JP4781629B2 - ウリジン誘導体を用いるスタチンの副作用の処置 - Google Patents

Description

発明の詳細な説明

発明の分野
本発明は、一般に、筋肉痛および／または倦怠感の処置、およびスタチン療法の副作用の処置方法に関する。特に、本発明は、ウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体（「ウリジン関連化合物」）の使用に関する。本発明は、組成物、使用、および処置方法に関連する組合せパックまたはキットにも向けられている。

発明の背景
可能性のある深刻な副作用を生じると知られている、ＡＺＴ、コルチコステロイド、癌化学療法剤、および高コレステロール血症剤といった多くの薬物療法が存在する。これらの副作用は無能力化させるものであり、原因である薬物処置が持続する間だけでなく、たとえ該薬物処置の完了後までも続き、各人の勤労能力だけでなく、毎日の生活に関与する単純な仕事を行う能力にも影響する。該副作用がよく知られている特定の群の薬物は、心血管疾患の主な原因である高コレステロール血症を処置するために通常用いられる、スタチンである。

心血管疾患は、心臓およびこれに関連する体内の血管ネットワークの機能障害に関係する、広範囲の疾病および症状を包含する用語である。ここ１０年先進国における死亡率は減少しているにもかかわらず、心血管疾患は依然として、単独で最も一般的な死亡原因であり、米国では１９９７年の全死亡の約３分の１を占める。該心血管疾患には多くの原因があり、心臓、血管、末梢器官および組織との複雑な相互作用により特徴付けられる。冠動脈心疾患または脳卒中の様なある種類の心血管疾患は急性に前兆もなく生じ、しばしば死を含む重篤な結果となる。医学的には、これらには、積極的な処置（薬物および手術）とそれに続く再発予防のための慢性処置によって管理される。高血圧症（高い血圧）および高脂血症（高いコレステロール）の様な別の種類の心血管疾患は進行が遅く、多くの場合明白な症状がなく、食事および長期間にわたる慢性薬物療法によって管理される。

コレステロールは、機能健全な体の必須要素であり、特に、機能的膜、ステロイドホルモン、および胆汁酸の形成に、他の成分と共に、必要とされるが、特に低比重リポタンパク質（ＬＤＬ）と関連する場合、過剰レベルは健康上のリスクとなる。高脂血症（過剰の血中コレステロール濃度）および疾病と、冠状動脈（心）疾患による死との間に因果関係があることは十分に証明されている。心血管疾患に起因する死のうち４分の３より多くが動脈硬化症、より特定的にはアテローム性動脈硬化症およびその合併症による。

動脈硬化症は長年にわたり無症状で進行する、動脈の概括的な疾病である。最も一般的な形の動脈硬化症は、多くの場合冠動脈心疾患、脳卒中、腎疾患、および末梢血管疾患を生じる、アテローム性動脈硬化症である。上昇した血中コレステロール濃度は、アテローム性動脈硬化症の発症の主な要因である。過剰な血中コレステロール濃度の環境下で、コレステロールは他の脂質と共に動脈壁に徐々に蓄積され、可能性のある深刻な結果となる、血液の自由な流れを阻害する集積物を生じる。高コレステロール濃度を下げるために、患者は幅広い薬物（スタチンが最も一般的な種類である）で処置される。例えば、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、フルバスタチン、およびクレストールを含むスタチンは、３−ヒドロキシ−３−メチルグルタリルＣｏＡ還元酵素（ＨＭＧＣｏＡ還元酵素）の阻害剤である。ＨＭＧＣｏＡ還元酵素の阻害、ひいてはＨＭＧＣｏＡのメバロン酸への変換の阻害により、スタチンはコレステロールの血液／組織濃度を下げるように作用する。

