ES2349686T3

ES2349686T3 - Tratamiento de los efectos secundarios de la estatina utilizando derivados de la uridina.

Info

Publication number: ES2349686T3
Application number: ES02780979T
Authority: ES
Inventors: Anthony William Linnane
Original assignee: Magral Ltd
Current assignee: Magral Ltd
Priority date: 2001-12-13
Filing date: 2002-12-13
Publication date: 2011-01-10
Anticipated expiration: 2022-12-13
Also published as: EP1465616A1; NZ533382A; CA2469612A1; US20100184717A1; EP1465616A4; AU2002349186A1; AUPR951101A0; AU2002349186B2; JP2005516912A; DE60236894D1; US20050153993A1; WO2003049730A1; CA2469612C; ATE472323T1; EP1465616B1; JP4781629B2; US8293755B2

Abstract

Una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.

Description

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se relaciona con la uridina, precursores biológicos o derivados de la uridina o sales, ésteres, tautómeros o análogos de estos ("compuestos relacionados con la uridina") para utilizar en el tratamiento de efectos secundarios de la terapia basada en la estatina.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Existen numerosas terapias farmacológicas tales como AZT, corticosteroides, agentes quimioterapéuticos cancerígenos y fármacos hipercolesterolémicos, que se conocen por dar lugar a efectos secundarios potencialmente graves. Estos efectos pueden ser incapacitantes y puedan durar por la duración del tratamiento farmacológico causante o incluso después de que el tratamiento farmacológico se completa, afectando no solo a la capacidad del individuo para trabajar, sino también a la realización de las tareas simples involucradas en la vida cotidiana. Un grupo particular de fármacos, causantes de los efectos secundarios bien reconocidos, son las estatinas las cuales se utilizan comúnmente para tratar la hipercolesterolemia, una causa principal de enfermedad cardiovascular.

La enfermedad cardiovascular, es un término que abarca un amplio rango de enfermedades y síndromes relacionados con el deterioro de la función del corazón y su red asociada de los vasos sanguíneos dentro del cuerpo. A pesar de décadas de declive de la tasa de mortalidad en el mundo desarrollado, la enfermedad cardiovascular es aún la causa de muerte más común representando sola, aproximadamente un tercio de todas las muertes en los Estados Unidos en 1997. La enfermedad cardiovascular tiene muchas causas y se caracteriza por interacciones complejas entre el corazón, los vasos sanguíneos, órganos periféricos y los tejidos. Algunos tipos de enfermedad cardiovascular, tales como enfermedad coronaria o accidente cerebrovascular pueden aparecer de forma aguda y sin previo aviso, con frecuencia con severas consecuencias, incluyendo la muerte. Médicamente estas se manejan con tratamiento agresivo (fármacos y cirugía) seguido por un tratamiento crónico para prevenir la recurrencia. Otros tipos de enfermedades cardiovasculares tales como hipertensión (presión arterial alta) y hiperlipidemia (colesterol alto) progresan lentamente, con frecuencia sin síntomas evidentes, y se deben manejar con dieta y terapias crónicas de fármacos a largo plazo.

Aunque el colesterol es un componente esencial de un cuerpo que funciona saludablemente, siendo necesario, entre otras cosas, para la formación de membranas funcionales, hormonas esteroidales y ácidos biliares, niveles excesivos, particularmente cuando se asocian con lipoproteínas de baja densidad (LDLs), constituyen un riesgo para la salud. Es bien establecido, que existe una relación de causa y efecto entre la hipercolesterolemia (niveles en sangre del colesterol excesivos) y enfermedad y mortalidad de la enfermedad de arteria coronaria (corazón). De las muertes resultantes de la enfermedad cardiovascular, más de tres cuartos se pueden atribuir a la arteriosclerosis y más específicamente a la aterosclerosis y sus complicaciones.

La arteriosclerosis, es una enfermedad generalizada de las arterias, que se desarrolla de una manera libre síntomas durante muchos años. La forma más común de arteriosclerosis es la aterosclerosis que con frecuencia da lugar a una enfermedad coronaria, accidente cerebrovascular, enfermedad del riñón y enfermedad vascular periférica. La concentración del colesterol sanguíneo elevada, es un importante factor que contribuye en el desarrollo de la aterosclerosis. En situaciones de niveles excesivos del colesterol en sangre, el colesterol se deposita gradualmente en las paredes arteriales junto con otras grasas, resultando en la acumulación que desestabiliza el flujo libre de la sangre, con resultados potencialmente severos. Para bajar los niveles altos del colesterol, los pacientes se tratan con un rango de fármacos, la clase más común de estas son las estatinas. Los ejemplos de las estatinas de las que se incluyen la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina, son inhibidores de la reductasa de 3-hidroxi-3-metilglutaril coenzima A (reductasa HMGCoA). Mediante la inhibición de la reductasa HMGCoA e inhibiendo así, la conversión de HMGCoA a mevalonato, las estatinas actúan para reducir los niveles de colesterol en sangre/tejido.

