CN115335053A - 包含麦角乙脲化合物作为有效成分用于治疗脆性x染色体综合征或相关发育障碍的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含麦角乙脲(lisuride)、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐的用于预防、改善或治疗脆性X染色体综合征或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的组合物。

Description

包含麦角乙脲化合物作为有效成分用于治疗脆性X染色体综 合征或相关发育障碍的组合物
技术领域
本发明涉及包含麦角乙脲(lisuride)、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐的用于预防、改善或治疗脆性X染色体综合征或相关发育障碍的组合物。
背景技术
脆性X染色体综合征或脆性X综合征(Fragile X Syndrome，FXS)是由X基因的27.3染色体位置中CGG三重碱基的重复次数的扩增而引起的脆性X智力障碍1基因(fragile Xmental retardation 1，Fmr1)的减少所致，它还导致由上述基因编码所产生的智力低下蛋白(FragileXmental retardation protein，FMRP)的缺乏。因为它是由X染色体突变所引起的疾病，因此男性的患病率大约是女性的1.5倍。脆性X染色体综合征有多种合并症，上述疾病主要与脑神经疾病有关。实际上，总体约50％的患者患有注意缺陷多动障碍(attentiondeficit and hyperactivity disorder，ADHD)或者自闭症，并且存在许多具有智力低下或冲动行为(impulsivity)或者语言及认知障碍等的患者。
对于脆性X染色体综合征的治疗研究，1994年已发明欠缺所谓致病基因的Fmr1基因的小鼠，至今仍被广泛使用，根据所使用的小鼠品系该动物模型在行为方面上表现出多种形式，例如多动行为、社交能力欠缺、重复行为、焦虑障碍、认知能力下降等。
大多数治疗脆性X染色体综合征的药物为了治疗谷氨酸和谷氨酸受体的失衡而对第1组代谢型谷氨酸受体或诱导氨基酸受体进行研究。并且，还可以靶向多种蛋白质，例如涉及FMRP蛋白质的MMP9、MAP1B、PSD95、CaMKII、Arc、STEP等。然而，实际上存在普遍对单个症状见效或临床失败等困难。
另一方面，自闭症谱系障碍(Autism Spectrum Disorder，ASD)是指一种脑神经发育障碍，其表现的主要症状是刻板的行为兴趣范围的限制、语言和非语言交流障碍或社交互动行为的理解力降低等。以往，这些被称为自闭症，但最近，为了强调自闭症的程度和非常多样化的预后，诊断名称被修改为自闭症谱系障碍。自闭症谱系障碍包括自闭症，阿斯伯格综合症、雷特障碍(Rett's Disorder)、童年瓦解性障碍(childhooddisintegrativedisorder)、未分类的广泛性发育障碍(pervasivedevelopmental disorder not specified，PDD NOS)等的广泛性发育障碍(pervasivedevelopmental disorder，PDD)。自闭症谱系障碍在3岁之前出现，主要表现为发育迟缓或功能异常，而且至少在如下的一种以上领域中出现，例如社交互动方面上的质的缺陷、沟通方面上的质的缺陷、多动行为及限制性和重复性行为方面上的质的缺陷，除主要症状外，还伴有智力障碍、睡眠障碍、胃肠道问题、癫痫或冲动行为等症状。然而，实际情况为自闭症的病理病因和机制尚不清楚，因此，目前还未确立通过分子生物学或病理指标来诊断自闭症谱系障碍的方法，也没有针对病因的治疗方法，对癫痫、自残、攻击性行为以及焦虑或情绪障碍等的伴随症状只能进行普通的药物治疗，没有可以治疗交技能缺乏和重复行为等核心症状的治疗药物。目前处于初步研究阶段，即针对以往精神科药物进行研究，具体地进行氟西汀(fluoxetine)、氯氮平(clozapine)等的实验性药物的治疗反应的研究，还有D-环丝氨酸(D-cycloserine)、催产素(oxytocin)、金属硫蛋白I/II(Methallothionein I/II)、金(Gold)等实验性药物，但未报道过系统的疗效研究。