該スタチンは、最近、痴呆（The Lancet, 2000: 356; 1627-1631）、様々な癌（例えば、前立腺、皮膚、肺、大腸、膀胱、子宮、および腎臓）（Arch. Intern. Med. 2000, 160: 2363-2368）、免疫疾患、血液凝固異常、骨粗鬆症、自己免疫疾患、および細胞周期異常（これらに限らない）を含む幅広い状態の処置において、可能性のある有用性を有するとも報告された。

しかしながら、横紋筋変性、頭痛、関節痛、発熱、筋肉痛、背痛、腹部痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、目まい、筋障害、および倦怠感を含む、スタチン療法と関連する深刻である可能性のある副作用が多く存在する。この群の薬物の反適応（contraindications）のうち、最も一般的なもののうち２つが倦怠感および／または筋肉痛（しばしば、「筋痛」（myaglia）として言及される）である。重篤な場合、これらの症状は重要な治療の望ましくない中止に至る。希な場合として、深刻な筋肉の損耗（横紋筋変性）が報告されている。スタチンでの処置中の副作用のリスクは、シクロスポリン、フィブル酸誘導体（例えば、ゲムフィブロジル）、エリスロマイシン（erthyromycin）、ナイアシン、および抗真菌剤の様なある種の他の薬物の同時投与で増加する。スタチン療法を受ける患者が経験するのと類似の症状は、別の薬物の治療を受ける患者によっても経験され、また疾病状態の結果として経験される。

従って、一般的にそして特に、ある種の薬物療法と関連する副作用、特にスタチン療法の副作用の処置のため、筋肉痛および倦怠感の処置が必要である。

ウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体（「ウリジン関連化合物」）は普通、筋肉の痛みおよび倦怠感の処置、およびある薬物療法と関連する副作用の処置のため、投与される。それゆえ、ウリジン関連化合物は、ある種の薬物療法に対する有用な補助治療を提供する。

発明の要約
本発明の１つの実施態様により、スタチン療法の１またはそれ以上の副作用の処置方法が提供される。これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を投与することを含む。

本発明の別の実施態様により、スタチン療法の１またはそれ以上の副作用の処置方法が提供される。これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のオロチン酸マグネシウムを、必要に応じて１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤と共に投与することを含む。

本発明のさらなる実施態様において、スタチン療法の１またはそれ以上の副作用を処置する薬物の製剤におけるウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体の使用が提供される。

本発明のなおさらなる実施態様において、スタチン療法の１またはそれ以上の副作用を処置する薬物の製剤におけるオロチン酸マグネシウム、および必要に応じて１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤の使用が提供される。

本発明の別の実施態様において、ウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を、１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤と共に含む組成物が提供される。

本発明のさらなる実施態様において、オロチン酸マグネシウムおよび１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤を含む組成物が提供される。

本発明の別の実施態様において、ウリジン、その生物学的前駆体の１つまたはその塩、エステル、互変異性体、または類似体を含む組成物、および少なくとも１つのスタチンを含む組成物が提供される。

本発明の別の実施態様において、少なくとも１つのスタチン、およびウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を含む組合せパックまたはキットが提供される。ここで、該パックまたはキットは、スタチン、およびウリジン、その生物学的前駆体または誘導体またはそれらの塩、エステル、互変異性体、またはその類似体の同時、連続、または別々の投与に適合されている。

本発明の別の実施態様において、少なくとも１つのスタチンおよびオロチン酸マグネシウムを含む組合せパックまたはキットが提供される。ここで、該パックまたはキットは、スタチンおよびオロチン酸マグネシウムの同時、連続、または別々の投与に適合されている。

本発明のさらなる実施態様において、筋肉痛および／または倦怠感の処置方法が提供され、これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を投与することを含む。

本発明のなおさらなる実施態様において、薬物療法の副作用の処置方法が提供され、これは、かかる処置が必要な対象に、有効量のウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体を投与することを含む。該薬物療法は、例えば、高コレステロール血症の治療法、高脂血症の治療法、コルチコステロイド療法、慢性倦怠感症候群（ＣＦＳ）の治療法、中枢神経系（ＣＮＳ）疾患の治療法、または癌化学療法である。

