SK287367B6 - Modulátory neurotransmisie dopamínu - Google Patents

Modulátory neurotransmisie dopamínu Download PDF

Info

Publication number
SK287367B6
SK287367B6 SK867-2002A SK8672002A SK287367B6 SK 287367 B6 SK287367 B6 SK 287367B6 SK 8672002 A SK8672002 A SK 8672002A SK 287367 B6 SK287367 B6 SK 287367B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
disorder
disorders
treatment
phenyl
Prior art date
Application number
SK867-2002A
Other languages
English (en)
Other versions
SK8672002A3 (en
Inventor
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Bengt Andersson
Original Assignee
Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige filed Critical Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige
Publication of SK8672002A3 publication Critical patent/SK8672002A3/sk
Publication of SK287367B6 publication Critical patent/SK287367B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

3-Substituovaná-(4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina vzorca (1), kde R1 je OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 alebo COCF3, kde R3 je C1-C3 alkyl, CF3 alebo N(CH3)2; a R2 je C1-C4 alkyl, alyl, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluór-propyl alebo 4,4,4-trifluórbutyl; a jej farmaceuticky prijateľná soľ, ktorá je modulátorom neurotransmisie dopamínu. Farmaceutická kompozícia s obsahom zlúčeniny vzorca (1). Použitie tejto zlúčeniny alebo kompozície na liečenie poruchy centrálneho nervového systému.