在本发明中，在努力开发能够对自闭症谱系障碍和脆性X染色体综合征的各种症状获得直接疗效的治疗剂的过程中，确认到麦角乙脲对缺失脆性X智力障碍1基因(Fmr1基因)的脆性X染色体综合征动物模型及缺失蛋白相关蛋白基因2(contact protein-relatedproteingene 2，Cntnap2)的自闭症动物模型具有改善社交能力欠缺症状和改善前脉冲抑制的效果，从而完成了本发明。
发明内容
技术问题
在本发明中，在努力开发能够对自闭症谱系障碍和脆性X染色体综合征的各种症状获得直接治疗效果的治疗剂的过程中，确认到麦角乙脲对缺失脆性X智力障碍1基因(Fmr1基因)的脆性X染色体综合征动物模型及缺失蛋白相关蛋白基因2的自闭症动物模型具有改善社交能力欠缺症状和改善前脉冲抑制的效果，从而完成了本发明。
因此，本发明的目的在于提供包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐的能够预防或治疗自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或相关障碍的一种以上症状的组合物。
但是，本发明所要解决的技术问题并不局限于以上所提及的问题，本发明所属技术领域的普通技术人员可从以下记载中明确理解未提及的其他问题。
解决问题的手段
为了实现上述目的，本发明提供包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐作为有效成分的用于预防、改善或治疗自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或相关障碍的症状的组合物。
上述麦角乙脲可以为由以下化学式1表示的化合物。
化学式1：
Figure BDA0003736524740000031
上述自闭症谱系障碍可以伴有选自多动行为或社交能力欠缺中的一种以上症状。
上述脆性X染色体综合征可以伴有选自由重复行为、多动行为、学习能力下降、社交能力欠缺、冲动行为及焦虑症状组成的组中的一种以上症状。
上述与脆性X染色体综合征相关的发育障碍可以包括选自由注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、智力障碍(Intellectual disability)、认知障碍(Cognitiveimpairment)、冲动控制障碍(impulse control disorders)及焦虑障碍(Anxietydisorder)组成的组中的一种以上。
发明的效果
在本发明的组合物中，对缺失Fmr1基因的脆性X染色体综合征动物模型及缺失蛋白相关蛋白基因2的自闭症动物模型具有改善社交能力欠缺症状及改善前脉冲抑制的效果，可有效用作自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征(Fragile XSyndrome，FXS)或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的预防或治疗剂。并且，本发明可以用一种药物一次性缓解多种症状，在无需给予多种药物的情况下也可以得到好的疗效，从而可以减轻给予多种药物而引起的副作用，进而可以减轻经济负担。并且，自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征与认知障碍、注意缺陷多动障碍、冲动行为等各种精神发育疾病具有同源性，因此根据本发明的组合物不仅可用于治疗自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征而且可用于各种大脑神经疾病。
附图说明
图1为分析麦角乙脲对脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)中的社交能力改善效果的图(当与熟悉的小鼠(familiar)相比与新的小鼠(Novel)相处的时间更长时，判断为善于交际)。(WT：野生型小鼠(正常对照组)；Fmr1 KO：缺失FMRP表达的基因敲除(Knock-Out)小鼠；KO-LM：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；*：与正常对照组的差异比较，P＜0.05)。
图2为示出对脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)进行家庭笼测试(home-cage test)来分析麦角乙脲的社交能力改善效果的结果的图。(WT+veh：野生型小鼠(正常对照组)；WT+A02：野生型小鼠给予麦角乙脲的组；KO+veh：缺失FMRP表达的基因敲除小鼠；KO+A02：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；#：与正常对照组的差异比较，P＜0.05；*：与基因敲除小鼠的差异比较，P＜0.05)。
