TW201442701A - 應用二甲雙胍與丁酸鈉於ｋｒａｓ基因突變癌症治療之用途、醫藥組合物與醫藥套組 - Google Patents

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Abstract

一種二甲雙胍與丁酸鈉用於製造治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物之用途，且當投以該醫藥組合物予該癌症患者，該二甲雙胍與該丁酸鈉提供合併治療之效果。本發明另揭露一種含有上述兩者的醫藥組合物及醫藥套組。利用本發明之用途、醫藥組合物與醫藥套組，可改善對於具有K-ras基因突變之癌症患者的療效。

Description

應用二甲雙胍與丁酸鈉於KRAS基因突變癌症治療之用途、醫藥組合物與醫藥套組
本發明係關於一種醫藥組合物、醫藥套組以及製造醫藥組合物的用途。
二甲雙胍(Metformin)，或稱甲福明，係由山羊豆(Galega officinalis，或稱山羊草)所萃取出的物質。在過去的幾個世紀，山羊豆一直作為糖尿病的傳統療法而廣為人知，而到了1920年代，科學家更進一步地從山羊豆的萃取物中發現雙胍類的化合物，並經由動物實驗確認了此種化合物係降低血糖濃度的主要活性成份。目前，已知二甲雙胍或其醫療上可接受之鹽類的作用機轉係促進肌肉細胞對葡萄糖的攝取以及醣類的分解，以減少肝臟生成葡萄糖，進而達成抗高血糖的效果，並被廣泛地使用於治療第二型(非胰島素依賴型)糖尿病。
在第二型糖尿病患者中，同時罹患結直腸癌、乳腺癌或胰腺癌此三種癌症其中之一的族群比率異常地高，而目前已有研究指出，服用二甲雙胍或其醫療上可接受之鹽類可以降低第二型糖尿病患者的整體患癌風險。換言之，糖尿病患中，接受二甲雙胍或其醫療上可接受之鹽類治療的患者，其罹患結直腸癌、乳腺癌或胰腺癌的比率較未使用該些化合物治療的患者為低。
另一方面，丁酸鈉(Sodium butyrate)是一種組蛋白去乙醯酶抑制劑(Histone deacetylase inhibitor,HDACi)。由於組蛋白去乙醯化酶(HDACs)表現異常上升的現象廣泛地存在於不同類型的癌症之中，因此，丁酸鈉(Sodium butyrate)被視為一種極具治療潛力之物質而應用在許多細 胞或動物實驗的研究中。目前發現，丁酸鈉具有抑制某些特定癌細胞的生長，以及誘導某些特定癌細胞凋亡，進而減緩腫瘤生長速度的功效。另外，丁酸鈉還被認為是一種腸道的保護劑，其可修復腸道黏膜及治療腸道發炎，進而防止結腸炎癌化的機率。另外，丁酸鈉亦被發現可預防乳腺癌的產生。
歸納而言，目前雖已證實二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類、或丁酸鈉分別對於某些特定的癌症或腫瘤有一定程度的療效，但僅單採其各自的治療效果，且在治療上使用二甲雙胍等，也大部分還是取其對糖尿病的療效，至於降低結直腸癌、乳腺癌或胰腺癌之發病機率的效果，則因作用機轉尚未明確，而未被期待。是以，現今對於二甲雙胍及丁酸鈉的後續研究遲未能進一步突破。
然而，尤其對於具有K-ras基因突變之癌症患者而言，目前藥物治療均不見顯著的治療效果，而臨床上也證實使用二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類，或使用丁酸鈉對於減緩或改善此種癌症的症狀並無太大幫助。
雖單一的二甲雙胍或其醫藥上可接受之鹽類、或丁酸鈉分別對於特定的癌症及腫瘤有某些程度的療效，但並未有研究報導或其他文獻指出將二甲雙胍與丁酸鈉合併使用，然而經發明人研究發現，將二甲雙胍與丁酸鈉合併使用，以用於治療具有K-ras基因突變之癌症患者，具有顯著優於各化合物單獨使用之療效。故本發明據以提出一種應用二甲雙胍與丁酸鈉於具有K-ras基因突變之癌症患者之醫藥組合物、醫藥套組與用途，有效提升對於該種癌症的治療效果。