Description

Predkladaný vynález sa týka 3-substituovanej-(4-fenyl-N-alkyl)piperidínovej zlúčeniny, ktorá je modulátorom neurotransmisie dopamínu, a farmaceutickej kompozície s jej obsahom, ako aj použitia tejto zlúčeniny alebo kompozície na liečenie poruchy centrálneho nervového systému.
Doterajší stav techniky
Dopamín je neurotransmiter v mozgu. Od jeho objavenia v päťdesiatych rokoch bola funkcia dopamínu v mozgu intenzívne skúmaná. Dnes je dobre známe, že dopamín je potrebný v niekoľkých aspektoch funkcie mozgu vrátane motorických, kognitívnych, senzorických, emočných a autonómnych funkcií (napríklad regulácia chuti k jedlu, telesnej teploty, spánku). Modulácia dopaminergnej funkcie môže byť teda osožná v liečbe širokého spektra porúch ovplyvňujúcich mozgové funkcie. Neurologické aj psychiatrické choroby sú skutočne liečené liekmi založenými na interakciách dopaminového systému a dopamínových receptorov v mozgu·
Lieky, ktoré účinkujú priamo alebo nepriamo na centrálnych dopamínových receptoroch, sú bežne používané v liečbe neurologických a psychiatrických ochorení, napríklad Parkinsonovej choroby a schizofrénie. V súčasnosti dostupné dopaminergné farmaceutiká majú závažné vedľajšie účinky, ako sú napríklad vedľajšie extrapyramidové účinky a tarditévne dyskinézie dopaminergných antagonistov používaných ako antipsychotické látky, a dyskinézie a psychózy dopaminergných agonistov používaných ako antiparkinsoniká. Terapeutické účinky sú neúspešné v mnohých ohľadoch. Na zlepšenie účinnosti a na zníženie vedľajších účinkov dopaminergných farmaceutík sa hľadajú nové ligandy dopaminového receptora so selektivitou k špecifickým subtypom dopaminového receptora alebo s regionálnou selektivitou. V tomto kontexte sú vyvíjané tiež čiastočné agonisty dopaminového receprora, to je ligandy dopaminového receptora s určitou, ale nie plnou vnútornou aktivitou proti dopaminovému receptoru, aby sa získal optimálny stupeň stimulácie na dopamínových receptoroch, vylúčila nadmerná blokáda dopamínových receptorov alebo nadmerná stimulácia.
Už skôr boli opísané zlúčeniny patriace do triedy substituovaných 4-(fenyl-N-alkyl)-piperazínov a 4-(fenyl-N-alkyl)-piperidínov. Medzi týmito zlúčeninami sú niektoré v CNS neaktívne, niektoré vykazujú serotoninergné/dopaminergné farmakologické účinky, zatiaľ čo niektoré sú úplnými alebo čiastočnými antagonistmi dopaminového receptora alebo agonistmi s vysokou afinitou pre dopamínové receptory.
Je známy a opísaný veľký počet derivátov 4-fenylpiperazínov a 4-fenylpiperidínov, pozri napríklad Costall et al. Eur J Pharm 31, 94, 1975 a Mehaw et al., Bioorg Med Chem Lett, 8, 295, (1988). Opísané zlúčeniny sú substituované 4-fenylpiperazínmi, z ktorých väčšina je 2-, 3- alebo 4-OH fenyl substituovaná a vykazuje agonistické vlastnosti k D A autoreceptoru.
Fuller RW et al., J Pharmacol Exp Terapeut. 218, 636, (1981) uvádza substituované piperazíny (napríklad l-(m-trifluórometylfenyl) piperazín), ktorý údajne účinkuje ako serotonínový agonista a inhibuje vychytávanie serotonínu. Fuller RW et al., Res Commun Chem Pathol Pharmacol 17, 551, 1977, uvádzajú porovnateľné účinky na koncentráciu 3,4-dihydroxyfenyloctovej kyseliny, a Res Commun Chem Pathol Pharmacol 29, 201, 1980 uvádza porovnateľné účinky na koncentráciu 5-hydroxyindoloctovej kyseliny v mozgu potkana pomocou 1 -(p-chlórofenol)-piperazínu.
Boissier J et al., Chem Abstr 61:10961c uvádzajú disubstituované piperazíny. Zlúčeniny sú údajne adrenolytiká, antihypertenzíva, potenciátory barbiturátov a tlmia centrálny nervový systém.
Celý rad rôznych substituovaných piperazínov bol publikovaný ako ligandy 5-HT]A receptorov, pozri napríklad Glennon RA et al., J Med Chem 31, 1968 (1988) a van Steen BJ. J Med Chem, 36, 2751 (1993), Dukát ML, J Med Chem, 39, 4017, (1996). Glennon RA uvádzajú mezinárodné patentové prihlášky WO 93/00313 a WO 91/09594, rôzne amíny, medzi nimi substituované piperazíny, ako ligandy sigma receptora. Klinické štúdie skúmajúce vlastnosti ligandov sigma receptora schizofŕénnych pacientov nepriniesli dôkazy o antipsychotickej aktivite alebo aktivite proti ktorémukoľvek inému ochoreniu CNS. Dva najviac študované selektívne antagonisty sigma receptora, BW23U (rimcazol) a BMY14802, obidva zlyhali v klinických štúdiách schizofŕénnych pacientov (Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10:37-40).
Špecifické substituované piperazíny užitočné v liečbe CNS sú tiež opísané vo WO 93/04684 a GB 2027703.
Podstata vynálezu
Cieľom predkladaného vynálezu je poskytnúť nové farmaceutické aktívne zlúčeniny, zvlášť užitočné v liečbe porúch centrálneho nervového systému, ktoré nemajú nevýhody opísaných látok.
V práci vedúcej k predkladanému vynálezu bolo zistené, že je žiaduce poskytnúť substancie so špecifickými farmakologickými vlastnosťami, najmä substancie, ktoré majú modulujúce účinky na dopamínovú neurotransmisiu. Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, majú veľmi prekvapivý a zaujímavý dualistický dopaminergný profil účinkov s antagonizmu podobnými účinkami na neurochémiu mozgu, a miernymi agonizmu podobnými účinkami na normálne správanie, ale indukujú inhibiciu správania za stavov hyperaktivity.
Predmetom vynálezu je predovšetkým 3-substituovaná-(4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina všeobecného vzorca (1)
R2 kde
R] predstavuje substituent zvolený z OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COCH3, COCH2CH3 a COCF3, kde R3 je definovaný neskôr;
R2 predstavuje substituent zvolený z C,-C4 alkylskupiny, allylskupiny, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluórpropylskupiny a 4,4,4-trifluórbutylskupiny; a
R3 predstavuje substituent zvolený z Ci-C3 alkylskupiny, CF3 a N(CH3)2; a jej farmaceutický prijateľná soľ.
Výhodné uskutočnenia tohto aspektu vynálezu zahŕňajú najmä piperidínovú zlúčeninu všeobecného vzorca (1)
- kde Ri predstavuje substituent zvolený z OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 a SO2N(CH3)2;
- kde R2 predstavuje substituent zvolený z n-propylskupiny a etylskupiny;
- kde R] je SO2CH3 a R2 je n-propyl;
- ktorou je 4-(3-metánsulfonylfenyl)-l-propylpiperidín.
Predmetom vynálezu je aj farmaceutická kompozícia, ktorá obsahuje takúto piperidínovú zlúčeninu.
Predmetom vynálezu je rovnako aj takáto farmaceutická kompozícia na použitie na liečenie poruchy centrálneho nervového systému, najmä poruchy mediovanej dopamínom, obzvlášť na liečenie stavu zvoleného z motorickej poruchy, ako je iatrogénny a neiatrogénny parkinsonizmus, dyskinéza a dystónia, tikov, tremoru, Tourettovej choroby, koktania a iných porúch reči, iatrogénnej a neiatrogénnej psychózy a halucinózy vrátane schizofrénie a schizofreniformných porúch, poruchy nálady a úzkostnej poruchy vrátane maniodepresívnej poruchy, depresie a obsesívno-kompulzívnej choroby, poruchy nervového vývoja, poruchy spojenej s vekom vrátane poruchy pozornosti, autistickej poruchy, bradykinézy a bradyfrénie a kognitívnych dysfunkcí, porúch spánku, sexuálnych porúch, porúch príjmu potravy, obezity, bolesti hlavy a inej bolesti, na zlepšenie motorických funkcií, kognitívnych funkcií a príbuzných emočných disturbancií pri neurodegeneratívnych a vývojových poruchách a po poškodení mozgu indukovanom traumatickými, toxickými, zápalovými, infekčnými, neoplastickými, vaskulámymi, hypoxickými alebo metabolickými príčinami, na liečenie látkovo podmienených porúch, ako aj na liečenie Parkinsonovej choroby a Huntingtonovej choroby.
Do rozsahu vynálezu patrí aj použitie definovanej piperidínovej zlúčeniny na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie uvedených porúch.
Farmaceutická kompozícia podľa vynálezu môže mať prednostne formu perorálneho prípravku, ako napríklad tablety, tobolky alebo formu injekčného prípravku.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu majú dopamín modulujúce vlastnosti a sú užitočné v liečbe početných porúch centrálneho nervového systému zahŕňajúcich psychiatrické aj neurologické symptómy.
Ochorenia, pri ktorých môžu byť zlúčeniny s modulačnými účinkami na dopaminergné systémy osožné, sú ochorenia so vzťahom k starnutiu, prevencie bradykinézie a depresie a na zlepšenie mentálnych funkcií. Môžu byť použité na zlepšenie kognitívnych funkcií a príbuzných emočných porúch neurodegeneratívnych a vývojových ochorení, rovnako tak ako po poškodení mozgu.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť použité na zlepšenie všetkých symptómov psychózy zahŕňajúce schizofréniu a schizofreniformné poruchy, rovnako tak ako psychotické ochorenia indukované liekmi. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež použité pre behaviorálne poruchy obvykle prvýkrát diagnostikované v detstve alebo v adolescencii, rovnako tak ako pre poruchy kontroly impulzívneho správania. Môžu sa tiež zlepšiť poruchy reči, ako napríklad koktanie. Môžu byť použité tiež na liečbu porúch s abusom substancií, rovnako tak ako pre poruchy príjmu potravy.
Pomocou zlúčenín, ktoré sú predmetom vynálezu, môžu byť tiež liečené poruchy nálady a úzkostné poruchy, poruchy personality a konverznej hystérie.
Neurologické indikácie zahŕňajú liečbu Huntigtonovej choroby a ďalších pohybových porúch, rovnako tak ako pohybových porúch indukovaných liekmi. Zlúčeninami zahrnutými vo vynáleze môžu byť tiež liečené syndrómy nepokojných nôh, periodické pohyby nôh a narkolepsie. Môžu tiež zlepšiť mentálne a motorické funkcie Parkinsonovej choroby a u príbuzných parkinsonických syndrómov. Môžu byť tiež použité na zmiernenie tremoru rôzneho pôvodu. Zlúčeniny vynálezu môžu byť tiež použité na liečbu bolestí hlavy a použité na zlepšenie mozgových funkcií po vaskulámom alebo traumatickom poškodení mozgu. Navyše môžu byť použité na zmiernenie bolestí za podmienok charakterizovaných zvýšeným svalovým tónom.
Bolo neočakávane zistené, že zlúčeniny, ktoré sú predmetom predkladaného vynálezu účinkujú špecificky na dopaminergných systémoch v mozgu. Ovplyvňujú v mozgu biochemické parametre s charakteristickými rysmi dopaminového antagonizmu, napríklad zvyšujú koncentrácie metabolitov dopamínu.
Antagonisty receptora pre dopamín charakteristicky potláčajú behaviorálnu aktivitu a indukujú katalepsiu, zatiaľ čo zlúčeniny tohto vynálezu nevykazujú, alebo len do obmedzenej miery, inhibičné účinky na spontánnu lokomóciu. Naproti tomu môžu indukovať, miernu behaviorálnu aktiváciu so súbežným zvýšením malých pohybov, napríklad zastávok v priestore, kde dochádza na zaznamenávanie správania, podobne ako pri dopaminergných agonistoch. Behaviorálna aktivácia je obmedzená a nedosahuje zvýšenie aktivít indukovaných priamymi alebo nepriamymi agonistmi. Na druhú stranu znižujú prednostné substancie zvýšenie aktivity indukovanej priamymi alebo nepriamymi agonistmi, to je d-amfetamínom a príbuznými látkami.
Zlúčeniny, ktoré sú predmetom tohto vynálezu, teda prekvapivo vykazujú zaujímavý dualistický dopaminergný profil účinkov s antagonizmu podobnými účinkami na neurochémiu mozgu, ale inhibíciu správania za stavov hyperaktivity. Profil účinkov naznačuje moduláciu dopminergných funkcií, jasne odlišný od známych zlúčenín patriacich do týchto chemických tried alebo účinkov predpokladaných pre typické antagonisty receptora pre dopamín alebo agonisty z týchto alebo iných chemických tried.
Pri účinku dopamínu na veľké množstvo funkcií CNS a pri klinických nedostatkoch v súčasnosti dostupných farmaceutík účinkujúcich na dopamínový systém môže nová trieda dopaminergných modulátorov predkladaných v tomto vynáleze dosiahnuť nadradenosti nad v súčasnosti známymi dopaminergnými zlúčeninami v liečbe niektorých porúch vzťahujúcim sa na dysfunkcie CNS, čo sa týka účinnosti, rovnako tak ako vedľajších účinkov.
Bolo zistené, že niektoré zlúčeniny tohto vynálezu majú prekvapivo dobré farmakokinetické vlastnosti vrátane vysokej perorálnej biodostupnosti. Sú teda vhodné na prípravu perorálne podávaných farmaceutík. V doterajšom stave techniky neexistujú odporučenia, ako získať zlúčeniny s týmto účinkom na dopamínové systémy v mozgu.
Farmakológia
Existujú dôkazy, že pri psychiatrických a neurologických ochorení je narušená neurotransmisia. V mnohých prípadoch, napríklad pri schizofrénii alebo pri Parkinsonovej chorobe, je užitočná farmakoterapia založená na antagonizme alebo agonizme na dopamínových receptoroch, táto liečba ale nie je optimálna. V posledných rokoch bolo venované mnoho úsilia nájsť nové a selektívne ligandy pre podtypy dopamínových receptorov (D,, D2, D3, D5) s cieľom zlepšiť účinnosť a znížiť výskyt nežiaducich účinkov.
Predkladaný vynález ponúka ďalší princíp nových terapeutík založených na interakciách s dopamínovými systémami. Zlúčeniny tohto vynálezu majú účinky na neurochémiu mozgu podobnú antagonizmu na dopamínových D2 receptoroch. Na rozdiel od bežne používaných antagonistov receptora pre dopamín vykazujú zlúčeniny tohto vynálezu žiadne, alebo len obmedzené inhibičné účinky na spontánnu lokomóciu. Môžu indukovať behaviorálnu aktiváciu so súbežným zvýšením malých pohybov, napríklad zastávok v priestore, kde dochádza na zaznamenávanie správania, podobne ako pri dopaminergných agonistoch. Behaviorálna aktivácia je obmedzená a nedosahuje zvýšenie aktivít indukovaných priamymi alebo nepriamymi agonistmi. Prednostné látky môžu prekvapivo skutočne znížiť zvýšenie aktivity indukovanej priamymi alebo nepriamymi agonistmi, to je d-amfetaminom a príbuznými látkami.
Prednostné zlúčeniny sú substituované v metá pozícii na aromatickom kruhu. Príkladom takejto zlúčeniny je 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)-fenyl ester kyseliny metánsulfónovej, ktorý je uvedený v príklade uskutočnenia vynálezu 14. U potkana zvyšuje táto zlúčenina 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum z 1265 ± 74 (kontroly) na 3208 ± 236 ng/g tkanive pri koncentrácii 50 umol/kg s.c. V kombinácii s miernym zvýšením behaviorálnej aktivity; 1485 ± 328 cm/30 min. (kontroly) vs. 2126 ± 240 cm/30 min. pri koncentrácii 50 umol/kg s.c, n = 4. Ďalším prednostným príkladom zlúčeniny podľa vynálezu je 4-(3-metansulfonylfenyl)-l-propyl-piperidín, ďalej ilustrovaný v príklade uskutočnenia vynálezu 6. U potkana zvyšuje táto zlúčenina 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum z 914 ± 19 (kontroly) na 1703 ± 19 ng/g tkanive pri koncentrácii 50 umol/kg s. c. Toto zvýšenie obratu dopamínu je sledované zvýšením motorickej aktivity z 2030 ± 299 cm/60 cm na 2879 ± 398 cm/60 minút, p = 0,14. U zvierat zvyknutých na box na meranie motility zvyšuje zlúčenina opísaná v príklade uskutočnenia vynálezu 6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-l-propyl-piperidín, behaviorálnu aktivitu z 476 ± 279 cm/60 minút (kontroly) na 1243 ±72 cm/60 minút, p menej ako 0,05, n = 4, a 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum z 975 ± 23 (kontroly) na 2074 ± 144 ng/g tkanive pri koncentrácii 50 umol/kg s.c, p menej ako 0,05, n = 4.
