ES2246926T3 - Nuevos moduladores de la neurotransmision de dopamina. - Google Patents

Nuevos moduladores de la neurotransmision de dopamina.

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ES2246926T3
ES2246926T3 ES00989162T ES00989162T ES2246926T3 ES 2246926 T3 ES2246926 T3 ES 2246926T3 ES 00989162 T ES00989162 T ES 00989162T ES 00989162 T ES00989162 T ES 00989162T ES 2246926 T3 ES2246926 T3 ES 2246926T3
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ES
Spain
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disorders
pharmaceutical composition
group
treat
phenyl
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ES00989162T
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English (en)
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Bengt Andersson
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
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Neurosearch Sweden AB
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A Carlsson Research AB
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Abstract

Un compuesto 3-sustituido-4-(fenil-N-alquil)- piperidina de Fórmula 1: (1) en la que: R1 se selecciona del grupo que consiste en OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 y COCF3, en los que R3 es como se define a continuación; R2 se selecciona del grupo que consiste en alquilos C1-C4, alilo, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3, 3, 3- trifluoropropilo y 4, 4, 4-trifluorobutilo; y R3 se selecciona del grupo que consiste en alquilos C1-C3,

Description

Nuevos moduladores de la neurotransmisión de dopamina.
Campo de la invención
La presente invención se refiere a nuevos moduladores de la neurotransmisión de dopamina, y más específicamente a nuevas 4-(fenil-N-alquil)-piperidinas sustituidas, y a su uso.
Antecedentes de la invención
La dopamina es un neurotransmisor en el cerebro. Desde este descubrimiento, hecho en los años 1950, se ha investigado ampliamente la función de la dopamina en el cerebro. Hasta la fecha está bien establecido que la dopamina es esencial en varios aspectos de la función cerebral incluyendo las funciones motora, cognitiva, sensorial, emocional y autónoma (por ejemplo, regulación del apetito, temperatura corporal, sueño). Por lo tanto, la modulación de la función dopaminérgica puede ser beneficiosa en el tratamiento de una amplia variedad de trastornos que afectan a las funciones cerebrales. De hecho, tanto los trastornos neurológicos como los psiquiátricos son tratados con medicamentos basados en las interacciones con sistemas de dopamina y receptores de dopamina en el cerebro.
Los fármacos que actúan, directa o indirectamente, en los receptores de dopamina centrales normalmente se usan en el tratamiento de trastornos neurológicos y psiquiátricos, por ejemplo, la enfermedad de Parkinson y la esquizofrenia. Los productos farmacéuticos dopaminérgicos actualmente disponibles tienen efectos secundarios graves, tales como efectos secundarios extrapiramidales y discinesia tardía en antagonistas dopaminérgicos usados como agentes antipsicóticos, y discinesias y psicosis en agonistas dopaminérgicos usados como agentes antiparkinson. En muchos aspectos los efectos terapéuticos no son satisfactorios. Para mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios de los productos farmacéuticos dopaminérgicos se buscan nuevos ligandos del receptor de dopamina con selectividad en subtipos específicos de receptores de dopamina o selectividad regional. En este contexto, se han estado desarrollando también agonistas parciales del receptor de dopamina, es decir ligandos del receptor de dopamina con algunas pero no todas las actividades intrínsecas en los receptores de dopamina, para lograr un grado óptimo de estimulación en los receptores de dopamina, evitando un bloqueo excesivo de los receptores de dopamina o estimulación
excesiva.
Se han descrito previamente compuestos que pertenecen a la clase de 4-(fenil-N-alquil)-piperazinas sustituidas y 4-(fenil-N-alquil)-piperidinas sustituidas. Entre estos compuestos, algunos son inactivos en el SNC, algunos presentan perfiles farmacológicos serotonérgicos o serotonérgicos/dopaminérgicos mixtos, mientras que algunos son agonistas o antagonistas totales o parciales de los receptores de dopamina con alta afinidad por los receptores de dopamina.
Se conocen y se han descrito una serie de derivados de 4-fenilpiperazinas y 4-fenil-piperidina, por ejemplo Costall et al., European J. Pharm. 31, 94, (1975), Mewshaw et al. Bioorg. Med. Chem. Lett., 8, 295, (1998). Los compuestos publicados son 4-fenil-piperazinas sustituidas, estando la mayoría sustituidas con 2-, 3- o 4-OH en el fenilo y presentando propiedades de agonista de autorreceptor de DA.
Fuller R. W. et al, J. Pharmacol. Exp. Therapeut. 218, 636, (1981) describen piperazinas sustituidas (por ejemplo, 1-(m-trifluoro-metilfenil)piperazina), de las cuales se ha publicado que actúan como agonistas de serotonina e inhiben la recaptación de serotonina. Fuller R. W. et al, Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 17, 551, (1977) describen los efectos comparativos en el ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético y en Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 29, 201, (1980) se describen los efectos comparativos de la 1-(p-clorofenol)-piperazina en la concentración del ácido 5-hidroxi-indol-acético en el cerebro de rata.
Boissier J. et al., Chem Abstr. 61:10691c, describen piperazinas disustituidas. Se publica que los compuestos son adrenolíticos, antihipertensivos, potenciadores de barbituratos, y depresores del sistema nervioso central.
Se ha publicado una serie de piperazinas sustituidas diferentes como ligandos de los receptores 5-HT_{1A}, por ejemplo, Glennon R.A. et al., J. Med. Chem., 31, 1968, (1988), van Steen B.J., J. Med. Chem., 36, 2751, (1993), Mokrosz, J. et al., Arch. Pharm. (Weinheim) 328, 143-148 (1995), y Dukat M.-L., J. Med. Chem., 39, 4017, (1996). Glennon R. A. describe en las solicitudes de patente internacional WO 93/00313 y WO 91/09594 diferentes aminas, entre ellas piperazinas sustituidas como ligandos de receptores sigma. Los estudios clínicos que investigan las propiedades de los ligandos de receptores sigma en pacientes esquizofrénicos no han generado pruebas de actividad antipsicótica, o actividad en cualquier otro trastorno del SNC. Dos de los antagonistas de receptores sigma selectivos más ampliamente estudiados, BW234U (rimcazol) y BMY14802, no han tenido éxito en los estudios clínicos en pacientes esquizofrénicos (Borison et al., 1991, Psychopharmacol. Bull. 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsycho-pharmacology 10:37-40).
Además, los documentos WO 93/04684 y GB 2027703 también describen piperazinas sustituidas específicas útiles en el tratamiento de trastornos del SNC.
Sumario de la invención
El objetivo de la presente invención es proporcionar nuevos compuestos farmacéuticamente activos, especialmente útiles en el tratamiento de trastornos en el sistema nervioso central, que no tienen las desventajas de las sustancias descritas anteriormente.
En el trabajo principal de la presente invención, se encontró que es conveniente proporcionar sustancias con propiedades farmacológicas específicas, concretamente sustancias que tengan efectos moduladores en la neurotransmisión de dopamina. Estas propiedades no se han descrito antes, y no se pueden obtener con los compuestos previamente conocidos. Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen un perfil de acción dopaminérgica doble sorprendente e interesante con efectos de tipo antagonista en la neuroquímica del cerebro y efectos agonistas suaves en la conducta normal, pero inducen la inhibición de la conducta en estados de hiperactividad.
Por lo tanto, la presente invención se refiere a nuevas 3-sustituida-4-(fenil-N-alquil)-piperidinas en forma de base libre o de sus sales farmacéuticamente aceptables, y a composiciones farmacéuticas que contienen dichos compuestos.
Un objetivo de la invención es proporcionar nuevos compuestos para uso terapéutico, y más concretamente compuestos para modular los sistemas dopaminérgicos en el cerebro de mamíferos, incluyendo el cerebro humano.
Otro objetivo de la invención es proporcionar compuestos con efectos terapéuticos después de administración oral.
De forma más precisa, la presente invención se refiere a compuestos de 3-sustituida-4-(fenil-N-alquil)-piperidina de Fórmula 1:
1
y sus sales farmacéuticamente aceptables,
en la que:
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{3}, SO_{2}R_{3}, COCH_{3}, COCH_{2}CH_{3} y COCF_{3}, en los que R_{3} es como se define a continuación;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{4}, alilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{3}, CF_{3} y N(CH_{3})_{2}.
Los compuestos de acuerdo con la presente invención tienen propiedades moduladoras de dopamina y son útiles en el tratamiento de numerosos trastornos del sistema nervioso central incluyendo tanto síntomas psiquiátricos como neurológicos.
Las enfermedades en las que los compuestos con efectos moduladores en los sistemas dopaminérgicos pueden ser beneficiosos, son trastornos relacionados con el envejecimiento, para prevenir la bradiquinesia y depresión y para mejorar las funciones mentales. También se pueden usar para mejorar funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos neurodegenerativos y del desarrollo, así como después de daño cerebral.
Los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para mejorar todos los síntomas de la psicosis, incluyendo trastornos esquizofrénicos y esquizofreniformes, así como trastornos psicóticos inducidos por fármacos. Los compuestos de acuerdo con la invención también se pueden usar en trastornos de la conducta normalmente diagnosticados por primera vez en la infancia, la niñez, o adolescencia, así como en trastornos del control de impulsos. También pueden mejorar trastornos del habla tales como el tartamudeo. También se pueden usar para tratar trastornos de abuso de sustancias adictivas así como trastornos caracterizados por el mal uso de la comida.
Los trastornos del estado de ánimo, ansiedad, trastornos de personalidad, e histeria de conversión, también se pueden tratar con los compuestos de acuerdo con la invención.