詳細來說，本發明提供一種二甲雙胍與丁酸鈉用於製造治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物之用途，且當投以醫藥組合物予該癌症患者，二甲雙胍與丁酸鈉提供合併治療之效果。
本發明另提供一種治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物，其包括二甲雙胍與丁酸鈉，且當投以醫藥組合物予該癌症患者，二甲雙胍與丁酸鈉提供合併治療之效果。
本發明又提供一種治療一具有K-ras基因突變之癌症患者 的醫藥套組，其包括二甲雙胍與一第一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑，以及丁酸鈉與一第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑，其中，醫藥套組施予該癌症患者後，二甲雙胍與丁酸鈉提供合併治療之效果。
為使之後內容能清楚呈現本發明的技術特徵，以下擬先定義特定名詞，爾後進一步說明本發明內容。在本發明中，二甲雙胍與丁酸鈉係為合併治療具有K-ras基因突變之癌症患者，而「合併治療」係為同時使用二甲雙胍與丁酸鈉這兩種成分，而使用方式可以製成一種醫藥組合物，其同時包含二甲雙胍與丁酸鈉兩種成分；亦可製成一種醫藥套組(又可稱為組合藥品或組合藥物)，其同時包括二種醫藥物，其一具有二甲雙胍成分，另一具有丁酸鈉成分，並同時使用該二種醫藥物。較佳地，醫藥組合物或醫藥套組分別具有一有效劑量之二甲雙胍以及一有效劑量之丁酸鈉，其中，該有效劑量係指兩者可產生協同作用而合併治療之劑量。
在本說明書中所使用之「K-ras基因突變」一詞意指K-ras基因為突變型，其中，K-ras基因係為一種致癌基因，而K-ras基因可分為正常狀態(稱為原生型)及異常狀態(稱為突變型)，正常狀態的K-ras基因可抑制腫瘤細胞生長，但異常狀態(突變型)的K-ras基因則會刺激細胞不斷的增生，導致腫瘤的產生。另外，更有研究指出，在肺癌、胰臟癌、大腸直腸癌中，患者之K-ras基因為突變型的機率較其他癌症類型之患者為高，且一般的治療藥物對這些患者的治療效果有限，從而在臨床檢驗上分出非K-ras突變型與K-ras突變型兩種。
另外，在本說明書中所使用之「協同作用」意指當合併給予二種或二種以上的物質時，其產生的效應(包括產生相同性質的治療效應，或減少不良反應)等於或大於各單一物質獨自產生的效應之總和。於本發明實驗例中，可知合併給予二甲雙胍與丁酸鈉於K-ras基因突變之癌症患者，其所產生之治療效果，較單一的二甲雙胍或丁酸鈉的治療效果更好。
在本說明書中所使用之「治療」一詞意指可以減輕、舒緩、改變、改善、改進或影響癌症及其症狀，舉例而言，抑制或治療癌症引發之疼痛或出血、或延緩或反轉腫瘤增生速率。
在本說明書中所使用之「二甲雙胍」一詞除可指二甲雙胍外，也包括基本二甲雙胍結構經化學或生物學修飾或取代所產生之衍生 物，而且仍保有原基本二甲雙胍結構的性質或具有與原基本二甲雙胍結構相似的性質。當然，「二甲雙胍」一詞亦包括二甲雙胍之醫藥上可接受之鹽類，其係依據二甲雙胍化學結構上之酸或鹼基部份而形成，例如鹽酸二甲雙胍。
另外，在本說明書中有提及且與本發明技術特徵實質相關的化合物或物質，均可涵蓋所稱之化合物或物質以及其任何醫藥上可接受的形式。其中，醫藥上可接受的形式可例如但不限於含非鏡像異構物(diastereomer)與鏡像異構物(enantiomer)的各式異構物(isomer)、鹽類、游離形式、溶劑、前藥(prodrug)、多形體(polymorph)及消旋混合物(racemic mixture)。
在本發明中，二甲雙胍與丁酸鈉合併使用時，二甲雙胍的劑量較佳係介於130至1,000毫克之間，且丁酸鈉的劑量較佳係介於40至300毫克之間。又在本發明中，二甲雙胍與丁酸鈉合併使用時的重量百分比為4：1(體積莫耳濃度比例為2.67：1)。當然，上述有效劑量與重量百分比亦可為醫藥組合物內的成份比例，或是醫藥套組實際使用時的調製比例。
