ES2208461T3 - Nuevos modulares de la neurotransmision de dopamina. - Google Patents

Nuevos modulares de la neurotransmision de dopamina.

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ES2208461T3
ES2208461T3 ES00989161T ES00989161T ES2208461T3 ES 2208461 T3 ES2208461 T3 ES 2208461T3 ES 00989161 T ES00989161 T ES 00989161T ES 00989161 T ES00989161 T ES 00989161T ES 2208461 T3 ES2208461 T3 ES 2208461T3
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ES
Spain
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disorders
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pharmaceutical composition
treatment
disorder
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ES00989161T
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Bengt Andersson
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
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Neurosearch Sweden AB
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A Carlsson Research AB
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Abstract

Un compuesto de 4-(fenil-N-alquil)-piperazina o 4-(fenil-N-alquil)-piperidina 3-sustituido, de fórmula 1: en la que: X es seleccionado del grupo que consiste en N, CH y C; sin embargo, X puede ser sólo C cuando el compuesto comprende un doble enlace en la línea de puntos; R1 es seleccionado del grupo que consiste en OSO2CF3, OSO2CH3, SOR5, SO2R5, COR5, CN, NO2, CONHR5, CF3, 3- tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano, F, Cl, Br, e I, en los que R5 es como se define más adelante; R2 es seleccionado del grupo que consiste en alquilos C1- C4, alilos, CH2SCH3, CH2-CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3, 3, 3- trifluoropropilo, 4, 4, 4-trifluorobutilo y -(CH2)-R6 en el que R6 es como se define más adelante; R3 y R4 son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilos C1-C4; sin embargo, R3 y R4 no pueden ser H al mismo tiempo; R5 es seleccionado del grupo que consiste en alquilos C1- C3, CF3 y N(R2)2, en el que R2 es como se definió anteriormente; y R6 es seleccionado del grupo queconsiste en cicloalquilos C3-C6, 2-tetrahidrofurano y 3-tetrahidrofurano, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Description

Nuevos moduladores de la neurotransmisión de dopamina.
Campo del invento
El presente invento se refiere a nuevos moduladores de la neurotransmisión por dopamina, y más específicamente a nuevas 4-(fenil N-alquil)-piperazinas y 4-(fenil N-alquil)-piperidinas sustituidas, y al uso de los mismos.
Antecedentes del invento
La dopamina es un neurotransmisor del cerebro. Desde este descubrimiento, realizado en los años 1.950, la función de la dopamina en el cerebro ha sido ampliamente explorada. Hasta la fecha, está bien establecido que la dopamina es esencial en varios aspectos de la función cerebral, incluyendo las funciones motriz, cognitiva, sensoria, emocional y autónoma (por ejemplo, la regulación del apetito, la temperatura corporal y el sueño). De este modo, la modulación de la función dopaminérgica puede resultar beneficiosa en el tratamiento de una gran variedad de trastornos que afectan a funciones cerebrales. En realidad, trastornos tanto neurológicos como psiquiátricos son tratados con medicaciones basadas en interacciones con sistemas de dopamina y receptores de dopamina en el cerebro.
En el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, tales como, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia, se usan comúnmente fármacos que actúan directa o indirectamente sobre receptores centrales de dopamina. Los productos farmacéuticos dopaminérgicos actualmente asequibles producen efectos secundarios graves, tales como efectos secundarios extrapiramidales y discinesia tadía con antagonistas dopaminérgicos usados como agentes antipsicóticos, y discinesias y psicosis en agonistas dopaminérgicos usados como agentes anti-enfermedad de Parkinson. Los efectos terapéuticos son insatisfactorios en muchos aspectos. Para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los productos farmacéuticos dopaminérgicos, se buscan nuevos ligandos del receptor de dopamina, con selectividad para subtipos específicos del receptor de dopamina o selectividad regional. En este contexto, también se están desarrollando agonistas parciales del receptor de dopamina, es decir, ligandos del receptor de dopamina con alguna, aunque no completa, actividad intrínseca en los receptores de dopamina, para alcanzar un grado óptimo de estimulación en los receptores de dopamina evitando un bloqueo excesivo del receptor de dopamina o una estimulación excesiva.
Se han presentado previamente compuestos que pertenecen a la clase de 4-(fenil-N-alquil)-piperazinas sustituidas y 4-(fenil-N-alquil)-piperidinas sustituidas. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el sistema nervioso central (CNS; del inglés, central nervous system) y algunos presentan perfiles farmacológicos serotoninérgicos o serotoninérgicos/dopaminérgicos mixtos, mientras que algunos son agonistas o antagonistas totales o parciales del receptor de dopamina con una elevada afinidad por los receptores de dopamina.
Se conocen diversas 4-fenilpiperazinas y derivados de 4-fenilpiperidina que han sido descritos, por ejemplo, por Costall et al., European J. Pharm. 31, 94 (1.975), y Mewshaw et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 8, 295 (1.998). Los compuestos presentados son 4-fenilpiperazinas sustituidas, la mayoría de las cuales están sustituidas con 2-, 3- o 4-OH-fenilo y presentan propiedades agonistas en el autorreceptor de dopamina (DA).
R. W. Fuller et al., J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636 (1.981), describen piperazinas sustituidas [por ejemplo, 1-(m-trifluoro-metilfenil)piperazina] que supuestamente actúan como agonistas de serotonina e inhiben la incorporación de serotonina. R. W. Fuller et al., Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551 (1.977), describen los efectos comparativos sobre el ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético y, en Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201 (1.980), describen los efectos comparativos sobre la concentración de ácido 5-hidroxiindol-acético en cerebro de rata por parte de la 1-(p-clorofenol)-piperazina.
J. Boissier et al., Chem. Abstr. 61: 10691c, describen piperazinas disustituidas. Los compuestos son supuestamente adrenolíticos, antihipertensivos, potenciadores de barbituratos y depresores del sistema nervioso central.
Se han publicado un número de diferentes piperazinas sustituidas como ligandos de receptores 5-HT_{1A} [por ejemplo, R. A. Glennon et al., J. Med. Chem. 31, 1.968 (1.988), J. Mokrosz et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143-148 (1.995), B. J. van Steen, J. Med. Chem. 36, 2.751 (1.993), y M.-L. Dukat, J. Med. Chem. 39, 4.017 (1.996)]. R. A. Glennon, en las solicitudes de patente internacional WO 93/00313 y WO 91/09594, describe diversas aminas, piperazinas sustituidas entre ellas, como ligandos del receptor sigma. Estudios clínicos para investigar las propiedades de los ligandos del receptor sigma en pacientes esquizofrénicos no han generado evidencia de actividad antipsicótica, ni actividad en ningún otro trastorno del CNS. Dos de los antagonistas selectivos del receptor sigma más ampliamente estudiados, BW234U (rimcazol) y BMY14802, han fracasado en estudios clínicos con pacientes esquizofrénicos (Borison et al., 1.991, Psychopharmacol. Bull. 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1.994, Neuropsychopharmacology 10: 37-40).
Sumario del invento
El objeto del presente invento es proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central, que no tengan las desventajas de las sustancias anteriormente descritas.
