BRPI1104014A2 - Composiçõe e métodos para tratamento de síndrome mielodisplásica - Google Patents

Abstract

COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE SÍNDROME MIELODISPLÁSICA. A presente invenção refere-se em geral a composições e métodos para tratamento da síndrome mielodisplásica. Em uma modalidade, esta invenção relaciona-se a métodos para tratamento da síndrome mielodisplásica com ezatiostat ou um sal do mesmo e lenalidomida

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "COMPOSI- ÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE SÍNDROME MIELODIS- PLÁSICA".

Campo da Invenção

A presente invenção refere-se a composições e métodos para

tratamento de síndrome mielodisplásica.

Estado da Técnica

Síndrome(s) Mielodisplásica(s) (MDS) refere-se a um grupo he- terogêneo de desordens de célula-tronco hematopoiéticas clonais caracteri- 10 zadas por hematopoiese ineficaz (produção de célula sanguínea) envolven- do uma ou mais linhagens celulares (células sanguíneas vermelhas, células sanguíneas brancas ou plaquetas) e um risco variável de transformação à leucemia mieloide aguda (AML). Esta síndrome fica mais comum com a ida- de. Estima-se que MDS afeta aproximadamente 300.000 pessoas no mundo ,15 inteiro. De acordo com a American Cancer Society, 10.000 a 20.000 novos casos de MDS são diagnosticados a cada ano somente nos Estados Unidos. Taxas de sobrevivência usando a terapia atual variam de 6 meses a 6 anos com pacientes que muitas vezes requerem transfusões de sangue para ad- ministrar sua doença.

Atualmente, há três fármacos aprovados para tratamento de

MDS pela U.S. Food and Drug Administration (FDA). Lenalidomida é indica- da para o tratamento de pacientes de MDS dependentes de transfusão com del(5q) e doença de menor risco enquanto azacitidina e decitabina são apro- vadas para todas as categorias. Com a exceção de pacientes del(5q), a taxa 25 de resposta é aproximadamente 50%, destacando a necessidade para tes- tes clínicos de novos agentes.

Ezatiostat e seus sais são descritos na Patente Americana N0 5.763.570. Ezatiostat tem o nome químico IUPAC de etila (2S)-2-amino-5- [[(2R)-3-benzilsulfanil-1-[[(1R)-2-etóxi-2-oxo-1-feniletil]amino]-1-oxopropan-2- 30 il] amino]-5-oxopentanoato.

Um exemplo de um sal de ezatiostat é o sal hidrocloreto, hidro- cloreto de ezatiostat (USAN), que tem o peso molecular de 566,1, marca comercial de Telintra®, e o número de registro CAS de 286942-97-0. Pedido de Patente Americana N0 13/041.136, depositado em 4 de março de 2011, descreve um solvato e os polimorfos de hidrocloreto de ezatiostat.

Hidrocloreto de ezatiostat foi avaliado para o tratamento de 5 MDS, em um estudo Fase I-Ila usando uma formulação Iipossomal (Patente Americana N0 7.029.695), como relatado em 2005 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract #2250) e por Raza et al., em Journal of Hematology & Oncology, 2:20 (publicado na internet em 13 de maio de 2009); e em um estudo Fase I usando uma formulação de compri- 10 mido, como relatado em 2007 Annual Meeting of the American Society for Hematology (Abstract #1454) e por Raza et al., em Blood, 113:6533-6540 (pré-publicado na internet em 27 de abril de 2009), e em um relatório de ca- so de paciente único por Quddus et al., em Journal of Hematology & Onco- logy, 3:16 (publicado na internet em 23 de abril de 2010).

,15 As descrições inteiras de cada uma das patentes, pedidos de

patente e publicações referidos neste pedido de patentes são incorporadas neste pedido de patente por referência.

Sumário da Invenção

Em uma modalidade, esta invenção é um método de tratamento 20 de MDS em um paciente em que o paciente tem exposição prévia a Ienali- domida que o método compreende o dito tratamento do paciente com ezati- ostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em uma modalidade, esta invenção é um método de tratamento de MDS pela administração de ezatiostat ou um sal do mesmo e Ienalidomi- 25 da.

Em outra modalidade, esta invenção é um método de tratamento de MDS pela administração de ezatiostat ou um sal do mesmo e Ienalidomi- da seguida pela administração de ezatiostat ou um sal do mesmo sozinho.

Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal do mesmo é 30 administrado diariamente por pelo menos 2 semanas. Em algumas modali- dades, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado diariamente por pelo menos 3 semanas. Nos métodos desta invenção, ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado por um regime de dosagem descrito no Pedido de Patente Americana N0 13/108.752, intitulado "COMPOSITIONS AND ME- THODS FOR TREATING MYELODYSPLASIC SYNDROME," depositado em 5 16 de maio de 2011, que é incorporado por referência em sua totalidade e reivindica prioridade sobre Pedido Provisório de Patente Americana N0 61/352.371, depositado em 7 de junho de 2010. Por exemplo, ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser administrado em ciclos de 2 gramas/dia oralmen- te por 3 semanas na semana, ou ciclos de 3 gramas/dia oralmente por 2 10 semanas na semana. Doses de ezatiostat equivalentes para o próprio ezati- ostat ou outros sais de ezatiostat, ou de outras vias de administração tam- bém podem ser usados.

