CN105267143A - 一种注射剂溶剂、其制备方法与用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开的一种注射剂溶剂，包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，以及制备所述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，将上述混合液煮沸、过滤、冷却；(2)向上述处理后的混合液中通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装。除此之外还公开了将该溶剂作为药物的应用。本发明的优点在于，丰富了注射剂溶剂的品种，解决了注射剂溶剂作用单一的问题，不仅能够起到平衡渗透压辅助作用，还能起到防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象,协同药物提高治疗疗效的作用,以及减少药物的毒副作用，开拓了未来注射剂溶剂发展的方向。
Description
技术领域
本发明属于注射液药品的技术领域，具体的是一种注射剂溶剂、其制备方法与用途。
背景技术
注射剂一般包括主药、溶剂和附加剂成份，溶剂可以很好地将药剂成份溶解,渗透压调节剂除了起到维持人体细胞渗透压的作用，还可以为人体提供能量。现有技术中大多采用生理盐水、葡萄糖等作为渗透压调节剂。生理盐水是指生理学或临床上常用的渗透压与动物或人体血浆相等的氯化钠溶液，作为注射剂使用时一般都需要灭菌，得到无菌的生理盐水，其作用是维持平衡的人体细胞渗透压；葡萄糖，除了可以调节渗透压之外，通过静脉注射直接进入血液循环，在体内完全氧化生成CO2和水，经肺和肾排出体外，同时产生能量。一般需要输液的病患身体状态较差，葡萄糖注射液可以给病患提供能量，改善病患身体状态；甘油、丙二醇属于非水性溶剂，主要用于溶解一些不易被水性溶剂溶解的药剂成份，例如地高辛、利眠宁、安定等药剂，采用甘油、丙二醇等溶解上述药物，可以增强药物的溶解度及稳定性；为了防止防止主药的氧化产生的不稳定现象，有时需要加入焦硫酸钠、亚硫酸钠等抗氧化剂。也有将高纯度的惰性气体N2或CO2通入供配液的注射用水或已配好的药液中，使之饱和以驱尽溶解的氧气，并在药液灌入安瓿后立即通入N2或CO2，以置换药液面上空间的氧气，然后再封口。
综上所述的一些现有技术的溶剂，发现现有技术中的溶剂和附加剂成分复杂，并且仅能起到平衡渗透压、补充能量和抗氧化等辅助作用，并不能实质地协同药剂成份以实现更高效的治疗作用，并且减少药物的毒副作用。目前注射液行业领域中还没有出现一种既能起到辅助作用又能实质地协同药剂实现高效治疗作用，并减少药物毒副作用的注射溶剂。
发明内容
为解决现有技术中以上所述的技术缺陷，本发明提供了一种注射剂溶剂、其制备方法及其用途，实现丰富注射剂领域中溶剂的种类，使注射剂溶剂的作用不仅起到平衡渗透压等辅助作用，而同时又能防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象,实质地协同药物起到最佳疗效作用，并达到减少药物的毒副作用的目的，并且成分单一。
为实现上述目的，本发明采用的技术方案为，本发明的一种注射剂溶剂，包括氢气、注射用水、渗透压调节剂。在注射剂溶剂中通入氢气，氢气是世界上已知的密度最小的气体。在0℃时，一个标准大气压下，氢气的密度为0.0899g/L。氢气很难溶于水。过去认为氢气长期以来生物学家误认为它是生理上的惰性气体，不能与生物体内的物质发生反应。本发明发现将氢气通入注射剂溶剂中，不仅不会破坏注射剂溶剂的原本辅助作用，对于缺血性再灌注损伤、糖尿病、动脉硬化、肝硬化、老年痴呆、肿瘤、炎症等还可以起到协同药物起到良好的治疗效果。此外，氢气无毒无害，具有良好的还原性，不仅能置换溶剂中存留的氧气，还能利用自身的强还原性，防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象,并能有效清除药物代谢产生的过量自由基，从而避免药物对肝脏的损伤程度。目前至少有1000多种药物可引起药物性肝损伤，其中有中枢神经用药、化疗药、抗结核药、对氨基水杨酸钠、抗生素、解热镇痛药、抗癌药、睾丸酮类口服避孕药、降血糖药、抗甲状腺药、降脂药等。药物经CYP代谢产生的亲电子基、自由基等活性代谢产物，通常与谷胱甘肽(GSH)结台而解毒，并不产生肝损伤。但过量服药或遗传性药物代谢异常时，亲电子基、自由基等活性代谢产物大量生成，造成肝细胞膜的损害、钙－ATP的自稳性受到破坏，使线粒体损伤、细胞坏死。
本发明设计一种含氢注射溶剂可以是下述之一：大输液、注射剂、或用于冲洗的溶液。
优选的，氢气在注射剂溶剂中的质量浓度为0.05～2ppm。该浓度为氢气在注射剂溶剂的饱和浓度，并且该浓度也是即可以实现起到协同药物提高治疗疗效的作用、防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象,减少药物的毒副作用的最低用量。
优选的，渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、木糖醇中的一种或一种以上，上述调节剂与注射用水的混合，可以与氢气很好地混合。