También se ha reportado recientemente que, las estatinas tienen una potencial utilidad en el tratamiento de un amplio rango de condiciones incluyendo, pero no limitando a, demencia (The Lancet, 2000: 356; 1627-1631), varios tipos de cánceres, por ejemplo próstata, piel, pulmón, colon, vejiga, útero y riñón (Arch. Intern. Med. 2000,160 : 2363-2368), trastornos inmunes, trastornos de coagulación sanguínea, osteoporosis, enfermedades autoinmunes y anormalidades del ciclo celular.

Sin embargo, existe un número de efectos secundarios potencialmente graves asociados con la terapia basada en la estatina, incluyendo rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, calambres abdominales, trastorno del sueño, rinitis, sinusitis, vértigo, miopatía y fatiga. De las contraindicaciones para este grupo de fármacos, dos de los más comunes son la fatiga y/o el dolor muscular (con frecuencia denominados como "mialgia"). En los casos graves, estos síntomas pueden conducir al cese indeseable de la terapia vital. En casos raros, se ha reportado el desgaste muscular grave (rabdomiolisis). El riesgo de efectos secundarios desfavorables durante el tratamiento con las estatinas se incrementa con la administración concomitante de ciertos fármacos, tales como ciclosporina, derivados del ácido fíbrico (por ejemplo gemfibrozil), eritromicina, niacina y antifúngicos.

Por lo tanto, existe una necesidad para el tratamiento del dolor muscular y la fatiga y de otros efectos secundarios asociados con la terapia basada en la estatina.

BE-A-10059396, SU 988814A y DE 2462312 revela el uso de precursores de la uridina en el tratamiento de varias condiciones. WO 02/43721, una documento pertinente bajo el Artículo 54(3) EPC, revela las composiciones que comprenden uridina y su precursores, quinonas de fórmula (I) y al menos una estatina.

En la actualidad, se ha encontrado que la uridina, sus precursores biológicos o derivados o una sal, éster, tautómero o análogo de estos ("compuestos relacionados con la uridina"), pueden ser administrados últimamente en el tratamiento del dolor muscular y la fatiga y para el tratamiento de efectos secundarios desfavorables asociados con algunas terapias farmacológicas. Los compuestos relacionados de la uridina por consiguiente, pueden proporcionar una terapia adicional útil a ciertas terapias farmacológicas.

En una modalidad de la invención, se proporciona una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona una composición como se define anteriormente en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio. La composición de la presente invención además puede comprender uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

En otra modalidad de la presente invención, se proporciona el uso de la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato

En incluso otra modalidad de la invención, se proporciona el uso del orotato de magnesio y opcionalmente uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina.

En otra modalidad de la invención, se proporciona un kit o pack de combinación que comprende al menos una estatina y uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, en donde dicho pack o kit se adapta para la administración simultánea, secuencial o por separado de la estatina y la uridina, su precursor biológico o derivado o una sal, éster

o tautómero de estos, y dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.

En otra modalidad de la invención, se proporciona un kit o pack de combinación como se define anteriormente, donde la sal del precursor de la uridina es el orotato de magnesio. En otra modalidad de la invención uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina son, el dolor muscular y/o la fatiga.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN

A lo largo de esta especificación y las reivindicaciones que siguen, a menos que el contexto lo indique de otra manera, la palabra "comprende" y las variaciones tales como "comprende" y "que comprende" se entenderá que implica la inclusión de un número entero indicado o etapa o grupo de números enteros pero no la exclusión de ningún otro número entero o etapa o grupo de números enteros.

Por la frase "uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster, tautómero o análogo de este" tiene la intención de abarcar la uridina y los compuestos que bajo la administración a un humano o animal se puedan convertir in vivo a uridina o derivado de la uridina y que tienen actividad dentro del sistema humano o animal. La conversión in vivo a uridina o la derivatización a partir de la uridina puede involucrar una o más etapas de conversión química. Claramente, esta clase de compuestos incluye un número de subclases de compuestos relacionados con la uridina, incluyendo precursores biológicos o derivados de la uridina o las sales, ésteres o tautómeros de la uridina en sí o de estos precursores biológicos o derivados. Como es bien entendido por un experto el término "precursor biológico" tiene por objeto definir los compuestos que se convertirían en una o más etapas a uridina dentro de un sistema humano o animal. De manera similar, el término "derivado" define los compuestos que en una o más etapas se podrían derivar de la uridina. Preferiblemente la conversión será de una a cuatro etapas, preferiblemente una o dos etapas. Por lo tanto los precursores biológicos y derivados de la uridina en esta invención son la orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato. Las sales de tales compuestos con cationes biológicamente aceptables tales como, por ejemplo iones de magnesio, sodio, calcio o potasio, así como los tautómeros, tales como tautómeros ceto-enol y ésteres de tales compuestos, también se abarcan por la invención. Una sal del ácido orótico particularmente preferida es el orotato de magnesio.