En el trabajo que condujo al presente invento, se halló que se desea obtener sustancias con propiedades farmacológicas específicas, es decir, sustancias que tengan efectos moduladores sobre la neutransmisión por dopamina. Estas propiedades no han sido descritas antes, y no es posible obtenerlas con los compuestos previamente conocidos. Las sustancias de acuerdo con el presente invento actúan preferentemente sobre sistemas dopaminérgicos del cerebro, y ejercen efectos sobre índices bioquímicos del cerebro con los rasgos característicos de los antagonistas de dopamina. Sin embargo, las sustancias de acuerdo con el invento no muestran, o muestran sólo limitadamente, efectos inhibidores sobre la locomoción espontánea a diferencia de los antagonistas ordinarios del receptor de dopamina que suprimen la actividad de la conducta y provocan catalepsia. Las sustancias de acuerdo con el invento pueden incluso provocar una ligera activación de la conducta con aumentos concomitantes de movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro del escenario que registra la conducta, similar a la provocada por agonistas dopaminérgicos.
De esta manera, el presente invento se refiere a nuevas 4-(fenil-N-alquil)piperazinas 3-sustituidas y 4-(fenil-N-alquil)piperidinas 3-sustituidas en forma de base libre o de sales farmacéuticamente aceptables de la misma, a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos y al uso de dichos compuestos en terapia.
Un objeto del invento es proporcionar nuevos compuestos para uso terapéutico y, más exactamente, compuestos para la modulación de sistemas dopaminérgicos del cerebro de mamíferos, incluyendo el cerebro humano.
Otro objeto del invento es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de administración oral.
Más exactamente, el presente invento se refiere a compuestos de 4-(fenil-N-alquil)-piperazina o 4-(fenil-N-alquil)-piperidina 3-sustituidos, de fórmula 1:
1
en la que:
X es seleccionado del grupo que consiste en N, CH y C; sin embargo, X puede ser sólo C cuando el compuesto comprende un doble enlace en la línea de puntos;
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste en OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{5}, SO_{2}R_{5}, COR_{5}, CN, NO_{2}, CONHR_{5}, CF_{3}, 3-tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano, F, Cl, Br, e I, en los que R_{5} es como se define más adelante;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{4}, alilos, CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}-CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y -(CH_{2})-R_{6} en el que R_{6} es como se define más adelante;
R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilos C_{1}-C_{4}; sin embargo, R_{3} y R_{4} no pueden ser H al mismo tiempo;
R_{5} es seleccionado del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{3}, CF_{3} y N(R_{2})_{2}, en el que R_{2} es como se definió anteriormente; y
R_{6} es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilos C_{3}-C_{6}, 2-tetrahidrofurano y 3-tetrahidrofurano,
y a sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con el presente invento poseen propiedades moduladoras de dopamina y son útiles para tratar numerosos trastornos del sistema nervioso central, incluyendo síntomas tanto psiquiátricos como neurológicos.
Las enfermedades en que compuestos con efectos moduladores sobre sistemas dopaminérgicos pueden ser beneficiosos son: trastornos relacionados con el envejecimiento, para prevenir la bradicinesia y la depresión y para la mejora de funciones mentales. Pueden ser también utilizados para mejorar funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos neurodegenerativos y de desarrollo, así como después de un daño cerebral.
Los compuestos de acuerdo con el invento pueden ser usados para mejorar todos los síntomas de la psicosis, incluyendo la esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes, así como trastornos psicóticos provocados por drogas. Los compuestos de acuerdo con el invento pueden ser también usados en trastornos de la conducta, normalmente diagnosticados por vez primera en la infancia o la adolescencia, así como en trastornos del control de los impulsos. Además, pueden mejorar trastornos del habla tales como el tartamudeo. Pueden ser también usados para tratar trastornos por abuso de sustancias, así como trastornos caracterizados por un empleo incorrecto de la comida.
Trastornos del humor y de ansiedad, trastornos de personalidad e histeria de conversión pueden ser también tratados con los compuestos de acuerdo con el invento.
Las indicaciones neurológicas incluyen el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento, así como trastornos del movimiento provocados por fármacos. El síndrome de piernas inquietas y trastornos relacionados, así como la narcolepsia, pueden ser también tratados con compuestos incluidos de acuerdo con el invento. Pueden mejorar también las funciones mental y motriz en la enfermedad de Parkinson y en síndromes parkinsonianos relacionados. Pueden ser también usados para mejorar el temblor de diferentes orígenes. Pueden ser usados en el tratamiento de cefaleas y ser usados para mejorar la función cerebral después de una lesión vascular o traumática en el cerebro. Además, pueden ser usados para aliviar el dolor en estados caracterizados por un tono muscular aumentado.
Se ha hallado inesperadamente que los compuestos de acuerdo con el presente invento actúan preferentemente sobre sistemas dopaminérgicos del cerebro. Ejercen efectos sobre índices bioquímicos del cerebro con los rasgos característicos de los antagonistas de dopamina produciendo, por ejemplo, aumentos en las concentraciones de metabolitos de dopamina.
Sin embargo, los antagonistas del receptor de dopamina suprimen característicamente la actividad de la conducta y provocan catalepsia, mientras que los compuestos de este invento no muestran, o muestran sólo limitadamente, efectos inhibidores sobre la locomoción espontánea. Por contraste, pueden provocar una ligera activación de la conducta con aumentos concomitantes de movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro del escenario que registra la conducta, similar a la provocada por agonistas dopaminérgicos. La activación de la conducta está limitada, no alcanzándose los grandes aumentos de actividad provocados por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos. Por otra parte, las sustancias preferidas reducen el aumento de actividad provocado por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, la d-anfetamina y sustancias congéneres.
Por lo tanto, los compuestos de este invento muestran sorprendentemente un interesante perfil de acción dopaminérgica dualista, con efectos de tipo antagonista sobre la neuroquímica cerebral y efectos de tipo agonista débil sobre la conducta normal, aunque con inhibición de la conducta en estados de hiperactividad. El perfil de acción sugiere efectos moduladores sobre funciones dopaminérgicas, claramente diferentes de los mostrados por conocidos compuestos pertenecientes a estas clases químicas, o efectos previstos de antagonistas o agonistas típicos del receptor de dopamina procedentes de estas u otras clases químicas.
Dada la implicación de la dopamina en una gran variedad de funciones del CNS y las limitaciones clínicas de los productos farmacéuticos actualmente disponibles que actúan sobre sistemas de dopamina, la nueva clase de moduladores dopaminérgicos presentados en este invento puede mostrarse superior, en términos de eficacia y también de efectos secundarios, a los actualmente conocidos compuestos dopaminérgicos en el tratamiento de diversos trastornos relacionados con disfunciones del CNS.
Estos compuestos son por ello adecuados para la preparación de productos farmacéuticos para administración oral. No hay directrices en la técnica anterior sobre cómo obtener compuestos con este efecto sobre la conducta y los sistemas de dopamina del cerebro.
Descripción detallada del invento Farmacología
Se dispone de evidencia relativa a que la neurotransmisión en el CNS está alterada en enfermedades psiquiátricas y neurológicas. En muchos casos, por ejemplo, en la esquizofrenia o la enfermedad de Parkinson, las farmacoterapias basadas en antagonismo o agonismo en los receptores de dopamina son útiles aunque no óptimas. En los últimos años se han realizado muchos esfuerzos para hallar ligandos nuevos y selectivos para subtipos (D1, D2, D3, D4, D5) del receptor de dopamina con la finalidad de mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios.