Las indicaciones neurológicas incluyen el tratamiento de la enfermedad de Huntington y otros trastornos del movimiento así como trastornos del movimiento inducidos por fármacos. El síndrome de piernas inquietas y trastornos relacionados así como la narcolepsia, también se pueden tratar con los compuestos incluidos de acuerdo con la invención. También pueden mejorar la función mental y motora en la enfermedad de Parkinson, y en síndromes parkinsonianos relacionados. También se pueden usar para mejorar los temblores de diferentes orígenes. Se pueden usar en el tratamiento de cefaleas y se pueden usar para mejorar la función cerebral después de daño vascular o cerebral traumático. Además, se pueden usar para aliviar el dolor en estados caracterizados por el aumento del tono muscular.
Se ha encontrado inesperadamente que los compuestos de acuerdo con la presente invención actúan específicamente en sistemas dopaminérgicos en el cerebro. Tienen efectos en índices bioquímicos en el cerebro con las propiedades características de los antagonistas de dopamina selectivos, por ejemplo, producen aumentos de las concentraciones de metabolitos de la dopamina.
Además, los antagonistas de receptores de dopamina suprimen de forma característica la actividad conductual e inducen catalepsia, mientras que los compuestos de esta invención no muestran, o sólo de forma limitada, efectos inhibidores en la locomoción espontánea. En contraposición pueden inducir una ligera activación conductual con aumentos simultáneos en los movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro de la pista que registra la conducta, similar a la inducida por agonistas dopaminérgicos. La activación conductual está limitada, y no alcanza los grandes aumentos de actividad inducidos por los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos. Por otra parte, las sustancias preferidas reducen el aumento de actividad inducido por agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, la d-anfetamina y sus congéneres.
Por lo tanto, los compuestos de esta invención muestran sorprendentemente un interesante perfil de acción dopaminérgico doble con efectos de tipo antagonista en la neuroquímica del cerebro y efectos suaves de tipo agonista en la conducta normal, pero inhibición del comportamiento en estados de hiperactividad. El perfil de acción sugiere efectos moduladores en funciones dopaminérgicas, claramente diferentes de los compuestos conocidos que pertenecen a estas clases, o efectos químicos esperados de antagonistas o agonistas de receptores de dopamina típicos de estas u otras clases químicas.
Dada la implicación de la dopamina en una gran variedad de funciones del SNC y los defectos clínicos de los productos farmacéuticos actualmente disponibles que actúan en sistemas de dopamina, la nueva clase de moduladores dopaminérgicos presentados en esta invención pueden ser superiores a los compuestos dopaminérgicos actualmente conocidos en el tratamiento de varios trastornos relacionados con las disfunciones del SNC, en términos de eficacia así como de efectos secundarios.
Se ha encontrado que algunos compuestos de acuerdo con la invención tienen propiedades farmacocinéticas sorprendentemente buenas incluyendo una alta biodisponibilidad oral. Por lo tanto, son adecuados para la preparación de productos farmacéuticos administrados por vía oral. En la técnica anterior no se orienta de cómo obtener compuestos con este efecto en sistemas de dopamina en el cerebro.
Descripción detallada de la invención Farmacología
Existen pruebas de que la neurotransmisión en el SNC está alterada en las enfermedades psiquiátricas y neurológicas. En muchos casos, por ejemplo en la esquizofrenia o enfermedad de Parkinson, las farmacoterapias basadas en el antagonismo o agonismo en los receptores de dopamina son útiles, pero no óptimas. En los últimos años se han hecho grandes esfuerzos para encontrar ligandos nuevos y selectivos para los subtipos de receptores de dopamina (D_{1}, D_{2}, D_{3}, D_{4}, D_{5}) con el objetivo de mejorar la eficacia y reducir los efectos secundarios.
La presente invención ofrece otro principio para los nuevos productos terapéuticos basado en las interacciones con los sistemas de dopamina. Los compuestos de acuerdo con la invención tienen efectos en la neuroquímica del cerebro similares a los antagonistas en los receptores D_{2} de dopamina. En contraposición a los antagonistas de receptores de dopamina usados actualmente, los compuestos de acuerdo con la invención no muestran o solo de forma limitada efectos inhibidores en la locomoción espontánea. Pueden inducir la activación conductual con aumentos simultáneos en los movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro de la pista de registro de la conducta, similares a los inducidos por los agonistas dopaminérgicos. La activación conductual es limitada, y no alcanza el gran aumento de actividad inducido por los agonistas de los receptores de dopamina directos o indirectos. Sorprendentemente, las sustancias preferidas pueden reducir realmente el aumento de actividad inducido por los agonistas dopaminérgicos directos o indirectos, es decir, la d-anfetamina y congéneres.
Las estructuras preferidas están sustituidas en la posición metal del anillo aromático. Un ejemplo de dicho compuesto es el éster de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido metanosulfónico, que se muestra a continuación en el Ejemplo 14. En la rata, este compuesto aumenta el ácido 3,4-dihidroxifenilacético en el cuerpo estriado de 1265 \pm 74 (testigos) a 3208 \pm 236 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., combinado con un ligero aumento de la actividad conductual; 1485 \pm 328 cm/30 min (testigos) a 2126 \pm 240 cm/30 min con 50 \mumol/kg vía s.c, n=4. Otro ejemplo preferido de un compuesto de acuerdo con la invención es la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, ilustrada con más detalle en el Ejemplo 6. En la rata, este compuesto aumenta el ácido 3,4-dihidroxi-fenilacético en el cuerpo estriado de 914 \pm 19 (testigos) a 1703 \pm 19 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c. A este aumento de la renovación de dopamina le sigue una tendencia a un aumento de la actividad motora de 2030 \pm 299 cm/60 min a 2879 \pm 398 cm/60 min
p = 0,14. En los animales habituados a la caja de medición de la movilidad, el compuesto descrito en el Ejemplo 6, la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, aumenta la actividad conductual de 476 \pm 279 cm/60 min (testigos) a 1243 \pm 72 cm/60 min, p < 0,05, n = 4, y el ácido 4-dihidroxifenilacético en el cuerpo estriado de 975 \pm 23 (testigos) a 2074 \pm 144 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4.
Además, el compuesto descrito en el Ejemplo 6, la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, tiene la capacidad preferida de reducir la activación conductual inducida tanto por la d-anfetamina (1,5 mg/kg vía s.c.) como por la dizolcipina (Mk-801, 0,7 mg/kg vía i.p.). La hiperactividad de la d-anfetamina se reduce de 10694 \pm 2165 cm/60 min a 1839 \pm 344 cm/60 min, p < 0,05 n = 4, con 50 \mumol/kg vía s.c. del compuesto descrito en el Ejemplo 6, y la activación conductual inducida por la dizolcipina (Mk-801) se reduce de 32580 \pm 4303 cm/60 min a 18197 \pm 1389 cm/60 min p < 0,05, con 50 \mumol/kg vía s.c. Sorprendentemente, el compuesto descrito en el Ejemplo 6 tiene una biodisponibilidad oral (F) de 85% en la rata.
A diferencia de los compuestos algo similares descritos en el documento WO91/09594, el compuesto del Ejemplo 6, la 4-(3-metano-sulfonil-fenil)-1-propil-piperidina, carece de afinidad por el receptor sigma, <50% de inhibición de la unión de [^{3}H]-DTG (de acuerdo con un método para medir la unión sigma descrito por Shirayama Y. et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, p 117) a las membranas de rata con 10 \mumol/l.
Con el fin de demostrar los sorprendentes efectos de los compuestos de acuerdo con la invención, se han comparado algunos de los compuestos con compuestos similares de acuerdo con la técnica anterior. Por lo tanto, los compuestos usados para la comparación con los compuestos de acuerdo con la invención en los ejemplos comparativos no son compuestos de acuerdo con la invención puesto que no presentan las propiedades deseadas.
Ejemplo comparativo 1
La 4-(4-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina ilustra que la sustitución en la posición para da compuestos inactivos. La 4-(4-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina no tiene efecto en el ácido 3,4-dihidroxifenil-acético en el cuerpo estriado como se demuestra en el experimento neuroquímico; 988 \pm 70 (testigos) ng/g de tejido y 928 \pm 51 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c. La 4-(4-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina no tiene las propiedades deseadas de acuerdo con la invención.
Ejemplo comparativo 2
Para ilustrar con más detalle la importancia de la sustitución en el anillo aromático para las propiedades deseadas, se demuestra que la 4-fenil-1-propil-piperidina carece de actividad en el ensayo conductual en la rata previamente no tratada, 3661 \pm 494 cm/60 min, testigos, a 2553 \pm 471 cm/60 min, p>0,05, n = 4, con 33 \mumol/kg y carece de efectos en el ácido 3,4-dihidroxifenil-acético en el cuerpo estriado como se demuestra en el experimento neuroquímico; 1027 \pm 31 (testigos) ng/g de tejido y 1190 \pm 70 ng/g de tejido con 33 \mumol/kg vía s.c, p > 0,05. La 4-fenil-1-propil-piperidina también carece de la inhibición deseada de la actividad conductual en la d-anfetamina estimulada (17295 \pm 4738 cm/60 min, d-anfetamina, a 13764 \pm 2919 cm/60 min, n = 4, p >> 0,05 con 33 \mumol/kg).
Ejemplo comparativo 3
Además, se encuentra que la 1-fenil-4-propil-piperazina, descrita como compuesto que se une al receptor sigma en el documento WO91/09594, reduce la actividad conductual en el animal no tratado previamente, de 3370 \pm 227, testigos, a 1923 \pm 204 cm/60 min, n = 4, p < 0,05 con 33 \mumol/kg vía s.c, careciendo por lo tanto de las propiedades buscadas.
Ejemplo comparativo 4
La sustitución en la posición orto como se ejemplifica con la 1-(2-metoxi-fenil)-4-propil-piperazina da un compuesto que aumenta el ácido 3,4-dihidroxifenilacetico en el cuerpo estriado de 1028 \pm 9 (testigos) ng/g de tejido a 3836 \pm 65 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c, p < 0,05, n = 4. A esto le sigue la inhibición conductual que no se busca en la presente invención; 1651 \pm 300 cm/60 min (testigos) a 67 \pm 34 cm/60 min, con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4.