图3为示出对脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)进行前脉冲抑制试验的结果的图。(WT：野生型小鼠(正常对照组)；Fmr1 KO：缺失FMRP表达的基因敲除小鼠；Fmr1 KO+LM：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；Fmr1 KO+Aripiprazol：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予阿立哌唑(Aripiprazol)的组；*：与正常对照组的差异比较，P＜0.05；#：与基因敲除小鼠的差异比较，P＜0.05)。
图4为分析自闭症动物模型(缺失Cntnap2的动物模型)中的麦角乙脲的社交能力改善效果的图。图4a及图4b为显示用麦角乙脲单次(一天处理一次)处理的结果的图，图4c及图4d为显示5天共5次处理(每天处理一次)麦角乙脲的结果的图。(WT(1)：野生型小鼠；WT(2)：野生型小鼠给予麦角乙脲的组；KO(1)：缺失FMRP表达的基因敲除小鼠；KO(2)：向缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给予麦角乙脲的组；*：与正常对照组的差异比较，P＜0.05；#：与基因敲除小鼠的差异比较，P＜0.05)。
图5为分析给野生型小鼠处理阿朴吗啡(apomorphine)的动物模型中的麦角乙脲(NV01A02)的前脉冲抑制改善效果的图。(***：与正常对照组的差异比较，P＜0.0001；#，##，###：与阿朴吗啡处理组的差异比较，#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001)。
图6为分析给野生型小鼠处理MK-801的动物模型中的麦角乙脲(NV01A02)的前脉冲抑制改善效果的图(**：与正常对照组的差异比较；P＜0.001；***：与正常对照组的差异比较；P＜0.0001；#，##，###：与MK801处理组的差异比较；#P＜0.05，##P＜0.01，###P＜0.001)。
图7为分析处理MK-801的动物模型中的麦角乙脲的多动行为改善效果的结果的图(veh：野生型小鼠；NV01A02：麦角乙脲处理组；**：P＜0.001，***：P＜0.0001)。
具体实施方式
以下，对本发明进行更详细的说明。
如上所述，脆性X染色体综合征主要症状包括学习和记忆在内的认知能力下降、社交能力欠缺、沟通困难、多动行为等，并且伴有所谓发育障碍的一种的自闭症、注意缺陷多动障碍等的症状，尽管自闭症谱系障碍伴有多动行为或社交能力欠缺等症状，但目前尚未报道过有关能够同时有效治疗自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征及相关发育障碍的一种以上症状的药物。
根据本发明的麦角乙脲对自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或相关发育障碍(社交能力欠缺、前脉冲抑制等)的直接或间接症状具有疗效，因此麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐可有效用作预防和治疗自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征及/或相关发育障碍的药物组合物的有效成分。
本发明提供包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐作为有效成分的用于预防或治疗自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的药物组合物。
具体，本发明的用于治疗自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或相关发育障碍的组合物的有效成分是由以下化学式1表示的化合物，分子式为C20H 26N 4O，分子量为338.447g/mol。麦角乙脲的IUPAC名称为1,1-Diethyl-3-(7-methyl-4,6,6a，7,8,9-hexahydro-indolo[4,3-fg]quinolin-9-yl)-urea。