El presente invento ofrece otro principio para una nueva terapéutica basada en interacciones con sistemas de dopamina. Los compuestos de acuerdo con el invento ejercen efectos sobre la neuroquímica cerebral similares a los de los antagonistas en los receptores D2 de dopamina. Por contraste con los antagonistas del receptor de dopamina actualmente usados, los compuestos de acuerdo con el invento no muestran, o muestran sólo limitadamente, efectos inhibidores sobre la locomoción espontánea. Pueden provocar una ligera activación de la conducta con aumentos concomitantes de movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro del escenario que registra la conducta, similar a la provocada por agonistas dopaminérgicos. La activación de la conducta está limitada, no alcanzándose los grandes aumentos de actividad provocados por agonistas directos o indirectos del receptor de dopamina. Sorprendentemente, las sustancias preferidas pueden reducir realmente el aumento de actividad provocado por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, la d-anfetamina y sustancias congéneres.
Las estructuras preferidas están sustituidas en la posición meta del anillo aromático. Esto es ejemplificado mediante la cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-2,6-dimetil-1-propil-piperazina, que es el compuesto del Ejemplo 3, que, para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg, aumenta la concentración de ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético en el cuerpo estriado de 1.247 \pm 65 (para los testigos) a 3.140 \pm 169 ng/g de tejido, p < 0,05, n = 4. Este aumento de la velocidad de recambio de dopamina va acompañado de un aumento de actividad motriz, para una cantidad de 100 micromoles/kg, de 27 \pm 11 cm/30 min (para los testigos) a 253 \pm 73 cm/30 min, p < 0,05, n = 4, 30-60 min después de la inyección. Sorprendentemente, aunque la cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-2,6-dimetil-1-propil-piperazina es estimulante en sí misma, reduce la hiperactividad provocada por d-anfetamina de 21.140 \pm 4.656 cm/60 min a 2.492 \pm 530 cm/60 min, p < 0,05, n = 4, para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg.
Además, es importante que R_{3} y R_{4} no sean H al mismo tiempo. Esto es adicionalmente ejemplificado por la cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina, que es el compuesto del Ejemplo 2. Similarmente a la cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-2,6-dimetil-1-propil-piperazina, que es el compuesto del Ejemplo 3, la cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina aumenta la concentración de ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético en el cuerpo estriado de 996 \pm 18 (para los testigos) a 1.388 \pm 60 ng/g de tejido para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg, p < 0,05, n = 4. Además, la cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina no inhibe la actividad motriz en el ensayo de conducta: de 3.239 \pm 194 cm/60 min (para los testigos) a 3.619 \pm 483 cm/60 min, p > 0,05, n = 4, para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg. Esto es muy sorprendente ya que la similar sustancia 1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina, que corresponde a la cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina en que R_{3} y R_{4} han sido sustituidos por H, inhibe la actividad motriz en el ensayo de conducta. La 1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina aumenta la concentración de ácido 3,4-dihidroxifenil-acético en el cuerpo estriado de 1.066 \pm 46 (para los testigos) ng/g de tejido a 3.358 \pm 162 ng/g de tejido para una cantidad de 50 micromoles subcutáneos/kg, p < 0,05, n = 4, lo que va seguido de una potente inhibición de la conducta de 1.244 \pm 341 cm/60 min (para los testigos) a 271 \pm 137 para una cantidad de 50 micromoles subcutáneos/kg, p < 0,05, n = 4, por lo que carece de las propiedades buscadas en el presente invento. Además, la 1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina reduce la concentración de serotonina en el cuerpo estriado de 395 \pm 11 (testigos) ng/g de tejido a 308 \pm 18 ng/g de tejido para una cantidad de 50 micromoles subcutáneos/kg, p < 0,05, n = 4. Este efecto no se ve con el compuesto del Ejemplo 2 [cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina]: de 427 \pm 5 (testigos) ng/g de tejido a 419 \pm 23 ng/g de tejido para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg, p > 0,05, n = 4.
De este modo, la cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina tiene las propiedades deseadas de acuerdo con el presente invento, mientras que la 1-propil-4-(3-trifluoro-metil-fenil)-piperazina no es una sustancia de acuerdo con el presente invento.
La cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1-propil-piperidina, que es el compuesto del Ejemplo 4, tiene la capacidad de aumentar la concentración de ácido 3,4-dihidroxifenil-acético en el cuerpo estriado de 1.111 \pm 13 (para los testigos) ng/g de tejido a 1.884 \pm 98 ng/g de tejido para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg, p < 0,05, n = 4. Además, aumenta la actividad motriz espontánea en el ensayo de conducta: de 3.275 \pm 290 cm/60 min (para los testigos) a 4.948 \pm 577 cm/60 min, p < 0,05, n = 4, 0-60 min, para una cantidad de 100 micromoles subcutáneos/kg. De este modo, la cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1-propil-piperidina presenta las propiedades deseadas de acuerdo con el invento.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con el invento pueden ser usados para tratar síntomas en, por ejemplo:
- esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoide, residual o diferenciada; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; y trastorno psicótico debido a un estado médico general con delirios y/o alucinaciones;
- trastornos del humor, tales como trastornos depresivos, por ejemplo, trastorno distímico o trastorno depresivo mayor; trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastorno del humor debido a un estado médico general con características depresivas y/o maniacas; y trastorno del humor provocado por sustancias;
- trastornos de ansiedad, tales como trastorno por estrés agudo, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad debido a un estado médico general, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno por estrés postraumático, fobia específica, fobia social, y trastorno de ansiedad provocado por sustancias;
- trastornos alimentarios, tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa y obesidad;
- trastornos del sueño, tales como disomnias, por ejemplo, trastorno del sueño relacionado con la respiración, trastorno del ritmo circadiano, hipersomnia, insomnio, narcolepsia, y trastorno de desincronización por cambio horario ("jet lag");
- trastornos del control de impulsos no clasificados en otro lugar, tales como trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, ludopatía, piromanía y tricotilomanía;
- trastornos de la personalidad, tales como trastornos paranoide, esquizoide y esquizotípico; trastornos antisocial, limítrofe, histriónico y narcisista; y trastornos por evitación, por dependencia, y obsesivo-compulsivo;
- trastornos del movimiento provocados por medicación, tales como parkinsonismo provocado por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonías aguda y tardía provocadas por neurolépticos, acatisia provocada por neurolépticos, discinesia tardía provocada por neurolépticos, temblor provocado por medicación, y discinesias provocadas por medicación;