4 Para mayor comodidad, a lo largo de esta especificación la clase de compuestos incluyendo uridina por sí misma y los precursores o derivados de esta o sus sales, ésteres o tautómeros serán denominados como "compuestos relacionados con la uridina". Será apreciado que los compuestos relacionados con la uridina pueden tener un centro asimétrico y por consiguiente pueden existir en más de una forma estereoisomérica. La invención se extiende a cada una de estas formas individualmente y a las mezclas de estas, incluyendo los racematos. La uridina o los compuestos relacionados pueden ser comercialmente disponibles (por ejemplo, el orotato de magnesio) o pueden ser sintetizados utilizando métodos conocidos en química orgánica, se pueden obtener mediante medios microbiológicos o se pueden derivar a partir de compuestos obtenidos por uno o más de estos medios. Los métodos y composiciones de la invención se pueden utilizar para tratar sujetos humanos, mamíferos u otros animales. La invención, se considera que es particularmente apropiada para el tratamiento de sujetos humanos. Los sujetos no-humanos pueden incluir primates, animales de ganadería, animales de compañía doméstica y animales de pruebas de laboratorio. La uridina o los compuestos relacionados se administran en una cantidad efectiva para el tratamiento. La referencia en este documento a una cantidad efectiva para el tratamiento tiene la intención de incluir una cantidad que, cuando se administra de acuerdo con un régimen de dosificación deseado, al menos alcanzará parcialmente el efecto terapéutico deseado o inhibirá, detendrá o de otra manera retrasará la aparición de la fatiga, del dolor muscular o un efecto secundario del tratamiento farmacológico que se trate. El término "tratamiento" por consiguiente abarca los tratamientos profilácticos. La dosificación se puede producir en intervalos de horas, días o semanas y se puede continuar por el tiempo que el efecto terapéutico deseado se mantenga o necesite. Los regímenes de dosificación y dosis apropiados, se pueden determinar por un profesional de la salud apropiado y pueden depender de la causa particular del efecto secundario, la severidad de la condición así como la salud general, edad y peso del sujeto. Las dosis apropiadas de los compuestos relacionados con la uridina caen dentro del rango de 10 mg a 10g por día, tales como 500mg a 5 g por día. Las dosis particularmente apropiadas, caen en el rango de 1000 a 4000 mg por día. Preferiblemente los compuestos relacionados con la uridina se administran de una a cuatro veces por día. Algunos de los regímenes de administración ejemplares son como sigue: 1 x 800 mg, 1 x 1200 mg, 1 x 1600mg o 1 x 2000mg por día, o dos veces al día, por ejemplo 2 x 400 mg, 2 x 600 mg, 2 x 800mg o 2 x 1000 mg. Las formas de dosificación pueden ser de cualquier tamaño apropiado (por ejemplo 200mg; 400 mg o 1000mg). En una modalidad preferida de la invención el orotato de magnesio se administra dos veces al día como, dos dosis cada una de 800mg (que podrían por ejemplo, comprender 2 comprimidos x 400mg) para proporcionar una administración total de 1600mg por día. Las estatinas son un grupo de fármacos terapéuticos, caracterizado por los efectos secundarios tratables por la presente invención, de las cuales algunos ejemplos notables son la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina. Como se indica anteriormente, los efectos secundarios comunes asociados con una terapia basada en la estatina incluyen rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, calambres abdominales, trastorno del sueño, rinitis, sinusitis, vértigo, miopatía, función anormal del hígado y fatiga. Por lo tanto, los compuestos relacionados con la uridina pueden ser un tratamiento coadyuvante útil donde las estatinas se utilizan para tratar, por ejemplo, SIDA,

hipercolesterolemia, hiperlipidemia, CFS, trastornos de SNC o cánceres tales como cáncer de próstata, piel, pulmón, mama, colon, vejiga, útero y riñón.

Los compuestos relacionados con la uridina, se pueden administrar en combinación (ya sea por separado, de forma simultánea o secuencialmente) con otros agentes activos y en particular con uno o más compuestos o compuestos anti-oxidantes, tales como Vitamina C o E, carotenoides o carnitina, o sus derivados o análogos.