在本發明中，具有K-ras基因突變之癌症患者可例如但不限於具有K-ras基因突變之肺癌、胰臟或大腸直腸癌的患者，以治療腫瘤、延緩腫瘤增長或預防腫瘤形成。
在本發明中，二甲雙胍與丁酸鈉合併使用時，可以共同調控癌症之代謝型麩胺酸訊號傳遞途徑以治療具有K-ras基因突變之癌症患者。
綜上所述，依據本發明之用途、醫藥組合物與醫藥套組，其合併二甲雙胍與丁酸鈉使用，對於改善或增進治療具有K-ras基因突變之癌症或腫瘤患者，提供了顯著的功效。
圖1為實驗例二之流式細胞分析儀分析經化合物處理後之細胞凋亡結果的數據圖。
圖2為實驗例三之流式細胞分析儀分析經藥劑處理後相對於對照組之 存活細胞結果的數據圖。
以下將配合圖式說明本發明之實施例與實驗例，惟相關文義說明可參照前述，於此不再贅述。
依據本發明之一種二甲雙胍與丁酸鈉用於製造供合併治療具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物之用途，在一實施例中，可以透過將兩者共同製備成一個醫藥組合物，再給予患者服用來達成。其中，二甲雙胍與丁酸鈉的合成方法均為本發明所屬領域中具有通常知識者所能理解者，於此不再贅述。上述的醫藥組合物可以為固態、液態或半液態的劑型，本發明於此不限。當以固態應用時，較佳是將兩物質均勻混合而製成錠劑，有利於藥效作用。但固態劑型不以二甲雙胍與丁酸鈉兩物質均勻混合調製為限，換言之，於同一劑型的醫藥組合物內，二甲雙胍與丁酸鈉可以具有其他程度的混合，甚至不混合亦可，舉例而言，醫藥組合物可以為一種錠劑或膠囊，其中部分為二甲雙胍，另一部分為丁酸鈉。較佳地，在其他實施例中，可以自販售廠商處直接購得粉狀的二甲雙胍與丁酸鈉原料，而醫藥組合物可藉由混合粉狀之兩者所製成的一散劑。
當然，為製造、包裝或服藥方便，醫藥組合物較佳可包含一醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合，以利於製成合用的劑型或配方形式。其中，醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑，可例如公知的碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖或其組合。
一般而言，本發明所屬技術領域中具通常知識者可理解二甲雙胍在治療癌症時適於使用的劑量範圍，此同時為二甲雙胍與丁酸鈉合併治療時適用的劑量範圍，舉例而言，具有K-ras基因突變之癌症患者每日每公斤體重可接受的二甲雙胍的劑量範圍在約0.002至約2,000毫克之間；至於合併使用時，則二甲雙胍的劑量範圍控制在約130至約1,000毫克之間，而丁酸鈉的劑量範圍控制在約40至約300毫克之間為佳。在上述範圍內，各劑量間所產生的治療效果可能具有頗大的落差，因此，可參考以下實驗例，以二甲雙胍與丁酸鈉的重量百分比為約4：1進行治療。
當然，二甲雙胍或丁酸鈉的劑量可能會隨配合的治療上活 性成份、投予路徑或有需要之個體及其生理狀況的不同而有所變化。普遍而言，口服方式需要較高的劑量，反觀治療初期所使用的劑量則相對較低。
每一配方中可含有一個劑量單位的醫藥組合物，換言之，一個配方即含有足可對具有K-ras基因突變之癌症患者產生治療效果的劑量，以方便直接投予。在實施上，可以每一包散劑即含有一個劑量單位的醫藥組合物。當然，在其他實施方式中，一個劑量單位亦可由分散於數個次劑量單位或次包裝中的複數個醫藥組合物組成，例如分散於二至三粒錠劑或膠囊內但包裝在同一吸塑包裝(blister pack)中。
進一步說明，依據本發明之用途，當醫藥組合物投予具有K-ras基因突變之癌症患者後，其中二甲雙胍與丁酸鈉可發生協同作用，以改善或增進單獨使用二甲雙胍或丁酸鈉對於K-ras基因突變型癌症治療的功效，進而達成消除、抑制、改善、緩解、預防癌症及其症狀、或延緩、阻止、反轉腫瘤增生速率、或達到與上述目的相似的醫療效果。
