CZ303302B6 - (4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem - Google Patents

(4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem Download PDF

Info

Publication number
CZ303302B6
CZ303302B6 CZ20022070A CZ20022070A CZ303302B6 CZ 303302 B6 CZ303302 B6 CZ 303302B6 CZ 20022070 A CZ20022070 A CZ 20022070A CZ 20022070 A CZ20022070 A CZ 20022070A CZ 303302 B6 CZ303302 B6 CZ 303302B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
disorder
disorders
treating
treatment
Prior art date
Application number
CZ20022070A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ20022070A3 (cs
Inventor
Sonesson@Clas
Waters@Susanna
Waters@Nicholas
Tedroff@Joakim
Andersson@Bengt
Original Assignee
Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige filed Critical Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige
Publication of CZ20022070A3 publication Critical patent/CZ20022070A3/cs
Publication of CZ303302B6 publication Critical patent/CZ303302B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Abstract

(4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina obecného vzorce 1, kterou je výhodne 4-(3-methansulfonylfenyl)-1-propylpiperidin, která je modulátorem dopaminové neurotransmise. Farmaceutická kompozice s jejím obsahem a její použití k lécení poruch centrálního nervového systému, napr. k lécení parkinsonismu, dyskineze, koktání, Hungtingtonovy choroby, poruch nálady, úzkosti, deprese, poruch spánku, obezity.

Description

4-(3-Substituováný fenyI)-N-alkyI)piperidinová sloučenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
Oblast techniky
Vynález se týká (4-(3-substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinové sloučeniny, která je modulátorem dopaminové neurotransmise a farmaceutické kompozice s jejím obsahem.
to
Dosavadní stav techniky
Dopamin je neurotransmiter v mozku. Od jeho objevení v padesátých letech byla funkce dopaminu v mozku intenzivně zkoumána. Dnes je dobře známo, že dopamin je nezbytný v několika i? aspektech funkce mozku včetně motorických, kognitivních, senzorických, emočních a autonomních funkcí (například regulace chuti k jídlu, tělesné teploty, spánku). Modulace dopaminergní funkce může být tedy prospěšná v léčbě širokého spektra poruch ovlivňujících mozkové funkce.
Neurologické i psychiatrické choroby jsou skutečně léčeny léky založenými na interakcích dopaminovčho systému a dopaminových receptorů v mozku.
Léky, které účinkují přímo nebo nepřímo na centrálních dopaminových receptorech, jsou běžně používány v léčbě neurologických a psychiatrických onemocnění, například Parkinsonovy choroby a schizofrenie. V současnosti dostupná dopaminergní farmaceutika mají závažné vedlejší účinky, jako jsou například vedlejší extrapyramidové účinky a tarditivní dyskineze u dopaminer25 gních antagonistů užívaných jako antipsychotické látky, a dyskineze a psychózy u dopaminergních agonistů užívaných jako antiparkinsonika. Terapeutické účinky jsou neúspěšné v mnoha ohledech. Ke zlepšení účinnosti a ke snížení vedlejších účinků dopaminergních farniaceutik jsou hledány nové ligandy dopaminového receptoru se selektivitou ke specifickým subtypům dopam inového receptoru nebo s regionální selektivitou. V tomto kontextu jsou vyvíjeny také částeční
3t) agonisté dopaminového receptoru, tj. ligandy dopaminového receptoru a určitou, ale ne plnou vnitřní aktivitou vůči dopam i novému receptoru, aby se získal optimální stupeň stimulace na dopaminových receptorech, vyloučila nadměrná blokáda dopaminových receptorů, nebo nadměrná stimulace.
Již dříve byly popsány sloučeniny patricí do třídy substituovaných 4-(fenyl-N-alkyl)-piperazinů a 4-(fenyl-N-alkyl)-piperidinů. Mezi těmito sloučeninami jsou některé v CNS neaktivní, některé vykazují sertoninergní/dopaminergní farmakologické účinky, zatímco některé jsou úplnými nebo částečnými antagonisty dopaminového receptoru nebo agonisty s vysokou afinitou pro dopaminové receptory.
Je znám a popsán velký počet derivátů 4-fenylpiperazinů a 4—feny (piperidin ů, viz například Costall et al. Eur J Pharm 31, 94, 1975 a Mehaw et al., Bioorg Med Chem Lett, 8, 295, (1988). Popsané sloučeniny jsou substituované 4-fenylpiperaziny, z nichž většina je 2-, 3-nebo 4-OH fenyl substituovaná a vykazuje agonistické vlastnosti k DA autoreceptoru.
Fuller RW et al., J Pharmacol ExpTherapeut. 218, 636, (1981) uvádí substituované piperaziny (například l-(m-trifluormethyl)piperazin), který údajně účinkuje jako serotoninový agonista a inhibuje vychytávání serotoninu. Fuller RW et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol 17, 551, 1977, uvádějí srovnatelné účinky na koncentraci 3,4-dihydroxyfenyloctové kyseliny, a Res
Commun Chem Pathol Pharmacol 29, 201, 1980 uvádí srovnatelné účinky na koncentraci
5-hydroxyindoloctové kyseliny v mozku potkana pomocí l-(p-chlorfenol)piperazinu. Boissier J et al., Chem Abstr 61:10961c uvádějí disubstituované piperaziny. Sloučeniny jsou údajně adrenolytika, anti hypertenzi v a, potenciátory barbiturátů a tlumí centrální nervový systém.
- 1 CZ 303302 B6
Celá řada různých substituovaných piperazinu byla publikována jako ligandy 5-HTtA receptorů, viz například Glennon RA et al., J Med Chem 31, 1968 (1988) a van Steen BJ. J Med Chem, 36, 2751 (1993), Dukát ml, J Med Chem, 39, 4017, (1996). Glennon RA uvádějí mezinárodní patentové přihlášky WO 93/00313 a WO 91/09594, různé aminy, mezi nimi substituované piperaziny, jako ligandy sigma receptorů. Klinické studie zkoumající vlastnosti ligandů sigma receptorů u schizofrenních pacientů nepřinesly důkazy o antipsychotické aktivitě nebo aktivitě vůči jakémukoli jinému onemocnění CNS. Dva nejvíce studovaní selektivní antagonisté sigma receptorů, BW23U (rimcazol) a BMY14802, oba selhaly v klinických studiích u schizofrenních pacientů (Borison et al., 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsycho10 pharmacology 10:37-40).
Specifické substituované piperaziny užitečné v léčbě CNS jsou také popsány ve WO 93/04684 a GB 2027703.
Podstata vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je poskytnout nové farmaceutické aktivní sloučeniny, obzvláště užitečné v léčbě poruch centrálního nervového systému, které nemají nevýhody výše popsaných látek.
V práci vedoucí k předkládanému vynálezu bylo zjištěno, zeje žádoucí poskytnout látky se specifickými ťarmakologickými vlastnostmi, zejména látky, které mají modulující účinky na dopaminovou neurotransmisi. Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, mají velmi překva25 pivý a zajímavý dualistický dopaminergní profil účinků s antagonismu podobnými účinky na neurochemii mozku, a mírnými agonismu podobnými účinky na normální chování, ale indukují inhibici chování za stavů hyperaktivity.
Předkládaný vynález se týká (4-{3-substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinové sloučeniny, a to ve formě volné báze, nebo ve formě jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceutických kompozic (přípravků, prostředků či preparátů) obsahujících řečené sloučeniny a použití řečených sloučenin v léčbě.
Jedním úkolem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny pro terapeutické použití, přesněji slouče35 niny pro modulaci dopaminergních systémů v mozku savců včetně člověka.
Dalším úkolem vynálezu je také poskytnout sloučeniny s terapeutickými účinky po perorálnírn podání.
4ti Předmětem vynálezu je podle prvního aspektu v základním provedení i) (4-(3-substituovaný fenyl)~N-alkyl)piperidinová sloučenina obecného vzorce 1
kde
Ri představuje substituent zvolený zOSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 a COCF3, kde R3 je definován níže;
. 9 .
R2 představuje substituent zvolený z C|-C4 alkylskupiny, allyskupiny, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluorpropylskupiny a 4,4,4-trifluorbutylskupiny; a
R3 představuje substituent zvolený z Cj-C3 alkylskupiny, CF3 a N(CH3)2; ajejí farmaceuticky přijatelná sůl.
Přednostní provedení tohoto aspektu vynálezu zahrnují zejména tato provedení: io ii) piperidinovou skupinu podle provedení i) obecného vzorce 1, kde Ri představuje substituent zvolený z OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 a SO2N(CH3)2;
iii) piperidinovou sloučeninu podle provedení i) nebo ii) obecného vzorce 1, kde R2 představuje substituent zvolený z n-propyl skup iny a ethylskupiny;
iv) piperidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z provedení i) až iii) obecného vzorce 1, kde R] je SO2CH3 a R2 je n-propyl; a
v) piperidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z provedení i) až iv), kterou je 4-(3-methansulfonylfenyl)-l-propylpiperidin.
Předmětem vynálezu je dále také farmaceutická kompozice, která obsahuje piperidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z provedení i) až v) a dále také tato farmaceutická kompozice pro pou25 žití k léčení různých dále popsaných poruch, zejména poruchy centrálního nervového systému.
Předmětem vynálezu je konečně také použití piperidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z provedení i) až v) pro výrobu léčiv či farmaceutických kompozic vhodných k léčení různých dále popsaných poruch, zejména poruchy centrálního nervového systému.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají dopamin modulující vlastnosti a jsou užitečné v léčbě četných poruch centrálního nervového systému zahrnujících psychiatrické i neurologické symptomy.
Onemocnění, u kterých mohou být sloučeniny s modulačními účinky na dopaminergní systémy prospěšné, jsou onemocnění se vztahem ke stárnutí, prevence bradykineze a deprese a ke zlepšení mentálních funkcí. Mohou být použity ke zlepšení kognitivních funkcí a příbuzných emočních poruch u neurodegenerativních a vývojových onemocnění, stejně tak jako po poškození mozku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ke zlepšení všech symptomů psychózy zahrnující schizofrenii a schizofreniformní poruchy, stejně tak jako psychotická onemocnění indukovaná léky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity u behaviorálních poruch obvykle poprvé diagnostikovaných v dětství nebo v adolescenci, stejně tak jako u poruch kontroly impulsivního chování. Mohou se také zlepšit poruchy řeči, jako například koktání. Mohou být použity také k léčbě poruch s abusem substancí, stejně tak jako u poruch příjmu potravy.
Pomocí sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, mohou být také léčeny poruchy nálady a úzkostné poruchy, poruchy personality a konverzní hysterie.
Neurologické indikace zahrnují léčbu Huntingtonovy choroby a dalších pohybových poruch, stejně tak jako pohybových poruch indukovaných léky. Sloučeninami zahrnutými ve vynálezu mohou být také léčeny syndrom neklidných rukou, periodické pohyby nohou a narkolepsie. Mohou také zlepšit mentální a motorické funkce u Parkinsonovy nemoci a u příbuzných parkinsonických syndromů. Mohou být také použity ke zmírnění tremoru různého původu. Sloučeniny vynálezu mohou být také použity k léčbě bolestí hlavy a použity ke zlepšení mozkových funkcí
- j CZ 303302 B6 po vaskulámím nebo traumatickém poškození mozku. Navíc mohou být použity ke zmírnění bolesti za podmínek charakterizovaných zvýšeným svalovým tonem.
Bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu účin5 kují specificky v dopaminergních systémech v mozku. Ovlivňují v mozku biochemické parametry s charakteristickými rysy dopaminového antagonismu, například zvyšují koncentrace metabolitů dopaminu.