优选的，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为0.6％～0.9％。
优选的，葡萄糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％。
优选的，山梨醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％。
优选的，果糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％。
优选的，甘露醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％。
优选的，木糖醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％。
上述优选的渗透压调节剂的用量符合《中国药典》2010年版二部附录IB项下规定。正常人体血液的渗透压为285-315mmol/kg。静脉滴注注射剂渗透压为260-330mmol/kg；静脉注射为260-500mmol/kg；肌内注射为140-830mmol/kg。
本发明还公开了制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，将上述混合液煮沸、过滤、冷却；
(2)向上述处理后的混合液中通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装。
优选的，步骤(1)中活性炭的质量浓度为0.1～0.3g/ml。加入活性炭的目的是脱色、除去热源和吸附杂质。
进一步的，步骤(1)中将混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃。
进一步的，步骤(2)中先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经气/液混合法是注射液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明还发现了添加进氢气的注射剂溶剂还可以用作药物的用途，例如，将该注射剂溶剂作为保护缺血再灌注损伤药物、作为预防视网膜病变药物、作为治疗氧化性损伤药物、防治肿瘤药物、作为防护肠粘膜屏障药物、作为防治老年痴呆症药物、作为防治血栓症药物的应用。
上述缺血再灌注损伤包括心肌缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤、肾脏缺血再灌注损伤。
上述肿瘤包括大肠肿瘤或胃肿瘤。
综上，本发明的有益效果是，将氢气、注射用水、渗透压调节剂混合制得注射剂溶剂，丰富了注射剂溶剂的品种，解决了注射剂溶剂作用单一的问题，不仅能够起到平衡渗透压辅助作用，还能起到协同药物提高治疗疗效、防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象,并且还具有减少药物的毒副作用，开拓了未来注射剂溶剂发展的方向。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做出进一步的描述。
实施例一：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，三者可以任意比例混合，得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。
本发明得到的注射剂，按照中国药典2000版二部附录IB进行检查，结果符合注射剂项下的各项规定；按照中国药典2000年版二部附录H进行检查，pH值为5.5-7.0，符合注射规定；按照中国药典2000年版二部附录C进行检查，不溶性微粒及异常毒性符合静脉注射法给药的规定。按照中国药典2000年版二部附录XIDJI进行热原检查，按照中国药典2000年版二部附录IXB澄清度检查，结果均合格。
本发明开发出的这种注射剂溶剂，不仅可以起到维持渗透压平衡的作用，可以协同药剂成份发挥更好的疗效，例如，采用卡铂联合氢注射液腹腔化疗对大鼠胃肿瘤细胞凋亡的影响，用以说明本发明注射剂的协同作用，具体内容如下：选取Wistar大鼠30只，随机分为对照组(生理盐水组)、卡铂组及氢注射液(0.6ppm氢生理盐水)+卡铂组,每组10只,用Walker-256肿瘤细胞造模。造模成功后1周分别给予生理盐水、卡铂及卡铂+氢腹腔注射，每日1次，连用5d。于化疗结束后第7天以颈椎脱位法每组各处死10只,剥离原位肿瘤，测量肿瘤的最大径和最小径，计算肿瘤体积抑制率；将剥离的原位肿瘤以10％中性甲醛固定后24h内予以常规石蜡包埋后切片，TUNEL法检测细胞凋亡，IMS细胞图像分析系统自动测量凋亡细胞面积及光密度。结果腹腔化疗结束后1周，给药组肿瘤体积明显缩小，卡铂+氢注射液肿瘤体积较卡铂组小；给药组凋亡面积、凋亡强度均增大,卡铂+氢注射液组肿瘤凋亡面积、凋亡强度较卡铂组明显增大。结论：卡铂腹腔化疗时联合应用氢注射液可以增强卡铂诱导肿瘤细胞凋亡的作用以及增加凋亡强度。