Los compuestos relacionados con la uridina, se pueden administrar solos o en combinación con el fármaco terapéutico (una compuesto de estatina) y opcionalmente con otro agente activo o antioxidante. La combinación de los componentes que constituyen el tratamiento se puede administrar, ya sea de forma simultánea (como formas de dosificación discretas o como una única composición), secuencialmente, o separados por un intervalo de tiempo apropiado. Donde los componentes se administran en formas de dosificación discretas, i.e no como composiciones íntimas, cada componente se puede administrar en la misma forma o una forma diferente, por ejemplo oral, nasal, parenteral, rectal, vaginal o dérmica. Cuando los compuestos se administran de forma simultánea, secuencialmente o por separado, los componentes se pueden proporcionar como formas de dosificación discretas. Opcionalmente los componentes de la combinación, se pueden proporcionar en una forma de kit, en donde el kit preferiblemente es en forma compartmentalizada adaptada para la administración discreta de los componentes.

De manera alternativa, cuando los componentes de la combinación se administran de forma simultánea, se pueden proporcionar como una única composición que contenga dos o más componentes o se pueden proporcionar en una forma de kit, en donde el kit es, por ejemplo compartmentalizado para la administración simultánea de los componentes.

Cuando el compuesto relacionado con la uridina y/o anti-oxidante u otro agente activo, y/o el fármaco terapéutico, se administran como formas de dosificación discretas, cada una se puede formular junto con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables para formar composiciones. Cuando los componentes de la terapia se administran como una composición única, la composición también puede opcionalmente comprender uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

La formulación de composiciones farmacéuticas es bien conocida por aquellos de habilidad en el oficio. Tales composiciones pueden contener cualquier tipo de aditivos apropiados, tales como portadores, diluentes o excipientes, que son farmacéuticamente aceptables en el sentido de que sean compatibles con los otros ingredientes de la composición y no sean perjudiciales para el sujeto. Los aditivos apropiados incluyen todos los solventes convencionales, aceites, medios de dispersión, rellenos, portadores sólidos, recubrimientos, agentes antifúngicos y antibacterianos, agentes de penetración dérmica (cuando sea apropiado), agentes tensoactivos, agentes isotónicos y de absorción y similares. Será entendido que las composiciones de la invención también pueden incluir otros agentes activos fisiológicamente suplementarios. Otros detalles de aditivos farmacéuticamente aceptables se pueden encontrar en Remington’s Pharmaceutical Sciences, 18th Edition, Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, USA.

Convenientemente, las composiciones pueden estar presentes en forma de dosificación por unidad y se pueden preparar por métodos bien conocidos en el oficio de la farmacia. Tales métodos incluyen la etapa de establecer la asociación del ingrediente activo con el portador, que constituye uno

o más ingredientes accesorios. En general, las composiciones se preparan estableciendo uniforme e íntimamente la asociación del ingrediente activo con los portadores líquidos o portadores sólidos divididos finamente o ambos, y luego si es necesario dando forma al producto.

Los compuestos y composiciones de la invención pueden estar presentes para la administración oral (aunque otras formas tales como parenteral, rectal, vaginal y dérmica, pueden, bajo circunstancias apropiadas también estar contempladas) y pueden estar presentes como, unidades discretas tales como cápsulas, sobres de polvos o gránulos o comprimidos conteniendo cada uno una cantidad predeterminada del ingrediente activo; como polvos o gránulos; como una solución o una suspensión en un líquido acuoso o no-acuoso; aceites; pasta; o como una emulsión de líquido agua en aceite o una emulsión de líquido aceite en agua. Un comprimido se puede hacer mediante la compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más ingredientes accesorios. Los comprimidos formados por compresión se puede preparar mediante la compresión del ingrediente activo, en una máquina apropiada, en una forma de flujo libre tal como polvos o gránulos, opcionalmente mezclados con un aglutinante (por ejemplo diluente inerte, conservante, desintegrante (por ejemplo, glicolato de almidón de sodio, polivinil pirrolidona reticulada, sodio carboximetil celulosa reticulada), un agente tensoactivo o de dispersión. Los comprimidos moldeados se pueden hacer mediante el moldeo, en una máquina apropiada, de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluente líquido inerte. Los comprimidos pueden opcionalmente ser recubiertos o punteados y se pueden formular con el fin de proporcionar una liberación lenta o controlada del ingrediente activo en este utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa en proporciones variables para proporcionar el perfil de liberación deseado. Los comprimidos opcionalmente se pueden proporcionar con un recubrimiento entérico, para proporcionar la liberación en las partes del intestino que no sea el estómago. Los compuestos también se pueden presentar en la forma de cápsulas de gelatina dura o blanda