発明の詳細な説明
本明細書およびそれに続く請求の範囲を通じて、文脈上異なる要請がない限り、用語「含む」、および「含み」、「含んでいる」などその変化用語は、述べられている要素、段階または要素群が含まれていることを意味するが、他の要素、段階または要素群を含まないことを意味するものではないと理解されるべきである。

用語「ウリジン、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、互変異性体、または類似体」によって、ウリジン、およびヒトまたは動物への投与により生体内でウリジンへ変換されるか、またはウリジンから誘導体化され、そしてヒトまたは動物系において活性を有する化合物の全てを包含することが意図される。生体内でのウリジンへの変換またはウリジンからの誘導体化は、１またはそれ以上の化学変換を含んでいてもよい。明らかに、このクラスの化合物は、ウリジンの生物学的前駆体または誘導体またはウリジンまたはその生物学的前駆体または誘導体の塩、エステル、互変異性体、または類似体を含む、多数のサブクラスのウリジン関連化合物を含む。当業者がよく知っている用語「生物学的前駆体」は、ヒトまたは動物系内で、１またはそれ以上の段階でウリジンへ変換される化合物を定義することが意図される。同様に、用語「誘導体」は、１またはそれ以上の段階でウリジンから誘導される化合物を定義する。好ましくは、該変換には１から４つの段階があり、好ましくは１から２つの段階である。ウリジンの生物学的前駆体および誘導体の例には、オロチジン一リン酸、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン二リン酸グルコース、ウリジン二リン酸ガラクトース、ウリジン二リン酸グルコサミン、オロチン酸、ジヒドロオロテート、トリアセチルウリジン、およびＮ−カルバモイルアスパルテートが含まれる。例えば、マグネシウム、ナトリウム、カルシウム、またはカリウムイオンの様な生物学的に許容される陽イオンを有する該化合物の塩、ならびにケト−エノール互変異性体の様な互変異性体、および該化合物のエステルも本発明に包含される。オロチン酸の特に好ましい塩は、オロチン酸マグネシウムである。

便宜上、本明細書を通じて、ウリジン、およびウリジンの前駆体または誘導体、またはそれらの塩、エステル、または互変異性体を含む、化合物のクラスは「ウリジン関連化合物」として言及される。

ウリジン関連化合物は不斉中心を持つことができ、それゆえ１より多くの立体異性体形態で存在すると分かっている。本発明はこれらの形態のそれぞれ、およびラセミ体を含むその混合物に及ぶ。

ウリジンまたは関連化合物は市販されているもの（例えば、オロチン酸マグネシウム）であってもよいし、あるいは有機化学の既知の方法を用いて合成されてもよいし、微生物学的方法で得られてもよいし、あるいは該方法のうちのいずれか１つまたはそれ以上で得られる化合物から誘導されてもよい。

本発明の方法および組成物を用いて、ヒト、哺乳類、または他の動物対象を処置する。本発明は、ヒト対象の処置に特に適当であるように考えられている。非ヒト対象は霊長類、家畜、家庭内のコンパニオンアニマル、および実験室の実験動物を含む。

ウリジンまたは関連化合物は、処置上有効な量で投与される。本明細書で言及される処置上有効量は、所望の投薬計画に基づき投与されると、所望の治療効果を少なくとも部分的に達成するか、または倦怠感、筋肉痛、または薬物処置と関連する副作用の発現を阻害、停止、または遅延させる量を含むことを意図する。従って、用語「処置」は予防処置を包含する。

投薬は時間、日、または週間隔で行われ、所望の治療効果が維持されるかまたは必要とされる限り続けられる。適当な投薬量および投薬計画は適切な医療専門家により決定され、副作用の特定の原因、状態の重症度ならびに全身の健康状態、対象の年齢および体重に依存する。