Antagonisté receptoru pro dopamin charakteristicky potlačují behaviorální aktivitu a indukují io katalepsii, zatímco sloučeniny tohoto vynálezu nevykazují, nebo pouze do omezené míry, inhibiční účinky na spontánní lokomoci. Naproti tomu mohou indukovat mírnou behaviorální aktivaci se souběžným zvýšením malých pohybů, například zastávek v prostoru, kde dochází k zaznamenávání chování, podobně jako u dopaminergních agonistů. Behaviorální aktivace je omezena a nedosahuje zvýšení aktivit indukovaných přímými nebo nepřímými agonisty. Na druhou stranu snižují přednostní substance zvýšení aktivity indukované přímými nebo nepřímými agonisty, tj. d-amfetaminem a příbuznými látkami.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tedy překvapivě vykazují zajímavý dualistický dopaminergnt profil účinků s antagonismu podobnými účinky na neurochemii mozku, ale inhibici chování za stavů hyperaktivity. Profil účinků naznačuje modulaci dopaminergních funkcí, jasně odlišný od známých sloučenin patřících do těchto chemických tříd nebo účinků předpokládaných pro typické antagonisty receptoru pro dopamin nebo agonisty z těchto nebo jiných chemických tříd.
Při účinku dopaminu na velké množství funkcí CNS a při klinických nedostatcích v současnosti dostupných farmaceutik účinkujících na dopaminový systém může nová třída dopaminergních modulátorů předkládaných v tomto vynálezu dosáhnout nadřazenosti nad v současnosti známými dopaminergními sloučeninami v léčbě některých poruch vztahujícím se k dysfunkcím CNS, co se týká účinnosti, stejně tak jako vedlejších účinků.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny tohoto vynálezu mají překvapivě dobré farmakokinetické vlastnosti včetně vysoké perorální biodostupnosti. Jsou tedy vhodné pro přípravu perorálně podávaných farmaceutik. V dosavadním stavu techniky neexistují doporučení, jak získat sloučeniny s tímto účinkem na dopaminové systémy v mozku.
Detailní popis vynálezu
Farmakologie
Existují důkazy že u psychiatrických a neurologických onemocnění je narušená neurotransmise. V mnoha případech, například u schizofrenie nebo u Parkinsonovy nemoci, je užitečná farmakoterapie založená na antagonismu nebo agonismu na dopaminových receptorech, tato léčba však není optimální. V posledních letech bylo věnováno mnoho úsilí nalézt nové a selektivní ligandy pro podtypy dopaminových receptorů (D,, D2, D3, D5) s cílem zlepšit účinnost a snížit výskyt nežádoucích účinků.
Předkládaný vynález nabízí další princip nových terapeutik založených na interakcích s dopaminovými systémy. Sloučeniny tohoto vynálezu mají účinky na neurochemii mozku podobnou antagonismu na dopaminových D2 receptorech. na rozdíl od běžně používaných antagonistů receptoru pro dopamin vykazují sloučeniny tohoto vynálezu žádné, nebo jen omezené inhibiční účinky na spontánní lokomoci. Mohou indukovat behaviorální aktivaci se souběžným zvýšením malých pohybů, například zastávek v prostoru, kde dochází k zaznamenávání chování, podobně jako u dopaminergních agonistů. Behaviorální aktivace je omezena a nedosahuje zvýšení aktivit indukovaných přímými nebo nepřímými agonisty. Přednostní látky mohou překvapivě skutečně
-4CZ 303302 B6 snížit zvýšení aktivity indukované přímými nebo nepřímými agonisty, tj. d-amfetaminem a příbuznými látkami.
Přednostní sloučeniny jsou substituovány v meta pozici na aromatickém kruhu. Příkladem takové sloučeniny je 3-( 1 -propylpiperidin-4—yl)fenylester kyseliny methansulfonové, který je uveden v příkladu provedení vynálezu 14 níže. U potkana zvyšuje tato sloučenina 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z 1265 ± 74 (kontroly) na 3208 ± 236 ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c. v kombinaci smírným zvýšením behaviorální aktivity; 1485 ± 328 cm/30 min (kontroly) vs. 2126 ± 240 cm/30 min při koncentraci 50 pmol/kg s.c., n = 4. Dalším předlo nostním příkladem sloučeniny podle vynálezu je 4-(3-methansulfonyIfenyl)-l-propylpiperidin, dále ilustrovaný v příkladu provedení vynálezu 6. U potkana zvyšuje tato sloučenina 3,4dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z 914 ± 19(kontroly) na 1703 ± 19ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c. Toto zvýšení obratu dopaminu je sledováno zvýšením motorické aktivity z 2030 ± 299 cm/60 cm na 2879 ± 398 cm/60 minut, p = 0,14. U zvířat zvyklých na box is pro měření motility zvyšuje sloučenina popsaná v Příkladu provedení vynálezu 6, 4-(3-methansulfonylfenyl)-l-propylpiperidin, behaviorální aktivitu z 476 ± 279 cm/60 minut (kontroly) na 1243 ± 72 cm/60 minut, p méně než 0,05, n = 4, a 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z 975 ± 23 (kontroly) na 2074 ± 144 ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4.
Navíc má sloučenina popsaná v Příkladu provedení vynálezu 6, 4-(3-methansulfonyIfenyl)-lpropylpiperidin, přednostní schopnost snižovat behaviorální aktivaci indukovanou d-amfetaminem (1,5 mg/kg s.c.) a dizolcipinem (Mk—801, 0,7 mg/kg i.p.). Hyperaktivita indukovaná d~ amfetaminem se snížila z 10694 ± cm/2165/60 minut na 1839 ± 344 cm/60 minut, p méně než
0,05, n - 4, při koncentraci 50 pmol kg s.c. sloučeniny popsané v Příkladu provedení vynálezu 6, a behaviorální aktivace indukovaná dizolcipinem (Mk-801) se snížila z 32580 ±4303 cm/60 min na 18197 ± 1389 cm/60 minut, p méně než 0,05, při koncentraci 50 pmol/kg s.c. Sloučenina popsaná v Příkladu provedení vynálezu 6 má u potkana 85% perorální dostupnost (F).
Na rozdíl od poněkud podobných sloučenin popsaných ve WO 91/09594 postrádá sloučenina definovaná v Příkladu provedení vynálezu 6, 4-(3-methansulfonylfenyl)-l-propylpiperidin, afinitu na sigma receptorů, při méně než 50% inhibici vazby [3H]-DTG (podle měření sigma vazby popsané Shirayamou Y et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, str. 117) v koncentraci 10 pmol/l na mozkových membránách potkana.
Aby bylo možno demonstrovat překvapivé účinky sloučenin podle vynálezu, byly některé ze sloučenin porovnány s dříve popsanými sloučeninami. Sloučeniny použité pro srovnání se sloučeninami podle vynálezu v komparativních příkladech nejsou tedy sloučeninami podle vynálezu, protože nevykazují požadované vlastnosti.
Komparativní příklad 1: 4~(4-Methansulfonylfenyl)-l-propylpiperidin ilustruje, že substituce v para pozici vede ke vzniku neaktivních sloučenin. 4—(4-Methansulfonylfenyí)-I-propyIpiperidin nemá efekt na 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum, jak bylo demonstrováno v neurochemickém experimentu; 969 ±70 (kontroly) ng/g tkáně a 928 ±51 ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c. 4-(4-Methansulfonylfenyl)-l-propylpiperidin nemá vlastnosti požadované podle vynálezu.
Komparativní příklad 2: Aby bylo možno dále ilustrovat důležitost substituce aromatického kruhu pro požadované vlastnosti, bylo demonstrováno, že 4-fenyl-l-propylpiperidin postrádá akti50 vitu v behaviorální analýze u potkanů, kteří nebyli předléěeni, 3661 ± 494 cm/60 minut, kontroly na 2553 ± 471 cm/60 minut, p více než 0,05, n = 4, při koncentraci 33 pmol/kg, a postrádá účinky na 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum, jak bylo demonstrováno v neurochemickém experimentu; 1027 ± 31 (kontroly) ng/g tkáně a 1190 ± 70 ng/g tkáně při koncentraci 33 pmol/kg s.c,, p více než 0,05, 4-fenyl-l-propylpiperidin také postrádá požadovanou inhibici
-5 CZ 303302 B6 behaviorální aktivity u stimulace d-amfetaminem (17295 ± 4738 cm/60 cm, d-amfetamin, na 1374 ±2919 cm/60 minut, n - 4, p více než 0,05 při koncentraci 33 pmol/kg.
Komparativní příklad 3: Dále bylo zjištěno, že l-fenyl-4-propylpiperazin, popsaný jako vazebná sloučenina pro sigma receptor ve WO 91/09594 snižuje behaviorální aktivitu u zvířat, která nebyla predléčena, z 3370 ± 227, kontroly, na 1923 ± 204 cm/60 min, n = 4, p méně než 0,05 při koncentraci 33 pmol/kg s,c., což prokazuje chybění hledaných vlastností.
Komparativní příklad 4:
to
Substituce v orto pozici, jak je exemplifikováno l-(2—methoxyfenyl)—4-propylpiperazinem, vede k zisku sloučeniny, která zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 1028 ± 9 (kontroly) ng/g tkáně na 3836 ± 65 ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n - 4. To je následováno behaviorální inhibicí, která není hledána v předkládaném i5 vynálezu; 1651 ± 300 cm/60 minut (kontroly) na 67 ± 34 cm/60 minut, při koncentraci pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4.
Komparativní příklad 5: Vlastnosti substituentu vmetá pozici jsou důležité. I-Propyl—4—(3trifluormethylťenyl)piperazin zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z
1066 ±46 (kontroly) ng/g tkáně na 3358 ± 162 ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4, což je však sledováno behaviorální inhibicí z 1244 ±341 cm/60 minut (kontroly) na 271 ± 137 pri koncentraci 50 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4, čímž tato sloučenina postrádá vlastnosti hledané v předkládaném vynálezu.
Komparativní příklad 6: Dále, sloučenina 3-(4~propylpiperazin-l-yl)benzonitril zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 1432 ± 243 ng/g tkáně pri koncentraci 100 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4 a snižuje kyselinu 5-hydroxyindoloctovou z 630 ± 16 (kontroly) ng/g tkáně na 484 ± 26 ng/g tkáně při koncentraci 100 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4. Tyto účinky byly sledovány behaviorální inhibicí z 3959 ± 688 cm/60 minut (kontroly) na
6 34 ± 266 pri koncentraci 100 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4, čímž tato sloučenina postrádá vlastnosti hledané v předkládaném vynálezu. 3-(4-Propylpiperazin-l-yl)benzonitril má následující vlastnosti: teplotu tání 159°C (fumarát), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 229 (M+, 28), 200 (bp), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Komparativní příklad 7: Dalším příkladem důležitosti substituentu je Preparát 14, který nemá žádný efekt na kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum; 1121 ±36 ng/g tkáně na 1169 ± 42 ng/g tkáně při koncentraci 50 gmol/kg s.c.
Komparativní příklad 8: Fýzikáině-chemické vlastnosti na bazickém dusíku jsou také důležité pro požadovaný profil. Není možné použít jakýkoli substituent, který je exemplifikován l-íěnethyl^f-(3-trifulormethyIfenyl)piperazinem popsaným jako ligand sigma receptorů ve WO 91/09594 a WO 93/0313, který má určité účinky na kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum; 852 ± 33 (kontroly) na 1406 ± 77 ng/g tkáně při koncentraci 50 gmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4, ale také snižuje jak kyselinu 5-hydroxy indol octovou v corpus striatum z 358 ± 20 (kontroly) na 289 ± 16 ng/g tkáně pri koncentraci 50 μΓηοΙ/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4, tak i serotoninu (5-HT z 379 ±10 (kontroly) na 282 ±6 ng/g tkáně při koncentraci 50 μπιοΙ/kg s.c.. p méně než 0,05, n = 4, což je nežádoucí vlastností podle tohoto vynálezu, ale ve shodě se zaznamenanou IC50 20,3 nM na 5-HT1A receptorů (WO 93/00313).