化学式1：
Figure BDA0003736524740000061
本发明的麦角乙脲在与上述麦角乙脲具有相同功效的范围内可以包含麦角乙脲水合物、麦角乙脲衍生物、麦角乙脲代谢物等，而且也可以包含其溶剂化合物或立体异构体。上述麦角乙脲的获得方法没有特别限制，可以使用已公开的化学合成方法，也可以使用市售品。
在本发明中，术语“药学上可接受的盐”或“其盐”可以是由游离酸(free acid)产生的酸加成盐。酸加成盐可以通过常规方法制备，例如通过将化合物溶解在过量酸性水溶液中，并且该盐可以通过使用与水互溶的有机溶剂例如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈进行沉淀来制备。并且，加热等摩尔量的化合物及水中的酸或醇(例如乙二醇单甲醚)，接着将上述混合物蒸发至干，或者可以抽吸过滤沉淀的盐。可以使用无机酸或有机酸作为游离酸。上述无机酸的非限制性例子可以使用盐酸、磷酸、硫酸、硝酸、酒石酸等，这些可以单独使用或也可以2种以上混合使用。上述“药学上可接受的盐”或“其盐”可以是由游离酸产生的酸加成盐。酸加成盐可以通过常规方法制备，例如通过将化合物溶解在过量酸的水溶液中，并该盐可以通过使用与水混溶的有机溶剂如甲醇、乙醇、丙酮或乙腈进行沉淀来制备。并且，加热等摩尔量的化合物及水中的酸或醇(例如乙二醇单甲醚)，接着将上述混合物蒸发至干，或可以抽吸过滤沉淀的盐。
除非另有说明，上述麦角乙脲可以包含可能存在于上述麦角乙脲的化合物中的所有酸性或碱性基团的盐。例如上述麦角乙脲的盐可以包含羟基的钠盐、钙盐及钾盐等，氨基的其他化妆品上可接受的盐可以包含氢溴酸盐、硫酸、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐、磷酸二氢盐、乙酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、乳酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐(甲磺酸盐)及对甲苯磺酸盐(甲苯磺酸盐)，并可以通过本发明所属领域已知的盐的制备方法来制备。
在本发明中，“麦角乙脲代谢物”是指在给予麦角乙脲的个体内通过代谢得到的产物。
在本发明中，“预防”是指通过组合物给药抑制发作或延迟发作的任何行为。在本发明中，“改善”或“治疗”是指通过组合物给药来改善或有效改变疾病症状的任何行为。
在本发明中，优选地“自闭症谱系障碍”包括选自多动行为症状及社交能力欠缺症状中的任何一种以上症状，但不限于此，可以包括报告为自闭症谱系障碍症状的任何症状。
在本发明中，“脆性X染色体综合征”优选包括选自由重复行为、多动行为、学习能力下降、社交能力欠缺、冲动行为及焦虑症状组成的组中的一种以上的症状，但不限于此，可以包括报告为脆性X染色体综合征症状的任何症状。
在本发明中，优选地，“与脆性X染色体综合征相关的发育障碍”包括选自由注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、智力障碍、认知障碍、冲动控制障碍及焦虑障碍组成的组中的一种以上的发育障碍，但不限于此，可以包括报告为障碍或疾病属于伴随脆性X染色体综合征的障碍或疾病的任何障碍或疾病。
上述自闭症谱系障碍可以包括自闭症、蕾特氏症(Rett's disorder)、亚斯伯格综合症(Asperger's syndrome)及未分类的广泛性发育障碍(Pervasive developmentaldisorder-not otherwise specified：PDD-NOS)。
在本发明中，优选地，上述“与脆性X染色体综合征相关的发育障碍”包括选自由重复行为、多动行为、学习能力下降、社交能力欠缺、冲动行为及焦虑症状组成的组中的一种以上症状，但不限于此，可以包括报告为“脆性X染色体综合征相关障碍”症状的任何症状。
在本发明的具体实施例中，本发明人根据麦角乙脲的给药与否确认脆性X染色体综合征动物模型(缺失Fmr1基因的动物模型)及自闭症动物模型(缺失Cntnap2的动物模型)中的社交能力改善程度的结果，在缺失Fmr1基因的动物模型中，社会性降低，但在用麦角乙脲处理的小鼠中，社会性得到改善。并且在缺失Fmr1基因的动物模型中，前脉冲抑制降低，但通过麦角乙脲处理再次得到恢复(图1至图4)。
当本发明的组合物用作医药品时，包含麦角乙脲或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物在临床给药时可以制备成以下的各种给药形式即口服或非肠道给药形式配制并给药，但不限于此。