ウリジン関連化合物の適当な投薬量は、１日当たり１０ｍｇから１０ｇ（例えば、１日当たり５００ｍｇから５ｇ）の範囲である。特に適当な投薬量は、１日当たり１０００ｍｇから４０００ｍｇの範囲である。好ましくは、ウリジン関連化合物は１日に１回から４回投与される。例示的な投与計画は次の通りである：１日当たり、１×８００ｍｇ、１×１２００ｍｇ、１×１６００ｍｇ、または１×２０００ｍｇ、あるいは１日に２回、例えば、２×４００ｍｇ、２×６００ｍｇ、２×８００ｍｇ、または２×１０００ｍｇ。剤形は適当なサイズ（例えば、２００ｍｇ、４００ｍｇ、または１０００ｍｇ）のいずれかである。本発明の好ましい実施態様において、オロチン酸マグネシウムは、１日当たり合計投与量１６００ｍｇを与えるために、１日２回、各８００ｍｇの用量（例えば、２×４００ｍｇの錠剤を含む）として投与される。

本発明の方法を用いて、ある種の状態または疾病、手術、外傷、またはある種の薬物療法の副作用として生じる筋肉の疲労感または痛みのいずれかを処置する。慢性倦怠感症候群（ＣＦＳ）、線維筋痛症、筋・筋膜痛症候群、ウイルス感染症、筋変性、横紋筋変性、パーキンソン病、アルツハイマー病、ハンチントン舞踏病および痴呆の様な中枢神経系（ＣＮＳ）疾患、および神経筋疾患の様な状態または疾病と関連する、筋肉痛および／または倦怠感も、ウリジンまたは関連化合物の投与により処置される。

本発明により処置可能な副作用で特徴付けされる治療剤の群の１つの例はスタチンであり、その著名な例は、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、クレストール、およびフルバスタチンである。上記のスタチン療法と関連する一般的な副作用は、横紋筋変性、頭痛、関節痛、発熱、筋肉痛、背痛、腹部痙攣、睡眠障害、鼻炎、副鼻腔炎、目まい、筋障害、異常肝機能、および倦怠感を含む。副作用である、本発明の方法により処置可能な筋肉の疲労感および／または痛み、あるいは別の症状の治療剤の他の例は、ＡＺＴ、高コレステロール血症治療剤（スタチンとは別であり、コレスチラミンおよびコレスチポールの様な胆汁酸結合物質、またはナイアシン、プロブコールの様なもの）、フィブル酸の様な高脂血症治療剤、コルチコステロイドおよび癌治療剤である。本発明の方法により処置可能な副作用を生じる薬物の他の特定の例は、ゲムフィブロジル、フェノフィブラート、シプロフィブラート、ベサフィブラート、ベタメタゾン、コルチゾン、プレドニゾロン、デキサメサゾン、ヒドロコルチゾン、メチルプレドニゾロン、アドリアマイシン、ブレオマイシン、ダクチノマイシン、ダウノルビシン、ドキソルビシン、フルダラビン、ミトザントロン、エピルビシン、タモキシフェン、ゴセレリン、カルボプラチン、シスプラチン、およびエトポシド、またはその塩、類似体、または誘導体である。従って、ウリジン関連化合物は、スタチンまたは他の薬物が例えば、ＡＩＤＳ、高コレステロール血症、高脂血症、ＣＦＳ、ＣＮＳ疾患、または前立腺、皮膚、肺、乳、大腸、膀胱、子宮、および腎臓癌の様な癌を処置するために用いられる場合に有効な補助処置である。

ウリジン関連化合物は、他の有効成分、特にビタミンＣまたはＥの様な抗酸化化合物または化合物、カロチノイドまたはカルニチン、またはその誘導体または類似体と共に（別々、同時、または連続）投与されてもよい。