Ainda em outro aspecto, esta invenção fornece uso de ezatiostat ou um sal do mesmo para a preparação de um medicamento para tratamen- .15 to de uma síndrome mielodisplásica em um paciente que teve exposição prévia à lenalidomida.

Ainda em outro aspecto, esta invenção fornece uso de ezatiostat ou um sal do mesmo para a preparação de um medicamento para tratamen- to de uma síndrome mielodisplásica em um paciente, em que ezatiostat ou um sal do mesmo são administrados com lenalidomida.

Em outro aspecto, esta invenção fornece uma composição com- preendendo lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo. Tais composi- ções preferencialmente contêm um excipiente farmaceuticamente aceitável para facilitar a administração.

Ainda em outro aspecto, esta invenção fornece um conjunto para

o tratamento de MDS compreendendo uma primeira composição compreen- dendo lenalidomida e uma segunda composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo.

Estas e outras modalidades desta invenção são ainda descritas no texto que segue.

Descrição Detalhada da Invenção

Antes da descrição desta invenção em maiores detalhes, os se- guintes termos serão primeiro definidos.

Deve ser entendido que esta invenção não é limitada a modali- dades particulares descritas, como tais, naturalmente, podem variar. Tam- bém deve ser entendido que a terminologia usada neste pedido é para fins 5 de descrever modalidades particulares somente, e não é destinada a ser limitante, uma vez que o escopo da presente invenção será limitado somente pelas reivindicações acrescentadas.

Deve ser observado que como usado neste pedido e nas reivin- dicações acrescentadas, as formas singulares "um", "uma" e "o" incluem re- 10 ferentes plurais a menos que o contexto claramente dite de outra maneira. Dessa forma, por exemplo, a referência a "um excipiente farmaceuticamente aceitável" inclui uma pluralidade de excipientes farmaceuticamente aceitá- veis.

1. Definições

.15 A menos que definido de outra maneira, todos os termos técni-

cos e científicos usados neste pedido têm o mesmo significado que comu- mente entendido por versado ordinário na técnica à qual esta invenção per- tence. Como usado neste pedido, os seguintes termos têm os seguintes sig- nificados.

O termo "compreendendo" ou "compreende" significa que as

composições e métodos incluem elementos citados, mas não excluem ou- tros. "Consistindo essencialmenteem" quando usado para definir composi- ções e métodos, significará exclusão de outros elementos de qualquer sig- nificância essencial para a combinação para o fim determinado. Dessa for- 25 ma, uma composição consistindo essencialmente nos elementos como de- finido neste pedido não excluiria outros materiais ou etapas que não afetam materialmente a(s) característica(s) básica(s) e nova(s) da invenção reivin- dicada. "Consistindo em" significa exclusão de mais que elementos-traço de outros ingredientes e etapas de método substanciais. Modalidades defi- 30 nidas por cada um destes termos de transição estão dentro do escopo des- ta invenção.

O termo "aproximadamente" quando usado antes de uma desig- nação numérica, por exemplo, temperatura, tempo, quantidade e concentra- ção, incluindo faixa, indica aproximações que podem variar por (+) ou (-) 15%, 10%, 5% ou 1%.

"Lenalidomida" (Revlimid®, também conhecido como Revamid no 5 Reino Unido) é um agente imunomodulatório com propriedades antiangiogê- nicas e antineoplásicas. Tem o nome químico de 3-(4-amino-1-oxoisoindolin- 2-il)piperidina-2,6-diona ou 1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindo- Iina ou 3-(7-amino-3-oxo-1H-isoindol-2-il)piperidina-2,6-diona, e número de registro CAS de 191732-72-6. Lenalidomida é indicado para o tratamento de 10 pacientes que são dependentes de transfusão devido a risco baixo ou inter- mediário 1 MDS associado a uma anormalidade citogenética de deleção 5q. Lenalidomida está disponível em cápsulas de 5 miligramas (mg), 10 mg, 15 mg e 25 mg para administração oral.

O termo "quantidade terapeuticamente eficaz" refere-se à quan- .15 tidade de lenalidomida ou à quantidade de ezatiostat ou um sal do mesmo, ou combinação ("em conjunto"), que é uma quantidade suficiente para efetu- ar o tratamento, como definido neste pedido, quando administrada a um in- divíduo em necessidade de tal tratamento. Em uma modalidade, a quantida- de terapeuticamente eficaz será até 3,5 gramas (g) de ezatiostat ou um sal 20 do mesmo administrado por dia. Preferencialmente, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado em uma quantidade de 2 gramas por dia e, mais pre- ferencialmente, é administrado duas vezes por dia em doses iguais de 1 grama. Tal quantidade terapeuticamente eficaz é particularmente relevante quando o regime de tratamento é para 3 semanas de administração de eza- 25 tiostat ou um sal do mesmo seguido por uma semana sem administração do fármaco. Em outra modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz será 3 gramas de ezatiostat ou um sal do mesmo administrado em uma dose única, ou em 2 doses diárias iguais de 1,5 gramas. Tal quantidade terapeuticamen- te eficaz é particularmente relevante quando o regime de tratamento é para 30 2 semanas de administração de ezatiostat ou um sal do mesmo seguido por uma semana sem administração do fármaco. Preferencialmente, o regime de dosagem emprega 2 gramas de ezatiostat ou um sal do mesmo administra- do em uma quantidade de doses de 1 grama duas vezes por dia sob admi- nistração contínua ou com administração por 3 semanas seguidas por uma semana sem administração do fármaco.