用于口服给药用制剂包含例如片剂、丸剂、硬/软胶囊、溶液、混悬剂、乳剂、糖浆剂、颗粒剂、酏剂等，除了有效成分之外，这些制剂还包含稀释剂(例如，乳糖、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇、纤维素及/或甘氨酸)、润滑剂(例如，二氧化硅、滑石、硬脂酸及其镁盐或钙盐及/或聚乙二醇)。片剂还可以包含粘合剂，例如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠及/或聚乙烯吡咯烷，任选地，可以包含淀粉、琼脂、海藻酸或其钠盐等的崩解剂或泡腾混合物及/或吸收剂、着色剂、调味剂及甜味剂。
本发明的包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐作为有效成分的药物组合物可以非肠道给药，而且非肠道给药使用如下方法，例如，皮下注射、静脉注射、肌肉注射或胸腔给药。在此情况下，为了制备用于非肠道给药的制剂，将包含麦角乙脲或其药学上可接受的盐作为有效成分的药物组合物与稳定剂或缓冲剂一起混合于水中制备成溶液或混悬剂，之后将其制备成以安瓿或小瓶单位的给药剂型。上述组合物可以包含已灭菌/或已被灭菌的防腐剂、稳定剂、润湿剂或乳化促进剂、用于调节渗透压的盐及/或缓冲剂等助剂以及其他治疗上有用的物质，并可以按照常规的方法例如混合、制粒或包衣方法进行配制。
并且，在本发明的药物组合物中，所谓有效成分的麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐对人体的投药量可根据患者的年龄、体重、性别、给药形式、健康状况及疾病严重程度而有所不同，当以60kg体重的成年患者为基准时，通常为0.001～1000mg/天，优选为0.01～500mg/天，并可根据医生或药剂师的判断，每天一次或分多次定期给药。
相对于组合物的总重量，本发明的药物组合物可以包含0.1重量百分比至90重量百分比的上述有效成分。然而，上述含量并不局限于此，可根据患者的状况和疾病的类型以及进展程度而有所变化。
另一方面，本发明提供包含麦角乙脲、麦角乙脲代谢物或其盐作为有效成分的用于预防或改善自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或有关障碍的症状的保健功能食品组合物。
上述麦角乙脲的具体内容与上述相同。
在本发明中，术语“保健功能食品”是指以片剂、胶囊剂、散剂、颗粒剂、液体剂、丸剂等形式使用对人体有用的原料或成分来制备和加工的食品。其中，“功能性”是指在人体结构和功能上调节营养素或在生理作用等的保健目的上得到疗效。本发明的保健功能食品可以采用本发明所属领域的技术人员通常使用的制备方法，在进行上述制备工序时可以加入本发明所属领域的普通技术人员通常使用的原料及成分来制备。并且，上述保健功能食品的剂型只要是被公认为保健功能食品的剂型就可以无限制地制造。本发明的保健功能食品组合物与常规药物不同，以食品为原料制备成，因此优点在于即使长期服用也不会出现副作用等，而且具有优异的便携性，因此可用作助剂来摄取，由此可以提高缓解脆性X染色体综合征或其相关发育障碍的症状的效果。
在根据本发明的用于预防或改善自闭症谱系障碍、脆性X染色体综合征或相关发育障碍的保健功能食品中，当将上述麦角乙脲用作保健功能食品的添加剂来使用时，将上述麦角乙脲可以直接添加或与其他食品或食品成分一起使用，并且可根据常规方法适当使用。可根据预防、保健或治疗等的各种使用目的适当决定有效成分的混合量。
保健功能食品的剂型可以是粉剂、颗粒剂、丸剂、片剂、胶囊剂，也可以是如通常的食品或饮料等的任何形式。
对上述食品的种类并没有特别限制，作为能够添加上述物质的食品，可以举出肉类、香肠、面包、巧克力、糖果、零食、饼干类、比萨饼、拉面、其他面条、口香糖、包括冰淇淋在内的乳制品、各种汤、果汁、茶水、饮料、酒精饮料及复合维生素等，并且可包括常规意义上的所有食品。
有效成分的混合量可根据其使用目的(预防或改善)适当决定。通常，相对于食品的总重量，保健食品中的上述化合物(有效成分)的添加量可以为0.1～90重量百分比。但是，当以健康和卫生上的目的或以健康上的调整为目的长期摄入时，上述化合物的量可能会是上述范围以下，并且由于在安全性方面上不存在问题，因此有效成分可以以上述范围以上的量来使用。
本发明的功能性食品中的饮料可以如通常饮料包含各种香味剂或天然碳水化合物等的附加成分。