- trastornos relacionados con sustancias, tales como abuso, dependencia, trastorno de ansiedad, intoxicación, delirio por intoxicación, trastorno psicótico, trastorno psicótico con delirios, trastorno del humor, trastorno amnésico persistente, demencia persistente, trastorno de percepción persistente, disfunción sexual, trastorno del sueño, síndrome de abstinencia, y delirio por abstinencia debido al uso o uso incorrecto de alcohol, anfetamina (o sustancias de tipo anfetamina), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, sustancias inhalables, nicotina, opiáceos, fenciclidina (o sustancias de tipo fenciclidina), sustancias sedantes, sustancias hipnóticas, y/o sustancias ansiolíticas;
- trastornos normalmente diagnosticados por vez primera en la infancia o la adolescencia, tales como retraso mental; trastornos del aprendizaje; trastornos de las habilidades motrices, tales como, por ejemplo, trastorno del desarrollo de la coordinación; trastornos de la comunicación, tales como, por ejemplo, trastorno del lenguaje expresivo, trastorno fonológico, trastorno del lenguaje receptivo-expresivo, y tartamudeo; trastornos generalizados del desarrollo, tales como, por ejemplo, trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno disgregativo de la infancia y trastorno de Rett; trastornos de falta de atención y de comportamiento perturbador, tales como, por ejemplo, trastorno de falta de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta y trastorno oposicionista desafiante; trastornos de la infancia o primera infancia relativos a la alimentación y la comida, tales como, por ejemplo, trastorno alimentario de la infancia o primera infancia, pica y trastorno de regurgitación; trastornos de tics, tales como, por ejemplo, trastorno de tics motores o vocales crónicos, y trastorno de Tourette; y otros trastornos de la infancia o la adolescencia, tales como, por ejemplo, mutismo selectivo y trastorno de movimiento estereotípico;
- delirio, demencia, amnesia y otros trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, trauma por muerte, enfermedad de Huntington, enfermedad por el virus de la inmunodeficiencia humana, enfermedad de Pick, y demencia con cuerpos de Lewy difusos;
- histeria de conversión;
- estados relacionados con un envejecimiento normal, tales como alteraciones de funciones motrices y funciones mentales;
- enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, tales como atrofias de múltiples sistemas, por ejemplo, degeneración estriatonígrica, atrofia olivopontocerebelar y síndrome de Shy Drager; parálisis supranuclear progresiva, degeneración corticobasal; y paskinsonismo vascular;
- temblores, tales como los temblores esencial, ortostático, de reposo, cerebelar y secundario;
- cefaleas, tales como migraña, cefalea en racimos, cefalea de tipo tensional y cefalea paroxística;
- trastornos del movimiento, tales como discinesias, por ejemplo, en un estado médico general, secundaria a un trauma o un daño vascular, hemibalismo, atetosis, corea de Sydenham, y paroxística; distonías; síndrome de Ekbom (piernas inquietas); enfermedad de Wilson; y enfermedad de Hallerworden-Spatz;
- medicina de rehabilitación; por ejemplo, para mejorar la rehabilitación después de una lesión cerebral vascular o traumática;
- dolor en estados caracterizados por un tono muscular aumentado, tales como fibromialgia, síndrome miofascial, distonía y parkinsonismo; y también
- estados relacionados con los anteriores que caen dentro de las categorías más amplias pero no satisfacen los criterios de ningún trastorno específico existente en esas categorías.
Síntesis
La síntesis de los presentes compuestos es llevada a cabo mediante métodos que son convencionales para la síntesis de compuestos conocidos relacionados. En general, las síntesis de compuestos de Fórmula 1 comprenden la reacción de un producto intermedio que proporciona el grupo alquilo, con una piperidina o piperazina intermedia que proporciona el grupo amina, de Fórmula 2:
3
Un método conveniente de síntesis de los compuestos presentes es mediante el uso de un yoduro de alquilo (por ejemplo, yoduro de 1-propilo). Por supuesto, otros grupos lábiles además del yoduro pueden ser usados alternativamente con el grupo alquilo, tales como sulfonatos, particularmente metanosulfonato y toluenosulfonato, bromo y similares. El producto alquílico intermedio es hecho reaccionar con la amina apropiada en presencia de cualquier agente supresor de ácidos conveniente. Las bases habituales, tales como carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, son útiles agentes supresores de ácidos, como lo son algunas bases orgánicas tales como trialquilaminas y trialcanolaminas. El medio de reacción para tales reacciones puede ser cualquier disolvente orgánico conveniente que sea inerte frente a las condiciones básicas; el acetonitrilo, ésteres tales como el acetato de etilo y similares y alcanos halogenados son disolventes útiles. Normalmente, las reacciones serán llevadas a cabo a temperaturas elevadas, tales como de la temperatura ambiental a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, particularmente de 50ºC a aproximadamente 100ºC.
Otro método conveniente de síntesis de los compuestos presentes implica la aminación reductora de un aldehído o una cetona con una amina de Fórmula 2:
4
ya sea en presencia de un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico o triacetoxiborohidruro sódico o ya sea seguida de reducción, por ejemplo, usando hidrogenación catalítica, para obtener el correspondiente compuesto de Fórmula 1.
La obtención de compuestos de Fórmula 3:
5
en que X = N es llevada a cabo al hacer reaccionar compuestos de Fórmula 4:
6
con compuestos de Fórmula 5:
7
en que Z es un grupo lábil tal como yoduro. Por supuesto, otros grupos lábiles además del yoduro pueden ser usados con el grupo alquilo, tales como sulfonatos, particularmente metanosulfonato y toluenosulfonato, bromo y similares. El producto alquílico intermedio es hecho reaccionar con la amina apropiada en presencia de cualquier agente supresor de ácidos conveniente. Las bases habituales, tales como carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, son útiles agentes supresores de ácidos, como lo son algunas bases orgánicas tales como trialquilaminas y trialcanolaminas. La reacción es llevada a cabo en un disolvente adecuado, tal como n-butanol, por calentamiento a aproximadamente 50-150ºC.
La obtención de compuestos de Fórmula 1 en que X = N es llevada también a cabo al hacer reaccionar compuestos de Fórmula 6:
8
con un arilo sustituido con un grupo lábil, de Fórmula 7:
9
en que Z es un haluro, por ejemplo, cloro, bromo o yodo, o un sulfonato, por ejemplo, -OSO_{2}CF_{3} o -OSO_{2}F, en presencia de una base y un catalizador de metal cerovalente de transición, tal como Pd o Ni, de acuerdo con métodos conocidos (Tetrahedron Letters, volumen 37, 1.996, 4.463-66; J. Org. Chem., volumen 61, 1.996, 1.133-35).
El catalizador, preferiblemente Pd, tendrá la capacidad de formar un complejo de ligandos y experimentar una adición oxidativa. Los catalizadores de Pd típicos serán Pd_{2}(dba)_{3} (en que dba se refiere a dibenciliden-acetona), Pd(PPh_{3})_{4}, Pd(OAc)_{2} y PdCl_{2}[P(o-tol)_{3}]_{2}, y los ligandos de fosfina típicos serán BINAP, P(o-tol)_{3}, dppf y similares. Las bases habituales, tales como carbonatos, bicarbonatos y alquilóxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo, son útiles agentes supresores de ácidos, como lo son algunas bases orgánicas tales como trialquilaminas y trialcanolaminas. El medio de reacción para tales reacciones puede ser cualesquier disolventes orgánicos convenientes que sean inertes frente a las condiciones básicas; acetonitrilo, tolueno, dioxano, N-metil-2-pirrolidona (NMP), dimetoxietano (DME), N,N-dimetilformamida (DMF), dimetilsulfóxido (DMSO) y tetrahidrofurano (THF) son disolventes útiles. Normalmente, las reacciones serán llevadas a cabo a temperaturas elevadas, tales como de la temperatura ambiental a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, particularmente de 50ºC a aproximadamente 120ºC.