Em uma modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz for- necerá resultados eficazes em pelo menos aproximadamente 10% da popu- lação tratada, e preferencialmente pelo menos aproximadamente 15%.

Como usado neste pedido, o termo "tratamento" ou "tratar" signi- fica qualquer tratamento de MDS em um paciente que produz um ou mais do seguinte:

■ inibição de MDS, isto é, suspensão ou supressão do desenvol-

vimento de sintomas clínicos (por exemplo, necessidade de transfusão de sangue, contagem de sangue anormal e similares); e/ou

■ alívio de MDS, isto é, causando a regressão de sintomas.

Como usado neste pedido, o termo "paciente" refere-se a mamí- .15 feros e inclui mamíferos humanos e não humanos.

2. Métodos

Em um de seus aspectos de método, esta invenção é direcio- nada a um método para tratamento de uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um paciente em necessidade do mesmo em que o paciente teve 20 exposição prévia à lenalidomida, método o qual compreende o dito trata- mento do paciente com ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Foi inesperadamente descoberto que os pacientes que foram tratados com lenalidomida antes do tratamento com hidrocloreto de ezatios- 25 tat exibiram taxa de resposta mais alta e/ou duração quando comparados a pacientes que não foram pré-tratados com lenalidomida. Por exemplo, como mostrado na tabela 2, a taxa de resposta em pacientes que não foram pré- tratados com lenalidomida é aproximadamente 22% e em pacientes que fo- ram pré-tratados com lenalidomida a taxa de resposta é aproximadamente 30 46%, um aumento de mais de 100% na taxa de resposta.

A exposição prévia à lenalidomida pode ser uma administração de lenalidomida ao paciente qualquer tempo antes da administração de eza- tiostat ou um sal do mesmo. Um esquema de tratamento de lenalidomida típico envolve um ciclo de 28 dias, durante o qual lenalidomida é administra- da uma vez por dia, cada dia, por 21 dias (3 semanas) seguido por uma in- terrupção de 7 dias (1 semana) quando nenhuma lenalidomida é administra- 5 da. Este ciclo de 28 dias pode ser repetido por uma duração de até 6 meses. Cápsulas de lenalidomida têm quatro forças diferentes: 5 mg, 10 mg, 15 mg e 25 mg.

Em algumas modalidades desta invenção, o paciente foi tratado com pelo menos uma dosagem de lenalidomida. Em algumas modalidades, 10 o paciente foi tratado com lenalidomida por pelo menos 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias ou 6 dias. Em algumas modalidades, o paciente foi tratado com lena- lidomida por pelo menos uma semana, duas semanas ou três semanas. Em algumas modalidades, o paciente completou 1, 2, 3, 4, 5, ou 6 ciclos de tra- tamento com lenalidomida. Em algumas modalidades, o paciente completou .15 o regime de tratamento com lenalidomida de 6 meses completo.

Em algumas modalidades desta invenção, o paciente sendo tra- tado com lenalidomida antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo desenvolveu intolerância à lenalidomida e parou o tratamento com lenalidomida ou trocou para uma dosagem de lenalidomida mais baixa antes 20 da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo inicial. Deve ser enten- dido que um paciente pode deixar de usar lenalidomida ou trocar para uma dosagem de lenalidomida mais baixa após terminar um ciclo ou durante o ciclo dependendo da tolerância do paciente à lenalidomida.

Como um derivado de talidomida, lenalidomida pode causar mui- tos efeitos colaterais, tais como defeitos de nascimento e outros eventos ad- versos. Os eventos adversos relatados incluem, mas não são limitados aos relacionados a:

• desordens do sangue e do sistema linfático, tais como trombo- citopenia, neutropenia, por exemplo, neutropenia febril, leucopenia, anemia, anemia hemolítica, por exemplo, anemia hemolítica tipo quente, enfarte es- plênico, depressão de medula óssea, coagulopatia, hemólise e anemia refra- tária; • desordens de tecido cutâneo e subcutâneo, tais como erupção, pele seca, contusão, suores noturnos, sudorese aumentada, equimose e eritema;

• desordens gastrintestinais, tais como diarréia, constipação, náusea, dor abdominal, vômito, dor abdominal superior, boca seca, inconti-

nência fecal, hemorragia gastrointestinal, colite isquêmica, perfuração intes- tinal, hemorragia retal, pólipo relativo ao cólon, diverticulite, disfagia, gastrite, gastroenterite, doença de refluxo gastroesofágico, hérnia inguinal obstrutiva, síndrome de intestino irritável, melena, pancreatite devido à obstrução biliar, 10 pancreatite, abcesso perirretal, obstrução do intestino delgado, e hemorragia gastrintestinal superior;

• desordens respiratórias, torácicas e mediastinais, tais como nasofaringite, tosse, dispnéia, faringite, epistaxe, dispnéia de esforço, rinite e bronquite;

.15 ■ desordens de tecido musculoesquelético e conectivo, tais como

artralgia, dor nas costas, cãibra muscular, dores nos membros, mialgia e inchação periférica, artrite, artrite agravada, artrite gotosa, dor no pescoço e condrocalcinose por pirofosfato;

■ neoplasmas benignos ou malignos, tais como leucemia aguda, leucemia mieloide aguda, carcinoma broncoalveolar, câncer de pulmão, Iin-

foma e câncer de próstata;

■ desordens do sistema nervoso, tais como vertigem, dor de ca- beça, hipoestesia, disgeusia e neuropatia periférica;