除此之外，本发明的注射剂溶剂还可以作为保护心肌缺血再灌注损伤药物的应用，以下是对于保护心肌缺血再灌注损伤药物试验，用以说明本发明注射剂溶剂作为保护心肌缺血再灌注损伤药物的用途：选取50只雄性SD大鼠，采用开胸冠状动脉结扎建立缺血再灌注模型。观察预处理的早期保护作用和预处理的延迟保护作用。实验方案(1)预处理后立即实行缺血再灌注，实验方案(2)于预处理24小时后实行缺血再灌注。各实验分假手术组、缺血再灌注组、氢注射液(1.2ppm)预处理组。假手术组只穿线二不结扎冠动脉；氢注射剂组：按大鼠体重1m1/100g剂量缓慢静推，按心肌缺血再灌注损伤模型再灌注后处死。上述各组分别于再灌注后2小时测定各组血清肌酸磷酸激酶-MB、肿瘤坏死因子-ɑ(TNF-ɑ0含量以及心肌细胞凋亡情况和心肌细胞Bcl-2和Bax的蛋白表达，并观察心肌超微结构变化。
氢注射剂组早期通过抑制TNF-ɑ释放、抑制Bax蛋白表达对缺血再灌注心肌产生早期保护作用。预处理24小时后，心肌细胞Bcl-2蛋白表达增多，同时TNF-ɑ释放减少，Bax蛋白表达减少，对缺血再灌注心肌产生延迟保护作用。
实施例二：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为0.8ppm，渗透压调节剂选择氯化钠，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为0.6％，余量为注射用水。
制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.1g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用气/液混合法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明开发出的这种注射剂溶剂，不仅可以起到维持渗透压平衡、提供能量等作用，还可以减少药物的毒副作用、协同药剂成份发挥更好的疗效，例如，氢注射液对大鼠因化疗至白细胞减少症保护作用：建立白细胞减少症的大鼠模型，应用氢注射液对该模型进行治疗。通过观察氢注射液对白细胞减少症模型大鼠的体重、WBC、RBC、骨髓有核细胞数和骨髓DNA含量的影响。造模前一周各组均按正常方法喂养。除空白对照组外其余各组均用环磷酰胺连续腹腔注射5天，并同时按体重大鼠体重0.5ml/100g剂量，空白对照组和模型组腹腔注射生理盐水，氢注射液组腹腔注射氢注射液。造模后，各组继续腹腔注射相应生理盐水和氢注射液，连续7天。各组分别于造模前一天，末次注射后一小时测体重，尾静脉取血测定白细胞和红细胞数目；末次注射后一小时处死大鼠取出脾脏称重，测脾脏指数；末次腹腔注射候处死大鼠，取租用两侧股骨，测骨髓有核细胞数和骨髓DNA含量。结果：氢注射液对防治因化疗后白细胞减少及骨髓抑制的疗效确切，可以对抗化疗药物的毒副作用。
下述试验为本发明的含氢注射液溶剂还可以用于防治血栓症药物的应用，和与防治血栓症药物的协同作用：氢注射液联合血塞通治疗脑血栓形成疗效观察：将60例经头颅CT检查，均发现脑梗死病灶的脑血栓形成患者，随机分为治疗组和对照组，各30例。治疗组给予本实施例氢大输液250ml静滴，其中含血塞通0.4g及5％葡萄糖注或0.9％氯化钠，每日1次，15天为一个疗程。对照组用低分子右旋糖酐500ml加胞二磷胆碱0.5g，每日1次，治疗天数，间隔天数及疗程数与治疗组相同。结果：治疗组30例中，显效25例，有效3例，无效2例，总有效率93.3％。对照组30例中，显效5例，有效12例，无效13例，总有效率56.6％。
实施例三：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.0ppm，渗透压调节剂选择氯化钠，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为0.9％，余量为注射用水。
制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为1g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用中空纤维膜分离法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明还发现了其作为预防视网膜病变药物的应用：选取Wistar雄性健康大鼠30只，随机分为空白组、模型组和氢注射液组。造模组和氢注射液组均一次性尾静脉注射四氧嘧啶50mg/kg。定期检测血糖、尿糖和体重，空腹血糖16.7mmol/L，尿糖在+++以上者，即为造模成功。模型组不给于任何药物干预，氢注射液组按0.5m1/100g体重剂量，每日腹腔注射氢注射液。5个月后检测各组大鼠的血糖，然后处死大鼠，分别采用酶联免疫吸附测定法和Westerblot法对各组大鼠视网膜组织中的VEGF和AngII进行定量检测，并对结果分析研究。结果：空白组和氢注射液组较模型组一般情况明显良好。氢注射液组大鼠体重较其他三组在实验后期明显增加(P<0.01)。模型组大鼠血糖水平最高，空白组最低。模型组大鼠视网膜组织中的VEGF和AngII含量较空白组明显增多。5个月后，氢注射液组VEGF和AngII含量较模型组明显降低，具有显著性差异(P<0.05)。结论：氢注射液组通过降低大鼠视网膜组织中VEGF和AngII含量能够减轻糖尿病大鼠视网膜病变程度，减缓其发展进程。