ウリジン関連化合物は、単独、または治療剤（例えば、スタチン化合物）および必要に応じてさらなる活性成分または抗酸化物質と組み合わせて投与される。処置を構成する成分の組合せは、同時（別々の剤形、または１つの組成物として）、連続、または適当な時間間隔で別々に投与される。該成分が別々の剤形、すなわち、本質的な組成物としてではなく投与される場合、それぞれの成分は同一形態、または異なる形態（例えば、経口、経鼻、非経腸、経直腸、経膣、または経皮）で投与される。該化合物が同時、連続、または別々に投与される場合、成分は別々の剤形で提供されてもよい。必要に応じて、成分の組合せはキットの形で提供され、該キットは好ましくは、成分の別々の投与に合わせて区切られた形である。

または、成分の組合せが同時に投与される場合、それらは、２またはそれ以上の成分を含有する１つの組成物として提供されるか、またはキットの形、該キットは例えば、成分の同時投与のため区切られた形で提供される。

ウリジン関連化合物および／または抗酸化物質または活性物質、および／または治療剤が別々の剤形で投与される場合、それぞれが組成物を形成するための１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤と共に製剤される。治療成分が１つの組成物として投与される場合、該組成物は、必要に応じて１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤も含む。

医薬組成物の製剤は、当該技術分野の技術者によく知られている。かかる組成物は、組成物の他の成分と適合し、かつ対象に有害でないという意味で医薬的に許容される添加剤、例えば、担体、希釈剤、または賦形剤を含有する。該適当な添加剤は、全ての一般的な溶媒、油、分散媒、充填剤、固体担体、コーティング剤、抗真菌または抗菌剤、皮膚浸透剤（適切な場合）、界面活性剤、等張および吸収剤などを含む。本発明の組成物が他の補助的な生理活性物質も含むことは理解される。医薬的に許容される添加剤のより詳細な記載は、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA（この記載は、引用により全体として本明細書に取り込まれる）で見られる。

組成物は、単位剤形で都合良く与えられてもよいし、薬学の分野でよく知られた方法で製剤されてもよい。該方法は、１またはそれ以上の補助成分で構成される担体を有効性分と混合する段階を含む。一般的に該組成物は、有効成分を液体担体、または微粉砕した固体担体またはそれらの両方と均一かつ十分に混和し、必要ならさらに製品に成形することにより製剤される。

本発明の化合物および組成物は、経口投与（非経腸、経直腸、経膣、および経皮の様な他の形態も適切な状況下では考慮されるが）のために提示され、事前に決められた量の有効成分をそれぞれが含む分離された投与単位、例えば粉末もしくは顆粒のカプセル剤、サッシェ剤、または錠剤として、；粉剤または顆粒剤として；水溶液または非水溶液の液剤または懸濁剤として；油剤；ペースト剤；または水中油型液体エマルジョンまたは油中水型液体エマルジョンとして提示される。錠剤は、所望により１またはそれ以上の補助成分と共に、圧縮または成形によって製造される。圧縮型錠剤（compressed tablet）は、自由流動形態、例えば粉末もしくは顆粒の形態の活性成分を、必要に応じて結合剤（例えば、不活性な希釈剤）、保存剤、崩壊剤（例えば、グリコール酸澱粉ナトリウム、架橋結合ポリビニルピロリドン、架橋結合カルボキシメチルセルロースナトリウム）、界面活性剤、または分散剤と混合し、適当な機械で圧縮することで製剤される。成形型錠剤（mounlded tablets）は、粉状成分の混合物を不活性液状希釈剤で湿らせ、適当な機械で成形することで製造される。該錠剤は、必要に応じて被覆されるかまたは割線が入れられ、そして例えば、所望の放出特性をもたらすために割合を変えたヒドロキシプロピルメチルセルロースを用いて、有効成分の遅延したまたは制御された放出をもたらすように製造される。該錠剤は、胃以外の消化管部分で放出されるために、必要に応じて腸溶コーティングされて提供される。該化合物は硬または軟ゼラチンカプセル剤の形でも提示される。