Komparativní příklad 9: Navíc, sloučeniny s benzylickou substitucí na bazickém dusíku,
1-benzy l-4~(3-methansu Ifonyl feny l)piperidin a 3-<l-benzylpiperidin-4-yljfenol, mají obě nežádoucí vlastností interakce se serotoninovými systémy v mozku. 1-Benzyl—4—(3 -methansulfonylfenyl)piperidin zvyšuje kyselinu 5-hydroxyindoloctovou v corpus striatum z 428 ± 20 (kontroly) na 487 ± 7 ng/g tkáně pri koncentraci 50 μιτιοΐ/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4 a snižuje
-6CZ 303302 B6 serotoninový behaviorální syndrom (serotoninový behaviorální syndrom je popsán například Tricklebankem et ak, 1985, Eur J Pharmacol 106, str. 271-282). 3-(l-Benzylpiperidin-4yl)fenol má nežádoucí schopnost zvyšovat kyselinu 5-hydroxyindoloctovou v corpus striatum z 404 ± 10 (kontroly) na 492 ± 26 ng/g tkáně při koncentraci 50 pmol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4 a snižuje serotonin v limbické oblasti (5-HT) z 734 ± 8 (kontroly) na 677 ± ng/g tkáně při koncentraci 50 μπιοΙ/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4.
Komparativní příklad 10: Substituce bazického dusíku podle 2-[4-(3-methansulfonylfenyl)piperazin-l-yl]ethanolu] (popsaný v GB 2 027 703) vede u sloučenin, které jsou neaktivní io v behaviorálním testu, k následujícím výsledkům 3238 ± 1089 cm/60 minut (kontroly na
3782 ± 962 cm/60 minut při koncentraci 33 gmol/kg s.c., n = 4, p více než 0,05, n = 4, stejně tak jako výsledky dosažené v neurochemickém testu, účinky na 3,4-dihydroxyoctovou kyselinu v corpus striatum; 1158 ± 126 (kontroly) na 1239 ± 162 ng/g tkáně při koncentraci 33 gmol/kg s.c., n = 4, p více než 0,05.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému a obzvláště pro léčbu onemocnění ovlivňovaných dopaminem. Mohou být použity například ke zmírnění příznaků poruch nálady, u obezity jako anorekticke látky, i jiných poruch příjmu potravy, ke zlepšení kognitivních funkcí a příbuzných emočních poruch, ke zlepšení zo kognitivních a motorických dysfunkcí sdružených s vývojovými poruchami, ke zlepšení všech příznaků schizofrenie a schizofreniformních poruch, stejně tak jako dalších psychóz, ke zlepšení pokračujících symptomů, stejně tak jako k prevenci výskytu nových psychotických epizod, k regulaci patologických poruch způsobených příjmem potravy, kávy, čaje, tabáku, alkoholu, návykových drog atd.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být použity k léčbě symptomů například:
- schizofrenie a jiných psychotických onemocnění, jako jsou například katatonická, deorganizováná, paranoidní, reziduální nebo diferencovaná schizofrenie; schizofreniformní poruchy; schizoafektivní poruchy; halucinační poruchy; krátké psychotické poruchy; sdílené psycho30 tické poruchy; psychotické poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem s bludy a/nebo halucinacemi;
- poruchy nálady, jako jsou například depresivní poruchy, například dysrytmické poruchy, nebo vážnější depresivní onemocnění; bipolámí poruchy; bipolámí poruchy I; bipolámí poruchy II a cyklothymické poruchy; poruchy nálady způsobené celkovým zdravotním stavem s deprese35 mi a/nebo manickými rysy; poruchy nálady látkově indukované;
- úzkostné poruchy, jako jsou například akutní stresové poruchy, agorafobie bez anamnézy panické poruchy, úzkostné poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem, generalizované úzkostné poruchy, obsesivně kompulzivní poruchy, panické poruchy s agorafobií, panické poruchy bez agorafobie, posttraumatické stresové poruchy, specifické fóbie, sociální fóbie a úzkostné poruchy látkově indukované;
- poruchy příjmu potravy, jako jsou například anorexia nervosa, bulímia nervosa a obezity;
- poruchy spánku, jako jsou například dyssomnie, například poruchy spánku se vztahem k dýchání, spánkové poruchy se vztahem k cirkadiálnímu rytmu, hypersomnie, insomnie, narkolepsie a poruchy biorytmu při přesunech mezi časovými pásmy;
- poruchy kontroly impulzivního chování, které nejsou klasifikovány jinde, jako jsou například intermitentní explozivní poruchy, kleptomanie, patologické hráčství, pyromanie a trichotilomanie;
- poruchy osobnosti, jako jsou například paranoidní schizoidní nebo schizotypové poruchy; antisociální, hraniční, histrionické a narcisistické poruchy; a avoidantní, dependentní, obse50 sivně kompulzivní poruchy;
- poruchy pohyblivosti indukované léky, jako jsou například neuroleptiky indukovaný parkinsonismus, neuroleptický maligní syndrom, neuroleptiky indukovaná akutní a tarditivní dysto-7CZ 303302 B6 nie, neuroleptiky indukovaná akathísia, neuroleptiky indukovaná tarditivní dyskineze, medikací indukovaný tremor, medikací indukované dyskineze;
- látkově navozené poruchy, jako jsou například abusus, závislost, úzkostné poruchy, intoxikace, intoxikační delirium, psychotické poruchy, psychotické poruchy s bludy, poruchy nálady, perzistůj ící amnézie, perzistující demence, perzistující porucha vnímání, sexuální dysfunkce, porucha spánku, poruchy z vysazení a delirium z vysazení způsobené užitím nebo zneužitím alkoholu, amťetaminu (nebo látek podobných amfetaminu), kofeinu, kanabisu, opioidů, fencyklidinů (nebo látek podobných fencyklidinu), sedativ, hypnotik a/nebo anxiolytik;
- poruchy obvykle poprvé diagnostikované v dětství nebo adolescenci, jako jsou například menio tální retardace; poruchy učení, poruchy motorických schopností, například poruchy vývojové koordinace; komunikační poruchy, například expresivní jazyková porucha, fonologická porucha, receptivně expresivní porucha a koktání; pervazivní vývojová porucha, například Aspergerova porucha, autistická porucha, dětská dezintegrační porucha a Rettova porucha, poruchy s deficitem pozornosti a disruptivního chování, například porucha s deficitem pozori5 nosti/hyperaktivitou, poruchy chování a poruchy s opozičním vzdorovitým chováním; poruchy příjmu potravy v časném dětství, pica, poruchy s přežvykováním, tiky, například chronický motorický nebo vokální tik a Tourettova porucha; další poruchy dětství nebo adolescence, například selektivní mutismus a poruchy se stereotypními pohyby;
- delirium, demence, amnestické a další kognitivní poruchy, jako jsou například Alzheimerova choroba, Creutzfeld-Jakobova choroba, smrtelné trauma, Huntingtonova choroba, onemocnění HIV, Pickova nemoc a demence s difúzními Lewyho tělísky;
- konverzní hysterie;
- onemocnění spojená s normálním stárnutím, jako jsou například poruchy motorických funkcí a mentálních funkcí;
- Parkinsonova choroba a příbuzná onemocnění, jako jsou například mnohočetné systémové atrofie, například striatonigrální degenerace, olivopontocerebrální atrofie a Shy-Drageův syndrom; progresivní supranukleámí obrna; kortiko bazální degenerace; a vaskulámí parkinsonismus;
- Tremory, jako jsou například esenciální, ortostatický, klidový, cerebrální a sekundární tremor;
io - bolesti hlavy, jako jsou například migrény, bolesti hlavy podobné migréně, bolesti hlavy tenzního typu a paroxysmální bolesti hlavy;
- poruchy pohyblivosti, jako jsou například dyskineze, například u celkových onemocnění, sekundárně u traumat nebo askulárních inzultů, hemibalismu, atetózy, Sydenhamovy chorey a paroxysmální dystonie; Ekbomův syndrom (syndrom neklidných nohou); Wilsonova choroba;
Hallerworden-Spatzova choroba;
- rehabilitační medicína, například ke zlepšení rehabilitace po vaskulamím nebo traumatickém poranění mozku;
- bolesti u onemocnění charakterizovaných zvýšeným muskulámím tonem, jako jsou například fibromyalgie, myofasciální syndrom, dystonie a Park inson ismus; stejně tak jako
- onemocnění příbuzná s onemocněním uvedeným výše, která spadají do Širších kategorií, ale která nesplňují kritéria žádného specifického onemocnění v těchto kategoriích.
Syntéza
Syntéza předkládaných sloučenin je provedena způsoby, které jsou konvenční pro syntézu příbuzných známých sloučenin. Syntézy sloučenin vzorce 1 zahrnují obecně reakci meziproduktu, který dodává alkylovou skupinu s meziproduktem piperidinem nebo piperazinem, který dodává aminovou skupinu definovanou vzorcem 2:
-8CZ 303302 B6 (2).
Rl
Pohodlný způsob syntézy předkládaných sloučenin je použití alkyljodidu (například 1-propyljodidu). Alternativně mohou být samozřejmě použity na alkylové skupině kromě jodidu i jiné odstupující skupiny, jako jsou například sulfonáty, obzvláště methan sulfonát, nebo toluensulfonát, brom a podobně. Alkylový meziprodukt je podroben reakci s příslušným aminem v přítomnosti jakékoli vhodné látky vychytávající kyseliny. Jako tyto látky jsou užitečné obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou některé organické zásady, jako například trialkylaminy a trialkanolio aminy. Reakční médium pro takové reakce může být jakékoli vhodné organické rozpouštědlo, které je inertní k bazickým podmínkám; užitečné jsou acetonitril, estery, jako jsou například ethylacetát a podobně a halogenovaná alkanová rozpouštědla. Reakce je obvykle prováděna při zvýšených teplotách, jako jsou například teplota místnosti až teplota používaná pro zpětné chlazení reakční směsi, obzvláště od 50 °C do zhruba 100 °C.
Další vhodný způsob syntézy předkládaných sloučenin zahrnuje redukční aminaci aminem definovaným vzorcem 2:
s aldehydem nebo ketonem, buďto v přítomnosti redukující látky, jsou například kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný, nebo následováno redukcí, například za použití katalytické hydrogenace za vzniku odpovídající sloučeniny definované vzorcem 1.
Sloučeniny definované vzorcem 3:
R1
(3), kde X = N je dosaženo reakcí sloučenin definovaných vzorcem 4:
NH, (4) se sloučeninami definovanými vzorcem 5:
-9CZ 303302 B6
NH kde Z je odstupující skupina jako například jodid. Další odstupující skupiny kromě jodidu mohou být samozřejmě použity na alkylové skupině, jako jsou například sulfonáty, obzvláště methansulfonát nebo toluensulfonát, brom a podobně. Alkylový meziprodukt je podroben reakci s příslušným aminem v přítomnosti jakékoli vhodné látky vychytávající kyseliny. Jako tyto látky jsou užitečné obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou některé organické zásady, jako například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakce je prováděna ve vhodném rozpouštědle, jako je například π-butanol zahříváním na zhruba 50 až 100 CC.
Sloučenin definovaných vzorcem 1, kde X = N, je také dosaženo reakcí sloučenin definovaných vzorcem 6:
H
s arylem substituovaným odstupující skupinou definovanou vzorcem 7:
kde Zje halid, například chlor, brom, jod, nebo sulfonát, například OSO2CF3, nebo OSO2F, v přítomnosti zásady a katalyzátoru na bázi nulově valentního přechodového kovu, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známého způsobu (Tetrahedron Letters, sv. 37, 1996, 4463-4466, J Org Chem, sv. 61, 1996, 1133-1135).