实施例四：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.2ppm，渗透压调节剂选择氯化钠，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为0.8％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.1g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明发现氢注射剂将该溶剂作为治疗氧化性损伤药物的应用：
将Wistar大鼠30只，随机分为正常对照组，模型组和氢注射液处理组。其中模型组和氢注射液(1.2ppm)组腹腔注射链脲佐菌素(STZ)制成糖尿病模型。氢注射液组按大鼠体重0.5ml/100g剂量，每日腹腔注射氢注射液。三个月后取肾组织离心，检测SOD、谷胱甘肽过氧化物酶、MDA及谷胱甘肽转硫酶(GST)水平。结果：与正常对照组比较，模型组SOD、谷胱甘肽过氧化物酶水平明显减低，MDA含量增加(P<0.05)。与模型组相比，氢注射剂组SOD、谷胱甘肽过氧化物酶水平明显增加，MDA含量降低，差异有显著性(P<0.05)。结论：糖尿病大鼠存在氧化损伤；氢注射液对拮抗肾脏氧化损伤有一定作用。
实施例五：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.5ppm，渗透压调节剂选择葡萄糖，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为5％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.2g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明发现氢注射剂将该溶剂作为防治肿瘤药物的应用：选取Wistar大鼠50只，随机分为5组：(1)阴性对照组；(2)阳性对照组(DMH组)；(3)氢注射液低剂量预防组(DMH+0.05ppm氢注射液)；(4)氢注射液中剂量预防组(DMH+1.2ppm氢注射液)；(5)氢注射液高剂量预防组(DMH+2ppm氢注射液)。利用二甲基肼(DMH)诱导大鼠大肠癌模型，剂量为20mg/kg体重，每周1次。观察各预防药物对诱癌后第32W大鼠大肠癌的发生率、肿瘤抑制率及体积的影响。
结果：第32周时除阴性对照组外，阳性对照组、氢注射剂低剂量组、中剂量组和高剂量组组均诱导出大肠癌，诱癌率分别为83.11％、65.23％、50.46％和34.62％，3组药物都能降低大鼠大肠癌的发生率，其中氢注射剂中、高剂量组大肠癌发生率明显低于阳性对照组(P<0.05)。研究还发现氢注射剂中、高剂量组大肠癌的平均数量和平均体积均最低，与阳性对照组相比差异有显著性(P<0.05)。
实施例六：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.6ppm，渗透压调节剂选择葡萄糖，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为10％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.2g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明发现氢注射剂将该溶剂该溶剂作为防护肠粘膜屏障药物的作用：选取健康Wister大鼠60只随机分成空白对照，5-Fu组(5-氟尿嘧啶),氢注射液组(5-氟尿嘧啶+氢注射液(1.6ppm)),在实验的第2、4、6天监测各组大鼠DAO、D-乳酸和大鼠小肠组织髓过氧化物酶(MPO)水平,第7天处死大鼠后取出大鼠回肠,并在光镜下观察肠黏膜组织结构病理变化。结果:与正常组相比,化疗组肠粘膜损伤指数(CMDI)评分，DAO、D-乳酸水平明显增高及MPO活性明显升高(P<0.01)；与模型组相比，氢注射液组CMDI评分，D-乳酸和DAO水平及MPO活性明显下降(P<0.01)。结论:氢注射液对5-Fu化疗期间肠黏膜屏障具有保护作用。