本發明又提供一種治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物，其包括二甲雙胍與丁酸鈉。然而，該醫藥組合物與前述說明之醫藥組合物大致相同，可參考前述，於此不再贅述。
本發明又提供一種醫藥套組，其包括二甲雙胍與一第一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑，以及丁酸鈉與一第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑。其中，二甲雙胍、丁酸鈉與其他有關之說明同樣可參考前述內容，惟此將再針對不足或未說明處加以解釋。
第一或第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑、賦形劑或其組合可為本發明所屬技術領域中已被理解的物質或成份，且如何與二甲雙胍或丁酸鈉共同製備的方式與製成的劑型亦為本發明領域具通常知識者所能理解者。而在一實施例中，醫藥套組可具有獨立的包裝或容器，例如吸塑包裝，以分別容置或儲存例如以二甲雙胍與第一醫藥上可接受之賦形劑製成的錠劑以及以丁酸鈉與第二醫藥上可接受之賦形劑製成的錠劑，而於應用時再同時提供給患者服用，或經調製後再投予給患者。惟要說明的是，醫藥套組中二甲雙胍及丁酸鈉仍是要合併使用為限，然則，所稱之合併使用可在兩者其中之一先行投予患者，並未失去作用效果前，另行投予兩者之另一，其中之時間差距可以為一小時至三天；當然較佳係兩者無時間差 地同時投予患者，或其中之一投予後立即投予另一的方式實施。
承上所述，依據本發明之用途、醫藥組合物與醫藥套組，其合併二甲雙胍與丁酸鈉使用，對於改善或增進治療具有K-ras基因突變之癌症或腫瘤患者，提供了顯著的功效。
實驗例一：製備醫藥組合物
本發明所使用之二甲雙胍購自中國化學製藥股份有限公司(China Chemical & Pharmaceutical Co.,Ltd.,Taiwan)，丁酸鈉購自台灣默克公司(Merck Ltd.,Taiwan)。取得後，在室溫下分別秤取約331毫克的二甲雙胍(濃度為2 mM)與約83毫克(濃度為0.75 mM)的丁酸鈉，依照重量百分比約4：1(體積莫耳濃度比約2.67：1)的比例混合粉狀的二甲雙胍與丁酸鈉，即為一單位劑量。接著，包裝為一散劑或扁囊劑之形式，保存於室溫下。
實驗例二：二甲雙胍與丁酸鈉醫藥組合物對癌細胞造成細胞凋亡具有協同作用的效果
以組織培養技術培養人類大腸癌(human colon cancer cell)細胞株HCT116(係為具有K-ras基因突變之細胞株)於含有濃度10%之胎牛血清的細胞培養液McCoy’s 5A至適當數量。接著，取含有數量2.5×105之細胞的懸浮液，並接種於6孔(6-wells)培養皿，培養12小時後，分別加入最終濃度為0.75 mM之丁酸鈉，最終濃度為2 mM之二甲雙胍，以及最終濃度為0.75 mM之丁酸鈉及2 mM之二甲雙胍的組合物。
於本實施例中所述之最終濃度，即為加入細胞培養液以進行細胞培養時，該細胞培養液中含有濃度為0.75 mM的丁酸鈉，濃度為2 mM的二甲雙胍，濃度為0.75 mM的丁酸鈉及濃度為2 mM的二甲雙胍。
細胞株HCT116分別加入上述化合物後，再將培養皿置入37℃的培養箱繼續培養72小時。接著，依序將各孔中的培養液及加入的化合物吸除，另以磷酸鹽緩衝溶液(PBS)清洗，再利用胰蛋白酵素溶液(trypsin-EDTA)收取細胞分析細胞凋亡。