Katalyzátor, přednostně Pd, má schopnost tvořit komplex s ligandem a podléhá oxidativní adici. Typický Pd katalyzátor je Pd2(dba)3, (kde dba znamená dibenzylidenaceton), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, nebo PdCI2(P(o-tol)3)2 a typické fosfinové ligandy jsou BINAP, P(o-tol)3)2, dppf nebo podobně. Obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a alkyloxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jsou užitečné látky vychytávající kyseliny, jako jsou některé organické zásady, například trialkylaminy a trialkanolamin. Reakčním médiem pro takové reakce mohou být jakákoli vhodná organická rozpouštědla, která jsou inertní k zásaditým podmínkám; užitečnými rozpouštědly jsou acetonitril, toluen, dioxan, NMP (N-methyl-2-pyrolidon), DME (dimethoxyethan), DMF (N,N-d i methy lformamid), DMSO (dimethylsulfoxid), a THF (tetrahydrofuran), Reakce jsou obvykle prováděny při zvýšených teplotách, jako jsou například teplota místnosti až teplota používaná pro zpětné chlazení reakční směsi, obzvláště od 50 °C do zhruba 120 °C.
Sloučeniny definované vzorcem 1, kde X =N, jsou také získány reakcí sloučenin definovaných vzorcem 6 s arylem substituovaným odstupující skupinou (například F nebo Cl) prostřednictvím nukleofilních aromatických náhradových reakcí za přítomnosti zásady, jak je vysvětleno výše.
- 10CZ 303302 B6
Sloučeniny definované vzorcem 1, kde X = CH, jsou také získány zkříženě navazující reakcí katalyzovanou přechodovými kovy, známou osobám znalým oboru jako například Suzukiho a Stilleho reakce.
Reakce mohou být provedeny mezi sloučeninami definovanými vzorcem 8:
kde Y je například dialkylboran, dialkenylboran nebo kyselina boronová (například Bet2, io (B(OH)2) (tečkované čáry mohou být dvojné vazby) nebo trialky lcín (například (SnMe3, SnBu3) a aryl substituovaný odstupující skupinou definovanou vzorcem 7:
(definice Z viz výše) za přítomnosti zásady a nulově valentního přechodového kovu jako katalyzátoru, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známých metod (Chem Pharm Bull, sv. 33, 1985, 4755^1763. J Am Chem Soc, sv. 109, 1987, 5478-5486, Tetrahedron Lett., sv. 33, 1992, 21992202). Y může být navíc zinkovou nebo horečnatou halidovou skupinou (například ZnCL, ZnBr2, Znl2, MgBr2, Mgl) podle známých způsobů (Tetrahedron Lett, sv. 33, 1992, 5373-5374, Tetra20 hedron Lett., sv. 37, 1996, 5491-5494).
Katalyzátor, přednostně Pd, má schopnost tvořit komplex s ligandem a podléhá oxidativní adici. Definice ligandů, zásad a rozpouštědel je zmíněna výše.
Alternativně může být zkříženě vazebná reakce katalyzovaná přechodovým kovem provedena opačně probíhající substitucí:
ao s heteroarylem/alkenylem substituovaným odstupující skupinou definovanou vzorcem 10:
za přítomnosti zásady a nulově valentního přechodového kovu jako katalyzátoru, jako jsou napří35 klad Pd nebo Ní, podle známých metod diskutovaných v předchozím odstavci.
Sloučeniny definované vzorcem 11:
- 11 CZ 303302 B6
mohou být připraveny katalytickou hydrogenaci tetrahydropyridinu nebo pyridinu z předchozího odstavce za použití standardních způsobů známých v oboru, obecně pomocí paladia na aktivním uhlí, PtO2, nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru. Reakce je provedena v inertním rozpouštědle, jako jsou například ethanol nebo ethylacetát, buďto s, nebo bez protové kyseliny, jako jsou například kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková. Je-li pyridinový kruh kvartemizován alkylovou skupinou, může být kruh částečně redukován pomocí NaBH4 nebo NaCBH4 za vzniku tetrahydropyridinového analoga, které může být dáte redukováno katalytickou hydrogenaci.
io
Dalším vhodným způsobem syntézy sloučenin definovaných vzorcem 1, kde x = CH nebo Cje způsob s reakcí arylhalidů definovaných vzorcem 7:
kde Z je Cl, Br, nebo 1 s alkyllithiovými činidly, například butyllithiem, sek-buty(lithiem, nebo terc-butyl lithiem, přednostně butyllithiem nebo Mg (Grignardova reakce) v inertním rozpouštědle. Vhodná rozpouštědla zahrnují například ether nebo tetrahydrofuran, přednostně tetrahydrofuran. Reakční teploty jsou v rozmezí od zhruba ~110 °C do zhruba 60 °C. Lithiové nebo hořeč20 natě an ionty meziproduktu takto tvořené mohou být dále podrobeny reakcí s vhodným elektrofilem definovaným vzorcem 12:
(12), kde A je definováno jako chránící skupinu jako t-Boc (terc-butoxykarbonyl), Fmoc (fluorfenylmeth oxy karbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl) nebo alkylová skupina jako benzyl.
Meziprodukty definované vzorcem 13:
(13) které jsou tvořeny, vyžadují, aby byla odstraněna hydroxyskupina, takže vedou ke vzniku sloučenin definovaných vzorcem 1 (X = CH).
Tento krok může být dosažen jedním nebo několika standardními způsoby známými v oboru. Thiokarbonylový derivát (například xantát) může být například připraven a odstraněn způsobem
- 12CZ 303302 B6 pomocí volných radikálů, který je znám osobám znalým oboru. Alternativně může být hydroxylová skupina odstraněna redukcí hydridovým zdrojem, jako je například triethylsilan za kyselých podmínek, za použití například kyseliny trifluoroctové nebo borontrifluoridu. Redukční reakce může být provedena čistě nebo v rozpouštědle, jako je například methy lenchlorid. Další altemati5 vou může být nejprve konverze hydroxylové skupiny na vhodnou odstupující skupinu, jako jsou například tosylát nebo chlorid, za použití standardních způsobů. Odstupující skupina je poté odstraněna pomocí nukleofilního hydridu, jako je například lithiumaluminiumhydrid. Tato poslední reakce je provedena typicky v inertním rozpouštědle, jako jsou například ether nebo tetrahydrofuran.
Dalším alternativním způsobem pro odstranění hydroxylové skupiny je nejprve dehydratace alkoholu na olefin pomocí činidla, jako je například Burgessova sůl (J Org Chem, sv. 38, 1973, 26) následovaná katalytickou hydrogenací dvojné vazby za standardních podmínek s katalyzátorem, jako je například paladium na uhlí. Alkohol může být také dehydratován na olefin reakcí s kyselinou, jakoje například kyselina p-toluensu Ifonová nebo kyselina trifluoroctová.
Chránící skupina A je odstraněna za standardních podmínek známých osobám znalým oboru. Například t—Boc odštěpení jsou pohodlně provedena kyselinou trifluoroctovou buďto čistě s ní nebo v kombinaci s methylenchloridem. F-moc odštěpení je pohodlně provedeno jednoduchými
2o zásadami, jako jsou například DMF a acetonitril. Je-li A Cbz nebo benzyl, jsou tyto skupiny pohodlně odštěpeny za podmínek katalytické hydrogenace. Benzylová skupina může být také odštěpena N-dealkylace, jako je například reakce s α-chlorethylchlorformátem (J. Org. Chem., sv. 49, 1984, 2081-2082).
Dále je možné konvertovat radikál R| ve sloučenině definované vzorcem 1 na další radikál Rt, například oxidací methy Isulfidu na methylsulfon (například kyselinou m-chlorperoxybenzoovou), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny kyanoskupinou (například paladiem katalyzované kyanace), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny ketonem (například paladiem katalyzovaná Heckova reakce buty lviny letherem), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny karboxam idem (například paladiem katalyzovaná karbony láce), nebo odštěpením etheru například konverzí methoxy skupiny na odpovídající hydroxy lový derivát, který může být dále konvertován na odpovídající mesylát nebo trifluorát. Termíny mesylát atrifluorát se vztahují na OSO2CH3, CH3SO3 nebo respektive na OSO2CF3, CF3SO3.
Souhrnně řečeno má obecný postup přípravy předkládaných sloučenin šest hlavních variací, které mohou být stručně popsány následujícím způsobem:
- 13CZ 303302 B6
+ R2'
Zásada
R1
X = N, CH, nebo C nebo podle schématu 2:
O.
X = N, CH, nebo C
. Λ redukuj ící látka
X = N, CH.neboC
Y = nezávisle H nebo l
malé alkylové skupiny
R1
nebo podle schématu 3 R1
Zásada
NH.
-NH '2 z nebo podle schématu 4:
Rl
pd katalyzátor (|
-14CZ 303302 B6 nebo podle schématu 5:
nebo Sn{alkyl)3) kat. hydrogen
nebo podle schématu 6:
Jak je zde používáno, týká se termín Ct-C4alkyl alkylu obsahujícího 1 až 4 uhlíkové atomy v jakékoli izomemí formě. Různé uhlíkové skupiny jsou definovány následovně: Alkyl se týká alifatického uhlovodíkového radikálu a zahrnuje větvené nebo nevětvené formy, jako jsou například methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyI, s-butyl, t—butyl.
Termín cykloalkyl se týká radikálu nasyceného cyklického uhlovodíku, jako jsou například cykio lopropyl, cyklobutyl, eyklopentyl, cyklohexyl.
Zde používaný termín „pacient“ se týká jedince potřebujícího léčbu a/nebo prevenci podle vynálezu.
Zde používaný termín „léčba“ se týká léčby za účelem léčení a zmírnění onemocnění nebo stavu, i léčby za účelem prevence rozvoje onemocnění nebo stavu. Léčba může být buďto prováděna akutně i chronicky.
K tvorbě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin tohoto vynálezu mohou být použity organické i anorganické kyseliny. Ilustrativními kyselinami jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, palmová, ethandisu 1 fonová, sulfamová, jantarová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli jsou snadno připraveny 2působy známými v oboru.
Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu podle vynálezu může také obsahovat látky používané k usnadnění tvorby farmaceutického preparátu nebo podání preparátů. Takové látky jsou dobře známé osobám znalým oboru a mohou být například farmaceuticky přijatelnými adjuvantními látkami, nosiči a konzervačními látkami.
- 15CZ 303302 Β6
V klinické praxi budou sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu podávány perorálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických preparátů obsahujících aktivní složku buďto jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou kyselou adiční sůl, jako jsou například soli hydrochloridové, laktátové, acetátové, sulfamátové ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosič může být pevný polo-pevný nebo tekutý. Aktivní látka bude tvořit obvykle mezi 0,1 a 99 % z váhy, specifičtěji mezi 0,5 a 20 % z váhy preparátů zamýšlených pro injekci a mezi 0,2 a 50 % z váhy preparátů vhodných k perorálnímu podání.
K tvorbě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkovačích jednotek pro perorální podání mohou být vybrané sloučeniny smíšeny s pevnou excipietní látkou, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, manitolem, škroby, jako jsou například bramborový škrob, kukuřičný škrob, nebo amylopektin, deriváty celulózy, vazebná látka, jako je například želatina nebo polyvinylpyrolidon a lubrikační látka, jako jsou například magnézium stearát, kalcium stearát, polyethylenglykol, vosky, parafin, a podobně, a poté jsou komprimovány do tablet. Pokud jsou požadovány potažené tablety, mohou být jádra připravená, jak je popsáno výše, potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, talek, titan dioxid, a podobně. Tablety mohou být alternativně potaženy polymerem, který je znám osobám znalým oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva, aby se snadno rozlišilo mezi tabletami obsahujícími různé aktivní látky nebo různá množství aktivní sloučeniny.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní složka smíšena s například rostlinným olejem nebo polyethylenglykoíem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní složky za použití buďto uvedených excipientních látek pro tablety, například laktózu, sacharózu. sorbitol, manitol, škroby (například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin), deriváty celulózy nebo želatinu. Do tvrdých želatinových kapslí mohou být plněny také tekuté nebo polopevné léky.