上述天然碳水化合物可以使用单糖如葡萄糖、果糖、二糖如麦芽糖和蔗糖、多糖如糊精、环糊精以及糖醇如木糖醇、山梨糖醇和赤藓糖醇。作为甜味剂，可以使用如牛磺酸、甜叶菊提取物等的天然甜味剂或者如糖精、阿斯巴甜等的合成甜味剂等。根据本发明的饮料，上述天然碳水化合物的比例可以为每100mL约0.01～0.04g，优选地约0.02～0.03g。
除上述情况以外，根据本发明的用于预防或改善脆性X染色体综合征或相关发育障碍的保健功能食品可以包含各种营养素、维生素、电解质、调味剂、着色剂、果胶酸及其盐、海藻酸及其盐、有机酸、保护性胶体增稠剂、pH调节剂、稳定剂、防腐剂、甘油、酒精及用于碳酸饮料的碳酸化剂。并且，本发明的用于预防或改善脆性X染色体综合征或相关发育障碍的保健功能食品组合物可以包含用于制备天然果汁、果汁饮料和植物饮料的水果。这些成分可以单独使用或组合使用。这些添加剂的比例没有限制，但通常相对于本发明的功能性食品100重量份，在0.01～0.1重量份的范围内选择。
以下，通过实施例对本发明进行更详细的说明。这些实施例仅用于举例说明本发明，本发明的范围不应被解释为受这些实施例的限制，这对于本发明所属领域的普通技术人员来说是显而易见的。
实施例1：脆性X染色体综合征动物模型中的麦角乙脲的社交能力改善效果及前脉冲抑制改善效果的确认
实验动物及药物的准备
购买体重约为22g至24g的5周龄的Fmr1基因敲除小鼠(Jackson Laboratory，美国)，让小鼠自由摄水和饮食，同时饲养在(实验动物中心，韩国建国大学)温度为2322℃、湿度为55210％、明暗周期为12小时的环境中，使它们适应环境之后用于实验。作为实验动物，使用了具有正常FMRP表达的野生型小鼠(WT)和缺乏智力低下蛋白(Fragile X mentalretardation protein，FMRP)表达的KO雄性小鼠(诱导脆性X染色体综合征)，按周龄进行给药和实验。在同一个时间段给药。给药30分钟后开始进行行为实验。分成组：缺失FMRP表达的基因敲除(Knock-Out)小鼠分别给予1mg/kg的麦角乙脲(Sigma Aldrich)的组；野生型(Wild Type)小鼠组及缺失FMRP表达的基因敲除小鼠给药0.25(v/v)％的DMSO的组，每组准备6只。在上述给药组中，将麦角乙脲溶解于0.25(v/v)％的DMSO中，之后以50ug/kg的剂量腹腔给药。另外，对于对照组以0.25(v/v)％DMSO的剂量腹腔给药。
脆性X染色体综合征动物模型中的麦角乙脲的社交能力改善效果的确认1
为了确认对于脆性X染色体综合征及相关发育障碍的表型之一的社交能力欠缺的麦角乙脲的治疗效果，使用缺失Fmr1基因的动物模型进行了三箱实验(three chambertest)(当花在新的小鼠(Novel)的时间长于熟悉的小鼠(familiar)时，判断为善于交际)。在实验(Test)动物中，让刺激(stimulus)小鼠探索10分钟后一起放入新的刺激小鼠(novel)，之后再让小鼠探索10分钟。在此情况下，将之前的小鼠叫熟悉的小鼠，新放入的小鼠叫新的小鼠。测定实验小鼠(test mouse)探索各个小鼠时所花费的时间，并用百分数(％)来表示。实验结果，在野生型小鼠的情况下，确认到与熟悉的小鼠相比跟新的小鼠相处的时间更长，显示正常的社会性。相反，在缺失Fmr1基因的小鼠的情况下，与新的小鼠相比跟熟悉的小鼠相处的时间更长，由此确认到社交性降低。当用麦角乙脲处理缺失Fmr1基因的小鼠时，确认到与熟悉的小鼠相比跟新的小鼠相处的时间更长，表明通过麦角乙脲处理社会性得到了改善(图1)。
脆性X染色体综合征动物模型中的麦角乙脲得社交能力改善效果确认2
为了确认对于发育障碍的表型之一的社交能力欠缺的麦角乙脲的治疗效果，使用缺失Fmr1基因的动物模型进行了家庭笼测试(home-cage test)。当移动到与三箱装置(Three chamber apparatus)相同的地方确认社会性时，考虑到动物对环境移动的压力或对刺激动物的反应可能会存在差异，在饲养笼中进行了确认社会能力的家庭笼子测试。将待测动物组一起饲养后，在内测放入铁丝笼(wire cage)，适应了30分钟。用刺激物(stimulus)，将小动物放入铁丝笼中，并计算动物接近铁丝笼的次数，持续15分钟。一天给予一次麦角乙脲，持续5天。实验结果表明，在缺失Fmr1基因的小鼠的情况下嗅探时间(sniffing time)得到减少，当用麦角乙脲处理时，确认到嗅探时间再次增加，从而表明通过麦角乙脲社交性得到了改善(图2)。