Navyše má zlúčenina opísaná v príklade uskutočnenia vynálezu 6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-l-propylpiperidín, prednostnú schopnosť znižovať behaviorálnu aktiváciu indukovanú d-amfetamínom (1,5 mg/kg s.c.) a dizolcipínom (Mk-801, 0,7 mg/kg i.p.). Hyperaktivita indukovaná d-amfetamínom sa znížila z 10694 ± ± cm/2165/60 minút na 1839 ± 344 cm/60 minút, p menej ako 0,05, n =4, pri koncentrácii 50 umol/kg s.c. zlúčeniny opísanej v príklade uskutočnenia vynálezu 6, a behaviorálna aktivácia indukovaná dizolcipínom (Mk-801 sa znížila z 32580 ± 4303 cm/60 min. na 18197 ± 1389 cm/60 minút, p menej ako 0,05, pri koncentrácii 50 umol/kg s. c. Zlúčenina opísaná v príklade uskutočnenia vynálezu 6 má u potkana 85 % perorálnu dostupnosť (F).
Na rozdiel od trocha podobných zlúčenín opísaných vo WO91/09594 chýba zlúčenine definovanej v príklade uskutočnenia 6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-l-propyl-piperidín, afinita na sigma receptor, pri menej ako 50 % inhibícii väzby [3H]-DTG (Podľa merania sigma väzby opísanej Shirayamou Y et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 23 7, str. 117) v koncentrácii 10 umol/1 na mozgových membránach potkana.
Aby bolo možné demonštrovať prekvapivé účinky zlúčenín podľa vynálezu, boli niektoré zo zlúčenín porovnané so skôr opísanými zlúčeninami. Zlúčeniny použité na porovnanie so zlúčeninami podľa vynálezu v komparatívnych príkladoch nie sú teda zlúčeninami podľa vynálezu, pretože nevykazujú požadované vlastnosti.
Komparatívny príklad 1: 4-(4-metansulfonyl-fenyl)-l-propyl-piperidín ilustruje, že substitúcia v para pozícii vedie na vznik neaktívnych zlúčenín. 4-(4-metansulfonyl-fenyl)-l-propyl-piperidín nemá efekt na 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum, ako bolo demonštrované v neurochemickom experimente; 988 ± 70 (kontroly) ng/g tkaniva a 928 ±51 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc. 4-(4-metansulfonyl-fenyl)-l-propyl-piperidín nemá vlastnosti požadované podľa vynálezu.
Komparatívny príklad 2: Aby bolo možné ďalej ilustrovať dôležitosť substitúcie aromatického kruhu pre požadované vlastnosti, bolo demonštrované, že 4-(fenyl)-1-propyl-piperidín je bez aktivity v behaviorálnej analýze potkanov, ktoré neboli predliečené, 3661 ± 494 cm/60 minút, kontroly na 2553 ± 471 cm/60 minút, p viac ako 0,05, n = 4, pri koncentrácii 33 umol/kg, a je bez účinkov na 3,4-dihydroxyfenyloctovú kyselinu v corpus striatum, ako bolo demonštrované v neurochemickom experimente; 1027 ±31 (kontroly) ng/g tkaniva a 1190 ± 70 ng/g tkaniva pri koncentrácii 33 umol/kg sc., p viac ako 0,05, 4-fenyl-l-propyl-piperidín tiež je bez požadovanej inhibície behaviorálnej aktivity u stimulácie d-amfetamínom (17295 ± 4738 cm/60 cm, d-amfetamín, na 1374 ± 2919 cm/60 minút, n = 4, p viac ako 0,05 pri koncentrácii 33 umol/kg.
Komparatívny príklad 3: ďalej bolo zistené, že l-fenyl-4-propyl-piperazín, opísaný ako väzbová zlúčenina pre sigma receptor vo WO91/09594, znižuje behaviorálnu aktivitu u zvierat, ktoré neboli predliečené, z 3370 ± 227, kontroly, na 1923 ± 204 cm/60 min., n = 4, p menej ako 0,05 pri koncentrácii 33 umol/kg sc, čo preukazuje chýbanie hľadaných vlastností.
Komparatívny príklad 4: Substitúcia v orto pozícii, ako je exemplifikované l-(2-metoxy-fenyl)-4-propyl-piperazínom, vedie na zisk zlúčeniny, ktorá zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovú v corpus striatum z 1028 ± 9 (kontroly) ng/g tkaniva na 3836 ± 65 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4. To je nasledované behaviorálnou inhibíciou, ktorá nie je hľadaná v predkladanom vynáleze; 1651 ± 300 cm/60 minút (kontroly) na 67 ± 34 cm/60 minút, pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4.
Komparatívny príklad 5: Vlastnosti substituentu v metá pozícii sú dôležité. l-Propyl-4-(3-trifluóro-metylfenyl) piperazín zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovú v corpus striatum z 1066 ± 46 (kontroly) ng/g tkaniva na 3358 ± 162 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4, čo je ale sledované behaviorálnou inhibíciou z 1244 ± 341 cm/60 minút (kontroly) na 271 ± 137 pri koncentrácii 50 umol/kg sc, p menej ako 0,05, n = 4, čím táto zlúčenina je bez vlastnosti hľadanej v predkladanom vynáleze.
Komparatívny príklad 6: ďalej, zlúčenina 3-(4-propyl-piperazin-l-yl) benzonitril zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovú v corpus striatum z 1432 ± 243 ng/g tkaniva pri koncentrácii 100 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n 4 a znižuje kyselinu 5-hydroxyindoloctovú z 630 ± 16 (kontroly) ng/g tkaniva na 484 ±26 ng/g tkaniva pri koncentrácii 100 umol/kg sc. , p menej ako 0,05, n = 4. Tieto účinky boli sledované behaviorálnou inhibíciou z 3 959 ± 688 cm/60 minút (kontroly) na 634 ± 266 pri koncentrácii 100 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4, čím tejto zlúčenine chýbajú vlastnosti hľadané v predkladanom vynáleze. 3-(4-Propyl-piperazin-1-yl) benzonitril má nasledujúce vlastnosti: teplota tavenia 159 °C (fumarát), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 229 (M±, 28), 200 (bp), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Komparatívny príklad 7: Ďalším príkladom dôležitosti substituentu je preparát 14, ktorý nemá žiadny efekt na kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovú v corpus striatum; 1121 ± 36 ng/g tkaniva na 1169 ± 42 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc.
Komparatívny príklad 8: Fyzikálno-chemické vlastnosti na bázickom dusíku sú tiež dôležité pre požadovaný profil. Nie je možné použiť ktorýkoľvek substituent, ktorý je exemplifikovaný l-fenetyl-4-(3-trifluórometyl-fenylj-piperazínom opísaným ako ligand sigma receptora vo WO 91/09594 a WO 93/00313, ktorý má určité účinky na kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovú v corpus striatum; 852 ± 33 (kontroly) na 1406 ± 77 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4, ale tiež znižuje ako kyselinu 5-hydroxyindoloctovú v corpus striatum z 358 ± 20 (kontroly) na 289 ±16 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4, tak aj serotonínu (5-HT z 379 ±10 (kontroly) na 282 ± 6 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4, čo je nežiaducou vlastnosťou podľa tohto vynálezu, ale v zhode so zaznamenanou IC50 20,3 nM na 5-HTiA receptora (WO 93/00313).
Komparatívny príklad 9: Navyše, zlúčeniny s benzylickou substitúciou na bázickom dusíku, l-benzyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidín a 3-(l-benzyl-piperidin-4-yl)-fenol, majú obidve nežiaduce vlastnosti interakcie so serotonínovými systémami v mozgu. l-Benzyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidín zvyšuje kyselinu 5-hydroxyindoloctovú v corpus striatum z 428 ± 20 (kontroly) na 487 ± 7 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc., p menej ako 0,05, n = 4 a znižuje serotonínový behaviorálny syndróm (serotonínový behaviorálny syndróm je opísaný napríklad Tricklebankem et al., 1985, Eur J Pharmacol 106, str. 271-282). 3-(l-Benzyl-piperidin-4-yl)-fenol má nežiaducu schopnosť: zvyšovať kyselinu 5-hydroxyindoloctovú v corpus striatum z 404 ± 10 (kontroly) na 492 ± 26 ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc, p menej ako 0,05, n = 4 a znižuje serotonín v limbickej oblasti (5-HT) z 734 ± 8 (kontroly) na 677 ± ng/g tkaniva pri koncentrácii 50 umol/kg sc, p menej ako 0,05, n = 4.
Komparatívny príklad 10: Substitúcia bázického dusíka podľa 2-[4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperazin-l-yl] etanolu] (opísaný v GB 2027703) vedie pri zlúčeninách, ktoré sú neaktívne v behaviorálnom teste, k nasledujúcim výsledkom; 3238 ± 1089 cm/60 minút (kontroly na 3782 ± 962 cm/60 minút pri koncentrácii 33 umol/kg sc., n = 4, p viac ako 0,05, n = 4, rovnako tak ako výsledky dosiahnuté v neurochemickom teste, účinky na 3,4-dihydroxyoctovú kyselinu v corpus striatum; 1158 ± 126 (kontroly) na 1239 ±162 ng/g tkaniva pri koncentrácii 33 umol/kg sc, n = 4, p viac ako 0,05.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť vhodné na liečbu ochorení centrálneho nervového systému a obzvlášť na liečbu ochorení ovplyvňovaných dopamínom. Môžu byť použité napríklad na zmiernenie príznakov porúch nálady, u obezity ako anorektickej látky, aj iných porúch príjmu potravy, na zlepšenie kognitívnych funkcií a príbuzných emočných porúch, na zlepšenie kognitívnych a motorických dysfunkcií združených s vývojovými poruchami, na zlepšenie všetkých príznakov schizofrénie a schizofreniformných porúch, rovnako tak ako ďalších psychóz, na zlepšenie pokračujúcich symptómov, rovnako tak ako na prevenciu výskytu nových psychotických epizód, na reguláciu patologických porúch spôsobených príjmom potravy, kávy, čaju, tabaku, alkoholu, návykových drog atď.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu teda byť použité na liečbu symptómov napríklad:
- schizofrénie a iných psychotických ochorení, ako sú napríklad katatonická, deorganizovaná, paranoidná, reziduálna alebo diferencovaná schizofrénia; schizofŕeniformné poruchy; schizoafektívne poruchy; halucinačné poruchy; krátke psychotické poruchy; spoločné psychotické poruchy; psychotické poruchy spôsobené celkovým zdravotným stavom s bludmi a/alebo halucináciami;
- poruchy nálady, ako sú napríklad depresívne poruchy, napríklad dysrytmické poruchy, alebo vážnejšie depresívne ochorenia; bipoláme poruchy; bipoláme poruchy I; bipoláme poruchy II a cyklotymické poruchy; poruchy nálady spôsobené celkovým zdravotným stavom s depresiami a/alebo manickými rysmi; poruchy nálady látkovo indukované;
- úzkostné poruchy, ako sú napríklad akútne stresové poruchy, agorafóbie bez anamnézy panické poruchy, úzkostné poruchy spôsobené celkovým zdravotným stavom, generalizované úzkostné poruchy, obscesívne kompulzívne poruchy, panické poruchy s agorafóbiou, panické poruchy bez agorafobie, posttraumatické stresové poruchy, špecifické fóbie, sociálne fóbie a úzkostné poruchy látkovo indukované;
- poruchy príjmu potravy, ako sú napríklad anorexia nervóza, bulímia nervóza a obezity;
- poruchy spánku, ako sú napríklad dyssomnia, napríklad poruchy spánku so vzťahom na dýchanie, spánkové poruchy so vzťahom k cirkadiálnemu rytmu, hypersomnie, insomnie, narkolepsie a poruchy biorytmu pri presunoch medzi časovými pásmami;
- poruchy kontroly impulzívneho správania, ktoré nie sú klasifikované inde, ako sú napríklad intermitentné explozívne poruchy, kleptomania, patologické hráčstvo, pyrománia a trichotilománia;
- poruchy osobnosti, ako sú napríklad paranoidné schizoidné alebo schizotypové poruchy; antisociálne, hraničné, histrionické a narcisistické poruchy; a avoidantné, dependentné, obscesívne kompulzívne poruchy;
- poruchy pohyblivosti indukované liekmi, ako sú napríklad neuroleptikmi indukovaný parkinsonizmus, neuroleptický malígny syndróm, neuroleptikmi indukovaná akútna a tarditívna dystonia, neuroleptikmi induko vaná akatízia, neuroleptikmi indukovaná tarditívna dyskinézia, medikáciou indukovaný tremor, medikáciou indukované dyskinézie;
- látkovo navodené poruchy, ako sú napríklad abusus, závislosť, úzkostné poruchy, intoxikácie, intoxikačné delírium, psychotické poruchy, psychotické poruchy s bludmi, poruchy nálady, perzistujúce amnézie, perzistujúce demencie, perzistujúca porucha vnímania, sexuálne dysfunkcie, porucha spánku, poruchy z vysadenia a delirium z vysadenia spôsobené použitím alebo zneužitím alkoholu, amfetamínu (alebo látok podobných amfetamínu), kofeínu, kanabisu, opioidov, fencyklidínov (alebo látok podobných fencyklidínu), sedatív, hypnotík a/alebo anxiolytík;
- poruchy obvykle prvýkrát diagnostikované v detstve alebo adolescencii, ako sú napríklad mentálne retardácie; poruchy učenia, poruchy motorických schopností, napríklad poruchy vývojovej koordinácie; komunikačné poruchy, napríklad expresívna jazyková porucha, fonologická porucha, receptívne expresívna porucha a koktanie; pervazívna vývojová porucha, napríklad Aspergerova porucha, autistická porucha, detská dezintegračná porucha a Rettova porucha, poruchy s deficitom pozornosti a disruptívneho správania, napríklad porucha s deficitom pozomosti/hyperaktivitou, poruchy správania a poruchy s opozičným vzdorovitým správaním; poruchy príjmu potravy v rannom detstve, pica, poruchy s prežúvaním, tikmi, napríklad chronický motorický alebo vokálny tik a Tourretova porucha; ďalšie poruchy detstva alebo adolescencie, napríklad selektívny mutizmus a poruchy so sterotypnými pohybmi;
- delírium, demencia, amnestické a ďalšie kognitívne poruchy, ako sú napríklad Alzheimerova choroba, Creutzfeld-Jakobova choroba, smrteľné trauma, Huntingtonova choroba, ochorenie HIV, Pickova choroba a demencia s difúznymi Lewyho telieskami;
- konverzná hystéria;
- ochorenia spojené s normálnym starnutím, ako sú napríklad poruchy motorických funkcií a mentálnych funkcií;
- Parkinsonova choroba a príbuzné ochorenia, ako sú napríklad mnohopočetné systémové atrofie, napríklad striatonigrálna degenerácia, olivopontocerebeláme atrofie a Shy-Dragerov syndróm; progresívna supranukleáma obrna; kortikobazálna degenerácia; a vaskulámy parkinsonizmus;
- tremory, ako sú napríklad esenciálny, ortostatický, pokojový, cerebelámy a sekundárny tremor;
- bolesti hlavy, ako sú napríklad migrény, bolesti hlavy podobné migréne, bolesti hlavy tenzného typu a paroxysomálne bolesti hlavy;
- poruchy pohyblivosti, ako sú napríklad dyskinézie, napríklad pre celkové ochorenia, sekundárne pre traumy alebo askuláme inzulty, hemibalizmu, atetózy, Sydenhamove chorey a paroxysomálne; dystónie; Ekbomov syndróm (syndróm nepokojných nôh); Wilsonova choroba; Hallerworden-Spatzova choroba;
- rehabilitačná medicína, napríklad na zlepšenie rehabilitácie po vaskulámom alebo traumatickom poranení mozgu;
- bolesti ochorení charakterizovaných zvýšeným muskulámym tónom, ako sú napríklad fibromyalgie, myofasciálny syndróm, dystónie a parkinsonizmus; rovnako tak ako - ochorenia príbuzné ochoreniam uvedeným skôr, ktoré patria do širších kategórií, ale ktoré nespĺňajú kritéria žiadneho špecifického ochorenia v týchto kategóriách.
Syntéza
Syntéza predkladaných zlúčenín je uskutočnená spôsobmi, ktoré sú konvenčné na syntézu príbuzných známych zlúčenín. Syntézy zlúčenín vo vzorci (1) zahŕňajú všeobecne reakciu medziproduktu, ktorý dodáva alkylovú skupinu s medziproduktom piperidínom alebo piperazínom, ktorý dodáva amínovú skupinu definovanú vzorcom (2):
