NO324874B1 - Modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon - Google Patents

Modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon Download PDF

Info

Publication number
NO324874B1
NO324874B1 NO20065825A NO20065825A NO324874B1 NO 324874 B1 NO324874 B1 NO 324874B1 NO 20065825 A NO20065825 A NO 20065825A NO 20065825 A NO20065825 A NO 20065825A NO 324874 B1 NO324874 B1 NO 324874B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
accordance
treatment
pharmaceutical composition
disorders
group
Prior art date
Application number
NO20065825A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20065825L (no
Inventor
Clas Ake Sonesson
Joakim Tedroff
Bengt Andersson
Susanna Waters
Original Assignee
Neurosearch Sweden Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20065825L publication Critical patent/NO20065825L/no
Application filed by Neurosearch Sweden Ab filed Critical Neurosearch Sweden Ab
Publication of NO324874B1 publication Critical patent/NO324874B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Abstract

Det beskrives nye 3-substituerte 4-(fenyl-N-alkyl)-piperazine- og 4-(fenyl-N-alkyl)-piperidinforbindelser av Formel 1, hvor X er N, CH eller C, imidlertid slik at X kun kan være C dersom forbindelsen omfatter en dobbeltbinding ved den prikkede linje; Ri er OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, N02 og CONHR3, og idet X er CG eller C, kan Ri også være CF3, CN, F, Cl, Br eller I; R2 er en Ci-C4-alkyl, en allyl, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluorpropyl, 4,4,4-trifluorbutyl eller (CH2)-R4; R3 er en Ci-C3-alkyl, CF3, eller N(R2)2; R4 er C3-C6-cykloalkyl, 2-tetrahydrofuran eller 3-tetrahydrofuran, og likeledes farmasøytisk akseptable salter derav. Det beskrives også farmasøytiske materialer som omfatter forbindelsene, og fremgangsmåter hvor de ovenfor angitte forbindelser anvendes for behandling av forstyrrelser i det sentrale nervesystem.

Description

Område for oppfinnelsen
Den foreliggende oppfinnelse vedrører 3-substituert 4-(fenyl-N-alkyl)-piperazin-forbindelser, farmasøytiske materialer og farmasøytiske sammensetninger derav, samt anvendelser av forbindelsene.
Bakgrunn og teknikkens stilling
Dopamin er en neurotransmitter i hjernen. Siden dens oppdagelse, i 1950-årene, er funksjonen til dopamin i hjernen i utstrakt grad blitt undersøkt. Det er således i dag godt etablert at dopamin er essensiell i flere aspekter av hjernefunksjon, inkluderende motor, kognitive, sen-soriske, emosjonelle og autonome (f.eks. regulering av appetitt, kroppstemperatur, søvn) funksjoner. Således vil modulering av dopaminerge funksjoner være nyttige i behandling av et bredt spekter av forstyrrelser som påvirker hjernefunksjoner. Faktisk behandles både neurologiske og psykiatriske forstyrrelser med medisineringer basert på interaksjoner med dopaminsystemer og dopaminreseptorer i hj ernen.
Medikamentet som virker på, direkte eller indirekte, sentrale dopaminreseptorer anvendes vanligvis i behandlingen av neurologiske og psykiatriske forstyrrelser, f.eks. Parkinson's sykdom og schizofreni. Dagens til-gjengelige dopaminerge farmasøytika har flere bieffekter, så som ekstrapyridimale bieffekter og tardiv dyskinesi for dopaminerge antagonister anvendt som antipsykotiske midler, og dyskinesi og psykoser for dopaminerge agonister anvendt i anti-Parkinson-midler. De terapeutiske effekter er i mange sammenhenger ikke tilfredsstillende. For å forbedre effektiviteten og redusere bieffektene av dopaminerge farmasøytika, søkes det etter nye dopaminreseptorligander med selektivitet ved spesifikke dopaminreseptor subtyper eller regional selektivitet. I denne sammenheng utvikles det også partielle dopaminreseptoragonister, dvs. dopaminreseptorligander med en viss grad, men ikke full indre aktivitet ved dopaminreseptorene, for å oppnå en optimal grad av stimulering av dopaminreseptorene, og unngå utstrakt dopaminreseptorblokkade eller for høy stimulering.
Forbindelser som tilhører klasser av substituerte 4-(fenyl-N-alkyl)piperazin og substituerte 4-(fenyl-N-pipe-ridiner) er tidligere blitt rapportert. Blant disse forbindelser er noen inaktive i CNS, noen oppviser seroto-nergiske eller blandete serotonergiske/dopaminergiske farmakologiske profiler, mens andre er fullstendige eller partielle dopaminreseptorantagonister eller agonister med høy affinitet for dopaminreseptorer.
Et antall 4-fenylpiperaziner og 4-fenyl-piperidin-derivater er kjent og beskrevet, f.eks. i Costall et al., European J. Pharm., vol 31, p 94 (1975), og Mewshaw
et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., vol 8, p 295 (1998). De rapporterte forbindelser er substituerte 4-fenyl-piperaziner, og de fleste av disse er 2-, 3- eller 4-OH-fenyl-substituert, og oppviser DA-autoreseptor-agonistegenskaper.
R. W. Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeut., vol 218, p 636 (1981) beskriver substituerte piperaziner (f.eks. 1-(m-trifluormetylfenyl)piperazin)) som rapporteres å virke som serotonin-agonister og inhiberer serotonin-opptak. R. W. Fuller et al., Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., vol 17, p 551 (1977) beskriver de komparative effekter på 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre, og Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol., vol 29, p 201 (1980) beskriver de komparative effekter på 5-hydroksyindoleddiksyre-konsentrasjon i rottehjerne ved 1-(p-klorfenol)-piperazin.
J. Boissier et al., Chem. Abstr., 61:10691c beskriver disubstituerte piperaziner. Forbindelsene rapporteres å være adrenolytiske, antihypertensive, potensiatorer av barbiturater, og depressanter i forhold til det sentrale nervesystem.
Et antall forskjellige substituerte piperaziner er blitt publisert som ligander ved 5-HTiA-reseptorer, f.eks. R. A. Glennon et al., J. Med. Chem., vol 31, p 1968 (1988) og B. J. van Steen, J. Med. Chem., vol 36, p 2751 (1993), M. L. Dukat, J. Med. Chem., vol 39, p 4017 (1996). R. A. Glennon beskriver, i Internasjonal Patentsøknad WO 93/00313 og WO 91/09594, forskjellige aminer, blant dem substituerte piperaziner, som sigma-reseptor-ligander. Kliniske forsøk som undersøker egenskapene til sigma-reseptorligandene i schizofrene pasienter har ikke generert bevis på antipsykotisk aktivitet, eller aktivitet i noen andre CNS-forstyrrelser. To av de mest utstrakt studerte selektive sigma-reseptor-antagonister, BW234U (rimcazol) og BMY14802, har begge ikke fungert i kliniske forsøk i schizofrene pasienter (Borison et al., 1991, Psycho- pharmacol Bull vol 27(2): p 103-106; Gewirtz et al., 1994,
Neuropsychopharmacology, vol 10, p 37-40.
Videre beskriver WO 93/04684 og GB 2.027.703 også spesifikke substituerte piperaziner som er nyttige i behandlingen av CNS-forstyrrelser.
Sammendrag av oppfinnelsen
Formålet med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye farmasøytisk aktive materialer, spesielt nyttige i behandling av forstyrrelser i det sentrale nervesystem, og som ikke har de ulemper som er forbundet med de ovenfor beskrevne substanser.
I det arbeid som førte frem til foreliggende oppfinnelse ble det funnet at det er ønskelig å tilveiebringe substanser med spesifikke farmakologiske egenskaper, nemlig substanser som har modulerende effekter på dopamin-neurotransmisjon. Disse egenskaper er ikke tidligere blitt beskrevet, og de er ikke mulig å oppnå med de tidligere kjente forbindelser. Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse har en svært overraskende og interessant dualistisk dopaminergisk virkningsprofil med antagonist-lignende effekter på hjerne-neurokjemi, og milde agonist-lignende effekter på normal adferd, men de induserer inhibering av adferd i former av hyperaktivitet.
Den foreliggende oppfinnelse vedrører således nye 3-substituerte 4-(fenyl-N-alkyl)-piperaziner og 3-substituerte-4-(fenyl-N-alkyl)-piperidiner i form av fri base eller farmasøytisk akseptable salter derav, farmasøytiske materialer inneholdende nevnte forbindelser, og anvendelse av nevnte forbindelser i terapi.