Ejemplo comparativo 5
Las propiedades del sustituyente en la posición meta son importantes. La 1-propil-4-(3-triflouro-metil-fenil)-piperazina aumenta el ácido 3,4-dihidroxifenil-acético en el cuerpo estriado de 1066 \pm 46 (testigos) ng/g de tejido a 3358 \pm
162 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0.05, n = 4, sin embargo le sigue la inhibición conductual de 1244 \pm
341 cm/60 min (testigos) a 271 \pm 137 con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4, careciendo, por lo tanto, de las propiedades buscadas en la presente invención.
Ejemplo comparativo 6
Además, el compuesto 3-(4-propil-piperazina-1-il)-benzonitrilo aumenta el ácido 3,4-dihidroxifenil-acético en el cuerpo estriado de 1432 \pm 57 (testigos) ng/g de tejido a 4498 \pm 243 ng/g con 100 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4,
y reduce el ácido 5-hidroxi-indol-acético de 630 \pm 16 (testigos) ng/g de tejido a 484 \pm 26 ng/g de tejido con 100 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4. A estos efectos le sigue la inhibición conductual de 3959 \pm 688 cm/60 min (testigos) a 634 \pm 266 con 100 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4, careciendo, por lo tanto, de las propiedades buscadas en la presente invención. El 3-(4-propil-piperazin-1-il)-benzonitrilo tiene las siguientes propiedades: p.f. 159ºC (fumarato), EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 28), 200 (pb), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Ejemplo comparativo 7
Otro ejemplo de la importancia del sustituyente es la preparación 14 que no tiene efecto en el ácido 3,4-dihidroxi-fenil-acético en el cuerpo estriado; 1121 \pm 36 (testigos) ng/g de tejido a 1169 \pm 42 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c.
Ejemplo comparativo 8
Las propiedades fisicoquímicas del sustituyente en el nitrógeno básico también son importantes para el perfil deseado. No se puede usar ningún sustituyente, lo cual se ejemplifica con la 1-fenetil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperazina descrita como un ligando del receptor sigma en los documentos WO 91/09594 y WO 93/00313, la cual tiene algo de efecto en el ácido 3,4-dihidroxifenilacético en el cuerpo estriado; 852 \pm 33 (testigos) a 1406 \pm 77 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4, pero también reduce tanto el ácido 5-hidroxi-indol-acético en el cuerpo estriado de 358 \pm 20 (testigos) a 289 \pm 16 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4, como la serotonina (5-HT) de 379 \pm 10 (testigos) a 282 \pm 6 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c, p < 0,05, n = 4, lo cual es una propiedad no deseada de acuerdo con esta invención, pero de acuerdo con la CI50 descrita de 20,3 nM en el receptor 5-HT_{1A} (documento WO 93/00313).
Ejemplo comparativo 9
Además, la 1-bencil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y el 3-(1-bencil-piperidin-4-il)-fenol, compuestos con sustitución bencílica en el nitrógeno básico, tienen ambos las propiedades no deseadas para interaccionar con los sistemas de serotonina en el cerebro. La 1-bencil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina aumenta el ácido 5-hidroxi-indol-acético en el cuerpo de estriado de 428 \pm 20 (testigos) a 487 \pm 7 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4, y reduce la serotonina (5-HT) de 442 \pm 15 (testigos) a 345 \pm 18 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05,
n = 4, e induce el síndrome conductual por serotonina (el síndrome conductual por serotonina es descrito, por ejemplo, por Tricklebank et al., 1985, Eur. J. Pharmacol., 106, pp 271-282). El 3-(1-bencil-piperidin-4-il)-fenol tiene la capacidad no deseada de aumentar el ácido 5-hidroxi-indol-acético en el cuerpo estriado de 404 \pm 10 (testigos) a 492 \pm 26 ng/g de tejido con 5 0 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4, y reduce la serotonina en la región límbica (5-HT) de 734 \pm
8 (testigos) a 677 \pm 20 ng/g de tejido con 50 \mumol/kg vía s.c., p < 0,05, n = 4.
Ejemplo comparativo 10
La sustitución en el nitrógeno básico de acuerdo con el 2-[4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperazin-1-il]-etanol] (descrito en el documento GB 2027703) da compuestos que son inactivos en la prueba de actividad conductual; 3238 \pm 1089 cm/60 min (testigos) a 3782 \pm 962 cm/60 min con 33 \mumol/kg vía s.c., n=4, p > 0,05, así como en el ensayo neuroquímico; efectos en el ácido 3,4-dihidroxifenilacético en el cuerpo estriado; 1158 \pm 126 (testigos) a 1239 \pm 162 ng/g de tejido con 33 \mumol/kg s.c, n = 4, p > 0,05.
Los compuestos de acuerdo con la invención son especialmente adecuados para tratar trastornos en el sistema nervioso central, y en particular para tratar trastornos mediados por la dopamina. Se pueden usar, por ejemplo, para mejorar los síntomas de trastornos del estado de ánimo, en la obesidad como agente anoréxico y en otros trastornos de la alimentación, para mejorar las funciones cognitivas y las alteraciones emocionales relacionadas, para mejorar las disfunciones cognitivas y motoras asociadas con los trastornos de desarrollo, para mejorar todos los síntomas de la esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes así como otras psicosis, para mejorar los síntomas en curso así como para prevenir la aparición de nuevos episodios psicóticos, para regular trastornos patológicos debido a la ingestión de alimentos, café, te, tabaco, alcohol, dogas adictivas etc.
Por lo tanto, los compuestos de acuerdo con la invención se pueden usar para tratar síntomas, por ejemplo, en:
- la esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, tales como esquizofrenia catatónica, desorganizada, paranoide, residual o diferenciada; trastorno esquizofreniforme; trastorno esquizoafectivo; trastorno delirante; trastorno psicótico breve; trastorno psicótico compartido; trastorno psicótico debido a un estado médico general con delirios y/o alucinaciones;
- trastornos del estado de ánimo, tales como trastornos depresivos, por ejemplo, trastorno distímico o trastorno depresivo mayor; trastornos bipolares, por ejemplo, trastorno bipolar I, trastorno bipolar II y trastorno ciclotímico; trastornos del estado de ánimo debido a un estado médico general con características depresivas y/o maniacas; y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias adictivas;
- trastornos de ansiedad, tales como trastorno de estrés agudo, agorafobia sin historia de trastorno de pánico, trastorno de ansiedad debido al estado médico general, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de pánico con agorafobia, trastorno de pánico sin agorafobia, trastorno de estrés postraumático, fobia específica, fobia social, y trastorno de ansiedad inducida por sustancias adictivas;
- trastornos de alimentación, tales como anorexia nerviosa, bulimia nerviosa, y obesidad;
- trastornos de sueño, tales como disomnias, por ejemplo, trastorno de sueño relacionado con la respiración, trastorno de sueño del ritmo circadiano, hipersomnia, insomnio, narcolepsia, y "jet lag";
- trastornos del control de impulsos no clasificados en otro sitio, tal como trastorno explosivo intermitente, cleptomanía, ludopatía, piromanía, y tricotilomanía;
- trastornos de personalidad, tales como trastorno paranoide, esquizoide o esquizotípico; trastorno antisocial, límite de personalidad, histriónico, y narcisista; trastorno por evitación, dependencia, obsesivo-compulsivo;
- trastornos del movimiento inducidos por medicación, tales como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonia aguda y tardía inducida por neurolépticos, acatisia inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos, temblor inducido por medicación, y discinesias inducidas por medicación.
- trastornos relacionados con sustancias adictivas, tales como abuso, dependencia, trastorno de ansiedad, intoxicación, delirio por intoxicación, trastorno psicótico, trastorno psicótico con delirios, trastorno del estado de ánimo, trastorno amnésico persistente, demencia persistente, trastorno de percepción persistente, disfunción sexual, trastorno del sueño, abstinencia y delirio por abstinencia debido al uso o mal uso de alcohol, anfetamina (o sustancias de tipo anfetamina), cafeína, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opiáceos, fenciclidina (o sustancias tipo fenciclidina), sustancias sedantes, sustancias hipnóticas, y/o sustancias ansiolíticas;
- trastornos normalmente diagnosticados por primera vez en la infancia, niñez, o adolescencia, tal como retraso mental; trastornos de aprendizaje; trastornos de habilidades motoras, por ejemplo, trastorno de coordinación de desarrollo mental; trastornos de comunicación, por ejemplo, trastorno del lenguaje expresivo, trastorno fonológico, trastorno del lenguaje receptivo-expresivo y tartamudeo; trastornos generalizados del desarrollo, por ejemplo trastorno de Asperger, trastorno autista, trastorno desintegrador de la niñez, y trastorno de Rett; trastornos de deficiencia de atención y comportamiento disruptivo, por ejemplo, trastorno de deficiencia de atención/hiperactividad, trastorno de la conducta, y trastorno de oposición desafiante; trastornos de alimentación de la infancia o niñez temprana, por ejemplo trastorno de alimentación de la infancia o niñez temprana, pica, trastorno de rumiante; trastornos de tic, por ejemplo trastorno motor crónico o de tic vocal, y trastorno de Tourette; otros trastornos de la infancia, niñez o adolescencia, por ejemplo, mutismo selectivo, y trastorno del movimiento estereotípico;
- delirio, demencia, trastornos amnésicos y otros trastornos cognitivos, tales como enfermedad de Alzheimer, de Creutzeldt-Jakob, traumatismo mortal, enfermedad de Huntington, enfermedad del VIH, enfermedad de Pick, demencia difusa con cuerpos de Lewy;
- histeria de conversión;
- estados conectados con el envejecimiento normal, tal como alteraciones en las funciones motoras y funciones mentales;
- enfermedad de Parkinson y trastornos relacionados, tales como atrofias de múltiples sistemas, por ejemplo, degeneración de la sustancia negra, atrofia olivopontocerebelosa, y síndrome de Shy-Drager; parálisis supranuclear progresiva; degeneración corticobasal; y parkinsonismo vascular;
- temblores, tales como temblor esencial, ortostático, de reposo, cerebeloso y secundario
- cefaleas, tales como migraña, grupos de cefaleas, cefalea de tipo tensional, y cefalea paroxismal;
- trastornos del movimiento, tales como discinesias, por ejemplo, en estado médico general, secundario a traumatismo o insulto vascular, hemibalismo, atetosis, corea de Sydenham, y paroxismal; distonias; síndrome de Ekbom (piernas inquietas); enfermedad de Wilson; enfermedad de Hallerworden-Spatz;
- medicina de rehabilitación, por ejemplo, para mejorar la rehabilitación después de lesión vascular o cerebral traumática;
- dolor en estados caracterizados por aumento del tono muscular, tales como fibromialgia, síndrome miosfacial, distonia, y parkinsonismo; así como
- estados relacionados con los anteriores que están dentro de categorías mayores pero no cumplen los criterios de ningún trastorno específico dentro de esas categorías.