La obtención de compuestos de Fórmula 1 en que X = N es llevada también a cabo al hacer reaccionar compuestos de Fórmula 6 con un arilo sustituido con un grupo lábil (por ejemplo, F o Cl) por medio de reacciones de desplazamiento aromático nucleófilo en presencia de una base, como se explicó anteriormente.
La obtención de compuestos de Fórmula 1 en que X = CH es llevada también a cabo mediante reacciones de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición, conocidas por los expertos en la técnica como, por ejemplo, las reacciones de Suzuki y de Stille.
La reacción puede ser llevada a cabo entre compuestos de Fórmula 8:
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en que Y es, por ejemplo, un dialquilborano, dialquenilborano o ácido borónico [por ejemplo, BEt_{2} o B(OH)_{2}] o un trialquilestaño (por ejemplo, SnMe_{3} o SnBu_{3}), y un arilo sustituido con un grupo lábil, de Fórmula 7:
11
(para la definición de Z, véase más atrás) en presencia de una base y un catalizador de metal cerovalente de transición, tal como Pd o Ni, de acuerdo con métodos conocidos (Chem. Pharm. Bull., volumen 33, 1.985, 4.755-4.763; J. Am. Chem. Soc., volumen 109, 1.987, 5.478-5.486; Tetrahedron Lett., volumen 33, 1.992, 2.199-2.202). Además, Y puede ser también un grupo haluro de zinc o magnesio (por ejemplo, ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, ZnI_{2}, MgBr_{2} o MgI_{2}) de acuerdo con métodos conocidos (Tetrahedron Lett., volumen 33, 1.992, 5.373-74; Tetrahedron Lett., volumen 37, 1.996, 5.491-94).
El catalizador, preferiblemente Pd, tendrá la capacidad de formar un complejo de ligandos y experimentar una adición oxidativa. La definición de ligandos, bases y disolventes se menciona más atrás.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metales de transición puede ser llevada a cabo con el patrón de sustitución contrario:
12
con un heteroarilo/alquenilo sustituido con un grupo lábil, de Fórmula 10:
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en presencia de una base y un catalizador de metal cerovalente de transición, tal como Pd o Ni, de acuerdo con métodos conocidos discutidos en el párrafo previo.
Pueden prepararse compuestos de Fórmula 11:
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por hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina o piridina del párrafo previo, usando métodos estándares conocidos en la técnica, generalmente con paladio sobre carbono, PtO_{2} o níquel Raney como catalizador. La reacción es llevada a cabo en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo, con o sin un ácido prótico, tal como ácido acético o HCl. Cuando el anillo de piridina está cuaternizado con un grupo alquilo, el anillo puede ser parcialmente reducido mediante NaBH_{4} o NaCNBH_{4}, obteniéndose el compuesto análogo de tetrahidropiridina que puede ser adicionalmente reducido por hidrogenación catalítica.
Otro método conveniente de síntesis de compuestos de Fórmula 1 en que X = CH es llevado también a cabo al tratar haluros de arilo de Fórmula 7:
15
en que Z es Cl, Br o I, con reactivos de alquil-litio, tales como, por ejemplo, butil-litio, sec-butil-litio y terc-butil-litio, preferiblemente butil-litio o Mg (reacción de Grignard), en un disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éter dietílico o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción varían de aproximadamente -110ºC a aproximadamente 60ºC. Los aniones de litio o aniones de magnesio intermedios así formados pueden ser luego hechos reaccionar con un adecuado agente electrófilo de Fórmula 12:
16
en que A es definido como un grupo protector tal como terc-butoxicarbonilo (t-Boc), fluorenilmetoxicarbonilo (Fmoc), benciloxicarbonilo (Cbz) o un grupo alquilo tal como bencilo. Los productos intermedios de Fórmula 13:
17
que se forman requieren que el grupo hidroxilo sea eliminado con objeto de que resulten compuestos de Fórmula 1 (X = CH).
Esta operación puede ser llevada a cabo mediante uno de los diversos métodos estándares conocidos en la técnica. Por ejemplo, un derivado tiocarbonílico (por ejemplo, un xantato) puede ser preparado y eliminado mediante un proceso de radicales libres, procesos que son conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el grupo hidroxilo puede ser eliminado mediante reducción con una fuente de hidruros, tal como trietilsilano bajo condiciones ácidas tales como las conseguidas al usar, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de reducción puede ser llevada a cabo sin más componentes o en un disolvente, tal como cloruro de metileno. Una alternativa más sería convertir pirmero el grupo hidroxilo en un grupo lábil adecuado, tal como tosilato o cloruro, usando métodos estándares. El grupo lábil sería luego eliminado con un hidruro nucleófilo, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. Esta última reacción es llevada típicamente a cabo en un disolvente inerte, tal como éter dietílico o tetrahidrofurano.
Otro método alternativo para eliminar el grupo hidroxilo es deshidratar primero el alcohol hasta una olefina con un reactivo tal como sal de Burgess (J. Org. Chem., volumen 38, 1.973, 26) y luego hidrogenar catalíticamente el doble enlace bajo condiciones estándares con un catalizador tal como paladio sobre carbono. El alcohol puede ser también deshidratado hasta la olefina por tratamiento con un ácido tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacético.
El grupo protector A es eliminado bajo condiciones estándares conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, las escisiones de t-Boc son llevadas convenientemente a cabo con ácido trifluoroacético neto o en combinación con cloruro de metileno. El Fmoc es convenientemente escindido con bases sencillas tales como amoniaco, piperidina y morfolina, normalmente en disolventes polares tales como DMF y acetonitrilo. Cuando A es Cbz o bencilo, estos son convenientemente escindidos bajo condiciones de hidrogenación catalítica. El grupo bencilo puede ser también escindido bajo condiciones de N-desalquilación, tales como tratamiento con cloroformiato de \alpha-cloroetilo (J. Org. Chem., volumen 49, 1.984, 2.081-2.082).
También es posible convertir un radical R_{1} de un compuesto de Fórmula 1 en otro radical R_{1} mediante, por ejemplo, la oxidación de metilsulfuro a metilsulfona (por ejemplo, mediante ácido m-cloroperoxibenzoico), la sustitución de un grupo triflato o haluro por un grupo ciano (por ejemplo, mediante cianación catalizada por paladio), la sustitución de un grupo triflato o haluro por una cetona (por ejemplo, mediante la reacción de Heck con butil-vinil-éter, catalizada por paladio), la sustitución de un grupo triflato o haluro por una carboxamida (por ejemplo, mediante carbonilación catalizada por paladio), o la escisión de un éter, por ejemplo, al convertir un grupo metoxilo en el correspondiente derivado hidroxílico, que puede ser adicionalmente convertido en el correspondiente mesilato o triflato. Los términos "mesilato" y "triflato" se refieren a OSO_{2}CH_{3}, CH_{3}SO_{3}, y OSO_{2}CF_{3}, CF_{3}SO_{3}, respectivamente.
