç kontrol; ni!)
-I- iwissiziiuigqzdui-in
-a- lU'USISmgkgqlti-i in
.. IU'USIJImkgqllii in
Sagkalim yüzdesi(%)
-I- IU'13S13lngqllirlll
Tümör hücre asilamasindan sonraki günler
Claims (37)
1. Bir hastada kanseri tedavi etmek için bir yöntem olup, özelligi formülün (I) bir bilesiginin: R1 N Ci-J veya bunun farrnasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin hastaya uygulanmasini içermesidir, burada R1, hidrojen, Ci-4 alkil, C3-6 sikloalkil, Ci-4 alkiloksi veya fenildir; ve R2 hidrojen, Ci-4 alkil, C3-(, sikloalkil veya halojendir.
2. Istem l'e göre yöntem olup, özelligi kanserin, hematolojik malignite olmasidir.
3. Istem Z'ye göre yöntem olup, özelligi hematolojik malignitenin, lösemi olmasidir.
4. Istem Z'ye göre yöntem olup, özelligi hematolojik malignitenin, kronik miyelojen lösemi olmasidir.
5. Istemler l-4`ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi yöntemin, mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili hastanin tedavisinde olmasidir.
6. Istem 5°e göre yöntem olup, özelligi mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili hastanin, BCR-ABL mutasyonlarmdan kaynaklanmasidir. 39234.01
7. Istem 6”ya göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL mutasyonunun, T3151, mutasyonlari olmasidir.
8. Istem 7”ye göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL mutasyonunun, T3151 mutasyonu olmasidir.
9. Istem 6”ya göre yöntem olup, özelligi mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili hastanin, BCR-ABL kompleks mutasyonundan kaynaklanmasidir, tercihen tirosin kinaz inhibitör P0natinib”dir.
10. Istem 9”a göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL kompleks mutasyonunun, B(IR-ABLY253WF359V veya BCR-ABLTSISVF317L veya yukarida söz konusu mutasyon türlerinden biri veya daha fazlasi olmasidir.
ll. Istemler l-lûîdan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi formülün (1) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun oral olarak uygulanmasidir.
12. Istemler 1-11°den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi formülün (I) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, tedavi döngüsü sirasinda her bir, iki veya üç günde uygulanmasidir, söz konusu tedavi döngüsü, 20- 40 gün, tercihen 25-35 gün, daha tercihen 28 günlük tedavi döngüsüdür.
13. Isteinler 1-12”den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi terapötik olarak etkili miktarin, 0.5 mg ila 100 mg, tercihen lmg ila 80mg, daha tercihen lmg ila 60mg olmasidir.
14. Istem 13'e göre yöntem olup, özelligi terapötik olarak etkili miktarin, 39234.01 veya yaklasik 60mg olmasidir.
15. Istem 1”e göre yöntem olup, özelligi R 1”in, hidrojen, metil, siklopropil, fenil ve metoksiden olusan gruptan seçilmesi; ve Rginin, hidrojen, metil, etil, siklopropil, florin, klorin veya brominden olusan gruptan seçilmesidir.
16. Istemler 1-15”ten herhangi birine göre yöntem olup, özelligi formülün (I) bilesiginin, formülün (I-A) bir bilesigi: / \ GEÇEN `Ji veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
17. Istemler 1-16”ya göre yöntem olup, özelligi bilesigin, bir kati dozaj formunda olmasidir.
18. BCR-ABL mutantlarinin inhibe edilmesi için bir yöntem olup, özelligi formülün (1) bir bilesiginin: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, BCR-ABL mutantlari ile temas ettirilmesini içermesidir, burada Ri, hidrojen, Ci-4 alkil, (33-6 sikloalkil, Ci-4 alkiloksi veya fenildir; ve R2 hidrojen, Ci-4 alkil, C3-6 sikloalkil veya halojendir. 39234.01
19. Istem 18”e göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL mutantlarinin, T3151,
20. Istem 18”e göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL mutantinin, T3151 olmasidir.
21. Istemler 18-20”den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi formülün (I) bilesiginin, formülün (I-A) bir bilesigi: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzu olmasidir.
22. Istemler 18-21 ”den herhangi birine göre yöntem olup, Özelligi inhibisyonun, in vitro veya in vi'vo olmasidir.
23. Istem 22'ye göre yöntem olup, özelligi inhibisyonun, mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili bir hastada olmasidir.
24. Istem 23°e göre yöntem olup, özelligi mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili hastanin, BCR-ABL mutasyonlarindan kaynaklanmasidir.
25. Istem 24”e göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL mutasyonunun, T3151, mutasyonlari olmasidir. 39234.01
26. Istem 24'e göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL mutasyonunun, T3151 olmasidir.
27. Istem 24°e göre yöntem olup, özelligi mevcut tirosin kinaz inhibitör terapilerine dirençli kronik miyeloid lösemili hastanin, BCR-ABL kompleks mutasyonundan kaynaklanmasidir, tercihen tirosin kinaz inhibitör Ponatinibidir.
28. Istem 275ye göre yöntem olup, özelligi BCR-ABL kompleks mutasyonunun, BCR-ABLWHWBSgv veya BCR-ABL” 15 l/F317L veya yukarida söz konusu mutasyon türlerinden biri veya daha fazlasi olmasidir.