Síntesis
La síntesis de los presentes compuestos se lleva a cabo por métodos que son convencionales para la síntesis de compuestos relacionados conocidos. La síntesis de compuestos de Fórmula 1, en general, comprende la reacción de un producto intermedio que suministra el grupo alquilo con una piperidina intermedia (X = CH) que suministra el grupo amina de Fórmula 2:
2
Un método de síntesis conveniente de los presentes compuestos es mediante el uso de un yoduro de alquilo (por ejemplo, yoduro de 1-propilo). Alternativamente, se pueden usar, por supuesto, otros grupos lábiles aparte del yoduro en el grupo alquilo, tales como sulfonatos, en particular metanosulfonato o toluenosulfonato, bromo y similares. El producto intermedio de alquilo se hace reaccionar con la amina adecuada en presencia de cualquier depurador de ácido conveniente. Las bases habituales tales como carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos de metal alcalino o metal alcalinotérreo son depuradores de ácido útiles, así como algunas bases orgánicas tales como trialquilaminas y trialcanolaminas. El medio de reacción para dichas reacciones puede ser cualquier disolvente orgánico conveniente que sea inerte en las condiciones básicas; son útiles el acetonitrilo, ésteres tales como acetato de etilo y similares, y disolventes de alcano halogenados. Normalmente las reacciones se llevarán a cabo a temperaturas elevadas tales como de temperatura ambiente a la temperatura de reflujo de la mezcla de reacción, en particular de 50ºC a aproximadamente 100ºC.
Otro método de síntesis conveniente de los presentes compuestos implica aminación reductora con una amina de Fórmula 2:
3
con un aldehído o cetona, en presencia de un agente de reducción tal como cianoborohidruro sódico, o triacetoxiborohidruro sódico o seguido de reducción, por ejemplo, usando hidrogenación catalítica, para dar el correspondiente compuesto de Fórmula 1.
Los compuestos de Fórmula 1 en la que X = CH también son preparados por una reacción conocida de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición como, por ejemplo, reacciones de Suzuki y Stille, por los expertos en la técnica.
La reacción se puede llevar a cabo entre compuestos de Fórmula 8:
4
en la que Y es, por ejemplo, un dialquilborano, dialquenilborano o ácido borónico (por ejemplo, BEt_{2}, B(OH)_{2} (las líneas de puntos pueden ser dobles enlaces)) o un trialquilestaño (por ejemplo, SnMe_{3}, SnBu_{3}), y un arilo sustituido con un grupo lábil de Fórmula 7:
5
(para la definición de Z, véase antes) en presencia de una base y un catalizador de metal de transición cerovalente tal como Pd o Ni, de acuerdo con métodos conocidos (Chem. Pharm. Bull., vol 33, 1985, 4755-4763, J. Am. Chem. Soc., vol. 109, 1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992, 2199-2202). Además, Y también puede ser un grupo haluro de cinc o magnesio (por ejemplo, ZnCl_{2}, ZnBr_{2}, Znl_{2}, MgBr_{2}, Mgl_{2}) de acuerdo con métodos conocidos (Tetrahedron Lett., vol. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., vol. 37, 1996, 5491-5494).
El catalizador, preferiblemente Pd, podrá formar un ligando complejo y sufrir adición oxidante. La definición de ligandos, bases y disolventes, se menciona a continuación.
Alternativamente, la reacción de acoplamiento cruzado catalizada por metal de transición se puede llevar a cabo con el modelo de sustitución opuesto:
6
con un heteroarilo/alquenilo sustituido con un grupo lábil de Fórmula 10:
7
en presencia de una base y un catalizador de metal de transición cerovalente tal como Pd o Ni, de acuerdo con métodos conocidos discutidos en el apartado anterior.
Los compuestos de Fórmula 11:
8
se pueden preparar por hidrogenación catalítica de la tetrahidropiridina o piridina del aparatado anterior, usando métodos patrón conocidos en la técnica, en general con paladio sobre carbón, PtO_{2}, o níquel Raney como catalizador. La reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte, tal como etanol o acetato de etilo, sea con o sin un ácido prótico, tal como ácido acético o HCl. Cuando el anillo de piridina se cuaterniza con un grupo alquilo el anillo se puede reducir parcialmente con NaBH_{4} o NaCNBH_{4}, dando el análogo de tetrahidropiridina que después se puede reducir con hidrogenación catalítica.
Otro método conveniente de síntesis de compuestos de Fórmula 1 en la que X = CH también se lleva a cabo por tratamiento de haluros de arilo de Fórmula 7:
9
en la que Z es Cl, Br o I, con reactivos de alquil-litio, por ejemplo, butil-litio, sec-butil-litio o terc-butil-litio, preferiblemente butil-litio o Mg (reacción de Grignard) en un disolvente inerte. Los disolventes adecuados incluyen, por ejemplo, éter etílico o tetrahidrofurano, preferiblemente tetrahidrofurano. Las temperaturas de reacción están en el intervalo de aproximadamente -110ºC a aproximadamente 60ºC. Los aniones de litio o aniones de magnesio intermedios así formados, después se pueden hacer reaccionar con un electrófilo adecuado de Fórmula 12:
10 
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en la que A se define como un grupo protector de tipo t-Boc (terc-butoxicarbonilo), Fmoc (fluorenilmetoxicarbonilo), Cbz (benciloxicarbonilo) o un grupo alquilo tipo bencilo.
En los productos intermedios de Fórmula 13:
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11 
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que se forman es necesario quitar el grupo hidroxi para dar como resultado los compuestos de Fórmula 1 (X = CH).
Esta etapa se puede llevar a cabo por uno de diferentes métodos convencionales conocidos en la técnica. Por ejemplo, se puede preparar un derivado de tiocarbonilo (por ejemplo un xantato) y eliminarlo mediante un procedimiento de radicales libres, de los conocidos por los expertos en la técnica. Alternativamente, el grupo hidroxilo se puede eliminar por reducción con una fuente de hidruro tal como trietilsilano en condiciones ácidas, usando, por ejemplo, ácido trifluoroacético o trifluoruro de boro. La reacción de reducción se puede llevar a cabo sola o en un disolvente, tal como cloruro de metileno. Una alternativa más sería convertir primero el grupo hidroxilo en un grupo lábil adecuado, tal como tosilato o cloruro, usando métodos convencionales. Después el grupo lábil se elimina con un hidruro nucleófilo, tal como, por ejemplo, hidruro de litio y aluminio. Esta última reacción se lleva a cabo típicamente en un disolvente inerte, tal como éter etílico o tetrahidrofurano.
Otro método alternativo para eliminar el grupo hidroxilo es primero deshidratar el alcohol a una olefina con un reactivo tal como la sal de Burgess (J. Org. Chem., vol 38, 1973, 26) seguido de hidrogenación catalítica del doble enlace en condiciones convencionales con un catalizador tal como paladio sobre carbón. El alcohol también se puede deshidratar a la olefina por tratamiento con ácido tal como ácido p-toluenosulfónico o ácido trifluoroacéti-
co.
El grupo protector, A, se elimina en condiciones convencionales conocidas por los expertos en la técnica. Por ejemplo, la escisión de t-Boc se lleva a cabo de forma conveniente con ácido trifluoroacético sea solo o combinado con cloruro de metileno. F-moc se escinde de forma conveniente con bases simples tales como, amoniaco, piperidina, o morfolina, normalmente en disolventes polares tales como DMF y acetonitrilo. Cuando A es Cbz o bencilo, estos se escinden convenientemente en condiciones de hidrogenación catalítica. El grupo bencilo también se puede escindir en condiciones de N-desalquilación tales como tratamiento con cloroformiato de \alpha-cloroetilo (J. Org. Chem., vol. 49, 1984, 2081-2082).
También se puede convertir un radical R_{1} en un compuesto de Fórmula 1 en otro radical R_{1}, por ejemplo, por oxidación de sulfuro de metilo a metilsulfona (por ejemplo, con ácido m-cloroperoxibenzoico), sustitución de un grupo triflato o haluro por un grupo ciano (por ejemplo, cianurización catalizada por paladio), sustitución del grupo triflato o haluro por una cetona (por ejemplo, reacción de Heck catalizada por paladio con butil-vinil-éter), sustitución de un grupo triflato o haluro por una carboxamida (por ejemplo, carbonilación catalizada por paladio), o escisión de un éter, por ejemplo, convirtiendo un grupo metoxi en el correspondiente derivado de hidroxilo, el cual después se puede convertir en el correspondiente mesilato o triflato. Los términos mesilato y triflato se refieren a OSO_{2}CH_{3}, CH_{3}SO_{3}, o OSO_{2}CF_{3}, CF_{3}SO_{3}, respectivamente.