En resumen, el procedimiento general para preparar los compuestos presentes tiene seis variaciones principales, que pueden ser brevemente descritas del modo siguiente:
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de acuerdo con el Esquema 1:
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o de acuerdo con el Esquema 2:
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o de acuerdo con el Esquema 3:
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o de acuerdo con el Esquema 4:
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o de acuerdo con el Esquema 5:
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o de acuerdo con el Esquema 6:
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Como se usa aquí, la expresión "alquilo C_{1}-C_{4}" se refiere a un alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono en cualquier forma isómera. Los diferentes restos carbonados se definen del modo siguiente: Alquilo se refiere a un radical hidrocarbonado alifático e incluye formas ramificadas y no ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo y t-butilo.
El término "cicloalquilo" se refiere a un radical de un hidrocarburo cíclico saturado, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo y ciclohexilo.
El término "paciente" aquí usado se refiere a un individuo que necesita el tratamiento de acuerdo con el invento.
El término "tratamiento" aquí usado se refiere tanto al tratamiento con objeto de curar o aliviar una enfermedad o un estado, como al tratamiento con objeto de prevenir el desarrollo de una enfermedad o un estado. El tratamiento puede ser llevado a cabo sobre un estado agudo o crónico.
Pueden emplearse ácidos tanto orgánicos como inorgánicos para formar sales farmacéuticamente aceptables y atóxicas de los compuestos de acuerdo con el invento por adición de ácido. Son ácidos ilustrativos los ácidos sulfúrico, nítrico, fosfórico, clorhídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, pamoico, etanodisulfónico, sulfámico, succínico, ciclohexilsulfámico, fumárico, maleico y benzoico. Estas sales son fácilmente preparadas mediante métodos conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con el invento puede comprender también sustancias usadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Dichas sustancias son bien conocidas por las personas expertas en la técnica y pueden ser, por ejemplo, agentes adyuvantes, vehículos y conservantes farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica, los compuestos usados de acuerdo con el presente invento serán normalmente administrados oral o rectalmente o mediante inyección, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo, sea como una base libre o sea como una sal farmacéuticamente aceptable y atóxica por adición de ácido, tal como la sal hidrocloruro, lactato, acetato o sulfamato, en asociación con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Normalmente, la sustancia activa constituirá entre el 0,1 y el 99% en peso de la preparación, más específicamente entre el 0,5 y el 20% en peso para las preparaciones destinadas a inyección y entre el 0,2 y el 50% en peso para las preparaciones adecuadas para administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que contengan el compuesto de acuerdo con el invento en forma de unidades de dosificación para aplicación oral, el compuesto seleccionado puede ser mezclado con un excipente sólido, tal como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz y amilopectina, o derivados de celulosa, un agente aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidina, y un lubricante tal como estearato magnésico, estearato cálcico, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y ser luego comprimido en forma de tabletas. Si se necesitan tabletas revestidas, los núcleos, preparados del modo anteriormente descrito, pueden ser revestidos con una disolución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, la tableta puede ser revestida con un polímero conocido por la persona experta en la técnica, disuelto en un disolvente orgánico muy volátil o en una mezcla de disolventes orgánicos. Pueden añadirse colorantes a esos revestimientos con objeto de distinguir prontamente entre tabletas que contienen sustancias activas diferentes o cantidades diferentes del compuesto activo.
Para la preparación de cápsulas de gelatina blanda, la sustancia activa puede ser mezclada con, por ejemplo, un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la sustancia activa usando los mencionados excipientes para tabletas, tales como, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz y amilopectina) y derivados de celulosa, o gelatina. En las cápsulas de gelatina dura pueden cargarse también preparaciones líquidas o semisólidas del fármaco.
Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser disoluciones o suspensiones o pueden ser preparadas en forma de supositorios que comprenden la sustancia activa en una mezcla con una base grasa neutra, o de cápsulas rectales de gelatina que comprenden la sustancia activa en mezcla con aceite vegetal o aceite parafínico. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, disoluciones que contienen de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa aquí descrita, siendo el resto azúcar y una mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente, tales preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes saboreadores, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesativo, u otros excipientes conocidos por la persona experta en la técnica.
Las disoluciones para aplicaciones parenterales por inyección pueden ser preparadas en forma de disolución acuosa de una sal farmacéuticamente aceptable, soluble en agua, de la sustancia activa, preferiblemente en una concentración de 0,5% a aproximadamente 10% en peso. Estas disoluciones pueden contener además agentes estabilizadores y/o agentes tampón y pueden ser convenientemente dispuestas en diversas ampollas de dosificación unitaria. El uso y la administración a un paciente que va a ser tratado en el dispensario serán en seguida evidentes para un experto medio en la técnica.
En el tratamiento terapéutico, una cantidad eficaz o una cantidad terapéutica de los compuestos de acuerdo con el invento es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg diarios/kg de peso corporal, preferiblemente 0,1-10 mg diarios/kg de peso corporal. Los compuestos pueden ser administrados por cualquier vía adecuada, tal como oral o parenteralmente. La dosis diaria será preferiblemente administrada en dosificaciones individuales de 1 a 4 veces al día.
Es sabido por los expertos en la técnica que el reemplazo de un hidrógeno de una posición no sustituida del anillo aromático por un átomo de flúor puede bloquear la posibilidad de hidroxilación enzimática que proporciona la baja biodisponibilidad oral al compuesto. Este tipo de intercambio (H por F) cambia a menudo el perfil farmacológico. Por lo tanto, en algunos casos puede ser importante introducir un átomo de flúor en cualesquier posiciones no sustituidas del anillo aromático de los compuestos de Fórmula 1 para mejorar la biodisponibilidad oral.
Además, se considera que el presente invento también incluye estereoisómeros así como isómeros ópticos, por ejemplo, mezclas de enantiómeros así como enantiómeros individuales y diastereoisómeros, que surgen como consecuencia de la asimetría estructural de ciertos compuestos de la presente serie. La separación de los isómeros individuales es llevada a cabo mediante la aplicación de diversos métodos que son bien conocidos por los profesionales de la técnica.
El invento es adicionalmente ilustrado mediante los ejemplos siguientes, con los que no se pretende limitar en modo alguno el alcance del invento.
Ejemplo 1 3-(cis-3,5-dimetil-4-propil-piperazin-1-il)-benzonitrilo
Una mezcla de 3-bromo-benzonitrilo (0,35 g), cis-2,6-dimetil-1-propil-piperazina (0,3 g), terc-butóxido sódico (0,28 g), BINAP (25 mg) y Pd_{2}(dba)_{3} (20 mg) en tolueno (6 ml) fue calentada bajo argón a 80ºC durante 24 h. Una vez enfriada a la temperatura ambiental, la mezcla de reacción fue filtrada a través de un lecho de celita y fue sometida a evaporación hasta sequedad. El material crudo fue purificado por cromatografía de resolución rápida en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH [45:1 (volumen/volumen)]. Espectrometria de masas (MS; del inglés, mass spectrometry), m/z (intensidad relativa, 70 eV): 257 (M+, 38), 242 (52), 228 [pico base (bp; del inglés, base peak)], 130 (45), 112 (74).
Ejemplo 2 cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 3-yodobenzotrifluoruro y cis-2,6-dimetil-1-propil-piperazina. La amina fue convertida en la sal HCl y fue recristalizada en etanol/éter dietílico; punto de fusión (p. f.): 188ºC. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 300 (M+, 26), 271 (58), 112 (bp), 70 (73), 56 (93).