Dávkovači jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze, nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí obsahujících aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem. Tekuté preparáty pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od zhruba 0,2 % do zhruba 20 % váhově aktivní látky zde popsané, kde rovnováhu tvoří cukr a směs ethanolu, vody, glycerolu a propyl eng lýko lu. Takové tekuté preparáty mohou volitelně obsahovat barvící látky, dochucující látky, sacharin a karboxymethylcelulózu jako látky zvětšující objem, nebo další excipientní látky známé osobám znalým oboru.
Roztoky pro parenterální injekční podání mohou být připraveny ve vodném roztoku ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky, přednostně v koncentraci od 0,5 % do zhruba 10% váhově. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufrující látky a mohou být pohodlně poskytnuty v ampulích s rozličnými dávkovač ím i jednotkami. Použití a podání pacientovi, který má být léčen, budou snadno zjevné osobě běžně znalé oboru,
V léčbě jsou účinná množství nebo terapeutické množství sloučenin vynálezu od zhruba 0,01 do zhruba 500 mg/kg tělesné váhy denně, přednostně 0,1 až 10 mg/kg tělesné váhy denně. Sloučeniny mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, jako například perorálně nebo parenterálně. Denní dávka bude přednostně podávána v jednotlivých dávkách 1 až 4 krát denně.
Osobám znalým oboru je známo, že nahrazení vodíku v nesubstituované pozici v aromatickém kruhu atomem fluoru může blokovat možnost enzymatické hydroxylace, která udílí sloučenině nízkou biodostupnost. Tento typ výměny (H za F) zřídka mění farmaceutický profil. V některých případech může být tedy důležité začlenit atom fluoru do jakékoli nesubstituované pozice v aromatickém kruhu sloučenin definovaných vzorcem 1 za účelem zlepšení biodostupnosti.
- 16CZ 303302 B6
Vynález je dále ilustrován v příkladech provedení vynálezu níže, které nejsou žádným způsobem zamýšleny jako omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: i -(3-Methan sul fony lfenyl)—4-propylpiperazin io
Suspenze l-(3-methansulfonylfenyl)piperazinu (350 mg) a mletého K2CO3 (403 mg) byla promíchávána v CHiCN (25 ml) pri pokojové teplotě. Byl přidán 1-jodpropan (712 μΐ). Směs byla promíchávána přes noc pod zpětným chlazením, Reakční směs byla zfiltrována a těkavé látky byly odpařeny ve vakuu. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky pomocí
MeOH:CH2Cl2 (1:30 (v/v)) jako eluční látky. Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo k zisku čistého l-(3-methansulfonylfenyl)-4-propylpiperazinu (220 mg). Amin byl převeden na HCI sůl a rekrystalizován z ethanolu/diethyletheru: teplota tání 233 °C MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 282 (M+, 30), 254 (15), 253 (bp), 210 (17), 70 (21).
Následující sloučeniny podle Příkladů provedení vynálezu 2 až 11 byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu provedení vynálezu 1.
Příklad 2: l-PropyM-{3-trifluormethansulfonylfenyl)pÍperazin
MS m/z (relativní intenzita 70 eV), 336 (M+, 16), 307 (bp), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
Příklad 3: l-[3-(4--Propylpiperazin-l-yl]ethanon
Zahájeno s l-(3-piperazin-l-yl)ethanonu a n-Pr-I: teplota tání 119 °C (oxalát), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 246 (M+, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (bp), 56 (41; Rf 0,23 (EtOAc).
Příklad 4: 1 -Propy 1 -4--(3-tri fluormethy Ifeny l)pi per idin
Zahájeno s4_(3-trifluórmethylfenyl)piperidinem a n-Pr-I: teplota tání 195 °C (HCI), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 271 (M+, 4), 243 (16), 242 (16), 242 (bp), 159 (13) 70 (49).
Příklad 5: 1-ButyM—(3- trifluormethyIfenyl)piperidin
Zahájeno s 4-(3-trifluormethylfenyl)piperidinem a n-Bu-Br: teplota tání 222 °C (HCI), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 285 (M+„ 3), 243 (12), 242 (bp), 70 (51), 56 (17).
Příklad 6: 4-{3-Methansulfonylfenyl)-2-propylpiperidin
Teplota tání 200 °C (HCI), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 281 (M+, 5), 252 (bp), 129 (20), 50 115 (20),70 (25).
- 17CZ 303302 B6
Příklad 7: 4-(3-MethansulfonyIfeny 1)-1 -propyl- l ,2,3,6-tetrahy dropy ridin
Zahájeno s 4-(3-methansulfonylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyndinem a jodpropanem: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 279 (M1, 26), 250 (bp), 171 (6), 128 (12), 115 (8).
Příklad 8: 4~{3-methansulfonylfenyl)-l-ethylpiperidin
Zahájeno s 4-{3-methansulfonylfenyl)piperidinem a jodethanem: teplota tání 158 °C (HC1), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 267 (M\ 20), 252 (bp), 130 (10), 115 (12), 84 (20).
Příklad 9: I-Izopropy l-4-{3-methansulfonyIfenyl)piperidin
Zahájeno s 4-(3~methansul fony Ifeny l)piperidinem a i-propyl bromidem: teplota tání 220 °C (HC1), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 281 (M+,4), 266 (bp), 187 (5), 129 (5), 115 (5).
Příklad 10: 4-{3-Methansulfonylfenyl)-1-butyÍpipendin
Zahájeno s 4-{3-methansulfonylfenyl)piperidÍnem a n-BuCl: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 295 (M\ 3), 252 (bp), 130 (5), 70 (8).
Příklad 11: 1-Izobutyl-4-(3-methansulfonylfenyl)piperidin
Zahájeno s 4-(3-methansulfonylfenyl)piperidinem a i-butylbromidem: teplota tání 212 °C (HC1), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 295 (M\ 1),252 (80), 129 (40), 115 (50), 70 (bp).
Příklad 12: 3-(l-PropylpiperidÍn-4-yl)benzonitnl
Roztok 3-(l-PropylpÍperidin^f-yl)benzamidu (350 mg) a POC13 (326 μΐ) v suchém DMF (6 ml) byl zahříván při teplotě 80 °C po dobu 3 hodin pod atmosférou argonu. Odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku tmavého olejového rezidua, které bylo rozpuštěno ve vodě. Roztok byl bazifikován a extrahován pomocí CFhCfi. Zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky pomocí MeOH:CH2CI2 (1:19 (v/v)) jako eluční látky. Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého 3-(l-propylpiperidin~4-yl)benzonitrilu (127 mg). Amin byl konvertován na fumarátovou sůl a rekrystalizován z ethanolu/diethyletheru: teplota tání 122 °C (HC1), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 228 (M+, 2), 199 (42), 129 (26), 70 (bp), 56 (53).
Příklad 13: l-sek-Butyl-4-(3-methansulfonylfenyl)piperidÍn
4-(3-Methansulfonylfenyl)píperidin hydrochlorid (20 mg), ledová kyselina octová (4,4 mg) a 2-butanon (5,1 mg) byly smíšeny v 1,2-dichlorethanu (5 ml). K roztoku byl přidán triacetoxyborohydrtd (23,5 mg) a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin (GLC analýza prokázala kompletní reakci). Reakce byla zastavena nasyceným vodným NaHCO3 a produkt byl extrahován pomocí CH2CL. Zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku I-sek-butyl4-(3-methansulfonylfenyl)piperidinu ve formě olejového rezidua. Produkt byl chromatografován na sloupci siliky pomocí CFhCkMeOH (9:1 (v/v)) jako eluční látky. Sebrání frakcí obsahujících
- 18CZ 303302 B6 čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého produktu a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého aminu (15 mg, 71%), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 295 (M+, 1), 280 (7), 266 (bp), 187(4), 129(4).
Příklad 14: 3-( 1-Propy lpiperidin-4—yl)fenylester kyseliny methansulfonové
Roztok 3-(l-propylpiperidin^k-yl)fenolu (340 mg) a triethylamin (187 mg) v 20 ml CH2C12 byl ochlazen na 0 °C. Poté byl po kapkách přidán v 10 ml CH2C12 rozpuštěný methansulfonylchlorid (194 mg). Reakční směs byla vytemperována na pokojovou teplotu a poté promíchávána po dobu 2,5 hodin při teplotě 25 °C. Reakce byla nakonec zastavena vodou. Organická vrstva byla separována a promyta 10% HCI a poté 10% Na2CO3.
Po vysušení (MgSO4) bylo rozpouštědlo odstraněno pod sníženým tlakem. Reziduum bylo rech romatografo váno na sloupci siliky pomocí MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) jako eluční látky. Frakce obsahující čistý 3-(l-propylpiperidin-4-yl)fenylester methansulfonové kyseliny byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo ke vzniku 206 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 297 (M+, 3), 268 (bp), 189 (24), 131 (13), 79 (16).
Následující sloučeniny v Příkladech provedení vynálezu 15 až 19 byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu provedení vynálezu 14.
Příklad 15: 3~( 1 -Ethylpiperidin-4-yl)fenylester kyseliny methansulfonové
Zahájeno s 3-(l-ethylpiperidin-4-yl)fenolem a methansulfonylchloridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 283 (M\ 6), 268 (bp), 189(54, 1231 (20),79(70).
Příklad 16: 3-(l-Butylpiperidin-4-yl)fenylester kyseliny methansulfonové
Zahájeno s 3-(l-butyIpiperidin-4-yl)fenolem a methansulfonylchloridem. MS m/z (relativní intenzita, 70eV),311 (M+, 3), 268(bp), 189(20), 131 (18), 79(12).
Příklad 17: 3-(4-Propylpiperazinte-yl)fenylester kyseliny methansulfonové
Zahájeno s 3-(4-propylpiperazin-l-yl)fenolem a methansulfonylchloridem. Teplota tání 143 až 144 °C (fumarát); MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 298 (M+, 35), 269 (95), 121 (25, 84 (30), 70 (bp).
Příklad 18: 3-(l-Propylpiperidin-4-yl)fenylester kyseliny trifluormethansulfonové
Zahájeno s 3—(1 -propylpiperidin-4-yI)fenolem a trifluoranhydridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 351 (M+. 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
Příklad 19: 3-(l-Ethylpiperidin-4-yl)fenylester kyseliny trifluormethansulfonové
Zahájeno s 3-( 1-ethylpiperidin—4-yl)fenolem a trifluoranhydridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 337 (M\ 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
- 19CZ 303302 B6
Příklad 20: l—[3—(1-Propylpiperidin^4-yl)fenylethanon
K promíchanému roztoku 3-( 1-propy lpiperidin-4-yl)fenylester kyseliny trifluormethansulfonové v DMF (4 ml) pod argonovou atmosférou byl při pokojové teplotě následně přidán NEf(356 pl), butyl viny lether (823 μΙ), l,3-bis(difenylfosfino)propan (50 mg) a Pd(OAc)2 (19 mg). Reakění směs byla poté zahřívána na teplotu 80 °C a po 2 hodinách byla reakce zastavena. Byl přidán 5% roztok kyseliny chlorovodíkové (6 ml) a zkombinovaná směs byla promíchávána po dobu 45 minut. Poté byl přidán CH2CI2 a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla poté extrahována pomocí CH2CI2. Zkombinované organické frakce byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatografícký (MeOH:CH2Cl2 (1:9 v/v)). Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého l-[3-(l-propylpiperidin-4-yl)fenylethanonu (35 mg). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 245 (M+, 4), 216 (bp), 100 (19), 70 (36), 57 (13).