脆性X染色体综合征动物模型中的麦角乙脲的前脉冲抑制改善效果确认
使用缺失Fmr1基因的动物模型来确认惊吓反应(startle response)。将小鼠分成组，将0.9％的生理盐水(saline溶液)或每个组所需含量的麦角乙脲腹腔给药至野生型小鼠或缺失FMRP表达的敲除小鼠。此后，通过前脉冲抑制试验评估感觉门控(sensorimotorgating)(使用以下数学公式1进行换算)。实验结果，确认到在缺失Fmr1基因的小鼠的情况下，前脉冲抑制得到降低，但当用麦角乙脲处理时前脉冲抑制得到恢复(图3)。
数学公式1
前脉冲抑制(％)＝100-[(对预刺激的意外反应+刺激)/(对刺激的意外反应)]*100
实施例2：自闭动物模型中的麦角乙脲的社交能力改善效果及前脉冲抑制改善效果的确认
实验动物及药物的准备
购买体重约为22g至24g的5周龄的Cntnap2敲除小鼠(Jackson Laboratory，美国)，让小鼠自由摄水和饮食，同时饲养在(实验动物中心，韩国建国大学)温度为2322℃、湿度为55210％、明暗周期为12小时的环境中，使它们适应环境之后用于实验。作为实验动物，使用了表示正常的Cntnap2表达的野生型小鼠(WT)和缺失Fmr1基因或者Cntnap2表达的KO雄性小鼠，按周龄进行给药和实验。在同一个时间段给药。给药30分钟后开始进行行为实验。分成组准备：给缺失Cntnap2表达的基因敲除小鼠分别给予1mg/kg的麦角乙脲的组；给野生型小鼠(Wild Type)组及缺失Cntnap2表达的基因敲除小鼠给予0.25(v/v)％DMSO的组。在上述给药组中，将麦角乙脲溶解于0.25％的DMSO中，然后以50ug/kg的剂量腹腔给药。另外，对于对照组以0.25(v/v)％DMSO的剂量腹腔给药。
自闭动物模型(缺失Cntnap2的动物模型)中的麦角乙脲的社交能力改善效果的确认
为了确认对于发育障碍的表型之一的社交能力欠缺的麦角乙脲的治疗效果，使用缺失Cntnap2的动物模型进行了三箱实验(当与熟悉的小鼠相比跟新的小鼠相处的时间更长时，判断成具有社交能力)。让刺激小鼠探索10分钟后一起放入新的刺激小鼠，之后再让小鼠探索10分钟。在此情况下，将之前的小鼠叫熟悉的小鼠，新放入的小鼠叫新的小鼠。测定实验小鼠(test mouse)探索各个小鼠时所花费的时间之后，用社会互动指数(socialinteraction index)表示了实验结果。这意味着社会互动指数越高与熟悉的小鼠相比跟新的小鼠相处的时间更长，或者与熟悉的小鼠相比对新的小鼠的嗅探时间更长。
实验结果，确认到在缺失Cntnap2的小鼠的情况下，与新的小鼠相比跟熟悉的小鼠相处的时间更长，与新的小鼠相比对熟悉的小鼠的嗅探时间更长，与野生型小鼠相比社会互动指数减少，由此可见，Cntnap2的缺失可以导致社会能力降低。另一方面，当在缺失Cntnap2的小鼠中用麦角乙脲处理时，与熟悉的小鼠相比跟新的小鼠相处的时间更长，与熟悉的小鼠相比对新的小鼠的嗅探时间更长，从而确认到社会互动指数得到增加，由此可见麦角乙脲处理可以改善社会性(图4)。
实施例3：处理阿朴吗啡或MK-801的动物模型中的麦角乙脲的前脉冲抑制改善效果及多动行为改善效果的确认
麦角乙脲的前脉冲抑制改善效果的确认
在用阿朴吗啡或者MK-801处理野生型小鼠的动物模型中确认了惊吓反应。将小鼠分成组，以各组所需的含量腹腔给药0.9(w/v)％的生理盐水(盐水溶液)或麦角乙脲。之后，通过前脉冲抑制试验评估感觉门控(使用上述数学公式1进行换算)。实验结果确认到，当用阿朴吗啡或者MK-801处理野生型小鼠时，前脉冲抑制得到降低，但当用阿朴吗啡或者MK-801进行处理之后，用麦角乙脲进行处理时，前脉冲抑制得到恢复(图5、图6)。
麦角乙脲的多动行为改善效果的确认
为了确认麦角乙脲的多动行为改善效果，利用给予MK-801的野生型小鼠的动物模型进行旷场试验(open-field test)，其结果如图7所示。实验结果确认到，当给予MK-801时显示多动行为，但当用麦角乙脲处理时，多动行为显著得到改善。
本发明的实施方式
以下，对根据本发明的包含上述麦角乙脲作为有效成分的药物或食品的制备实施例进行说明。
但本发明并非意在限制本发明，而仅仅是对其进行详细描述。按照通常的方法，利用上述有效成分通过如下所述的组成成分及组成比例来制备出制备例1或制备例2的医药品或食品组合物。
制备例1：药物组合物的制备
1-1：粉末的制备
20mg的麦角乙脲
100mg的乳糖水合物
10mg的滑石粉
将上述成分混合并填充在密封袋中来制备粉末。.