Pohodlný spôsob syntézy predkladaných zlúčenín je použitie alkyl jodidu (napríklad 1-propyl-jodídu). Alternatívne môžu byť samozrejme použité na alkylovej skupine okrem jodidu aj iné odstupujúce skupiny, ako sú napríklad sulfonáty, obzvlášť metánsulfonát, alebo toluénsulfonát, bróm a podobne. Alkylový medziprodukt je podrobený reakcii s príslušným amínom za prítomnosti ktorejkoľvek vhodnej látky vychytávajúcej kyseliny. Ako tieto látky sú užitočné obvyklé zásady, ako sú napríklad karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú niektoré organické zásady, ako napríklad trialkylamíny a trialkanolamíny. Reakčné médium pre takéto reakcie môže byť ktorékoľvek vhodné organické roz7 púšťadlo, ktoré je inertné k bázickým podmienkam; užitočné sú acetonitril, estery, ako sú napríklad etylacetát a podobne a halogénované alkánové rozpúšťadlá. Reakcia je obvykle uskutočňovaná pri zvýšených teplotách, ako sú napríklad laboratórna teplota až teplota používaná na spätné chladenie reakčnej zmesi, obzvlášť od 50 °C do zhruba 100 °C.
Ďalší vhodný spôsob syntézy predkladaných zlúčenín zahŕňa redukčnú amináciu amínom definovaným vzorcom (2):
R1
s aldehydom alebo ketónom, buď za prítomnosti redukujúcej látky, sú napríklad kyanobórohydrid sodný alebo triacetoxybórohydrid sodný, alebo nasledované redukciou, napríklad s použitím katalytickej hydrogenácie za vzniku zodpovedajúcej zlúčeniny definovanej vzorcom (1).
Zlúčeniny definované vzorcom (3):
R1
kde X = N je dosiahnuté reakciou zlúčenín definovaných vzorcom (4):
(4) so zlúčeninami definovanými vzorcom (5):
kde Zje odstupujúca skupina ako napríklad j odid. Ďalšie odstupujúce skupiny okrem jodidu môžu byť samozrejme použité na alkylovej skupine, ako sú napríklad sulfonáty, obzvlášť, metansulfonát alebo toluénsulfonát, bróm a podobne. Alkylový medziprodukt je podrobený reakcii s príslušným amínom za prítomnosti ktorejkoľvek vhodnej látky vychytávajúcej kyseliny. Ako tieto látky sú užitočné obvyklé zásady, ako sú napríklad karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín, ako sú niektoré organické zásady, ako napríklad trialkylamíny a trialkanolaminy. Reakcia je uskutočňovaná vo vhodnom rozpúšťadle, ako je napríklad n-butanol zahrievaním na zhruba 50 - 100 °C.
Zlúčenín definovaných vzorcom (1), kde X = N, je tiež dosiahnuté reakciou zlúčenín definovaných vzorcom (6):
s arylom substituovaným odstupujúcou skupinou definovanou vzorcom (7):
kde Zje halid, napríklad chlór, bróm, jód, alebo sulfonát, napríklad -OSO2CF3, alebo -OSO2F, za prítomnosti zásady a katalyzátora na báze nulovo valentného prechodového kovu, ako sú napríklad Pd alebo Ni, podľa známeho spôsobu (Tetrahedron Letters, sv. 37, 1996,4463-4466, J Org Chem, sv. 61, 1996, 1133-1135).
Katalyzátor, prednostne Pd, má schopnosť tvoriť komplex s ligandom a podlieha oxidatívnej adícii. Typický Pd katalyzátor je Pd2(dba)3, (kde dba znamená dibenzylidén acetón), Pd(PPh3)4, Pd(OAc)2, alebo PdCl2 (P (o-tol)3)2 a typické fosfínové ligandy sú BINAP, P(o-tol)3)2, dppf alebo podobne. Obvyklé zásady, ako sú napríklad karbonáty, bikarbonáty a alkyloxidy alkalických kovov alebo kovov alkalických zemín sú užitočné látky vychytávajúcej kyseliny, ako sú niektoré organické zásady, napríklad trialkylamíny a trialkanolamíny. Reakčným médiom pre takéto reakcie môžu byť ktorékoľvek vhodné organické rozpúšťadlá, ktoré sú inertné k zásaditým podmienkam; užitočnými rozpúšťadlami sú acetonitril, toluén, dioxán, NMP (N-metyl-2-pyrolidon), DME (dimetoxyetan), DMF (Ν,Ν-dimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoxid), a THF (tetrahydrofuran). Reakcie sú obvykle uskutočňované pri zvýšených teplotách, ako sú napríklad laboratórna teplota až teplota používaná na spätné chladenie reakčnej zmesi, obzvlášť od 50 °C do zhruba 120 °C.
Zlúčeniny definované vzorcom (1), kde X = N, sú tiež získané reakciou zlúčenín definovaných vzorcom (6) s arylom substituovaným odstupujúcou skupinou (napríklad F alebo Cl) prostredníctvom nukleofilných aromatických náhradových reakcií za prítomnosti zásady, ako je vysvetlené skôr.
Zlúčeniny definované vzorcom (1), kde X = CH, sú tiež získané skrížené nadväzujúce reakciou katalyzovanou prechodovými kovmi, známou osobám pohybujúcim sa v odbore ako napríklad Suzukiho a Stilleho reakcia.
Reakcie môžu byť uskutočnené medzi zlúčeninami definovanými vzorcom (8):
(8), kde Y je napríklad dialkylboran, dialkenylboran alebo kyselina borónová (napríklad Bet2, (B(OH)2) (bodkované čiary môžu mať dvojitú väzbu) alebo trialkyltin (napríklad SnMe3, SnBu3) a aryl substituovaný odstupujúcou skupinou definovanou vzorcom (7):
(7) (definícia Z pozri) za prítomnosti zásady a nulovo valentného prechodového kovu ako katalyzátora, ako sú napríklad Pd alebo Ni, podľa známych metód (Chem Pharm Bull, sv. 33, 1985, 4755-4763, J Am Chem Soc, sv. 109, 1987, 5478-5486., Tetrahedron Lett., sv. 33, 1992, 2199-2202). Y môže byť navyše zinkovou alebo horečnatou halidovou skupinou (napríklad ZnCl2, ZnBr2, Znl2, MgBr2, Mgl) podľa známych spôsobov (Tetrahedron lett, sv. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., sv. 37, 1996, 5491-5494).
Katalyzátor, prednostne Pd, má schopnosť tvoriť komplex s ligandom a podlieha oxidatívnej adícii. Definícia ligandov, zásad a rozpúšťadiel je uvedená skôr.
Alternatívne môže byť skrížené väzbová reakcia katalyzovaná prechodovým kovom uskutočnená opačne prebiehajúcou substitúciou:
(9) s heteroarylom/alkenylom substituovaným odstupujúcou skupinou definovanou vzorcom (10):
(10) za prítomnosti zásady a nulovo valentného prechodového kovu ako katalyzátora, ako sú napríklad Pd alebo Ni, podľa známych metód diskutovaných v predchádzajúcom odseku.
Zlúčeniny definované vzorcom (11):
(11) môžu byť pripravené katalytickou hydrogenáciou tetrahydropyridínu alebo pyridínu z predchádzajúceho odstavca s použitím štandardných spôsobov známych v odbore, všeobecne pomocou paládia na aktívnom uhlí, PtO2, alebo Raneyovho niklu ako katalyzátora. Reakcia je uskutočnená v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad etanol alebo etylacetát, buď s protovou kyselinou alebo bez protovej kyseliny, ako sú napríklad kyselina octová alebo kyselina chlorovodíková. Keď je pyridínový kruh kvarternizovaný alkylovou skupinou, môže byť kruh čiastočne redukovaný pomocou NaBH4 alebo NaCBH4 za vzniku tetrahydropyridínového analóga, ktoré môže byť ďalej redukované katalytickou hydrogenáciou.
Ďalším vhodným spôsobom syntézy zlúčenín definovaných vzorcom (1), kde X = CH alebo C je spôsob s reakciou arylhalidov definovaných vzorcom (7):
(7), kde Z je Cl, Br, alebo I s alkyllítiovými činidlami, napríklad butyllítiom, sec-butyllítiom, alebo tert-butyllítiom, prednostne butyllítiom alebo Mg (Grignardova reakcia) v inertnom rozpúšťadle. Vhodné rozpúšťadlá zahŕňajú napríklad éter alebo tetrahydrofúrán, prednostne tetrahydrofúrán. Reakčné teploty sú v rozmedzí od zhruba -110 °C do zhruba 60 °C. Lítiové alebo horečnaté anióny medziproduktu takto tvorené môžu byť ďalej podrobené reakcii s vhodným elektrofilom definovaným vzorcom (12):
(12), kde A je definované ako chrániace skupinu ako t-Boc (tert-butoxykarbonyl), Fmoc (fluórenylmetoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl) alebo alkylová skupina ako benzyl.
Medziprodukty definované vzorcom (13):
(13), ktoré sú tvorené, vyžadujú, aby bola odstránená hydroxy skupina, takže vedú na vznik zlúčenín definovaných vzorcom (1) (X = CH).
Tento krok môže byť dosiahnutý jedným alebo niekoľkými štandardnými spôsobmi známymi v odbore. Tiokarbonylový derivát (napríklad xantát) môže byť napríklad pripravený a odstránený spôsobom pomocou voľných radikálov, ktorý je známy osobám pohybujúcim sa v odbore. Alternatívne môže byť hydroxylová skupina redukciou hydridovým zdrojom, ako je napríklad trietylsilan za kyslých podmienok, s použitím napríklad kyseliny trifluórooctovej alebo borón trifluoridu. Redukčná reakcia môže byť uskutočnená čisto alebo v rozpúšťadle, ako je napríklad metylén chlorid. Ďalšou alternatívou môže byť najprv konverzia hydroxylovej skupiny na vhodnú odstupujúcu skupinu, ako sú napríklad tosylát alebo chlorid, s použitím štandardných spôsobov. Odstupujúca skupina je potom odstránená pomocou nukleofilného hydridu, ako je napríklad lítium alumínium hydrid. Táto posledná reakcia je uskutočnená typicky v inertnom rozpúšťadle, ako sú napríklad éter alebo tetrahydrofurán.
Ďalším alternatívnym spôsobom na odstránenie hydroxylovej skupiny je najprv dehydratácia alkoholu na olefín pomocou činidla, ako je napríklad Burgessova soľ (J Org Chem, sv. 38, 1973, 26) nasledovaná katalytickou hydrogenáciou dvojitej väzby za štandardných podmienok s katalyzátorom, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí. Alkohol môže byť tiež dehydratovaný na olefín reakciou s kyselinou, ako je napríklad kyselina p-toluénsulfonová alebo kyselina trifluóroctová.
Chrániaca skupina A je odstránená za štandardných podmienok známych osobám pohybujúcim sa v odbore. Napríklad t-Boc odštiepenia sú pohodlne uskutočnené kyselinou trifluóroctovou buď čisto s ňou alebo v kombinácii s metylén chloridom. F-moc odštiepenie je pohodlne uskutočnené jednoduchými zásadami, ako sú napríklad DMF a acetonitril. Keď je A Cbz alebo benzyl, sú tieto skupiny pohodlne odštiepené za podmienok katalytickej hydrogenácie. Benzylová skupina môže byť tiež odštiepená za podmienok N-dealkylácie, ako je napríklad reakcia s a-chlóroetylchlóroformátom (J Org Chem, sv. 49, 1984, 2081-2082).
Ďalej je možné konvertovať radikál R( v zlúčenine definovanej vzorcom (1) na ďalší radikál Rb napríklad oxidáciou metylsulfidu na metylsulfon (napríklad kyselinou m-chlóroperoxybenzoovou), substitúciou trifluorátovej alebo halidovej skupiny kyano skupinou (napríklad paládiom katalyzovaná kyanácia), substitúciou trifluorátovej alebo halidovej skupiny ketónom (napríklad paládiom katalyzovaná Hečkova reakcia butyl vinyl éterom), substitúciou trifluorátovej alebo halidovej skupiny karboxamidom (napríklad paládiom katalyzovaná karbonylácia), alebo odštiepením éteru napríklad konverziou metoxy skupiny na zodpovedajúci hydroxylový derivát, ktorý môže byť ďalej konvertovaný na zodpovedajúci mesylát alebo trifluorát. Termíny mesylát a trifluorát sa vzťahujú na OSO2CH3, CH3SO3 alebo respektíve na OSO2CF3, CF3SO3.
Súhrnne povedané má všeobecný postup prípravy predkladaných zlúčenín šesť hlavných variácií, ktoré môžu byť stručne opísané nasledujúcim spôsobom:
podľa schémy 1
Zásada (H
X = N, CH alebo C
X = N, CH alebo C ll
podľa schémy 2
X = N, CH alebo C
Y = nezávisle H alebo malé alkylové skupiny podľa schémy 3
podľa schémy 5
Y je Zn, Mg, B(alkyl)2, B(OH)z, alebo Sn(alkyl),)
podľa schémy 6
Dehydratácia
Ako je tu používané, týka sa termín CrC4 alkyl alkylu obsahujúceho 1-4 uhlíkové atómy v ktorejkoľvek izomémej forme. Rôzne uhlíkové skupiny sú definované nasledovne: Alkyl sa týka alifatického uhľovodíkového radikálu a zahŕňa vetvené alebo nevetvené formy, ako sú napríklad metyl, etyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termín cykloalkyl sa týka radikálu nasýteného cyklického uhľovodíka, ako sú napríklad cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.
Tu používaný termín „pacient“ sa týka jedinca potrebujúceho liečbu a/alebo prevenciu podľa vynálezu.
Tu používaný termín „liečba“ sa týka liečby na účely liečenia a zmiernenia ochorenia alebo stavu, aj liečby na účely prevencie rozvoja ochorenia alebo stavu. Liečba môže byť buď uskutočňovaná akútne aj chronicky.
Na tvorbu farmaceutický prijateľných kyslých adičných solí zlúčenín tohto vynálezu môžu byť použité organické aj anorganické kyseliny. Ilustratívnymi kyselinami sú kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mliečna, vínna, paloová, etán disulfonová, sulfamová, jantárová, cyklohexylsulfamová, fumarová, maleínová a benzoová. Tieto soli sú jednoducho pripravené spôsobmi známymi v odbore.
Farmaceutický preparát obsahujúci zlúčeninu podľa vynálezu môže tiež obsahovať látky používané na zjednodušenie tvorby farmaceutického preparátu alebo podanie preparátov. Takéto látky sú dobre známe osobám pohybujúcim sa v odbore a môžu byť napríklad farmaceutický prijateľnými adjuvantnými látkami, nosičmi a konzervačnými látkami.
V klinickej praxi budú zlúčeniny používané podľa predkladaného vynálezu podávané normálne perorálne, rektálne alebo injekčné, vo forme farmaceutických preparátov obsahujúcich aktívnu zložku buď ako voľnú bázu alebo ako farmaceutický prijateľnú netoxickú kyslú adičnú soľ, ako sú napríklad soli hydrochloridové, laktátové, acetátové, sulfamátové v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom. Nosič môže byť pevný polo-pevný alebo tekutý. Aktívna látka bude tvoriť obvykle medzi 0,1 a 99 % z váhy, špecifickejšie medzi 0,5 a 20 % z váhy preparátov zamýšľaných pre injekciu a medzi 0,2 a 50 % z váhy preparátov vhodných na perorálne podanie.
Na tvorbu farmaceutických preparátov obsahujúcich zlúčeninu podľa vynálezu vo forme dávkovacích jednotiek na perorálne podanie môžu byť vybrané zlúčeniny zmiešané s pevnou excipientnou látkou, napríklad laktózou, sacharózou, sorbitolom, manitolom, škrobmi, ako sú napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob, alebo amylopektin, deriváty celulózy, väzbová látka, ako je napríklad želatína alebo polyvinylpyrolidón a lubrikačná látka, ako sú napríklad magnézium stearát, kalcium stearát, polyetylénglykol, vosky, parafín, a podobne, a potom sú komprimované do tabliet. Pokiaľ sú požadované potiahnuté tablety, môžu byť jadrá pripravené, ako je opísané, potiahnuté koncentrovaným roztokom cukru, ktorý môže obsahovať arabskú gumu, želatínu, mastenec, titan dioxid, a podobne. Tablety môžu byť alternatívne potiahnuté polymérom, ktorý je známy osobám pohybujúcim sa v odbore, rozpusteným v jednoducho prchavom organickom rozpúšťadle alebo v zmesi organických rozpúšťadiel. K týmto poťahom môžu byť pridané farbivá, aby sa jednoducho rozlíšilo medzi tabletami obsahujúcimi rôzne aktívne látky alebo rôzne množstvá aktívnej zlúčeniny.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl môže byť aktívna zložka zmiešaná s napríklad rastlinným olejom alebo polyetylén glykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly aktívnej zložky s použitím buď uvedených excipientných látok pre tablety, napríklad laktózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby (napríklad zemiakový škrob, kukuričný škrob alebo amylopektin), deriváty celulózy alebo želatínu. Do tvrdých želatínových kapsúl môžu byť plnené tiež tekuté alebo polo-pevné lieky.
Dávkovacie jednotky na rektálnu aplikáciu môžu byť roztoky alebo suspenzie, alebo môžu byť pripravené vo forme čapíkov obsahujúcich aktívnu látku v zmesi s neutrálnou rúrkovou bázou, alebo vo forme želatínových rektálnych kapsúl obsahujúcich aktívnu látku v zmesi s rastlinným olejom alebo s parafínovým olejom. Tekuté preparáty na perorálne podanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzií, napríklad roztokov obsahujúcich od zhruba 0,2 % do zhruba 20 % váhovo aktívnej látky tu opísanej, kde rovnováhu tvorí cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylén glykolu. Takéto tekuté preparáty môžu voliteľne obsahovať farbiace látky, dochucujúce látky, sacharín a karboxymetylcelulózu ako látky zväčšujúce objem, alebo ďalšie excipientné látky známe osobám pohybujúcim sa v odbore.