实施例七：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.2ppm，渗透压调节剂选择山梨醇，山梨醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.3g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明发现氢注射剂防治老年痴呆症药物的应用：(SD)大鼠随机分为3组:假手术组、模型组、氢注射液(1.2ppm)治疗组。采用侧脑室注射β淀粉样蛋白1-42(Aβ1-42)联合腹腔注射D半木糖醇(D-gal)构建SD大鼠痴呆模型后经氢注射液治疗,采用Morris水迷宫实验(MWM)检测大鼠学习记忆能力；用化学比色法检测大脑皮质丙二醛(MDA)、谷胱甘肽过氧化酶(glutathioneperoxidase,GSH-PX)、超氧化物歧化酶(superoxidedismutase,SOD)的含量。结果:模型组与假手术组比较:大鼠的逃避潜伏期明显延长(P＜0.05),在第Ⅲ象限逗留的时间明显减少(P＜0.05),跨越平台次数明显减少(P＜0.05)；大脑皮质MDA含量增加(P＜0.05),GSH-PX的含量降低(P＜0-05)。而氢注射液治疗后:大鼠逃避潜伏期明显缩短(P＜0.05),在第Ⅲ象限逗留的时间明显增加(P＜005),跨越平台次数明显增加(P＜0.05)；大脑皮质MDA含量降低(P＜0.05),GSH-PX的含量升高(P＜0.05)。结论:氢注射液能改善学习记忆能力，对抗大鼠神经系统衰老。
实施例八：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.2ppm，渗透压调节剂选择山梨醇，山梨醇在注射剂溶剂中的质量百分比为10％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.3g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明得到的注射剂溶剂与药剂成份混合，得到注射液，可以给患者静脉注射。本发明发现氢注射剂作为防治血栓症药物的应用：对大鼠体内血栓形成的影响：
取SD大鼠40只，随机分为：空白对照组，氢注射液低剂量组(0.1ppm)、中剂量组(1.2ppm)和高剂量组(2ppm)。每天按体重1ml/100g静脉给药1次，连续给药3天。末次给药15min后腹腔注射10％水合氯醛3ml/kg麻醉。用体内血栓仪测定血栓形成时间。结果：氢注射液能明显延长大鼠体内血栓形成的时间。其中中剂量组(8.43±2.52)和高剂量组(9.31±3.22与空白对照组(5.12±1.02)比较差异显著(P＜0.05)。
实施例九：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.7ppm，渗透压调节剂选择果糖，果糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.2g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
实施例十：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.6ppm，渗透压调节剂选择果糖，山梨醇在注射剂溶剂中的质量百分比为10％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.2g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用中空纤维膜分离法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
实施例十一：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为1.9ppm，渗透压调节剂选择甘露醇，甘露醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.2g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用纳米气泡法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
实施例十二:本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为0.9ppm，渗透压调节剂选择甘露醇，甘露醇在注射剂溶剂中的质量百分比为10％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.3g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中采用气/液混合法法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
实施例十三：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为0.3ppm，渗透压调节剂选择木糖醇，木糖醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.3g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(3)向上述处理后的混合液中采用气/液混合法法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