Se debería entender que, además de los ingredientes activos particularmente mencionados arriba, las composiciones de esta invención pueden incluir otros agentes o aditivos convencionales en el oficio, teniendo en cuenta el tipo de composición que se trate, por ejemplo, aquellos apropiados para la administración oral pueden incluir otros agentes como aglutinantes, edulcorantes, espesantes, agentes aromatizantes, agentes desintegrantes, agentes de recubrimiento, conservantes, lubricantes y/o agentes de retardo del tiempo. Apropiados edulcorantes incluyen sacarosa, lactosa, glucosa, aspartame

o sacarina. Apropiados agentes desintegrantes incluyen almidón de maíz, metilcelulosa, polivinilpirrolidona, goma xantana, bentonita, ácido algínico o agar. Apropiados agentes aromatizantes incluyen aceite de menta, aceite de la gaulteria, aroma de cereza, naranja o frambuesa. Apropiados agentes de recubrimiento incluyen polímeros o copolímeros de ácido acrílico y/o ácido metacrilico y/o sus ésteres, ceras, alcoholes grasos, zeína, goma laca o gluten. Apropiados conservantes incluyen benzoato de sodio, vitamina E, alfa-tocoferol, ácido ascórbico, metil parabeno, propil parabeno o bisulfito de sodio. Apropiados lubricantes incluyen magnesio estearato, ácido esteárico, oleato de sodio, cloruro de sodio o talco. Apropiados agentes de retardo del tiempo incluyen, glicerol monoestearato o glicerol diestearato.

Los compuestos de la invención también se pueden presentar para su uso en composiciones veterinarias. Estas se pueden preparar por cualquier medio apropiado conocido en el oficio. Ejemplos de tales composiciones incluyen aquellas adaptadas para:

(a): administración oral, aplicación externa (por ejemplo pócimas incluyendo soluciones o suspensiones acuosas y no-acuosas), comprimidos, bolos, polvos, gránulos, pellets para la mezcla con forrajes, pastas para la aplicación en la lengua;

(b): administración parenteral, por ejemplo inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa como una solución o suspensión estéril

(c) aplicación tópica por ejemplo cremas, ungüentos, geles, lociones etc.

EJEMPLOS

Ejemplo 1

Estudio Clínico Piloto -Administración del orotato de magnesio a los pacientes que sufren de fatiga y dolor muscular inducida por la estatina

La Tabla 1 resume los datos de diecisiete pacientes (enumerados #i -#xvii) sometidos a una terapia basada en la estatina para el tratamiento de hipercolesterolemia y que han reportado que sufren de niveles variados de dolor muscular y fatiga. Este estudio está en marcha pero los resultados a continuación, siguen el estudio en relación con estos pacientes durante diferentes períodos, desde el día 0 (T0d) hasta un máximo de 56 días (T56d).

El diseño de los ensayos químicos involucra una muestra de sangre que se toma a partir de los pacientes antes de iniciar la administración de los medicamentos y luego en cuatro ocasiones durante la semana 13 de la prueba, en torno a los días 13-16, días 26-30, días 35-60 y finalmente en los días 80-90. Los pacientes también fueron requeridos para dar las respuestas a un cuestionario en aproximadamente una vez por semana para permitir que los pacientes se evaluaran por el dolor utilizando el Cuestionario del Dolor McGill (Melzack, R., 1975 "The McGill Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods". Pain 1:277-299, la divulgación de este, se incluye en este documento en su totalidad a modo de ejemplo) escalas para Índice de Valoración del Dolor (PRI) y Intensidad del Dolor Presente (PPI). En el índice PRI, que comprende dos puntuaciones, las puntuaciones superiores indican mayores niveles de dolor. En el índice PPI, a la presencia del dolor se le da una puntuación de 0 a 5, donde 0 no representa dolor y 5 representa dolor insoportable. Los pacientes también fueron punteados antes del inicio del ensayo farmacológico para fatiga utilizando la Escala del Impacto de la Fatiga (Fisk, J.D. et al, 1994, "Measuring the functional impact of fatigue: Initial Validation of the Fatigue Impact Scale", Clinical Infectious Disease, 18 (Suppl 1): S79-83, la divulgación de la cual se incluye en este documento en su totalidad a modo de ejemplo). En la primera semana en la clínica, antes del inicio del ensayo farmacológico, los detalles de la medicación con la estatina de los pacientes fueron registrados y las dosis diarias se anotaron.

Después de que las muestras de sangre y los cuestionarios del pre-ensayo farmacológico se tomaron (T0d), los pacientes comenzaron a tomar una dosis diaria de 1600 mg de orotato de magnesio, administrado como 2 comprimidos x 400 mg, por la mañana y por la tarde.