• infecções e infestações, tais como pneumonia, infecção do tra- 25 to urinário, sinusite, celulite, infecção, bacteremia, infecção por cateter, in- fecção clostridial, infecção de ouvido, sepse por Enterobacter, infecção fún- gica, infecção por vírus do herpes, influenza, infecção renal, sepse por Kleb- siella, pneumonia lobar, infecção localizada, infecção oral, infecção por pseudomonas, choque séptico, sinusite aguda, sinusite, infecção por Staph-

ylococcus e urossepse;

■ desordens de metabolismo e nutrição, tais como hipocalemia, anorexia, hipomagnesemia, desidratação, gota, hipernatremia e hipoglice- mia;

• desordens psiquiátricas, tais como insônia, estado confusional e depressão;

■ desordens renais e urinárias, tais como disúria, falência re- nal, hematúria, falência renal aguda, azotemia, cálculo uretérico e massa

renal;

■ desordens do sistema reprodutivo e mama, tais como dor pélvi- ca;

• desordens vasculares e cardíacas, tais como hipertensão, pal-

pitações, falência cardíaca congestiva, fibrilação atrial, angina pectoris, pa- rada cardíaca, falência cardíaca, parada cardiorrespiratória, cardiomiopatia, enfarte miocárdico, isquemia miocárdica, fibrilação atrial agravada, bradicar- dia, choque cardiogênico, edema pulmonar, arritmia supraventricular, taqui- arritmia e disfunção ventricular;

.15 · desordens endócrinas tais como hipotireoidismo adquirido;

• desordens de ouvido e labirinto, tais como vertigem;

• desordens hepatobiliares, tais como hiperbilirubinemia, colecis- tite aguda, colecistite e falência hepática;

• desordens endócrinas, tais como a doença de Basedow;

■ desordens do sistema imune, tais como hipersensibilidade;

• desordens gerais, tais como progressão de doença, queda, an- dadura anormal, pirexia intermitente, nódulo, rigores, e morte súbita;

■ condições do sítio de administração, tais como fratura do fê- mur, reação à transfusão, fratura vertebral cervical, fratura do colo femoral,

pelve fraturada, fratura do quadril, dose excessiva, hemorragia pós- procedimento, fratura da costela, acidente de trânsito e fratura por compres- são espinhal; e

• outras observações, tais como creatinina sanguínea aumen- tada, hemoglobina reduzida, anormalidades de testes de funcionamento

do fígado, aumento em alanina aminotransferase e troponina I aumenta- da.

A maioria de eventos adversos comuns e/ou severos incluem neutropenia, trombocitopenia, pneumonia, erupção, anemia, leucopenia, fa- diga, dispnéia, dor nas costas, neutropenia febril, náusea, diarréia, pirexia, sepse, vertigem, granulocitopenia, dor peitoral, embolia pulmonar, descon- forto respiratório, prurido, pancitopenia, cãibra muscular, infecção do trato 5 respiratório, infecção do trato respiratório superior, astenia, falência múltipla dos órgãos, epistaxe, hipóxia, efusão pleural, pneumonite, hipertensão pul- monar, vômito, sudorese aumentada, artralgia, dor nos membros, dor de ca- beça e síncope.

Em certas populações de pacientes, um ou mais dos eventos 10 adversos são tão severos que lenalidomida não pode ser mais administrada ao paciente ou lenalidomida deve ser administrada em uma dosagem redu- zida. Em tais circunstâncias, trocando de lenalidomida para ezatiostat ou um sal do mesmo ou adição de ezatiostat ou um sal do mesmo não somente evita o efeito adverso, mas também pode fornecer melhor efeito terapêutico . 15 para ezatiostat ou um sal do mesmo.

Em algumas modalidades desta invenção, o paciente que é tra- tado com lenalidomida antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo não responde à lenalidomida ou a resposta à lenalidomida não con- tinua com o tratamento contínuo de lenalidomida. Relata-se que aproxima- 20 damente 50% dos pacientes administrados com lenalidomida exibem res- posta clinicamente reconhecível. Em tais circunstâncias, tratamento de paci- entes que não responderam ou deixaram de responder à lenalidomida com hidrocloreto de ezatiostat resulta em um inesperado melhor efeito terapêuti- co e redução dos sintomas clínicos. Neste caso, o tratamento com Ienalido- 25 mida pode continuar com administração de ezatiostat ou um sal do mesmo na mesma dosagem ou em uma dosagem reduzida, ou tratamento com lena- lidomida pode ser completamente parado.

Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal farmaceutica- mente aceitável do mesmo é administrado diariamente por pelo menos duas semanas. Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo é administrado diariamente durante pelo menos três semanas. Em outros dos seus aspectos do método, esta invenção fornece um método que trata uma síndrome mielodisplásica (MDS) em um paciente, método o qual compreende administração concorrentemente de lenalidomi- da ao dito paciente e ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do 5 mesmo. Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é administrado diariamente por pelo menos duas sema- nas. Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal farmaceuticamente a- ceitável do mesmo é administrado diariamente por pelo menos três sema- nas. Nestes casos, o paciente pode ou não ter sido tratado com lenalidomida 10 antes da administração de hidrocloreto de ezatiostat. O precedente inclui situações descritas acima.