Ett formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe nye forbindelser for terapeutisk anvendelse, og mer bestemt forbindelser for å modulere dopaminerge systemer i mammalske hjerner, inkluderende hjernen til mennesket.
Et annet formål med foreliggende oppfinnelse er å tilveiebringe forbindelser med terapeutiske effekter etter oral administrering.
Nærmere bestemt vedrører foreliggende oppfinnelse en 3-substituert 4-(fenyl-N-alkyl)-piperazin-forbindelse,
som har Formel 1:
Ri er valgt fra gruppen som består av OS02CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, og COCH2CH3, hvor R3 er som definert nedenfor,
R2 er valgt fra gruppen som består av Ci-C4-alkyler, allyler, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trif luorpropyl og 4,4,4-trifluorbutyl,
R3 er valgt fra gruppen som består av Ci-C3-alkyler, CF3 og N(CH3)2,
med det forbehold at når Ri er SO2R3 og R3 er et C1-C3 alkyl, er R2 ikke CH2CH2OCH3,
eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
Det er foretrukket at Ri er valgt fra gruppen som består av OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, og S02N(CH3)2. Videre foretrekkes det at R2 er valgt fra gruppen som består av n-propyl og etyl.
Oppfinnelsen vedrører også et farmasøytisk materiale som omfatter en forbindelse i samsvar med et av kravene 1-3 og et eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tynnere. Et foretrukket farmasøytisk materiale er kjennetegnet ved det benyttes for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene Parkinsonismer, dyskinesier, dystonier og Tourette's sykdom. Videre fortrekkes det et farmasøytisk materiale som benyttes for behandling av Parkinsons sykdom, av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene psykoser og hallusinasjoner, av en tilstand valgt fra schizofreni og schizofreniforme forstyrrelser samt av en tilstand valgt fra gruppen som består av humør- og angstforstyrrelser. Særlig fortrukket er et farmasøytisk materiale som er kjennetegnet ved at nevnte humør- og angstforstyrrelser er valgt blant manodepressiv sykdom, depresjon og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse.
Videre omfatter foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som er egnet til behandling av gruppen som består av oppmerksomhetssviktforstyrrelser, autisme og kognitive dysfunksjoner. Det foretrekkes en farmasøytisk sammensetning som er til behandling av Huntington's sykdom og søvnforstyrrelser samt til behandling av substansrelaterte forstyrrelser forbundet med alkoholmisbruk eller et vanedannende medikament. Videre forektrekkes det en farmasøytisk sammensetning som er formulert for oral administrasjon. Særlig fortrekkes det at den er formulert som en tablett. Den kan også formuleres som en kapsel. Videre foretrekkes det en farmasøytisk sammensetning som er formulert for administrasjon ved injeksjon.
Oppfinnelsen vedrører også en anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene Parkinsonismer, dyskinesier, dystonier og Tourette's sykdom, for behandling av behandling av Parkinsons sykdom, samt for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene psykoser og hallusinasjoner. Det foretrekkes også en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand valgt fra schizofreni og schizofreniforme forstyrrelser. Tilstanden som behandles kan også være valgt fra gruppen som består av humør- og angstforstyrrelser. Særlig foretrukket er en anvendelse av en forbindelse hvor nevnte humør- og angstforstyrrelser er valgt blant manodepressiv sykdom, depresjon og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse.
Det foretrekkes også en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av gruppen som består av oppmerksomhetssviktforstyrrelser, autisme og kognitive dysfunksjoner samt av søvnforstyrrelser. Særlig fortrekkes det en anvendelse av en forbindelse for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av Huntington's sykdom samt av substansrelaterte forstyrrelser forbundet med alkoholmisbruk eller et vanedannende medikament.
Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse oppviser dopamin-modulerende egenskaper og er nyttige i behandling av flere sentralnervesystemforstyrrelser, inkluderende både psykiatriske og neurologiske symptomer.
Sykdommer hvor forbindelsene med modulerende effekter på dopaminerge systemer kan være nyttige, er forstyrrelser relatert til aldring, for å hindre bradykinesi og depresjon og for forbedring av mentale funksjoner. De kan også anvendes for å forbedre kognitive funksjoner, og relaterte emosjonelle forstyrrelser i neurodegenerative og utviklingsforstyrrelser, og likeledes etter hjerneskade.
Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse
anvendes for å forbedre symptomer på psykose, inkluderende schizofreni og schizofreniforme forstyrrelser, og likeledes medikamentinduserte psykotiske forstyrrelser. Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan også anvendes i adferdsforstyrrelser som vanligvis først diagnostiseres i spedbarn, barndom, eller ungdomstid, og likeledes i impulskontroll-forstyrrelser. Også taleforstyrrelser så som stamming kan forbedres. De kan også anvendes for å behandle substans-misbruks-forstyrrelser og likeledes forstyrrelser karakterisert med misbruk av næringsstoffer.
Sinnstemnings- og angstforstyrrelser,
personalitetsforstyrrelser, og omstillingshysteri kan også behandles med forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen.
Neurologiske indikasjoner inkluderer behandling av Huntington's sykdom og andre bevegelsesforstyrrelser, og likeledes bevegelsesforstyrrelser indusert av medikamenter. "Urolige ben" og relaterte forstyrrelser, og likeledes narkolepsi kan også behandles med forbindelsene inkludert i samsvar med oppfinnelsen. De kan også forbedre mentale og motorfunksjoner i Parkinson's sykdom, og i relaterte parkinsonske syndromer. De kan også anvendes for å lindre tremor av forskjellig opprinnelse. De kan anvendes i behandling av hodepine, og anvendes for å forbedre hjernefunksjon etter vaskulær og traumatisk hjerneskade. Videre kan de anvendes for å stille smerter i tilstander karakterisert av økt muskeltone.
Forbindelsene i samsvar med foreliggende oppfinnelse er uventet blitt funnet å virke spesifikt på dopaminerge systemer i hjernen. De har effekter på biokjemiske indisier i hjernen med de karakteristiske trekk av selektive dopa-minantagonister, f.eks. ved å produsere økninger i konsen-trasjoner av dopaminmetabolitter.
Dopaminreseptor-antagonister undertrykker karakte-ristisk adferdsaktivitet og induserer katalepsi, mens forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse ikke viser noen, eller kun begrenset, inhibitoriske effekter på spontanloko-motering. I motsetning, kan de indusere en liten adferdsaktivering med påfølgende økning i småskalabevegelser, f.eks. stopp i senter av adferdsopptaksarenaen, tilsvarende det som induseres av dopaminerge agonister. Adferdsaktive-ringen er begrenset, og når ikke den uttalte økning i aktivitet som induseres av direkte eller indirekte dopaminerge atonister. På andre side reduserer de foretrukne substanser økning i aktivitet indusert av direkte- eller indirekte dopaminerge agonister, dvs. d-amfetamin og kongenerere.
Således har forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse overraskende vist en interessant dopaminergisk virkningsprofil med antagonistisk-lignende effekter på hjerne-neurokjemi og milde agonist-lignende effekter på normal adferd, med inhibering av adferd i former av hyperaktivitet. Virkningsprofilen antyder modulatoriske effekter på dopaminerge funksjoner, klart forskjellig fra kjente forbindelser som tilhører disse kjemiske klasser eller effekter antatt for typiske dopaminreseptorantagonister eller -agonister fra disse eller andre kjemiske klasser.
Gitt innvirkningen av dopamin i et bredt spekter av CNS-funksjoner og mangelen på kliniske preparater som synes å virke for dopaminsystemene, vil den nye klasse av dopaminerge modulatorer som presenteres med foreliggende oppfinnelse vise seg å være overlegne dagens kjente dopaminerge forbindelser i behandling av flere forstyrrelser relatert til dysfunksjoner i CNS, i termer av effektivitet og likeledes bieffekter.
Noen forbindelser i samsvar med foreliggende oppfinnelse er funnet å ha overraskende gode farmakokinetiske egenskaper, inkluderende høy oral biotilgjengelighet. De er således stabile for fremstilling av oralt administrerte farmasøytika. Det er ingen retningslinjer i teknikkens stilling for å oppnå forbindelser med denne effekt på dopaminsystemer i hjernen.