Las muestras de sangre se tomaron antes del inicio del ensayo farmacológico (T0d) y después de aproximadamente 14 (T14d), 28 (T28d), 42 (T42d) y 56 (T56d) días, para determinar los niveles individuales de referencia de uridina (µg/ml) que surgen a partir de la administración de orotato de magnesio (MgOr), para monitorear, de esta manera, la conformidad del paciente. Las muestras de sangre tomadas, también se utilizaron para determinar la concentración de la creatina quinasa (CK) (unidades/L), concentración de la gama glutaril transferasa (GGT), concentración de aspartato amino transferasa (AST) y la concentración de alanina aminotransferasa (ALT) (unidades/L), así como niveles de lípidos en suero, incluyendo la concentración total del colesterol, concentración de la lipoproteína de alta densidad (HDL-CHOL), concentración de la lipoproteína de baja densidad (LDLCHOL), concentración de triglicéridos (TRIG) y niveles de otros componentes del suero probados con regularidad, incluyendo la concentración del ion magnesio. La Tabla 1 muestra los parámetros normales de los componentes del suero de la sangre, que se examinan de forma rutinaria, tanto en hombres como en mujeres.

Como puede verse en los resultados mostrados en la Tabla 2, mejoras significativas en puntuaciones del dolor PRI y PPI y puntuación de fatiga FIS, se registraron en la mayoría de los pacientes sometidos a la terapia con orotato de magnesio, lo que demuestra actividad en el tratamiento del dolor y la fatiga.

Un análisis estadístico preliminar de los resultados de las pruebas PRI, PPI y FIS de los pacientes en la prueba, como un grupo se presenta en la Tabla 3, a continuación. Considerablemente los valores P obtenidos utilizando un prueba T apareada, demuestra la significancia estadística para la reducción del dolor de acuerdo tanto con las escalas de valoración PRI y PPI así como para la reducción de fatiga, en cada uno de T7d, T14d, T21d y Tn (donde Tn representa los resultados combinados en el último punto de tiempo disponible para cada uno de los pacientes en el ensayo).

Aunque los datos no están presentes, en general, el seguimiento de la concentración de uridina en suero ha identificado un incremento en la concentración de uridina en suero para todos los pacientes en la prueba, lo que indica que los pacientes están cumpliendo con la prueba del régimen de administración del orotato de magnesio. El seguimiento de otros componentes del suero ha demostrado, en general, que no ha habido una alteración significante durante el transcurso de la prueba en la concentración del colesterol total, concentración de la lipoproteína de alta densidad (HDL-CHOL), concentración de la lipoproteína de baja densidad (LDL-CHOL), concentración de triglicéridos (TRIG) o la concentración del ion magnesio (magnesio).

En relación con el seguimiento de los componentes del suero indicativos de la función hepática, incluyendo gama glutaril transferasa (GGT), alanina amino transferasa (ALT) y aspartato amino transferasa (AST), no hubo un impacto significante en los niveles en concentración en suero durante el transcurso del estudio en relación con aquellos pacientes que estuvieron por lo general, dentro de los rangos normales de estos componentes en el inicio de la prueba. Interesantemente, en relación con el único paciente que estuvo significantemente fuera del rango normal con respecto a cada uno de los niveles en suero de GGT, ALT y AST en el inicio de la prueba, estos niveles cayeron muy significantemente durante el transcurso del estudio. Para este paciente la concentración en suero de GGT se redujo de 96 U/L en el día 0 a 83 U/L en el día 43, la concentración en suero de ALT se redujo de 105 U/L en el inicio a 74 U/L en el día 43 y la concentración en suero de AST se redujo de 56 U/L en el inicio a 42 U/L en el día 43.

De manera similar, en relación con el seguimiento de la concentración de la creatina quinasa (CK) en suero, la cual es un indicador del daño muscular, no hubo un impacto significante en los niveles de concentración durante el transcurso del estudio en relación con aquellos pacientes que estuvieron generalmente dentro de los rangos normales de estos componentes en el inicio de la prueba. Sin embargo, un ajuste hacia el rango normal fue observado, en relación con tres pacientes que tienen niveles de CK en suero significantemente superiores al normal en el inicio del estudio. Para estos tres pacientes del sexo masculino, la concentración en suero de CK, cayó respectivamente de 398 U/L a 378 U/L, de 253 U/L a 185 U/L y de 395 U/L a 292 U/L durante el tiempo que han participado en la prueba.