Quando administrados concorrentemente, lenalidomida e ezati- ostat ou um sal do mesmo podem ser administrados de qualquer maneira na qual os efeitos farmacológicos de ambos são manifestados no paciente ao .15 mesmo tempo. Dessa forma, administração concorrente de lenalidomida e ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo não requer que uma composição farmacêutica única, a mesma forma de dosagem, a mesma via de administração seja usada para os dois agentes, os dois agentes sen- do administrados ao mesmo tempo ou os dois agentes sendo administrados com uma duração similar. Quando administrados pela mesma forma de do- sagem e pela mesma via de administração, substancialmente ao mesmo tempo, podem continuar pela entrega de ambos os ingredientes ativos simul- taneamente em uma nova composição farmacêutica única conforme a pre- sente invenção. É entendido que além do acima mencionado, esta invenção contempla que uma administração simultânea pode ser administração de uma primeira e segunda composição farmacêutica compreendendo lenali- domida e ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, res- pectivamente. O termo "concorrente" inclui tanto entrega simultânea bem como entrega seqüencial em que cada fármaco é administrado separada- mente de uma maneira que forneça níveis séricos de ambos os fármacos no paciente ao mesmo tempo.

Como observado acima, um clínico que emprega lenalidomida sozinha em um paciente para tratamento de MDS, em um ponto naquele regime de tratamento, pode adicionar ezatiostat ou um sal farmaceuticamen- te aceitável do mesmo como um componente adicional para tratar aquele paciente. Tal adição posterior de ezatiostat ou um sal farmaceuticamente 5 aceitável do mesmo em combinação com lenalidomida constitui administra- ção simultânea para os fins desta invenção já que os efeitos de ambos serão manifestados no paciente ao mesmo tempo.

Em outra modalidade, esta invenção é um método de tratamen- to de MDS pela administração de ezatiostat ou um sal do mesmo e Ienali- domida seguida pela administração de ezatiostat ou um sal do mesmo so- zinho.

Em algumas modalidades desta invenção, quando administrada concorrentemente com ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, lenalidomida é administrada no ciclo de 28 dias típico como descrito .15 acima e pode ser fornecida em qualquer uma das forças de dosagem. Em algumas modalidades, lenalidomida é administrada em uma dosagem e/ou frequência reduzida, por exemplo, lenalidomida pode ser administrada uma vez dia sim dia não, uma vez a cada 3, 4, 5 ou 6 dias. Ou pode ser admi- nistrada uma vez por semana ou pode ser descontinuada enquanto o tra- 20 tamento com ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo continua.

Tipicamente, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algumas modalidades, ezatios- tat ou um sal do mesmo é administrado por um regime de dosagem descrito 25 no Pedido de Patente Americana N0 13/108.752, intitulado "COMPOSIÇÕES E MÉTODOS PARA TRATAMENTO DE SÍNDROME MIELODISPLÁSICA," depositado em 16 de maio de 2011, que é incorporado por referência em sua totalidade.

Em algumas modalidades, ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado até aproximadamente 3,5 gramas por dia de hidrocloreto de ezatiostat, ou quantidade equivalente (em termos de conteúdo de ezatiostat) do próprio ezatiostat ou outro sal de ezatiostat. Em uma modalidade prefe- rencial, a dosagem de ezatiostat ou um sal do mesmo é uma quantidade terapeuticamente eficaz de até aproximadamente 1,5 gramas administrados duas vezes por dia (b.i.d.).

Em uma modalidade desta invenção, ezatiostat ou um sal do 5 mesmo é administrado em dosagens de 1 grama duas vezes por dia por três semanas seguidas por uma interrupção de uma semana onde ezatiostat ou um sal do mesmo não é administrado. Após interrupção, o regime pode ser repetido de acordo com a necessidade. Este regime pode ser referido como o "regime de três semanas".

Em uma modalidade desta invenção, ezatiostat ou um sal do

mesmo é administrado em dosagens de 1,5 gramas duas vezes por dia por duas semanas seguidas por uma interrupção de uma semana onde ezatios- tat ou um sal do mesmo não é administrado. Após interrupção, o regime po- de ser repetido de acordo com a necessidade. Este regime pode ser referido .15 como o "regime de duas semanas".

Em outra modalidade desta invenção, o paciente é tratado conti- nuamente com uma quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo de até 3 gramas por dia preferencialmente administrados em dosagens de até 1,5 gramas duas vezes por dia. Nesta modalidade, ezatios- 20 tat ou um sal do mesmo pode ser administrado contanto que o paciente es- teja em necessidade e possa tolerar tal tratamento. É contemplado que nes- ta modalidade, a quantidade terapeuticamente eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo pode ser menos ou mais do que aquela quando há uma interrup- ção no regime de tratamento. Este regime pode ser referido como o "regime 25 contínuo".

Embora duas vezes por dia a administração seja preferencial, é contemplado que administração uma vez por dia ou administração 3 vezes por dia possam ser empregadas. No caso precedente, administração uma vez por dia assistiria na complacência do paciente; ao passo que em último 30 caso, comprimidos menores podem ser usados para aqueles pacientes que têm dificuldade de engolir comprimidos maiores. A quantidade do fármaco administrado seria ajustada para que o fármaco total administrado por dia seja uma quantidade terapeuticamente eficaz.