En resumen, el procedimiento general para preparar los presentes compuestos tiene seis variaciones principales, que se pueden describir brevemente como sigue:
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de acuerdo con el Esquema 1:
12
o de acuerdo con el Esquema 2:
13 
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o de acuerdo con el Esquema 3:
14
o de acuerdo con el Esquema 4:
15
Tal como se usa en esta memoria la expresión alquilo C_{1}-C_{4} se refiere a un alquilo que contiene 1-4 átomos de carbono en cualquier forma isómera. Los diferentes restos carbonados se definen como sigue: Alquilo se refiere a un radical hidrocarbonado alifático e incluye formas ramificadas y no ramificadas tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, i-butilo, s-butilo, t-butilo.
El término cicloalquilo se refiere a un radical de un hidrocarburo cíclico tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo.
El término "paciente" usado en esta memoria, se refiere a un individuo que necesita el tratamiento de acuerdo con la invención.
El término "tratamiento" usado en esta memoria, se refiere tanto al tratamiento con el fin de curar o aliviar una enfermedad o estado, como al tratamiento con el fin de prevenir el desarrollo de una enfermedad o estado. El tratamiento se puede llevar a cabo de forma aguda o crónica.
Se pueden usar tanto ácidos orgánicos como inorgánicos para formar sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables y no tóxicas de los compuestos de acuerdo con la invención. Los ácidos ilustrativos son ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico, clorhídrico, cítrico, acético, láctico, tartárico, palmoico, etanodisulfónico, sulfámico, succínico, ciclohexilsulfámico, fumárico, maleico y benzoico. Estas sales se preparan fácilmente por métodos conocidos en la técnica.
La composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la invención también puede comprender sustancias usadas para facilitar la producción de la preparación farmacéutica o la administración de las preparaciones. Dichas sustancias son conocidas por los expertos en la técnica, y pueden ser, por ejemplo, adyuvantes, vehículos y conservantes farmacéuticamente aceptables.
En la práctica clínica los compuestos usados de acuerdo con la presente invención normalmente se administrarán por vía oral, rectal o por inyección, en forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el principio activo en forma de base libre o en forma de una sal de adición de ácido no tóxica y farmacéuticamente aceptable, tal como sal de hidrocloruro, lactato, acetato, sulfamato, asociado con un vehículo farmacéuticamente aceptable. El vehículo puede ser una preparación sólida, semisólida o líquida. Normalmente, la sustancia activa constituirá entre 0,1 a 99% en peso de la preparación, más específicamente entre 0,5 y 20% en peso para preparaciones dirigidas a la inyección, y entre 0,2 y 50% en peso de las preparaciones adecuadas para administración oral.
Para producir preparaciones farmacéuticas que contienen el compuesto de acuerdo con la invención en forma de unidades de dosificación para la aplicación oral, el compuesto seleccionado se puede mezclar con un excipiente sólido, por ejemplo, lactosa, sacarosa, sorbitol, manitol, almidones tales como almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina, derivados de celulosa, un aglutinante tal como gelatina o polivinilpirrolidona, y un lubricante tal como estearato magnésico, estearato cálcico, polietilenglicol, ceras, parafina, y similares, y después se comprimen en comprimidos. Si es necesario recubrir los comprimidos, los núcleos preparados como se ha descrito antes, se pueden recubrir con una solución concentrada de azúcar que puede contener, por ejemplo, goma arábiga, gelatina, talco, dióxido de titanio, y similares. Alternativamente, el comprimido se puede recubrir con un polímero conocidos por el experto en la técnica, disuelto en un disolvente orgánico fácilmente volátil o mezclas de disolventes orgánicos. Se pueden añadir colorantes a estos recubrimientos con el fin de distinguir fácilmente entre los comprimidos que contienen diferentes sustancias activas o diferentes cantidades del compuesto activo.
Para preparar las cápsulas de gelatina blanda, la sustancia activa se puede mezclar, por ejemplo, con un aceite vegetal o polietilenglicol. Las cápsulas de gelatina dura pueden contener gránulos de la sustancia activa usando los excipientes mencionados para los comprimidos, por ejemplo, lactosa, sacarina, sorbitol, manitol, almidones (por ejemplo, almidón de patata, almidón de maíz o amilopectina), derivados de celulosa o gelatina. También se pueden cargar en las cápsulas de gelatina dura líquidos o semisólidos del fármaco.
Las unidades de dosificación para aplicación rectal pueden ser soluciones o suspensiones, o se pueden preparar en forma de supositorios que comprenden la sustancia activa mezclada con una base grasa neutra, o cápsulas de gelatina rectal que comprenden la sustancia activa mezclada con aceite vegetal o aceite de parafina. Las preparaciones líquidas para aplicación oral pueden estar en forma de jarabes o suspensiones, por ejemplo, soluciones que contienen de aproximadamente 0,2% a aproximadamente 20% en peso de la sustancia activa descrita en esta memoria, siendo el resto azúcar y mezcla de etanol, agua, glicerol y propilenglicol. Opcionalmente dichas preparaciones líquidas pueden contener agentes colorantes, agentes de sabor, sacarina y carboximetilcelulosa como agente espesante u otros excipientes conocidos por el experto en la técnica.
Las soluciones para aplicaciones parenterales por inyección se pueden preparar en una solución acuosa de una sal de la sustancia activa farmacéuticamente aceptable soluble en agua, preferiblemente en una concentración de 0,5% a aproximadamente 10% en peso. Estas soluciones también pueden contener agentes estabilizantes y/o agentes de tamponamiento y se pueden proporcionar convenientemente en diferentes ampollas unitarias de dosificación. El uso y administración a un paciente que se va a tratar en la clínica será fácilmente evidente para un experto en la
técnica.
En el tratamiento terapéutico una cantidad eficaz o una cantidad terapéutica de los compuestos de acuerdo con la invención es de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 500 mg/kg de peso corporal diarios, preferiblemente 0,1-10 mg/kg de peso corporal diarios. Los compuestos se pueden administrar de cualquier forma adecuada, tal como vía oral o parenteral. La dosis diaria preferiblemente se administrará en dosificaciones individuales de 1 a 4 veces diarias.
Los expertos en la técnica saben que la sustitución de un hidrógeno en una posición no sustituida en el anillo aromático por un átomo de flúor puede bloquear la posibilidad de hidroxilación enzimática que hace que el compuesto tenga una baja biodisponibilidad oral. Este tipo de intercambio (H por F) raras veces cambia el perfil farmacológico. Por lo tanto, en algunos casos puede ser importante introducir un átomo de flúor en cualquiera de las posiciones no sustituidas en el anillo aromático de los compuestos de Fórmula 1 para mejorar la biodisponibilidad oral.
La invención se ilustra además en los siguientes ejemplos, que no se pretende de ninguna forma que limiten el alcance de la invención.
Ejemplo 1
No incluido en la invención
1-(3-Metanosulfonil-fenil)-4-propil-piperazina
Una suspensión de 1-(3-metanosulfonil-fenil)-piperazina (350 mg) y K_{2}CO_{3} triturado (403 mg) se agitó en CH_{3}CN (25 ml) a temperatura ambiente. Se añadió 1-yodo-propano (712 \mul). La mezcla se calentó a reflujo toda la noche. La mezcla de reacción se filtró y los productos volátiles se evaporaron a vacío. El residuo aceitoso se cromatografió en una columna de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:30 (vol/vol)) como eluyente. La recolección de las fracciones que contienen el producto puro y evaporación del disolvente dieron la 1-(3-metanosulfonil-fenil)-4-propil-piperazina pura (220 mg). La amina se convirtió en la sal de HCl y se recristalizó en etanol/éter dietílico: p.f. 233ºC, EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 282 (M^{+}, 30), 254 (15), 253 (pb), 210 (17), 70 (21).
Los siguientes compuestos de acuerdo con los Ejemplos 2-11 se prepararon de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 1.
Ejemplo 2
No incluido en la invención
1-Propil-4-(3-trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazina
EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 336 (M+, 16), 307 (pb), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
Ejemplo 3
No incluido en la invención
1-[3-(4-Propil-piperazin-1-il)-fenil]-etanona
Partiendo de la 1-(3-piperazin-1-il-fenil)-etanona y n-Pr-I: p.f. 119ºC (oxalato), EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 246 (M+, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (pb), 56 (41); Rf 0,23 (EtOAc).
Ejemplo 4
No incluido en la invención
1-Propil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina
Partiendo de la 4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina y n-Pr-I: p.f. 195ºC (HCl), EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 271 (M+, 4), 243 (16), 242 (pb), 159 (13), 70 (49).
Ejemplo 5
No incluido en la invención
1-Butil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidina
Partiendo de la 4-(3-Trifluorometil-fenil)-piperidina y n-Bu-Br: p.f. 222ºC (HCl), EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 285 (M+, 3), 243 (12), 242 (pb), 70 (51), 56 (17).
Ejemplo 6 4-(3-Metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina
P.f. 200ºC (HCl) EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 281 (M+, 5), 252 (pb), 129 (20), 115 (20), 70 (25).
Ejemplo 7
No incluido en la invención
4-(3-Metanosulfonil-fenil)-1-propil-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina y yodopropano: EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 279 (M+, 26), 250 (pb), 171 (6), 128 (12), 115 (8).
Ejemplo 8 4-(3-Metanosulfonil-fenil)-1-etil-piperidina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y yodoetano: p.f. 158ºC (HCl). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 267 (M+, 20), 252 (pb), 130 (10), 115 (12), 84 (20).
Ejemplo 9 1-Isopropil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y bromuro de i-propilo: p.f. 220ºC (HCl); EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 281 (M+, 4), 266 (pb), 187 (5), 129 (5), 115 (5).
Ejemplo 10 4-(3-Metanosulfonil-fenil)-1-butil-pjperidina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y n-BuCl. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 295 (M+, 3), 252 (pb), 130 (5), 115 (3), 70 (8).
Ejemplo 11 1-Isobutil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y bromuro de i-butilo; p.f. 212ºC (HCl) ; EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 295 (M+, 1), 252 (80), 129 (40), 115 (50), 70 (pb).