1-2：片剂的制备
10mg的麦角乙脲
100mg的玉米淀粉
100mg的乳糖水合物
2mg的硬脂酸镁
将上述成分混合后，按照通常的片剂制造方法通过压片来制备片剂。
1-3：胶囊的制备
10mg的麦角乙脲
3mg的微晶纤维素
14.8mg的乳糖水合物
0.2mg的硬脂酸镁
将上述成分混合后，按照通常的胶囊制备方法通过填充明胶胶囊来制备胶囊。
1-4：注射剂的制备
10mg的麦角乙脲
180mg的甘露醇
2974mg的注射用无菌蒸馏水
26mg的磷酸一氢钠
将上述成分混合后，按照通常的注射剂制备方法来制备每1安瓿(2mL)中包含上述成分的含量的注射剂。
1-5：液剂的制备
10mg的麦角乙脲
10mg的异构糖
5mg的甘露醇
纯化水适量
柠檬香精适量
按照通常的制备方法，将上述各成分加入到纯化水中进行溶解，加入适量的柠檬香精后，加入纯化水调节总体积至100mL，之后进行灭菌处理，装入棕色瓶中来制备液剂。
制备例2：保健功能食品的制备
2-1：保健食品的制备
10mg的麦角乙脲
适量的维生素混合物
70μg的维生素A醋酸酯
1.0mg的维生素E
0.13mg的维生素B1
0.15mg的维生素B2
0.5mg的维生素B6
0.2μg的维生素B12
10mg的维生素C
10μg的生物素
1.7mg的烟酰胺
50μg的叶酸
0.5mg的泛酸钙
矿物质混合物适量
1.75mg的硫酸亚铁
0.82mg的氧化锌
25.3mg的碳酸镁
15mg的单磷酸钾
55mg的磷酸氢钙
30mg的柠檬酸钾
100mg的碳酸钙
24.8mg的氯化镁
尽管在优选实施例中，上述维生素和矿物质混合物的组成比例是比较适合保健食品的成分混合组成的比例，但混合比可以任意改变，可按照通常的保健品的制备方法混合上述成分之后，制成颗粒，并且按照通常的方法用于保健食品组合物的制备中。
2-2：保健饮料的制备
10mg的麦角乙脲
15g的维生素C
100g的维生素E(粉末)
19.75g的乳酸铁
3.5g的氧化锌
3.5g的烟酰胺
0.2g的维生素A
0.25g的维生素B1
0.3g的维生素B2
纯化水适量
按照通常的保健饮品的制备方法混合上述成分后，在85℃条件下搅拌并加热约1小时后，过滤得到的溶液，并装入灭菌的2L容器中，密封灭菌之后冷藏保存，并用于本发明的保健饮料组合物的制备中。
尽管在优选实施例中上述组成比例是比较适合于最爱喝的饮料成分来混合的比例来组成，但是可根据地区和民族的喜好，例如需求等级、要求国家和使用用途等，任意修改混合比例。
如上所述的本发明的说明用于例示，只要是本发明所属技术领域的普通技术人员，就可以理解在不变更本发明的技术思想或必要特征的情况下，可容易变形为其他具体方式。因此，应理解为以上记载的多个实施例在所有方面仅是例示性的，而非限定。

Claims (6)

1.一种用于预防或治疗自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征(FXS)或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的药物组合物，其特征在于，包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，
上述麦角乙脲为由以下化学式1表示的化合物：
化学式1：
Figure FDA0003736524730000011
3.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述自闭症谱系障碍伴有选自多动行为或社交能力欠缺中的一种以上症状。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述脆性X染色体综合征伴有选自由重复行为、多动行为、学习能力下降、社交能力欠缺、冲动行为及焦虑症状组成的组中的一种以上症状。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，上述与脆性X染色体综合征相关的发育障碍包括选自由注意缺陷多动障碍、自闭症谱系障碍、智力障碍、认知障碍、冲动控制障碍及焦虑障碍组成的组中的一种以上。
6.一种用于预防或改善自闭症谱系障碍或脆性X染色体综合征或与脆性X染色体综合征相关的发育障碍的保健功能食品组合物，其特征在于，包含麦角乙脲、麦角乙脲的代谢物或药学上可接受的麦角乙脲的盐。
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