上で具体的に記載した有効性分に加えて、本発明の組成物は、実際の組成物の種類を考慮して当該技術分野で一般的な他の成分または添加剤を含むことが理解される。例えば、経口投与に適当なさらなる成分は、結合剤、甘味剤、増粘剤、香味剤、崩壊剤、コーティング剤、保存剤、滑沢剤、および／または時間遅延剤を含む。適当な甘味剤は、スクロース、ラクトース、グルコース、アスパルテーム、またはサッカリンを含む。適当な崩壊剤は、コーンスターチ、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、キサンタンガム、ベントナイト、アルギン酸、または寒天を含む。適当な香味剤は、はっか油、ウインターグリーン油、サクランボ、オレンジ、またはキイチゴの香味を含む。適当なコーティング剤は、アクリル酸および／またはメタクリル酸のポリマーまたはコポリマー、および／またはそのエステル、蜜蝋、脂肪族アルコール、ゼイン、セラック、またはグルテンを含む。適当な保存剤は、安息香酸ナトリウム、ビタミンＥ、α−トコフェロール、アスコルビン酸、メチルパラベン、プロピルパラベン、または重亜硫酸ナトリウムを含む。適当な滑沢剤は、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、オレイン酸ナトリウム、塩化ナトリウム、またはタルクを含む。適当な時間遅延剤は、モノステアリン酸グリセリンまたはジステアリン酸グリセリルを含む。

本発明の化合物は、獣医用組成物での使用のためにも供される。これらは、当該技術分野で既知のいずれかの適当な方法で調製される。該組成物の例は、
（ａ）経口投与、外用薬（例えば、水溶液および非水溶液を含む水薬、または懸濁剤）、錠剤、巨丸剤、粉剤、顆粒剤、飼料との混合用ペレット、舌への投与用ペースト；
（ｂ）非経腸投与、例えば、滅菌済みの液剤または懸濁剤の皮下、筋肉内、または静脈内投与
（ｃ）局所適用、例えば、クリーム、軟膏、ジェル、ローションなど、
に合わせたものを含む。

実施例
実施例１
パイロット臨床試験−スタチン誘発倦怠感および筋肉痛を有する患者へのオロチン酸マグネシウムの投与
表１は、高コレステロール血症の処置のためスタチン療法を受け、色々な程度の筋肉痛および倦怠感を有すると報告された、１７人の患者（ｉ〜ｘｖｉｉの番号を付けた）についてのデータの概略である。この試験は進行中であるが、以下の結果は０日（Ｔ_０ｄ）から最大５６日（Ｔ_５６ｄ）の種々の期間、患者に関する試験を追跡したものである。

臨床試験の計画は、薬物投与開始前およびその後１３週の試験の間さらに４回、およそ１３〜１６日目、２６〜３０日目、３５〜６０日目、最後に８０〜９０日目に、患者から血液試料を採取することを含む。患者はおよそ１週間基準で質問表に答えることも要求され、これにより患者を、痛み評価指標（Pain Rating Index）（ＰＲＩ）および現在の痛みの強さ（Present Pain Intensity）（ＰＰＩ）について、マクギル疼痛質問表（Melzack, R., 1975 “The McGill Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods”, Pain 1:277-299、この記載は、引用により全体として本明細書に取り込まれる）を用いて、痛みについてスコアをつけることができるようにした。２つのスコアを含むＰＲＩ指標では、高いスコアほど痛みのレベルが増加していることを示す。ＰＰＩ指標では、現在の痛みが０から５のスコア（０は痛みのないことを表し、５が耐え難い痛みを表す）で示される。患者は、また試験投薬の開始前に、倦怠感のインパクト・スケール（Fatigue Impact Scale）（Fisk, J.D. et al, 1994, “Measuring the functional impact of fatigue: Initial Validation of the Fatigue Impact Scale”, Clinical Infectious Disease, 18 (Suppl 1):S79-83、この記載は、引用により全体として本明細書に取り込まれる）を用いて、倦怠感についても評価された。病院での試験投薬の開始前の最初の１週間、患者のスタチン投薬の詳細を記録し、毎日の用量も記入した。