Ejemplo 12
No incluido en la invención
3-(1-Propil-piperidin-4-il)-benzonitrilo
Una solución de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-benzamida (350 mg) y POCl_{3} (326 \mul) en DMF seca (6 ml) se calentó a 80ºC durante 3 h en atmósfera de argón. La evaporación del disolvente dio un residuo oscuro y aceitoso, que se disolvió en agua. La solución se hizo básica y se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron. El residuo aceitoso se cromatografió en una columna de sílice con MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:9 (vol/vol)) como eluyente. La recolección de las fracciones que contenían el producto puro y evaporación del disolvente dieron el 3-(1-propil-piperidin-4-il)-benzonitrilo (127 mg). La amina se convirtió en la sal de fumarato y se recristalizó en etanol/éter dietílico: p.f. 122ºC; EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 228 (M+, 2), 199 (42), 129 (26), 70 (pb) 56 (53).
Ejemplo 13 1-sec-Butil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina
El hidrocloruro de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina (20 mg), ácido acético glacial (4,4 mg) y 2-butanona (5,1 mg) se mezclaron en 1,2-dicloroetano (5 ml). Se añadió triacetoxiborohidruro sódico (23,5 mg) a la solución, y la mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente en una atmósfera de nitrógeno durante 5 h (el análisis por GLC indicó una reacción completa). La reacción se inactivó con solución acuosa saturada de NaHCO_{3} y el producto se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y el disolvente se evaporó para dar la 1-sec-butil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina en forma de un residuo aceitoso. El producto se cromatografió en una columna de sílice con CH_{2}Cl_{2}:MeOH (9:1 (vol/vol)) como eluyente. La recolección de las fracciones que contenían el producto puro y la evaporación del disolvente dieron la amina pura (15 mg, 71%); EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 295 (M+, 1), 280 (7), 266 (pb), 187 (4), 129 (4).
Ejemplo 14 Éster de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido metanosulfónico
Una solución de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenol (340 mg) y trietilamina (187 mg) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2} se enfrió a 0ºC. Después se añadió gota a gota cloruro de metanosulfonilo (194 mg) disuelto en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente, y después se agitó durante 2,5 h a 25ºC. Finalmente la reacción se inactivó con agua. La capa orgánica se separó y se lavó con HCl al 10% y después Na_{2}CO_{3} al 10%.
Después de secar (MgSO_{4}) el disolvente se separó a presión reducida. El residuo se cromatografió en una columna de sílice usando MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:9 (vol/vol)) como eluyente. Se recogieron las fracciones que contenían el éster de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido metanosulfónico puro, y se separó el disolvente a vacío, dando 206 mg del compuesto del título. (EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 3), 268 (pb), 189 (24), 131 (13), 79 (16)).
Los siguientes compuestos en los Ejemplos 15-19 se prepararon de una forma similar a la descrita en el Ejemplo 14.
Ejemplo 15 Éster de 3-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido metanosulfónico
Partiendo del 3-(1-etil-piperidin-4-il)-fenol y cloruro de metanosulfonilo. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 283 (M+, 6), 268 (pb), 189 (54), 131 (20), 79 (70).
Ejemplo 16 Éster de 3-(1-butil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido metanosulfónico
Partiendo del 3-(1-butil-piperidin-4-il)-fenol y cloruro de metanosulfonilo. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 311 (M+, 3), 268 (pb), 189 (20), 131 (18), 79 (12).
Ejemplo 17
No incluido en la invención
Éster de 3-(4-propil-piperazin-1-il)-fenilo del ácido metanosulfónico
Partiendo del 3-(4-propil-piperazin-1-il)-fenol y cloruro de metanosulfonilo. P.f. 143-144ºC (fumarato); EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 298 (M+, 35), 269 (95), 121 (25), 84 (30), 70 (pb).
Ejemplo 18 Éster de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido trifluorometanosulfónico
Partiendo del 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenol y anhídrido tríflico. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 351 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (pb).
Ejemplo 19 Éster de 3-(1-etil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido trifluorometanosulfónico
Partiendo del 3-(1-etil-piperidin-4-il)-fenol y anhídrido tríflico. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 337 (M+, 4), 322 (65), 189,(30), 131 (20), 69 (bp).
Ejemplo 20 1-[3-(1-Propil-piperidin-4-il)-fenil]etanona
A una solución agitada del éster de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido trifluorometanosulfónico (300 mg) en DMF (4 ml) en atmósfera de argón, a t.a., se añadió posteriormente NEt_{3} (356 \mul), butil-vinil-éter (823 \mul), 1,3-bis(difenilfosfino)propano (50 mg), y Pd(OAc)_{2} (19 mg). Después, la mezcla de reacción se calentó a 80ºC y después de 2 h la reacción se paró. Se añadió solución de ácido clorhídrico al 5% (6 ml) y la mezcla combinada se agitó durante 45 min. Después se añadió CH_{2}Cl_{2} y se separaron las fases. Después la capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2}. Las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:9 (vol/vol)). La recolección de las fracciones que contenían el producto puro y evaporación del disolvente dieron la 1-[3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenil]etanona pura (35 mg). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 245 (M+, 4), 216 (pb), 100 (19), 70 (36), 57 (13).
Ejemplo 21
No incluido en la invención
1-Propil-4-(3-trifluorometilsulfonilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina
Se disolvió la 4-(3-trifluorometilsulfonilfenil)-piridina (0,3 g) en 1-yodo-propano (2 ml) y se calentó a 100ºC durante 2 h. Después los productos volátiles se evaporaron y el residuo se volvió a disolver en EtOH absoluto (20 ml) y después se añadió NaBH_{4} (340 mg) en porciones a -20ºC. Después se dejó que la mezcla alcanzara la t.a. y se agitó toda la noche. Se añadió a la mezcla solución de Na_{2}CO_{3} al 10% (20 ml). La capa acuosa se extrajo con CH_{2}Cl_{2} y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y se evaporaron a sequedad. El producto bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida (MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:19 (vol/vol)). La recolección de las fracciones que contenían el producto puro y evaporación del disolvente dieron la 1-propil-4-(3-trifluorometilsulfonilfenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina (150 mg). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 333 (M+, 21), 305 (16), 304 (pb), 171 (14), 128 (14). Rf 0,55 (MeOH).
Ejemplo 22 1-Propil-4-(3-trifluorometilsulfonilfenil)-piperidina
Partiendo de la 1-propil-4-(3-trifluorometil-sulfonil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidropiridina, se recuperó la 1-propil-4-(3-trifluoro-metilsulfonilfenil)-piperidina por el procedimiento descrito en la Preparación 9. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 335 (M+, 3), 307 (17), 306 (pb), 173 (26), 70 (10).
Ejemplo 23 1-Alil-4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y bromuro de alilo, se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 279 (M+, 74), 96 (pb), 82 (98), 68 (74), 55 (93). Rf = 0,42 (MeOH, 0,08 (EtOAc)).
Ejemplo 24
No incluido en la invención
4-(3-Metanosulfonil-fenil)-1-(tetrahidro-furan-2-ilmetil)-piperidina
Partiendo de la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina y cloruro de tetrahidrofurfurilo, se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 323 (M+, 1), 252 (pb), 129 (9), 115 (6), 70 (17). Rf = 0,3 (MeOH, 0,03 (EtOAc)).
En las siguientes preparaciones se describen las síntesis de los productos intermedios usados en los Ejemplos anteriores.
Preparación 1
Éster de terc-butilo del ácido 4-hidroxi-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidin-1-carboxílico
Se disolvió el 1-bromo-3-metilsulfanil-benceno (5,0 g, 24,6 mmol) en THF seco (40 ml) y se enfrió a -78ºC en una corriente de argón (g). Se añadió gota a gota mediante una jeringuilla n-BuLi (12,8 ml, 2,5 M en hexano, 31,9 mmol) y la mezcla de reacción se agitó durante 30 min adicionales a -78ºC, y después la temperatura se aumentó a 0ºC durante 5 min, y después se disminuyó a -78ºC. Se añadió mediante jeringuilla 1-terc-butoxicarbonil-4-piperidona (5,4 g, 27,06 mmol) disuelto en THF seco (30 ml). Se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente y después se agitó durante 1 hora, y finalmente se inactivó con solución saturada de cloruro amónico (30 ml). La mezcla se extrajo varias veces con EtOAc y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}), se filtraron y evaporaron a sequedad. El residuo aceitoso se cromatografió en una columna de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH (19:1 (vol/vol)) como eluyente, dando el éster de terc-butilo del ácido 4-hidroxi-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (6 g, 76 %). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 323,1 (M+, 6), 223,0 (11), 178,0 (7), 152 (3), 57,0 (pb), 56
(30).
\newpage
Preparación 2
1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol
Partiendo del 3-bromoanisol (5 g) y 1-bencil-4-piperidona (5,5 g), se recuperaron 4,58 g de 1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol por el procedimiento descrito en la Preparación 1. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 8), 279 (13), 206 (28), 146 (17), 91 (pb).
Preparación 3
1-Bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ol
Partiendo del 3-trifluorometil-yodobenceno (3 g) y 1-bencil-4-piperidona (2,1 g), se recuperaron 1,75 g del compuesto del título por el procedimiento descrito en la preparación 1. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 335 (M+, 29), 244 (22), 146 (19), 91 (pb), 56 (19).
Preparación 4
4-(3-Metilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Se disolvió el éster de terc-butilo del ácido 4-hidroxi-4-(3-metilsulfanil-fenil)-piperidin-1-carboxílico (3,97 g) en CH_{2}Cl_{2} (500 ml) y se añadió ácido trifluoroacético (80 ml) en una porción. La mezcla se calentó a reflujo durante una hora y después se lavó con dos porciones de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó a sequedad. Rendimiento 2,07 g. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 205 (M+, 73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (pb).
Preparación 5
1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Partiendo del 1-Bencil-4-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ol (4,5 g) y ácido trifluoroacético (80 ml), se recuperaron 3,5 g de 1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina por el procedimiento descrito en la Preparación 4. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 279 (M+, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (pb), 65 (22).
