JP2003518095A - ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター - Google Patents
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- C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
Abstract
Description
と新規な置換4−(フェニル−N−アルキル)−ピペラジンおよび4−(フェニ
ル−N−アルキル)−ピペリジン、およびそれらの用途に関する。
、脳におけるドーパミンの機能が熱心に探究されてきた。今日まで、ドーパミン
が運動、認識、感覚、感情および自律(例えば食欲、体温、睡眠の調節)機能を
含めた脳機能のいくつかの局面に必須であることが充分に立証されている。した
がって、ドーパミン作動性の機能の調整は脳機能に影響を及ぼす広範囲の疾病の
治療において有益である可能性がある。実際のところ、神経性疾患と精神疾患の
両方が脳のドーパミン系およびドーパミン受容体との相互作用を基本とする薬物
治療を施される。
精神疾患、例えばパーキンソン病および精神分裂病の治療に共通して使用される
。最近利用可能なドーパミン作動性の医薬は、抗精神病薬剤として使用されるド
ーパミン作動性のアンタゴニストにおける錐体外路性の副作用および遅発性ジス
キネジー、および抗パーキンソン病薬剤として使用されるドーパミン作動性のア
ゴニストにおけるジスキネジーおよび精神病のような激しい副作用を有する。多
くの点で治療効果は不満足なものである。ドーパミン作動性医薬の効果を改善し
て副作用を低下させるために、特異的なドーパミン受容体サブタイプに選択性を
有するかまたは部位選択性を有する新規なドーパミン受容体リガンドが要求され
る。これに関連して、ドーパミン受容体での過度の阻害あるいは過度の刺激を避
けてドーパミン受容体で最適な程度の刺激を達成するために、部分的なドーパミ
ン受容体アゴニスト、すなわちドーパミン受容体でいくぶんかではあるが完全で
ない固有活性を備えたドーパミン受容体リガンドもやはり開発されつつある。
−N−アルキル)−ピペリジンの部類に属する化合物が以前に報告されている。
これらの化合物の中で、いくつかはCNS(中枢神経系)で不活性であり、いく
つかはセロトニン作動性またはセロトニン作動性/ドーパミン作動性混合型の医
薬のプロフィールを示すがいくつかはドーパミン受容体に関して高い親和性を備
えた完全な、または部分的なドーパミン受容体アゴニストないしアンタゴニスト
である。
ル−N−アルキル)−ピペリジンの誘導体が知られており、例えばCostal
l et al.European J.Pharm.31,94,(1975
)、Mewshaw et al.Bioorg.Med.Chem.Lett
.,8,295,(1988)に述べられている。報告された化合物は置換4−
フェニルピペラジンであり、それらの殆どは2−、3−、または4−OHフェニ
ル置換であってDA(ドーパミン)自己受容体アゴニスト特性を示す。
herapeut.218,636,(1981)は、報告によるとセロトニン
のアンタゴニストとして作用してセロトニン摂取を阻害する置換ピペラジン(例
えば1−(m−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン)を開示している。
Fuller R.W.et al.,Res.Commun.Chem.Pa
thol.Pharmacol.17,551,(1977)は1−(p−クロ
ロフェノール)−ピペラジンによるラット脳の3,4−ジヒドロキシ−フェニル
酢酸への比較効果を開示し、Res.Commun.Chem.Pathol.
Pharmacol.29,201,(1980)は5−ヒドロキシインドール
酢酸濃度への比較効果を開示している。
1cは二置換ピペラジンを開示している。報告によるとそれらの化合物は抗アド
レナリン薬、抗高血圧薬、バルビツール薬増強剤、および中枢神経系の抑制薬で
ある。
lennon R.A.et al.J.Med.Chem.,31,1968
,(1988)、van Steen B.J.,J.Med.Chem.,3
6,2751,(1993)、Mokrosz,J.et al.,Arch.
Pharm.(Weinheim)328,143−148(1995)、およ
びDukat M.−L.,J.Med.Chem.,39,4017,(19
96)で発表されてきた。Glennon R.A.は国際特許出願WO 93
/00313およびWO 91/09594で様々なアミンを開示しており、そ
れらの中でシグマ受容体リガンドとして置換ピペラジンがある。精神分裂病患者
のシグマ受容体リガンドの性質を調べた臨床学的研究は抗精神病活性または他の
何らかのCNS疾患での活性の証拠を出してはいない。最も長期にわたって選択
的シグマ受容体アンタゴニスト、BW234U(リムカゾール)およびBMY1
4802を調べたうちの2つは精神分裂病患者での臨床学的研究で両方共に失敗
した(Borison et al.,1991,Psychopharmac
ol Bull 27(2):103−106;Gewirtz et al,
1994,Neuropsychopharmacology 10:37−4
0)。
障害の治療に有用な特異的な置換ピペラジンを記述している。
有用で上述した物質の欠点を有していない化合物を提供することにある。
ミン神経伝達への調節効果を有する物質を提供することが望まれることが見出さ
れた。これらの特性は以前には報告されておらず、以前に知られている化合物で
それらを得ることは可能でない。本発明による化合物は、脳の神経化学へのアン
タゴニスト類似効果と正常な行動への緩やかなアゴニスト類似効果を備えて極め
て驚異的で興味深い二元的なドーパミン作動性の作用プロフィールを有するが、
多動性状態の行動の抑制を誘発する。
ペラジンおよび3−置換の4−(フェニル−N−アルキル)−ピペリジンの遊離
基の形またはその医薬的に受容可能な塩、前記化合物を含む医薬的組成、および
治療における前記化合物の使用法に関する。
さらに正確にはヒトの脳を含めた哺乳動物の脳でドーパミン作動性の系を調節す
るための化合物を提供することである。
る。
ピペラジンおよび3−置換4−(フェニル−N−アルキル)−ピペリジン化合物
、
化合物が点線に二重結合を含むときはXはCだけが可能であり、 R1はOSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、N
O2、およびCONHR3で構成されるグループから選択されるもので、そこで
はR3は下記のように定義され、XがCHないしCであるときにR1はやはりC
F3、CN、F、Cl、Br、およびIで構成されるグループから選択され、 R2はC1−C4アルキル、アリル、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、
CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3−トリフルオロプロピル、4
,4,4−トリフルオロブチル、および−(CH2)−R4で構成されるグルー
プから選択されるもので、そこではR4は下記のように定義され、 R3はC1−C3アルキル、CF3、およびN(R2)2で構成されるグループ
から選択されるものでR2は上記で定義した通りであり、 R4はC3−C6シクロアルキル、2−テトラヒドロフラン、および3−テトラ
ヒドロフランで構成されるグループから選択される。
的症状の両方を含めた数多くの中枢神経系障害を治療するのに有用である。
運動緩慢および鬱病の防止および精神的機能の向上のために老化に関係する障害
にある。それらはまた、認識機能およびそれに関連した神経組織変性での情緒障
害および発達障害の改善ならびに脳損傷の後の改善にも使用できる可能性がある
。
精神病障害を含めた精神病のすべての症状を改善するのに使用することができる
。本発明による化合物はまた、通常は最初に乳児期、児童期、または思春期に診
断される行動障害ならびに衝動制御障害にも使用されるかもしれない。連発性吃
音のような言語障害もやはり改善される可能性がある。それらはまた、物質濫用
障害ならびに食物の誤用によって特徴付けられる障害を治療するのにも使用され
る可能性がある。
よる化合物で治療されるかもしれない。
経学的な兆候は薬剤により誘発される。睡眠発作のみならず下肢不穏状態および
関連する障害もやはり本発明により含まれる化合物で治療されるかもしれない。
それらはまたパーキンソン病、および関連するパーキンソン症候群における精神
および運動機能を改善するかもしれない。それらはまた様々な起源による震顫を
良化するのに使用されるかもしれない。それらは頭痛の治療に使用されるかもし
れないし、血管ないし脳の傷害の後の脳機能を改善するのに使用されるかもしれ
ない。さらに、それらは筋緊張の増大で特徴付けられる状態の痛みを和らげるの
に使用されるかもしれない。
ることが見出された。それらは選択的なドーパミン・アンタゴニストの、例えば
ドーパミン代謝産物濃度の増加を起こすといった独特な特徴を備えて脳内の生化
学的指標に対する影響を有する。
レプシーを誘発するが、本発明の化合物は自発的運動に対する抑制効果を示さな
いか、または限定されたものでしかない。対照的にそれらは、ドーパミン作動性
のアゴニストで誘発されるのに類似して、小規模な運動、例えば行動記録場所の
中央での停止の増加を随伴したわずかな行動の活性化を誘発する可能性がある。
行動の活性化は、直接的ないし間接的なドーパミン作動性アゴニストによって誘
発される活性の甚だしい増加に到達しないように制限される。一方で、この好ま
しい物質は直接的ないし間接的なドーパミン作動性のアゴニスト、すなわちd−
アンフェタミンおよび同類のものによって誘発される活性の増大を低減する。
ト類似効果と正常な行動への穏やかなアゴニスト類似効果を備え、しかし多動性
状態の行動を抑制するといった興味深い二元的なドーパミン作動性作用プロフィ
ールを示す。この作用プロフィールは、ドーパミン作動性の機能に対してこれら
の化学的部類に属する既知の化合物、またはこれらないしその他の化学的部類に
由来する代表的なドーパミン受容体アンタゴニストないしアゴニストの予期され
る効果とは明らかに異なる調節効果を示唆する。
に作用する現在利用可能な医薬の欠点が与えられると、本発明に示す新規な部類
のドーパミン作動性モジュレーターは、CNSの機能不全に関連したいくつかの
疾患の治療で現在知られているドーパミン作動性化合物よりも、効果のみならず
副作用の点でも優れていることを立証することができる。
薬物利用能を含めて優れた薬物動力学的特性を有する、ということが見出された
。したがってそれらは経口投薬される医薬の製剤に適している。脳のドーパミン
系に対するこの効果を備えた化合物をどのようにして得るか、という手引きは先
行技術にはない。
拠は入手可能である。多くの範例、例えば精神分裂病ないしパーキンソン病で、
ドーパミン受容体での拮抗性作用ないし作動性作用を基本とした精神治療は有用
であるが最適ではない。近年、効果を高めて副作用を減らすことを目的として、
ドーパミン受容体サブタイプ(D1、D2、D3、D4、D5)に関して新規で
選択的なリガンドを見出すことに多くの努力が払われてきた。
を提供する。本発明による化合物はドーパミンD2受容体で、脳神経化学に対し
てアンタゴニストと同様の効果を有する。現在使用されるドーパミン受容体アン
タゴニストとは対照的に、本発明による化合物は自発的運動に対する阻害効果を
示さないかまたは限定的である。それらは、ドーパミン作動性のアゴニストで誘
発されるのに類似して、小規模な運動、例えば行動記録場所の中央での停止の増
加を随伴した行動の活性化を誘発する可能性がある。行動の活性化は、直接的な
いし間接的なドーパミン作動性アゴニストによって誘発される活性の甚だしい増
加に到達しないように制限される。驚くべきことに、この好ましい物質は直接的
ないし間接的なドーパミン作動性のアゴニスト、すなわちd−アンフェタミンお
よび同類のもの、によって誘発される活性の増大を実際に低減することができる
。
メタンスルホン酸の3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−フェニルエ
ステルであり、これは下記の実施例14に示される。ラットで、この化合物は、
n=4で調べると、50μmol/kgの皮下投与で線条体の3,4−ジヒドロ
キシフェニル酢酸を1265±74ng/g組織(比較対照区)から3208±
236ng/g組織へと増加させ、それと組み合わせて50μmol/kgの皮
下投与で行動活性を1485±328cm/30min(比較対照区)から21
26±240cm/30minへと少し増大させる。本発明による化合物のまた
別の好ましい例は4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピ
ペリジンであり、実施例6でさらに述べる。ラットで、この化合物は、50μm
ol/kgの皮下投与で線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸を914±
19ng/g組織(比較対照区)から1703±19ng/g組織へと増加させ
る。ドーパミン代謝回転のこの増大は、運動活性の2030±299cm/60
minから2879±398cm/60min、p=0.14への増大傾向に引
き継がれる。運動性計測ボックスに慣れさせた動物で、実施例6に述べる化合物
、4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンは、行
動活性を476±279cm/60min(比較対照区)から1243±72c
m/60min、p<0.05、n=4へと増大させ、かつ50μmol/kg
の皮下投与で線条体の4−ジヒドロキシフェニル酢酸を975±23ng/g組
織(比較対照区)から2074±144ng/g組織、p<0.05、n=4へ
と増加させる。
−1−プロピル−ピペリジンは、d−アンフェタミン(1.5mg/kgの皮下
投与)とディゾルシピン(Mk−801、0.7mg/kgの腹膜内投与)の両
方によって誘発される行動活性化を低下させる好ましい能力を有する。d−アン
フェタミン多動性は、実施例6に述べる化合物の50μmol/kgの皮下投与
で10694±2165cm/60minから1839±344cm/60mi
n、p<0.05、n=4へと低下し、ディゾルシピン(Mk−801)によっ
て誘発する行動活性化は、50μmol/kgの皮下投与で32580±430
3cm/60minから18197±1389cm/60min、p<0.05
へと低下する。驚くべきことに、実施例6に述べる化合物はラットで、85%の
経口投与による利用率(F)を有する。
施例6の化合物、4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピ
ペリジンはシグマ受容体の親和性が欠けており、ラット脳の膜に対して10μm
ol/Lで(Shirayama Y.et al.,1993,Eur.J.
Pharmacol.237,p117で述べられたシグマ結合測定の方法によ
る)[3H]−DTG結合の阻害が<50%である。
術による同様の化合物と比較した。比較実施例において本発明による化合物との
比較に使用した化合物はしたがって、望ましい特性を示さないので本発明の化合
物ではない。
ペリジンはパラの位置での置換が不活性化合物を生じることを示す。4−(4−
メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンは神経化学的実験で
示したように線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果を持って
おらず、988±70ng/g組織(比較対照区)および50μmol/kg皮
下投与区の928±51ng/g組織である。4−(4−メタンスルホニル−フ
ェニル)−1−プロピル−ピペリジンは本発明による望ましい特性を有していな
い。
に、4−フェニル−1−プロピル−ピペリジンが行動分析において活性を欠いて
いることを非前処理のラットで示され、33μmol/kg投与区で2553±
471cm/60min、p>0.05、n=4であるのに対して比較対照区が
3661±494cm/60minであり、神経化学的な実験で示した線状体の
3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸への効果に欠けていて1027±31ng/
g組織(比較対照区)および33μmol/kg皮下投与区の1190±70n
g/g組織、p>0.05であり、また、4−フェニル−1−プロピル−ピペリ
ジンもやはりd−アンフェタミン刺激による行動活性の望ましい抑制に欠けてい
る(33μmol/kg投与で13764±2919cm/60minに対して
d−アンフェタミン区で17295±4738cm/60min、p>>0.0
5、n=4)。
して述べられている1−フェニル−4−プロピル−ピペラジンは非前処理動物で
、比較対照区の3370±227から33μmol/kg皮下投与区の1923
±204cm/60min、n=4、p<0.05へと行動活性を低下させるこ
とが見出され、したがって求められる特性に欠けるものである。
例示されるようなオルトの位置での置換は、線条体の3,4−ジヒドロキシフェ
ニル酢酸を1028±9ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮
下投与区の3836±65ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させる
化合物を生じる。これは本発明で要求されない、1651±300cm/60m
in(比較対照区)から50μg/kgの皮下投与区の67±34cm/60m
in、p<0.05、n=4へと行動活性を下げることに続く。
−(3−トリフルオロ−メチル−フェニル)ピペラジンは線条体の3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸を1066±46ng/g組織(比較対照区)から50μ
mol/kg皮下投与区の3358±162ng/g組織、p<0.05、n=
4へと増大させるが、しかしながら、それに続いて行動抑制が1244±341
cm/60min(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の271±
137cm/60min、p<0.05、n=4になり、したがって本発明で要
求される特性に欠ける。
ゾニトリルの化合物は線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸を1432±
57ng/g組織(比較対照区)から100μmol/kg皮下投与区の449
8±243ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させ、5−ヒドロキシ
インドール酢酸を630±16ng/g組織(比較対照区)から100μmol
/kg皮下投与区の484±26ng/g組織、p<0.05、n=4へと低下
させる。これらの効果は3959±688cm/60min(比較対照区)から
100μmol/kg皮下投与区の634±266cm/60min、p<0.
05、n=4への行動抑制によって引き継がれ、したがって本発明で求められる
特性に欠ける。3−(4−プロリル−ピペラジン−イル)−ベンゾニトリルは以
下の特性、すなわちm.p.159℃(フマル酸塩)MS m/z(相対強度、
70eV)229(M+、28)、200(bp)、157(27)、129(
22)、70(25)を有する。
1±36ng/g組織(比較対照区)に対して50μmol/kg皮下投与区で
1169±42ng/g組織であって線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸に対する効果がない。
ィールにとって重要である。WO 91/09594およびWO 93/003
13でシグマ受容体リガンドとして述べられた1−フェネチル−4−(3−トリ
フルオロメチル−フェニル)−ピペラジンで例示される何らかの置換分を使用す
ることは可能ではなく、これは852±33ng/g組織(比較対照区)に対し
て50μmol/kg皮下投与区で1406±77ng/g組織、p<0.05
、n=4であって線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果をあ
る程度有するが、しかし線条体の5−ヒドロキシインドール酢酸を358±20
ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の289±16
ng/g組織、p<0.05、n=4へ、およびセロトニン(5−HT)を37
9±10ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の28
2±6ng/g組織、p<0.05、n=4へと両方共に低下させ、それは報告
にある5−HT1A受容体でのIC50が20.3nM(WO 93/0031
3)によることを除いて本発明による望ましくない特性である。
ンジル−4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンと3−(1−ベ
ンジル−ピペリジン−4−イル)−フェノールは両方共に、脳のセロトニン系と
相互作用する望ましくない特性を有する。1−ベンジル−4−(3−メタンスル
ホニル−フェニル)−ピペリジンは線条体の5−ヒドロキシインドール酢酸を4
28±20ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の4
87±7ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させ、セロトニン(5−
HT)を442±15ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下
投与区の345±18ng/g組織、p<0.05、n=4へと低下させ、セロ
トニン行動症候群を誘発する(セロトニン行動症候群は、例えばTrickle
bank et al.,1985,Eur.J.Pharmacol,106
,pp271−282によって述べられている)。3−(1−ベンジル−ピペリ
ジン−4−イル)−フェノールは線条体の5−ヒドロキシインドール酢酸を40
4±10ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の49
2±26ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させ、辺縁系領域のセロ
トニン(5−HT)を734±8ng/g組織(比較対照区)から50μmol
/kg皮下投与区の677±20ng/g組織、p<0.05、n=4へと低下
させる望ましくない性能を有する。
ン−1−イル]−エタノール(GB 2027703に記載)に従って塩基性窒
素上で置換をすると、行動活性試験で3238±1089cm/60min(比
較対照区)から33μmol/kg皮下投与区の3782±962cm/60m
in、p>0.05、n=4へと不活性であり、同様に神経化学的な試験でも3
,4−ジヒドロキシフェニル酢酸への効果が1158±126ng/g組織(比
較対照区)から33μmol/kg皮下投与区の1239±162ng/g組織
、n=4、p>0.05へと不活性な化合物になる。
害の治療に適している。それらは例えば、肥満症で食欲抑制剤として、およびそ
の他の食事疾患で気分傷害の症状を軽減するために、認識機能および関連する感
情障害を改善するために、発育障害に付随する認識および運動機能不全を改善す
るために、精神分裂病と分裂病類似障害ならびにその他の精神病のすべての症状
を改善するために、進行性の症状を改善するためならびに新たな精神病症状発現
の発生を抑制するため、食物、コーヒー、茶、タバコ、アルコール、添加剤など
の摂取に起因する病的障害を調節するために使用されるかもしれない。
ある。 −精神分裂病および、緊張型、解体型、偏執性、残遺型または差異型精神分裂病
のようなその他の精神病;分裂病様障害;分裂感情型障害;妄想性障害;短期精
神病障害;共有精神病性障害;妄想および/または幻覚を伴なう一般的な医学的
状態に起因する精神病障害、 −鬱病、例えば気分変調ないし大鬱病障害のような気分障害;双極性障害、例え
ば双極性障害I、双極性障害II、および循環気質障害;鬱症状および/または
躁特徴を伴なう一般的な医学的状態に起因する気分障害;薬物誘発による気分障
害、 −急性ストレス性障害のような不安性障害、パニック性精神異常の前歴のない臨
場恐怖症、一般的な医学的状態に起因する不安性障害、全体的不安性障害、強迫
性障害、臨場恐怖症を伴なったパニック性精神異常、臨場恐怖症を伴なわないパ
ニック性精神異常、外傷後ストレス障害、特異的恐怖症、社会的恐怖症、および
薬物誘発性不安性障害、 −神経性無食欲症、神経性過食症、および肥満症のような摂食障害、 −例えば呼吸関連睡眠障害、サーカディアンリズム性睡眠障害、過剰睡眠症、不
眠症、睡眠発作、および「時差ぼけ(ジェット機疲れ)」のような睡眠不全、 −間欠性激発神経症、盗癖、病的賭博癖、放火癖、および抜毛癖のような他に分
類されない衝動制御障害、 −偏執症、分裂病質または分裂病的障害のような人格障害;反社会的、境界例、
演技性、および自己愛型障害;回避性、依存性、強迫性障害、 −神経遮断薬誘発性のパーキンソン症候群、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬
誘発性の急性で遅発性のジストニー、神経遮断薬誘発性のアカシジア、神経遮断
薬誘発性の遅発性ジスキネジー、投薬誘発性の震え、および投薬誘発性のジスキ
ネジーのような投薬で誘発される運動障害、 −濫用、依存のような薬物関連の障害、不安性障害、中毒、中毒性精神錯乱、精
神病障害、幻想を伴なう精神病障害、気分障害、持続性健忘障害、持続性痴呆、
持続性知覚障害、性的機能不全、睡眠障害、アルコール、アンフェタミン(また
はアンフェタミン類似物質)、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、
ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン類似物質)
、鎮静剤、催眠剤、および/または不安緩解薬の使用ないし誤使用に起因する禁
断症状、および精神錯乱を伴なう禁断症状、 −精神遅滞のような普通は乳児期、児童期、ないし思春期に最初に診断される障
害;学習障害;運動技能障害、例えば発育調整障害;会話障害、例えば表現言語
障害、音韻学的障害、受容表現言語障害および連発性吃音;広汎性発達障害、例
えばアスペルガー障害、自閉障害、児童精神分裂障害、レット障害;注意欠陥お
よび破壊行動障害、例えば注意欠陥多動性障害、行為傷害、および反抗性障害;
乳児期または幼児期の給食と摂食障害、例えば乳児期または幼児期の摂食障害、
異食、反芻障害;チック障害、例えば慢性的運動ないし発声のチック障害、およ
びトゥレット障害;乳児期、児童期、または思春期のその他の障害、例えば選択
的無言症、常同症的運動障害、 −譫妄、痴呆、健忘およびアルツハイマー病やクロイツフェルト・ヤコブ病のよ
うなその他の認識障害、無感覚外傷、ハンティングトン舞踏病、HIV疾病、ピ
ック病、および、びまん性Lewy body痴呆、 −転換ヒステリー −運動機能および精神機能の障害のような正常な老化に関連する状態、 −パーキンソン病および、多重器官系萎縮、例えば線条体黒質の退歩、オリーブ
橋小脳萎縮退歩、およびシャイドレーガー症候群のような関連する障害;進行性
の核上麻痺;皮質退歩;および血管のパーキンソン症候群、 −本態性、起立性、休息時、小脳性、および二次的震顫のような震顫、 −偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、および発作性頭痛のような頭痛、 −例えばデネラル(deneral)薬剤状態、トラウマないし血管の外傷の二
次的なもの、片側バリスム、アテトーシス、シドナム舞踏病、および発作性のも
のといったジスキネジーのような運動障害;ジストニー;エクボーム症候群(下
肢静止不能);ウィルソン病;ハレルホルデン―シュパッツ病、 −例えば血管傷害ないし心的外傷となる脳傷害の後のリハビリテーションを向上
させるリハビリテーション薬剤、 −線維筋痛、筋膜症候群、ジストニー、パーキンソン症候群のような、筋肉緊張
の高まりによって特徴付けられる状態の痛み、ならびに、 −上記に関連する状態であって、さらに大きな分類に入るがそれらの分類の中の
あらゆる特定の障害の基準にも合致しないもの。
実施される。式1の化合物の合成は、概して、式2のアミン基を供給する中間体
ピペリジンないしピペラジンをアルキル基に供給する中間体の反応を含む。
ロピル)の使用によるものである。もちろん、場合によってはアルキル基上でヨ
ウ化物のそばにスルホン酸、特にメタンスルホン酸ないしトルエンスルホン酸、
臭素基などのような他の脱離基を使用することもある。アルキル中間体は何らか
の便利な酸スカベンジャーの存在下で適切なアミンと反応させられる。アルカリ
金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物のような普通
の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンのようないくつか
の有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーである。そのような反応のため
の反応溶液は塩基条件で不活性な何らかの便利な有機溶剤であってもよく、アセ
トニトリル、酢酸エチルのようなエステルなど、およびハロゲン化したアルケン
溶剤が有用である。普通、この反応は常温から反応混合液の還流温度まで、特に
50℃から約100℃までのように温度を上げて実施されるであろう。
、
シ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行なわれるか、または引き
続いて還元、例えば触媒による水素化をすることで式1の対応した化合物を生じ
る。
ちろん、アルキル基上でヨウ化物のそばにスルホン酸、特にメタンスルホン酸な
いしトルエンスルホン酸、臭素基などのような他の脱離基を使用することもある
。アルキル中間体は何らかの便利な酸スカベンジャーの存在下で適切なアミンと
反応させられる。アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩お
よび水酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノー
ルアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーであ
る。反応はn−ブタノールのような適切な溶剤中で約50−150℃で加熱する
ことによって実施される。
素基、臭素基、ヨウ素基といったハロゲン、または例えば−OSO2CF3、な
いし−OSO2Fといったスルホン酸塩であり、塩基およびPdやNiのような
無価の遷移金属触媒の存在下で知られている方法(Tetrahedron L
etters,vol.37,1996,4463−4466、J.Org.C
hem.,vol.61,1996,1133−1135)に従って行なわれる
。
能力を有するであろう。代表的なPd触媒はPd2(dba)3(ここでdba
はジベンジリデンアセトンと称する)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc)2 、またはPdCl2[P(o−tol)3]2であろう、そして代表的なホスフ
ィンリガンドはBINAP、P(o−tol)3、dppf、またはそれらの類
似物質であろう。アルカリ金属ないしアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩およ
びアルキル酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカ
ノールアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャー
である。そのような反応のための反応溶液は塩基状態で不活性なあらゆる有機溶
剤であってもよく、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、NMP(N−メチ
ル−2−ピロリドン)、DME(ジメトキシエタン)、DMF(N,N−ジメチ
ルフォルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)およびTHF(テトラ
ヒドロフラン)溶剤が有用である。普通、これらの反応は常温から反応混合液の
還流温度まで、特に50℃から約120℃までのように温度を上げて実施される
であろう。
の化合物を、求核的芳香核置換反応を介して脱離基(例えばFないしCl)で置
換したアリルと反応させることによっても達成される。
応のように当業者に知られている遷移金属の触媒する架橋結合反応によっても達
成される。反応は式8の化合物
ボロン酸)(例えばBEt2、B(OH)2(点線は二重結合もあり得る))ま
たはトリアルキルスズ(例えばSnMe3、SnBu3)、それと式7の脱離基
Niのような無価の遷移金属触媒の存在下で、知られている方法(Chem.P
harm.Bull.,vol.33,1985,4755−4763、J.A
m.Chem.Soc.,vol.109,1987,5478−5486、T
etrahedron Lett.,vol.33,1992,2199−22
02)に従って反応させることにより実施されてもよい。加えて、Yは知られて
いる方法(Tetrahedron Lett.,vol.33,1992,5
373−5374、Tetrahedron Lett.,vol.37,19
96,5491−5494)に従って亜鉛またはマグネシウムのハロゲン化物(
例えばZnCl2、ZnBr2、ZnI2、MgBr2、MgI2)であっても
よい。
する能力を有するであろう。リガンド、塩基および溶剤の規定は上述されている
。
在下で、前の段落で考察した知られている方法に従って、式10の脱離基
して当該技術で知られている標準的な方法を使用して、前の段落のテトラヒドロ
ピリジンないしピリジンを触媒で水素化することにより調製することができる。
反応はエタノールや酢酸エチルのような不活性な溶剤中で、酢酸や塩酸のような
プロトン性の酸の存在下ないし非存在下で実施される。ピリジン環がアルキル基
で第四級化されると、環はNaBH4ないしNaCNBH4で部分的に還元され
てテトラヒドロピリジン類似体を生じ、これを触媒による水素化でさらに還元す
ることができる。
、Br、またはIとするときの式7のアリルハライド、
ルリチウムないし第三ブチルリチウムで好ましくはブチルリチウムあるいはMg
(グリニャール反応)で処理することによっても達成される。適切な溶剤には、
例えばエーテルないしテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒドロフランが好ま
しい。反応温度は約−110℃から約60℃までの範囲である。中間体のリチウ
ムアニオンないしマグネシウムアニオンはその後さらに式12の適切な求電子剤
オレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)ないしベ
ンジル類似アルキル基のような保護基として規定される。形成される式13の中
間体
ることを必要とする。
によって達成可能である。例えば、チオカルボニル誘導体(例えばキサントゲン
酸塩)を調製してフリーラジカル処理で除去してもよく、それは当業者に知られ
ている。場合によっては、ヒドロキシル基は、例えばトリフルオロ酢酸ないし三
フッ化ホウ素などを使用して、酸性条件下でトリエチルシランのような水素化物
源で還元することによって除去することができる。還元反応はそのままで実施し
てもよいし、または塩化メチレンのような溶剤中で実施することもできる。さら
なる別法は、標準的な方法を使用して最初にヒドロキシル基をトシラートないし
塩化物のような脱離基に変換することである。その後、例えば水素化アルミニウ
ムリチウムのような求核性水素化物で脱離基が除去される。この最後の反応は通
常はエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で実施される。
J.Org.Chem.,vol.38,1973,26)のような試薬でアル
コールをオレフィンに脱水し、続いてカーボンに付けたパラジウムのような触媒
で標準的な条件下にて二重結合の触媒作用による水素化を行なうことである。ア
ルコールはp−トルエンスルホン酸のような酸で処理することによってもやはり
オレフィンへと脱水することができる。
Boc切断はトリフルオロ酢酸でもって、そのままかまたは塩化メチレンと組み
合わせて手軽に実施される。F−mocは、普通はDMFおよびアセトニトリル
のような極性溶剤中で、アンモニア、ピペリジン、またはモルホリンのような単
純な塩基で手軽に切断される。AがCbzないしベンジルであるとき、これらは
触媒による水素化条件下で手軽に切断される。ベンジル基はまた、α−クロロエ
チルクロロギ酸エステルによる処理(J.Org.Chem.,vol.49,
1984,2081−2082)のようなN−脱アルキル条件下でも切断するこ
とができる。
硫化メチルを(例えばm−クロロペロキシ安息香酸によって)酸化することによ
ってメチルスルホンへと変換することが可能であり、トリフラートないしハロゲ
ン化物のシアンによる置換(例えばパラジウム触媒によるシアン化)、トリフラ
ートないしハロゲン化物のケトンによる置換(例えばパラジウム触媒によるブチ
ルビニルエーテルとのHeck反応)、トリフラートないしハロゲン化物のカル
ボキサミドによる置換(例えばパラジウム触媒によるカルボニル化)、または例
えばメトキシ基を対応するヒドロキシル誘導体に変換することによるエーテルの
切断が可能であり、これはさらに対応するメシラートないしトリフラートに変換
することができる。メシラートおよびトリフラートという用語はそれぞれ、OS
O2CH3、CH3SO3、またはOSO2CF3、CF3SO3を称する。
し、それらは簡単に次のように説明できる、すなわちスキーム1によると、
体の形で含むアルキルを称する。様々な炭素部分は以下のように規定される。ア
ルキルは脂肪族炭化水素を称し、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピル
、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチルのような枝分かれのありも
の無いものを含む。シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブチル
、シクロペンチル、シクロヘキシルのような飽和の環式炭化水素を称する。
人を称する。
和らげるために処置すること、および疾病または状態の進行を阻止するために処
置することの両方に関する。治療は急性患者用および慢性患者用のいずれかの方
式で実施可能である。
有機と無機の酸の両方が使用可能である。例示される酸は硫酸、硝酸、リン酸、
塩酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パルミチン酸、エタンジスルホン酸、ス
ルファミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン
酸、および安息香酸である。これらの塩は当該技術で知られている方法で容易に
調製することができる。
を容易にするために使用される物質をも含むことがある。そのような物質は当業
者にはよく知られており、例えば医薬的に受容可能なアジュバント、基剤および
保存薬であってもよい。
に受容可能な無毒の塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩のような酸付加
塩として活性成分を含む医薬製剤の形で、医薬的に受容可能な基剤と組み合わせ
て、普通は経口投与、直腸投与、または注射により投与されるであろう。基剤は
固体、半固体または液体製剤であってもよい。普通はこの活性物質は製剤の0.
1から99重量%までの間で構成され、さらに特定すると注射を意図した製剤に
は0.5から20重量%までの間、経口投与に適した製剤には0.2から50重
量%までの間である。
製するために、選択した化合物を賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソ
ルビトール、マニトール、ポテトスターチやコーンスターチないしアミロペクチ
ンのようなスターチ、セルロース誘導体、ゼラチンやポリビニルピロリドンのよ
うなバインダー、およびステアリン酸マグネシウム、ポリエチレングリコール、
ワックス、パラフィンのような潤滑剤などと混合し、それからタブレットに圧縮
してもよい。コーティングしたタブレットが必要な場合、上記のようにして調製
したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タルカム、二酸化チタンなどを含
むこともあり得る濃縮糖液でコーティングしてもよい。場合によっては、タブレ
ットは容易に蒸発する有機溶剤ないし有機溶剤の混合液に溶解した当業者にはよ
く知られているポリマーでコーティングすることもできる。様々な活性物質また
は様々な量の活性物質を含むタブレット間で簡単に見分けをつけるためにこれら
のコーティングに染料を添加してもよい。
ポリエチレングリコールと混合してもよい。硬質のゼラチンカプセルは記載した
タブレット用の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マニ
トール、スターチ(例えばポテトスターチ、コーンスターチないしアミロペクチ
ン)、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒を
含むこともある。液体ないし半固体の薬剤が硬質のゼラチンカプセルに充填され
ることもやはりあり得る。
肪基剤との混合物で活性物質を含む坐薬、または植物油ないしパラフィン油との
混合物で活性物質を含むゼラチンの直腸カプセルの形で調製されることもある。
経口使用のための液体製剤はシロップないし懸濁液、例えば平衡剤を糖およびエ
タノール、水、グリセロールとプロピレングリコールの混合液として、記載した
活性物質を重量で約0.2%から約20%まで含む溶液の形であってもよい。場
合によってはそのような液体製剤は着色剤、香料、サッカリンおよび粘稠剤とし
てのカルボキメチルセルロースあるいは当業者に知られている他の賦形剤を含む
ことがある。
塩の水溶液で、好ましくは重量で0.5%から約10%までの濃度で調製するこ
とができる。これらの溶液はまた、安定化剤および/またはバッファ剤を含むこ
ともあり、便宜的に様々な投薬ユニットアンプルで供給されることもある。診療
所での治療対象患者への使用法および投薬法は当業者にとって容易に明白となる
であろう。
約0.01から約500mg/kg体重であり、好ましくは1日当たり0.1か
ら10mg/kg体重である。化合物は経口ないし非経口のようなあらゆる適切
な方法で投薬することができる。1日当たりの服用量は、1日に1から4回の個
々の投薬で服用することが好ましいであろう。
よる生物学的利用能を低下させる酵素によるヒドロキシル化の可能性を阻止し得
ることは当業者に知られている。この種の置き換え(HからFへ)が薬理学的な
プロフィールを変えることは滅多にない。このようにして、いくつかのケースで
は式1の化合物の芳香環のいずれかの非置換位置でフッ素原子を導入することで
経口による生物学的利用能を改善することは重要となり得る。
とを意図するものではない。
ジン 1−(3−メタンスルホニル−フェニル)−4−プロピル−ピペラジン(35
0mg)とすり潰したK2CO3(403mg)の懸濁液を室温でCH3CN(
25mL)中で撹拌した。1−ヨードプロパン(712μL)を加えた。この混
合液を一晩還流した。この反応混合液を濾過し、揮発成分を真空で蒸発させた。
油性の残渣はMeOH:CH2Cl2(1:30(v/v))を溶離液としてシ
リカ・カラムでクロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集お
よび溶剤の蒸発を行なって純粋の1−(3−メタンスルホニル−フェニル)−4
−プロピル−ピペラジン(220mg)を得た。このアミンを塩酸塩に変換し、
エタノール/ジエチルエーテルから再結晶化させたものは、m.p.233℃、
MS m/z(相対強度、70eV)282(M+、30)、254(15)、
253(bp)、210(17)、70(21)であった。
式で調製した。
ル)−ピペラジン MS m/z(相対強度、70eV)336(M+、16)、307(bp)
、77(18)、70(38)、56(23)であった。
−エタノン 1−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エタノンとn−Pr−Iを開
始材料とし、m.p.119℃(シュウ酸塩)、MS m/z(相対強度、70
eV)246(M+、10)、217(33)、132(18)、70(bp)
、56(41)、Rf 0.23(EtOAc)であった。
リジン 4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジンとn−Pr−Iを開
始材料とし、m.p.195℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV
)271(M+、4)、243(16)、242(bp)、159(13)、7
0(49)であった。
ジン 4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジンとn−Bu−Brを
開始材料とし、m.p.222℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70e
V)285(M+、3)、243(12)、242(bp)、70(51)、5
6(17)であった。
ジン m.p.200℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV)281(
M+、5)、252(bp)、129(20)、115(20)、70(25)
であった。
,3,6−テトラヒドロ−ピリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
ピリジンとヨードプロパンを開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV
)279(M+、26)、250(bp)、171(6)、128(12)、1
15(8)であった。
ン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとヨードエタンを開始
材料とし、m.p.158℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV)
267(M+、20)、252(bp)、130(10)、115(12)、8
4(20)であった。
ペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとi−臭化プロピルを
開始材料とし、m.p.220℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70e
V)281(M+、4)、266(bp)、187(5)、129(5)、11
5(5)であった。
ジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとn−BuClを開始
材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)295(M+、3)、252(
bp)、130(5)、115(3)、70(8)であった。
ペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとi−臭化ブチルを開
始材料とし、m.p.212℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV
)295(M+、1)、252(80)、129(40)、115(50)、7
0(bp)であった。
とDMF無水物(6ml)中のPOCl3(326μL)の溶液をアルゴン雰囲
気中で80℃で3時間加熱した。溶剤を蒸発させて暗色の油状残渣を生じさせ、
これを水に溶解した。この溶液を塩基化し、CH2Cl2で抽出した。化合有機
相を乾燥(MgSO4)させ、濾過および蒸発させた。油性の残渣はMeOH:
CH2Cl2(1:19(v/v))を溶離液としてシリカ・カラムでクロマト
グラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行なっ
て純粋の3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンゾニトリル(12
7mg)を得た。このアミンをフマル酸塩に変換し、エタノール/ジエチルエー
テルから再結晶化させたものは、m.p.122℃、MS m/z(相対強度、
70eV)228(M+、2)、199(42)、129(26)、70(bp
)、56(53)であった。
−ピペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン塩酸(20mg)、氷
酢酸(4.4mg)および2−ブタノン(5.1mg)を1,2−ジクロロエタ
ン(5mL)中で混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23.5
mg)をこの溶液に加え、窒素雰囲気中でこの反応混合液を5時間、室温で撹拌
した(G.L.C分析で反応の完結が示された)。反応は飽和NaHCO3水溶
液でクエンチし、生成物をCH2Cl2で抽出した。化合有機相を乾燥させ(M
gSO4)、濾過し、溶剤を蒸発させて1−sec−ブチル−4−(3−メタン
スルホニル−フェニル)−ピペリジンを油状の残渣として得た。生成物はCH2 Cl2:MeOH(9:1(v/v))を溶離液としてシリカ・カラムでクロマ
トグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行な
って得られた純粋のアミン(15mg、71%)は、MS m/z(相対強度、
70eV)295(M+、1)、280(7)、266(bp)、187(4)
、129(4)であった。
−フェニルエステル 20mlのCH2Cl2に溶かした3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イ
ル)−フェノール(340mg)とトリエチルアミン(187mg)を0℃に冷
却した。その後、10mlのCH2Cl2に溶かしたメタンスルホニルクロリド
(194mg)を滴下して加えた。この反応混合液を室温になるまで放置し、そ
の後、25℃で2.5時間撹拌した。最終的に反応を水でクエンチした。有機層
を分離し、10%のHClおよびその後10%のNa2CO3で洗浄した。
グラフィーにかけた。純粋なメタンスルホン酸3−(1−プロピル−ピペリジン
−4−イル)−フェニルエステルを含む画分を収集し、真空中で溶剤を除去し、
得られた206mgの表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)2
97(M+、3)、268(bp)、189(24)、131(13)、79(
16)であった。
方式で調製した。
フェニルエステル 3−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとメタンスルホニル
クロリドを開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)283(M+、
6)、268(bp)、189(54)、131(20)、79(70)であっ
た。
フェニルエステル 3−(1−ブチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとメタンスルホニル
クロリドを開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)311(M+、
3)、268(bp)、189(20)、131(18)、79(12)であっ
た。
−フェニルエステル 3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノールとメタンスルホニ
ルクロリドを開始材料とし、m.p.143−144℃(フマル酸塩)MS m
/z(相対強度、70eV)298(M+、35)、269(95)、121(
25)、84(30)、70(bp)であった。
ン−4−イル)−フェニルエステル 3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとトリフラート無
水物を開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)351(M+、4)
、322(65)、189(30)、131(20)、69(bp)であった。
−4−イル)−フェニルエステル 3−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとトリフラート無水
物を開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)337(M+、4)、
322(65)、189(30)、131(20)、69(bp)であった。
]−エタノン DMF(4ml)に溶かしたトリフルオロ−メタンスルホン酸3−(1−プロ
ピル−ピペリジン−4−イル)−フェニルエステル(300mg)の撹拌溶液に
アルゴン常圧下で室温にて続けてNEt3(356μL)、ブチルビニルエーテ
ル(823μL)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(50mg
)、およびPd(OAc)2(19mg)を加えた。それからこの反応混合液を
80℃に加熱し、2時間後に反応を停止した。5%塩酸溶液(6ml)を添加し
、この化合混合液を45分間撹拌した。その後CH2Cl2を加え、相を分離し
た。その後、CH2Cl2で水溶性の層を抽出した。化合有機相を乾燥(MgS
O4)、濾過、蒸発させて乾燥物にした。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラ
フィー(MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))で精製した。純粋な生成
物を含む画分を収集し、溶剤を蒸発させて得られた純粋の1−[3−(1−プロ
ピル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−エタノン(35mg)は、MS
m/z(相対強度、70eV)245(M+、4)、216(bp)、100(
19)、70(36)、57(13)であった。
ル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 4−(3−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)−ピリジン(0.3g)
を1−ヨード−プロパン(2ml)に溶解し、100℃に2時間加熱した。その
後、揮発成分を蒸発させ、残渣を無水EtOH(20ml)に再溶解し、NaB
H4(340mg)を−20℃で何回かに分けて加えた。その後、この混合液を
室温に達するまで放置し、一晩撹拌した。この混合液に10%Na2CO3溶液
(20ml)を加えた。水溶性の層をCH2Cl2で抽出し、化合有機相を乾燥
(MgSO4)、濾過および蒸発させて乾燥物にした。この粗生成物はフラッシ
ュ・クロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))で精製
した。純粋な生成物を含む画分を収集し、溶剤を蒸発させて得られた純粋の1−
プロピル−4−(3−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)−1,2,3,
6−テトラヒドロピリジン(150mg)は、MS m/z(相対強度、70e
V)333(M+、21)、305(16)、304(bp)、171(14)
、128(14)、Rf 0.55(MeOH)であった。
ル)−ピペリジン 1−プロピル−4−(3−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジンを開始材料とし、調製物9で述べる手法によ
って回収した1−プロピル−4−(3−トリフルオロ−メチルスルホニルフェニ
ル)−ピペリジンは、MS m/z(相対強度、70eV)335(M+、3)
、307(17)、306(bp)、173(26)、70(10)であった。
ジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンと臭化アリルを開始材
料とし、実施例1で説明した手法によって回収した表題の化合物は、MS m/
z(相対強度、70eV)279(M+、74)、96(bp)、82(98)
、68(74)、55(93)、Rf=0.42(MeOH、0.08(EtO
Ac)であった。
フラン−2−イルメチル)−ピペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとテトラヒドロフルフ
リルクロリドを開始材料とし、実施例1で説明した手法によって回収した表題の
化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)323(M+、1)、252(
bp)、129(9)、115(6)、70(17)、Rf=0.3(MeOH
、0.03(EtOAc)であった。
ペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル 1−ブロモ−3−メチルスルファニル−ベンゼン(5.0g、24.6mmo
l)をTHF無水物(40ml)に溶かし、アルゴン(g)流の中で−78℃に
冷却した。n−BuLi(12.8ml、ヘキサン中で2.5M、31.9mm
ol)を注射器で滴下し、この反応混合液を−78℃で30分間追加的に撹拌し
、その後、温度を5分間0℃に上昇させ、それから−78℃に低下させた。TH
F無水物(30ml)に溶かした1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペ
リドン(5.4g、27.06mmol)を注射器で加えた。この反応混合液を
室温に達するまで放置し、その後、1時間撹拌し、最後に飽和塩化アンモニウム
溶液(30ml)でクエンチした。この混合液をEtOAcで数回抽出し、化合
有機相を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて乾燥物にした。油状の残渣
はCH2Cl2:MeOH(19:1(v/v))を溶離液としてシリカ・カラ
ムでクロマトフラフィーにかけ、得られた4−ヒドロキシ−4−(3−メチルス
ルファニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(6
g、76%)は、MS m/z(相対強度、70eV)323.1(M+、6)
、223.0(11)、178.0(7)、152(3)、57(bp)、56
(30)であった。
−オール 3−ブロモアニソール(5g)と1−ベンジル−4−ピペリジン(5.5g)
を開始材料とし、調製物1で説明した手法によって回収した4.58gの1−ベ
ンジル−4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オールは、MS
m/z(相対強度、70eV)297(M+、8)、279(13)、206(
28)、146(17)、91(bp)であった。
リジン−4−オール 3−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン(3g)と1−ベンジル−4−ピペ
リドン(2.1g)を開始材料とし、調製物1で説明した手法によって回収した
1.75gの表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)335(M
+、29)、244(22)、146(19)、146(17)、91(bp)
、56(19)であった。
トラヒドロ−ピリジン 4−ヒドロキシ−4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−
1−カルボン酸第三ブチルエステル(3.97g)をCH2Cl2(500ml
)に溶かし、トリフルオロ酢酸(80ml)を一度に加えた。この混合液を1時
間還流し、その後、10%のNa2CO3で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)、
濾過および蒸発させて乾燥物にした。得られた2.07gは、MS m/z(相
対強度、70eV)205(M+、73)、158(44)、129(95)、
128(80)、82(bp)であった。
−テトラヒドロ−ピリジン 1−ベンジル−4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オール(
4.5g)とトリフルオロ酢酸(80ml)を開始材料とし、調製物4で説明し
た手法によって回収した3.5gの1−ベンジル−4−(3−メトキシ−フェニ
ル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは、MS m/z(相対強度、
70eV)279(M+、35)、145(13)、115(15)、91(b
p)、65(22)であった。
2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン 1−ベンジル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4
−オール(1.74g)を開始材料とし、調製物4で説明した手法(正味CF3 COOH)によって回収した1.44gの表題の化合物は、MS m/z(相対
強度、70eV)317(M+、71)、226(13)、172(15)、9
1(bp)、65(17)であった。
2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステル 4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
−ピリジン(2g)とNEt3(1g)をCH2Cl2(75ml)に溶解し、
0℃に冷却した。CH2Cl2(20ml)に溶解したクロロギ酸メチル(0.
96g)を滴下して加え、その後、反応混合液を室温に達するまで放置した。追
加的に2時間室温に置いた後、反応混合液を10%のNa2CO3溶液で洗浄し
、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発による濃縮を行なった。油状の残渣はC
H2Cl2:MeOH(19:1(v/v))を溶離液として使用してシリカ・
カラムでクロマトグラフィーにかけ、得られた4−(3−メチルスルファニル−
フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステ
ル(1.4g)は、MS m/z(相対強度、70eV)263(M+、45)
、248(89)、129(83)、128(bp)、59(96)であった。
2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステル 4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリ
ジン−1−カルボン酸メチルエステル(1.4g)をCH2Cl2(150ml
)に溶解し、0℃に冷却した。m−クロロペロキシ安息香酸(2.48g)を何
回かに分けて添加し、この混合液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた
澄んだ溶液を10%のNa2CO3溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過お
よび蒸発による濃縮を行ない、得られた油状の残渣(1.3g)は、MS m/
z(相対強度、70eV)295(M+、19)、280(56)、129(7
0)、128(89)、59(bp)であった。
ルボン酸メチルエステル 4−(3−メタンスルフォニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリ
ジン−1−カルボン酸メチルエステル(2.0g)をメタノール(40ml)に
溶解した。濃塩酸(2ml)とPd/C(500mg)を加えた。結果として得
られた混合液を水素ガス圧(50psi)の下で8時間水素化させ、その後、セ
ライトのパッドを通して濾過した。溶剤を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュ・
クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、3:1(v/v))によって精
製した。得られた0.92gは、MS m/z(相対強度、70eV)297(
M+、54)、282(62)、238(bp)、115(92)、56(93
)であった。
ドロ−ピリジン(5.1g)と900mgのPd/Cを開始材料とし、調製物9
で説明した手法によって1.7gの4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジ
ンを回収した。油状の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(SiO2、CH 2 Cl2:MeOH、3:1(v/v)、1%のNEt3)によって精製し、得
られた純粋な表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)191(M
+、75)、160(60)、83(55)、57(80)、56(bp)であ
った。
−テトラヒドロ−ピリジン(1.44g)を開始材料とし、調製物9で説明した
方式によって塩酸塩として回収した1gの表題の化合物は、m.p.202℃(
HCl)、MS m/z(相対強度、70eV)229(M+、44)、228
(33)、83(12)、57(54)、56(bp)であった。
−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(0.92g)と8MのHCl(
40ml)を12時間還流した。その後、混合液を真空中で蒸発させて乾燥物と
し、得られた0.85gは、MS m/z(相対強度、70eV)239(M+
、59)、238(50)、69(20)、57(79)、56(bp)であっ
た。
(60ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で120℃にて3時間撹拌した。その
後、余剰のHBrを蒸発させ、無水エタノールを加え、蒸発を行なった。この手
法を数回繰り返し、得られた乾燥結晶の3−ピペリジン−4−イル−フェノール
(2.3g)は、MS m/z(相対強度、70eV)177(M+、bp)、
176(23)、91(14)、57(44)、56(60)であった。
r 3−ピペリジン−4−イル−フェノール×HBr(300mg)とn−ヨウ化
プロピル(200mg)を開始材料とし、実施例1で説明した手法によって34
0mgの3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)フェノールを回収した。
そのHBr塩として調製した表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70e
V)219(M+、21)、190(bp)、119(22)、91(30)、
70(63)、m.p.181−184℃(HBr)であった。
ル(121mg)を開始材料とし、実施例1で説明した手法によって回収した1
20mgの3−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールは、MS
m/z(相対強度、70eV)205(M+、12)、190(bp)、119
(36)、91(22)、70(87)であった。
ル(73mg)を開始材料とし、実施例1で説明した手法によって回収した11
8mgの3−(1−ブチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールは、MS m
/z(相対強度、70eV)233(M+、6)、190(bp)、119(4
2)、91(26)、70(45)であった。
g)、ナトリウム第三ブトキシド(0.5g)、BINAP(42mg)および
トルエン(7ml)に溶かしたPd2(dba)3(38mg)の混合液をアル
ゴン雰囲気下で24時間、80℃に加熱した。室温に冷却した後に蒸発を行なっ
て乾燥物とした。この粗物質を、EtOAcを使用したシリカゲルによるフラッ
シュ・クロマトグラフィーで精製して得られた0.48gは、MS m/z(相
対強度、70eV)240(M+、17)、199(12)、198(bp)、
119(9)、56(7)であった。
ジン 3−ブロモ−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンとピペラジンを開始材
料とし、調製物17で説明した手法によって回収した表題のcmpは、MS m
/z(相対強度、70eV)294(M+、22)、252(bp)、119(
32)、104(10)、56(15).(45)であった。
した手法によって回収した表題のcmpは、MS m/z(相対強度、70eV
)204(M+、5)、162(35)、77(30)、57(35)、56(
bp)であった。
エステル トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル
)−フェニルエステル(1.2g)、トリエチルアミン(0.9g)、MeOH
(5.4ml)、Pd(OAc)2(25mg)および15mlのDMSOに溶
かした1,3−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)プロパン(45mg)の混合液
を室温で15分間撹拌した。この溶液にCO(g)流を4から5分間通気させ、
その後、この反応器をわずかに正圧のCO(g)下に置き、温度を70℃に上げ
た。6時間後に反応物を室温まで放冷した。その後に水を加え、この水溶液を酢
酸エチルで5回抽出処理し、化合有機相を乾燥(MgSO4)させ、蒸発処理し
た。MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))を溶離液として使用し、シリ
カ・カラムで残渣をクロマトグラフィーにかけた。純粋な表題化合物を含む画分
を収集し、真空中で溶剤を除去して得た650mgの表題の化合物は、MS m
/z(相対強度、70eV)261(M+、5)、233(16)、232(b
p)、161(5)、70(20)であった。
.6g)とDMF(9ml)に溶かしたホルムアミド(320μL)をアルゴン
で覆って100℃に加熱した。メタノールに溶かしたナトリウムメトキシド(3
0%、770μL)を滴下して加え、1時間後にGC分析したところ開始材料が
完全に無くなっていることが判明し、表題の化合物が唯一の生成物となっている
ことが判った。冷却後にCH2Cl2を加え、結果として得られた溶液をセライ
トのパッドを通して濾過し、蒸発処理して乾燥物にした。MeOH:CH2Cl 2 (1:3(v/v))を溶離液として使用し、シリカ・カラムで残渣をクロマ
トグラフィーにかけた。純粋な表題化合物を含む画分を収集し、真空中で溶剤を
除去して得た400mgの表題の化合物は、m.p.182℃(シュウ酸塩)M
S m/z(相対強度、70eV)246(M+、4)、217(bp)、13
1(19)、100(22)、70(63)であった。
ン 1−ブロモ−3−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン(580mg)と4
−ピリジンホウ素酸(275mg)をトルエン(5ml)と無水EtOH(5m
l)に溶解した。その後、この混合液にアルゴン雰囲気下でNa2CO3(42
4mg)とPd(PPh3)4(119mg)を添加した。その結果得られた混
合液を18時間、90℃に加熱した。その後、CH2Cl2を加え、有機相を水
で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発処理して乾燥物にした。その後
、残渣をそれ以上精製せずに使用して、MS m/z(相対強度、70eV)2
87(M+、33)、218(22)、154(bp)、127(56)、69
(27)の結果を得た。
ech Digiscanアナライザおよびデジタル・インターフェースボード
(NB DIO−24,National Instruments,USA)
を装着したApple Macintoshのコンピュータに接続された50×
50×50cmの運動性測定ボックス(Digiscan activity
monitor,RXYZM(16)TAO,Omnitech Electr
onics,USA)に実験動物を別々に入れた。各々の運動性測定ボックスか
ら得られた、各々の時間での動物の位置(重心)を表わす行動データを25Hz
のサンプリング頻度で記録し、カスタム仕様で書かれたLABView(商標)
アプリケーションを使用して収集した。各々の記録期間のデータは、記録の期間
内での行程の距離と小規模の運動、例えば行動記録場所の中央での停止に関して
分析した。中央での停止を判定するために、各々の時点での速度を前のサンプル
以後の経過時間で除算した前のサンプル以後の行程距離として算出する。その後
、速度が非ゼロの値からゼロへと変化する回数として停止回数が算出される。行
動記録場所の中央での停止回数は記録場所のエッジから少なくとも10センチメ
ートルの位置で起こる停止回数として算出される。順応した動物の行動を試験す
るために、試験化合物を投与する30分前に動物達を運動性測定ボックスに入れ
た。各々の行動記録期間は、試験化合物を投与した直後に開始して60または3
0分間続けた。同様の行動記録手法を未順応ラット、順応ラットおよび薬剤前処
理したラットについて適用した。d−アンフェタミンで前処理したラットは、運
動性測定器での行動期間の5分前に皮下注入で1.5mg/kgを投薬される。
ディゾルシピン(Mk−801)で前処理されたラットは、運動性測定器での行
動期間の90分前に腹膜注射で0.7mg/kgを投薬される。
ペトリ皿に置いた。各々のラットの辺縁系前脳部、線条体、前頭部皮質および残
りの大脳半球部分解剖して凍結した。各々の脳部分はその後にモノアミンとその
代謝産物の含有量に関して分析にかけられた。分析したモノアミン作動性の指標
はドーパミン(DA)、3,4−ジヒドロキシ−フェニル酢酸(DOPAC)、
ホモバニリン酸(HVA)、3−メトキシチラミン(3−MT)、セロトニン(
5−HT)、5−ヒドロキシインドール酢酸(5−HIAA)、およびノルアド
レナリン(NA)であった。解剖した組織中のすべてのモノアミン作動性の指標
はSvensson K,et al.,1986,Naunyn−Schmi
edeberg‘s Arch Pharmacol 334:234−245
およびそこで引用された参考文献で述べられているような電気化学的検出を備え
たHPLCの手段によって分析した。
(t1/2)を判定するためにラットで実施する実験に着手した。当日、ケタミ
ン麻酔下で1本のカテーテルを頚静脈に埋め込み、1本のカテーテルを頚動脈に
埋め込む措置を一群のラットに行なった。3種の試験化合物は当日に経口または
頚静脈内のいずれかで投与される。血液サンプルは8時間にわたって動脈カテー
テルから収集される。これらの血液サンプルはヘパリン処理して遠心分離した。
遠心分離したサンプルから血漿を収集して凍結した。後に、ガスクロマトグラフ
ィー/質量分析の手段(Hewlett−Packard 5972MSD)に
よって各サンプルの試験化合物の程度を判定した。Sprague−Dawle
y系統のラットから採取した血漿サンプル(0.5ml)を水(0.5ml)で
希釈し、内部標準として30pmol(50μl)の((−)−S−3−(3−
エチルスルホニルフェニル)−N−n−プロピル−ピペリジンを加えた。pHは
25μlの飽和Na2CO3を添加することによって11.0に調節した。混合
した後、サンプルは4mlのジクロロメタンで、20分間振とうすることによっ
て抽出した。遠心分離した後、有機層をさらに小さな試験管に移し、窒素流の下
で蒸発させて乾燥させ、続いてGC−MS分析のために40μlのトルエンに再
溶解させた。1〜500pmolの範囲にわたる標準曲線はブランクの血漿サン
プルに適切な量の試験化合物を加えることによって準備し、GCはHP−Ult
ra2キャピラリー・カラム(12m×0.2mm ID)で実施し、スプリッ
トレスのモードで2μlを注入した。GCの温度は注入に続いて1分間は90℃
に保ち、その後、30℃/minで290℃の最終温度まで上昇させた。各々の
サンプルは二重で実施した。試験化合物の最低検出濃度は概して1pmol/m
lであることが判った。
しながら化合物が点線に二重結合を含むときはXはCだけが可能であり、 R1がOSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、N
O2、およびCONHR3で構成されるグループから選択されるもので、そこで
はR3は下記のように定義され、XがCH又はCであるときにR1はやはりCF 3 、CN、F、Cl、Br、およびIで構成されるグループから選択され、 R2がC1−C4アルキル、アリル、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、
CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3−トリフルオロプロピル、4
,4,4−トリフルオロブチル、および−(CH2)−R4で構成されるグルー
プから選択されるもので、そこではR4は下記のように定義され、 R3がC1−C3アルキル、CF3、およびN(R2)2で構成されるグループ
から選択されるものでR2は上記で定義した通りであり、 R4がC3−C6シクロアルキル、2−テトラヒドロフラン、および3−テトラ
ヒドロフラン、で構成されるグループから選択される、化合物、または医薬的に
許容し得るその塩。
と新規な置換4−(フェニル−N−アルキル)−ピペラジンおよび4−(フェニ
ル−N−アルキル)−ピペリジン、およびそれらの用途に関する。
、脳におけるドーパミンの機能が熱心に探究されてきた。今日まで、ドーパミン
が運動、認識、感覚、感情および自律(例えば食欲、体温、睡眠の調節)機能を
含めた脳機能のいくつかの局面に必須であることが充分に立証されている。した
がって、ドーパミン作動性の機能の調整は脳機能に影響を及ぼす広範囲の疾病の
治療において有益である可能性がある。実際のところ、神経性疾患と精神疾患の
両方が脳のドーパミン系およびドーパミン受容体との相互作用を基本とする薬物
治療を施される。
精神疾患、例えばパーキンソン病および精神分裂病の治療に共通して使用される
。最近利用可能なドーパミン作動性の医薬は、抗精神病薬剤として使用されるド
ーパミン作動性のアンタゴニストにおける錐体外路性の副作用および遅発性ジス
キネジー、および抗パーキンソン病薬剤として使用されるドーパミン作動性のア
ゴニストにおけるジスキネジーおよび精神病のような激しい副作用を有する。多
くの点で治療効果は不満足なものである。ドーパミン作動性医薬の効果を改善し
て副作用を低下させるために、特異的なドーパミン受容体サブタイプに選択性を
有するかまたは部位選択性を有する新規なドーパミン受容体リガンドが要求され
る。これに関連して、ドーパミン受容体での過度の阻害あるいは過度の刺激を避
けてドーパミン受容体で最適な程度の刺激を達成するために、部分的なドーパミ
ン受容体アゴニスト、すなわちドーパミン受容体でいくぶんかではあるが完全で
ない固有活性を備えたドーパミン受容体リガンドもやはり開発されつつある。
−N−アルキル)−ピペリジンの部類に属する化合物が以前に報告されている。
これらの化合物の中で、いくつかはCNS(中枢神経系)で不活性であり、いく
つかはセロトニン作動性またはセロトニン作動性/ドーパミン作動性混合型の医
薬のプロフィールを示すがいくつかはドーパミン受容体に関して高い親和性を備
えた完全な、または部分的なドーパミン受容体アゴニストないしアンタゴニスト
である。
ル−N−アルキル)−ピペリジンの誘導体が知られており、例えばCostal
l et al.European J.Pharm.31,94,(1975
)、Mewshaw et al.Bioorg.Med.Chem.Lett
.,8,295,(1988)に述べられている。報告された化合物は置換4−
フェニルピペラジンであり、それらの殆どは2−、3−、または4−OHフェニ
ル置換であってDA(ドーパミン)自己受容体アゴニスト特性を示す。
herapeut.218,636,(1981)は、報告によるとセロトニン
のアンタゴニストとして作用してセロトニン摂取を阻害する置換ピペラジン(例
えば1−(m−トリフルオロ−メチルフェニル)ピペラジン)を開示している。
Fuller R.W.et al.,Res.Commun.Chem.Pa
thol.Pharmacol.17,551,(1977)は1−(p−クロ
ロフェノール)−ピペラジンによるラット脳の3,4−ジヒドロキシ−フェニル
酢酸への比較効果を開示し、Res.Commun.Chem.Pathol.
Pharmacol.29,201,(1980)は5−ヒドロキシインドール
酢酸濃度への比較効果を開示している。
1cは二置換ピペラジンを開示している。報告によるとそれらの化合物は抗アド
レナリン薬、抗高血圧薬、バルビツール薬増強剤、および中枢神経系の抑制薬で
ある。
lennon R.A.et al.J.Med.Chem.,31,1968
,(1988)、van Steen B.J.,J.Med.Chem.,3
6,2751,(1993)、Mokrosz,J.et al.,Arch.
Pharm.(Weinheim)328,143−148(1995)、およ
びDukat M.−L.,J.Med.Chem.,39,4017,(19
96)で発表されてきた。Glennon R.A.は国際特許出願WO 93
/00313およびWO 91/09594で様々なアミンを開示しており、そ
れらの中でシグマ受容体リガンドとして置換ピペラジンがある。精神分裂病患者
のシグマ受容体リガンドの性質を調べた臨床学的研究は抗精神病活性または他の
何らかのCNS疾患での活性の証拠を出してはいない。最も長期にわたって選択
的シグマ受容体アンタゴニスト、BW234U(リムカゾール)およびBMY1
4802を調べたうちの2つは精神分裂病患者での臨床学的研究で両方共に失敗
した(Borison et al.,1991,Psychopharmac
ol Bull 27(2):103−106;Gewirtz et al,
1994,Neuropsychopharmacology 10:37−4
0)。
障害の治療に有用な特異的な置換ピペラジンを記述している。
有用で上述した物質の欠点を有していない化合物を提供することにある。
ミン神経伝達への調節効果を有する物質を提供することが望まれることが見出さ
れた。これらの特性は以前には報告されておらず、以前に知られている化合物で
それらを得ることは可能でない。本発明による化合物は、脳の神経化学へのアン
タゴニスト類似効果と正常な行動への緩やかなアゴニスト類似効果を備えて極め
て驚異的で興味深い二元的なドーパミン作動性の作用プロフィールを有するが、
多動性状態の行動の抑制を誘発する。
ペラジンおよび3−置換の4−(フェニル−N−アルキル)−ピペリジンの遊離
基の形またはその医薬的に受容可能な塩、前記化合物を含む医薬的組成、および
治療における前記化合物の使用法に関する。
さらに正確にはヒトの脳を含めた哺乳動物の脳でドーパミン作動性の系を調節す
るための化合物を提供することである。
る。
ピペラジンおよび3−置換4−(フェニル−N−アルキル)−ピペリジン化合物
、
化合物が点線に二重結合を含むときはXはCだけが可能であり、 R1はOSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、N
O2、およびCONHR3で構成されるグループから選択されるもので、そこで
はR3は下記のように定義され、XがCHないしCであるときにR1はやはりC
F3、CN、F、Cl、Br、およびIで構成されるグループから選択され、 R2はC1−C4アルキル、アリル、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、
CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3−トリフルオロプロピル、4
,4,4−トリフルオロブチル、および−(CH2)−R4で構成されるグルー
プから選択されるもので、そこではR4は下記のように定義され、 R3はC1−C3アルキル、CF3、およびN(R2)2で構成されるグループ
から選択されるものでR2は上記で定義した通りであり、 R4はC3−C6シクロアルキル、2−テトラヒドロフラン、および3−テトラ
ヒドロフランで構成されるグループから選択される。
的症状の両方を含めた数多くの中枢神経系障害を治療するのに有用である。
運動緩慢および鬱病の防止および精神的機能の向上のために老化に関係する障害
にある。それらはまた、認識機能およびそれに関連した神経組織変性での情緒障
害および発達障害の改善ならびに脳損傷の後の改善にも使用できる。
精神病障害を含めた精神病のすべての症状を改善するのに使用することができる
。本発明による化合物はまた、通常は最初に乳児期、児童期、または思春期に診
断される行動障害ならびに衝動制御障害にも使用され得る。連発性吃音のような
言語障害もやはり改善され得る。それらはまた、物質濫用障害ならびに食物の誤
用によって特徴付けられる障害を治療するのにも使用され得る。
よる化合物で治療され得る。
経学的な兆候は薬剤により誘発される。睡眠発作のみならず下肢不穏状態および
関連する障害もやはり本発明により含まれる化合物で治療され得る。それらはま
たパーキンソン病、および関連するパーキンソン症候群における精神および運動
機能を改善され得る。それらはまた様々な起源による震顫を良化するのに使用さ
れ得る。それらは頭痛の治療に使用され、血管ないし脳の傷害の後の脳機能を改
善するのに使用され得る。さらに、それらは筋緊張の増大で特徴付けられる状態
の痛みを和らげるのに使用され得る。
ることが見出された。それらは選択的なドーパミン・アンタゴニストの、例えば
ドーパミン代謝産物濃度の増加を起こすといった独特な特徴を備えて脳内の生化
学的指標に対する影響を有する。
レプシーを誘発するが、本発明の化合物は自発的運動に対する抑制効果を示さな
いか、または限定されたものでしかない。対照的にそれらは、ドーパミン作動性
のアゴニストで誘発されるのに類似して、小規模な運動、例えば行動記録場所の
中央での停止の増加を随伴したわずかな行動の活性化を誘発する可能性がある。
行動の活性化は、直接的ないし間接的なドーパミン作動性アゴニストによって誘
発される活性の甚だしい増加に到達しないように制限される。一方で、この好ま
しい物質は直接的ないし間接的なドーパミン作動性のアゴニスト、すなわちd−
アンフェタミンおよび同類のものによって誘発される活性の増大を低減する。
ト類似効果と正常な行動への穏やかなアゴニスト類似効果を備え、しかし多動性
状態の行動を抑制するといった興味深い二元的なドーパミン作動性作用プロフィ
ールを示す。この作用プロフィールは、ドーパミン作動性の機能に対してこれら
の化学的部類に属する既知の化合物、またはこれらないしその他の化学的部類に
由来する代表的なドーパミン受容体アンタゴニストないしアゴニストの予期され
る効果とは明らかに異なる調節効果を示唆する。
に作用する現在利用可能な医薬の欠点が与えられると、本発明に示す新規な部類
のドーパミン作動性モジュレーターは、CNSの機能不全に関連したいくつかの
疾患の治療で現在知られているドーパミン作動性化合物よりも、効果のみならず
副作用の点でも優れていることを立証することができる。
薬物利用能を含めて優れた薬物動力学的特性を有する、ということが見出された
。したがってそれらは経口投薬される医薬の製剤に適している。脳のドーパミン
系に対するこの効果を備えた化合物をどのようにして得るか、という手引きは先
行技術にはない。
拠は入手可能である。多くの範例、例えば精神分裂病ないしパーキンソン病で、
ドーパミン受容体でのアンタゴニズムないしアゴニズムを基本とした精神治療は
有用であるが最適ではない。近年、効果を高めて副作用を減らすことを目的とし
て、ドーパミン受容体サブタイプ(D1、D2、D3、D4、D5)に関して新
規で選択的なリガンドを見出すことに多くの努力が払われてきた。
を提供する。本発明による化合物はドーパミンD2受容体で、脳神経化学に対し
てアンタゴニストと同様の効果を有する。現在使用されるドーパミン受容体アン
タゴニストとは対照的に、本発明による化合物は自発的運動に対する阻害効果を
示さないかまたは限定的である。それらは、ドーパミン作動性のアゴニストで誘
発されるのに類似して、小規模な運動、例えば行動記録場所の中央での停止の増
加を随伴した行動の活性化を誘発する。行動の活性化は、直接的ないし間接的な
ドーパミン受容体アゴニストによって誘発される活性の甚だしい増加に到達しな
いように制限される。驚くべきことに、この好ましい物質は直接的ないし間接的
なドーパミン作動性のアゴニスト、すなわちd−アンフェタミンおよび同類のも
の、によって誘発される活性の増大を実際に低減することができる。
メタンスルホン酸の3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−フェニルエ
ステルであり、これは下記の実施例14に示される。ラットで、この化合物は、
n=4で調べると、50μmol/kgの皮下投与で線条体の3,4−ジヒドロ
キシフェニル酢酸を1265±74ng/g組織(比較対照区)から3208±
236ng/g組織へと増加させ、それと組み合わせて50μmol/kgの皮
下投与で行動活性を1485±328cm/30分(比較対照区)から2126
±240cm/30分へと少し増大させる。本発明による化合物のまた別の好ま
しい例は4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジン
であり、実施例6でさらに述べる。ラットで、この化合物は、50μmol/k
gの皮下投与で線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸を914±19ng
/g組織(比較対照区)から1703±19ng/g組織へと増加させる。ドー
パミン代謝回転のこの増大は、運動活性の2030±299cm/60分から2
879±398cm/60分、p=0.14への増大傾向に引き継がれる。運動
性計測ボックスに慣れさせた動物で、実施例6に述べる化合物、4−(3−メタ
ンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンは、行動活性を476±
279cm/60分(比較対照区)から1243±72cm/60分、p<0.
05、n=4へと増大させ、かつ50μmol/kgの皮下投与で線条体の4−
ジヒドロキシフェニル酢酸を975±23ng/g組織(比較対照区)から20
74±144ng/g組織、p<0.05、n=4へと増加させる。
−1−プロピル−ピペリジンは、d−アンフェタミン(1.5mg/kgの皮下
投与)とディゾルシピン(Mk−801、0.7mg/kgの腹膜内投与)の両
方によって誘発される行動活性化を低下させる好ましい能力を有する。d−アン
フェタミン多動性は、実施例6に述べる化合物の50μmol/kgの皮下投与
で10694±2165cm/60分から1839±344cm/60分、p<
0.05、n=4へと低下し、ディゾルシピン(Mk−801)によって誘発す
る行動活性化は、50μmol/kgの皮下投与で32580±4303cm/
60分から18197±1389cm/60分、p<0.05へと低下する。驚
くべきことに、実施例6に述べる化合物はラットで、85%の経口投与による利
用率(F)を有する。
施例6の化合物、4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピ
ペリジンはシグマ受容体の親和性が欠けており、ラット脳の膜に対して10μm
ol/Lで(Shirayama Y.et al.,1993,Eur.J.
Pharmacol.237,p117で述べられたシグマ結合測定の方法によ
る)[3H]−DTG結合の阻害が<50%である。
術による同様の化合物と比較した。比較実施例において本発明による化合物との
比較に使用した化合物はしたがって、望ましい特性を示さないので本発明の化合
物ではない。
ペリジンはパラの位置での置換が不活性化合物を生じることを示す。4−(4−
メタンスルホニル−フェニル)−1−プロピル−ピペリジンは神経化学的実験で
示したように線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果を持って
おらず、988±70ng/g組織(比較対照区)および50μmol/kg皮
下投与区の928±51ng/g組織である。4−(4−メタンスルホニル−フ
ェニル)−1−プロピル−ピペリジンは本発明による望ましい特性を有していな
い。
に、4−フェニル−1−プロピル−ピペリジンが行動分析において活性を欠いて
いることを非前処理のラットで示され、33μmol/kg投与区で2553±
471cm/60分、p>0.05、n=4であるのに対して比較対照区が36
61±494cm/60分であり、神経化学的な実験で示した線条体の3,4−
ジヒドロキシフェニル酢酸への効果に欠けていて、1027±31ng/g組織
(比較対照区)および33μmol/kg皮下投与区の1190±70ng/g
組織、p>0.05であり、また、4−フェニル−1−プロピル−ピペリジンも
やはりd−アンフェタミン刺激による行動活性の望ましい抑制に欠けている(3
3μmol/kg投与で13764±2919cm/60分に対してd−アンフ
ェタミン区で17295±4738cm/60分、p>>0.05、n=4)。
して述べられている1−フェニル−4−プロピル−ピペラジンは非前処理動物で
、比較対照区の3370±227から33μmol/kg皮下投与区の1923
±204cm/60分、n=4、p<0.05へと行動活性を低下させることが
見出され、したがって求められる特性に欠けるものである。
例示されるようなオルトの位置での置換は、線条体の3,4−ジヒドロキシフェ
ニル酢酸を1028±9ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮
下投与区の3836±65ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させる
化合物を生じる。これは本発明で要求されない、1651±300cm/60分
(比較対照区)から50μg/kgの皮下投与区の67±34cm/60分、p
<0.05、n=4へと行動活性を下げることに続く。
−(3−トリフルオロ−メチル−フェニル)ピペラジンは線条体の3,4−ジヒ
ドロキシフェニル酢酸を1066±46ng/g組織(比較対照区)から50μ
mol/kg皮下投与区の3358±162ng/g組織、p<0.05、n=
4へと増大させるが、しかしながら、それに続いて行動抑制が1244±341
cm/60分(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の271±13
7cm/60分、p<0.05、n=4になり、したがって本発明で要求される
特性に欠ける。
ゾニトリルの化合物は線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸を1432±
57ng/g組織(比較対照区)から100μmol/kg皮下投与区の449
8±243ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させ、5−ヒドロキシ
インドール酢酸を630±16ng/g組織(比較対照区)から100μmol
/kg皮下投与区の484±26ng/g組織、p<0.05、n=4へと低下
させる。これらの効果は3959±688cm/60分(比較対照区)から10
0μmol/kg皮下投与区の634±266cm/60分、p<0.05、n
=4への行動抑制によって引き継がれ、したがって本発明で求められる特性に欠
ける。3−(4−プロピル−ピペラジン−イル)−ベンゾニトリルは以下の特性
、すなわちm.p.159℃(フマル酸塩)MS m/z(相対強度、70eV
)229(M+、28)、200(bp)、157(27)、129(22)、
70(25)を有する。
1±36ng/g組織(比較対照区)に対して50μmol/kg皮下投与区で
1169±42ng/g組織であって線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢
酸に対する効果がない。
ィールにとって重要である。WO 91/09594およびWO 93/003
13でシグマ受容体リガンドとして述べられた1−フェネチル−4−(3−トリ
フルオロメチル−フェニル)−ピペラジンで例示される何らかの置換分を使用す
ることは可能ではなく、これは852±33ng/g組織(比較対照区)に対し
て50μmol/kg皮下投与区で1406±77ng/g組織、p<0.05
、n=4であって線条体の3,4−ジヒドロキシフェニル酢酸に対する効果をあ
る程度有するが、しかし線条体の5−ヒドロキシインドール酢酸を358±20
ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の289±16
ng/g組織、p<0.05、n=4へ、およびセロトニン(5−HT)を37
9±10ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の28
2±6ng/g組織、p<0.05、n=4へと両方共に低下させ、それは報告
にある5−HT1A受容体でのIC50が20.3nM(WO 93/0031
3)によることを除いて本発明による望ましくない特性である。
ンジル−4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンと3−(1−ベ
ンジル−ピペリジン−4−イル)−フェノールは両方共に、脳のセロトニン系と
相互作用する望ましくない特性を有する。1−ベンジル−4−(3−メタンスル
ホニル−フェニル)−ピペリジンは線条体の5−ヒドロキシインドール酢酸を4
28±20ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の4
87±7ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させ、セロトニン(5−
HT)を442±15ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下
投与区の345±18ng/g組織、p<0.05、n=4へと低下させ、セロ
トニン行動症候群を誘発する(セロトニン行動症候群は、例えばTrickle
bank et al.,1985,Eur.J.Pharmacol,106
,pp271−282によって述べられている)。3−(1−ベンジル−ピペリ
ジン−4−イル)−フェノールは線条体の5−ヒドロキシインドール酢酸を40
4±10ng/g組織(比較対照区)から50μmol/kg皮下投与区の49
2±26ng/g組織、p<0.05、n=4へと増大させ、辺縁系領域のセロ
トニン(5−HT)を734±8ng/g組織(比較対照区)から50μmol
/kg皮下投与区の677±20ng/g組織、p<0.05、n=4へと低下
させる望ましくない性能を有する。
ン−1−イル]−エタノール(GB 2027703に記載)に従って塩基性窒
素上で置換をすると、行動活性試験で3238±1089cm/60分(比較対
照区)から33μmol/kg皮下投与区の3782±962cm/60分、p
>0.05、n=4へと不活性であり、同様に神経化学的な試験でも3,4−ジ
ヒドロキシフェニル酢酸への効果が1158±126ng/g組織(比較対照区
)から33μmol/kg皮下投与区の1239±162ng/g組織、n=4
、p>0.05へと不活性な化合物になる。
害の治療に適している。それらは例えば、肥満症で食欲抑制剤として、およびそ
の他の食事疾患で気分傷害の症状を軽減するために、認識機能および関連する感
情障害を改善するために、発育障害に付随する認識および運動機能不全を改善す
るために、精神分裂病と分裂病類似障害ならびにその他の精神病のすべての症状
を改善するために、進行性の症状を改善するためならびに新たな精神病症状発現
の発生を抑制するため、食物、コーヒー、茶、タバコ、アルコール、添加剤など
の摂取に起因する病的障害を調節するために使用され得る。
ある。 −精神分裂病および、緊張型、解体型、偏執性、残遺型または差異型精神分裂病
のようなその他の精神病;分裂病様障害;分裂感情型障害;妄想性障害;短期精
神病障害;共有精神病性障害;妄想および/または幻覚を伴なう一般的な医学的
状態に起因する精神病障害、 −鬱病、例えば気分変調ないし大鬱病障害のような気分障害;双極性障害、例え
ば双極性障害I、双極性障害II、および循環気質障害;鬱症状および/または
躁特徴を伴なう一般的な医学的状態に起因する気分障害;薬物誘発による気分障
害、 −急性ストレス性障害のような不安性障害、パニック性精神異常の前歴のない臨
場恐怖症、一般的な医学的状態に起因する不安性障害、全体的不安性障害、強迫
性障害、臨場恐怖症を伴なったパニック性精神異常、臨場恐怖症を伴なわないパ
ニック性精神異常、外傷後ストレス障害、特異的恐怖症、社会的恐怖症、および
薬物誘発性不安性障害、 −神経性無食欲症、神経性過食症、および肥満症のような摂食障害、 −例えば呼吸関連睡眠障害、サーカディアンリズム性睡眠障害、過剰睡眠症、不
眠症、睡眠発作、および「時差ぼけ(ジェット機疲れ)」のような睡眠不全、 −間欠性激発神経症、盗癖、病的賭博癖、放火癖、および抜毛癖のような他に分
類されない衝動制御障害、 −偏執症、分裂病質または分裂病的障害のような人格障害;反社会的、境界例、
演技性、および自己愛型障害;回避性、依存性、強迫性障害、 −神経遮断薬誘発性のパーキンソン症候群、神経遮断性悪性症候群、神経遮断薬
誘発性の急性で遅発性のジストニー、神経遮断薬誘発性のアカシジア、神経遮断
薬誘発性の遅発性ジスキネジー、投薬誘発性の震え、および投薬誘発性のジスキ
ネジーのような投薬で誘発される運動障害、 −濫用、依存のような薬物関連の障害、不安性障害、中毒、中毒性精神錯乱、精
神病障害、幻想を伴なう精神病障害、気分障害、持続性健忘障害、持続性痴呆、
持続性知覚障害、性的機能不全、睡眠障害、アルコール、アンフェタミン(また
はアンフェタミン類似物質)、カフェイン、大麻、コカイン、幻覚剤、吸入薬、
ニコチン、オピオイド、フェンシクリジン(またはフェンシクリジン類似物質)
、鎮静剤、催眠剤、および/または不安緩解薬の使用ないし誤使用に起因する禁
断症状、および精神錯乱を伴なう禁断症状、 −精神遅滞のような普通は乳児期、児童期、ないし思春期に最初に診断される障
害;学習障害;運動技能障害、例えば発育調整障害;会話障害、例えば表現言語
障害、音韻学的障害、受容表現言語障害および連発性吃音;広汎性発達障害、例
えばアスペルガー障害、自閉障害、児童精神分裂障害、レット障害;注意欠陥お
よび破壊行動障害、例えば注意欠陥多動性障害、行為傷害、および反抗性障害;
乳児期または幼児期の給食と摂食障害、例えば乳児期または幼児期の摂食障害、
異食、反芻障害;チック障害、例えば慢性的運動ないし発声のチック障害、およ
びトゥレット障害;乳児期、児童期、または思春期のその他の障害、例えば選択
的無言症、常同症的運動障害、 −譫妄、痴呆、健忘およびアルツハイマー病やクロイツフェルト・ヤコブ病のよ
うなその他の認識障害、無感覚外傷、ハンティングトン舞踏病、HIV疾病、ピ
ック病、および、びまん性Lewy body痴呆、 −転換ヒステリー −運動機能および精神機能の障害のような正常な老化に関連する状態、 −パーキンソン病および、多重器官系萎縮、例えば線条体黒質の退歩、オリーブ
橋小脳萎縮退歩、およびシャイドレーガー症候群のような関連する障害;進行性
の核上麻痺;皮質退歩;および血管のパーキンソン症候群、 −本態性、起立性、休息時、小脳性、および二次的震顫のような震顫、 −偏頭痛、群発性頭痛、緊張性頭痛、および発作性頭痛のような頭痛、 −例えばデネラル(deneral)薬剤状態、トラウマないし血管の外傷の二
次的なもの、片側バリスム、アテトーシス、シドナム舞踏病、および発作性のも
のといったジスキネジーのような運動障害;ジストニー;エクボーム症候群(下
肢静止不能);ウィルソン病;ハレルホルデン―シュパッツ病、 −例えば血管傷害ないし心的外傷となる脳傷害の後のリハビリテーションを向上
させるリハビリテーション薬剤、 −線維筋痛、筋膜症候群、ジストニー、パーキンソン症候群のような、筋肉緊張
の高まりによって特徴付けられる状態の痛み、ならびに、 −上記に関連する状態であって、さらに大きな分類に入るがそれらの分類の中の
あらゆる特定の障害の基準にも合致しないもの。
実施される。式1の化合物の合成は、概して、式2のアミン基を供給する中間体
ピペリジンないしピペラジンをアルキル基に供給する中間体の反応を含む。
ロピル)の使用によるものである。もちろん、場合によってはアルキル基上でヨ
ウ化物のそばにスルホン酸、特にメタンスルホン酸ないしトルエンスルホン酸、
臭素基などのような他の脱離基を使用することもある。アルキル中間体は何らか
の便利な酸スカベンジャーの存在下で適切なアミンと反応させられる。アルカリ
金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩および水酸化物のような普通
の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノールアミンのようないくつか
の有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーである。そのような反応のため
の反応溶液は塩基条件で不活性な何らかの便利な有機溶剤であってもよく、アセ
トニトリル、酢酸エチルのようなエステルなど、およびハロゲン化したアルケン
溶剤が有用である。普通、この反応は常温から反応混合液の還流温度まで、特に
50℃から約100℃までのように温度を上げて実施されるであろう。
、
シ水素化ホウ素ナトリウムのような還元剤の存在下で行なわれるか、または引き
続いて還元、例えば触媒による水素化をすることで式1の対応した化合物を生じ
る。
ちろん、アルキル基上でヨウ化物のそばにスルホン酸、特にメタンスルホン酸な
いしトルエンスルホン酸、臭素基などのような他の脱離基を使用することもある
。アルキル中間体は何らかの便利な酸スカベンジャーの存在下で適切なアミンと
反応させられる。アルカリ金属あるいはアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩お
よび水酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアルカノー
ルアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャーであ
る。反応はn−ブタノールのような適切な溶剤中で約50−150℃で加熱する
ことによって実施される。
素基、臭素基、ヨウ素基といったハロゲン、または例えば−OSO2CF3、な
いし−OSO2Fといったスルホン酸塩であり、塩基およびPdやNiのような
無価の遷移金属触媒の存在下で知られている方法(Tetrahedron L
etters,vol.37,1996,4463−4466、J.Org.C
hem.,vol.61,1996,1133−1135)に従って行なわれる
。
能力を有するであろう。代表的なPd触媒はPd2(dba)3(ここでdba
はジーベンジリデンアセトンと称する)、Pd(PPh3)4、Pd(OAc) 2 、またはPdCl2[P(o−tol)3]2であろう、そして代表的なホス
フィンリガンドはBINAP、P(o−tol)3、dppf、またはそれらの
類似物質であろう。アルカリ金属ないしアルカリ土類金属炭酸塩、炭酸水素塩お
よびアルキル酸化物のような普通の塩基は、トリアルキルアミンおよびトリアル
カノールアミンのようないくつかの有機の塩基のように、有用な酸スカベンジャ
ーである。そのような反応のための反応溶液は塩基状態で不活性なあらゆる有機
溶剤であってもよく、アセトニトリル、トルエン、ジオキサン、NMP(N−メ
チル−2−ピロリドン)、DME(ジメトキシエタン)、DMF(N,N−ジメ
チルフォルムアミド)、DMSO(ジメチルスルホキシド)およびTHF(テト
ラヒドロフラン)溶剤が有用である。普通、これらの反応は常温から反応混合液
の還流温度まで、特に50℃から約120℃までのように温度を上げて実施され
るであろう。
の化合物を、求核的芳香核置換反応を介して脱離基(例えばFないしCl)で置
換したアリルと反応させることによっても達成される。
に当業者に知られている遷移金属の触媒する架橋結合反応によっても達成される
。反応は式8の化合物
ボロン酸)(例えばBEt2、B(OH)2(点線は二重結合もあり得る))ま
たはトリアルキルスズ(例えばSnMe3、SnBu3)、それと式7の脱離基
Niのような無価の遷移金属触媒の存在下で、知られている方法(Chem.P
harm.Bull.,vol.33,1985,4755−4763、J.A
m.Chem.Soc.,vol.109,1987,5478−5486、T
etrahedron Lett.,vol.33,1992,2199−22
02)に従って反応させることにより実施されてもよい。加えて、Yは知られて
いる方法(Tetrahedron Lett.,vol.33,1992,5
373−5374、Tetrahedron Lett.,vol.37,19
96,5491−5494)に従って亜鉛またはマグネシウムのハロゲン化物(
例えばZnCl2、ZnBr2、ZnI2、MgBr2、MgI2)であっても
よい。
する能力を有するであろう。リガンド、塩基および溶剤の規定は上述されている
。
在下で、前の段落で考察した知られている方法に従って、式10の脱離基
して当該技術で知られている標準的な方法を使用して、前の段落のテトラヒドロ
ピリジンないしピリジンを触媒で水素化することにより調製することができる。
反応はエタノールや酢酸エチルのような不活性な溶剤中で、酢酸や塩酸のような
プロトン性の酸の存在下ないし非存在下で実施される。ピリジン環がアルキル基
で第四級化されると、環はNaBH4ないしNaCNBH4で部分的に還元され
てテトラヒドロピリジン類似体を生じ、これを触媒による水素化でさらに還元す
ることができる。
、Br、またはIとするときの式7のアリルハライド、
ルリチウムないし第三ブチルリチウムで好ましくはブチルリチウムあるいはMg
(グリニャール反応)で処理することによっても達成される。適切な溶剤には、
例えばエーテルないしテトラヒドロフランが含まれ、テトラヒドロフランが好ま
しい。反応温度は約−110℃から約60℃までの範囲である。中間体のリチウ
ムアニオンないしマグネシウムアニオンはその後さらに式12の適切な求電子剤
オレニルメトキシカルボニル)、Cbz(ベンジルオキシカルボニル)ないしベ
ンジル類似アルキル基のような保護基として規定される。形成される式13の中
間体
ることを必要とする。
によって達成可能である。例えば、チオカルボニル誘導体(例えばキサントゲン
酸塩)を調製してフリーラジカル処理で除去してもよく、それは当業者に知られ
ている。場合によっては、ヒドロキシル基は、例えばトリフルオロ酢酸ないし三
フッ化ホウ素などを使用して、酸性条件下でトリエチルシランのような水素化物
源で還元することによって除去することができる。還元反応はそのままで実施し
てもよいし、または塩化メチレンのような溶剤中で実施することもできる。さら
なる別法は、標準的な方法を使用して最初にヒドロキシル基をトシラートないし
塩化物のような適切な脱離基に変換することである。その後、例えば水素化アル
ミニウムリチウムのような求核性水素化物で脱離基が除去される。この最後の反
応は通常はエーテルまたはテトラヒドロフランのような不活性溶剤中で実施され
る。
Org.Chem.,vol.38,1973,26)のような試薬でアルコー
ルをオレフィンに脱水し、続いてカーボンに付けたパラジウムのような触媒で標
準的な条件下にて二重結合の触媒作用による水素化を行なうことである。アルコ
ールはp−トルエンスルホン酸又はトリフルオロ酢酸のような酸で処理すること
によってもやはりオレフィンへと脱水することができる。
Boc切断はトリフルオロ酢酸でもって、そのままかまたは塩化メチレンと組み
合わせて手軽に実施される。F−mocは、普通はDMFおよびアセトニトリル
のような極性溶剤中で、アンモニア、ピペリジン、またはモルホリンのような単
純な塩基で手軽に切断される。AがCbzないしベンジルであるとき、これらは
触媒による水素化条件下で手軽に切断される。ベンジル基はまた、α−クロロエ
チルクロロギ酸エステルによる処理(J.Org.Chem.,vol.49,
1984,2081−2082)のようなN−脱アルキル条件下でも切断するこ
とができる。
硫化メチルを(例えばm−クロロペロキシ安息香酸によって)酸化することによ
ってメチルスルホンへと変換することが可能であり、トリフラートないしハロゲ
ン化物のシアンによる置換(例えばパラジウム触媒によるシアン化)、トリフラ
ートないしハロゲン化物のケトンによる置換(例えばパラジウム触媒によるブチ
ルビニルエーテルとのHeck反応)、トリフラートないしハロゲン化物のカル
ボキサミドによる置換(例えばパラジウム触媒によるカルボニル化)、または例
えばメトキシ基を対応するヒドロキシル誘導体に変換することによるエーテルの
切断が可能であり、これはさらに対応するメシラートないしトリフラートに変換
することができる。メシラートおよびトリフラートという用語はそれぞれ、OS
O2CH3、CH3SO3、またはOSO2CF3、CF3SO3を称する。
し、それらは簡単に次のように説明できる、すなわちスキーム1によると、
体の形で含むアルキルを称する。様々な炭素部分は以下のように規定される。ア
ルキルは脂肪族炭化水素基を称し、メチル、エチル、n−プロピル、i−プロピ
ル、n−ブチル、i−ブチル、s−ブチル、t−ブチルのような枝分かれのある
ものや無いものを含む。シクロアルキルという用語はシクロプロピル、シクロブ
チル、シクロペンチル、シクロヘキシルのような飽和の環式炭化水素の基を称す
る。
人を称する。
和らげるために処置すること、および疾病または状態の進行を阻止するために処
置することの両方に関する。治療は急性患者用および慢性患者用のいずれかの方
式で実施可能である。
機と無機の酸の両方が使用可能である。例示される酸は硫酸、硝酸、リン酸、塩
酸、クエン酸、酢酸、乳酸、酒石酸、パルミチン酸、エタンジスルホン酸、スル
ファミン酸、コハク酸、シクロヘキシルスルファミン酸、フマル酸、マレイン酸
、および安息香酸である。これらの塩は当該技術で知られている方法で容易に調
製することができる。
を容易にするために使用される物質をも含むことがある。そのような物質は当業
者にはよく知られており、例えば医薬的に受容可能なアジュバント、基剤および
保存薬であってもよい。
に受容可能な無毒の塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルファミン酸塩のような酸付加
塩として活性成分を含む医薬製剤の形で、医薬的に受容可能な基剤と組み合わせ
て、普通は経口投与、直腸投与、または注射により投与されるであろう。基剤は
固体、半固体または液体製剤であってもよい。普通はこの活性物質は製剤の0.
1から99重量%までの間で構成され、さらに特定すると注射を意図した製剤に
は0.5から20重量%までの間、経口投与に適した製剤には0.2から50重
量%までの間である。
製するために、選択した化合物を賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソ
ルビトール、マンニトール、ポテトスターチやコーンスターチないしアミロペク
チンのようなスターチ、セルロース誘導体、ゼラチンやポリビニルピロリドンの
ようなバインダー、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム
、ポリエチレングリコール、ワックス、パラフィンのような潤滑剤などと混合し
、それからタブレットに圧縮してもよい。コーティングしたタブレットが必要な
場合、上記のようにして調製したコアを、例えばアラビアゴム、ゼラチン、タル
カム、二酸化チタンなどを含むこともあり得る濃縮糖液でコーティングしてもよ
い。場合によっては、タブレットは容易に蒸発する有機溶剤ないし有機溶剤の混
合液に溶解した当業者にはよく知られているポリマーでコーティングすることも
できる。様々な活性物質または様々な量の活性物質を含むタブレット間で簡単に
見分けをつけるためにこれらのコーティングに染料を添加してもよい。
ポリエチレングリコールと混合してもよい。硬質のゼラチンカプセルは記載した
タブレット用の賦形剤、例えばラクトース、サッカロース、ソルビトール、マン
ニトール、スターチ(例えばポテトスターチ、コーンスターチないしアミロペク
チン)、セルロース誘導体またはゼラチンのいずれかを使用した活性物質の顆粒
を含むこともある。液体ないし半固体の薬剤が硬質のゼラチンカプセルに充填さ
れることもやはりあり得る。
肪基剤との混合物で活性物質を含む坐薬、または植物油ないしパラフィン油との
混合物で活性物質を含むゼラチンの直腸カプセルの形で調製されることもある。
経口使用のための液体製剤はシロップないし懸濁液、例えば平衡剤を糖およびエ
タノール、水、グリセロールとプロピレングリコールの混合液として、記載した
活性物質を重量で約0.2%から約20%まで含む溶液の形であってもよい。場
合によってはそのような液体製剤は着色剤、香料、サッカリンおよび粘稠剤とし
てのカルボキメチルセルロースあるいは当業者に知られている他の賦形剤を含む
ことがある。
塩の水溶液で、好ましくは重量で0.5%から約10%までの濃度で調製するこ
とができる。これらの溶液はまた、安定化剤および/またはバッファ剤を含むこ
ともあり、便宜的に様々な投薬ユニットアンプルで供給されることもある。診療
所での治療対象患者への使用法および投薬法は当業者にとって容易に明白となる
であろう。
約0.01から約500mg/kg体重であり、好ましくは1日当たり0.1か
ら10mg/kg体重である。化合物は経口ないし非経口のようなあらゆる適切
な方法で投薬することができる。1日当たりの服用量は、1日に1から4回の個
々の投薬で服用することが好ましいであろう。
よる生物学的利用能を低下させる酵素によるヒドロキシル化の可能性を阻止し得
ることは当業者に知られている。この種の置き換え(HからFへ)が薬理学的な
プロフィールを変えることは滅多にない。このようにして、いくつかのケースで
は式1の化合物の芳香環のいずれかの非置換位置でフッ素原子を導入することで
経口による生物学的利用能を改善することは重要となり得る。
とを意図するものではない。
ジン 1−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペラジン(350mg)とすり
潰したK2CO3(403mg)の懸濁液を室温でCH3CN(25mL)中で
撹拌した。1−ヨードプロパン(712μL)を加えた。この混合液を一晩還流
した。この反応混合液を濾過し、揮発成分を真空で蒸発させた。油性の残渣はM
eOH:CH2Cl2(1:30(v/v))を溶離液としてシリカ・カラムで
クロマトグラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発
を行なって純粋の1−(3−メタンスルホニル−フェニル)−4−プロピル−ピ
ペラジン(220mg)を得た。このアミンを塩酸塩に変換し、エタノール/ジ
エチルエーテルから再結晶化させたものは、m.p.233℃、MS m/z(
相対強度、70eV)282(M+、30)、254(15)、253(bp)
、210(17)、70(21)であった。
式で調製した。
ル)−ピペラジン MS m/z(相対強度、70eV)336(M+、16)、307(bp)
、77(18)、70(38)、56(23)であった。
−エタノン 1−(3−ピペラジン−1−イル−フェニル)−エタノンとn−Pr−Iを開
始材料とし、m.p.119℃(シュウ酸塩)、MS m/z(相対強度、70
eV)246(M+、10)、217(33)、132(18)、70(bp)
、56(41)、Rf 0.23(EtOAc)であった。
リジン 4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジンとn−Pr−Iを開
始材料とし、m.p.195℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV
)271(M+、4)、243(16)、242(bp)、159(13)、7
0(49)であった。
ジン 4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジンとn−Bu−Brを
開始材料とし、m.p.222℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70e
V)285(M+、3)、243(12)、242(bp)、70(51)、5
6(17)であった。
ジン m.p.200℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV)281(
M+、5)、252(bp)、129(20)、115(20)、70(25)
であった。
,3,6−テトラヒドロ−ピリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−
ピリジンとヨードプロパンを開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV
)279(M+、26)、250(bp)、171(6)、128(12)、1
15(8)であった。
ン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとヨードエタンを開始
材料とし、m.p.158℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV)
267(M+、20)、252(bp)、130(10)、115(12)、8
4(20)であった。
ペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとi−臭化プロピルを
開始材料とし、m.p.220℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70e
V)281(M+、4)、266(bp)、187(5)、129(5)、11
5(5)であった。
ジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとn−BuClを開始
材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)295(M+、3)、252(
bp)、130(5)、115(3)、70(8)であった。
ペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとi−臭化ブチルを開
始材料とし、m.p.212℃(HCl)、MS m/z(相対強度、70eV
)295(M+、1)、252(80)、129(40)、115(50)、7
0(bp)であった。
とDMF無水物(6ml)中のPOCl3(326μL)の溶液をアルゴン雰囲
気中で80℃で3時間加熱した。溶剤を蒸発させて暗色の油状残渣を生じさせ、
これを水に溶解した。この溶液を塩基化し、CH2Cl2で抽出した。化合有機
相を乾燥(MgSO4)させ、濾過および蒸発させた。油性の残渣はMeOH:
CH2Cl2(1:19(v/v))を溶離液としてシリカ・カラムでクロマト
グラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行なっ
て純粋の3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−ベンゾニトリル(12
7mg)を得た。このアミンをフマル酸塩に変換し、エタノール/ジエチルエー
テルから再結晶化させたものは、m.p.122℃、MS m/z(相対強度、
70eV)228(M+、2)、199(42)、129(26)、70(bp
)、56(53)であった。
−ピペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジン塩酸(20mg)、氷
酢酸(4.4mg)および2−ブタノン(5.1mg)を1,2−ジクロロエタ
ン(5mL)中で混合した。トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム(23.5
mg)をこの溶液に加え、窒素雰囲気中でこの反応混合液を5時間、室温で撹拌
した(G.L.C分析で反応の完結が示された)。反応は飽和NaHCO3水溶
液で急冷し、生成物をCH2Cl2で抽出した。化合有機相を乾燥させ(MgS
O4)、濾過し、溶剤を蒸発させて1−sec−ブチル−4−(3−メタンスル
ホニル−フェニル)−ピペリジンを油状の残渣として得た。生成物はCH2Cl 2 :MeOH(9:1(v/v))を溶離液としてシリカ・カラムでクロマトグ
ラフィーにかけた。純粋な生成物を含む画分の収集および溶剤の蒸発を行なって
得られた純粋のアミン(15mg、71%)は、MS m/z(相対強度、70
eV)295(M+、1)、280(7)、266(bp)、187(4)、1
29(4)であった。
−フェニルエステル 20mlのCH2Cl2に溶かした3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イ
ル)−フェノール(340mg)とトリエチルアミン(187mg)を0℃に冷
却した。その後、10mlのCH2Cl2に溶かしたメタンスルホニルクロリド
(194mg)を滴下して加えた。この反応混合液を室温になるまで放置し、そ
の後、25℃で2.5時間撹拌した。最終的に反応を水で急冷した。有機層を分
離し、10%のHClおよびその後10%のNa2CO3で洗浄した。
グラフィーにかけた。純粋なメタンスルホン酸3−(1−プロピル−ピペリジン
−4−イル)−フェニルエステルを含む画分を収集し、真空中で溶剤を除去し、
得られた206mgの表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)2
97(M+、3)、268(bp)、189(24)、131(13)、79(
16)であった。
方式で調製した。
フェニルエステル 3−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとメタンスルホニル
クロリドを開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)283(M+、
6)、268(bp)、189(54)、131(20)、79(70)であっ
た。
フェニルエステル 3−(1−ブチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとメタンスルホニル
クロリドを開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)311(M+、
3)、268(bp)、189(20)、131(18)、79(12)であっ
た。
−フェニルエステル 3−(4−プロピル−ピペリジン−1−イル)−フェノールとメタンスルホニ
ルクロリドを開始材料とし、m.p.143−144℃(フマル酸塩)MS m
/z(相対強度、70eV)298(M+、35)、269(95)、121(
25)、84(30)、70(bp)であった。
ン−4−イル)−フェニルエステル 3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとトリフラート無
水物を開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)351(M+、4)
、322(65)、189(30)、131(20)、69(bp)であった。
−4−イル)−フェニルエステル 3−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールとトリフラート無水
物を開始材料とし、MS m/z(相対強度、70eV)337(M+、4)、
322(65)、189(30)、131(20)、69(bp)であった。
]−エタノン DMF(4ml)に溶かしたトリフルオロ−メタンスルホン酸3−(1−プロ
ピル−ピペリジン−4−イル)−フェニルエステル(300mg)の撹拌溶液に
アルゴン常圧下で室温にて続けてNEt3(356μL)、ブチルビニルエーテ
ル(823μL)、1,3−ビス(ジフェニルホスフィノ)プロパン(50mg
)、およびPd(OAc)2(19mg)を加えた。それからこの反応混合液を
80℃に加熱し、2時間後に反応を停止した。5%塩酸溶液(6ml)を添加し
、この化合混合液を45分間撹拌した。その後CH2Cl2を加え、相を分離し
た。その後、CH2Cl2で水溶性の層を抽出した。化合有機相を乾燥(MgS
O4)、濾過、蒸発させて乾燥物にした。粗生成物はフラッシュ・クロマトグラ
フィー(MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))で精製した。純粋な生成
物を含む画分を収集し、溶剤を蒸発させて得られた純粋の1−[3−(1−プロ
ピル−ピペリジン−4−イル)−フェニル]−エタノン(35mg)は、MS
m/z(相対強度、70eV)245(M+、4)、216(bp)、100(
19)、70(36)、57(13)であった。
ル)−1,2,3,6−テトラヒドロピリジン 4−(3−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)−ピリジン(0.3g)
を1−ヨード−プロパン(2ml)に溶解し、100℃にて2時間加熱した。そ
の後、揮発成分を蒸発させ、残渣を無水EtOH(20ml)に再溶解し、Na
BH4(340mg)を−20℃で何回かに分けて加えた。その後、この混合液
を室温に達するまで放置し、一晩撹拌した。この混合液に10%Na2CO3溶
液(20ml)を加えた。水溶性の層をCH2Cl2で抽出し、化合有機相を乾
燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて乾燥物にした。この粗生成物はフラッ
シュ・クロマトグラフィー(MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))で精
製した。純粋な生成物を含む画分を収集し、溶剤を蒸発させて得られた純粋の1
−プロピル−4−(3−トリフルオロメチルスルホニルフェニル)−1,2,3
,6−テトラヒドロピリジン(150mg)は、MS m/z(相対強度、70
eV)333(M+、21)、305(16)、304(bp)、171(14
)、128(14)、Rf 0.55(MeOH)であった。
ル)−ピペリジン 1−プロピル−4−(3−トリフルオロメチルスルホニル−フェニル)−1,
2,3,6−テトラヒドロピリジンを開始材料とし、調製物9で述べる手法によ
って回収した1−プロピル−4−(3−トリフルオロ−メチルスルホニルフェニ
ル)−ピペリジンは、MS m/z(相対強度、70eV)335(M+、3)
、307(17)、306(bp)、173(26)、70(10)であった。
ジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンと臭化アリルを開始材
料とし、実施例1で説明した手法によって回収した表題の化合物は、MS m/
z(相対強度、70eV)279(M+、74)、96(bp)、82(98)
、68(74)、55(93)、Rf=0.42(MeOH、0.08(EtO
Ac)であった。
フラン−2−イルメチル)−ピペリジン 4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−ピペリジンとテトラヒドロフルフ
リルクロリドを開始材料とし、実施例1で説明した手法によって回収した表題の
化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)323(M+、1)、252(
bp)、129(9)、115(6)、70(17)、Rf=0.3(MeOH
、0.03(EtOAc)であった。
ペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル 1−ブロモ−3−メチルスルファニル−ベンゼン(5.0g、24.6mmo
l)をTHF無水物(40ml)に溶かし、アルゴン(g)流の中で−78℃に
冷却した。n−BuLi(12.8ml、ヘキサン中で2.5M、31.9mm
ol)を注射器で滴下し、この反応混合液を−78℃で30分間追加的に撹拌し
、その後、温度を5分間0℃に上昇させ、それから−78℃に低下させた。TH
F無水物(30ml)に溶かした1−tert−ブトキシカルボニル−4−ピペ
リドン(5.4g、27.06mmol)を注射器で加えた。この反応混合液を
室温に達するまで放置し、その後、1時間撹拌し、最後に飽和塩化アンモニウム
溶液(30ml)で急冷した。この混合液をEtOAcで数回抽出し、化合有機
相を乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発させて乾燥物にした。油状の残渣はC
H2Cl2:MeOH(19:1(v/v))を溶離液としてシリカ・カラムで
クロマトグラフィーにかけ、得られた4−ヒドロキシ−4−(3−メチルスルフ
ァニル−フェニル)−ピペリジン−1−カルボン酸第三ブチルエステル(6g、
76%)は、MS m/z(相対強度、70eV)323.1(M+、6)、2
23.0(11)、178.0(7)、152(3)、57(bp)、56(3
0)であった。
−オール 3−ブロモアニソール(5g)と1−ベンジル−4−ピペリジン(5.5g)
を開始材料とし、調製物1で説明した手法によって回収した4.58gの1−ベ
ンジル−4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オールは、MS
m/z(相対強度、70eV)297(M+、8)、279(13)、206(
28)、146(17)、91(bp)であった。
リジン−4−オール 3−トリフルオロメチル−ヨードベンゼン(3g)と1−ベンジル−4−ピペ
リドン(2.1g)を開始材料とし、調製物1で説明した手法によって回収した
1.75gの表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)335(M
+、29)、244(22)、146(19)、91(bp)、56(19)で
あった。
トラヒドロ−ピリジン 4−ヒドロキシ−4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−ピペリジン−
1−カルボン酸第三ブチルエステル(3.97g)をCH2Cl2(500ml
)に溶かし、トリフルオロ酢酸(80ml)を一度に加えた。この混合液を1時
間還流し、その後、10%のNa2CO3で2回洗浄し、乾燥(MgSO4)、
濾過および蒸発させて乾燥物にした。得られた2.07gは、MS m/z(相
対強度、70eV)205(M+、73)、158(44)、129(95)、
128(80)、82(bp)であった。
−テトラヒドロ−ピリジン 1−ベンジル−4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジン−4−オール(
4.5g)とトリフルオロ酢酸(80ml)を開始材料とし、調製物4で説明し
た手法によって回収した3.5gの1−ベンジル−4−(3−メトキシ−フェニ
ル)−1,2,3,6−テトラヒドロ−ピリジンは、MS m/z(相対強度、
70eV)279(M+、35)、145(13)、115(15)、91(b
p)、65(22)であった。
2,3,6−テトラヒドロ−ピリジン 1−ベンジル−4−(3−トリフルオロメチル−フェニル)−ピペリジン−4
−オール(1.74g)を開始材料とし、調製物4で説明した手法(正味CF3 COOH)によって回収した1.44gの表題の化合物は、MS m/z(相対
強度、70eV)317(M+、71)、226(13)、172(15)、9
1(bp)、65(17)であった。
2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステル 4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−1,2,3,6−テトラヒドロ
−ピリジン(2g)とNEt3(1g)をCH2Cl2(75ml)に溶解し、
0℃に冷却した。CH2Cl2(20ml)に溶解したクロロギ酸メチル(0.
96g)を滴下して加え、その後、反応混合液を室温に達するまで放置した。追
加的に2時間室温に置いた後、反応混合液を10%のNa2CO3溶液で洗浄し
、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発による濃縮を行なった。油状の残渣はC
H2Cl2:MeOH(19:1(v/v))を溶離液として使用してシリカ・
カラムでクロマトグラフィーにかけ、得られた4−(3−メチルスルファニル−
フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステ
ル(1.4g)は、MS m/z(相対強度、70eV)263(M+、45)
、248(89)、129(83)、128(bp)、59(96)であった。
2H−ピリジン−1−カルボン酸メチルエステル 4−(3−メチルスルファニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリ
ジン−1−カルボン酸メチルエステル(1.4g)をCH2Cl2(150ml
)に溶解し、0℃に冷却した。m−クロロペロキシ安息香酸(2.48g)を何
回かに分けて添加し、この混合液を室温で3時間撹拌した。結果として得られた
澄んだ溶液を10%のNa2CO3溶液で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過お
よび蒸発による濃縮を行ない、得られた油状の残渣(1.3g)は、MS m/
z(相対強度、70eV)295(M+、19)、280(56)、129(7
0)、128(89)、59(bp)であった。
ルボン酸メチルエステル 4−(3−メタンスルフォニル−フェニル)−3,6−ジヒドロ−2H−ピリ
ジン−1−カルボン酸メチルエステル(2.0g)をメタノール(40ml)に
溶解した。濃塩酸(2ml)とPd/C(500mg)を加えた。結果として得
られた混合液を水素ガス圧(50psi)の下で8時間水素化させ、その後、セ
ライトのパッドを通して濾過した。溶剤を真空で蒸発させ、残渣をフラッシュ・
クロマトグラフィー(CH2Cl2:MeOH、3:1(v/v))によって精
製した。得られた0.92gは、MS m/z(相対強度、70eV)297(
M+、54)、282(62)、238(bp)、115(92)、56(93
)であった。
ドロ−ピリジン(5.1g)と900mgのPd/Cを開始材料とし、調製物9
で説明した手法によって1.7gの4−(3−メトキシ−フェニル)−ピペリジ
ンを回収した。油状の残渣をフラッシュ・クロマトグラフィー(SiO2、CH 2 Cl2:MeOH、3:1(v/v)、1%のNEt3)によって精製し、得
られた純粋な表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70eV)191(M
+、75)、160(60)、83(55)、57(80)、56(bp)であ
った。
−テトラヒドロ−ピリジン(1.44g)を開始材料とし、調製物9で説明した
方式によって塩酸塩として回収した1gの表題の化合物は、m.p.202℃(
HCl)、MS m/z(相対強度、70eV)229(M+、44)、228
(33)、83(12)、57(54)、56(bp)であった。
−ピペリジン−1−カルボン酸メチルエステル(0.92g)と8MのHCl(
40ml)を12時間還流した。その後、混合液を真空中で蒸発させて乾燥物と
し、得られた0.85gは、MS m/z(相対強度、70eV)239(M+
、59)、238(50)、69(20)、57(79)、56(bp)であっ
た。
(60ml)に溶解し、アルゴン雰囲気下で120℃にて3時間撹拌した。その
後、余剰のHBrを蒸発させ、無水エタノールを加え、蒸発を行なった。この手
法を数回繰り返し、得られた乾燥結晶の3−ピペリジン−4−イル−フェノール
×HBr(2.3g)は、MS m/z(相対強度、70eV)177(M+、
bp)、176(23)、91(14)、57(44)、56(60)であった
。
Br 3−ピペリジン−4−イル−フェノール×HBr(300mg)とn−ヨウ化
プロピル(200mg)を開始材料とし、実施例1で説明した手法によって34
0mgの3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル)−フェノールを回収した
。そのHBr塩として調製した表題の化合物は、MS m/z(相対強度、70
eV)219(M+、21)、190(bp)、119(22)、91(30)
、70(63)、m.p.181−184℃(HBr)であった。
ル(121mg)を開始材料とし、実施例1で説明した手法によって回収した1
20mgの3−(1−エチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールは、MS
m/z(相対強度、70eV)205(M+、12)、190(bp)、119
(36)、91(22)、70(87)であった。
チル(73mg)を開始材料とし、実施例1で説明した手法によって回収した1
18mgの3−(1−ブチル−ピペリジン−4−イル)−フェノールは、MS
m/z(相対強度、70eV)233(M+、6)、190(bp)、119(
42)、91(26)、70(45)であった。
g)、ナトリウム第三ブトキシド(0.5g)、BINAP(42mg)および
トルエン(7ml)に溶かしたPd2(dba)3(38mg)の混合液をアル
ゴン雰囲気下で24時間、80℃に加熱した。室温に冷却した後に溶媒の蒸発を
行なって乾燥物とした。この粗物質を、EtOAcを使用したシリカゲルによる
フラッシュ・クロマトグラフィーで精製して得られた0.48gは、MS m/
z(相対強度、70eV)240(M+、17)、199(12)、198(b
p)、119(9)、56(7)であった。
ジン 3−ブロモ−トリフルオロメタンスルホニル−ベンゼンとピペラジンを開始材
料とし、調製物17で説明した手法によって回収した表題のcmpは、MS m
/z(相対強度、70eV)294(M+、22)、252(bp)、119(
32)、104(10)、56(15).(45)であった。
した手法によって回収した表題のcmpは、MS m/z(相対強度、70eV
)204(M+、5)、162(35)、77(30)、57(35)、56(
bp)であった。
エステル トリフルオロ−メタンスルホン酸3−(1−プロピル−ピペリジン−4−イル
)−フェニルエステル(1.2g)、トリエチルアミン(0.9g)、MeOH
(5.4ml)、Pd(OAc)2(25mg)および15mlのDMSOに溶
かした1,3−ビス(ジフェニル−ホスフィノ)プロパン(45mg)の混合液
を室温で15分間撹拌した。この溶液にCO(g)流を4から5分間通気させ、
その後、この反応器をわずかに正圧のCO(g)下に置き、温度を70℃に上げ
た。6時間後に反応物を室温まで放冷した。その後に水を加え、この水溶液を酢
酸エチルで5回抽出処理し、化合有機相を乾燥(MgSO4)させ、蒸発処理し
た。MeOH:CH2Cl2(1:9(v/v))を溶離液として使用し、シリ
カ・カラムで残渣をクロマトグラフィーにかけた。純粋な表題化合物を含む画分
を収集し、真空中で溶剤を除去して得た650mgの表題の化合物は、MS m
/z(相対強度、70eV)261(M+、5)、233(16)、232(b
p)、161(5)、70(20)であった。
.6g)とDMF(9ml)に溶かしたホルムアミド(320μL)をアルゴン
で覆って100℃に加熱した。メタノールに溶かしたナトリウムメトキシド(3
0%、770μL)を滴下して加え、1時間後にGC分析したところ開始材料が
完全に無くなっていることが判明し、表題の化合物が唯一の生成物となっている
ことが判った。冷却後にCH2Cl2を加え、結果として得られた溶液をセライ
トのパッドを通して濾過し、蒸発処理して乾燥物にした。MeOH:CH2Cl 2 (1:3(v/v))を溶離液として使用し、シリカ・カラムで残渣をクロマ
トグラフィーにかけた。純粋な表題化合物を含む画分を収集し、真空中で溶剤を
除去して得た400mgの表題の化合物は、m.p.182℃(シュウ酸塩)M
S m/z(相対強度、70eV)246(M+、4)、217(bp)、13
1(19)、100(22)、70(63)であった。
ン 1−ブロモ−3−トリフルオロメチルスルホニルベンゼン(580mg)と4
−ピリジンボロン酸(275mg)をトルエン(5ml)と無水EtOH(5m
l)に溶解した。その後、この混合液にアルゴン雰囲気下でNa2CO3(42
4mg)とPd(PPh3)4(119mg)を添加した。その結果得られた混
合液を18時間、90℃に加熱した。その後、CH2Cl2を加え、有機相を水
で洗浄し、乾燥(MgSO4)、濾過および蒸発処理して乾燥物にした。その後
、残渣をそれ以上精製せずに使用して、MS m/z(相対強度、70eV)2
87(M+、33)、218(22)、154(bp)、127(56)、69
(27)の結果を得た。
ティ モニター RXYZM(16)TAO,オムニテック エレクトロニックス
,USA)のアレーを備えてオムニテック デジスキャン(Omnitech
Digiscan)アナライザおよびデジタル・インターフェースボード(NB
DIO−24,ナショナル インスツルメンツ,USA)を装着したアップル
マッキントッシュ(Apple Macintosh)のコンピュータに接続さ
れた50×50×50cmの運動性測定ボックスに実験動物を別々に入れた。各
々の運動性測定ボックスから得られた、各々の時間での動物の位置(重心)を表
わす行動データを25Hzのサンプリング頻度で記録し、カスタム仕様で書かれ
たLABView(商標)アプリケーションを使用して収集した。各々の記録期
間のデータは、記録の期間内での行程の距離と小規模の運動、例えば行動記録場
所の中央での停止に関して分析した。中央での停止を判定するために、各々の時
点での速度を前のサンプル以後の経過時間で除算した前のサンプル以後の行程距
離として算出する。その後、速度が非ゼロの値からゼロへと変化する回数として
停止回数が算出される。行動記録場所の中央での停止回数は記録場所のエッジか
ら少なくとも10センチメートルの位置で起こる停止回数として算出される。順
応した動物の行動を試験するために、試験化合物を投与する30分前に動物達を
運動性測定ボックスに入れた。各々の行動記録期間は、試験化合物を投与した直
後に開始して60または30分間続けた。同様の行動記録手法を未順応ラット、
順応ラットおよび薬剤前処理したラットについて適用した。d−アンフェタミン
で前処理したラットは、運動性測定器での行動期間の5分前に皮下注入で1.5
mg/kgを投薬される。ディゾルシピン(Mk−801)で前処理されたラッ
トは、運動性測定器での行動期間の90分前に腹膜注射で0.7mg/kgを投
薬される。
ペトリ皿に置いた。各々のラットの辺縁系前脳部、線条体、前頭部皮質および残
りの大脳半球部分解剖して凍結した。各々の脳部分はその後にモノアミンとその
代謝産物の含有量に関して分析にかけられた。分析したモノアミン作動性の指標
はドーパミン(DA)、3,4−ジヒドロキシ−フェニル酢酸(DOPAC)、
ホモバニリン酸(HVA)、3−メトキシチラミン(3−MT)、セロトニン(
5−HT)、5−ヒドロキシインドール酢酸(5−HIAA)、およびノルアド
レナリン(NA)であった。解剖した組織中のすべてのモノアミン作動性の指標
はSvensson K,et al.,1986,Naunyn−Schmi
edeberg’s Arch Pharmacol 334:234−245
およびそこで引用された参考文献で述べられているような電気化学的検出を備え
たHPLCの手段によって分析した。
(t1/2)を判定するためにラットで実施する実験に着手した。当日、ケタミ
ン麻酔下で1本のカテーテルを頚静脈に埋め込み、1本のカテーテルを頚動脈に
埋め込む措置を一群のラットに行なった。3種の試験化合物は当日に経口または
頚静脈内のいずれかで投与される。血液サンプルは8時間にわたって動脈カテー
テルから収集される。これらの血液サンプルはヘパリン処理して遠心分離した。
遠心分離したサンプルから血漿を収集して凍結した。後に、ガスクロマトグラフ
ィー/質量分析の手段(ヒューレット−パッカード 5972MSD)によって
各サンプルの試験化合物の程度を判定した。スプレーグ−ドゥリィ(Sprag
ue−Dawley)系統のラットから採取した血漿サンプル(0.5ml)を
水(0.5ml)で希釈し、内部標準として30pmol(50μl)の((−
)−S−3−(3−エチルスルホニルフェニル)−N−n−プロピル−ピペリジ
ンを加えた。pHは25μlの飽和Na2CO3を添加することによって11.
0に調節した。混合した後、サンプルは4mlのジクロロメタンで、20分間振
とうすることによって抽出した。遠心分離した後、有機層をさらに小さな試験管
に移し、窒素流の下で蒸発させて乾燥させ、続いてGC−MS分析のために40
μlのトルエンに再溶解させた。1〜500pmolの範囲にわたる標準曲線は
ブランクの血漿サンプルに適切な量の試験化合物を加えることによって準備し、
GCはHP−ウルトラ2キャピラリー・カラム(12m×0.2mm ID)で
実施し、スプリットレスのモードで2μlを注入した。GCの温度は注入に続い
て1分間は90℃に保ち、その後、30℃/分で290℃の最終温度まで上昇さ
せた。各々のサンプルは二重で実施した。試験化合物の最低検出濃度は概して1
pmol/mlであることが判った。
Claims (36)
- 【請求項1】 式1の3−置換4−(フェニル−N−アルキル)−ピペラジ
ンまたは4−(フェニル−N−アルキル)−ピペリジン化合物であって、 【化1】 ここで、XはN、CH、およびCで構成されるグループから選択されるが、しか
しながら化合物が点線に二重結合を含むときはXはCだけが可能であり、 R1がOSO2CF3、OSO2CH3、SOR3、SO2R3、COR3、N
O2、およびCONHR3で構成されるグループから選択されるもので、そこで
はR3は下記のように定義され、XがCH又はCであるときにR1はやはりCF 3 、CN、F、Cl、Br、およびIで構成されるグループから選択され、 R2がC1−C4アルキル、アリル、CH2SCH3、CH2CH2OCH3、
CH2CH2CH2F、CH2CF3、3,3,3−トリフルオロプロピル、4
,4,4−トリフルオロブチル、および−(CH2)−R4で構成されるグルー
プから選択されるもので、そこではR4は下記のように定義され、 R3がC1−C3アルキル、CF3、およびN(R2)2で構成されるグループ
から選択されるものでR2は上記で定義した通りであり、 R4はC3−C6シクロアルキル、2−テトラヒドロフラン、および3−テトラ
ヒドロフラン、で構成されるグループから選択され、または医薬的に許容し得る
その塩。 - 【請求項2】 XがCHまたはCである、請求項1に記載の化合物。
- 【請求項3】 R1がOSO2CF3、OSO2CH3、SO2CH3、S
O2CF3、COCH3、CF3、CN、CON(CH3)2、およびSO2N
(CH3)2で構成されるグループから選択される、請求項1または請求項2に
記載の化合物。 - 【請求項4】 XがCHである、請求項1から3までのいずれか一項に記載
の化合物。 - 【請求項5】 R1がSO2CF3、SO2CH3、COCH3、CF3、
およびCNで構成されるグループから選択され、XがCHである、請求項1から
4までのいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項6】 R2がn−プロピルおよびエチルで構成されるグループから
選択される、請求項1から5までのいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項7】 XがCHであり、R1がSO2CH3であり、R2がn−プ
ロピルである、請求項1から6までのいずれか一項に記載の化合物。 - 【請求項8】 前記化合物が4−(3−メタンスルホニル−フェニル)−1
−プロピル−ピペリジンである、請求項1から7までのいずれか一項に記載の化
合物。 - 【請求項9】 請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物を含む医
薬組成。 - 【請求項10】 中枢神経系の障害を治療するための、請求項9に記載の医
薬組成。 - 【請求項11】 ドーパミンの介在する障害を治療するための、請求項10
に記載の医薬組成。 - 【請求項12】 医原性および非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジ
ーおよびジストニーのような運動障害、チック、震顫、トゥレット病、連発性吃
音およびその他の言語障害で構成されるグループから選択される状態を治療する
ための、請求項9から11までのいずれか一項に記載の医薬組成。 - 【請求項13】 精神分裂病および分裂病様障害を含む医原性および非医原
性の精神病および幻覚症で構成されるグループから選択される状態を治療するた
めの、請求項9から11までのいずれか一項に記載の医薬組成。 - 【請求項14】 抑鬱症、鬱病および強迫性疾病を含む気分障害および不安
性障害で構成されるグループから選択される状態を治療するための、請求項9か
ら11までのいずれか一項に記載の医薬組成。 - 【請求項15】 注意欠陥障害、自閉障害、運動緩慢と精神過程緩慢および
認識機能不全を含む神経発達障害および老人性障害で構成されるグループから選
択される状態を治療するための、請求項9から11までのいずれか一項に記載の
医薬組成。 - 【請求項16】 睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満症、および頭痛その
他の痛みで構成されるグループから選択される状態を治療するための、請求項9
から11までのいずれか一項に記載の医薬組成。 - 【請求項17】 運動機能の改善、認識機能および関連する神経組織変性で
の情緒障害および発達障害の改善、および精神分裂病と分裂病様障害とで構成さ
れるグループから選択される状態の外傷性、毒性、炎症性、感染性、腫瘍性、血
管性、低酸素性ないし代謝性の原因療法によって誘発される脳傷害の後の改善の
ための、請求項9から11までのいずれか一項に記載の医薬組成。 - 【請求項18】 薬物性の傷害を治療するための、請求項9から11までの
いずれか一項に記載の医薬組成。 - 【請求項19】 中枢神経系の傷害を治療する医薬組成を製造するための、
請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物の用途。 - 【請求項20】 前記医薬組成がドーパミン介在性の障害の治療のためのも
のである、請求項19に記載の用途。 - 【請求項21】 前記医薬組成が、医原性および非医原性のパーキンソン症
候群、ジスキネジーおよびジストニーのような運動障害、チック、震顫、トゥレ
ット病、連発性吃音およびその他の言語障害で構成されるグループから選択され
る状態を治療するためのものである、請求項19または請求項20に記載の用途
。 - 【請求項22】 前記医薬組成が、精神分裂病および分裂病様障害を含む医
原性および非医原性の精神病および幻覚症で構成されるグループから選択される
状態を治療するためのものである、請求項19または請求項20に記載の用途。 - 【請求項23】 前記医薬組成が、抑鬱症、鬱病および強迫性疾病を含む気
分障害および不安性障害で構成されるグループから選択される状態を治療するた
めのものである、請求項19または請求項20に記載の用途。 - 【請求項24】 前記医薬組成が、注意欠陥障害、自閉障害、運動緩慢と精
神過程緩慢および認識機能不全を含む神経発達障害および老人性障害で構成され
るグループから選択される状態を治療するためのものである、請求項19または
請求項20に記載の用途。 - 【請求項25】 前記医薬組成が、睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満症
、および頭痛その他の痛みで構成されるグループから選択される状態を治療する
ためのものである、請求項19または請求項20に記載の用途。 - 【請求項26】 前記医薬組成が、運動機能の改善、認識機能および関連す
る神経組織変性での情緒障害および発達障害の改善、および精神分裂病と分裂病
様障害とで構成されるグループから選択される状態の外傷性、毒性、炎症性、感
染性、腫瘍性、血管性、低酸素性ないし代謝性の原因療法によって誘発される脳
傷害の後の改善のためのものである、請求項19または請求項20に記載の用途
。 - 【請求項27】 前記医薬組成が薬物性の障害を治療するためのものである
、請求項19または請求項20に記載の用途。 - 【請求項28】 請求項1から8までのいずれか一項に記載の化合物の医薬
的に活性な量が前記患者に投薬される、障害治療の方法。 - 【請求項29】 ドーパミン介在性の障害を治療するための、請求項28に
記載の方法。 - 【請求項30】 医原性および非医原性のパーキンソン症候群、ジスキネジ
ーおよびジストニーのような運動障害、チック、震顫、トゥレット病、連発性吃
音およびその他の言語障害で構成されるグループから選択される状態を治療する
ための、請求項28または請求項29に記載の方法。 - 【請求項31】 精神分裂病および分裂病様障害を含む医原性および非医原
性の精神病および幻覚症で構成されるグループから選択される状態を治療するた
めの、請求項28または請求項29に記載の方法。 - 【請求項32】 抑鬱症、鬱病および強迫性疾病を含む気分障害および不安
性障害で構成されるグループから選択される状態を治療するための、請求項28
または請求項29に記載の方法。 - 【請求項33】 注意欠陥障害、自閉障害、運動緩慢と精神過程緩慢および
認識機能不全を含む神経発達障害および老人性障害で構成されるグループから選
択される状態を治療するための、請求項28または請求項29に記載の方法。 - 【請求項34】 睡眠障害、性的障害、摂食障害、肥満症、および頭痛その
他の痛みで構成されるグループから選択される状態を治療するための、請求項2
8または請求項29に記載の方法。 - 【請求項35】 運動機能の改善、認識機能および関連する神経組織変性で
の情緒障害および発達障害の改善、および精神分裂病と分裂病様障害とで構成さ
れるグループから選択される状態の外傷性、毒性、炎症性、感染性、腫瘍性、血
管性、低酸素性ないし代謝性の原因療法によって誘発される脳傷害の後の改善の
ための、請求項28または請求項29に記載の方法。 - 【請求項36】 薬物性障害を治療するための、請求項28または請求項2
9に記載の方法。
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Cited By (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2008515951A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット | 4−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−n−プロピルピペリジンの合成方法 |
JP2009007358A (ja) * | 1999-12-22 | 2009-01-15 | Neurosearch Sweden Ab | ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター |
JP2010523651A (ja) * | 2007-04-12 | 2010-07-15 | エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ | 改善された心血管副作用プロフィールを呈する、ドーパミン受容体安定剤/調節剤のn−オキシド誘導体及び/又はジ−n−オキシド誘導体 |
JP2013536825A (ja) * | 2010-09-03 | 2013-09-26 | イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー | ドパミン作動性安定化剤として有用なプリドピジンの重水素化類似体 |
JP2014525470A (ja) * | 2011-09-07 | 2014-09-29 | イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー | プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 |
JP2017519839A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-07-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
JP2018506569A (ja) * | 2015-02-25 | 2018-03-08 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 認知機能を改善するため、およびアルツハイマー病を治療するためのプリドピジンの使用 |
Families Citing this family (48)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
USRE46117E1 (en) | 1999-12-22 | 2016-08-23 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Modulators of dopamine neurotransmission |
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PE20020690A1 (es) * | 2000-11-03 | 2002-08-23 | Upjohn Co | Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas |
IL160307A0 (en) * | 2001-08-31 | 2004-07-25 | Univ Rockefeller | Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-b-mediated signaling in brain |
DE602005017784D1 (de) * | 2004-06-08 | 2009-12-31 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab | Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission |
SE0401465D0 (sv) * | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
JP4937124B2 (ja) | 2004-06-08 | 2012-05-23 | エヌエスエービー,フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット,スヴェリエ | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン/ピペラジン |
US7851629B2 (en) * | 2004-06-08 | 2010-12-14 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission |
MXPA06014213A (es) * | 2004-06-18 | 2007-03-12 | Neurosearch As | Novedosos derivados de piperazina sustituidos por alquilo y su uso como inhibidores de la recaptacion del neurotransmisor monoamina. |
AU2005293755A1 (en) * | 2004-10-13 | 2006-04-20 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines |
ATE435216T1 (de) * | 2005-02-10 | 2009-07-15 | Neurosearch As | Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren |
SE529246C2 (sv) | 2005-10-13 | 2007-06-12 | Neurosearch Sweden Ab | Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission |
WO2007065655A1 (en) | 2005-12-07 | 2007-06-14 | Neurosearch Sweden Ab | Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission |
DE602007011043D1 (de) * | 2006-03-10 | 2011-01-20 | Univ New York State Res Found | Tropan-prodrugs mit aktivität auf dem zns |
KR20090088379A (ko) * | 2006-10-27 | 2009-08-19 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 파탄적 행동 장애의 치료방법 |
WO2008095221A1 (en) * | 2007-02-07 | 2008-08-14 | Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd | Treatment of adhd |
MX2009012716A (es) | 2007-06-05 | 2009-12-14 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | Nuevas fenilpirrolidinas disustituidas como moduladores de la neurotransmision catecolaminergica cortical. |
ES2528040T3 (es) * | 2007-06-18 | 2015-02-03 | A.Carlsson Research Ab | Uso de estabilizadores de dopamina |
JP2011519839A (ja) * | 2008-04-29 | 2011-07-14 | エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ | ドーパミン神経伝達のモジュレーター |
MX2010011724A (es) * | 2008-04-29 | 2010-11-30 | Nsab Af Neurosearch Sweden Ab | Moduladores de neurotransmision de dopamina. |
US8492372B2 (en) * | 2008-04-29 | 2013-07-23 | Integrated Research Laboratories Sweden Ab | Modulators of dopamine neurotransmission |
SG10201507362TA (en) | 2009-08-05 | 2015-10-29 | Intra Cellular Therapies Inc | Novel Regulatory Proteins And Inhibitors |
JP6173693B2 (ja) * | 2010-02-24 | 2017-08-02 | リサーチ・トライアングル・インスティチュート | アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト |
WO2011107583A1 (en) | 2010-03-04 | 2011-09-09 | Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige | Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders |
DK2618826T3 (en) * | 2010-09-20 | 2016-08-01 | A Carlsson Res Ab | Phenylpiperdine FOR TREATMENT OF DEMENTIA |
US9012476B2 (en) | 2011-12-08 | 2015-04-21 | IVAX International GmbH | Hydrobromide salt of pridopidine |
CN104470585A (zh) | 2012-04-04 | 2015-03-25 | 爱华克斯国际有限公司 | 用于联合疗法的药物组合物 |
US11298361B2 (en) | 2012-07-12 | 2022-04-12 | Emalex Biosciences, Inc. | Fused benzazepines for treatment of Tourette's Syndrome |
AU2013323133A1 (en) * | 2012-09-27 | 2015-05-07 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular Huntington's disease |
US11090297B2 (en) | 2013-06-21 | 2021-08-17 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Pridopidine for treating huntington's disease |
MX2015017307A (es) | 2013-06-21 | 2016-08-03 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Uso de pridopidina en dosis altas para el tratamiento de enfermedad de huntington. |
CA2927915C (en) * | 2013-10-18 | 2021-10-26 | Psyadon Pharmaceuticals, Inc. | Fused benzazepines for treatment of stuttering |
EP3096759B1 (en) | 2014-01-22 | 2022-04-06 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Modified release formulations of pridopidine |
CA2970799A1 (en) | 2014-12-22 | 2016-06-30 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | L-tartrate salt of pridopidine |
US11471449B2 (en) | 2015-02-25 | 2022-10-18 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease |
EP3294337A1 (en) | 2015-05-13 | 2018-03-21 | A.Carlsson Research AB | Treatment of debilitating fatigue |
AR105434A1 (es) | 2015-07-22 | 2017-10-04 | Teva Pharmaceuticals Int Gmbh | Proceso para preparar pridopidina |
US11738012B2 (en) | 2016-02-24 | 2023-08-29 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine |
JP7278210B2 (ja) * | 2016-08-24 | 2023-05-19 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | ジストニアを治療するためのプリドピジンの使用 |
JP6912574B2 (ja) | 2016-08-24 | 2021-08-04 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 機能低下を治療するためのプリドピジンの使用 |
CN109982686A (zh) * | 2016-09-16 | 2019-07-05 | 普瑞尼亚医疗发展有限公司 | 普利多匹定用于治疗rett综合征的用途 |
BR112019015000A2 (pt) | 2017-01-20 | 2020-04-07 | Agency Science Tech & Res | uso de pridopidina para o tratamento da síndrome do x frágil |
EP3357909A1 (en) | 2017-02-02 | 2018-08-08 | Sandoz AG | Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine |
JP7082186B2 (ja) | 2017-08-14 | 2022-06-07 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | プリドピジンによる筋萎縮性側索硬化症の治療方法 |
CN111278431A (zh) | 2017-08-30 | 2020-06-12 | 普瑞尼亚神经治疗有限公司 | 普利多匹定的高浓度剂型 |
JP2020533296A (ja) * | 2017-09-08 | 2020-11-19 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 薬物誘発性ジスキネジアを治療するためのプリドピジン |
WO2023049480A1 (en) * | 2021-09-25 | 2023-03-30 | Alexander Shulgin Research Institute | Substituted phenylalkylamines |
WO2023214412A1 (en) * | 2022-05-03 | 2023-11-09 | Prilenia Neurotherapeutics Ltd. | Processes and intermediates for the preparation of pridopidine |
Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3326916A (en) * | 1964-04-14 | 1967-06-20 | May & Baker Ltd | N-phenylpiperazine compounds |
JPS5439085A (en) * | 1977-01-14 | 1979-03-24 | Metabio Joullie Sa | Therapeutically useful mmtrifluoroomethylphenyll piperadine derivative |
JPS557274A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-19 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivative and its manufacture |
JPS5522690A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-18 | Synthelabo | 11phenylpiperazine derivative and its manufacture |
US4202898A (en) * | 1978-06-05 | 1980-05-13 | Synthelabo | Method of treating anxiety and depression |
JPH02256663A (ja) * | 1988-11-18 | 1990-10-17 | Sanofi Sa | 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 |
WO1998011068A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-derivate mit einer selektivität für den d-4 rezeptor |
WO1998047885A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity |
WO2000003713A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Nelson Jodi A | Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions |
Family Cites Families (40)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB850662A (en) | 1956-10-22 | 1960-10-05 | Parke Davis & Co | Substituted piperazines and processes for their production |
FR1459013A (fr) | 1964-08-05 | 1966-04-29 | Allen & Hanburys Ltd | Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine |
GB1060160A (en) * | 1964-08-05 | 1967-03-01 | Allen & Hanburys Ltd | 4-phenylpiperidine derivatives |
US3539573A (en) | 1967-03-22 | 1970-11-10 | Jean Schmutz | 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines |
ZA7546B (en) * | 1974-01-21 | 1976-08-25 | Parke Davis & Co | New antibacterial amide compounds and methods for their production |
US4267328A (en) * | 1978-08-01 | 1981-05-12 | Synthelabo | 1-Phenylpiperazines |
US4333942A (en) | 1979-08-03 | 1982-06-08 | Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh | Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines |
SE446335B (sv) * | 1982-03-30 | 1986-09-01 | Astra Laekemedel Ab | Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin |
US4518712A (en) | 1980-06-30 | 1985-05-21 | Taiho Pharmaceutical Company Limited | Piperazine derivative and analgesic composition containing the same |
GB2083476B (en) | 1980-09-12 | 1984-02-08 | Wyeth John & Brother Ltd | Heterocyclic compounds |
FR2501506A1 (fr) | 1981-03-11 | 1982-09-17 | Sanofi Sa | Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine |
US4415736A (en) | 1981-12-28 | 1983-11-15 | E. I. Du Pont De Nemours & Co. | Certain tetrahydropyridine intermediates |
EP0094159B1 (en) | 1982-05-10 | 1990-03-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Dihydropyridine derivatives, their production and use |
US4504660A (en) | 1982-07-06 | 1985-03-12 | American Home Products Corporation | Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives |
HU198454B (en) | 1987-12-14 | 1989-10-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds |
WO1991009594A1 (en) * | 1989-12-28 | 1991-07-11 | Virginia Commonwealth University | Sigma receptor ligands and the use thereof |
WO1991009954A1 (en) * | 1989-12-27 | 1991-07-11 | Resnick Michael A | Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences |
JP3176063B2 (ja) | 1991-04-17 | 2001-06-11 | ファルマシア・アンド・アップジョン・カンパニー | 新規中枢神経作用性置換フェニルアザシクロアルカン類 |
EP0591426A4 (en) | 1991-06-27 | 1996-08-21 | Univ Virginia Commonwealth | Sigma receptor ligands and the use thereof |
NZ240863A (en) | 1991-09-11 | 1995-04-27 | Mcneilab Inc | Substituted 4-aryl piperidine and 4-aryl piperazine derivatives, preparation and pharmaceutical compositions thereof |
GB9119932D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
ATE204262T1 (de) | 1991-09-18 | 2001-09-15 | Glaxo Group Ltd | Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten |
GB9119920D0 (en) | 1991-09-18 | 1991-10-30 | Glaxo Group Ltd | Chemical compounds |
CN1036395C (zh) * | 1992-03-19 | 1997-11-12 | 约翰韦恩兄弟有限公司 | 哌嗪衍生物的制备方法 |
US5502050A (en) | 1993-11-29 | 1996-03-26 | Cornell Research Foundation, Inc. | Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis |
CA2144669A1 (en) | 1994-03-29 | 1995-09-30 | Kozo Akasaka | Biphenyl derivatives |
WO1997003986A1 (fr) | 1995-07-19 | 1997-02-06 | Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. | Composes fusionnes de triazole |
US5892041A (en) | 1996-08-12 | 1999-04-06 | Neurogen Corporation | Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands |
SE9702799D0 (sv) * | 1997-07-25 | 1997-07-25 | Astra Ab | New compounds |
US6303627B1 (en) * | 1998-06-19 | 2001-10-16 | Eli Lilly And Company | Inhibitors of serotonin reuptake |
ATE316532T1 (de) * | 1998-07-10 | 2006-02-15 | Massachusetts Inst Technology | Liganden für metalle und metall-katalysiertes verfahren |
WO2000078728A1 (en) | 1999-06-22 | 2000-12-28 | Neurosearch A/S | Novel benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising these compounds |
SE9904723D0 (sv) | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission II |
SE9904724D0 (sv) * | 1999-12-22 | 1999-12-22 | Carlsson A Research Ab | New modulators of dopamine neurotransmission I |
EP1313477A4 (en) | 2000-07-15 | 2004-03-03 | Smithkline Beecham Corp | COMPILATIONS AND METHODS |
US7186715B2 (en) | 2001-01-08 | 2007-03-06 | Eli Lilly And Company | Piperazine- and piperidine-derivatives as melanocortin receptor agonists |
US20050004164A1 (en) | 2003-04-30 | 2005-01-06 | Caggiano Thomas J. | 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use |
US7160888B2 (en) | 2003-08-22 | 2007-01-09 | Warner Lambert Company Llc | [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia |
SE0401465D0 (sv) | 2004-06-08 | 2004-06-08 | Carlsson A Research Ab | New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission |
JP4937124B2 (ja) * | 2004-06-08 | 2012-05-23 | エヌエスエービー,フィリアル アフ ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット,スヴェリエ | ドーパミン神経伝達のモジュレーターとしての新規に提供されるフェニルピペリジン/ピペラジン |
-
1999
- 1999-12-22 SE SE9904724A patent/SE9904724D0/xx unknown
-
2000
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Patent Citations (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3326916A (en) * | 1964-04-14 | 1967-06-20 | May & Baker Ltd | N-phenylpiperazine compounds |
JPS5439085A (en) * | 1977-01-14 | 1979-03-24 | Metabio Joullie Sa | Therapeutically useful mmtrifluoroomethylphenyll piperadine derivative |
US4202898A (en) * | 1978-06-05 | 1980-05-13 | Synthelabo | Method of treating anxiety and depression |
JPS557274A (en) * | 1978-06-20 | 1980-01-19 | Synthelabo | Phenylpiperazine derivative and its manufacture |
JPS5522690A (en) * | 1978-08-01 | 1980-02-18 | Synthelabo | 11phenylpiperazine derivative and its manufacture |
JPH02256663A (ja) * | 1988-11-18 | 1990-10-17 | Sanofi Sa | 不安および不安抑うつ障害の処置に有用な医薬組成物の調製へのトリフルオロメチルフェニルテトラヒドロピリジンの使用 |
WO1998011068A1 (de) * | 1996-09-13 | 1998-03-19 | Merck Patent Gmbh | Piperazin-derivate mit einer selektivität für den d-4 rezeptor |
WO1998047885A1 (en) * | 1997-04-18 | 1998-10-29 | Smithkline Beecham Plc | A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity |
WO2000003713A1 (en) * | 1998-07-14 | 2000-01-27 | Nelson Jodi A | Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions |
Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2009007358A (ja) * | 1999-12-22 | 2009-01-15 | Neurosearch Sweden Ab | ドーパミン神経伝達の新たなモジュレーター |
JP2008515951A (ja) * | 2004-10-13 | 2008-05-15 | ニューロサーチ スウェーデン アクチボラゲット | 4−(3−メタンスルホニルフェニル)−1−n−プロピルピペリジンの合成方法 |
JP2010523651A (ja) * | 2007-04-12 | 2010-07-15 | エヌエスエイビー、フィリアル アヴ ノイロサーチ スウェーデン エービー、スヴェーリエ | 改善された心血管副作用プロフィールを呈する、ドーパミン受容体安定剤/調節剤のn−オキシド誘導体及び/又はジ−n−オキシド誘導体 |
JP2013536825A (ja) * | 2010-09-03 | 2013-09-26 | イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー | ドパミン作動性安定化剤として有用なプリドピジンの重水素化類似体 |
JP2014525470A (ja) * | 2011-09-07 | 2014-09-29 | イバックス・インターナショナル・ゲーエムベーハー | プリドピジン塩酸塩の新規な多形形態 |
JP2017519839A (ja) * | 2014-06-30 | 2017-07-20 | テバ ファーマシューティカル インダストリーズ リミティド | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
JP2020143072A (ja) * | 2014-06-30 | 2020-09-10 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
JP7035108B2 (ja) | 2014-06-30 | 2022-03-14 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | プリドピジンの類似体、それらの製造および使用 |
JP2018506569A (ja) * | 2015-02-25 | 2018-03-08 | テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハーTeva Pharmaceuticals International GmbH | 認知機能を改善するため、およびアルツハイマー病を治療するためのプリドピジンの使用 |
JP2021073206A (ja) * | 2015-02-25 | 2021-05-13 | プリレニア ニューロセラピューティクス リミテッド | 認知機能を改善するため、およびアルツハイマー病を治療するためのプリドピジンの使用 |
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