細胞凋亡係以磷脂酰絲氨酸外翻分析法並透過使用細胞凋亡分析套組Annexin V(BD Pharmingen)進行，操作流程則依循隨附手冊。概略而言，收取後的HCT116細胞再以PBS清洗3次，接著立即以Annexin V/碘化丙啶(propidium iodide,PI)染色處理。該些處理的細胞先加入濃度1%的胎牛血清蛋白(BSA)，其後於加入222.5 μl的結合緩衝液(binding buffer)後，直接以10 μl的PI以及2.5 μl的Annexin V-FITC進行染色，且立即將反應移至低溫且無光的環境下作用10分鐘。以流式細胞分析儀及其分析軟體FACSCalibur計算細胞凋亡百分比。
圖1為實驗例二之流式細胞分析儀分析經化合物處理後之細胞凋亡結果的數據圖。請參考圖1所示，標示「對照組」者為依據相同處理步驟但未加入丁酸鈉或二雙胍之HCT116的凋亡比例，標示「丁酸鈉」或「二甲雙胍」者則分別為依據相同處理步驟但僅加入丁酸鈉或二甲雙胍之HCT116細胞的凋亡比例，而標示「丁酸鈉與二甲雙胍」者則為同時加入兩種化合物。由數據結果明顯可見，在單獨添加丁酸鈉或二甲雙胍時，雖有提高細胞凋亡比例至約20%，相較於對照組提升了約15%，然而，當兩者同時使用時，細胞凋亡比例則提高至約35%，相較於對照組顯著地提升了約30%。因此，由實驗例二可知，含有二甲雙胍與丁酸鈉之醫藥組合物對具有k-Ras基因突變之癌細胞確實有較佳的毒殺效果，造成細胞凋亡的比例上升，且是因為兩者產生協同作用的效果。
實驗例三：含有不同最終濃度之二甲雙胍與丁酸鈉的醫藥組合物對癌細胞造成的細胞凋亡效果
依據與實驗例二大致相同的步驟與條件，惟添加不同濃度之丁酸鈉、二甲雙胍、或二甲雙胍與丁酸鈉醫藥組合物處理HCT116細胞。於本實驗例中，為求方便理解，以下將單獨用丁酸鈉處理之HCT116細胞稱為A組、單獨用二甲雙胍處理之HCT116細胞稱為B組、用含有二甲雙胍與丁酸鈉之醫藥組合物處理HCT116細胞稱為C組，其中，A、B及C組又分為七種不同濃度(於本實驗例中，係指最終濃度)，整理如下表所示：
圖2為實驗例三之流式細胞分析儀分析經藥劑處理後相對於對照組之存活細胞結果的數據圖。請參考圖2所示，不同圖案內容的長條圖分別代表A、B、C組，X軸的數字表示添加不同濃度之藥劑(如上表所示)，Y軸則表示以流式細胞分析儀及其分析軟體FACSCalibur計算各組及對照組的存活細胞數後，將各組存活細胞數相對於對照組存活細胞數的比值。
由數據結果明顯可見，丁酸鈉與二甲雙胍的組合可使具有k-Ras基因突變之HCT116細胞的存活情形下降，毒殺細胞的效果較強(細胞凋亡的比例較高)，優於各別使用的組別，尤其以0.375至3 mM丁酸鈉與1至8 mM二甲雙胍的組合效果更佳，可見含有二甲雙胍與丁酸鈉之醫藥組合物，可因為協同作用，對於具有K-Ras基因突變之癌細胞產生較佳的治療效果。
上述之實驗例係以二甲雙胍與丁酸鈉的重量百分比為4：1(體積莫耳濃度比約2.67：1)為例，然，本發明不以此為限。於其他實驗例中，二甲雙胍與丁酸鈉合併使用的劑量可以是，16 mM二甲雙胍及其2倍連續稀釋7次的各個濃度，與50 mM丁酸鈉及其2倍連續稀釋7次的各個濃度的任意搭配組合使用。詳細可參照下表所示：
換言之，二甲雙胍與丁酸鈉合併使用之劑量可為上表所列之各個濃度劑量的任意搭配使用，舉例而言，16 mM二甲雙胍可分別與50、25、12.5、6.24、3.12、1.56或0.78mM丁酸鈉合併使用(其餘組合方式，於此不加贅述)。其同樣對於具有K-ras基因突變之癌症或腫瘤患者，提供了改善或增進治療的功效，故本發明不限定二甲雙胍與丁酸鈉的重量百分比需為4：1。
以上所述僅為舉例性，而非為限制性者。任何未脫離本發明之精神與範疇，而對其進行之等效修改或變更，均應包含於後附之申請專利範圍中。

Claims (18)