Příklad 21: l-Propyl-4-(3-trifiuonnethylsulfonylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridÍn
4-(3-trifluormethylsulfonylfenyl)pyridin (0,3 g) byl rozpuštěn v t-jodpropanu (2 ml) a zahříván na teplotu 100 °C po dobu 2 hodin. Poté byly těkavé látky odpařeny a reziduum bylo znovu rozpuštěno v absolutním ethanolu (20 ml) a NaBH4 (340 mg) byl přidán po částech při teplotě -20 °C. Směs byla poté vytemperována na pokojovou teplotu a promíchávána přes noc. Ke směsi byl přidán 10% roztok Na2CO3 (20 ml). Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2CI2 a zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatografícký (MeOH:CH2CI2 (1:9 v/v)). Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého 1 -propy 1—4—(3—tri fluormethy Isulfonylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (150 mg). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 333 (M+, 21), 305 (16), 304 (bp), 171 (14), 128(14). Rf 0,55 (MeOH).
Příklad 22: 1-Propyl-4—(3-trifluormethylsulfonylfenyl)piperidin
Pri použití l -propyl—4—(3-trifluormethylsulfonylfenyi)-l,2,3,6-tetrahydropiperidinu byl postupem popsaným v Preparátu 9 získán 1 -propy 1^4—(3—tri fluormethy 1 sulfony Ifeny l)piperidin. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 335 (M+, 3), 307 (17), 306 (bp), 173 (26), 70 (10).
Příklad 23: 1-Allyl-4-(3-methansulfonylfenyl)piperidin i
Při použití 4-(3-methansulfonylfenyl)piperidínu a allylbromidu byla postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získána sloučenina popsaná v titulku. MS m/z (relativní intenzita, eV), 279 (M+, 74), 96 (bp), 82 (98), 68 (74), 55 (93). Rf = 0,42 (MeOH, 0,08 (EtOAc).
Příklad 24: 4-(3-Methansulfonylfenyl)-l-(tetrahydrofuran-2-ylmethyl)piperidin
Při použití 4-(3-methansulfonyl feny l)piperid inu a tetrahydrofury leh loridů byla postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získána sloučenina popsaná v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 323 (M+, 1), 252 (bp), 129 (9), 115 (6), 70 (17). Rf = 0,3 (MeOH, 0,03 (EtOAc).
Syntézy meziproduktů používaných ve výše uvedených Příkladech provedení vynálezu jsou uvedeny v preparátech níže.
Preparát 1: terc-Butylester 4-hydroxy-4-{3-methy lsulfanyl feny l)piperid i n-1 -karboxy lové kyseliny
-20CZ 303302 B6 l-Brom-3-methylsuIfany(benzen (5,0 g), 24,6 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (40 ml) a ochlazen na -78 °C pod proudem argonu (g). N-Bu-Li (12,8 ml, 2,5 M v hexanu, 31,9 mmol) byl přidán po kapkách pomocí injekční stříkačky a reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 30 minut při teplotě -78 °C, poté byla teplota zvýšena na 0 °C na dobu 5 minut a poté snížena na -78 °C. Pomocí injekční stříkačky byl přidán l-terc-butoxykarbonyl-4-piperidon (5,4 g, 27,06 mmol) rozpuštěný v suchém THF (30 ml). Reakční směs byla vytemperována na pokojovou teplotu a poté promíchávána po dobu 1 hodiny a reakce byla nakonec zastavena nasyceným roztokem chloridu amonného (30 ml). Směs byla několikrát extrahována pomocí EtOAc a io zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4), zfiltrovány a odpařeny do sucha. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za použití CH2Cl2:MeOH (19:1 (v/v)) jako eluční látky, což vedlo ke vzniku terc-buty lesteru 4-hy droxy-4-(3-methy lsu Ifany Ifeny 1)piperidin-1 -karboxylové kyseliny (6 g, 76 %).
MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 323,1 (M+, 6), 223,0 (11), 178,0 (7), 152 (3), 57,0 (bp), 56 (30).
Preparát 2: l-Benzyl-4-(3-methoxyfenyI)piperidin-4-ol
Při použití 3-bromanisolu (5 g) a 1 -benzy M—p i per i donu (5,5 g) bylo postupem popsaným v Pre20 pařátu 1 získáno 4,58 g 1-benzy 1^1-(3-methoxyfenyl)piperidin-4-olu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 297 (M‘, 8), 279 (13), 206 (28), 146 (17), 91 (bp).
Preparát 3: 1-BenzyM—(3-trifluormethylfenyl)piperidin-4-ol
Při použití 3-trifluormethyljodbenzenu (3 g) a 1 -benzy M—piperidonu (2,1 g) bylo postupem popsaným v Preparátu t získáno 1,75 g sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 335 (M+, 29), 244 (22), 146 (19), 91 (bp), 56 (19).
Preparát 4: 4-(3-methylsulfanylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin terc-Butylester 4-hydroxy~4-(3-methytsulfanylfeny!)piperidin-l-karboxylové kyseliny (3,97 g) byl rozpuštěn v CH2CI2 (500 ml) a najednou byla přidána kyselina trifluoroctová (80 ml). Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a poté promyta dvěma částmi 10% Na^CCh, vysušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena do sucha. Výtěžek 2,07 g. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 205 (M+, 73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (bp).
Preparát 5: 1-Benzy M-(3-methoxy feny 1)-1,2,3,6-tetrahydropy ridin
Při použití l-benzyl-4-(3-methoxyfenyI)piperidin-4~olu (4,5 g) a kyseliny trifluoroctové (80 ml) bylo postupem popsaným v Preparátu 4 získáno 3,5 g 1 -benzyM-(3-methoxyfenyl1,2,3,6-tetrahydropyridinu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 279 (M+, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (bp), 65 (22).
Preparát 6: 1-Benzyl—4—(3-trifluormethylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin
Při použití l-benzyl-4-(3-trifluormethylfenyl)piperidin-4-olu (1,74 g) bylo postupem popsaným v Preparátu 4 získáno 1,44 g sloučeniny uvedené v titulky (čistá CF3COOH). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 317 (M+, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (bp), 65 (17).
Preparát 7: Methylester 4—(3-methylsulfanylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin_l-karboxyÍové kyseliny
4-(3-Methylsulfanylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridin (2 g) a Net3 (1 g) byly rozpuštěny v CH2CI2 (75 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Po kapkách byl přidán methylchlorformát (0,96 g) rozpuštěný v CH2C12 (20 ml) a reakční směs byla poté vytemperována na pokojovou
-21 CZ 303302 B6 teplotu. Po dalších 2 hodinách při pokojové teplotě byla reakční směs promyta roztokem 10% Na2CO3, vysušena (MgSO4), zfiltrována a zkoncentrována odpařením. Olejové reziduum bylo chromatograťováno na sloupci siliky za použití CH2CI2:MeOH (19:1 (v/v)) jako eluční látky za vzniku methylesteru 4~(3-methylsulfanylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (1,4 g). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 263 (M\ 45), 248 (89), 129 (83), 128 (bp), 59 (96).
Preparát 8: Methylester 4-(3-methansulfonylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny
Methylester 4—(3-methansulfonylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (1,4 g) byl rozpuštěn v CH2C12 (150 ml) a směs byla ochlazena na 0 °C. Po částech byla přidána kyselina m-chlorperoxy benzoová (2,48 g) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Výsledný čistý roztok byl promyt pomocí 10% roztoku Na2CO3, vysušen (MgSO4), zfiltrován a zakoncentrován odpařením za vzniku olejového rezidua (1,3 g). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 295 (M\ 19), 280(56), 129(70), 128(89), 59 (bp).
Preparát 9: Methylester 4-<3~methansulfony Ifeny l)piperidin-l-karboxyiové kyseliny
Methylester 4—(3-methansulfonylfenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridin-l-karboxylové kyseliny (2,0 g) byl rozpuštěn v methanolu (40 ml). Byly přidány koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a Pd/C (500 mg). Výsledná směs byla hydrogenována pod tlakem vodíkového plynu (345 kPa) po dobu 8 hodin a poté zfiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno chromatograficky (CH2Cl2:MeOH, 3:1 (v/v).
Výtěžek 0,92 g MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 297 (M+, 54), 282 (62), 238 (bp), 115 (92), 56 (93).
Preparát 10: 4-(3-Methoxyfenyl)piperidín
Při použití l-benzyl-4-(3-methoxyfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridinu (5,1 g) a 900 mg Pd/C bylo postupem popsaným v Preparátu 9 získáno 1,7 g 4-(3-methoxyfenyl)piperidinu. Olejové reziduum bylo purifikováno chromatograficky (SiO2, CH2Cl2:MeOH, 3:1 (v/v) s 1% NEt3) za vzniku čisté sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 191 (M+, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), 56 (bp).
Preparát 11: 4—(3—TrifluormethyIfenyl)piperidin
Při použití 1 -benzy I—4-(3-tr i fluormethy Ifeny 1)-1,3,3,6-tetrahydropyridinu (1,44 g) bylo postupem popsaným v Preparátu 9 získáno 1,7 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě HCI soli.Teplota tání 202 °C (HCI); MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 229 (M+, 44), 228 (33), 83 (12),57(54), 56 (bp).
Preparát 12: 4-(3-Methansulfonylfenyl)piperidin
Methylester 4-( 3-methansu 1 fony 1 feny l)piperid i n-1-karboxy love kyseliny (0,92 g) rozpuštěný v ethanolu (15 ml) a 8M HCI (40 ml) byly zahřívány pod zpětným chlazením po dobu 12 hodin. Směs byla poté odpařena ve vakuu do sucha. Výtěžek 0,85 g, MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 239 (M+, 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (bp).
Preparát 13: 3-Piperidin-4-ylfenol
4-(3-Methoxyfenyl)piperidin (1,7 g) byl rozpuštěn v 48% HBr (60 ml) a promícháván při teplotě 120 °C pod atmosférou argonu po dobu 3 hodin. Nadbytek HBr byl poté odpařen a byl přidán absolutní ethanol, který byl poté odpařen. Tento postup byl opakován několikrát za vzniku suchých krystalů 3-piperidin—4-ylfenolu x HBr (2,3 g).
- 22 CZ 303302 B6
MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 177 (M’,bp), 176(23),91 (14), 57 (44), 56(60).
Preparát 14: 3-(l-Propy lpiperidin-4-yl)fenol x HBr
Při použití 3-piperidin-4-ylfenolu x HBr (300 mg) a n-propyljodidu (200 mg) bylo postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získáno 340 mg 3-{l-propyIpiperidin^l—vl)fenolu. HBr sůl byla připravena, aby byla získána sloučenina uvedená v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 219 (MT, 21), 190 (bp), 119 (22), 91 (30), 70 (63); teplota tání 181 až 184 °C (HBr).
io Preparát 15: 3-0-Ethylpiperidin-4-yl)fenol
Pri použití 3-piperidin-4—ylfenolu x HBr (200 mg) a ethyljodidu (121 mg) bylo postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získáno 120 mg 3-(l-ethylpiperidin-4-yl)fenolu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 205 (M+, 12), 190 (bp), 119 (36), 9! (22), 70 (87).
Preparát 16: 3-(l-Butylpiperidin-4-yl)fenol
Při použití 3-piperidin-4-ylfenolu x HBr (200 mg) a n-butylchloridu (73 mg) bylo postupem popsaným v příkladu provedení vynálezu 1 získáno 118 mg 3-(l-butylpiperidin-4-yl)ťenolu.
MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 233 (M+, 6), 190 (bp), 119 (42), 91 (26), 70 (45).