Preparación 6
1-Bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina
Partiendo del 1-bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-piperidin-4-ol (1,74 g), se recuperaron 1,44 g del compuesto del título por el procedimiento descrito en la Preparación 4 (CF_{3}COOH solo). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 317 (M+, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (pb), 65 (17).
Preparación 7
Éster de metilo del ácido 4-(3-metilsulfanil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se disolvieron la 4-(3-metilsulfanil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (2 g) y NEt_{3} (1 g) en CH_{2}Cl_{2} (75 ml) y se enfriaron a 0ºC. Se añadió gota a gota cloroformiato de metilo (0,96 g) disuelto en CH_{2}Cl_{2} (20 ml) y después se dejó que la mezcla de reacción alcanzara la temperatura ambiente. Después de dos horas adicionales a temperatura ambiente la mezcla de reacción se lavó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y se concentró por evaporación. El residuo aceitoso se cromatografió en una columna de sílice usando CH_{2}Cl_{2}:MeOH (19:1 (vol/vol)) como eluyente, y dio el éster de metilo del ácido 4-(3-metilsulfanil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,4 g). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 263 (M+ 45), 248 (89), 129 (83), 128 (pb), 59 (96).
Preparación 8
Éster de metilo del ácido 4-(3-metanosulfonil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico
Se disolvió el éster de metilo del ácido 4-(3-metilsulfanil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (1,4 g) en CH_{2}Cl_{2} (150 ml) y se enfrió a 0ºC. Se añadió en porciones ácido m-cloroperoxibenzoico (2,48 g) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante tres horas. La solución transparente resultante se lavó con solución de Na_{2}CO_{3} al 10%, se secó (MgSO_{4}), se filtró y concentró por evaporación, y dio un residuo aceitoso (1,3 g). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 295 (M+, 19), 280 (56), 129 (70), 128 (89), 59 (pb).
\newpage
Preparación 9
Éster de metilo del ácido 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidin-1-carboxílico
El éster de metilo del ácido 4-(3-metanosulfonil-fenil)-3,6-dihidro-2H-piridina-1-carboxílico (2,0 g) se disolvió en metanol (40 ml). Se añadió ácido clorhídrico concentrado (2 ml) y Pd/C (500 mg). La mezcla resultante se hidrogenó con presión de hidrógeno gaseoso (3,5 kg/cm^{2}) durante 8 h y después se filtró a través de una almohadilla de celita. El disolvente se evaporó a vacío y el residuo se purificó por cromatografía ultrarrápida (CH_{2}Cl_{2}:MeOH, 3:1 (vol/vol)). Rendimiento 0,92 g. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 297 (M+, 54), 282 (62), 238 (pb), 115 (92), 56 (93).
Preparación 10
4-(3-Metoxi-fenil)-piperidina
Partiendo de la 1-bencil-4-(3-metoxi-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (5,1 g) y 900 mg de Pd/C, se recuperaron 1,7 g de 4-(3-metoxi-fenil)-piperidina por el procedimiento descrito en la Preparación 9. El residuo aceitoso se purificó por cromatografía ultrarrápida (SiO_{2}, CH_{2}Cl_{2}:MeOH 3:1 (vol/vol) con NEt_{3} al 1%) para dar el compuesto del título puro. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 191 (M+, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), 56 (pb).
Preparación 11
4-(3-Trifluorometil-fenil)-pjperidina
Partiendo de la 1-bencil-4-(3-trifluorometil-fenil)-1,2,3,6-tetrahidro-piridina (1,44 g), se recuperó 1 g del compuesto del título en forma de la sal de HCl por el procedimiento descrito en la Preparación 9. P.f. 202ºC (HCl); EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 229 (M+, 44), 228 (33), 83 (12), 57 (54) , 56 (pb).
Preparación 12
4-(3-Metanosulfonil-fenil)-piperidina
El éster de metilo del ácido 4-(3-metanosulfonil-fenil)-piperidina-1-carboxílico (0,92 g) se disolvió en etanol (15 ml) y HCl 8 M (40 ml) y se calentó a reflujo durante 12 horas. Después la mezcla se evaporó a vacío hasta sequedad. Rendimiento 0,85 g. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 239 (M+, 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (pb).
Preparación 13
3-Piperidin-4-il-fenol
Se disolvió la 4-(3-metoxi-fenil)-piperidina (1,7 g) en HBr al 48% (60 ml) y se agitó a 120ºC en una atmósfera de argón durante 3 h. Después el exceso de HBr se evaporó y se añadió etanol absoluto y se evaporó. Este procedimiento se repitió varias veces para dar cristales secos de 3-piperidin-4-il-fenol x HBr (2,3 g). EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 177 (M+, bp), 176 (23), 91 (14) , 57 (44), 56 (60).
Preparación 14
3-(1-Propil-piperidin-4-il)-fenol x HBr
Partiendo del 3-piperidin-4-il-fenol x HBr (300 mg) y yoduro de n-propilo (200 mg), se recuperaron 340 mg de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenol por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. Se preparó la sal de HBr para proporcionar el compuesto del título. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 219 (M+, 21), 190 (pb), 119 (22), 91 (30), 70 (63); p.f. 181-184ºC (HBr).
Preparación 15
3-(1-Etil-piperidin-4-il)-fenol
Partiendo del 3-piperidin-4-il-fenol x HBr (200 mg) y yoduro de etilo (121 mg), se recuperaron 120 mg de 3-(1-etil-piperidin-4-il)-fenol por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 205 (M+, 12), 190 (pb), 119 (36), 91 (22), 70 (87).
\newpage
Preparación 16
3-(1-Butil-piperidin-4-il)-fenol
Partiendo del 3-piperidin-4-il-fenol x HBr (200 mg) y cloruro de n-butilo (73 mg), se recuperaron 118 mg de 3-(1-butil-piperidin-4-il)-fenol por el procedimiento descrito en el Ejemplo 1. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 233 (M+, 6), 190 (pb), 119 (42), 91 (26), 70 (45).
Preparación 17
1-(3-Metanosulfonil-fenil)-piperazina
Una mezcla de 1-bromo-3-metanosulfonil-benceno (0,8 g), piperazina (1 g), terc-butóxido sódico (0,5 g), BINAP (42 mg) y Pd_{2}(dba)_{3} (38 mg) en tolueno (7 ml) se calentó en atmósfera de argón a 80ºC durante 24 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, el disolvente se evaporó a sequedad. El material bruto se purificó por cromatografía ultrarrápida en gel de sílice usando EtOAc. Rendimiento 0,48 g: EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 240 (M+, 17), 199 (12), 198 (pb), 119 (9), 56 (7).
Preparación 18
1-(3-Trifluorometanosulfonil-fenil)-piperazina
Partiendo del 3-bromo-trifluorometanosulfonil-benceno y piperazina, se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en la Preparación 17. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 294 (M+, 22), 252 (pb), 119 (32), 104 (10), 56 (15), (45).
Preparación 19
1-(3-Piperazin-1-il-fenil)-etanona
Partiendo de la 3-bromo-acetofenona y piperazina, se recuperó el compuesto del título por el procedimiento descrito en la Preparación 17. EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 204 (M+, 5), 162 (35), 77 (30), 57 (35), 56 (pb).
Preparación 20
Éster de metilo del ácido 2-(1-propil-pjperidin-4-il)-benzoico
Una mezcla del éster de 3-(1-propil-piperidin-4-il)-fenilo del ácido trifluorometanosulfónico (1,2 g), trietilamina (0,9 g), MeOH (5,4 ml), Pd(OAc)_{2} (25 mg) y 1,3-bis(di-fenil-fosfino)propano (45 mg) en 15 ml de DMSO se agitó a temperatura ambiente durante 15 min. Se pasó una corriente de CO (g) a través de la solución durante 4-5 min, y después el recipiente de reacción se puso con una presión de CO (g) ligeramente positiva. La temperatura se subió a 70ºC. Después de 6 h se dejó enfriar la reacción a t.a. Después se añadió agua, y la solución acuosa se extrajo con cinco porciones de acetato de etilo, y las fases orgánicas combinadas se secaron (MgSO_{4}) y se evaporaron. El residuo se cromatografió en una columna de sílice usando MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:9 (vol/vol)) como eluyente. Se recogieron las fracciones que contenían el compuesto del título puro, y se separó el disolvente a vacío, dando 650 mg del compuesto del título. (EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 261 (M+, 5), 233 (16), 232 (pb), 161 (5), 70 (20).
Preparación 21
3-(1-Propil-piperidin-4-il)-benzamida
Una solución del éster de metilo del ácido 3-(1-propil-piperidin-4-il)-benzoico (0,6 g) y formamida (320 \mul) en DMF (9 ml) se calentó a 100ºC bajo una capa de argón. Se añadió gota a gota metóxido sódico en metanol (al 30%, 770 \mul) y después de 1 h el análisis por CG puso de manifiesto la ausencia completa de material de partida e indicó el compuesto del título como único producto. Después de enfriar, se añadió CH_{2}Cl_{2} y la solución resultante se filtró a través de una almohadilla de celita y se evaporó a sequedad. El residuo se cromatografió en una columna de sílice usando MeOH:CH_{2}Cl_{2} (1:3 (vol/vol)) como eluyente. Se recogieron las fracciones que contenían el compuesto del título puro, y se separó el disolvente a vacío, dando 400 mg del compuesto del título. P.f. 182ºC (oxalato) (EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 246 (M+, 4), 217 (pb), 131 (19), 100 (22), 70 (63).