Roztoky na parenterálne injekčné podanie môžu byť pripravené vo vodnom roztoku vo vode rozpustnej farmaceutický prijateľnej soli aktívnej látky, prednostne v koncentrácii od 0,5 % do zhruba 10 % váhovo. Tieto roztoky môžu tiež obsahovať stabilizačné látky a/alebo pufrujúce látky a môžu byť pohodlne poskytnuté v ampuliach s rozličnými dávkovacími jednotkami. Použitie a podanie pacientovi, ktorý má byť liečený, budú jednoducho zrejmé osobe bežne pohybujúcej sa v odbore.
V liečbe sú účinné množstvá alebo terapeutické množstvá zlúčenín vynálezu od zhruba 0,01 do zhruba 500 mg/kg telesnej váhy denne, prednostne 0,1 - 10 mg/kg telesnej váhy denne. Zlúčeniny môžu byť podávané ktorýmkoľvek vhodným spôsobom, ako napríklad perorálne alebo parenterálne. Denná dávka bude prednostne podávaná v jednotlivých dávkach 1- až 4-krát denne.
Osobám pohybujúcim sa v odbore je známe, že nahradenie vodíka v nesubstituovanej pozícii v aromatickom kruhu atómom fluóru môže blokovať možnosť enzymatickej hydroxylácie, ktorá dáva zlúčenine nízku biodostupnosť. Tento typ výmeny (H za F) zriedka mení farmaceutický profil. V niektorých prípadoch môže byť teda dôležité začleniť atóm fluóru do ktorejkoľvek nesubstituovanej pozície v aromatickom kruhu zlúčenín definovaných vzorcom (1) na účely zlepšenia biodostupnosti.
Vynález je ďalej ilustrovaný v príkladoch uskutočnenia vynálezu, ktoré nie sú žiadnym spôsobom zamýšľané ako obmedzujúci rozsah vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1: l-(3-Metansulfonyl-fenyl)-4-propyl-piperazín
Suspenzia l-(3-metansulfonyl-fenyl) piperazínu (350 mg) a mletého K2CO3 (403 mg) bola premiešavaná v CH3CN (25 ml) pri teplote miestnosti. Bol pridaný 1-jódo-propan (712 ul). Zmes bola premiešavaná cez noc pod spätným chladením. Reakčná zmes bola sfiltrovaná a prchavé látky boli odparené vo vákuu. Olejové rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky pomocou MeOH:CH2Cl2 (1 : 30 (v/v)) ako elučnej látky. Žobranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo na zisk čistého l-(3-metansulfonyl-fenyl)-4-propyl-piperazínu (220 mg). Amínbol skonvertovaný na HC1 soľ a rekryštalizovaný z etanolu/dietyléteru: teplota tavenia 233 °C MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) 282 (M+, 30) , 254 (15), 253 (bp), 210 (17), 70(21).
Nasledujúce zlúčeniny podľa príkladov uskutočnenia vynálezu 2-11 boli pripravené spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade uskutočnenia vynálezu 1.
Príklad 2: l-Propyl-4-(3-trifluórometansulfonyl-fenyl) piperazín
MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV). 336 (M+, 16), 307 (bp), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
Príklad 3: l-[3-(4-Propyl-piperazin-l-yI]-etanón
Začaté s l-(3-piperazin-l-yl)-etanónu a n-Pr-I: teplota tavenia 119 °C (oxalát), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 246 (M+, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (bp), 56 (41); Rf 0,23 (EtOAc).
Príklad 4: l-Propyl-4-(3-trifluórometyl-fenyl)-piperidín
Začaté s 4-(3-trifluórometyl-fenyl)-piperidínom a n-Pr-I: teplota tavenia 195 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 271 (M+, 4), 243 (16), 242 (16), 242 (bp), 159 (13) 70 (49).
Príklad 5: l-Butyl-4-(3-trifluórometyl-fenyl)-piperidín
Začaté s 4-(3-trifluórometyl-fenyl)-piperidínom a n-Bu-Br: teplota tavenia 222 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 285 (M+, 3), 243 (12), 242 (bp), 70 (51), 56 (17).
Príklad 6: 4-(3-Metansulfonyl-fenyl)-l-propyl-piperidín
Teplota tavenia 200 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 281 (M+, 5), 252 (bp), 129 (20), 115 (20), 70 (25).
Príklad 7: 4-(3-Metansulfonyl-fenyl)-1 -propyl-1,2,3,6-tetrahydro-pyridín
Začaté s 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínom a jódopropanom: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 279 (M+, 26), 250 (bp), 171 (6), 128 (12), 115 (8).
Príklad 8: 4-(3-Metansulfonyl-fenyl)-l-etyl-piperidín
Začaté s 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidínom a jódoetanom: teplota tavenia 158 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 267 (M+, 20), 252 (bp), 130 (10), 115 (12), 84 (20).
Príklad 9: l-Izopropyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl) piperidín
Začaté s 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidínom a i-propylbromidom: teplota tavenia 220 °C (HC1), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 281 (M+, 4), 266 (bp), 187 (5), 129 (5), 115 (5).
Príklad 10: 4-(3-Metansulfonyl-fenyl)-l-butyl-piperidín
Začaté s 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidínom a n-BuCl: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 295 (M+, 3), 252 (bp), 130 (5), 70 (8).
Príklad 11: l-Izobutyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl) piperidín
Začaté s 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidínom a i-butylbromidom: teplota tavenia 212 °C (HCI), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 295 (M+, 1), 252 (80), 129 (40), 115 (50), 70 (bp).
Príklad 12: 3-(l-Propyl-piperidin-4-yl) benzonitril
Roztok 3-(l-Propyl-piperidin-4-yl) benzamidu (350 mg) a POC13 (32 6 ul) v suchom DMF (6 ml) bol zahrievaný pri teplote 80 °C počas 3 hodín pod atmosférou argónu. Odparenie rozpúšťadla viedlo na vznik tmavého, olejového rezíduá, ktoré bolo rozpustené vo vode. Roztok bol bazifikovaný a extrahovaný pomocou CH2C12. Skombinované organické fázy boli vysušené (MgSO4), sfíltrované a odparené. Olejové rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky pomocou MeOH ; CH2C12 (1 : 19(v/v)) ako elučnej látky. Žobranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo na vznik čistého 3-(l-propyl-piperidin-4-yl) benzonitrilu (12 7 mg). Amín bol konvertovaný na fumarátovú soľ a rekryštalizovaný z etanolu/dietyléteru: teplota tavenia 122 °C (HCI), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 228 (M+, 2), 199 (42), 129 (26), 70 (bp), 56 (53).
Príklad 13: l-sec-Butyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidín 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidín hydrochlorid (20 mg), ľadová kyselina octová (4,4 mg) a 2-butanon (5,1 mg) boli zmiešané v 1,2-dichlóretane (5 ml). Do roztoku bol pridaný triacetoxybórohydrid (23,5 mg) a reakčná zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti pod atmosférou dusíka počas 5 hodín (GLC analýza preukázala kompletnú reakciu). Reakcia bola zastavená nasýteným vodným NaHCO3 a produkt bol extrahovaný pomocou CH2C12. Skombinované organické fázy boli vysušené (MgSO4), sfíltrované, a rozpúšťadlo bolo odparené za vzniku l-sec-butl-4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidínu vo forme olejového rezíduá. Produkt bol chromatografovaný na stĺpci siliky pomocou CH2C12: MeOH (9 : 1 (v/v)) ako elučnej látky. Žobranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo na vznik čistého produktu a odparenie rozpúšťadla viedlo na vznik čistého amínu (15 mg, 71 %), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 295 (M+, 1), 280 (7), 266 (bp), 187 (4), 129 (4).
Príklad 14: 3-(l-Propyl-piperidin-4-yl)fenyl ester kyseliny metansulfónovej
Roztok 3-(l-propyl-piperidin-4-yl) fenolu (340 mg) a trietylamín (187 mg) v 20 ml CH2C12 bol ochladený na 0 °C. Potom bol po kvapkách pridaný v 10 ml CH2C12 rozpustený metasulfonylchlorid (194 mg). Reakčná zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti a potom premiešavaná počas 2,5 hodín pri teplote 25 °C. Reakcia bola nakoniec zastavená vodou. Organická vrstva bola separovaná a premytá 10 % HCI a potom 10 % Na2CO3.
Po vysušení (MgSO4) bolo rozpúšťadlo odstránené pod zníženým tlakom. Rezíduum bolo rechromatografované na stĺpci siliky pomocou MeOH : CH2C12 (1:9 (v/v)) ako elučnej látky. Frakcie obsahujúce čistý 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)fenyl ester metansulfónovej kyseliny boli vzaté a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, čo viedlo na vznik 206 mg zlúčeniny uvedené v titule. (MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 297 (M+, 3), 268 (bp), 189 (24), 131 (13), 79 (16).
Nasledujúce zlúčeniny v príkladoch uskutočnenia vynálezu 15-19 boli pripravené spôsobom podobným spôsobu opísanému v príklade uskutočnenia vynálezu 14.
Príklad 15: 3-(l-Etyl-piperidin-4-yl) fenyl ester kyseliny metansulfónovej
Začaté s 3-(l-etyl-piperidin-4-yl)fenolom a metansulfonylchloridom. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) , 283 (M+, 6), 268 (bp), 189 (54), 131 (20), 79 (70).
Príklad 16: 3-(l-Butyl-piperidin-4-yl)fenyl ester kyseliny metansulfónovej
Začaté s 3-(l-butyl-piperidin-4-yl)fenolom a metansulfonylchloridom. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 311 (M+, 3), 268 (bp), 189 (20), 131 (18), 79 (12).
Príklad 17: 3-(4-Propyl-piperazin-4-yl)fenyl ester kyseliny metansulfónovej
Začaté s 3 -(4-propyl-piperazin-l-yl)fenolom a metansulfonylchloridom. Teplota tavenia 143 - 144 °C (fumarát); MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 298 (M+, 35), 269 (95), 121 (25), 84 (30), 70 (bp).
Príklad 18: 3-(l-Propyl-piperidin-4-yl)fenyl ester kyseliny trifluórometansulfónovej
Začaté s 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)fenolom a trifluór anhydridom. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 351 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
Príklad 19: 3-(l-Etyl-piperidin-4-yl)fenyl ester kyseliny trifluórometansulfónovej
Začaté s 3-(l-etyl-piperidin-4-yl)fenolom a trifluór anhydridom. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 337 (M+, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
Príklad 20: l-[3-(l-Propyl-piperidin-4-yl)-fenyletanón
Do premiešaného roztoku 3-(l-propyl-piperidin-4-yl)fenyl ester kyseliny trifluórometansulfónovej v DMF (4 ml) pod argónovou atmosférou bol pri teplote miestnosti nasledovne pridaný NEt3 (356 ul), butyl vinyl éter (823 ul), l,3-bis(difenylfosfíno) propán (50 mg) a Pd(OAc)2 (19 mg). Reakčná zmes bola potom zahrievaná na teplotu 80 °C a po 2 hodinách bola reakcia zastavená. Bol pridaný 5 % roztok kyseliny chlorovodíkovej (6 ml) a skombinovaná zmes bola premiešavaná počas 45 minút. Potom bol pridaný CH2C12 a fázy boli separované. Vodná vrstva bola potom extrahovaná pomocou CH2C12. Skombinované organické frakcie boli vysušené (MgSO4), sfiltrované a odparené do sucha. Hrubý produkt bol purifíkovaný chromatograficky (MeOH : CH2C12 (1:9 v/v)). Žobranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo na vznik čistého l-[3-(l-propyl-piperidin-4-yl)-fenyletanónu (35 mg). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 245 (M+, 4), 216 (bp), 100 (19), 70 (36), 57 (13).
Príklad 21:1 -Propyl-4-(3-trifluórometylsulfonylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridín
4-(3-Trifluórometylsulfonylfenyl)-pyridín (0,3 g) bol rozpustený v 1-jódopropane (2 ml) a zahrievaný na teplotu 100 °C počas 2 hodín. Potom boli prchavé látky odparené a rezíduum bolo znovu rozpustené v absolútnom etanole (20 ml) a NaBH4 (340 mg) bol pridaný po častiach pri teplote -20 °C. Zmes bola potom vytemperovaná na teplotu miestnosti a premiešavaná cez noc. Do zmesi bol pridaný 10 % roztok Na2CO3 (20 ml). Vodná vrstva bola extrahovaná pomocou CH2C12 a skombinované organické fázy boli vysušené (MgSO4), sfiltrované a odparené dosucha. Hrubý produkt bol purifíkovaný chromatograficky (MeOH : : CH2C12 (1:9 v/v)). Žobranie frakcií obsahujúcich čistý produkt a odparenie rozpúšťadla viedlo na vznik čistého l-propyl-4-(3-trifluórometylsulfonylfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu (150 mg). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 333 (M+, 21), 305 (16), 304 (bp), 171 (14), 128 (14). Rf 0,55 (MeOH).
Príklad 22: l-Propyl-4-(3-trifluórometylsulfonylfenyl) piperidín
Pri použití l-propyl-4-(3-trifluórometylsulfonylfenyl) 1,2,3,6-tetrahydropiperidínu bol postupom opísaným v preparáte 9 získaný l-propyl-4-(3-trifluórometylsulfonylfenyl) -piperidín. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 335 (M+, 3), 307 (17), 306 (bp), 173 (26), 70 (10).
Príklad 23: l-Allyl-4-(3-metansulfonylfenyl)-piperidín
Pri použití 4-(3-metansulfonylfenyl)-piperidínu a allylbromidu bola postupom opísaným v príklade uskutočnenia vynálezu 1 získaná zlúčenina opísaná v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 279 (M+, 74), 96 (bp), 82 (98), 68 (74), 55 (93). Rf = 0,42 (MeOH, 0,08 (EtOAc).
Príklad 24: 4-(3-Metansulfonylfenyl)-l-(tetrahydrofuran-2-ylmetyl)-piperidín
Pri použití 4-(3-metansulfonylfenyl)-piperidínu a tetrahydrofurfuryl chloridu bola postupom opísaným v príklade uskutočnenia vynálezu 1 získaná zlúčenina opísaná v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 323 (M+, 1), 252 (bp), 129 (9), 115 (6), 70 (17). Rf= 0,3 (MeOH, 0,03 (EtOAc).
Syntézy medziproduktov používaných v uvedených príkladoch uskutočnenia vynálezu sú uvedené v preparátoch.
Preparát 1: tert-Butyl ester 4-hydroxy-4-(3-metylsulfanyl-fenyl)-piperidin-l-karboxylovej kyseliny l-Brómo-3-metylsulfanyl-benzén (5,0 g), 24,6 mmol) bol rozpustený v suchom THF (40 ml) a ochladený na -78 °C pod prúdom argónu (g). N-Bu-Li (12,8 ml, 2,5 M v hexáne, 31,9 mmol) bol pridaný po kvapkách pomocou injekčnej striekačky a reakčná zmes bola premiešavaná počas ďalších 30 minút pri teplote -78 °C, potom bola teplota zvýšená na 0 °C na čas 5 minút a potom znížená na -78 °C. Pomocou injekčnej striekačky bol pridaný l-tert-butoxykarbonyl-4-piperidon (5,4 g, 27,06 mmol) rozpustený v suchom THF (30 ml). Reakčná zmes bola vytemperovaná na teplotu miestnosti a potom premiešavaná počas 1 hodiny a reakcia bola nakoniec zastavená nasýteným roztokom chloridu amónneho (30 ml). Zmes bola niekoľkokrát extrahovaná pomocou EtOAc a skombinované organické fázy boli vysušené (MgSO4), sfiltrované a odparené dosucha. Olejové rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky s použitím CH2C12 : MeOH (19:1 (v/v)) ako elučnej látky, čo viedlo na vznik tert-butyl esteru 4-hydroxy-4-(3-metylsulfanyl-fenyl)-piperidin-l-kar-boxylovej kyseliny (6 g, 76 %).
MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 323,1 (M+, 6), 223,0 (11), 178,0 (7), 152 (3), 57,0 (bp), 56 (30).
Preparát 2: l-Benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-piperidin-4-ol
Pri použití 3-brómoanizolu (5 g) a l-benzyl-4-piperidonu (5,5 g) bolo postupom opísaným v preparáte 1 získané 4,58 g l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-piperidin-4-olu. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 297 (M+, 8), 279 (13), 206 (28), 146 (17), 91 (bp).
Preparát 3: l-Benzyl-4-(3-triíluórometyIfenyl)-piperidin-4-ol
Pri použití 3-trifluórometyl-jódobenzénu (3 g) a l-benzyl-4-piperidonu (2,1 g) bolo postupom opísaným v preparáte 1 získané 1,75 g zlúčeniny uvedené v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV) , 335 (M+, 29), 244 (22), 146 (19), 91 (bp), 56 (19).