Detaljert beskrivelse av oppfinnelsen Farmakologi
Det foreligger bevis på at neurotransmisjon i CNS er forstyrret i psykiatriske og neurologiske sykdommer. I mange tilfeller, f.eks. i schizofreni eller Parkinson's sykdom, er farmakoterapier basert på antagonisme eller agonisme ved dopaminreseptorene nyttige, men ikke optimale. I de senere år er det gjort mye for å finne nye og selektive ligander for dopaminreseptorsubtyper (Di, D2, D3, D4, D5) med det som formål å forbedre effektivitet, og å redusere bieffekter.
Den foreliggende oppfinnelse tilveiebringer et nytt prinsipp for nye terapeutika basert på interaksjoner med dopaminsystemer. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen har effekter på hjerne-neurokjemi tilsvarende til antagonister ved dopamin D2-reseptorer. I motsetning til for tiden an-vendte dopaminreseptor-antagonister, viser forbindelsene ifølge oppfinnelsen ingen, eller begrensede inhibitoriske effekter på spontan bevegelse. De kan indusere adferdsaktivering med ledsagende økning i småskala-bevegelser, f.eks. stopp i senter av adferdsopptaksarena, tilsvarende til det som induseres av dopaminerge agonister. Adferdsaktiviteten er begrenset, og når ikke opp til den utstrakte økning i aktivitet indusert av direkte eller indirekte dopaminreseptoragonister. Overraskende viser det seg at foretrukne substanser faktisk kan redusere økningen i aktivitet indusert av direkte eller indirekte dopaminerge agonister, dvs. d-amfetamin og kongenerer.
De foretrukne strukturer er substituert i metaposisjon på den aromatiske ring. Et eksempel på en slik forbindelse er metansulfonisk syre 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)-fenylester, som er vist i Eksempel 14 nedenfor. I rotter øker denne forbindelse 3,4-dihydroksyfenyl-eddiksyre i striatum fra 1265174 (kontroller) til 3208±236 ng/g vev 50
|.Lmol/kg s.c. i kombinasjon med en svak økning i adferdsaktivitet; 1495±328 cm/30 min. (kontroller) til 2126±240 cm/30 min. ved 50 |.imol/kg s.c, n=4. Et ytterligere foretrukket eksempel på en forbindelse i samsvar med foreliggende oppfinnelse er 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-1-propyl-piperidin, videre illustrert i Eksempel 6. I rotter øker denne forbindelse 3,4-dihydroksy-fenyleddiksyre i striatum fra 914 ± 19 (kontroller) til 1703119 ng/g vev ved 50 jomol/kg s.c. Denne økning i dopamin-turnover etterfølges av en trend mot en økning i motoraktivitet fra 2030 ± 299 cm/60 min., til 28791398 cm/60 min., p=0,14. I dyr som er habituert til motilimeterboksen, øker forbindelsene beskrevet i Eksempel 6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-lpropyl-piperidin, adferdsaktiviteten fra 476 ± 279 cm/60 min.
(kontroller) til 1243±72 cm/60 min., p<0,05, n=4, og 4-dihydroksyfenyleddiksyre i striatum fra 975123 (kontroller) til 20741144 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=A.
I tillegg har forbindelsen beskrevet i Eksempel 6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-1-propyl-piperidin, evnen til å redusere adferdsaktivering indusert av både d-amfetamin (1,5 mg/kg s.c.) og dizolcipin (Mk-801, 0,7 mg/kg i.p.).
d-amfetamin-hyperaktivitet er redusert fra 1069412165 cm/60 min. 18391344 cm/60 min., p<0,05, n=4, ved 50 pmol/kg s.c. av forbindelsen beskrevet i Eksempel 6 og adferdsaktivering indusert av dizolcipin (Mk-801) er redusert fra 3258014303 cm/60 min., til 18197 1 1389 cm/60 min., p<0,05 ved 50
uitiol/kg s.c. Overraskende har forbindelsen beskrevet i Eksempel 6 en oral tilgjengelighet (F) på 85% i rotte.
I motsetning til de noe lignende forbindelser beskrevet i WO91/09594, mangler forbindelsen i Eksempel 6,
4-(3-metan-sulfonyl-fenyl)-1-propyl-piperidin affinitet ved sigmareseptoren, <50% inhibering av [<3>H]-DTG-binding (i samsvar med en metode for måling av sigmabinding beskrevet av Y. Shirayama et al., Eur. J. Pharmacol., vol 237, p 117
(1993)) ved 10 |.imol/L til rottehjernemembraner.
For å vise de overraskende effekter av forbindelsen i samsvar med oppfinnelsen, er noen av forbindelsene blitt sammenlignet med lignende forbindelser i samsvar med teknikkens stilling. Forbindelsene anvendt for sammenligning av forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen i de sammenlignende eksempler er således ikke forbindelser i samsvar med oppfinnelsen siden de ikke oppviser de ønskede egenskaper. Sammenlignende eksempel 1: 4-(4-metansulfonyl-fenyl)-1-propyl-piperidin viser at substitusjonen i para-posisjonen gir inaktive forbindelser. 4-(4-metansulfonyl-fenyl)-1-propyl-piperidin har ingen effekt på 3,4-dihydroksyfenyl-eddiksyre i striatum som vist i det neurokjemiske eksperiment; 988170 (kontroller) ng/g vev og 928151 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c. 4-(4-metansulfonyl-fenyl)-1-propyl-piperidin har ikke de egenskaper som er ønskelige i samsvar med oppfinnelsen.
Sammenlignende eksempel 2:
For å ytterligere illustrere viktigheten av substitusjonen i den aromatiske ring for de ønskede egenskaper, vises det at 4-fenyl-l-propyl-piperidin mangler aktivitet i adferdsanalysen i ikke-pre-behandlet rotte, 3661±494 cm/60 min., kontroller, til 2553+471 cm/60 min., p>0,05, n=4, ved 33 umol/kg og mangler effekter på 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre i triatum som demonstrert i det neurokjemiske eksperiment; 1027±31 (kontroller) ng/g vev og 1190±70 ng/g vev ved 33 (xmol/kg s.c, p>0,05, 4-(f enyl-l-propyl)-piperidin mangler også den ønskede inhibering av adferdsaktivitet i d-amfetamin-stimulert (17295+4738 cm/60 min. d-amfetamin), til 1376412919 cm/60 min., n=4, p»0,05 ved 33 pinol/kg.
Sammenlignende eksempel 3:
Videre er 1-fenyl-4-propyl-piperazin, beskrevet som en sigma-reseptorbindings-forbindelse i WO91/09594, funnet å redusere adferdsaktivitet i ikke-pre-behandlede dyr, fra 33701227, kontroller, til 19231204 cm/60 min., n=A, p<0,05 ved 33 ).tmol/kg s.c, og mangler således de egenskaper det søkes etter.
Sammenlignende eksempel 4:
Substitusjon i orto-posisjonen som eksemplifisert med 1-(2-metoksy-fenyl)-4-propyl-piperazin gir en forbindelse som øker 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre i striatum fra 102819 (kontroller) ng/g vev til 3836165 ng/g vev ved 50 [imol/kg s.c, p<0,05, n=4. Dette følges av adferdsinhibering som ikke søkes for i foreliggende oppfinnelse; 1651+300 cm/60 min. (kontroller) til 67134 cm/60 min., ved 50 ^.tmol/kg s.c, p<0, 05, n=4 .
Sammenlignende eksempel 5:
Egenskapene av substituenten i meta-posisjonen er viktig, l-propyl-4-(3-fluor-metyl-fenyl)-piperazin øker 3,4-dihydroksyfenyleddiksyre i striatum fra 1066146 (kontroller) ng/g vev til 3358+162 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, imidlertid etterfulgt av adferdsinhibering fra 1244+341 cm/60 min. (kontroller) til 2711137 ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og mangler således de egenskaper det søkes for med foreliggende oppfinnelse.