Ejemplo 3 cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-2,6-dimetil-1-propil-piperazina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 3-bromo-metanosulfonilbenceno y cis-2,6-dimetil-1-propil-piperazina. La amina fue convertida en la sal HCl y fue recristalizada en etanol/éter dietílico; p. f.: 233ºC. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 310 (M+, 24), 281 (57), 112 (bp), 70 (55), 56 (59).
Ejemplo 4 cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1-propil-piperidina
Una suspensión de cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-piperidina (0,28 g) y K_{2}CO_{3} pulverizado (300 mg) fue agitada en CH_{3}CN (30 ml) a temperatura ambiental. Se añadió gota a gota una disolución de 1-yodo-propano (220 mg) en CH_{3}CN (5 ml). La mezcla fue agitada a 50ºC durante la noche. La mezcla de reacción fue filtrada y los compuestos volátiles fueron evaporados en vacío. El residuo oleoso fue sometido a cromatografía en una columna de sílice, con MeOH:CH_{2}Cl_{2} [1:9 (volumen/volumen)] como eluyente. La recogida de las fracciones que contenían producto puro y la evaporación del disolvente proporcionaron cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-1-propil-piperidina pura. La amina fue convertida en la sal HCl y fue recristalizada en etanol/éter dietílico; p. f.: 197ºC. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 295 (M+, 1), 266 (47), 84 (bp), 70 (49), 63 (27). Resonancia magnética nuclear de ^{13}C (75,4 MHz, CDCl_{3}): 11,8, 12,7, 20,0, 24,7, 34,9, 44,5, 44,8, 54,7, 60,3, 60,6, 124,8, 126,2, 129,1, 132,7, 140,6, 146,7.
Ejemplo 5 cis-2,6-dimetil-1-propil-4-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, a partir de cis-2,6-dimetil-1-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina y yodopropano. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 364 (M+, 18), 335 (79), 112 (bp), 70 (56), 56 (60).
Ejemplo 6 cis-1-[3-(3,5-dimetil-4-propil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, a partir de cis-1-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona y yodopropano. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 274 (M+, 27), 259 (32), 245 (40), 132 (35), 112 (bp); Rf = 0,36 (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 19/1).
Ejemplo 7 cis-2,6-dimetil-1-etil-4-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, a partir de cis-2,6-dimetil-1-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina y bromoetano. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 350 (M+, 17), 335 (48), 98 (bp), 71 (41), 56 (76).
Ejemplo 8 cis-2,6-dimetil-1-alil-4-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 4, a partir de cis-2,6-dimetil-1-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina y bromuro de alilo. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 362 (M+, 22), 110 (bp), 83 (59), 68 (40), 56 (40).
En las preparaciones siguientes se describen las síntesis de productos intermedios usados en los ejemplos anteriores.
Preparación 1 1-bencil-3-metil-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidin-4-ol
Se añadió gota a gota 3-bromoanisol (3 g), disuelto en THF seco (40 ml), a una mezcla de Mg (0,4 g) y THF bajo una corriente de argón (g). La mezcla fue luego llevada a reflujo durante 1 h. Se enfrió a 0ºC la disolución turbia y se añadió gota a gota 1-bencil-3-metil-4-piperidona (3 g) disuelta en THF seco (30 ml). La mezcla fue luego agitada a temperatura ambiental (30 min) y fue finalmente hecha refluir durante 1 h. La mezcla de reacción fue sofocada con una disolución saturada de cloruro amónico (30 ml). La mezcla fue sometida varias veces a extracción con EtOAc, y las fases orgánicas combinadas fueron secadas (MgSO_{4}), filtradas y sometidas a evaporación hasta sequedad. El residuo oleoso fue sometido a cromatografía en una columna de sílice, usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH [19:1 (volumen/volumen)] como eluyente, para obtener 3,12 g de 1-bencil-3-metil-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidin-4-ol. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 327 (M+, 11), 160 (16), 148 (11), 91 (bp), 65 (15).
Preparación 2 1-bencil-3-metil-4-(3-metilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Se disolvió 1-bencil-3-metil-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidin-4-ol (3,12 g) en ácido trifluoroacético (80 ml) y se hizo refluir la disolución durante 3 días. Se añadió CH_{2}Cl_{2} (100 ml), y la mezcla fue lavada con dos porciones de Na_{2}CO_{3} al 10%, secada (MgSO_{4}), filtrada y sometida a evaporación hasta sequedad (producción: 1,35 g). MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 309 (M+, 24), 143 (35), 128 (22), 91 (bp), 65 (23).
Preparación 3 cis-1-bencil-3-metil-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidina
Se disolvió 1-bencil-3-metil-4-(3-metilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (1,35 g) en 35 ml de MeOH. Se añadieron formiato amónico sólido (1,93 g) y Pd/C (0,25 g). La mezcla fue hecha refluir bajo una atmósfera de nitrógeno durante 4 h. La mezcla fue luego filtrada a través de un lecho de Celite, y el disolvente fue evaporado in vacuo. El residuo fue redisuelto en CH_{2}Cl_{2} y fue purificado por cromatografía de resolución rápida; producción: 0,51 g del compuesto del título. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 311 (M+, 48), 310 (32), 160 (19), 91 (bp), 65 (15).
Preparación 4 cis-1-bencil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-piperidina
Se disolvieron cis-1-bencil-3-metil-4-(3-metil-sulfanil-fenil)-piperidina (0,49 g) y CF_{3}COOH (0,27 g) en CH_{2}Cl_{2} (40 ml) y se enfrió la disolución a 0ºC. Se añadió ácido m-cloroperoxibenzoico (0,57 g) en porciones y se agitó la mezcla a temperatura ambiental durante la noche. La disolución clara resultante fue lavada con disolución de Na_{2}CO_{3} al 10%, secada (MgSO_{4}), filtrada y concentrada por evaporación para obtener un residuo oleoso (0,5 g). MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 343 (M+, bp), 342 (92), 328 (17), 266 (22), 252 (85).
Preparación 5 cis-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-piperidina
Se enfrió a 0ºC una disolución de cis-1-bencil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-3-metil-piperidina (0,38 g) en 1,2-dicloroetano (10 ml). Luego se añadió gota a gota, a 0ºC, cloroformiato de \alpha-cloroetilo (1,6 g) disuelto en 1,2-dicloroetano (5 ml). La mezcla de reacción fue llevada luego a reflujo durante 2 días. Los compuestos volátiles fueron evaporados in vacuo y el residuo fue triturado con metanol. La mezcla fue llevada a reflujo durante 4 horas. El disolvente fue evaporado para obtener el compuesto del título en forma de sal HCl (0,28 g). MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 253 (M+, 15), 115 (28), 70 (65), 57 (bp), 56 (86).
Preparación 6 cis-2,6-dimetil-1-(3-trifluorometano-sulfonil-fenil)-piperazina
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 3-bromo-trifluorometanosulfonil-benceno y cis-2,6-dimetil-piperazina. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 322 (M+, 15), 253 (12), 252 (bp), 119 (27), 70 (40).
Preparación 7 cis-1-[3-(3,5-dimetil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona
El compuesto del título fue preparado de una manera similar a la descrita en el Ejemplo 1, a partir de 3-bromo-acetofenona y cis-2,6-dimetil-piperazina. MS, m/z (intensidad relativa, 70 eV): 232 (M+, 8), 163 (10), 162 (bp), 132 (9), 70 (12).