Preparát 4: 4-(3-metylsulfanyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridin tert-Butyl ester 4-hydroxy-4-(3-metylsulfanyl-fenyl)-piperidin-l -karboxylovej kyseliny (3,97 g) bol rozpustený v CH2CI2 (500 ml) a naraz bola pridaná kyselina trifluóroctová (80 ml). Zmes bola zahrievaná pod spätným chladením počas 1 hodiny a potom premytá dvomi časťami 10 % Na2CO3_ vysušená (MgSO4), s filtrovaná a odparená do sucha. Výťažok 2,07 g. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 205 (M+, 73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (bp).
Preparát 5: l-Benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Pri použití 1-benzy 1-4-(3-metoxy-fenyl) piperidin-4-olu (4,5 g) a kyseliny trifluóroctovej (80 ml) bolo postupom opísaným v preparáte 4 získané 3,5 g l-benzyl-4-(3-metoxyfenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridínu. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 279 (M+, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (bp), 65 (22).
Preparát 6: l-Benzyl-4-(3-trifluórometyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydropyridín
Pri použití l-benzyl-4-(3-trifluórometyl-fenyl)piperidin-4-olu (1,74 g) bolo postupom opísaným v preparáte 4 získané 1,44 g zlúčeniny uvedenej v titule (čistá CF3COOH). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 317 (M+, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (bp), 65 (17).
Preparát 7: Metyl ester 4-(3-metylsulfanyl-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxyIovej kyseliny
4-(3-Metylsulfanyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridín (2 g) a Net3 (1 g) boli rozpustené v CH2C12 (75 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Po kvapkách bol pridaný metylchlóroformát (0,96 g) rozpustený v CH2C12 (20 ml) a reakčná zmes bola potom vytemperovaná na teplotu miestnosti. Po ďalších 2 hodinách pri teplote miestnosti bola reakčná zmes premytá roztokom 10 % Na2CO3, vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a zakoncentrovaná odparením. Olejové rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky s použitím CH2C12: MeOH (19 : 1 (v/v)) ako elučnej látky za vzniku metyl esteru 4-(3-metylsulfanyl-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny (1,4 g). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 263 (M+, 45), 248 (89), 129 (83), 128 (bp), 59 (96).
Preparát 8: Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín-l-karboxylovej kyseliny
Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín -1-karboxylovej kyseliny (1,4 g) bol rozpustený v CH2C12 (150 ml) a zmes bola ochladená na 0 °C. Po častiach bola pridaná kyselina m-chlóroperoxybenzoová (2,48 g) a zmes bola premiešavaná pri teplote miestnosti počas 3 hodín. Výsledný čistý roztok bol premytý pomocou 10 % roztoku Na2CO3, vysušený (MgSO4), sfiltrovaný a zakoncentrovaný odparením za vzniku olejového rezíduá (1,3 g). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 295 (M+, 19), 280 (56), 129 (70), 128 (89), 59 (bp).
Preparát 9: Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidin-l-karboxylovej kyseliny
Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-3,6-dihydro-2H-pyridín -1-karboxylovej kyseliny (2,0 g) bol rozpustený v metanole (40 ml). Boli pridané koncentrovaná kyselina chlorovodíková (2 ml) a Pd/C (500 mg). Výsledná zmes bola hydrogenovaná pod tlakom vodíkového plynu (50 psi) počas 8 hodín a potom sfiltrovaná cez celit. Rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu a rezíduum bolo purifikované chromatograficky (CH2C12 : : MeOH, 3 : 1 (v/v). Výťažok 0,92 g MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 297 (M+, 54), 282 (62), 238 (bp), 115 (92),56(93).
Preparát 10: 4-(3-Metoxy-fenyl)-piperidín
Pri použití l-benzyl-4-(3-metoxy-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínu (5,1 g) a 900 mg Pd/C bolo postupom opísaným v preparáte 9 získané 1,7 g 4-(3-metoxy-fenyl) piperidínu. Olejové rezíduum bolo purifikované chromatograficky (SiO2, CH2C12 : MeOH, 3 : 1 (v/v) s 1% NEt3) z vzniku čistej zlúčeniny uvedenej v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 191 (M+, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), 56 (bp).
Preparát 11: 4-(3-Trifluórometyl-fenyl)-piperidín
Pri použití l-benzyl-4-(3-trifluórometyl-fenyl)-l,2,3,6-tetrahydro-pyridínu (1,44 g) bol postupom opísaným v preparáte 9 získaných 1,7 g zlúčeniny uvedenej v titule vo forme HC1 soli. Teplota tavenia 202 °C (HC1); MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 229 (M+, 44), 228 (33), 83 (12), 57 (54), 56 (bp).
Preparát 12: 4-(3-Metansulfonyl-fenyl)-piperidín
Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl)-piperidin-l -karboxylovej kyseliny (0,92 g) rozpustený v etanole (15 ml) a 8 M HC1 (40 ml) boli zahrievané pod spätným chladením počas 12 hodín. Zmes bola potom odparená vo vákuu do sucha. Výťažok 0,85 g, MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 239 (M+, 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (bp).
Preparát 13: 3-Piperidin -4-yl-fenol
4-(3-Metoxy-fenyl)-piperidín (1,7 g) bol rozpustený v 48 % HBr (60 ml) a premiešavaný pri teplote 120 °C pod atmosférou argónu počas 3 hodín. Nadbytok HBr bol potom odparený a bol pridaný absolútny etanol, ktorý bol potom odparený. Tento postup bol opakovaný niekoľkokrát za vzniku suchých kryštálov 3-piperidin -4-yl-fenolu x Hbr (2,3 g). MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 177 (M+, bp), 176 (23), 91 (14), 57 (44), 56 (60).
Preparát 14: 3-(l-Propyl-piperidin-4-yl)-fenol x HBr
Pri použití 3-piperidin-4-yl-fenolu x HBr (300 mg) a n-propyl jodidu (200 mg) bolo postupom opísaným v príklade uskutočnenia vynálezu 1 získaných 340 mg 3-(l-propyl-piperidín -4-yl)-fenolu. HBr soľ bola pripravená, aby bola získaná zlúčenina uvedená v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 219 (M+, 21), 190 (bp), 119 (22), 91 (30), 70 (63); teplota tavenia 181 - 184 °C (HBr).
Preparát 15: 3-(l-Etyl-piperidin-4-yl)- fenol
Pri použití 3-piperidin-4-yl-fenolu x HBr (200 mg) a etyl jodidu (121 mg) bolo postupom opísaným v príklade uskutočnenia vynálezu 1 získaných 120 mg 3-(l-etyl-piperidin-4-yl)-fenolu. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 205 (M+, 12), 190 (bp), 119 (36), 91 (22), 70 (87).
Preparát 16: 3-(l-Butyl-piperidín -4-yl)- fenol
Pri použití 3-piperidín -4-yl- fenolu x HBr (200 mg) a n-butyl chloridu (73 mg) bolo postupom opísaným v príklade uskutočnenia vynálezu 1 získaných 118 mg 3-(l-butyl-piperidín -4-yl)- fenolu. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 233 (M+, 6), 190 (bp), 119 (42), 91 (26), 70 (45).
Preparát 17: l-(3-Metansulfonyl-fenyl)-piperazín
Zmes l-brómo-3-metansulfonyl-benzén (0,8 g), piperazínu (1 g), tert-butoxidu sodného (0,5 g), BINAP (42 mg) a [Pd2(dba)3 (38 mg) v toluéne (7 ml) bolo zahrievané pod argónom pri teplote 80 °C počas 24 hodín. Po ochladení na teplotu miestnosti bolo rozpúšťadlo odparené dosucha. Hrubý materiál bol purifikovaný chromatografiou na silika géli s použitím EtOAc. Výťažok 0,48 g: MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 240 (M+, 17), 199 (12), 198 (bp), 119 (9), 56 (7).
Preparát 18: l-(3-Trifluórometansulfonyl-fenyl)-piperazín
Pri použití 3-brómotrifluórometansulfonyl-benzénu a piperazínu bola postupom opísaným v preparáte 17 získaná zlúčenina uvedená v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 294 (M+, 22), 252 (bp), 119 (32), 104(10), 56(15).(45).
Preparát 19: l-(3-Piperazin -1-ylfeny) etanón
Pri použití 3-brómo-acetofenónu a piperazínu bola postupom opísaným v preparáte 17 získaná zlúčenina uvedená v titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 204 (M+, 5), 162 (35), 77 (30), 57 (35), 56 (bp).
Preparát 20: Metyl ester 3-(l-propyl-piperidin-4-yl) benzoovej kyseliny
Zmes 3-(l-propyl-piperidin-4-yl) fenyl esteru trifluóro-metansulfónovej kyseliny (1,2 g), trietylaminu (0,9 g), MeOH (5,4 g), Pd(OAc)2 (25 mg) a 1,3-bis (difenyl-fosfmo) propánu (45 mg) v 15 ml DMSO bola premiešavaná pri teplote miestnosti počas 15 minút. Roztok sa prebublával prúdom CO (g) počas 4-5 minút a potom bola reakčná nádoba umiestnená pod mierne pozitívny tlak CO (g). Teplota bola zvýšená na 70 °C. Po 6 hodinách bola reakcia ochladená na teplotu miestnosti. Bola pridaná voda a vodný roztok bol extrahovaný piatimi porciami etylacetátu a skombinované organické fázy boli vysušené (MgS04) a odparené. Rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky s použitím MeOH : CH2C12 (1:9 (v/v)) ako elučnej látky. Frakcie obsahujúce čistú zlúčeninu uvedenú v titule boli vzaté a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, čo viedlo na vznik 650 mg zlúčeniny uvedenej titule. MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 261 (M+, 5), 233 (16), 232 (bp), 161 (5), 70 (20).
Preparát 21: 3-(l-Propyl-piperidin-4-yl)benzamid
Roztok 3-(l-propyÍ-piperidin-4-yl)metyl esteru benzoovej kyseliny (0,6 g) a formamidu (320 ul) v DMF (9 ml) bol zahrievaný na teplotu 100 °C pod atmosférou argónu. Po kvapkách bol pridaný metoxid sodný v metanole (30 %, 770 ul) a po 1 hodine preukázala GC analýza úplnú absenciu východzieho materiálu a preukázala zlúčeninu uvedenú v titule ako jediný produkt. Po ochladení bol pridaný CH2C12 a výsledný roztok bol sfíltrovaný cez celit a odparený do sucha. Rezíduum bolo chromatografované na stĺpci siliky s použitím MeOH : CH2C12 (1:3 (v/v)) ako elučnej látky. Frakcie obsahujúce čistú zlúčeninu uvedenú v titule boli vzaté a rozpúšťadlo bolo odstránené vo vákuu, čo viedlo na vznik 400 mg zlúčeniny uvedenej v titule. Teplota tavenia 182 °C (oxalát), MS m/z (relatívna intenzita, 70 eV), 246 (M+, 4), 217 (bp), 131 (19), 100 (22), 70 (63).
Preparát 22: 4-(3-trifluórometylsulfonl-fenyl)-pyridín
Roztok l-brómo-3-trifluórmetylsulfonyl benzénu (580 mg) a 4-pyridín-borónovej kyseliny (275 mg) bol rozpustený v toluéne (5 ml) v absolútnom EtOH (5 ml). Do zmesi bol potom pridaný Na2CO3 (424 mg) a Pd(Pph3)4 (119 mg) pod atmosférou argónu. Výsledná zmes bola zahriata na teplotu 90 °C počas 18 hodín. Potom bol pridaný CH2C12 a organická fáza bola premytá vodou a vysušená (MgSO4), sfiltrovaná a odparená dosucha. Rezíduum bolo potom použité bez ďalšej purifíkácie. MS m/z {relatívna intenzita, 70 eV), 287 (M+, 33), 218 (22), 154 (bp), 127 (56), 69 (27).
Na zhodnotenie zlúčenín podľa vynálezu boli použité nasledujúce testy.
In vivo test: Správanie
Na testovanie správania boli zvieratá umiestnené do oddelených boxov s rozmermi 50x50x50 cm na meranie motility s radom 16x16 fotobuniek (Digiscan aktivitný monitor RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronic, USA) pripojených na analyzátor Omnitech Digiscan a počítač Apple Macintosh vybavenom digitálnym rozhraním (NB DIO-24, National Instruments, USA). Údaje o správaní z každého boxu reprezentujúce pozíciu (stred zaťaženia) zvieraťa v každom okamihu boli zaznamenané s frekvenciou 25 Hz a získané s použitím bežnej LABView™ aplikácie. Dáta z každého zaznamenávaného sedenia boli analyzované s ohľadom na vzdialenosť, ktorú zvieratá urazili, a na malé pohyby, napríklad zastávky v strede priestoru, kde prebiehalo zaznamenávanie správania počas zaznamenávacieho sedenia. Na určenie rýchlosti pohybov malej veľkosti v každom okamihu bol použitý výpočet ubehnutej vzdialenosti od predchádzajúceho údaja vydelený časom uplynutým od predchádzajúcej vzorky. Potom bol vypočítaný počet zastávok ako počet časov, keď sa mení rýchlosť z nenulovej hodnoty na hodnotu nulovú. Počet zastávok v strede priestoru na zaznamenávanie správania bol vypočítaný ako počet zastávok, ku ktorým došlo v pozícii aspoň desať centimetrov od hrán zaznamenávacieho priestoru. Na testovanie správania habituovaných potkanov boli zvieratá umiestnené v boxoch na meranie motility 30 minút pred podaním testovanej zlúčeniny.
Každé sedenie zaznamenávajúce správanie trvalo 60 alebo 30 minút, začínajúc okamžite po injekcii testovanej zlúčeniny. Podobné postupy zaznamenávajúce správanie boli aplikované pre nehabituovaných potkanov, habituovaných potkanov a potkanov predliečených liekmi. Potkany boli predliečené d-amfetamínom v dávke 1,5 mg/kg sc. 5 minút pred meraním motility pri sedení s hodnotením správania. Potkanom predliečeným dizolcipínom (Mk-801) bola podaná dávka 0,7 mg/kg i.p. 90 minút pred behaviorálnym sedením v zariadení na meranie motility.
In vivo test: Neurochémia
Po meraní behaviorálnej aktivity boli potkany dekapitované a ich mozgy boli rýchle vybrané a umiestnené na vychladené Petriho misky. Limbický predný mozog, corpus striatum, frontálna kôra a zostávajúce hemisferálne časti každého potkana boli disekované a zamrazené. Časť každého mozgu bola nasledovne analyzovaná s ohľadom na obsah monoamínov a ich metabolitov. Analyzovanými monoaminergnými parametrami boli dopamín (DA), 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC), kyselina homovanilová (HVA), 3-metoxytyramín (3-MT), serotonín (5-HT), 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA) a noradrenalín (NA). Všetky monoaminergné parametre v disekovanom tkanive boli analyzované prostredníctvom HPLC s elektrochemickou detekciou, ako je opísané Svenssonem et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Árch Pharmacol 334: 234-245 a v referenciách tu citovaných.
In vivo test: Farmakokinetika potkana
Boli uskutočnené experimenty na určenie perorálnej dostupnosti (F) a plazmatického polčasu (t 1/2) testovaných zlúčenín tohto vynálezu. Prvý deň bol potkanom implantovaný jeden katéter do jugulárnej žily a jeden katéter do karotickej tepny pod anestéziou ketamínom. Tretí deň bola injikovaná testovaná zlúčenina buď perorálne alebo katétrom v jugulárnej žile. Z arteriálneho katétru boli odobrané vzorky krvi počas 8 hodín. Krvné vzorky boli heparinizované a centrifúgované. Zo scentrifugovaných vzoriek bola stiahnutá plazma a bola zmrazená. Nasledovne boli pomocou plynovej chromatografie-hmotovej spektrometrie (HewlettPackard 5972 MSD) určené koncentrácie testovanej zlúčeniny v každej vzorke. Vzorky plazmy odobrané potkanom kmeňa Spague-Dawley (0,5 ml) boli nariedené vodou (0,5 ml) pridalo sa 30 pmol (50 ul) ((-)-S-3-(3-etylsulfonylfenyl)-N-n-propyl-piperidínu ako vnútorný štandard. Hodnota pH bola upravená na 11,0 pri daním 25 ul nasýteného Na2CO3. Po premiešaní boli vzorky extrahované 4 ml dichlórmetánu pretrepávaním počas 20 minút. Organická vrstva bola po centrifugácii prenesená do menšej skúmavky a odparená dosucha pod prúdom dusíka a nasledovne znovu rozpustená v 40 ul toluénu na analýzu pomocou GC-MS. Bola pripravená štandardná krivka v rozmedzí 1-500 pmol pridaním príslušných množstiev testovanej zlúčeniny k slepým vzorkám plazmy. GC bola uskutočnená na kapilárnej kolóne HP Ultra 2 (12 mm x 0,2 mm ID) a 2 ul boli injikované v móde splitless. GC teplota bola udržiavaná na 90 °C počas 1 minúty po injikácii a bola potom zvýšená o 30 °C/minútu na finálnu teplotu 290 °C. Každá vzorka bola analyzovaná v dublete. Najnižšia detegovateľná koncentrácia testovanej zlúčeniny bola všeobecne 1 pmol/ml.
PATENTOVÉ NÁROKY