Sammenlignende eksempel 6:
Ytterligere, forbindelsen 3-(4-propyl-piperazin-l-yl)-benzonitril øker 3,4-dihydroksyfenyl-eddiksyre i striatum fra 1432157 (kontroller) ng/g vev til 44981243 ng/g vev ved 100 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og reduserer 5-hydroksyindol-eddiksyre fra 630116 (kontroller) ng/g vev til 484126 ng/g vev ved 100 umol/kg s.c, p<0,05, n=4. Disse effekter følges av adferdsinhibering fra 39591688 cm/60 min. (kontroller) til 6341266 ved 100 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og mangler således de egenskaper det søkes for med foreliggende oppfinnelse. 3-(4-propyl-piperazin-l-yl)-benzonitril har de følgende egenskaper: Smp. 159°C (fumarat)
MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV), 229 (M<+>, 28), 200 (bp), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Sammenlignende eksempel 7:
Ytterligere eksempel på viktigheten av substituenten er fremstilling 14 som ikke har noen effekt på 3,4-dihydroksy-fenyl-eddiksyre i striatum; 1121136 (kontroller) ng/g vev til 1169142 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c Sammenlignende eksempel 8: De fysikokjemiske egenskaper av substituenten på det basiske nitrogen er også viktig for den ønskede profil. Det er ikke mulig å anvende enhver substituent, som er eksemplifisert med l-fenetyl-4-(3-trifluormetyl-fenyl)-piperazin beskrevet som en sigmareseptorligand i WO91/09594 og WO93/00313 som har noen effekter på 3,4-dihydroksyfenyl-eddiksyre i striatum; 852+33 (kontroller) til 1406177 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, men også reduserer både 5-hydroksyindoleddiksyre i striatum fra 358±20 (kontroller) til 289±16 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og serotonin (5-HT) fra 379±10 (kontroller) til 282±6 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, som er en uønsket egenskap i samsvar med foreliggende oppfinnelse, men rapportert [IC<50>] på 20,3 nM ved 5-HTiA-reseptoren
(WO 93/00313).
Sammenlignende eksempel 9:
I tillegg har l-benzyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidin og 3-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-fenol, forbindelser med benzylisk substitusjon ved det basiske nitrogen, begge de uønskede egenskaper å interagere med serotonin-systemene i hjernen, l-benzyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidin øker 5-hydroksyindoleddiksyre i striatum fra 428±20 (kontroller) til 487±7 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og reduserer serotonin (5-HT) fra 442±15 (kontroller) til 345±18 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og induserer serotoninadferds-syndrom (serotoninadferds-syndrom er f.eks. beskrevet av Trickebank et al., Eur. J. Pharmacol., vol 106, pp 271-282, 1985). 3-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-fenol har den uønskede egenskap å øke 5-hydroksyindoleddiksyre i striatum fra 404±10 (kontroller) til 492±26 ng/g vev ved 50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4, og reduserer serotonin i den limbiske region (5-HT) fra 734±8 (kontroller) til 677±20 ng/g vev ved
50 umol/kg s.c, p<0,05, n=4,
Sammenlignende eksempel 10:
Substitusjon av det basiske nitrogen i samsvar med 2-[4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-l-yl)-etanol]
(beskrevet i GB 2.027.703) gir forbindelser som er inaktive i adferdsaktivitetstesten; 3238±1089 cm/60 min. (kontroller) til 3782±962 cm/60 min. ved 33 umol/kg s.c, n=4,
p>0,05, og likeledes i den neurokjemiske test; effekter på
3,4-dihydroksyfenyleddiksyre i striatum; 1158±126 (kontroller) til 1239+162 ng/g vev ved 33 umol s.c, n=4,
p>0,05.
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandling av forstyrrelser i det sentrale nervesystem, og spesielt for behandling av dopaminmedierte forstyrrelser. De kan f.eks. anvendes for å lindre symptomer på sinnstemningsforstyrrelser, i obesitet som et anorektisk middel og i andre spiseforstyrrelser, for å forbedre kognitive funksjoner og beslektede sinnstemningsforstyrrelser, for å forbedre kognitive og motorikk-dysfunksjoner assosiert med utviklingsforstyrrelser, for å forbedre alle symptomer for schizofreni og schizofreniforme forstyrrelser, og likeledes andre sykosser, for å forbedre pågående symptomer og likeledes for å hindre utvikling av nye psykotiske episoder, for å regulere patologiske forstyrrelser pga. næringsopptak, kaffe, te, tobakk, alkohol og vanedannende medikamenter etc
Forbindelsene i samsvar med oppfinnelsen kan således anvendes for å behandle symptomer i f.eks.: schizofreni og andre psykotiske forstyrrelser, så som katatoniske, disorganiserte, paranoide, residuell eller differensiert schizofreni; schizofreniforme forstyrrelser; schizoaffektive forstyrrelser, delusjonsforstyrrelser, korte, psykotiske forstyrrelser, delte psykotiske forstyrrelser; psykotiske forstyrrelser pga. en generell medisinsk tilstand med delusjoner og/eller hallusinasjoner; sinnstemningsforstyrrelser, så som depressive forstyrrelser, f.eks. dystymiske forstyrrelse eller hoveddepressiv forstyrrelse; bipolare forstyrrelser, f.eks. bipolar I-forstyrrelse, bipolar II-forstyrrelse, og cyklotymisk forstyrrelse; sinnstemningsforstyrrelse pga. en generell medisinsk tilstand med depressive
og/eller maniske trekk; og substans-indusert
humørforstyrrelse;
angstforstyrrelser, så som akutt stressforstyrrelse, agorafobi uten en historie av panisk forstyrrelse, angstforstyrrelse pga. generell medisinsk tilstand, generalisert angstforstyrrelse, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse, panikkforstyrrelse med agorafobi, panikkforstyrrelse uten agorafobi, post-traumatisk stressforstyrrelse, spesifikk fobi, sosial
fobi, og substans-indusert angstforstyrrelse, spiseforstyrrelser, så som anoreksia nervosa,
bulimi nervosa og obesitet;
søvnforstyrrelser så som dyssomnia, f.eks.
pust-relatert søvnforstyrrelse, cirkadiansk rytmesøvnforstyrrelse, hypersomnia, insomnia, narkolepsi, og døgnrymeforstyrrelse («jet
lag»);
impuls-kontroll-forstyrrelser, som ikke er klassifisert annet sted, så som intermittente eksplosiv forstyrrelse, kleptomani, patologisk
vedding/spilling, pyromani, og triko-tillomani; personalitetsforstyrrelser, så som paranoid,
schizoid eller schizotypal forstyrrelse, antisosial-, grensetilfelle-, histrioniske- og narcissistisk forstyrrelse; og unngående-,
avhengige-, obsessiv-kompulsiv forstyrrelse; medisin-induserte bevegelsesforstyrrelser, så
som neuroleptisk indusert parkinsonisme, neuroleptisk malignt syndrom, neuroleptisk-indusert akutt og tardiv dystoni, neuroleptisk-indusert akatisi, neuroleptisk-indusert tardiv-dyskinesi, medisinerings-indusert tremor, og
medisinerings-indusert dyskinesi; substans-relaterte forstyrrelser, så som misbruk, avhengighet, angstforstyrrelse, in-
toksinering, intoksineringsdelirium, psykotisk forstyrrelse, psykotisk forstyrrelse med depresjoner, stemningsforstyrrelser, vedvarende amnestisk forstyrrelse, vedvarende demens, vedvarende persepsjonsforstyrrelse, seksuell feilfunksjon, søvnforstyrrelse, abstinens og abstinensdelirium som skyldes anvendelse eller misbruk av alkohol, amfetamin (eller amfetamin-lignende substanser), koffein, cannabis, kokain, hallusinogener, inhaleringsmidler, nikotin, opioider, fencyklidin (eller fencyklidin-lignende substanser), sedative substanser, hypnotiske substanser, og/eller
anxiolytiske substanser;
forstyrrelser som vanligvis først diagnostiseres i spedbarn, barndom, eller ungdom, så som mental forstyrrelse; læreforstyrrelser, moto-rikkforstyrrelser, f.eks. utviklende koordi-nasjons f orstyrrelse; kommunikasjonsforstyr-relser, f.eks. taleuttrykksforstyrrelser, fonologiske forstyrrelser, reseptiv-ekspressiv språkforstyrrelse og stamming; pervasive utviklingsforstyrrelser, f.eks. Asperger's forstyrrelse, autistisk forstyrrelse,
disintegrative forstyrrelser i barndom, og Retfs forstyrrelse; konsentrasjonssvikt og ødeleggende adferdsforstyrrelser, f.eks. konsentrasjonssvikt/hyperaktivitetsforstyr-relse, adferdsforstyrrelse, og opposisjons-trassige forstyrrelse; forings- og spise-forstyrrelse til spedbarn eller tidlig barndom, f.eks. foringsforstyr-relse i spedbarn eller tidlig barndom, pica, rumineringsforstyrrelse, trekkeforstyrrelse, f.eks. kronisk motor eller vokal trekkeforstyrrelse, og Tourette's forstyrrelse; andre forstyrrelser i spedbarn,
barndom og ungdom, f.eks. selektiv mutisme, og
stereotypisk bevegelsesforstyrrelse;
delirium, demens, amnestisk og andre kognitive forstyrrelser så som Alzheimer's, Creutzfeldt-Jakob's sykdom, dødstraume, Huntington's sykdom, HIV-sykdom, Pick's sykdom og diffus
Lewy-kroppdemens;
omstillingshysteri;
forbindelser forbundet med normal aldring, så
som forstyrrelser i motorfunksjoner og mentale
funksjoner;
Parkinson's sykdom og relaterte forstyrrelser,
så som multiple systemantrofier, f.eks. stria-tonigral-degenerering, olivopontocerebellar-atrofi, og Shydrager's syndrom; progressiv supranukleær palsi, kortikobasal degenerering,
og vaskulær parkinsonisme;
tremorer, så som essensiell, ortostatisk, rest,
cerebellar, og sekundær tremor;
hodepine, så som migrene, cluster hodepine,
spenningstypehodepine og paroksymal hodepine; bevegelsesforstyrrelser så som dyskinesi,
f.eks. i generalmedisinsk tilstand, sekundær til traumer eller vaskulær hendelse, hemi-ballisme, atetose, Sydenham's chorea, og paroksysmal; dystonia, Ekbom's Syndrom (urolige ben); Wilson's sykdom; Hallerworden-Spatz
sykdom;
rehabiliteringsmedisin, f.eks. for å forbedre rehabilitering etter vaskulær- eller traumatisk
hjerneskade;
smerte i tilstander karakterisert ved øket muskulær tonus, så som fibromyalgi, myofascialt syndrom, dystonia, og parkinsonisme, og likeledes
betingelser relatert til de ovenfor som faller innenfor de bredeste definisjoner, men som ikke møter kriteriene for noen av de spesifikke forstyrrelser innen disse kategorier.