Los ensayos siguientes fueron usados para la evaluación de los compuestos de acuerdo con el invento.
Ensayo in vivo Conducta
Para el ensayo de conducta, se dispusieron los animales en cajas separadas para medir motilidad, de 50x50x50 cm, provistas de un conjunto de 16x16 fotocélulas (monitor de actividad Digiscan, RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronics, EE.UU.) conectadas a un analizador Omnitech Digiscan y un ordenador Apple Macintosh provisto de una placa de interfase digital (NB DIO-24, National Instruments, EE.UU.). Los datos de conducta de cada caja para medir motilidad, que representan la posición (centro de gravedad) del animal en cada momento, fueron registrados con una frecuencia de muestreo de 25 Hz y fueron recogidos usando una aplicación LABView™ realizada a la medida. Los datos de cada sesión de registro fueron analizados con respecto a la distancia recorrida y a movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro del escenario que registra la conducta, durante la sesión de registro. Para determinar las paradas en el centro, se calcula la velocidad en cada punto temporal como la distancia recorrida desde la muestra precedente, dividida por el tiempo transcurrido desde la muestra precedente. Luego se calcula el número de paradas como el número de veces que la velocidad cambia de un valor distinto de cero a cero. El número de paradas en el centro del escenario que registra la conducta es calculado como el número de paradas que tienen lugar en una posición situada a al menos diez centímetros de los bordes del escenario de registro. Para el ensayo de conducta de ratas habituadas, los animales fueron dispuestos en las cajas para medir motilidad 30 minutos antes de la administración del compuesto de ensayo. Cada sesión de registro de la conducta duraba 60 ó 30 minutos, comenzando inmediatamente después de la inyección del compuesto de ensayo. A las ratas no habituadas, ratas habituadas y ratas pretratadas con fármaco se aplicaron procedimientos de registro de la conducta similares. A las ratas pretratadas con d-anfetamina se les administró una dosis subcutánea de 1,5 mg/kg 5 minutos antes de la sesión de conducta en el medidor de motilidad.
Ensayo in vivo Neuroquímica
Después de las sesiones de actividad de conducta, las ratas fueron decapitadas y sus cerebros fueron rápidamente extraídos y colocados en una placa Petri enfriada con hielo. El cerebro anterior límbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal y las restantes partes hemisféricas de cada rata fueron disecadas y congeladas. Cada parte del cerebro fue posteriormente analizada con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos. Los índices monoaminérgicos analizados fueron dopamina (DA), ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovanílico (HVA), 3-metoxitiramina (3-MT), serotonina (5-HT), ácido 5-hidroxiindol-acético (5-HIAA) y noradrenalina (NA). Todos los índices monoaminérgicos del tejido disecado fueron analizados por medio de cromatografía líquida de alta eficacia con detección electroquímica, del modo descrito por K. Svensson et al., 1.986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch. Pharmacol. 334, 234-245, y las referencias allí citadas.

Claims (25)

1. Un compuesto de 4-(fenil-N-alquil)-piperazina o 4-(fenil-N-alquil)-piperidina 3-sustituido, de fórmula 1:
24
en la que:
X es seleccionado del grupo que consiste en N, CH y C; sin embargo, X puede ser sólo C cuando el compuesto comprende un doble enlace en la línea de puntos;
R_{1} es seleccionado del grupo que consiste en OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{5}, SO_{2}R_{5}, COR_{5}, CN, NO_{2}, CONHR_{5}, CF_{3}, 3-tiofeno, 2-tiofeno, 3-furano, 2-furano, F, Cl, Br, e I, en los que R_{5} es como se define más adelante;
R_{2} es seleccionado del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{4}, alilos, CH_{2}SCH_{3}, CH_{2}-CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, 3,3,3-trifluoropropilo, 4,4,4-trifluorobutilo y -(CH_{2})-R_{6} en el que R_{6} es como se define más adelante;
R_{3} y R_{4} son independientemente seleccionados del grupo que consiste en H y alquilos C_{1}-C_{4}; sin embargo, R_{3} y R_{4} no pueden ser H al mismo tiempo;
R_{5} es seleccionado del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{3}, CF_{3} y N(R_{2})_{2}, en el que R_{2} es como se definió anteriormente; y
R_{6} es seleccionado del grupo que consiste en cicloalquilos C_{3}-C_{6}, 2-tetrahidrofurano y 3-tetrahidrofurano,
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1, en el que X es CH o C.
3. Un compuesto de acuerdo con la Reivindicación 1 o la Reivindicación 2, en el que R_{1} es seleccionado del grupo que consiste en OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SO_{2}Me, SO_{2}CF_{3}, COCH_{3}, CN, CF_{3}, CON(CH_{3})_{2} y SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
4. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-3, en el que tanto R_{3} como R_{4} son CH_{3}.
5. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-4, en el que R_{1} es seleccionado del grupo que consiste en SO_{2}CF_{3}, SO_{2}CH_{3}, COCH_{3}, CF_{3} y CN, y X es CH.
6. Un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-5, en el que R_{2} es seleccionado del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto o sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-6.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7, para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la Reivindicación 7 o la Reivindicación 8, para el tratamiento de un trastorno mediado por dopamina.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del movimiento, tales como parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, discinesias y distonías, tics, temblor, enfermedad de Tourette, y tartamudeo y otros trastornos del habla.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en alucinosis y psicosis iatrogénicas y no iatrogénicas, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del humor y de ansiedad, incluyendo enfermedad maniacodepresiva, depresión y enfermedad obsesiva-compulsiva.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del neurodesarrollo y relacionados con la edad, incluyendo trastornos de falta de atención, trastornos de autismo, bradicinesia y bradifrenia, y disfunciones cognitivas.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos alimentarios, obesidad, y cefaleas y otros dolores.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para la mejora de funciones motrices, funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos neurodegenerativos y del desarrollo, y después de una lesión cerebral provocada por causas traumáticas, tóxicas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas.
16. Una composición farmacéutica de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 7-9, para el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias.
17. Uso de un compuesto de acuerdo con cualquiera de las Reivindicaciones 1-6, para la fabricación de una composición farmacéutica para el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central.
18. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno mediado por dopamina.
19. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del movimiento, tales como parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, discinesias y distonías, tics, temblor, enfermedad de Tourette, y tartamudeo y otros trastornos del habla.
20. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en alucinosis y psicosis iatrogénicas y no iatrogénicas, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes.
21. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del humor y de ansiedad, incluyendo enfermedad maniacodepresiva, depresión y enfermedad obsesiva-compulsiva.
22. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del neurodesarrollo y relacionados con la edad, incluyendo trastornos de falta de atención, trastornos de autismo, bradicinesia y bradifrenia, y disfunciones cognitivas.
23. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos alimentarios, obesidad, y cefaleas y otros dolores.
24. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para la mejora de funciones motrices, funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos neurodegenerativos y del desarrollo, y después de una lesión cerebral provocada por causas traumáticas, tóxicas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas.
25. Un uso de acuerdo con la Reivindicación 17 o la Reivindicación 18, en el que dicha composición farmacéutica es para el tratamiento de un trastorno relacionado con sustancias.
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