Preparát 17: l-(3-Methansulfonylfenyl)piperazin
Směs l-brom-3-methansulfonylbenzen (0,8 g), piperazinu (1 g), terc-butoxidu sodného (0,5 g),
BINAP (42 mg) a Pd2(dba)3 (38 mg) v toluenu (7 ml) bylo zahříváno pod argonem při teplotě 80 °C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno do sucha. Hrubý materiál byl purifikován ehromatografií na silikagelu za použití EtOAc. Výtěžek 0,48 g: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 240 (M+, 17), 199 (12), 198 (bp), 119 (9), 56 (7).
Preparát 18: l-(3-Trifluormethansulfonylfenyl)piperazin
Při použití 3-bromtrifluormethansulfonyl benzenu a piperazinu byla postupem popsaným v Preparátu 17 získána sloučenina uvedená v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 294 (M\ 22), 252 (bp), 119(32), 104(10), 56(15),(45).
Preparát 19: l-(3-Piperazin-l-ylfenyI)ethanon
Pri použití 3-bromacetofenonu a piperazinu byla postupem popsaným v Preparátu 17 získána sloučenina uvedená v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 204 (M+, 5), 162 (35), 77 (30),
57 (35), 56 (bp).
Preparát 20: Methylester 3-(l-propylpiperidin~4-yl)benzoové kyseliny
Směs 3-(l-propylpiperidin-4-yl)fenylesteru trifluormethansulfonové kyseliny (1,2 g), triethyl45 aminu (0,9 g), MeOH (5,4 g), Pd(OAc)2 (25 mg) a 1,3-bis(difenylfosfino)propanu (45 mg) v 15 ml DMSO byla promíchávána pri pokojové teplotě po dobu 15 minut. Roztok byl probubláván proudem CO (g) po dobu 4 až 5 minut a poté byla reakční nádoba umístěna pod mírně pozitivní tlak CO (g). Teplota byla zvýšena na 70 °C. Po 6 hodinách byla reakce ochlazena na pokojovou teplotu. Byla přidána voda a vodný roztok byl extrahován pěti porcemi ethylacetátu a zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny. Reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za použití MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) jako eluční látky. Frakce obsahující čistou sloučeninu uvedenou v titulku byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo ke vzniku 650 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 261 (M+, 5), 233 (16), 232 (bp), 161 (5), 70 (20).
-23 CZ 303302 B6
Preparát 21: 3-( 1 -Propylpiperidin-4-yl)benzamid
Roztok 3-( 1 -propylpiperidin—4-y!)methylesteru benzoové kyseliny (0,6 g) a formamidu (320 μΙ) v DMF (9 ml) byl zahříván na teplotu l00°C pod atmosférou argonu. Po kapkách byl přidán methoxid sodný v methanolu (30%, 770 μΙ) a po 1 hodině prokázala GC analýza úplnou absenci výchozího materiálu a prokázala sloučeninu uvedenou v titulku jako jediný produkt. Po ochlazení byl přidán CFhCU a výsledný roztok byl zfiltrován přes celit a odpařen do sucha. Reziduum bylo ehromatografováno na sloupci siliky za použití MeOH:CH2CI2 (1:3 (v/v)) jako eluční látky. Frakce obsahující čistou sloučeninu uvedenou v titulku byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo ke vzniku 400 mg sloučeniny uvedené v titulku, teplota tání 182 °C (oxalát), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 246 (M\ 4), 217 (bp), 131 (19), 100 (22), 70 (63). Preparát 22: 4-(3-Tri fluormethyl sulfonyl feny l)py ridin
Roztok l-brom-3-trifluormethylsulfonylbenzenu (580 mg) a 4—pyridinboronové kyseliny (275 mg) bylo rozpuštěno v toluenu (5 ml) v absolutním EtOH (5 ml). Ke směsi byl poté přidán Na^COi (424 mg) a Pd(PPh3)4 (119 mg) pod atmosférou argonu.Výsledná směs byla zahřáta na teplotu 90 °C po dobu 18 hodin. Poté byl přidán CH2CI2 a organická fáze byla promyta vodou a vysušena (MgSO4), zfiltrována a odpařena do sucha. Reziduum bylo poté použito bez další purifikace. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 287 (M\ 33), 218 (22), 154 (bp), 127 (56), 69 (27).
Ke zhodnocení sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy.
In vivo test: Chování
Pro testování chování byla zvířata umístěna do oddělených boxů o rozměrech 50x50x50cm pro měření motility s řadou 16x16 fotobuněk (Digiscan aktivítní monitor RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronic, USA) připojených k analyzátoru Omnitech Digiscan a počítači Apple Macintosh vybaveném digitálním rozhraním (NB D1O-24, National Instruments, USA). Údaje o chování z každého boxu reprezentující pozici (střed zatížení) zvířete v každém okamžiku byly zaznamenány s frekvencí 25 Hz a získány za použití běžné LABVíew™ aplikace. Data z každého zaznamenávaného sezení byla analyzována s ohledem na vzdálenost, kterou zvířata urazila, a na malé pohyby, například zastávky ve středu prostoru, kde probíhalo zaznamenávání chování během zaznamenávacího sezení. K určení rychlosti pohybů malé velikosti v každém okamžiku byl použit výpočet uražené vzdálenosti od předcházejícího údaje vydělený časem uplynutým od předcházejícího vzorku. Poté byl vypočten počet zastávek jako počet časů, kdy se mění rychlost z nenulové hodnoty na hodnotu nulovou. Počet zastávek ve středu prostoru pro zaznamenávání chování byl vypočten jako počet zastávek, ke kterým došlo v pozici alespoň deset centimetrů od hran zaznamenávacího prostoru. Pro testování chování habituovaných potkanů byla zvířata umístěna v boxech pro měření motility 30 minut před podáním testované sloučeniny. Každé sezení zaznamenávající chování trvalo 60 nebo 30 minut, začínaje okamžitě po injekci testované sloučeniny. Podobné postupy zaznamenávající chování byly aplikovány pro nehabituované potkany, habituované potkany a potkany předléčené léky. Potkani byly předléčeni d-amfetaminem v dávce 1,5 mg/kg s.c. 5 minut před měřením motility při sezení s hodnocením chování. Potkanům předléčeným dizolcipinem (Mk-801) byla podána dávka 0,7 mg/kg i.p. 90 minut před behaviorálním sezením v zařízení na měření motility.
In vivo test: Neurochemie
Po měření behaviorální aktivity byli potkani dekapitováni a jejich mozky byly rychle vyjmuty a umístěny na vychlazené Petriho misky. Limbický přední mozek, corpus striatum, frontální kůra a zbylé hemisferální částí každého potkana byly disekovány a zamraženy. Část každého mozku byla následně analyzována s ohledem na obsah monoaminů ajejich metabolitů. Analyzovanými monoaminergními parametry byly dopamin (DA), 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC),
-24CZ 303302 B6 kyselina homovanilová (HVA), 3-methoxytyramin (3-MT), serotonin (5-HT), 5-hydroxyindoIoctová kyselina (5-HIAA) a noradrenalin (NA). Všechny monoaminergní parametry v disekovane tkáni byly analyzovány prostřednictvím HPLC s elektrochemickou detekcí, jak je popsáno Svenssonem et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg’s Arch Pharmacol 334: 234-245 a v referencích zde citovaných.
(n vivo test: Fartnakokinetika u potkana
Byly provedeny experimenty k určení perorální dostupnosti (F) a plazmatického poločasu (ti/2) io testovaných sloučenin tohoto vynálezu. První den byl potkanům implantován jeden katétr do jugulámí žíly a jeden katétr do karotické tepny pod anestézií ketaminem. Třetí den byla ínjikována testovaná sloučenina buďto perorálně nebo katétrem v jugulámí žíle. Z arteriálního katétru byly odebrány vzorky krve během 8 hodin. Krevní vzorky byly heparizovány a centrifugovány.
Ze zcentrifugovaných vzorků byla stažena plazma a byla zmražena. Následně byly pomocí ply15 nové chromatografie-hmotové spektrometrie (Hewlett-Packard 5972 MSD) určeny koncentrace testované sloučeniny v každém vzorku. Vzorky plazmy odebrané potkanům kmene SpragueDawley (0,5 ml) byly naředěny vodou (0,5 ml) bylo přidáno 30 pmol (50 μϊ) ((-)-8-3-(3ethylsulfonyIfenyl)-N-n-propylpiperidinu jako vnitřní standard. Hodnota pH byla upravena na 11,0 přidáním 25 μϊ nasyceného Na2CO3. Po promíchání byly vzorky extrahovány 4 ml dichlor20 methanu protřepáváním po dobu 20 minut. Organická vrstva byla po centrifugací přenesena do menší zkumavky a odpařena do sucha pod proudem dusíku a následně znovu rozpuštěna ve 40 μϊ toluenu pro analýzu pomocí GC-MS. Byla připravena standardní křivka v rozmezí 1 až 500 pmol přidáním příslušných množství testované sloučeniny ke slepým vzorkům plazmy. GC byla provedena na kapilární koloně HP Ultra 2(12 mm x 0,2 mm ID) a 2 μϊ byly injikovány v módu splitless. GC teplota byla udržována na 90 °C po dobu 1 minuty po injikaci a byla poté zvýšena o 30 °C/minutu na finální teplotu 290 °C. Každý vzorek byl analyzován v dubletu. Nejnižší detekovatelná koncentrace testované sloučeniny byla obecně 1 pmol/ml.

Claims (30)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    35 1. (4-{3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloučenina obecného vzorce 1 kde
    R, představuje substituent zvolený zOSO?CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3,
    COCH3CH3 a COCF3, kde R3 je definován níže;
    R2 představuje substituent zvolený zC]-C4 alkylskupiny, allyskupiny, CH2CH2OCH3,
    45 CH2CH7CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluorpropylskupiny a 4,4,4-trifluorbutyl skupiny; a
    R3 představuje substituent zvolený z Ci-C3 alkylskupiny, CF3 a N(CH3)2;
    -25CZ 303302 B6 a její farmaceuticky přijatelná sůl.
  2. 2. Piperidinová sloučenina podle nároku 1 obecného vzorce l, kde R| představuje substituent zvolený z OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 a SO2N(CH3)2.
  3. 3. Piperidinová sloučenina podle nároku 1 nebo 2 obecného vzorce 1, kde R2 představuje substituent zvolený z n~propy lskupiny a ethylskupiny.
  4. 4. Piperidinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3 obecného vzorce 1, kde Ri je SO2CH3 a R2 je n-propyl.
  5. 5. Piperidinová sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 4, kterou je 4-(3-methansulfonylfenyl)-l~propylpÍperidin.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje piperidinovou sloučeninu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5.
  7. 7. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 pro použití k léčení poruchy centrálního nervového systému.
  8. 8. Farmaceutická kompozice podle nároku 7 pro použití k léčení poruchy mediované dopaminem.
  9. 9. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití k léčení stavu zvoleného z motorické poruchy, jako je iatrogenní a neíatrogenní park i nson ismus, dyskineze a dystonie, tiků, tremoru, Tourettovy choroby, koktání a jiných poruch řeči.
  10. 10. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití k léčení stavu zvoleného z iatrogenní a neíatrogenní psychózy a halucinózy, včetně schizofrenie a schizofreniformních poruch,
  11. 11. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití k léčení stavu zvoleného z poruchy nálady a úzkostné poruchy, včetně maniodepresivní poruchy, deprese a obsesivně kompulzivní choroby.
  12. 12. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití k léčení stavu zvoleného z poruchy nervového vývoje, poruchy spojené s věkem, včetně poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivních dysfunkcí.
  13. 13. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití k léčení stavu zvoleného z poruch spánku, sexuálních poruch, poruch příjmu potravy, obezity, bolesti hlavy ajiné bolesti.