Claims (30)

1. 3-Substituovaná-(4-fenyl-N-alkyl)piperidínová zlúčenina so všeobecným vzorcom (1)
R2 (D, kde
Ri predstavuje substituent zvolený z OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3/ COCH3/ COCH2CH3 a COCF3, kde R3 je definovaný neskôr;
R2 predstavuje substituent zvolený z CrC4 alkylskupiny, allylskupiny, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluórpropylskupiny a 4,4,4-trifluórbutylskupiny; a
R3 predstavuje substituent zvolený z CrC3 alkylskupiny, CF3 a N(CH3)2; a j ej farmaceutický prijateľná soľ.
2. Piperidínová zlúčenina podľa nároku 1 so všeobecným vzorcom (1), kde R, predstavuje substituent zvolený z OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3 a SO2N(CH3)2.
3. Piperidínová zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2 so všeobecným vzorcom (1), kde R2 predstavuje substituent zvolený z n-propylskupiny a etylskupiny.
4. Piperidínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 so všeobecným vzorcom (1), kde Rx je SO2CH3 a R2 je n-propyl.
5. Piperidínová zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 4, ktorou je 4-(3-metansulfonylfenyl)-l-propylpiperidín.
6. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje piperidínovú zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5.
7. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 na použitie na liečenie poruchy centrálneho nervového systému.
8. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 7 na použitie na liečenie poruchy mediovanej dopamínom.
9. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8 na použitie na liečenie stavu zvoleného z motorickej poruchy, ako je iatrogénny a neiatrogénny parkinsonizmus, dyskinéza a dystónia, tikov, tremoru, Tourettovej choroby, koktania a iných porúch reči.
10. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 ž 8 na použitie na liečenie stavu zvoleného z iatrogénnej a neiatrogénnej psychózy a halucinózy vrátane schizofrénie a schizofŕeniformných porúch.
11. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8 na použitie na liečenie stavu zvoleného z poruchy nálady a úzkostnej poruchy vrátane maniodepresívnej poruchy, depresie a obsesívnokompulzívnej choroby.
12. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8 na použitie na liečenie stavu zvoleného z poruchy nervového vývoja, poruchy spojenej s vekom vrátane poruchy pozornosti, autistickej poruchy, bradykinézy a bradyffénie a kognitívnych dysfunkcí.
13. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8 na použitie na liečenie stavu zvoleného z porúch spánku, sexuálnych porúch, porúch príjmu potravy, obezity, bolesti hlavy a inej bolesti.
14. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8 na použitie na zlepšenie motorických funkcií, kognitívnych funkcií a príbuzných emočných disturbancií pri neurodegeneratívnych a vývojových poruchách a po poškodení mozgu indukovanom traumatickými, toxickými, zápalovými, infekčnými, neoplastickými, vaskulárnymi, hypoxickými alebo metabolickými príčinami.
15. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 8 na použitie na liečenie látkovo podmienených porúch.
16. Použitie piperidínovej zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 5 na výrobu farmaceutickej kompozície na liečenie poruchy centrálneho nervového systému.
17. Použitie podľa nároku 16, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie poruchy mediovanej dopamínom.
18. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie stavu zvoleného z motorickej poruchy, ako je iatrogénny a neiatrogénny parkinsonizmus, dyskinéza a dystónia, tikov, tremoru, Tourettovej choroby, koktania a iných porúch reči.
19. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie stavu zvoleného z iatrogénnej a neiatrogénnej psychózy a halucinózy vrátane schizofrénie a schizofreniformných porúch.
20. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie stavu zvoleného z poruchy nálady a úzkostnej poruchy vrátane maniodepresívnej poruchy, depresie a obsesívno-kompulzívnej choroby.
21. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie stavu zvoleného z poruchy nervového vývoja, poruchy spojenej s vekom vrátane poruchy pozornosti, autistickej poruchy, bradykinézy a bradyfrénie a kognitívnych dysfunkcií.
22. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie stavu zvoleného z porúch spánku, sexuálnych porúch, porúch príjmu potravy, obezity, bolesti hlavy a inej bolesti.
23. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na zlepšenie motorických funkcií, kognitívnych funkcií a príbuzných emočných disturbancií pri neurodegeneratívnych a vývojových poruchách a po poškodení mozgu indukovanom traumatickými, toxickými, zápalovými, infekčnými, neoplastickými, vaskulárnymi, hypoxickými alebo metabolickými príčinami.
24. Použitie podľa nároku 16 alebo 17, kde farmaceutická kompozícia je na liečenie látkovo podmienených porúch.
25. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 na použitie na liečenie Parkinsonovej choroby.
26. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 6 na použitie na liečenie Huntingtonovej choroby.
27. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 15 vo forme perorálneho prípravku.
28. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27 vo forme tablety.
29. Farmaceutická kompozícia podľa nároku 27 vo forme tobolky.
30. Farmaceutická kompozícia podľa ktoréhokoľvek z nárokov 6 až 15 vo forme injekčného prípravku.
SK867-2002A 1999-12-22 2000-12-22 Modulátory neurotransmisie dopamínu SK287367B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I
PCT/SE2000/002674 WO2001046145A1 (en) 1999-12-22 2000-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK8672002A3 SK8672002A3 (en) 2003-03-04
SK287367B6 true SK287367B6 (sk) 2010-08-09