Preparación 22
4-(3-Trifluorometilsulfonil-fenil)-piridina
Se disolvió el 1-bromo-3-trifluorometilsulfonil-benceno (580 mg) y ácido 4-piridina-borónico (275 mg) en tolueno (5 ml) y EtOH abs (5 ml). Después se añadió a la mezcla Na_{2}CO_{3} (424 mg) y Pd(PPh_{3})_{4} (119 mg) en atmósfera de argón. La mezcla resultante se calentó a 90ºC durante 18 h. Después se añadió CH_{2}Cl_{2} y la fase orgánica se lavó con agua y se secó (MgSO_{4}), se filtró y evaporó a sequedad. Después el residuo se usó sin ninguna purificación adicional. (EM m/z (intensidad relativa, 70 eV) 287 (M+, 33), 218 (22), 154 (pb), 127 (56), 69 (27).
Los siguientes ensayos se usaron para evaluar los compuestos de acuerdo con la invención.
Ensayo in vivo: Conducta
Para los ensayos conductuales, los animales se pusieron en cajas de medición de la movilidad separadas de 50x50x50 cm equipadas con una matriz de 16x16 fotocélulas (controlador de la actividad Digiscan RXYZM(16) TAO, Omnitech Electronics, EE.UU.), conectadas a un analizador Omnitech Digiscan y un ordenador Apple Macintosh equipado con un teclado de interfase digital (NB DIO-24, National Instruments, EE.UU.). Se registraron los datos conductuales de cada caja de medición de la movilidad, que representaban la posición (centro de gravedad) del animal en cada momento con una frecuencia de muestreo de 25 Hz, y se recogieron usando una aplicación de LABView® escrita para el cliente. Se analizaron los datos de cada sesión de registro con respecto a la distancia recorrida y a los movimientos a pequeña escala, por ejemplo, paradas en el centro de la pista de registro de la conducta, durante la sesión de registro. Para determinar las paradas en el centro, se calcula la velocidad en cada punto como la distancia recorrida desde la muestra precedente dividido entre el tiempo transcurrido desde la muestra precedente. Después se calcula el número de paradas como el número de veces que cambia la velocidad desde un valor que no es cero a cero. Se calcula el número de paradas en el centro de la pista de registro de la conducta como el número de paradas que se producen en una posición al menos a diez centímetros de los bordes de la pista de registro. Para el ensayo conductual de ratas habituadas, los animales se pusieron en cajas de medición de movilidad 30 minutos antes de administrar el compuesto de ensayo. Cada sesión de registro de la conducta duraba 60 o 30 minutos, empezando inmediatamente después de la inyección del compuesto de ensayo. Se aplicaron procedimientos de registro de la conducta similares para las ratas no habituadas, las ratas habituadas y las ratas previamente tratadas con fármaco. A las ratas previamente tratadas con d-anfetamina se les administra la dosis de 1,5 mg/kg vía s.c. 5 min antes de la sesión conductual en el medidor de movilidad. A las ratas previamente tratadas con dizolcipina (Mk-801) se les da la dosis de 0,7 mg/kg vía i.p. 90 min antes de la sesión conductual en el medidor de motilidad.
Ensayo in vivo: Neuroquímica
Después de las sesiones de actividad conductual, las ratas se decapitaron y se sacaron rápidamente los cerebros y se pusieron en una placa petri enfriada con hielo. El cerebro anterior límbico, el cuerpo estriado, la corteza frontal y el resto de las partes hemisféricas de cada rata se disecaron y congelaron. Cada parte de cerebro posteriormente se analizó con respecto a su contenido de monoaminas y sus metabolitos. Los índices monoaminérgicos analizados fueron dopamina (DA), ácido 3,4-dihidroxifenilacético (DOPAC), ácido homovainíllico (HVA), 3-metoxitiramina (3-MT), serotonina (5-HT), ácido 5-hidroxi-indolacético (5-HIAA) y noradrenalina (NA). Se analizaron todos los índices monoaminérgicos en el tejido disecado mediante HPLC con detección electroquímica como describen Svensson K. et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Farmacol 334: 234-245 y referencias citadas en el mismo.
Ensayo in vivo: Farmacocinética en la rata
Para determinar la biodisponibilidad oral (F) y semivida (t1/2) en el plasma de los compuestos de ensayo de acuerdo con la invención, se llevaron a cabo experimentos realizados en la rata. El día uno se implantó en las ratas un catéter en la vena yugular y un catéter en la arteria carótida con anestesia con ketamina. El día tres se inyecta el compuesto de ensayo por vía oral o en el catéter de la vena yugular. Se recogen muestras de sangre durante 8 horas desde el catéter arterial. Las muestras de sangre se heparinizan y centrifugan. Se recoge el plasma de las muestras centrifugadas y se congela. Posteriormente se determinaron los niveles de los compuestos de ensayo en cada muestra mediante cromatografía de gases-espectrometría de masas (Hewlett-Packard 5972MSD). Las muestras de plasma, tomadas de las ratas de raza Sprague-Dawley (0,5 ml), se diluyeron con agua (0,5 ml), y se añadieron 30 pmoles (50 \mul) de ((-)-S-3-(3-etilsulfonilfenil)-N-n-propil-piperidina como patrón interno. Se ajustó el pH a 11,0 por adición de 25 \mul de solución saturada de Na_{2}CO_{3}. Después de mezclar, las muestras se extrajeron con 4 ml de diclorometano mediante agitación durante 20 min. Después de centrifugar la capa orgánica se transfirió a un tubo menor y se evaporó a sequedad bajo una corriente de nitrógeno y posteriormente se volvió a disolver en 40 \mul de tolueno para el análisis por CG-EM. Se preparó una curva patrón en el intervalo de 1-500 pmoles por adición de cantidades adecuadas de compuesto de ensayo a muestras blanco de plasma. La CG se llevó a cabo en una columna capilar HP-Ultra 2 (12 m x 0,2 mm DI), y se inyectaron 2 \mul en el modo sin división. La temperatura del CG se mantuvo a 90ºC durante 1 minuto después de la inyección, y después se aumentó a 30ºC/min a la temperatura final de 290ºC. Cada muestra se experimentó por duplicado. En general se encontró que la cantidad más baja detectable era 1 pmol/ml.

Claims (30)

1. Un compuesto 3-sustituido-4-(fenil-N-alquil)-piperidina de Fórmula 1:
16
en la que:
R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SOR_{3}, SO_{2}R_{3}, COCH_{3}, COCH_{2}CH_{3} y COCF_{3}, en los que R_{3} es como se define a continuación;
R_{2} se selecciona del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{4}, alilo, CH_{2}CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}CH_{2}F, CH_{2}CF_{3}, 3,3,3-trifluoropropilo y 4,4,4-trifluorobutilo; y
R_{3} se selecciona del grupo que consiste en alquilos C_{1}-C_{3}, CF_{3} y N(CH_{3})_{2};
o una de sus sales farmacéuticamente aceptable.
2. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, en el que R_{1} se selecciona del grupo que consiste en OSO_{2}CF_{3}, OSO_{2}CH_{3}, SO_{2}CH_{3}, SO_{2}CF_{3}, COCH_{3}, y SO_{2}N(CH_{3})_{2}.
3. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en el que R_{2} se selecciona del grupo que consiste en n-propilo y etilo.
4. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en el que R_{1} es SO_{2}CH_{3}, y R_{2} es n-propilo.
5. Un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en el que dicho compuesto es la 4-(3-metanosulfonil-fenil)-1-propil-piperidina.
6. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5.
7. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para tratar un trastorno en el sistema nervioso central.
8. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 7, para tratar un trastorno mediado por dopamina.
9. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del movimiento tales como Parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, discinesias y distonias, tics, temblores, enfermedad de Tourette, tartamudeo y otros trastornos del habla.
10. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en psicosis iatrogénicas y no iatrogénicas y alucinosis, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes.
11. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo y ansiedad, incluyendo enfermedad maniacodepresiva, depresión y enfermedad obsesiva-compulsiva.
12. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del neurodesarrollo y relacionados con la edad, incluyendo trastornos de deficiencia de atención, trastornos de autismo, bradicinesia, bradifrenia y disfunciones cognitivas.
13. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, y cefaleas y otros dolores.
14. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para mejorar las funciones motoras, funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos neurodegenerativos y de desarrollo, y después de lesión cerebral inducida por causas traumáticas, tóxicas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas.
15. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-8, para tratar un trastorno relacionado con sustancias adictivas.
16. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, para fabricar una composición farmacéutica para tratar un trastorno en el sistema nervioso central.
17. Uso de acuerdo con la reivindicación 16, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un trastorno mediado por dopamina.
18. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del movimiento, tales como parkinsonismo iatrogénico y no iatrogénico, discinesias y distonias, tics, temblores, enfermedad de Tourette, tartamudeo y otros trastornos del habla.
19. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en psicosis iatrogénicas y no iatrogénicas y alucinosis, incluyendo esquizofrenia y trastornos esquizofreniformes.
20. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del estado de ánimo y ansiedad, incluyendo enfermedad maniacodepresiva, depresión y enfermedad obsesiva-compulsiva.
21. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del neurodesarrollo y relacionados con la edad, incluyendo trastornos por déficit de atención, trastornos de autismo, bradicinesia, bradifrenia y disfunciones cognitivas.
22. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un estado seleccionado del grupo que consiste en trastornos del sueño, trastornos sexuales, trastornos de la alimentación, obesidad, y cefaleas y otros dolores.
23. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para mejorar las funciones motoras, funciones cognitivas y alteraciones emocionales relacionadas en trastornos neurodegenerativos y del desarrollo, y después de lesión cerebral inducida por causas traumáticas, tóxicas, inflamatorias, infecciosas, neoplásicas, vasculares, hipóxicas o metabólicas.
24. Uso de acuerdo con la reivindicación 16 o reivindicación 17, en el que dicha composición farmacéutica es para tratar un trastorno relacionado con sustancias adictivas.
25. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para tratar la enfermedad de Parkinson.
26. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, para tratar la enfermedad de Huntington.
27. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-15, formulada para administración oral.
28. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, formulada en forma de un comprimido.
29. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 27, formulada en forma de una cápsula.
30. Una composición farmacéutica de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 6-15, formulada para administrar por inyección.
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