試験投薬前の血液試料採取および質問表回収を終えた後、（Ｔ_０ｄ）患者は、１日用量１６００ｍｇのオロチン酸マグネシウムを、朝夕に２×４００ｍｇの錠剤で服用し始めた。

試験投薬の開始前（Ｔ_０ｄ）および凡そ１４日（Ｔ_１４ｄ）、２８日（Ｔ_２８ｄ）、４２日（Ｔ_４２ｄ）、および５６日（Ｔ_５６ｄ）後に血液試料を採取し、オロチン酸マグネシウム（ＭｇＯｒ）投与に起因するウリジンの個々のベースラインレベル（μｇ／ｍｌ）を測定し、これにより患者コンプライアンスをモニターした。採取した血液試料を用いて、クレアチニンキナーゼ濃度（ＣＫ）（Ｕ／ｌ）、γグルタリルトランスフェラーゼ濃度（ＧＧＴ）、アスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ濃度（ＡＳＴ）、およびアラニンアミノトランスフェラーゼ濃度（Ｕ／ｌ）（ＡＬＴ）、ならびに総コレステロール濃度、高比重リポタンパク質濃度（ＨＤＬ−ＣＨＯＬ）、低比重リポタンパク質濃度（ＬＤＬ−ＣＨＯＬ）、トリグリセリド濃度（ＴＲＩＧ）を含む血清脂質レベル、およびマグネシウムイオン濃度を含む定常的に検査する他の血清成分のレベルも測定した。表１は、女性および男性共に定常的にモニターする血清成分の一般的なパラメーターを示す。

表２で示す結果から分かる、ＰＲＩおよびＰＰＩの痛みのスコア、およびＦＩＳ倦怠感のスコアの有意な改善をオロチン酸マグネシウム療法を受ける患者のほとんどで記録し、それは痛みおよび倦怠感の処置における活性を証明している。

試験群の患者のＰＲＩ、ＰＰＩ、およびＦＩＳ検査の結果の予備的な統計解析を、以下の表３に示す。重要なこととして、対応Ｔ検定を用いて得たＰ値が、Ｔ_７ｄ、Ｔ_１４ｄ、Ｔ_２１ｄ、およびＴ_ｎ（Ｔ_ｎは、試験患者のそれぞれについて最後に入手可能な時間ポイントでの複合結果を表す）のそれぞれで、ＰＲＩおよびＰＰＩ両方の評点により痛みの減少、ならびに倦怠感の減少についての統計上の有意さを示している。

データは示していないが、血清ウリジン濃度の一般的なモニタリングにより、試験患者の全てについて血清ウリジン濃度の増加を確認した。このことは、患者がオロチン酸マグネシウム試験投与計画に従っていることを示す。他の血清成分のモニタリングは、全体として、試験期間中、総コレステロール濃度、高比重リポタンパク質濃度（ＨＤＬ−ＣＨＯＬ）、低比重リポタンパク質濃度（ＬＤＬ−ＣＨＯＬ）、トリグリセリド濃度（ＴＲＩＧ）、またはマグネシウムイオン濃度（マグネシウム）に有意な変化はないことを示した。

γグルタリルトランスフェラーゼ（ＧＧＴ）、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ＡＬＴ）、およびアスパラギン酸アミノトランスフェラーゼ（ＡＳＴ）を含む肝機能の血清成分の指標のモニタリングに関して、一般的に試験の開始時に該成分の正常範囲内であった患者の全てについて、試験期間中血清濃度レベルでの有意な影響はなかった。興味深いことに、試験の開始時にＧＧＴ、ＡＬＴ、およびＡＳＴ血清レベルのぞれぞれについて、正常範囲の有意に外側であった１患者についてだけ、該レベルが試験期間中に非常に有意に下がった。該患者については、ＧＧＴ血清濃度は、０日で９６Ｕ／ｌから４３日で８３Ｕ／ｌ下がり、ＡＬＴ血清濃度は、開始時１０５Ｕ／ｌから４３日で７４Ｕ／ｌに下がり、そしてＡＳＴ血清濃度は、開始時５６Ｕ／ｌから４３日で４２Ｕ／ｌに下がった。