  1. 一種二甲雙胍與丁酸鈉用於製造治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物之用途，且當投以該醫藥組合物予該癌症患者，該二甲雙胍與該丁酸鈉提供合併治療之效果。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該癌症患者包括肺癌、胰臟癌、直腸癌或大腸癌患者。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該二甲雙胍係與該丁酸鈉協同作用以治療該癌症患者。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該二甲雙胍的劑量係介於130至1,000毫克之間，且該丁酸鈉的劑量係介於40至300毫克之間。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該二甲雙胍與該丁酸鈉的重量百分比為4：1。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之用途，其中該二甲雙胍與該丁酸鈉係共同調控癌症之代謝型麩胺酸訊號傳遞途徑以治療該癌症患者。
  7. 一種治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥組合物，其包括二甲雙胍與丁酸鈉，且當投以該醫藥組合物予該癌症患者，該二甲雙胍與該丁酸鈉提供合併治療之效果。
  8. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該癌症患者包括肺癌、胰臟癌、直腸癌或大腸癌患者。
  9. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該二甲雙胍係與該丁酸鈉協同作用以治療該癌症患者。
  10. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該二甲雙胍的劑量係 介於130至1,000毫克之間，且該丁酸鈉的劑量係介於40至300毫克之間。
  11. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該二甲雙胍與該丁酸鈉的重量百分比為4：1。
  12. 如申請專利範圍第7項所述之醫藥組合物，其中該二甲雙胍與該丁酸鈉係共同調控癌症之代謝型麩胺酸訊號傳遞途徑以治療該癌症患者。
  13. 一種治療一具有K-ras基因突變之癌症患者的醫藥套組，其包括：二甲雙胍與一第一醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑；以及丁酸鈉與一第二醫藥上可接受之載體、稀釋劑或賦形劑，其中，該醫藥套組施予該癌症患者後，該二甲雙胍與該丁酸鈉提供合併治療之效果。
  14. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥套組，其中該癌症患者包括肺癌、胰臟癌、直腸癌或大腸癌患者。
  15. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥套組，其中該二甲雙胍係與該丁酸鈉協同作用以治療該癌症患者。
  16. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥套組，其中該二甲雙胍的劑量係介於130至1,000毫克之間，且該丁酸鈉的劑量係介於40至300毫克之間。
  17. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥套組，其中該二甲雙胍與該丁酸鈉的重量百分比為4：1。
  18. 如申請專利範圍第13項所述之醫藥套組，其中該二甲雙胍與該丁酸鈉係共同調控癌症之代謝型麩胺酸訊號傳遞途徑以治療該癌症患者。
TW102117107A 2013-05-14 2013-05-14 應用二甲雙胍與丁酸鈉於ｋｒａｓ基因突變癌症治療之用途、醫藥組合物與醫藥套組 TWI472324B (zh)

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