实施例十四：本发明公开的一种注射剂溶剂，其成分包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，其中，氢气的质量浓度为0.4ppm，渗透压调节剂选择木糖醇，木糖醇在注射剂溶剂中的质量百分比为10％，余量为注射用水。制备上述注射剂溶剂的方法，包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，加入活性炭的量为0.3g/ml，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(4)向上述处理后的混合液中采用气/液混合法法通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
本发明专利在选取渗透压调节剂时，一方面是要考虑渗透压调节剂是否能与氢气混合形成注射剂溶剂，并能够发挥协同药物提高治疗疗效、防止注射剂中由于主药的氧化产生的不稳定现象,并且还具有减少药物的毒副作用，另一方面则是要符合国家对于渗透压的标准要求，《中国药典》2010年版二部附录IB项下规定。正常人体血液的渗透压为285-315mmol/kg。静脉滴注注射剂渗透压为260-330mmol/kg；静脉注射为260-500mmol/kg；肌内注射为140-830mmol/kg。
以下列举出了部分渗透压调节剂的渗透压，以此来说明本发明选择的渗透压调节剂能够符合人体血液渗透压的要求。
| 渗透压成份 | 质量百分比 | 效果 |
| 氯化钠 | 0.9％ | 308mmo/kg |
| 葡萄糖+氯化钠 | 5％+0.45％ | 280mmo/kg |
| 山梨醇 | 5％ | 319mmo/kg |
| 果糖 | 5％ | 321mmo/kg |
| 甘露醇 | 5％ | 331mmo/kg |
| 木糖醇 | 5％ | 330mmo/kg |
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明实质内容上所作的任何修改、等同替换和简单改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (10)
1.一种注射剂溶剂，其特征在于，该注射溶剂包括氢气、注射用水、渗透压调节剂，氢气在注射剂溶剂中的质量浓度为0.05～2ppm。
2.根据权利要求1所述的注射剂溶剂，其特征在于，渗透压调节剂为氯化钠、葡萄糖、山梨醇、果糖、甘露醇、木糖醇中的一种或一种以上，氯化钠在注射剂溶剂中的质量百分比为0.6％～0.9％，葡萄糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％，山梨醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％，果糖在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％，甘露醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％，木糖醇在注射剂溶剂中的质量百分比为5％～10％。
3.一种制备权利要求1～2任一项所述注射剂溶剂的方法，其特征在于，该方法包括如下步骤，(1)在注射用水、渗透压调节剂的混合液中加入活性炭后，将上述混合液煮沸、过滤、冷却，活性炭的质量浓度为0.1～0.3％g/ml，将混合液煮沸后，采用注射用水补足，经过滤后将滤液冷却至4℃～25℃；
(2)向上述处理后的混合液中通入氢气，然后用微孔滤膜过滤，过滤后将得到的注射剂溶剂玻璃瓶灌封、灭菌处理，灯检合格后包装：采用气/液混合法、中空纤维膜分离法、或纳米气泡法中任意一种方法向步骤(1)的混和液中通入氢气，先将步骤(1)的混合液置入密闭容器中，然后向密闭容器中通入氢气，经曝气将混合液中的氢气达到饱和浓度，然后再用0.22μm的微孔纳滤膜过滤，灌装于玻璃瓶内，封口后，在115℃条件下加压灭菌30min。
4.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为保护缺血再灌注损伤药物的应用，所述缺血再灌注损伤包括心肌缺血再灌注损伤、脑缺血再灌注损伤、肾脏缺血再灌注损伤。
5.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为预防视网膜病变药物的应用。
6.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为治疗氧化性损伤药物的应用。
7.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为防治肿瘤药物的应用，所述肿瘤为大肠肿瘤或胃肿瘤。
8.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为防护肠粘膜屏障药物的作用。
9.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为防治老年痴呆症药物的应用。
10.一种权利要求1所述注射剂溶剂的用途，其特征在于，将该溶剂作为防治血栓症药物的应用。
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