Family

ID=20418253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK867-2002A SK287367B6 (sk) 1999-12-22 2000-12-22 Modulátory neurotransmisie dopamínu

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (sk)
EP (3) EP1240142B1 (sk)
JP (3) JP4975928B2 (sk)
KR (2) KR100779288B1 (sk)
CN (2) CN1255382C (sk)
AT (3) ATE254601T1 (sk)
AU (2) AU778422B2 (sk)
BG (2) BG110211A (sk)
BR (1) BR0016611B1 (sk)
CA (1) CA2394602C (sk)
CZ (1) CZ303302B6 (sk)
DE (3) DE60006717T2 (sk)
DK (1) DK1240142T3 (sk)
EE (2) EE200900004A (sk)
ES (2) ES2246926T3 (sk)
HK (2) HK1054229B (sk)
HR (2) HRP20020540B1 (sk)
HU (1) HU229605B1 (sk)
IL (3) IL150351A0 (sk)
MX (1) MXPA02006320A (sk)
NO (2) NO323436B1 (sk)
NZ (2) NZ519595A (sk)
PL (1) PL205093B1 (sk)
RU (2) RU2386623C2 (sk)
SE (1) SE9904724D0 (sk)
SI (1) SI1240142T1 (sk)
SK (1) SK287367B6 (sk)
UA (1) UA73338C2 (sk)
WO (2) WO2001046144A1 (sk)
ZA (1) ZA200204812B (sk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
AU2002324846B2 (en) * 2001-08-31 2007-05-10 Childrens Hospital Medical Center Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-B-mediated signaling in brain
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
DK1773772T3 (da) 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
AU2005254726A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
NZ555095A (en) * 2004-10-13 2010-07-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
EP1802573B1 (en) * 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
DE602006007550D1 (de) * 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CN101400676A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 纽约州州立大学研究基金会 具有中枢神经系统活性的托烷类前药
CA2667510A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating disruptive behavior disorders
AU2007346591A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
EP2146961B1 (en) * 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
CA2689692A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Clas Sonesson New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2170327B1 (en) * 2007-06-18 2014-10-22 A.Carlsson Research AB Use of dopamine stabilizers
KR20100135325A (ko) * 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
EP2611759A1 (en) * 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2618826B1 (en) * 2010-09-20 2016-04-13 A.Carlsson Research AB Phenylpiperidine compounds for the treatment of dementia
EA023462B1 (ru) 2011-09-07 2016-06-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Полиморфная форма гидрохлорида придопидина
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
CA2879020C (en) 2012-07-12 2021-02-09 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of tourette's syndrome
US20150216850A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-06 Michael Hayden Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
AU2014281414A1 (en) 2013-06-21 2016-01-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of high dose pridopidine for treating Huntington's disease
DK3057595T3 (da) * 2013-10-18 2020-08-10 Emalex Biosciences Inc Smeltebenzazepiner til behandling af stammen
ES2911800T3 (es) 2014-01-22 2022-05-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Formulaciones de liberación modificada de pridopidina
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) * 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
CA3035099C (en) * 2016-08-24 2023-01-17 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating dystonias
CA3035092C (en) 2016-08-24 2022-05-31 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
ES2909557T3 (es) 2016-09-16 2022-05-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Utilización de la pridopidina para el tratamiento del síndrome de Rett
CN110505902B (zh) 2017-01-20 2022-11-11 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
MX2020001836A (es) 2017-08-14 2020-08-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Metodo para tratar esclerosis lateral amiotrofica con pridopidina.
EP3675830A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (sk) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
AU7162791A (en) * 1989-12-27 1991-07-24 Miroslav Radman Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
ATE201669T1 (de) 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2288172A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
RU2243226C2 (ru) 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DK1773772T3 (da) * 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL362253A1 (en) 2004-10-18
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
CN100345833C (zh) 2007-10-31
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
CA2394602C (en) 2009-03-10
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
BR0016611A (pt) 2002-09-03
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
UA73338C2 (uk) 2005-07-15
NO20065825L (no) 2001-06-25
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
CN1255382C (zh) 2006-05-10
US20030109532A1 (en) 2003-06-12
IL186448A0 (en) 2008-01-20
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
HK1054229B (zh) 2006-09-22
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
NZ531680A (en) 2005-10-28
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
EE200200344A (et) 2003-06-16
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
CZ303302B6 (cs) 2012-07-25
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
BG110211A (en) 2009-02-27
CN1765890A (zh) 2006-05-03
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
HU229605B1 (en) 2014-02-28
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
AU2570401A (en) 2001-07-03
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
NO20022878L (no) 2002-08-21
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
NO324874B1 (no) 2007-12-27
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
IL150351A0 (en) 2002-12-01
EE200900004A (et) 2009-04-15
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
BG106841A (bg) 2003-01-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
IL150351A (en) 2008-12-29
AU778422B2 (en) 2004-12-02
CN1420869A (zh) 2003-05-28
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
PL205093B1 (pl) 2010-03-31
NZ519595A (en) 2004-05-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
US6903120B2 (en) 2005-06-07
NO323436B1 (no) 2007-05-07
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
AU2570501A (en) 2001-07-03
NO20022878D0 (no) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6903120B2 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
US6924374B2 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
PC4A Assignment and transfer of rights

Owner name: IVAX INTERNATIONAL GMBH, RAPPERSWIL, CH

Free format text: FORMER OWNER: NSAB, FILIAL AF NEUROSEARCH SWEDEN AB, SVERIGE, BALLERUP, DK

Effective date: 20130429

MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20181222