Syntese
Syntese av forbindelsen ifølge foreliggende oppfinnelse utføres med fremgangsmåter som er konvensjo-nelle for syntese av beslektede kjente forbindelser. Syntese av forbindelsene i Formel 1, generelt, omfatter reak-sjon av et mellomprodukt som forsynes til alkylgrupper med et mellomprodukt av piperidin eller piperazin som forsynes til amingruppen i Formel 2:
En hensiktsmessig metode for å syntetisere de foreliggende forbindelser er ved anvendelse av et alkyljodid (f.eks. 1-propyl-jodid). Alternativt kan andre frigivelsesgrupper i tillegg til jodid anvendes på alkylgruppen, selvsagt, slik som sulfonater, spesielt metansulfonat eller toluensulfonat, brom og lignende. Alkylmellomproduktet reageres med et egnet amin i nærvær av enhver hensiktsmessig syrefjerner. De vanlige baser så som alkalimetall eller alkaliske jordmetallkarbonater, bikarbonater og hydroksider er nyttige syrefjerne, og likeledes noen organiske baser så som trialkylaminer og trialkanolaminer. Reaksjonsmedium for slike reaksjoner kan være ethvert hensiktsmessig organisk løsemiddel som er inert til de basiske betingelser; acetonitrol, estere så som etylacetat og lignende, og halogenerte alkanløsemidler er nyttige. Vanligvis vil reaksjonene utføres ved en forhøyet temperatur så som fra omgivelsestemperatur til reflukstemperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis fra 50°C til ca. 100°C.
Andre hensiktsmessige metoder for syntese av foreliggende forbindelse omfatter reduktiv aminering med et amin ifølge Formel 2:
med et aldehyd eller keton, enten i nærvær av et reduserende middel så som natriumcyanoborhydrid eller natriumtriacetoksyborhydrid eller etterfulgt av reduksjon, f.eks. ved anvendelse av katalytisk hydrogenering, for å gi en korresponderende forbindelse ifølge Formel 1.
Forbindelser ifølge Formel 3:
hvor X = N, utføres ved å reagere forbindelser med Formel 4: med forbindelser av Formel 5:
hvor Z er en frigivelsesgruppe så som jodid. Andre frigivelsesgrupper i tillegg til jodid kan selvsagt anvendes på alkylgruppen, så som sulfonater, spesielt metansulfonat eller toluensulfonat, brom og lignende. Alkylmellomproduktet reageres med det egnede amin i nærvær av enhver hensiktsmessig syrefjerner. De vanlige baser så som alkalimetall eller alkaliske jordmetallkarbonater, bikarbonater og hydroksider er nyttige syrefjernere, og likeledes organiske baser så som trialkylaminer og trialkanolaminer. Reaksjonen utføres i et egnet løsemiddel så som n-butanol ved oppvarming til ca. 50-150°C.
Forbindelsene i Formel 1 hvor X = N oppnås ved å reagere forbindelser i Formel 6: med et aryl substituert med en frigivelsesgruppe av Formel 7:
hvor Z er halid, f.eks. klor, brom, jod eller sulfonat, f. eks. OS02CF3 eller -OSO2F i nærvær av en base og en zerovalent transmisjonsmetallkatalysator som Pd eller Ni, i samsvar med kjente metoder { Tetrahedron Letters, vol
37, 1996, p 4463-4466, J. Org. Chem., vol 61, 1996, p 1133-1135).
Katalysatoren, fortrinnsvis Pd, vil ha evnen til å danne ligandkomplekser og undergå oksidativ addisjon. Typiske Pd-katalysatorer vil være Pd2(dba)3 (hvor dba angir di-benzyliden-aceton), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2 eller PdCl2[P (o-tol) 3]2 og typiske fosf inligander vil være BINAP, (P-o-tol)3, dppf eller lignende. De vanlige baser så som alkalimetall eller alkaliske jordmetallkarbonater, bikarbonater og alkyloksider er nyttige sure scavengere, slik også organiske baser så som trialkylaminer og trialkanolaminer. Reaksjonsmedium for slike reaksjoner kan være ethvert hensiktsmessig organisk løsemiddel, som er inert for de basiske betingelser; acetonitril, toluen, dioksan, NMP (W-metyl-2-pyrrolidon), DME (dimetoksietan), DMF (N,N-dimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoksid) og THF (tetrahydrofuran)-løsemidler er nyttige. Vanligvis vil reaksjonen bli utført ved en forhøyet temperatur så som fra omgivelsestemperatur til reflukstemperaturen for reaksjonsblandingen, fortrinnsvis fra 50°C til ca. 120°C.
Forbindelser av Formel 1 hvor X = N oppnås også ved å reagere forbindelsene i Formel 6 med et aryl substituert med en frigivelsesgruppe (f.eks. F eller Cl) via nukleo-filisk aromatiske erstatningsreaksjoner i nærvær av en base som forklart ovenfor.
Det er videre mulig å omdanne et radikal Ri i en forbindelse av Formel 1 til et annet radikal Ri, f.eks. ved å oksidere metylsulfid til metylsulfon (f.eks. med m-klorperoksybenzoisk syre), substitusjon av et triflat eller halidgruppe med en cyanogruppe (f.eks. palladium-katalysert cyanering), substituering av triflat eller halidgruppe med et keton (f.eks. palladium-katalysert Heck-reaksjon med butyl-vinyl eter), substituering av et triflat eller halidgruppe med et karboksamid (f.eks. palladium-katalysert karbonylering), eller spalting med en eter ved f.eks. å omdanne hydroksylderivat, som videre kan omdannes til korresponderende mesylat eller triflat. Termene mesylat og triflat angir OS02CH3, CH3SO3 eller OS02CF3, CF3SO3, respektivt.
Oppsummeringsmessig kan man si at den generelle prosess for å fremstille forbindelsene ifølge oppfinnelsen har seks hovedvariasjoner, som kort kan beskrives som følger:
Som anvendt heri angir termen Ci-C4-alkyl et alkyl som inneholder 1-4 karbonatomer i enhver isomerisk form. De forskjellige karbongrupper defineres som følger: Alkyl angir et alifatisk hydrokarbonradikal og inkluderer forgrenede og ikke-forgrenede former så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termen cykloalkyl angir et radikal av et mettet cyklisk hydrokarbon så som cyklopropyl, cyklobutyl, cyklo-pentyl, cykloheksyl.
Termen «pasient» anvendt heri angir et individ i behov av behandling og/eller lindring, i samsvar med oppfinnelsen .
Termen «behandling» anvendt heri, angir både behandling for å helbrede eller lindre en sykdom eller en tilstand, eller behandling for å hindre utvikling av en sykdom eller en tilstand. Behandlingen kan enten utføres på en akutt, eller på en kronisk måte.