同様に、筋肉損傷の指標である、血清クレアチニンキナーゼ濃度（ＣＫ）のモニタリングに関して、一般的に試験開始時に該成分の正常範囲にあった患者について、試験期間中に血清レベルへの有意な影響はなかった。しかしながら、試験の開始時に正常より有意に血清ＣＫレベルが高かった３人の患者について、正常範囲への改善が見られた。該３人の男性患者について、ＣＫ血清濃度は、試験に参加した期間中に、それぞれ３９８Ｕ／ｌから３７８Ｕ／ｌ、２５３Ｕ／ｌから１８５Ｕ／ｌ、そして３９５Ｕ／ｌから２９２Ｕ／ｌに下がった。

当該技術分野の技術者は、本明細書で記載の本発明が特に記載されたもの以外の変更および修飾を受け入れることを理解する。本発明が、この一般的な記載の精神および範囲にある、かかる変更および修飾の全てを含むことも理解する。本発明はまた、本明細書で個別にまたは選択的に言及または示された、段階、特徴、組成物、および化合物、および該段階または特徴のいずれか２以上の組合せのどれかまたは全てを含む。

Claims (14)

1. スタチン療法の副作用である筋肉痛および／または倦怠感の処置のための薬物の製剤におけるウリジン、ならびにオロチジン一リン酸、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン二リン酸グルコース、ウリジン二リン酸ガラクトース、ウリジン二リン酸グルコサミン、オロチン酸、ジヒドロオロテート、トリアセチルウリジン、およびＮ−カルバモイルアスパルテートから選択されるウリジンの生物学的前駆体または誘導体、それらの塩または互変異性体の使用。
2. 該副作用が筋肉痛である、請求項１に記載の使用。
3. 該副作用が倦怠感である、請求項１に記載の使用。
4. ウリジン前駆体が、オロチン酸またはその塩または互変異性体である、請求項１に記載の使用。
5. ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである、請求項１に記載の使用。
6. スタチン療法の副作用である筋肉痛および／または倦怠感の処置のための薬物の製剤におけるオロチン酸マグネシウム、および必要に応じて１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤の使用。
7. 該副作用が筋肉痛である、請求項６に記載の使用。
8. 該副作用が倦怠感である、請求項６に記載の使用。
9. ウリジン、ならびにオロチジン一リン酸、ウリジン一リン酸、ウリジン二リン酸、ウリジン三リン酸、ウリジン二リン酸グルコース、ウリジン二リン酸ガラクトース、ウリジン二リン酸グルコサミン、オロチン酸、ジヒドロオロテート、トリアセチルウリジン、およびＮ−カルバモイルアスパルテートから選択されるウリジンの生物学的前駆体または誘導体、それらの塩または互変異性体および少なくとも１つのスタチンを、１またはそれ以上の医薬的に許容される添加剤と共に含む、スタチン療法の副作用である筋肉痛および／または倦怠感を処置するための薬物。
10. 少なくとも１つのスタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンから選択される、請求項９に記載の薬物。
11. ウリジン前駆体がオロチン酸またはその塩または互変異性体である、請求項９に記載の薬物。
12. ウリジン前駆体の塩がオロチン酸マグネシウムである、請求項９に記載の薬物。
13. スタチンおよびオロチン酸マグネシウムの同時の、連続的な、または別々の投与に適合された、少なくとも１つのスタチンおよびオロチン酸マグネシウムを含む、組合せパックまたはキット。
14. 少なくとも１つのスタチンが、アトルバスタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、ロバスタチン、セリバスタチン、およびフルバスタチンから選択される、請求項１３に記載の組合せパックまたはキット。