O tratamento com ezatiostat ou um sal do mesmo pode envolver um ou uma combinação de dois ou mais dos regimes de dosagem descritos neste pedido. A seguir são esquemas de dosagem de exemplificação de hi- drocloreto de ezatiostat:

• 1,5 gramas de hidrocloreto de ezatiostat administrados duas vezes por dia por 2 semanas de uma dosagem total agregada de 42 gramas seguido por uma semana quando nenhum ezatiostat ou um sal é administra- do;

-1 grama de hidrocloreto de ezatiostat administrado duas vezes

por dia por 3 semanas de uma dosagem total agregada de 42 gramas segui- do por uma semana quando nenhum ezatiostat ou um sal é administrado;

■ 1 grama de hidrocloreto de ezatiostat administrado duas vezes por dia continuamente até o médico assistente considerar apropriado o paci-

,15 ente ser retirado da administração;

■ uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 3 gramas de hidrocloreto de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas por 2 semanas seguidas por uma semana quando nenhum ezatios- tat ou um sal é administrado;

■ uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de

hidrocloreto de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses divididas por 3 semanas seguidas por uma semana quando nenhum ezatios- tat ou um sal é administrado; e/ou

■ uma quantidade terapeuticamente eficaz de até 2 gramas de

hidrocloreto de ezatiostat por dia administrado em uma, duas ou três doses

divididas continuamente até o médico assistente considerar apropriado o paciente ser retirado da administração.

Hidrocloreto de ezatiostat nas dosagens acima pode ser substi-

tuído por uma quantidade equivalente do próprio ezatiostat ou outro sal de ezatiostat (em termos de conteúdo de ezatiostat).

Quando a administração de ezatiostat ou um sal do mesmo é duas vezes por dia, é preferencial que o intervalo entre a primeira e segunda dose seja de aproximadamente 6 a 14 horas e preferencialmente entre apro- ximadamente 8 e 14 horas.

Em uma modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo, por exem- pio, hidrocloreto de ezatiostat, pode ser administrado intravenosamente co- mo uma formulação lipídica, tal como aqueles descritos na Patente America- na N0 7.029.695 que é incorporado por referência em sua totalidade.

Em outra modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo, por e- xemplo, hidrocloreto de ezatiostat, pode ser administrado oralmente. Em 10 uma modalidade, ezatiostat ou um sal do mesmo, por exemplo, hidrocloreto de ezatiostat, pode ser administrado como uma formulação de comprimido. Tal formulação de comprimido é descrita no Pedido de Patente Americana N0 13/075.116, depositado em 29 de março de 2011, intitulado "FORMULA- ÇÃO DE COMPRIMIDO DE EZATIOSTAT," que é incorporado por referência .15 em sua totalidade.

3. Composição

Em outro aspecto, esta invenção fornece uma composição com- preendendo lenalidomida e ezatiostat ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

Em algumas modalidades, ezatiostat ou o sal do mesmo e lena-

lidomida em conjunto estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Em algumas modalidades, lenalidomida e/ou ezatiostat ou um sal do mesmo está em uma quantidade terapeuticamente eficaz. Em algu- mas modalidades, a composição compreende aproximadamente 5 mg, 10 25 mg, 15 mg ou 25 mg de lenalidomida e aproximadamente 200 mg, 300 mg, 400 mg, 500 mg, 600 mg, 700 mg, 800 mg, 900 mg ou 1000 mg de ezatios- tat ou sal do mesmo.

Em uma modalidade, lenalidomida pode ser adicionada a uma formulação lipídica de ezatiostat ou sal do mesmo, descrita na Patente Ame- ricana N0 7.029.695.

Em outra modalidade, lenalidomida pode ser adicionada a uma formulação de comprimido de ezatiostat ou um sal do mesmo. Tal formula- ção de comprimido é descrita no Pedido de Patente Americana N0 13/075.116, depositado em 29 de março de 2011, intitulado "FORMULAÇÃO DE COMPRIMIDO DE EZATIOSTAT," que é incorporado por referência em sua totalidade.

4. Conjunto

Ainda em outro aspecto, esta invenção fornece um conjunto para o tratamento de MDS compreendendo uma primeira composição compreen- dendo lenalidomida e uma segunda composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo, incluindo aqueles descritos neste pedido.

Em algumas modalidades, ezatiostat ou o sal do mesmo e lena-

lidomida em conjunto estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

Em algumas modalidades, o conjunto compreende ainda uma e- tiqueta com instruções de administração da primeira dose de lenalidomida 1 dia, 2 dias, 3 dias, 4 dias, 5 dias, 6 dias antes da primeira administração de .15 ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o conjunto com- preende ainda uma etiqueta com instruções de administração de lenalidomi- da 1 semana, 2 semanas, 3 semanas, 4 semanas, 5 semanas ou 6 semanas antes da administração de ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas mo- dalidades, o conjunto compreende ainda uma etiqueta com instruções de 20 administração de lenalidomida concorrentemente com ezatiostat ou um sal do mesmo. Em algumas modalidades, o conjunto compreende ainda uma etiqueta com instruções de administração de lenalidomida e ezatiostat ou um sal do mesmo de acordo com qualquer um dos esquemas de dosagem des- critos neste pedido.

Exemplos

A presente invenção é definida ainda em relação aos seguintes exemplos. Será evidente para os versados na técnica de que muitas modifi- cações, tanto para materiais como para métodos, podem ser praticadas sem se afastar do escopo da corrente invenção.