  14. 14. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití ke zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí při neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poškození mozku indukovaném traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami.
  15. 15. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 8 pro použití k léčení látkově podmíněných poruch.
  16. 16. Použití piperidinové sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro výrobu farmaceutické kompozice pro léčení poruchy centrálního nervového systému.
    -26CZ 303302 B6
  17. 17. Použití podle nároku 16, kde farmaceutická kompozice je pro léčení poruchy mediované dopaminem.
  18. 18. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde farmaceutická kompozice je pro léčení stavu zvoleného z motorické poruchy, jako je iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiků, tremoru, Tourettovy choroby, koktání a jiných poruch řeči,
  19. 19. Použití podle nároku 16 nebo 17. kde farmaceutická kompozice je pro léčení stavu zvoleného z iatrogenní a neiatrogenní psychózy a halucinózy, včetně schizofrenie a schizofreniformních poruch.
  20. 20. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde farmaceutická kompozice je pro léčení stavu zvoleného z poruchy nálady a úzkostné poruchy, včetně maniodepresivní poruchy, deprese a obsesivně kompulzivní choroby.
  21. 21. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde farmaceutická kompozice je pro léčení stavu zvoleného z poruchy nervového vývoje, poruchy spojené s věkem, včetně poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivních dysfunkcí.
  22. 22. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde farmaceutická kompozice je pro léčení stavu zvoleného z poruch spánku, sexuálních poruch, poruch příjmu potravy, obezity, bolesti hlavy a jiné bolesti.
  23. 23. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde farmaceutická kompozice je pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí při neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poškození mozku indukovaném traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulámími, hypoxickými nebo metabolickými příčinami.
  24. 24. Použití podle nároku 16 nebo 17, kde farmaceutická kompozice je pro léčení látkově podmíněných poruch.
  25. 25. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 pro použití k léčení Parkinsonovy choroby.
  26. 26. Farmaceutická kompozice podle nároku 6 pro použití k léčení Huntingtonovy choroby.
  27. 27. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 15, vyznačující se tím, že je ve formě perorálního přípravku.
  28. 28. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že je ve formě tablety.
  29. 29. Farmaceutická kompozice podle nároku 27, vyznačující se tím, že je ve formě tobolky.
  30. 30. Farmaceutická kompozice podle kteréhokoliv z nároků 6 až 15, vyznačující se tím, že je ve formě injekčního přípravku.
CZ20022070A 1999-12-22 2000-12-22 (4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ303302B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022070A3 CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
CZ303302B6 true CZ303302B6 (cs) 2012-07-25

Family

ID=20418253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022070A CZ303302B6 (cs) 1999-12-22 2000-12-22 (4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (cs)
EP (3) EP1428822B1 (cs)
JP (3) JP4975928B2 (cs)
KR (2) KR100779288B1 (cs)
CN (2) CN1255382C (cs)
AT (3) ATE491697T1 (cs)
AU (2) AU778422B2 (cs)
BG (2) BG65854B1 (cs)
BR (1) BR0016611B1 (cs)
CA (1) CA2394602C (cs)
CZ (1) CZ303302B6 (cs)
DE (3) DE60023345T2 (cs)
DK (1) DK1240142T3 (cs)
EE (2) EE200900004A (cs)
ES (2) ES2246926T3 (cs)
HK (2) HK1054229B (cs)
HR (2) HRP20020540B1 (cs)
HU (1) HU229605B1 (cs)
IL (3) IL150351A0 (cs)
MX (1) MXPA02006320A (cs)
NO (2) NO323436B1 (cs)
NZ (2) NZ519595A (cs)
PL (1) PL205093B1 (cs)
RU (2) RU2265013C2 (cs)
SE (1) SE9904724D0 (cs)
SI (1) SI1240142T1 (cs)
SK (1) SK287367B6 (cs)
UA (1) UA73338C2 (cs)
WO (2) WO2001046145A1 (cs)
ZA (1) ZA200204812B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
IL160307A0 (en) * 2001-08-31 2004-07-25 Univ Rockefeller Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
SE0401465D0 (sv) * 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP4937124B2 (ja) 2004-06-08 2012-05-23 エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン
US7851629B2 (en) * 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
MXPA06014213A (es) * 2004-06-18 2007-03-12 Neurosearch As Novedosos derivados de piperazina sustituidos por alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina.
AU2005293755A1 (en) * 2004-10-13 2006-04-20 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
CN101056854B (zh) * 2004-10-13 2013-06-05 Nsab神经研究瑞典公司分公司 合成4-(3-甲磺酰基苯基)-1-n-丙基-哌啶的方法
ATE435216T1 (de) * 2005-02-10 2009-07-15 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
DE602007011043D1 (de) * 2006-03-10 2011-01-20 Univ New York State Res Found Tropan-prodrugs mit aktivität auf dem zns
KR20090088379A (ko) * 2006-10-27 2009-08-19 얀센 파마슈티카 엔.브이. 파탄적 행동 장애의 치료방법
WO2008095221A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of adhd
AU2008239841B2 (en) * 2007-04-12 2013-07-18 Teva Pharmaceuticals International Gmbh N-oxide and/or di-N-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
MX2009012716A (es) 2007-06-05 2009-12-14 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nuevas fenilpirrolidinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision catecolaminergica cortical.
ES2528040T3 (es) * 2007-06-18 2015-02-03 A.Carlsson Research Ab Uso de estabilizadores de dopamina
JP2011519839A (ja) * 2008-04-29 2011-07-14 エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーター
MX2010011724A (es) * 2008-04-29 2010-11-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Moduladores de neurotransmision de dopamina.
US8492372B2 (en) * 2008-04-29 2013-07-23 Integrated Research Laboratories Sweden Ab Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
US20130197031A1 (en) * 2010-09-03 2013-08-01 IVAX International GmbH Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
DK2618826T3 (en) * 2010-09-20 2016-08-01 A Carlsson Res Ab Phenylpiperdine FOR TREATMENT OF DEMENTIA
JP6189299B2 (ja) 2011-09-07 2017-08-30 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
CN104470585A (zh) 2012-04-04 2015-03-25 爱华克斯国际有限公司 用于联合疗法的药物组合物
US11298361B2 (en) 2012-07-12 2022-04-12 Emalex Biosciences, Inc. Fused benzazepines for treatment of Tourette's Syndrome
AU2013323133A1 (en) * 2012-09-27 2015-05-07 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
MX2015017307A (es) 2013-06-21 2016-08-03 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Uso de pridopidina en dosis altas para el tratamiento de enfermedad de huntington.
CA2927915C (en) * 2013-10-18 2021-10-26 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of stuttering
EP3096759B1 (en) 2014-01-22 2022-04-06 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Modified release formulations of pridopidine
TW201613859A (en) * 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
CA2970799A1 (en) 2014-12-22 2016-06-30 Teva Pharmaceuticals International Gmbh L-tartrate salt of pridopidine
JP6887952B2 (ja) 2015-02-25 2021-06-16 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 認知機能を改善するため、およびアルツハイマー病を治療するためのプリドピジンの使用
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
JP7278210B2 (ja) * 2016-08-24 2023-05-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用
JP6912574B2 (ja) 2016-08-24 2021-08-04 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用
CN109982686A (zh) * 2016-09-16 2019-07-05 普瑞尼亚医疗发展有限公司 普利多匹定用于治疗rett综合征的用途
BR112019015000A2 (pt) 2017-01-20 2020-04-07 Agency Science Tech & Res uso de pridopidina para o tratamento da síndrome do x frágil
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
JP7082186B2 (ja) 2017-08-14 2022-06-07 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド プリドピジンによる筋萎縮性側索硬化症の治療方法
CN111278431A (zh) 2017-08-30 2020-06-12 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定的高浓度剂型
JP2020533296A (ja) * 2017-09-08 2020-11-19 プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド 薬物誘発性ジスキネジアを治療するためのプリドピジン
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2117771A (en) * 1982-03-30 1983-10-19 Astra Laekemedel Ab Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1993000313A2 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1999005134A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Astra Aktiebolag Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
EP0965587A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-22 Eli Lilly And Company Tetrahydropyridinyl- and piperidinyl Inhibitors of serotonin reuptake

Family Cites Families (44)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (cs) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
WO1991009954A1 (en) * 1989-12-27 1991-07-11 Resnick Michael A Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
JP3176063B2 (ja) 1991-04-17 2001-06-11 ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー 新規中枢神経作用性置換フェニルアザシクロアルカン類
NZ240863A (en) 1991-09-11 1995-04-27 Mcneilab Inc Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
WO1997003986A1 (fr) 1995-07-19 1997-02-06 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes fusionnes de triazole
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
JP2001526643A (ja) * 1997-04-18 2001-12-18 スミスクライン・ビーチャム・パブリック・リミテッド・カンパニー ５ｈｔ１ａ、５ｈｔ１ｂおよび５ｈｔ１ｄ受容体アンタゴニスト活性を合わせ持つ化合物を含む二環式アリールまたは二環式複素環
ATE316532T1 (de) * 1998-07-10 2006-02-15 Massachusetts Inst Technology Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren
US6232326B1 (en) 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
WO2000078728A1 (en) 1999-06-22 2000-12-28 Neurosearch A/S Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
EP1313477A4 (en) 2000-07-15 2004-03-03 Smithkline Beecham Corp COMPILATIONS AND METHODS
US7186715B2 (en) 2001-01-08 2007-03-06 Eli Lilly And Company Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
JP4937124B2 (ja) * 2004-06-08 2012-05-23 エヌエスエービー，フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット，スヴェリエ ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン／ピペラジン

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2117771A (en) * 1982-03-30 1983-10-19 Astra Laekemedel Ab Enantiomers of substituted phenylazacycloalkanes
WO1991009594A1 (en) * 1989-12-28 1991-07-11 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1993000313A2 (en) * 1991-06-27 1993-01-07 Virginia Commonwealth University Sigma receptor ligands and the use thereof
WO1999005134A1 (en) * 1997-07-25 1999-02-04 Astra Aktiebolag Substituted 1,2,3,4-tetrahydronaphthalene derivatives
EP0965587A1 (en) * 1998-06-19 1999-12-22 Eli Lilly And Company Tetrahydropyridinyl- and piperidinyl Inhibitors of serotonin reuptake

Also Published As

Publication number Publication date
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
PL362253A1 (en) 2004-10-18
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
AU2570401A (en) 2001-07-03
AU2570501A (en) 2001-07-03
IL150351A0 (en) 2002-12-01
NO20022878L (no) 2002-08-21
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
CN1765890A (zh) 2006-05-03
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
CN100345833C (zh) 2007-10-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
NO324874B1 (no) 2007-12-27
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
NO323436B1 (no) 2007-05-07
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
NZ519595A (en) 2004-05-28
BR0016611A (pt) 2002-09-03
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
NO20022878D0 (no) 2002-06-17
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
AU778422B2 (en) 2004-12-02
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
NO20065825L (no) 2001-06-25
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
CN1255382C (zh) 2006-05-10
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
HK1054229B (zh) 2006-09-22
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
HU229605B1 (en) 2014-02-28
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL205093B1 (pl) 2010-03-31
IL150351A (en) 2008-12-29
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
EE200900004A (et) 2009-04-15
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
BG106841A (bg) 2003-01-31
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
EE200200344A (et) 2003-06-16
IL186448A0 (en) 2008-01-20
US6903120B2 (en) 2005-06-07
CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
CN1420869A (zh) 2003-05-28
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
BG110211A (en) 2009-02-27
CA2394602C (en) 2009-03-10
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
UA73338C2 (uk) 2005-07-15
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
NZ531680A (en) 2005-10-28
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
SK287367B6 (sk) 2010-08-09
US20030109532A1 (en) 2003-06-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ303302B6 (cs) (4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem
US6924374B2 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181222