29. Istemler 23-28”den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi yöntemin, formülün (I-A) bir bilesiginin: veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun terapötik olarak etkili bir miktarinin hastaya oral olarak uygulanmasini içermesidir.
30. Istem 29'a göre yöntem olup, özelligi forrnülün (I) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun, tedavi döngüsü sirasinda her bir, iki veya üç günde uygulanmasidir, söz konusu tedavi döngüsü, 20-40 gün, tercihen 25- 35 gün, daha tercihen 28 günlük tedavi döngüsüdür.
31. Istem 29 veya 30”a göre yöntem olup, Özelligi terapötik olarak etkili miktarin, 0.5 mg ila 100 mg, tercihen lmg ila SOmg. daha tercihen lmg ila 60mg olmasidir. 39234.01
32. Istem 31”e göre yöntem olup, özelligi terapötik olarak etkili miktarin, veya yaklasik 60mg olmasidir.
33. BCR-ABL mutantlarini inhibe etmeye yönelik veya kronik miyelojen lösemi dahil olmak üzere hematolojik maligniteyi tedavi etmeye yönelik bir farmasötik bilesim olup, özelligi formülün (1) veya formülün (I-A) bilesigini veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunu içermesidir.
34. Istem 33°e göre farmasötik bilesim olup, özelligi bunun, bir dozaj birim formuna formüle edilmesidir, bilesim içindeki bilesigin miktari, 0.5 mg ila 100 mg, tercihen lmg ila SOmg, daha tercihen lmg ila 60mg, en çok tercihen yaklasik 1 mg, yaklasik 2 mg, yaklasik 4 mg veya yaklasik 8 mg'dir.
35. Bir ilaç maddesinin imalatinda formülün (I) veya formülün (I-A) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir tuzunun kullanimi olup, özelligi BCR-ABL mutantlarini inhibe etmeye yönelik veya kronik miyelojen lösemi dahil olmak üzere hematolojik maligniteyi tedavi etmeye yönelik olmasidir.
36. Istemler l-l7”den herhangi birine göre yöntem olup, özelligi formülün (I-A) bilesiginin veya bunun farmasötik olarak kabul edilebilir bir tuzunun, yaklasik 1 mg, yaklasik 2 mg, yaklasik 4 mg, yaklasik 8 mg, yaklasik 12 mg veya yaklasik 20 mg”de bir miktarda 28 günlük tedavi döngüsü sirasinda iki günde bir (QOD) uygulanmasidir.
37. Istemler 1-32 ve 361dan herhangi birine göre yöntem olup, özelligi uygulamadan sonra formülün (I-A) bilesiginin pik konsantrasyonunun, yaklasik 2- 8 saat veya 4-8 saatte olmasidir. 39234.01
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| TR2021008987T true TR2021008987T (tr) | 2022-07-21 |
Family
ID=
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP7288482B2 (ja) | がんの処置のための、Ｎｏｔｃｈ阻害剤およびＣＤＫ４／６阻害剤の併用療法 | |
| AU2019394218B2 (en) | Methods for cancer therapy | |
| UA125216C2 (uk) | Комбінована терапія | |
| AU2012333092B2 (en) | Synergistic combinations of PI3K- and MEK-inhibitors | |
| CN101242846A (zh) | 使用噻吩并嘧啶类和噻吩并吡啶类激酶调节剂的flt3激酶协同调制 | |
| JP7123806B2 (ja) | 静止細胞標的化およびｅｇｆｒ阻害剤を用いた新生物の処置のための組み合わせ | |
| US20160129003A1 (en) | Pharmaceutical Combinations | |
| MX2015001732A (es) | Combinaciones farmaceuticas que comprenden un inhibidor de b-raf, un inhibidor de egfr, y opcionalmente un inhibidor de p13k-alfa. | |
| WO2023035223A1 (zh) | 药物组合物及其用途 | |
| EP2922827A2 (en) | Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase | |
| CN108367006A (zh) | 用于治疗血液癌症的赛度替尼 | |
| AU2018352382B2 (en) | Compounds and methods for treating cancer | |
| CA3121930A1 (en) | Methods for treating cancer resistant to cdk4/6 inhibitors | |
| US20140142128A1 (en) | Methods of treating a disease or disorder associated with bruton's tyrosine kinase | |
| JP2013523716A (ja) | Ｃｃｒ５拮抗剤、ｈｉｖ−１プロテアーゼ阻害剤及び薬物動態エンハンサーを含む併用療法 | |
| CN113382732A (zh) | Mcl-1抑制剂和米哚妥林的组合、及其用途和药物组合物 | |
| CA2672716C (fr) | Nouvelle utilisation therapeutique pour le traitement des leucemies | |
| TR2021008987T (tr) | Kanser terapi̇si̇ne yöneli̇k yöntemler | |
| RU2519199C2 (ru) | Противоопухолевый агент, набор и способ лечения рака | |
| JP7493503B2 (ja) | Ｍｃｌ－１阻害剤とミドスタウリンとの組み合わせ、その使用及び医薬組成物 | |
| WO2022199656A1 (zh) | 药物组合、包含其的试剂盒及其用途 |