Aquellos de habilidad en el oficio apreciaran que la invención descrita en este documento es susceptible a las variaciones y modificaciones diferentes de aquellas descritas específicamente. Se debe entender que la invención incluye todas las variaciones y modificaciones, que caen dentro del alcance de esta descripción general. La invención también incluye todas las etapas, características, composiciones y compuestos mencionados o indicados en esta especificación, individual o colectivamente, y cualquiera y todas las combinaciones de dos o más de de las citadas etapas o características.

HEMBRAS: MACHOS

COMPONENTE DEL SUERO: Unidades Rango Unidades Rango

S T-BILI: µmol/L (2-20) µmol/L (2-20)

S ALP: U/L (20-120) U/L (30-120)

S GGT: U/L (5-45) U/L (5-65)

S ALT: U/L (5-40) U/L (5-40)

S AST: U/L (5-40) U/L (5-40)

S T PROTEÍNA: g/L (60-80) g/L (60-80)

S ABLUMIN: g/L (35-50) g/L (35-50)

S GLOBULINA: g/L (20-36) g/L (20-36)

S MAGNESIO: mmol/L (0.65-1.30) mmol/L (0.65-1.30)

S CK: U/L (25-150) U/L (40-200)

S COLESTEROL: mmol/L (3.5-5.5) mmol/L (3.5-5.5)

S TRIG: mmol/L (0.5-2.0) mmol/L (0.5-2.0)

S HDL-CHOL: mmol/L (>1.20) mmol/L (>1.00)

S LDL-CHOL: mmol/L (<3.5) mmol/L (<3.5)

S LDL:HDL Ra: (<4.0) (<4.0)

P GLU (AM): mmol/L (3.6-7.7) mmol/L (3.6-7.7)

imagen1

Test-T Apareado: PRI PPI FIS

Td7: Td14 Td21 Tn Td7 Td14 Td21 Tn Td7 Td14 Td21 Tn

Número de pacientes (n): 16 15 13 17 16 15 13 17 16 15 13 17

valores P: .023 .025 .059 .004 .001 .003 .014 .001 .027 .007 .040 ..003

5

10

15

20

25

30

35

Reivindicaciones Reivindicaciones para los siguientes Estado(s) Contratante(s): AT, BE, CH, CY, DE, DK, ES, FI, FR, GB, GR, IE, IT, LI, LU, MC, NL, PT, SE, TR

1. Una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la

5 uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de los compuestos que consisten de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato; con la condición de que dicha composición no sea una

10 composición que comprenda la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster

o tautómero de este, un compuesto de fórmula (I)

imagen1

en donde

R1 se selecciona de H o alquilo C1-16; 15 R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona de H, hidroxi, alquilo C1-16, alcoxi C1-6,

alquenilo C1-6, alquenoxi C1-6, alquinilo C1-6 o alquinoxi C1-6; y

R4 es alquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, alquilol o alquenilol;

y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se

selecciona del grupo de compuestos que consiste de uridina monofosfato, uridina trifosfato, ácido 20 orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.

2. Una composición que consiste de uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina

25 difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina que comprende uridina, un precursor biológico

o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho

30 precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato, en asociación con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.

35 4. La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster, tautómero o análogo de este.

5.: La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.

6.: La composición de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en donde al menos una estatina se selecciona de la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina.

7. Uso de uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero

5 de este, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato; con la

10 condición de que la preparación de dicho medicamento no involucre el uso de la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, un compuesto de fórmula (I)

imagen1

en donde

alquenilo C1-6, alquenoxi C1-6, alquinilo C1-6 o alquinoxi C1-6; y

R4 es alquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, alquilol o alquenilol;

8.: El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster o tautómero de este.

9.: El uso de acuerdo con la reivindicación 7, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.

25 10. El uso de acuerdo con la reivindicación 9, en donde uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionalmente se utilizan en la preparación de dicho medicamento.

11. El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicho efecto secundario es uno o más de rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, calambres abdominales, trastorno del sueño, rinitis, sinusitis, vértigo,

30 función anormal del hígado y fatiga.

12.: El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicho efecto secundario es el dolor muscular.

13.: El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 10, en donde dicho efecto secundario es la fatiga.

35 14. Un kit o pack de combinación que comprende al menos una estatina y uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, en donde dicho pack

o kit se adapta para la administración simultánea, secuencial o por separado de la estatina y la uridina, su precursor biológico o derivado o la sal, éster o tautómero de este, y dicho precursor biológico o

derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato,

uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina

difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N

carbamoilaspartato; con la condición de que dicha composición no sea una composición que

comprenda uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de

esta, un compuesto de fórmula (I)

imagen1

en donde

R1 se selecciona de H o alquilo C1-16; 10 R2 y R3 cada uno independientemente se selecciona de H, hidroxi, alquilo C1-16, alcoxi C1-6,

alquenilo C1-6, alquenoxi C1-6, alquinilo C1-6 o alquinoxi C1-6; y

R4 es alquilo, alquenilo, alcoxi, alquenoxi, alquilol o alquenilol;

selecciona del grupo de compuestos que consiste de uridina monofosfato, uridina trifosfato, ácido 15 orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.