Comprimidos de hidrocloreto de ezatiostat em pacientes com um baixo Es- core Internacional de Sistema Prognóstico (IPSS) para risco intermediário 1 de síndrome mielodisplásica Oitenta e sete pacientes foram randomizados e tratados em 23 sítios investigacionais. Após dose inicial variando em 14 pacientes, dois ní- veis de dose foram selecionados para estudo adicional. Posteriormente, 37 pacientes foram tratados com 3 gramas diariamente por duas semanas se- 5 guido por um período restante de uma semana, e 36 pacientes foram trata- dos com 2 gramas diariamente por três semanas seguido por um período restante de uma semana. Os dados sobre estes 73 pacientes foram agrupa- dos para esta análise preliminar.

A idade mediana foi 72 anos, com uma distribuição demográfica 10 de paciente de baixo risco IPSS (23 pacientes, 32%) e risco intermediário 1 (50 pacientes, 68%). Os pacientes tinham recebido um número médio de três terapias de MDS prévias incluindo, 34 pacientes (47%) com Revlimid® prévio (lenalidomida) e 28 pacientes (38%) com inibidores de DNA metil- transferase prévios (DMTI) [azacitidina, decitabina],

.15 No momento da análise preliminar, 8 pacientes permaneceram

no tratamento para continuação do benefício clínico. A taxa total de Melhora Hematológica - Eritroide (HI-E) foi 22%, 13 de 60 pacientes avaliáveis (Cl de 95%, 12,1 a 34,2). A duração mediana da resposta Hl-E foi 46 semanas (va- riação 2 a 51). O nível de hemoglobina mediano aumentou em 2,0 gra- 20 mas/dL em respondentes. Onze de 38 pacientes dependentes de transfusão célula sanguínea vermelha (RBC) (29%) tinham reduções de transfusão de RBC clinicamente significantes (redução de 4U/8 semanas, IWG 2006) com

4 pacientes (11%) alcançando independência de transfusão de RBC e 3 pa- cientes continuando tratamento. Um paciente continuou em remissão com- pleta por mais de 12 meses após descontinuação da terapia (Quddus et al., J. Hem.and One. Apr. 2010, 3:15).

Telintra® continua a demonstrar melhora hematológica multili- nhagem. Houve uma taxa de Melhora Hematológica - Neutrófilo de 15% (Hl- N) observada em 3 de 20 pacientes (Cl de 95%, 3,2 a 37,9), e a taxa Hl bili- nhagem (Hl-E e Hl-N) foi 11%, 2 de 19 pacientes (Cl de 95%, 1,3 a 33,1).

Houve três respostas citogenéticas completas, uma em um paci- ente com citogenética anormal 45X,-Y[4], 46,XY[16] que se converteu a normal após quatro ciclos de terapia. Dos quatro pacientes registrados no estudo com dei 5q menos, dois tinham uma resposta citogenética completa, incluindo aquele que tinha reprovado terapia prévia de Revlimid®.

Uma análise de regressão logística planejada foi usada para a- 5 valiar todas as características prognósticas conhecidas a fim de definir aque- les pacientes que tinham uma probabilidade aumentada de resposta de Hl-E a Telintra®. O tratamento prévio com DMTI prediz uma redução de cinco ve- zes na probabilidade para uma resposta de Hl-E a Telintra® (p=0,023). Foi observado que tratamento prévio com Revlimid® aumentava a resposta de

Hl-E a Telintra®

■ Houve uma taxa de 40% de Hl-E (6 de 15 pacientes, Cl de 95%, 16,3% a 67,7%) em pacientes que tinham tratamento prévio com Re- vlimid®, mas nenhum tratamento prévio com DMTI. Dentro deste grupo de pacientes, cinco de 11 pacientes (45%) alcançaram a redução de transfusão

.15 de RBC significante com três daqueles pacientes (27%) alcançando inde- pendência de transfusão.

■ Houve uma taxa de 26% de Hl-E (6 de 23 pacientes, Cl de 95%, 10,2% a 48,4%) em pacientes que não tinham nenhum tratamento pré- vio com Revlimid® e nenhum tratamento prévio com DMTI. Dentro deste

grupo, cinco de 11 pacientes (45%) alcançaram a redução de transfusão de RBC significante.

• Houve uma taxa de 0% de Hl-E (0 de 17 pacientes, Cl de 95%, 0% a 19,5%) em pacientes que não tinham tratamento prévio com Revlimid® mas que tinham recebido tratamento prévio com DMTI.

Mais de 403 ciclos de terapia com Telintra® foram administrados.

Os dados de segurança são baseados em todos os pacientes tratados. Os eventos adversos não hematológicos mais comuns (AEs) foram eventos gastrointestinais Classe 1 e 2 (GI) respectivamente, náusea (45%, 16%), diarréia (25%, 7%) e vômito (30%, 12%). Eventos de classe 3 foram raros:

náusea (1%), diarréia (3%) e vômito (2%). Tratamento prévio com DMTI es- tava associado a uma incidência aumentada de AEs do Gl.

Tratamento com Telintra® pode resultar em melhora hematológi- ca clinicamente significante em pacientes com MDS e pode oferecer uma alternativa para transfusões de RBC. Estes resultados são compatíveis com níveis de eficácia observada em estudos prévios com Telintra®, o primeiro inibidor de enzima GST P1-1 testado em pacientes de MDS.

As tabelas 1 e 2 resumem os resultados deste estudo clínico.

Como mostrado na tabela 2, taxa de resposta a Telintra® aumen- tada de aproximadamente 22,2% de pacientes que não tinham tratamento prévio com Revlimid® a aproximadamente 46,2% em pacientes que tinham tratamento com Revlimid® antes da administração de Telintra®.