Både organiske og uorganiske syrer kan benyttes for å danne ikke-toksiske farmasøytisk akseptable syreaddisjons-salter av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Illustrerende syrer er svovelsyre, nitratsyre, fosforsyre, saltsyre, sitronsyre, eddiksyre, melkesyre, tartarsyre, palmoisk syre, etan-disulfonisk syre, sulfamisk syre, sukkinisk syre, cykloheksylsulfamisk syre, fumarsyre, maleinsyre, og benzosyre. Disse salter fremstilles enkelt ved kjente fremgangsmåter.
De farmasøytiske materialer som inneholder en forbindelse i samsvar med oppfinnelsen kan også omfatte substanser anvendt for å fremme produksjon av det farmasøy-tiske preparat eller administreringen av preparatene. Slike substanser er godt kjent for fagkyndige og kan f.eks. være farmasøytisk akseptable adjuvanser, bærere eller konserveringsmidler.
I klinisk praksis vil forbindelsene anvendt ifølge oppfinnelsen normalt administreres oralt, rektalt, eller ved injisering, i form av farmasøytiske preparater omfattende den aktive ingrediens enten som en fri base eller som et farmasøytisk akseptabel ikke-toksisk, surt addi-sjonssalt, så som hydroklorid-, laktat-, acetat- og sulfamatsalt, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer. Bæreren kan være et faststoff, semifaststoff eller væskepreparat. Vanligvis vil den aktive substans utgjøre mellom 0,1 og 99 vekt% av preparatet, mer spesifikt mellom 0,5 og 20 vekt% for preparater tiltenkt for injisering, og mellom 0,2 og 50 vekt% for preparater egnet for oral administrering .
For å produsere farmasøytiske preparater inneholdende forbindelsen ifølge oppfinnelsen i form av doseringsenheter for oral applisering, kan de utvalgte forbindelser blandes med en faststoffeksipient, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelser så som potetstivelse, kornstivelse eller amylopektin, cellulose-derivater, et binde-middel så som gelatin eller polyvinylpyrrolidin, og et smøremiddel så som magnesiumstearat, kalsiumstearat, polyetylenglykol, vokser, parafin, og lignende, og deretter kompresseres til tabletter. Dersom belagte tabletter er nødvendig, kan kjernene, fremstilt som beskrevet ovenfor, belegges med en konsentrert sukkerløsning som kan inneholde f.eks. gummi arabicum, gelatin, talk, titaniumdioksid, og lignende. Alternativt kan tabletten belegges med en polymer kjent for fagkyndige innen fagfeltet, oppløst i lett flyktige organiske løsemidler eller blandinger av organiske løsemidler. Fargestoff kan tilsettes til disse belegninger for å enkelt skille mellom tabletter som inneholder forskjellige aktive substanser eller forskjellige mengder av den aktive forbindelse.
For fremstilling av myke gelatinkapsler kan den aktive substans samblandes med f.eks. en vegetabilsk olje eller polyetylenglykol. Harde gelatinkapsler kan inneholde granuler av den aktive substans ved anvendelse enten av de angitte eksipienter for tabletter, f.eks. laktose, sakkarose, sorbitol, mannitol, stivelse (f.eks. potetstivelse, kornstivelse eller amylopektin), cellulosederivater eller gelatin. Også væsker eller semifaststoffer av medikamentet kan fylles inn i harde gelatinkapsler.
Doseringsenheter for rektal applisering kan være opp-løsninger eller suspensjoner, eller kan fremstilles i form av stikkpiller omfattende den aktive substans i blanding med en nøytral fettbase, eller gelatinrektale kapsler omfattende den aktive substans i samblanding med vegetabilsk olje eller parafinolje. Væskepreparater for oral applisering kan være i form av siruper eller suspensjoner, f.eks. løsninger inneholdende fra ca. 0,2% til ca. 20 vekt% av aktiv substans heri beskrevet, idet balansen er sukker og blandinger av etanol, vann, glyserol og propylenglykol. Valgfritt kan slike væskepreparater inneholde fargemidler, smakstilsetningsmidler, sakkarin og karboksymetylcellulose som et fortykningsmiddel, eller andre eksipienter kjent innen fagfeltet.
Løsninger for parenteral applisering ved injisering kan fremstilles i en vandig løsning av et vannløselig farmasøytisk akseptabelt salt av den aktive substans, fortrinnsvis i en konsentrasjon på fra 0,5 til ca. 10 vekt%. Disse løsninger kan også inneholde stabiliserende midler og/eller buffermedier, og kan hensiktsmessig til-veiebringes i forskjellige doseringsenhetsampuller. Anvendelse og administrering til en pasient som skal behandles klinisk vil være åpenbar for fagkyndige innen fagfeltet.
I terapeutisk behandling er en effektiv mengde eller en terapeutisk mengde av forbindelsene ifølge oppfinnelsen fra ca. 0,01 til ca. 500 mg/kg kroppsvekt daglig, fortrinnsvis 0,1-10 mg/kg kroppsvekt daglig. Forbindelsene kan administreres på enhver egnet måte, så som oralt eller parenteralt. Den daglige dosering vil fortrinnsvis administreres i individuelle doseringer 1-4 ganger daglig.
Det er kjent for fagkyndige at å erstatte et hydrogen i en ikke-substituert posisjon i den aromatiske ring med et fluoridatom, kan blokkere muligheten for enzymatisk hydroksylering som gir forbindelsen lav oral biotilgjengelighet. Denne type forandring (H til F) forandrer sjelden den farmakologiske profil. Således er det meget viktig i noen tilfeller å introdusere et fluoridatom i én ikke-substituert posisjon i den aromatiske ring av forbindelse av Formel 1 for å forbedre den orale biotilgjengelighet.
Den foreliggende oppfinnelse illustreres videre i eksemplet nedenfor, som på ingen måte er tiltenkt å begrense oppfinnelsens ramme.
Eksempel 1: 1-( 3- metansulfonyl- fenyl)- 4- propyl-piperazin
En suspensjon av 1-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperazin (350 mg) og malt K2C03 (403 mg) ble omrørt i CH3CN (25 ml) ved romtemperatur. 1-jodpropan (712 ul) ble tilsatt. Blandingen ble reflukset over natten. Reaksjonsblandingen ble filtrert, og flyktige materialer ble evaporert in vacuo. Den olje-aktige rest ble kromatografert på en silikakolonne med MeOH:CH2Cl2 (1:30 (v/v)) som elueringsmiddel. Innsamling av fraksjonene som inneholder rent produkt, og evaporering av løsemidlet, ga ren 1-(3-metan-sulf onyl-f enyl) -4-propyl-piperazin (220 mg). Aminet ble om-dannet til HCl-saltet og rekrystallisert fra etanol/ dietyleter: Smp. 233°C MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV) 282 (M<+>, 30), 254 (15), 253 (BP), 210 (17), 70 (21).
De følgende forbindelser i samsvar med eksemplene 2 og 3 ble fremstilt på en måte tilsvarende til det ene beskrevet i Eksempel 1.
Eksempel 2 : 1 - propyl- 4-( 3- trifluormetansulfonyl-fenyl) - piperazin
MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV) 336 (M<+>, 16), 307 (bp), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
Eksempel 3 : l-[ 3- ( 4- propyl- piperazin- l- yl) - fenyl]-etanon
Utgangspunktet var 1-(3-piperazin-l-yl-fenyl)-etanon og n-Pr-I: Smp. 119°C (oksalat), MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV) 246 (M<+>, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (bp), 56 (41): Rf=0, 23 (EtOAc) .
Eksempel 4 : Metansulfonisk syre 3-( 1- propyl-piperidin- 4- yl) - fenyl- ester
En løsning av 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)-fenol (340 mg) og trietylamin (187 mg) i 20 ml CH2C12 ble avkjølt til 0°C. Deretter ble metansulfonylklorid (194 mg) oppløst i 10 ml CH2C12, tilsatt dråpevis. Reaksjonsblandingen ble tillatt å nå romtemperatur, og deretter omrørt i 2,5 timer ved 25°C. Reaksjonsblandingen ble til slutt stoppet med vann. Det organiske sjikt ble separert, og vasket med 10% HC1, og deretter 10% Na2C03.