15. Un kit o pack de combinación que consiste de al menos una estatina y uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de esta, en donde dicho pack

o kit se adapta para la administración simultánea, secuencial o por separado de la estatina y uridina, su precursor biológico o derivado o la sal, éster o tautómero de estas, y dicho precursor biológico o

20 derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.

16. El kit o pack de combinación de acuerdo con ya sea, la reivindicación 14 o la

25 reivindicación 15, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster o tautómero de este.

17. El kit o pack de combinación de acuerdo con ya sea, la reivindicación 14 o la reivindicación 15, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.

18. El kit o pack de combinación de acuerdo con ya sea, la reivindicación 14 o la

30 reivindicación 15, en donde al menos una estatina se selecciona de la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina.

REFERENCIAS CITADAS EN LA DESCRIPCION

Esta lista de referencias citada por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de la patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en

recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda 5 responsabilidad a este respecto.

Documentos de patentes citadas en la descripción

•: BE 10059396 A [0009]

•: SU 988814 A [0009]

•: DE 2462312 [0009]

10 • WO 0243721 A [0009] Literatura no-patente citada en la descripción

•: The Lancet, 2000, vol. 356, 1627-1631 [0006]

•: Arch. Intern. Med., 2000, vol. 160, 2363-2368 [0006]

• Remington’s Pharmaceutical Sciences. Mack Publishing Co, [0032] 15 • Melzack, R. The McGill Pain Questionnaire: Major Properties and Scoring Methods. Pain,

1975, vol. 1, 277-299 [0038]

• Fisk, J.D. et al. Measuring the functional impact of fatigue: Initial Validation of the Fatigue

Impact Scale. Clinical Infectious Disease, 1994, vol. 18 (1), 79-83 [0038]

Claims

Reivindicaciones para los siguientes Estado(s) Contratante(s): BG, CZ, EE, SI, SK

1. Una composición que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este y al menos una estatina, en donde dicho precursor

35 biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.
2.

Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina que comprende la uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster, o tautómero de estos y al menos una estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato, en asociación con uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables.
3.

La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster, tautómero o análogo de estos.
4.

La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.
5.

La composición de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en donde al menos una estatina se selecciona de la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina.
6.

Uso de uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de esta en la preparación de un medicamento para el tratamiento de uno o más efectos secundarios de la terapia basada en la estatina, en donde dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y N-carbamoilaspartato.
7.

El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster o tautómero de estos
8.

El uso de acuerdo con la reivindicación 6, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.
9.

El uso de acuerdo con la reivindicación 8, en donde uno o más aditivos farmacéuticamente aceptables adicionalmente se utilizan en la preparación de dicho medicamento.
10.

El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9 en donde dicho efecto secundario es uno o más de rabdomiolisis, dolor de cabeza, dolor de las articulaciones, fiebre, dolor muscular, dolor de espalda, calambres abdominales, trastorno del sueño, rinitis, sinusitis, vértigo, función anormal del hígado y fatiga.
11.

El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicho efecto secundario es el dolor muscular.
12.

El uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde dicho efecto secundario es la fatiga.
13.

Un kit o pack de combinación que comprende al menos una estatina y uridina, un precursor biológico o derivado de la uridina o una sal, éster o tautómero de este, en donde dicho pack

o kit se adapta para la administración simultánea, secuencial o por separado de la estatina y uridina, su precursor biológico o derivado o la sal, éster o tautómero de este, y dicho precursor biológico o derivado de la uridina se selecciona del grupo de compuestos que consiste de orotidina monofosfato, uridina monofosfato, uridina difosfato, uridina trifosfato, uridina difosfoglucosa, uridina difosfogalactosa, uridina difosfoglucosamina, ácido orótico, dihidroorotato, triacetil uridina y Ncarbamoilaspartato.
14.

El kit o pack de combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde el precursor de la uridina es el ácido orótico o una sal, éster o tautómero de estos.
15.

El kit o pack de combinación de acuerdo con la reivindicación 13, en donde la sal de un precursor de la uridina es el orotato de magnesio.
16.

El kit o pack de combinación de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 13 a 15, en donde al menos una estatina se selecciona de la atorvastatina, simvastatina, pravastatina, lovastatina, cerivastatina y fluvastatina.