Tabela 1

Melhora Hematológica - Eritroide (Hl-E): Tempo para Resposta e Duração da Resposta Inicial de Telintra® Dose de 3.000 mg/dia (1,5 g b.i.d.) ou 2.000 mg/dia (1 g b.i.d.)

(População com Eficácia Avaliável)

Esquema de Dosagem de Telintra® 1,5 g b.i.d. 2 semanas sim 1 g b.i.d. 3 semanas sim & 1 semana não & 1 semana não (N=29) (N=31) Tempo para Resposta Hl-E (Semanas) [1] N 7 6 Média 8,4 (0,72) 8,9(1,29) Mediana 8,1 8,4 Mín, Máx 8,0, 10,0 8,0,11,3 Duração de Resposta Hl-E (Semanas) [2] # Evento 5(71,4%) 2 (33,3%) # Censurado 2 (28,6%) 4 (66,7%) Mediana (IC 95%) 18,4 (3,1-51,0) 46,1 (10,0-46,1) Mín, Máx 1,9-51,0 2,4-46,1 [1] Dias a partir da data da primeira dose do estudo da medicação à data do primeiro registro de resposta mais um dividido por 7.

[2] Número total de dias de quando a resposta é vista dividido por 7. Tabela 2

Melhora Hematológica - Eritroide (HI-E)

(População com eficácia avaliável)

Estatística Hl-E [3] Revlimid® N Resposta Taxa de Resposta (n) (Intervalo de Confiança 95%) Sim 13 6 46,2% (19,2% - 74,9%) Não 27 6 22,2% (8,6% - 42,3%) [3] Redução da transfusão de RBC a partir da referência => 4 unidades por oito semanas; ou paciente com anemia sintomática não dependen- te de transfusão com hemoglobina< 11 g/dL antes do tratamento, al- cançando um aumento de hemoglobina >= 1,5 g/dL mantido por um pe- ríodo de oito semanas.

Claims (22)

1. Uso de ezatiostat ou um sal do mesmo para a preparação de um medicamento para tratamento de uma síndrome mielodisplásica em um paciente que tem exposição prévia à lenalidomida, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo são administrados diariamente por pelo menos 2 semanas.

2. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente de- senvolveu intolerância à lenalidomida.

3. Uso de acordo com a reivindicação 1, em que o paciente ex- perimenta um efeito terapêutico reduzido ou ausente com tratamento contí- nuo com lenalidomida.

4. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

5. Uso de ezatiostat ou um sal do mesmo para a preparação de,15 um medicamento para tratamento de uma síndrome mielodisplásica em um paciente, em que o ezatiostat ou um sal do mesmo é administrado com lena- lidomida.

6. Uso de acordo com a reivindicação 5, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo e lenalidomida são administrados em conjunto em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

7. Uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado oralmente.

8. Uso da reivindicação 7, em que o ezatiostat ou o sal do mes- mo é administrado de acordo com um esquema de tratamento compreen- dendo administração de uma dosagem diária de 2 gramas por três semanas seguidas por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado.

9. Uso de acordo com a reivindicação 7, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado de acordo com uma administração compre- endendo esquema de tratamento de uma dosagem diária de 3 gramas por duas semanas seguidas por uma interrupção de uma semana em que ne- nhum ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado.

10. Composição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo e lenalidomida, e opcionalmente um excipiente farmaceuticamente aceitável.

11. Composição de acordo com a reivindicação 10, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo e lenalidomida em conjunto estão em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

12. Conjunto para o tratamento de MDS compreendendo uma primeira composição compreendendo lenalidomida e uma segunda compo- sição compreendendo ezatiostat ou um sal do mesmo.

13. Conjunto de acordo com a reivindicação 12, em que o ezati- ostat ou o sal do mesmo e lenalidomida em conjunto estão em uma quanti- dade terapeuticamente eficaz.

14. Método para tratamento de uma síndrome mielodisplásica em um paciente que tem exposição prévia à lenalidomida, método o qual compreende o tratamento do paciente com uma quantidade terapeuticamen- te eficaz de ezatiostat ou um sal do mesmo, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado diariamente por pelo menos 2 semanas.

15. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o pacien- te desenvolveu intolerância à lenalidomida.

16. Método de acordo com a reivindicação 14, em que o pacien- te experimenta um efeito terapêutico reduzido ou ausente com tratamento contínuo com lenalidomida.

17. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 16, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado em uma quanti- dade terapeuticamente eficaz.

18. Método para tratamento de uma síndrome mielodisplásica em um paciente, método o qual compreende administração ao paciente de ezatiostat ou um sal do mesmo e lenalidomida.

19. Método de acordo com a reivindicação 18, em que o ezatios- tat ou o sal do mesmo e lenalidomida são administrados em conjunto em uma quantidade terapeuticamente eficaz.

20. Método de acordo com qualquer uma das reivindicações 14 a 19, em que o ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado oralmente.

21. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o ezatios- tat ou o sal do mesmo é administrado de acordo com um esquema de trata- mento compreendendo administração de uma dosagem diária de 2 gramas por três semanas seguidas por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado.

22. Método de acordo com a reivindicação 20, em que o ezatios- tat ou o sal do mesmo é administrado de acordo com uma administração compreendendo esquema de tratamento de uma dosagem diária de 3 gra- mas por duas semanas seguidas por uma interrupção de uma semana em que nenhum ezatiostat ou o sal do mesmo é administrado.