Etter tørking (MgS04) ble løsemidlet fjernet under redusert trykk. Resten ble kromatografert på en silikakolonne ved anvendelse av MeHO:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) som elueringsmiddel. Fraksjonene som inneholder ren metansulfonisk syre 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)-fenylester ble innsamlet, og løsemidlet ble fjernet in vacuo, noe som ga 206 mg av tittelforbindelsen. MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV) 297 (M<+>, 3), 268 (bp), 189 (24), 131 (13), 79 (16). Den følgende forbindelse i eksempel 5 ble fremstilt på tilsvarende måte som det ene beskrevet i Eksempel 4.
Eksempel 5: Metansulfonisk syre 3-( 4- propyl-piperazin- l- yl) - fenyletylester
Utgangspunktet var 3-(4-propyl-piperazin-l-yl)-fenol og metansulfonyl-klorid: Smp. 143-144°C (fumarat), MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV), 298 (M<+>, 35), 269 (95), 121 (25), 84 (30) , 70 (bp) .
Fremstilling 1: 1- ( 3- metansulfonyl- fenyl) - piperazin
En blanding av l-brom-3-metansulfonyl-benzen (0,8 g), piperazin (1 g), natrium-tert-butoksid (0,5 g), BINAP
(42 mg) og [Pd2(dba)3] (38 mg) i toluen (7 ml) ble oppvarmet under argon ved 80°C i 24 timer. Etter avkjøling til romtemperatur, ble løsemidlet evaporert til tørrhet. Rå-materialet ble renset med flashkromatografi på silikagel ved anvendelse av EtOAc: Utbytte ga 0,48 g: MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV), 240 (M<+>, 17), 199 (12), 198 (bp), 119 (9), 56 (7) .
Fremstilling 2 : 1-( 3- trifluormetansulfonyl- fenyl)-piperazin
Med utgangspunkt i 3-brom-trifluormetansulfonyl-benzen og piperazin ble tittelforbindelsen DMP fremstilt med prosedyren beskrevet i Fremstilling 1: MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV), 294 (M<+>, 22), 252 (bp), 119 (32), 104 (10), 56 (15). (45).
Fremstilling 3 : 1-( 3- piperazin- l- yl- fenyl)- etanon
Med utgangspunkt i 3-brom-acetofenon og piperazin ble det angitte cmp fremstilt med prosedyren beskrevet i Fremstilling 1: MS M/Z (rel. intensitet, 70 eV), 204 (M<+>, 5), 162 (35), 77 (30), 57 (35), 56 (bp).
In vivo test: Adferd
For adferdstesten ble dyrene plassert i separate bevegelighetsmålebokser (50x50x50 cm) utstyrt med et arrangement av 16x16 fotoceller (Digiscan activity monitor, RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, USA)), tilkoblet til Omnitech Digiscan-analyserer og en Apple Macintosh datamaskin utstyrt med et digitalt grensesnittkort (NB DIO-24, National Instruments, USA). Adferdsdata fra hver bevegelithetsmåleboks, representerende posisjonen
(gravitasjonssenter) av dyret ved hvert tidspunkt, ble opptatt med en samplingsfrekvens på 25 Hz og innsamlet ved anvendelse av en konvensjonell LABView™-applikasjon. Dataene fra hver opptakssesjon ble analysert med hensyn til distanse tilbakelagt, og små-skala bevegelser, f.eks. stopp i senter av adferdsopptaksareaen, under opptakssesjonen. For å bestemme stopp i senteret beregnes hastighet ved hvert tidspunkt som avstanden tilbakelagt siden foregående prøve, delt med tiden som er gått siden foregående prøve. Antallet stopp beregnes deretter som antallet ganger hastigheten forandres fra ikke-null verdi til null. Antallet stopp i senter av adferds-opptaksarenaen beregnes som antallet stopp som foregår ved en posisjon minst 10 cm fra kantene av opptaksarenaen. For adferds-testing av habituerte rotter, ble dyrene plassert i bevegelsesmålebokser 30 min. for administrering av testforbindelsen. Hver adferds-opptakssesjon varte 60 eller 30 min., og startet umiddelbart etter injisering av testforbindelsene. Tilsvarende adferds-opptaksprosedyrer ble anvendt for ikke-habituerte rotter, habituerte rotter og medikament-behandlede rotter. Rotter pre-behandlet med d-amfetamin gis dosen 1,5 mg/kg s.c. 5 minutter før adferdsels-sesjonen i motilimeteret. Rotter forbehandlet md dizolcipin (Mk-801) gis doseringen 0,7 mg/kg i.p. 90 min. før adferdssesjonen i bevegelsesmåleren.
In yivo- test: Neurokjemi
Etter adferdsaktivitets-sesjonene, ble rottene de-kapitert, og deres hjerner hurtig tatt ut og lagt på iskald petriskål. Den limbiske forhjerne, striatum, frontal cortex og den resterende hemisfæriske del av hver rotte ble dissikert og frosset. Hver hjernedel ble deretter analysert med hensyn til dets innhold av monoaminer og deres metabolitter. Monoaminerge indisier som ble analysert var dopamin (DA), 3,4-dihydroksy-fenyl-eddiksyre (DOPAC), homovanillisk syre (HVA), 3-metoksytyramin (3-MT), serotonin (5-HT), 5-hydroksyindol-eddiksyre (5-HIAA) og noradrenalin (NA). Alle monoaminergiske indisier i det dissikerte vev ble analysert ved hjelp av HPLC med elektrokjemisk deteksjon som beskrevet av K. Svensson et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol., vol 334, p 234-245 og inkorporert med referanse heri.
In vivo- test: Farmakokinetikk i rotten
For å bestemme oral tilgjengelighet (F) og plasma-halveringstid (tl/2) for testforbindelsene ifølge oppfinnelsen, ble eksperimenter utført i rotten. På dag 1 ble rottene implantert med ett kateter i den jugulare vene og ett kateter i den karotide arterie under ketamin-anestesi. På dag 3 injiseres testforbindelsen eller oralt eller i det jugulare venekateter. Blodprøver innsamles i løpet av 8 timer fra det arterielle kateter. Blodprøvene ble hepa-rinisert og sentrifugert. Plasma opptas fra de sentri-fugerte prøver, og fryses. Nivåene av testforbindelser ble deretter bestemt i hver prøve ved hjelp av et gass-kromatografi-massespektrometer (Hewlett-Packard 597MSD). Plasmaprøvene, tatt fra rottene på Sprague-Dawley-stammen, 0,5 ml, ble fortynnet med vann (0,5 ml), og 30 pmol
(50 (il) ( (-)-S-3-(3-etylsulfonylfenyl)-N-n-propylpiperidin som indre standard ble tilsatt. pH ble justert til 11,0 ved tilsetning av 25 ul mettet Na2CC>3. Etter blanding ble prøvene ekstrahert med 4 ml diklormetan ved risting i 20 min. Det organiske sjikt ble, etter sentrifugering, over-ført til et mindre rør og evaporert til tørrhet under en strøm av nitrogen og deretter oppløst på nytt i 4 0 ul toluen for GC-MS-analyse. En stahdardkurve over området 1-500 pmol ble fremstilt ved å tilsette egnede mengder testforbindelse til blanke plasmaprøver. GC ble utført på en HP-Ultra 2-kapillærkolonne (12 mm x 0,2 mm ID), og 2 ul
ble injisert i splitless-modus. GC-temperaturen ble holdt ved 90°C i 1 minutt etter injisering, og deretter øket ved 30°C/min. til den finale temperatur på 290°C. Hver prøve ble kjørt i duplikat. Den laveste detekterbare konsentrasjon av testforbindelsen var generelt funnet å være 1 pmol/ml.

Claims (28)

1. 3-substituert 4-(fenyl-N-alkyl)-piperazin-forbindelse, karakterisert ved at forbindelsen har Formel 1: hvor: Ri er valgt fra gruppen som består av OS02CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, og COCH2CH3, hvor R3 er som definert nedenfor, R2 er valgt fra gruppen som består av Ci-C4-alkyler, allyler, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluorpropyl og 4,4,4-trifluorbutyl, R3 er valgt fra gruppen som består av Ci~C3-alkyler, CF3 og N(CH3)2, med det forbehold at når Ri er SO2R3 og R3 er et C1-C3 alkyl, er R2 ikke CH2CH2OCH3, eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
2. Forbindelse i samsvar med krav 1, karakterisert ved at Ri er valgt fra gruppen som består av OS02CF3, OS02CH3, S02CH3, S02CF3, COCH3, og S02N(CH3)2.
3. Forbindelse i samsvar med et av kravene 1-2, karakterisert ved at R2 er valgt fra gruppen som består av n-propyl og etyl.
4. Farmasøytisk materiale, karakterisert ved at det omfatter en forbindelse i samsvar med et av kravene 1-3 og et eller flere farmasøytisk akseptable bærere eller tynnere.
5. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det benyttes for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene Parkinsonismer, dyskinesier, dystonier og Tourette's sykdom.
6. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det benyttes for behandling av Parkinsons sykdom.
7. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det benyttes for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene psykoser og hallusinasjoner.
8. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det benyttes for behandling av en tilstand valgt fra schizofreni og schizofreniforme forstyrrelser.
9. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 4, karakterisert ved at det benyttes for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av humør- og angstforstyrrelser.
10. Farmasøytisk materiale i samsvar med krav 9, karakterisert ved at nevnte humør- og angstforstyrrelser er valgt blant manodepressiv sykdom, depresjon og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse.
11. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at den er til behandling av gruppen som består av oppmerksomhetssviktforstyrrelser, autisme og kognitive dysfunksjoner.
12. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at den er til behandling av Huntington's sykdom.
13. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at den er til behandling av søvnforstyrrelser.
14. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 4, karakterisert ved at den er til behandling av substansrelaterte forstyrrelser forbundet med alkoholmisbruk eller et vanedannende medikament.
15. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med et av krav 4-14, karakterisert ved at den er formulert for oral administrasjon.
16. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 15, karakterisert ved at den er formulert som en tablett.
17. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med krav 15, karakterisert ved at den er formulert som en kapsel.
18. Farmasøytisk sammensetning i samsvar med et av krav 4-14, karakterisert ved at den er formulert for administrasjon ved injeksjon.
19. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene Parkinsonismer, dyskinesier, dystonier og Tourette's sykdom.
20. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av Parkinsons sykdom.
21. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av iatrogene og ikke-iatrogene psykoser og hallusinasjoner.
22. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand valgt fra schizofreni og schizofreniforme forstyrrelser.
23. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av humør- og angstforstyrrelser.
24. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 23 hvor nevnte humør- og angstforstyrrelser er valgt blant manodepressiv sykdom, depresjon og obsessiv-kompulsiv forstyrrelse .
25. Anvendelse av en. forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av gruppen som består av oppmerksomhetssviktforstyrrelser, autisme og kognitive dysfunksjoner.
26. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av søvnforstyrrelser.
27. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av Huntington's sykdom.
28. Anvendelse av en forbindelse i samsvar med krav 1-3 for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning for behandling av substansrelaterte forstyrrelser forbundet med alkoholmisbruk eller et vanedannende medikament.
NO20065825A 1999-12-22 2006-12-15 Modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon NO324874B1 (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
NO20065825L NO20065825L (no) 2001-06-25
NO324874B1 true NO324874B1 (no) 2007-12-27

Family

ID=20418253

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022878A NO323436B1 (no) 1999-12-22 2002-06-17 3-substituerte 4-(fenyl-N-alkyl)-piperidinforbindelser og farmasoytiske fremstillinger derav, samt anvendelse derav som modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon
NO20065825A NO324874B1 (no) 1999-12-22 2006-12-15 Modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20022878A NO323436B1 (no) 1999-12-22 2002-06-17 3-substituerte 4-(fenyl-N-alkyl)-piperidinforbindelser og farmasoytiske fremstillinger derav, samt anvendelse derav som modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (no)
EP (3) EP1240142B1 (no)
JP (3) JP4975928B2 (no)
KR (2) KR100779288B1 (no)
CN (2) CN1255382C (no)
AT (3) ATE254601T1 (no)
AU (2) AU778422B2 (no)
BG (2) BG110211A (no)
BR (1) BR0016611B1 (no)
CA (1) CA2394602C (no)
CZ (1) CZ303302B6 (no)
DE (3) DE60006717T2 (no)
DK (1) DK1240142T3 (no)
EE (2) EE200900004A (no)
ES (2) ES2246926T3 (no)
HK (2) HK1054229B (no)
HR (2) HRP20020540B1 (no)
HU (1) HU229605B1 (no)
IL (3) IL150351A0 (no)
MX (1) MXPA02006320A (no)
NO (2) NO323436B1 (no)
NZ (2) NZ519595A (no)
PL (1) PL205093B1 (no)
RU (2) RU2386623C2 (no)
SE (1) SE9904724D0 (no)
SI (1) SI1240142T1 (no)
SK (1) SK287367B6 (no)
UA (1) UA73338C2 (no)
WO (2) WO2001046144A1 (no)
ZA (1) ZA200204812B (no)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
AU2002324846B2 (en) * 2001-08-31 2007-05-10 Childrens Hospital Medical Center Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-B-mediated signaling in brain
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
DK1773772T3 (da) 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
AU2005254726A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
NZ555095A (en) * 2004-10-13 2010-07-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
EP1802573B1 (en) * 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
DE602006007550D1 (de) * 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CN101400676A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 纽约州州立大学研究基金会 具有中枢神经系统活性的托烷类前药
CA2667510A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating disruptive behavior disorders
AU2007346591A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
EP2146961B1 (en) * 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
CA2689692A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Clas Sonesson New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2170327B1 (en) * 2007-06-18 2014-10-22 A.Carlsson Research AB Use of dopamine stabilizers
KR20100135325A (ko) * 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
EP2611759A1 (en) * 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2618826B1 (en) * 2010-09-20 2016-04-13 A.Carlsson Research AB Phenylpiperidine compounds for the treatment of dementia
EA023462B1 (ru) 2011-09-07 2016-06-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Полиморфная форма гидрохлорида придопидина
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
CA2879020C (en) 2012-07-12 2021-02-09 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of tourette's syndrome
US20150216850A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-06 Michael Hayden Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
AU2014281414A1 (en) 2013-06-21 2016-01-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of high dose pridopidine for treating Huntington's disease
DK3057595T3 (da) * 2013-10-18 2020-08-10 Emalex Biosciences Inc Smeltebenzazepiner til behandling af stammen
ES2911800T3 (es) 2014-01-22 2022-05-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Formulaciones de liberación modificada de pridopidina
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) * 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
CA3035099C (en) * 2016-08-24 2023-01-17 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating dystonias
CA3035092C (en) 2016-08-24 2022-05-31 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
ES2909557T3 (es) 2016-09-16 2022-05-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Utilización de la pridopidina para el tratamiento del síndrome de Rett
CN110505902B (zh) 2017-01-20 2022-11-11 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
MX2020001836A (es) 2017-08-14 2020-08-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Metodo para tratar esclerosis lateral amiotrofica con pridopidina.
EP3675830A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (no) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
AU7162791A (en) * 1989-12-27 1991-07-24 Miroslav Radman Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
ATE201669T1 (de) 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2288172A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
RU2243226C2 (ru) 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DK1773772T3 (da) * 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL362253A1 (en) 2004-10-18
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
CN100345833C (zh) 2007-10-31
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
CA2394602C (en) 2009-03-10
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
BR0016611A (pt) 2002-09-03
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
UA73338C2 (uk) 2005-07-15
NO20065825L (no) 2001-06-25
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
CN1255382C (zh) 2006-05-10
US20030109532A1 (en) 2003-06-12
IL186448A0 (en) 2008-01-20
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
HK1054229B (zh) 2006-09-22
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
NZ531680A (en) 2005-10-28
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
EE200200344A (et) 2003-06-16
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
CZ303302B6 (cs) 2012-07-25
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
BG110211A (en) 2009-02-27
CN1765890A (zh) 2006-05-03
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
HU229605B1 (en) 2014-02-28
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
AU2570401A (en) 2001-07-03
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
NO20022878L (no) 2002-08-21
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
IL150351A0 (en) 2002-12-01
EE200900004A (et) 2009-04-15
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
BG106841A (bg) 2003-01-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
IL150351A (en) 2008-12-29
AU778422B2 (en) 2004-12-02
CN1420869A (zh) 2003-05-28
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
PL205093B1 (pl) 2010-03-31
NZ519595A (en) 2004-05-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
US6903120B2 (en) 2005-06-07
NO323436B1 (no) 2007-05-07
SK287367B6 (sk) 2010-08-09
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
AU2570501A (en) 2001-07-03
NO20022878D0 (no) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO324874B1 (no) Modulatorer for dopamin-nevrotransmisjon
USRE41315E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees