CZ20022070A3 - Nové modulátory neurotransmise dopaminu - Google Patents

Nové modulátory neurotransmise dopaminu Download PDF

Info

Publication number
CZ20022070A3
CZ20022070A3 CZ20022070A CZ20022070A CZ20022070A3 CZ 20022070 A3 CZ20022070 A3 CZ 20022070A3 CZ 20022070 A CZ20022070 A CZ 20022070A CZ 20022070 A CZ20022070 A CZ 20022070A CZ 20022070 A3 CZ20022070 A3 CZ 20022070A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
disorders
treatment
group
diseases
pharmaceutical preparation
Prior art date
Application number
CZ20022070A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ303302B6 (cs
Inventor
Clas Sonesson
Susanna Waters
Nicholas Waters
Joakim Tedroff
Bengt Andersson
Original Assignee
A. Carlsson Research Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by A. Carlsson Research Ab filed Critical A. Carlsson Research Ab
Publication of CZ20022070A3 publication Critical patent/CZ20022070A3/cs
Publication of CZ303302B6 publication Critical patent/CZ303302B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)

Description

Nové modulátory neurotransmise dopaminu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových modulátorů dopaminové neurotransmise a specifičtěji nových substituovaných 4-( fenyl N-alkyl) - piperazinů a 4-( fenyl N-alkyl) - piperidínů a jejich použití.
Dosavadní stav techniky
Dopamin je neurotransmiter v mozku. Od jeho objevení v padesátých letech byla funkce dopaminu v mozku intenzivně zkoumána. Dnes je dobře známo, že dopamin je nezbytný v několika aspektech funkce mozku včetně motorických, kognitivních, senzorických, emočních a autonomních funkcí (například regulace chuti k jídlu, tělesné teploty, spánku). Modulace dopaminergní funkce může být tedy prospěšná v léčbě širokého spektra poruch ovlivňujících mozkové funkce. Neurologické i psychiatrické choroby jsou skutečně léčeny léky založenými na interakcích dopaminového systému a dopaminových receptorů v mozku.
Léky, které účinkují přímo nebo nepřímo na centrálních dopaminových receptorech, jsou běžně používány v léčbě neurologických a psychiatrických onemocnění, například Parkinsonovy choroby a schizofrenie. V současnosti dostupné dopaminergní farmaceutika mají závažné vedlejší účinky, jako jsou například vedlejší extrapyramidové účinky a tarditivní dyskinéze u dopaminergních antagonistů užívaných jako antipsychotické látky, a dyskineze a psychózy u dopaminergních agonistů užívaných jako antiparkinsonika. Terapeutické účinky jsou neúspěšné v mnoha ohledech. Ke zlepšení účinnosti a ke snížení vedlejších účinků dopaminergních farmaceutik jsou hledány nové ligandy dopaminového receptoru se selektivitou ke specifickým subtypům dopaminového receptoru nebo s regionální • · • · · • · · · selektivitou. V tomto kontextu jsou vyvíjeny také částeční agonisté dopaminového receproru, tj. ligandy dopaminového receptoru s určitou, ale ne plnou vnitřní aktivitou vůči dopaminovému receptoru, aby se získal optimální stupeň stimulace na dopaminových receptorech, vyloučila nadměrná blokáda dopaminových receptorů, nebo nadměrná stimulace.
Již dříve byly popsány sloučeniny patřící do třídy substituovaných 4-(fenyl -N-alkyl) - piperazinů a 4-( fenyl -Nalkyl) - piperidinů. Mezi těmito sloučeninami jsou některé v CNS neaktivní, některé vykazují serotoninergní/dopaminergní farmakologické účinky, zatímco některé jsou úplnými nebo částečnými antagonisty dopaminového receptoru nebo agonisty s vysokou afinitou pro dopaminové receptory.
Je znám a popsán velký počet derivátů 4-fenylpiperazinů a 4fenylpiperidinů, viz například Costall et al. Eur J Pharm 31, 94, 1975 a Mehaw et al., Bioorg Med Chem Lett, 8, 295, (1988). Popsané sloučeniny jsou substituované 4-fenylpiperaziny, z nichž většina je 2-, 3- nebo 4-OH fenyl substituovaná a vykazuje agonistické vlastnosti k DA autoreceptoru.
Fuller RW et al., J Pharmacol Exp Terapeut. 218, 636, (1981) uvádí substituované piperaziny ( například l-( mtrifluorometylfenyl) piperazin), který údajně účinkuje jako serotoninový agonista a inhibuje vychytávání serotoninu. Fuller RW et al. , Res Commun Chem Pathol Pharmacol 17, 551, 1977, uvádějí srovnatelné účinky na koncentraci 3,4dihydroxyfenyloctové kyseliny, a Res Commun Chem Pathol Pharmacol 29, 201, 1980 uvádí srovnatelné účinky na koncentraci 5-hydroxyindoloctové kyseliny v mozku potkana pomocí 1-(p-chlorofenol)-piperazinů.
• · * • · · · • · ·
Boissier J et al. , Chem disubstituované piperaziny.
adrenolytika, antihypertenziva, tlumí centrální nervový systém.
Abstr 61:10961c uvádějí Sloučeniny jsou údajně potenciátory barbiturátů a
Celá řada různých substituovaných piperazinů byla publikována jako ligandy 5-ΗΤχΑ receptorů, viz například Glennon RA et al., J Med Chem 31, 1968 (1988) a van Steen BJ. J Med Chem, 36,
2751 (1993), Dukát ML, J Med Chem, 39, 4017, (1996). Glennon
RA uvádějí mezinárodní patentové přihlášky WO 93/00313 a WO 91/09594, různé aminy, mezi nimi substituované piperaziny, jako ligandy sigma receptorů. Klinické studie zkoumající vlastnosti ligandů sigma receptorů u schizofrenních pacientů nepřinesly důkazy o antipsychotické aktivitě nebo aktivitě vůči jakémukoli jinému onemocnění CNS. Dva nejvíce studovaní selektivní antagonisté sigma receptorů, BW23U (rimcazol) a BMY14802, oba selhaly v klinických studiích u schizofrenních pacientů ( Borison et al, 1991, Psychopharmacol Bull 27(2): 103-106; Gewirtz et al., 1994, Neuropsychopharmacology 10:3740) .
Specifické substituované piperaziny užitečné v léčbě CNS jsou také popsány ve WO 93/04684 a GB 2027703.
Popis vynálezu
Cílem předkládaného vynálezu je aktivní sloučeniny, obzvláště centrálního nervového systému, poskytnout nové farmaceutické užitečné v léčbě poruch které nemaj i nevýhody výše popsaných látek.
V práci vedoucí k předkládanému vynálezu bylo zjištěno, že je žádoucí poskytnout substance se specifickými farmakologickými vlastnostmi, zejména substance, které mají modulující účinky na dopaminovou neurotransmisi. Sloučeniny, které jsou • · · · · předmětem tohoto vynálezu, mají velmi překvapivý a zajímavý dualistický dopaminergní profil účinků s antagonismu podobnými účinky na neurochemii mozku, a mírnými agonismu podobnými účinky na normální chování, ale indukují inhibici chování za stavů hyperaktivity.
Předkládaný vynález se týká nových 3-substituovaných 4-( fenylN-alkyl) -piperazinů a 3-substituovaných 4-( fenyl-N-alkyl)piperidinů ve formě volné báze nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, farmaceutických preparátů obsahujících řečené sloučeniny a použití řečených sloučenin v léčbě.
Jedním předmětem vynálezu je poskytnout nové sloučeniny pro terapeutické použití, přesněji sloučeniny pro modulaci dopaminergních systémů v mozku savců včetně člověka.
Dalším předmětem vynálezu je také poskytnout sloučeniny s terapeutickými účinky po perorálním podání.
Předkládaný vynález se přesněji týká 3-substituovaných 4(fenyl-N-alkyl)-piperazinových. nebo 4-(fenyl-N-alkyl)piperidinových sloučenin definovaných vzorcem 1:
a jejich farmaceuticky přijatelných solí, kde:
• · • · · · • · • ·
X je vybráno ze skupiny obsahující N, CH a C, avšak X může být pouze C, když sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v místě čárkované linie;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3,. N02 a CONHR3, kde R3 je stejné, jako je definováno výše, a když X je CH nebo C, Rx může být také vybráno ze skupiny obsahující CF3, CN, F, Cl, Br a I;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující Ci-C4 alkyly, alyly, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trif luorobutyl, a -(CH2)-R4, kde R4 je stejný, jako je definováno níže;
R3 je vybráno ze skupiny obsahující C1-C3 alkyly, CF3, nebo N(R2)2/ kde R4 je stejný, jako je definováno výše;
R4 je vybráno ze skupiny obsahující C3-C6 cykloalkyly, 2tetrahydrofuran nebo 3-tetrahydrofuran.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu mají dopamin modulující vlastnosti a jsou užitečné v léčbě četných poruch centrálního nervového systému zahrnujících psychiatrické i neurologické symptomy.
Onemocnění, u kterých mohou být sloučeniny s modulačními účinky na dopaminergní systémy prospěšné, jsou onemocnění se vztahem ke stárnutí, prevence bradykineze a deprese a ke zlepšení mentálních funkcí. Mohou být použity ke zlepšení kognitivních funkcí a příbuzných emočních poruch u neurodegenerativních a vývojových onemocnění, stejně tak jako po poškození mozku.
Sloučeniny podle vynálezu mohou být použity ke zlepšení všech symptomů psychózy zahrnující schizofrenii a schizofreniformní poruchy, stejně tak jako psychotická onemocnění indukovaná léky. Sloučeniny podle vynálezu mohou být také použity u behaviorálních poruch obvykle poprvé diagnostikovaných v dětství nebo v adolescenci, stejně tak jako u poruch kontroly impulsivního chování. Mohou se také zlepšit poruchy řeči, jako například koktání. Mohou být použity také k léčbě poruch s abusem substancí, stejně tak jako u poruch příjmu potravy.
Pomocí sloučenin, které jsou předmětem vynálezu, mohou být také léčeny poruchy nálady a úzkostné poruchy, poruchy personality a konverzní hysterie.
Neurologické indikace zahrnují léčbu Huntigtonovy choroby a dalších pohybových poruch, stejně tak jako pohybových poruch indukovaných léky. Sloučeninami zahrnutými ve vynálezu mohou být také léčeny syndrom neklidných nohou, periodické pohyby nohou a narkolepsie. Mohou také zlepšit mentální a motorické funkce u Parkinsonovy nemoci a u příbuzných parkinsonických syndromů. Mohou být také použity ke zmírnění tremoru různého původu. Sloučeniny vynálezu mohou být také použity k léčbě bolestí hlavy a použity ke zlepšení mozkových funkcí po vaskulárním nebo traumatickém poškození mozku. Navíc mohou být použity ke zmírnění bolestí za podmínek charakterizovaných zvýšeným svalovým tonem.
Bylo neočekávaně zjištěno, že sloučeniny, které jsou předmětem předkládaného vynálezu účinkují specificky na dopaminergních systémech v mozku. Ovlivňují v mozku biochemické parametry s charakteristickými rysy dopaminového antagonismu, například zvyšují koncentrace metabolitu dopaminu.
Antagonisté receptoru pro dopamin charakteristicky potlačují behaviorální aktivitu a indukují katalepsii, zatímco sloučeniny tohoto vynálezu nevykazují, nebo pouze do omezené míry, inhibiční účinky na spontánní lokomoci. Naproti tomu mohou indukovat mírnou behaviorální aktivaci se souběžným • · • *
.......... ......
zvýšením malých pohybů, například zastávek v prostoru, kde dochází k zaznamenávání chování, podobně jako u dopaminergních agonistů. Behaviorální aktivace je omezena a nedosahuje zvýšení aktivit indukovaných přímými nebo nepřímými agonistami. Na druhou stranu snižují přednostní substance zvýšení aktivity indukované přímými nebo nepřímými agonistami, tj. d-amfetaminem a příbuznými látkami.
Sloučeniny, které jsou předmětem tohoto vynálezu, tedy překvapivě vykazují zajímavý dualistický dopaminergní profil účinků s antagonismu podobnými účinky na neurochemii mozku, ale inhibici chování za stavů hyperaktivity. Profil účinků naznačuje modulaci dopminergních funkcí, jasně odlišný od známých sloučenin patřících do těchto chemických tříd nebo účinků předpokládaných pro typické antagonisty receptoru pro dopamin nebo agonisty z těchto nebo jiných chemických tříd.
Při účinku dopaminu na velké množství funkcí CNS a při klinických nedostatcích v současnosti dostupných farmaceutik účinkujících na dopaminový systém může nová třída dopaminergních modulátorů předkládaných v tomto vynálezu dosáhnout nadřazenosti nad v současnosti známými dopaminergními sloučeninami v léčbě některých poruch vztahujícím se k dysfunkcím CNS, co se týká účinnosti, stejně tak jako vedlejších účinků.
Bylo zjištěno, že některé sloučeniny tohoto vynálezu mají překvapivě dobré farmakokinetické vlastnosti včetně vysoké perorální biodostupnosti. Jsou tedy vhodné pro přípravu perorálně podávaných farmaceutik. V dosavadním stavu techniky neexistují doporučení, jak získat sloučeniny s tímto účinkem na dopaminové systémy v mozku.
♦ · ··· · • · · · · · • · * * · • · · · · · • · * · · • · « · * · ·
Detailní popis vynálezu
Farmakologie
Existují důkazy, že u psychiatrických a neurologických onemocnění je narušená neurotransmise. V mnoha případech, například u schizofrenie nebo u Parkinsonovy nemoci, je užitečná farmakoterapie založená na antagonismu nebo agonismu na dopaminových receptorech, tato léčba však není optimální.
V posledních letech bylo věnováno mnoho úsilí nalézt nové a selektivní ligandy pro podtypy dopaminových receptorů ( Dx, D2, D3, D5) s cílem zlepšit účinnost a snížit výskyt nežádoucích účinků.
Předkládaný vynález nabízí další princip nových terapeutik založených na interakcích s dopaminovými systémy. Sloučeniny tohoto vynálezu mají účinky na neurochemii mozku podobnou antagonismu na dopaminových. D2 receptorech. Na rozdíl od běžně používaných antagonistů receptoru pro dopamin vykazují sloučeniny tohoto vynálezu žádné, nebo jen omezené inhibiční účinky na spontánní lokomoci. Mohou indukovat behaviorální aktivaci se souběžným zvýšením malých pohybů, například zastávek v prostoru, kde dochází k zaznamenávání chování, podobně jako u dopaminergních agonistů. Behaviorální aktivace je omezena a nedosahuje zvýšení aktivit indukovaných přímými nebo nepřímými agonisty. Přednostní látky mohou překvapivě skutečně snížit zvýšení aktivity indukované přímými nebo nepřímými agonisty, tj. d-amfetaminem a příbuznými látkami.
Přednostní sloučeniny jsou substituovány v meta pozici na aromatickém kruhu. Příkladem takové sloučeniny je 3-( 1propyl-piperidin -4-yl) -fenyl ester kyseliny metansulfonové, který je uveden v Příkladu provedení vynálezu 14 níže. U potkana zvyšuje tato sloučenina 3, 4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z 1265 ± 74 (kontroly) na 3208 +
236 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg s.c. v kombinaci « ··· · s mírným zvýšením behaviorální aktivity; 1485 + 328 cm/30 min (kontroly) vs. 2126 ± 240 cm/30 min při koncentraci 50 umol/kg
s.c. , n = 4. Dalším přednostním příkladem sloučeniny podle vynálezu je 4 -(3-metansulfonyl-fenyl) -1- propyl-piperidin, dále ilustrovaný v Příkladu provedení vynálezu 6. U potkana zvyšuje tato sloučenina 3, 4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z 914 ± 19 (kontroly) na 1703 ± 19 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg s.c. Toto zvýšení obratu dopaminu je sledováno zvýšením motorické aktivity z 2030 ± 299 cm/60 cm na 2879 ± 398 cm/60 minut, p = 0,14. U zvířat zvyklých na box pro měření motility zvyšuje sloučenina popsaná v Příkladu provedení vynálezu 6, 4-( 3-metansulfonyl-fenyl) -1propyl-piperidin, behaviorální aktivitu z 476 + 279 cm/60 minut ( kontroly) na 1243 ± 72 -cm/60 minut, p méně než 0, 05, n =4, a 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum z 975 + 23 (kontroly) na 2074 + 144 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg s.c., p méně než 0,05, n = 4.
Navíc má sloučenina popsaná v Příkladu provedení vynálezu 6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -1- propyl-piperidin, přednostní schopnost snižovat behaviorální aktivaci indukovanou damfetaminem (1,5 mg/kg s.c.) a dizolcipinem (Mk-801, 0,7 mg/kg i.p. ). Hyperaktivita indukovaná d-amfetaminem se snížila z 10694 ± cm/2165/60 minut na 1839 ± 344 cm/60 minut, p méně než 0,05, n =4, při koncentraci 50 umol/kg s.c. sloučeniny popsané v Příkladu provedení vynálezu 6, a behaviorální aktivace indukovaná dizolcipinem (Mk-801 se snížila z 32580 + 4303 cm/60 min na 18197 ± 1389 cm/60 minut, p méně než 0,05, při koncentraci 50 umol/kg s.c. Sloučenina popsaná v Příkladu provedení vynálezu 6 má u potkana 85% perorální dostupnost (F) .
Na rozdíl od poněkud podobných sloučenin popsaných ve WO91/09594 postrádá sloučenina definovaná v Příkladu provedení ···· ·· *· * · ·
6, 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -1- propyl-piperidin, afinitu na sigma receptoru, při méně než 50% inhibici vazby [ 3H] -DTG (podle měření sigma vazby popsané Shirayamou Y et al., 1993, Eur. J. Pharmacol. 237, str. 117) v koncentraci 10 umol/1 na mozkových membránách potkana.
Aby bylo možno demonstrovat překvapivé účinky sloučenin podle vynálezu, byly některé ze sloučenin porovnány s dříve popsanými sloučeninami. Sloučeniny použité pro srovnání se sloučeninami podle vynálezu v komparativních příkladech nejsou tedy sloučeninami podle vynálezu, protože nevykazují požadované vlastnosti.
Komparativní příklad 1: 4-( 4-metansulfonyl-fenyl) -1- propylpiperidin ilustruje, že substituce v para pozici vede ke vzniku neaktivních sloučenin. 4-( 4-metansulfonyl-fenyl) -1propyl-piperidin nemá efekt na 3,4-dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum, jak bylo demonstrováno v neurochemickém experimentu; 988 + 70 (kontroly) ng/g tkáně a 928 + 51 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc. 4-(4metansulfonyl-fenyl) -1- propyl-piperidin nemá požadované podle vynálezu.
vlastnosti dále pro ilustrovat požadované propylKomparativní příklad 2: Aby bylo možno důležitost substituce aromatického kruhu vlastnosti, bylo demonstrováno, že 4-fenyl) -1 piperidin postrádá aktivitu v behaviorální analýze u potkanů, kteří nebyli předléčeni, 3661 ± 494 cm/60 minut, kontroly na
2553 ± 471 cm/60 minut, p více než 0, 05, n = 4, při koncentraci 33 umol/kg, a postrádá účinky na 3,4dihydroxyfenyloctovou kyselinu v corpus striatum, jak bylo demonstrováno v neurochemickém experimentu; 1027 + 31 (kontroly) ng/g tkáně a 1190 ± 70 ng/g tkáně při koncentraci 33 umol/kg sc. , p více než 0,05, 4-fenyl -1- propyl-piperidin • ·· ·· ···· ·· · · • · · · ·· · ···· • ···· ·· · • ····· ··· ·
V · · 9 · · 9 ·
999 9999 99 9 99 9999 také postrádá požadovanou inhibici behaviorální aktivity u stimulace d-amfetaminem (17295 + 4738 cm/60 cm, d-amfetamin, na 1374 + 2919 cm/60 minut, n = 4, p více než 0,05 při koncentraci 33 umol/kg.
Komparativní příklad 3: Dále bylo zjištěno, že 1-fenyl -4propyl-piperazin, popsaný jako vazebná sloučenina pro sigma receptor ve W091/09594, snižuje behaviorální aktivitu u zvířat, která nebyla předléčena, z 3370 ± 227, kontroly, na 1923 + 204 cm/60 min, n = 4, p méně než 0,05 při koncentraci 33 umol/kg sc. , což prokazuje chybění hledaných vlastností.
Komparativní příklad 4:
Substituce v orto pozici, jak je exemplifikováno 1-(2-metoxyfenyl) -4- propyl-piperazinem, vede k zisku sloučeniny, která zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 1028 ± 9 (kontroly) ng/g tkáně na 3836 ± 65 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4. To je následováno behaviorální inhibici, která není hledána v předkládaném vynálezu; 1651 ± 300 cm/60 minut (kontroly) na 67 ± 34 cm/60 minut, při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4.
Komparativní příklad 5: Vlastnosti substituentu v meta pozici jsou důležité. 1-propyl -4- ( 3-trifluoro-metyl-fenyl) piperazin zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 1066 + 46 (kontroly) ng/g tkáně na 3358 ± 162 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4, což je však sledováno behaviorální inhibici z 1244 + 341 cm/60 minut (kontroly) na 271 ± 137 při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4, čímž tato sloučenina postrádá vlastnosti hledané v předkládaném vynálezu.
• · • ·
Komparativní příklad 6: Dále, sloučenina 3-( 4-propyl-piperazin -1- yl) benzonitril zvyšuje kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum z 1432 + 243 ng/g tkáně při koncentraci 100 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4 a snižuje kyselinu 5hydroxyindoloctovou z 63 0 + 16 (kontroly) ng/g tkáně na 484 ± 26 ng/g tkáně při koncentraci 100 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4. Tyto účinky byly sledovány behaviorální inhibici z 3959 ± 688 cm/60 minut ( kontroly) na 634 ± 266 při koncentraci 100 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4, čímž tato sloučenina postrádá vlastnosti hledané v předkládaném vynálezu. 3-(4-propyl-piperazin -1- yl) benzonitril má následující vlastnosti: bod tání 159°C (fumarát), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 229 (M+, 28), 200 (bp), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Komparativní příklad 7: Dalším příkladem důležitosti substituentu je preparát 14, který nemá žádný efekt na kyselinu 3,4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum; 1121 ± ng/g tkáně na 1169 ± 42 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc.
Komparativní příklad 8: Fyzikálně-chemické vlastnosti na bazickém dusíku jsou také důležité pro požadovaný profil. Není možné použít jakýkoli substituent, který je exemplifikován 1fenetyl -4- (3-trifluorometyl-fenyl)-piperazinem popsaným jako ligand sigma receptoru ve WO 91/09594 a WO 93/00313, který má určité účinky na kyselinu 3, 4-dihydroxyfenyloctovou v corpus striatum; 852 + 33 (kontroly) na 1406 + 77 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4, ale také snižuje jak kyselinu 5-hydroxyindoloctovou v corpus striatum z
358 ± 20 (kontroly) na 289 ± 16 ng/g tkáně při koncentraci 50
umol/kg sc., p méně než 0, 05, n = 4, tak i serotoninu (5-HT z
379 ± 10 (kontroly) na 282 + 6 ng/g tkáně při koncentraci 50
umol/kg sc., p méně než 0, 05 , n = 4, což je nežádoucí
·· ·· ···· • · · · · vlastností podle tohoto vynálezu, ale ve shodě se zaznamenanou
IC50 20,3 nM na 5-HT1A receptoru (WO 93/00313).
Komparativní příklad 9: Navíc, sloučeniny s benzylickou substitucí na bazickém dusíku, 1-benzyl -4- (3-metansulfonylfenyl) - piperidin a 3- (1-benzyl -piperidin -4- yl) -fenol, mají obě nežádoucí vlastnosti interakce se serotoninovými systémy v mozku. 1-benzyl -4- (3-metansulfonyl-fenyl) piperidin zvyšuje kyselinu 5-hydroxyindoloctovou v corpus striatum z 428 + 20 (kontroly) na 487 + 7 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4 a snižuje serotoninový behaviorální syndrom (serotoninový behaviorální syndrom je popsán například Tricklebankem et al., 1985, Eur J Pharmacol 106, str. 271-282). 3-(1-benzyl -piperidin -4- yl) fenol má nežádoucí schopnost zvyšovat kyselinu 5hydroxyindoloctovou v corpus striatum z 404 + 10 (kontroly) na 492 + 26 ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4 a snižuje serotonin v limbické oblasti (5-HT) z 734 + 8 (kontroly) na 677 + ng/g tkáně při koncentraci 50 umol/kg sc., p méně než 0,05, n = 4.
Komparativní příklad 10: Substituce bazického dusíku podle 2[4-(3-metansulfonyl-fenyl) - piperazin -1- yl] etanolu] (popsaný v GB 2027703) vede u sloučenin, které jsou neaktivní v behaviorálním testu, k následujícím výsledkům; 3238 ± 1089 cm/60 minut ( kontroly na 3782 ± 962 cm/60 minut při koncentraci 33 umol/kg sc., n = 4, p více než 0,05, n = 4, stejně tak jako výsledky dosažené v neurochemickém testu, účinky na 3, 4-dihydroxyoctovou kyselinu v corpus striatum; 1158 + 126 (kontroly) na 1239 + 162 ng/g tkáně při koncentraci 33 umol/kg sc., n = 4, p více než 0,05.
Sloučeniny podle vynálezu jsou obzvláště vhodné pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému a obzvláště pro léčbu onemocnění ovlivňovaných dopaminem. Mohou být použity například ke zmírnění příznaků poruch nálady, u obezity jako anorektické látky, i jiných poruch příjmu potravy, ke zlepšení kognitivních funkcí a příbuzných emočních poruch, ke zlepšení kognitivních a motorických dysfunkcí sdružených s vývojovými poruchy, ke zlepšení všech příznaků schizofrenie a schizofreniformních poruch, stejně tak jako dalších psychóz, ke zlepšení pokračujících symptomů, stejně tak jako k prevenci výskytu nových psychotických epizod, k regulaci patologických poruch způsobených příjmem potravy, kávy, čaje, tabáku, alkoholu, návykových drog atd.
Sloučeniny podle vynálezu mohou tedy být použity k léčbě symptomů například:
- schizofrenie a jiných psychotických onemocnění, jako jsou například katatonická, deorganizovaná, paranoidní, reziduální nebo diferencovaná schizofrenie;
schizofreniformní poruchy; schizoafektivní poruchy; halucinační poruchy; krátké psychotické poruchy; sdílené psychotické poruchy; psychotické poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem s bludy a/nebo halucinacemi; poruchy nálady, jako jsou například depresivní poruchy, například dysrytmické poruchy, nebo vážnější depresivní onemocnění; bipolární poruchy; bipolární poruchy I; bipolární poruchy II a cyklothymické poruchy; poruchy nálady způsobené celkovým zdravotním stavem s depresemi a/nebo manickými rysy; poruchy nálady látkově indukované; úzkostné poruchy, jako jsou například akutní stresové poruchy, agorafobie bez anamnézy panické poruchy, úzkostné poruchy způsobené celkovým zdravotním stavem, generálizované úzkostné poruchy, obscesivně kompulzívní poruchy, panické poruchy s agorafobií, panické poruchy bez agorafobie, posttraumatické stresové poruchy, • * · · · · specifické fóbie, sociální fóbie a úzkostné poruchy látkově indukované;
poruchy přijmu potravy, jako jsou například anorexia nervosa, bulimia nervosa a obezity;
poruchy spánku, jako jsou například dyssomnie, například poruchy spánku se vztahem k dýchání, spánkové poruchy se vztahem k cirkadiálnímu rytmu, hypersomnie, insomnie, narkolepsie a poruchy biorytmu při přesunech mezi časovými pásmy;
poruchy kontroly impulzivního chování, které nejsou klasifikovány jinde, jako jsou například intermitentní explozivní poruchy, kleptomanie, patologické hráčství, pyromanie a trichotilomanie;
poruchy osobnosti, jako jsou například paranoidní schizoidní nebo schizotypové poruchy; antisociální, hraniční, histrionické a narcisistické poruchy; a avoidantní, dependentní, obscesívně kompulzívní poruchy; poruchy pohyblivosti indukované léky, jako jsou například neuroleptiky indukovaný parkinsonismus, neuroleptický maligní syndrom, neuroleptiky indukovaná akutní a tarditivní dystonie, neuroleptiky indukovaná akathísia, neuroleptiky indukovaná tarditivní dyskineze, medikací indukovaný tremor, medikací indukované dyskineze; látkově navozené poruchy, jako jsou například abusus, závislost, úzkostné poruchy, intoxikace, intoxikační delirium, psychotické poruchy, psychotické poruchy s bludy, poruchy nálady, perzistující amnézie, perzistující demence, perzistující porucha vnímání, sexuální dysfunkce, porucha spánku, poruchy z vysazení a delirium z vysazení způsobené užitím nebo zneužitím alkoholu, amfetaminu (nebo látek podobných amfetaminu), kofeinu, kanabisu, opioidů, fencyklidinů ( nebo látek podobných fencyklidinů), sedativ, hypnotik a/nebo anxiolytik;
• * · · · · poruchy obvykle poprvé diagnostikované v dětství nebo adolescenci, jako jsou například mentální retardace; poruchy učení, poruchy motorických schopností, například poruchy vývojové koordinace;, komunikační poruchy, například expresivní porucha, receptivně pervazivní vývojová porucha, porucha například fonologícká a koktání; Aspergerova j azyková expresivní porucha, porucha, autistická porucha, dětská dezintegrační porucha a Rettova porucha, poruchy s deficitem pozornosti a disruptivního chování, například porucha s deficitem pozornosti/hyperaktivitou, poruchy chování a poruchy s opozičním vzdorovitým chováním; poruchy příjmů potravy v časném dětství, pica, poruchy s přežvykováním, tiky, například chronický motorický nebo vokální tik a Tourretova porucha; další poruchy dětství nebo adolescence, například selektivní mutismus a poruchy se sterotypními pohyby;
delirium, demence, amnestické a další kognitivní poruchy, jako jsou například Alzheimerova choroba, CreutzfeldJakobova choroba, smrtelné trauma, Huntingtonova choroba, onemocnění HIV, Pickova nemoc a demence s difúzními Lewyho tělísky;
konverzní hysterie;
onemocnění spojená s normálním stárnutím, jako jsou například poruchy motorických funkcí a mentálních funkcí; Parkinsonova choroba a příbuzná onemocnění, jako jsou například mnohočetné systémové atrofie, například striatonigrální degenerace, olivopontocerebelární atrofie a Shy-Dragerův syndrom; progresivní supranukleární obrna; kortikobazální degenerace; a vaskulární parkinsonismus; Tremory, jako jsou například esenciální, ortostatický, klidový, cerebelární a sekundární tremor;
Bolesti hlavy, jako jsou například migrény, bolesti hlavy podobné migréně, bolesti hlavy tenzního typu a paroxysomální bolesti hlavy;
poruchy pohyblivosti, jako jsou například dyskineze, například u celkových onemocnění, sekundárně u traumat nebo askulárních inzultů, hemibalismu, atetózy, Sydenhamovy chorey a paroxysomálně; dystonie; Ekbomův syndrom (syndrom neklidných nohou); Wilsonova choroba; Hallerworden-Spatzova choroba;
- rehabilitační medicína, například ke zlepšení rehabilitace po vaskulárním nebo traumatickém poranění mozku;
bolesti u onemocnění charakterizovaných zvýšeným muskulárním tonem, jako jsou například fibromyalgie, myofasciální syndrom, dystonie a parkinsonismus; stejně tak jako onemocnění příbuzná onemocněním uvedeným výše, které spadají do širších kategorií, ale která nesplňují kritéria žádného specifického onemocnění v těchto kategoriích.
Syntéza
Syntéza předkládaných sloučenin je provedena způsoby, které jsou konvenční pro syntézu příbuzných známých sloučenin. Syntézy sloučenin ve Vzorci 1 zahrnují obecně reakci meziproduktu, který dodává alkylovou skupinu s meziproduktem piperidinem nebo piperazinem, který dodává aminovou skupinu definovanou Vzorcem 2:
(2)
Pohodlný způsob syntézy předkládaných sloučenin je použití alkyl jodidu (například 1-propyl-j odidu) . Alternativně mohou být samozřejmě použity na alkylové skupině kromě jodidu i jiné odstupující skupiny, jako jsou například sulfonáty, obzvláště metansulfonát, nebo toluensulfonát, brom a podobně. Alkylový meziprodukt je podroben reakci s příslušným aminem v přítomnosti jakékoli vhodné látky vychytávající kyseliny. Jako tyto látky jsou užitečné obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou některé organické zásady, jako například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakční médium pro takové reakce může být jakékoli vhodné organické rozpouštědlo, které je inertní k bazickým podmínkám; užitečné jsou acetonitril, estery, jako jsou například etylacetát a podobně a halogenovaná alkanová rozpouštědla. Reakce je obvykle prováděna při zvýšených teplotách, jako jsou například laboratorní teplota až teplota používaná pro zpětné chlazení reakční směsi, obzvláště od 50° C do zhruba 100° C.
Další vhodný způsob syntézy předkládaných sloučenin zahrnuje redukční aminaci aminem definovaným Vzorcem 2:
(2) • · s aldehydem nebo ketonem, buďto v přítomnosti redukující látky, jsou například kyanoborohydrid sodný nebo triacetoxyborohydrid sodný, nebo následováno redukcí, například za použití katalytické hydrogenace za vzniku odpovídající sloučeniny definované Vzorcem 1.
Sloučeniny definované Vzorcem 3:
R1
(3) kde X = N je dosaženo reakcí sloučenin definovaných Vzorcem 4:
R1
NHj se sloučeninami definovanými Vzorcem 5:
(5) kde Z je odstupující skupina jako například jodid. Další odstupující skupiny kromě jodidu mohou být samozřejmě použity na alkylové skupině, jako jsou například sulfonáty, obzvláště metansulfonát nebo toluensulfonát, brom a podobně. Alkylový meziprodukt je podroben reakci s příslušným aminem v přítomnosti jakékoli vhodné látky vychytávající kyseliny. Jako tyto látky jsou užitečné obvyklé zásady, jako jsou
například karbonáty, bikarbonáty a hydroxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin, jako jsou některé organické zásady, jako například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakce je prováděna ve vhodném rozpouštědle, jako je například nbutanol zahříváním na zhruba 50-100° C.
Sloučenin definovaných Vzorcem 1, kde X = N, je také dosaženo reakcí sloučenin definovaných Vzorcem 6:
(6) s arylem substituovaným odstupující skupinou definovanou Vzorcem 7:
kde Z je halid, například chlor, brom, jod, nebo sulfonát, například -OSO2CF3, nebo -OSO2F, v přítomnosti zásady a katalyzátoru na bázi nulově valentního přechodového kovu, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známého způsobu (Tetrahedron Letters, sv. 37, 1996, 4463-4466, J Org Chem, sv. 61, 1996,
1133-1135) .
Katalyzátor, přednostně Pd, má schopnost tvořit komplex s ligandem a podléhá oxidativní adici. Typický Pd katalyzátor je Pd2(dba)3, (kde dba znamená dibenzyliden aceton), Pd(PPh3)4,
Pd(OAc)2, nebo PdCl2 (P (o-tol) 3) 2 a typické fosfinové ligandy • · · · · • · · · · · · jsou BINAP, P(o-tol)3)2, dppf nebo podobně. Obvyklé zásady, jako jsou například karbonáty, bikarbonáty a alkyloxidy alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin jsou užitečné látky vychytávající kyseliny, jako jsou některé organické zásady, například trialkylaminy a trialkanolaminy. Reakčním médiem pro takové reakce mohou být jakákoli vhodná organická rozpouštědla, která jsou inertní k zásaditým podmínkám; užitečnými rozpouštědly jsou acetonitril, toluen, dioxan, NMP (N-metyl-2-pyrolidon), DME (dimetoxyetan), DMF (N,Ndimetylformamid), DMSO (dimetylsulfoxid), a THF (tetrahydrofuran) . Reakce jsou obvykle prováděny při zvýšených teplotách, jako jsou například laboratorní teplota až teplota používaná pro zpětné chlazení reakční směsi, obzvláště od 50°C do zhruba 120°C.
Sloučeniny definované Vzorcem 1, kde X = N, jsou také získány reakcí sloučenin definovaných vzorcem 6 s arylem substituovaným odstupující skupinou (například F nebo Cl) prostřednictvím nukleofilních aromatických náhradových reakcí za přítomnosti zásady, jak je vysvětleno výše.
Sloučeniny definované Vzorcem 1, kde X = CH, jsou také získány zkříženě navazující reakcí katalyzovanou přechodovými kovy, známou osobám znalým oboru jako například Suzukiho a Stilleho reakce.
Reakce mohou být provedeny mezi sloučeninami definovanými Vzorcem 8:
(8) • · kde Y je například dialkylboran, dialkenylboran nebo kyselina boronová (například Bet2, (B(OH)2) (tečkované čáry mohou být dvojné vazby) nebo trialkyltin (například SnMe3, SnBu3) a aryl substituovaný odstupující skupinou definovanou Vzorcem 7:
(definice Z viz výše) za přítomnosti zásady a nulově valentního přechodového kovu jako katalyzátoru, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známých metod (Chem Pharm Bull, sv. 33, 1985, 4755-4763, J Am Chem Soc, sv. 109, 1987, 54785486., Tetrahedron Lett., sv. 33, 1992, 2199-2202). Y může být navíc zinkovou nebo hořečnatou halidovou skupinou ( například ZnCl2, ZnBr2, Znl2, MgBr2/ Mgl) podle známých způsobů (Tetrahedron lett, sv. 33, 1992, 5373-5374, Tetrahedron Lett., sv. 37, 1996, 5491-5494).
Katalyzátor, přednostně Pd, má schopnost tvořit komplex s ligandem a podléhá oxidativní adici. Definice ligandů, zásad a rozpouštědel je zmíněna výše.
Alternativně může být zkříženě vazebná reakce katalyzovaná přechodovým kovem provedena opačně probíhající substitucí:
(9) • · s heteroarylem/alkenylem substituovaným odstupující skupinou definovanou Vzorcem 10:
z.
(10) za přítomnosti zásady a nulově valentního přechodového kovu jako katalyzátoru, jako jsou například Pd nebo Ni, podle známých metod diskutovaných v předchozím odstavci.
Sloučeniny definované vzorcem 11:
mohou být
připraveny (ll!
katalytickou hydrogěnací tetrahydropyridinu nebo pyridinu z předchozího odstavce za použití standardních způsobů známých v oboru, obecně pomocí paladia na aktivním uhlí, PtO2, nebo Raneyova niklu jako katalyzátoru. Reakce je provedena v inertním rozpouštědle, jako jsou například etanol nebo etylacetát, buďto s, nebo bez protové kyseliny, jako jsou například kyselina octová nebo kyselina chlorovodíková. Je-li pyridinový kruh kvarternizován alkylovou skupinou, může být kruh částečně redukován pomocí
NaBH4 nebo NaCBH4 za vzniku tetrahydropyridinového analoga, které může být dále redukováno katalytickou hydrogenací.
Dalším vhodným způsobem syntézy sloučenin definovaných Vzorcem 1, kde X = CH nebo C je způsob s reakcí arylhalidů definovaných Vzorcem 7:
z (7) kde Z je Cl, Br, nebo I s alkyllithiovými činidly, například butyllithiem, sec-butyllithiem, nebo tert-butyllithiem, přednostně v inertním například butyl1ithiem rozpouštědle, éter nebo nebo Mg (Grignardova reakce) Vhodná rozpouštědla zahrnují tetrahydrofuran, přednostně tetrahydrofuran. Reakční teploty jsou v rozmezí od zhruba -110° C do zhruba 60° C. Lithiové nebo hořečnaté anionty meziproduktu takto tvořené mohou být dále podrobeny reakci s vhodným elektrofilem definovaným vzorcem 12:
(12) kde A je definováno jako chránící skupinu jako t-Boc (tertbutoxykarbonyl), Fmoc (fluorenylmetoxykarbonyl), Cbz (benzyloxykarbonyl) nebo alkylová skupina jako benzyl.
Meziprodukty definované vzorcem 13:
• « * *
vyžadují, aby byla odstraněna hydroxy ke vzniku sloučenin definovaných Vzorcem dosažen jedním nebo několika standardními které jsou tvořeny, skupina, takže vedou 1 (X = CH).
Tento krok může být způsoby známými v oboru. Thiokarbonylový derivát ( například xantát) může být například připraven a odstraněn způsobem pomocí volných radikálů, který je znám osobám znalým oboru. Alternativně může být hydroxylová skupina redukcí hydridovým zdrojem , jako je například trietylsilan za kyselých podmínek, za použití například kyseliny trifluorooctové nebo boron trifluoridu. Redukční reakce může být provedena čistě nebo v rozpouštědle, jako je například metylen chlorid. Další alternativou může být nejprve konverze hydroxylové skupiny na vhodnou odstupující skupinu, jako jsou například tosylát nebo chlorid, za použití standardních způsobů. Odstupující skupina je poté odstraněna pomocí nukleofilního hydridu, jako je například lithium aluminium hydrid. Tato poslední reakce je provedena typicky v inertním rozpouštědle, jako jsou například éter nebo tetrahydrofuran.
Dalším alternativním způsobem pro odstranění hydroxylové skupiny je nejprve dehydratace alkoholu na olefin pomocí činidla, jako je například Burgessova sůl (J Org Chem, sv. 38, 1973, 26) následovaná katalytickou hydrogenací dvojné vazby za standardních podmínek s katalyzátorem, jako je například paladium na aktivním uhlí. Alkohol může být také dehydratován na olefin reakcí s kyselinou, jako je například kyselina ptoluensulfonová nebo kyselina trifluoroctová.
• «· ······ • * · * ·· · · • ··»· ·· ·
Chránící skupina A je odstraněna za standardních podmínek známých osobám znalým oboru. Například t-Boc odštěpení jsou pohodlně provedena kyselinou trifluoroctovou buďto čistě s ní nebo v kombinaci s metylen chloridem. F-moc odštěpení je pohodlně provedeno jednoduchými zásadami, jako jsou například DMF a acetonitril. Je-li A Cbz nebo benzyl, jsou tyto skupiny
pohodlně odštěpeny za podmínek katalytické hydrogenace.
Benzylová skupina může být také odštěpena za podmínek N-
dealkylace, jako ίθ například reakce s □-
chloroetylchloroformátem (J Org Chem, sv. 49, 1984, 2081-
2082).
Dále je možné konvertovat radikál Ri ve sloučenině definované Vzorcem 1 na další radikál Rlř například oxidací metylsulfidu na metylsulfon ( například kyselinou m-chloroperoxybenzoovou), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny kyano skupinou ( například paladiem katalyzovaná kyanace), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny ketonem ( například paladiem katalyzovaná Heckova reakce butyl vinyl éterem), substitucí trifluorátové nebo halidové skupiny karboxamidem ( například paladiem katalyzovaná karbonylace) , nebo odštěpením éteru například konverzí metoxy skupiny na odpovídající hydroxylový derivát, který může být dále konvertován na odpovídající mesylát nebo trifluorát. Termíny mesylát a trifluorát se vztahují na OSO2CH3, CH3SO3 nebo respektive na OSO2CF3, CF3SO-3.
Souhrnně řečeno má obecný postup přípravy předkládaných sloučenin šest hlavních variací, které mohou být stručně popsány následujícím způsobem:
• · ·· ·*··
podle schématu 1
X = N, CH, orC nebo podle schématu 2:
X = N, CH, orC
O redukuj ící + A látka :
Y f nezávisle H nebo malé alkylové skupiny nebo podle schématu 3 R1
Zásada '2 Z nebo podle schématu 4 »· to· ···· • · · · · • · · · • · ♦ · ···» ·· ·
« 9 · * • * · • · · nebo podle schématu 5:
R1
ZorY
ZorY (Z je odstupující skupina Y je Zn, Mg, B (alkyl) 2, B(0H)2, nebo Sn(alkýl)3)
Apd katalyzátor/^ Ň -1—*· 1
cat. hydrogen
nebo podle schématu 6:
R1
V radikální
(Z je Cl, Br nebo I)
Dehydratace
Odštěpení A
.NH • ·
29 • · * » 9 9 · « «09· 0 9 9 9 0 9 ·9 · 9 0 » 9 · »
Jak je zde používáno, týká se termín Ci-C4 alkyl alkylu
obsahuj ícího 1-4 uhlíkové atomy v jakékoli izomerní formě.
Různé uhlíkové skupiny jsou definovány následovně: Alkyl se týká alifatického uhlovodíkového radikálu a zahrnuje větvené nebo nevětvené formy, jako jsou například metyl, etyl, npropyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, s-butyl, t-butyl.
Termín cykloalkyl se týká radikálu nasyceného cyklického uhlovodíku, jako jsou například cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cyklohexyl.
Zde používaný termín pacient” se týká jedince potřebujícího léčbu a/nebo prevenci podle vynálezu.
Zde používaný termín léčba se týká léčby za účelem léčení a zmírnění onemocnění nebo stavu, i léčby za účelem prevence rozvoje onemocnění nebo stavu. Léčba může být buďto prováděna akutně i chronicky.
K tvorbě farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí sloučenin tohoto vynálezu mohou být použity organické i anorganické kyseliny. Ilustrativními kyselinami jsou kyseliny sírová, dusičná, fosforečná, chlorovodíková, citrónová, octová, mléčná, vinná, paloová, etan disulfonová, sulfamová, jantarová, cyklohexylsulf atriová, fumarová, maleinová a benzoová. Tyto soli jsou snadno připraveny způsoby známými v oboru.
Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu podle vynálezu může také obsahovat látky používané k usnadnění tvorby farmaceutického preparátu nebo podání preparátů. Takové látky jsou dobře známé osobám znalým oboru a mohou být například farmaceuticky přijatelnými adjuvantními látkami, nosiči a konzervačními látkami.
• ·· • 4 ··
• · * • · · • 4 4 ·
• « 4 4 4 4 4 *
·· »··· ·· · 4» • ·· C
V klinické praxi budou sloučeniny používané podle předkládaného vynálezu podávány normálně perorálně, rektálně nebo injekčně, ve formě farmaceutických preparátů obsahujících aktivní složku buďto jako volnou bázi nebo jako farmaceuticky přijatelnou netoxickou kyselou adiční sůl, jako jsou například soli hydrochloridové, laktátové, acetátové, sulfamátové ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem. Nosič může být pevný polo-pevný nebo tekutý. Aktivní látka bude tvořit obvykle mezi 0,1 a 99% z váhy, specifičtěji mezi 0,5 a 20% z váhy preparátů zamýšlených pro injekci a mezi 0,2 a 50% z váhy preparátů vhodných k perorálnímu podání.
K tvorbě farmaceutických preparátů obsahujících sloučeninu podle vynálezu ve formě dávkovačích jednotek pro perorální podání mohou být vybrané sloučeniny smíšeny s pevnou excipientní látkou, například laktózou, sacharózou, sorbitolem, manitolem, škroby, jako jsou například bramborový škrob, kukuřičný škrob, nebo amylopektin, deriváty celulózy, vazebná látka, jako je například želatina nebo polyvinylpyrolidon a lubrikační látka, jako jsou například magnézium stearát, kalcium stearát, polyetylenglykol, vosky, parafin, a podobně, a poté jsou komprimovány do tablet. Pokud jsou požadovány potažené tablety, mohou být jádra připravená, jak je popsáno výše, potažena koncentrovaným roztokem cukru, který může obsahovat arabskou gumu, želatinu, talek, titan dioxid, a podobně. Tablety mohou být alternativně potaženy polymerem, který je znám osobám znalým oboru, rozpuštěným v snadno těkavém organickém rozpouštědle nebo ve směsi organických rozpouštědel. K těmto potahům mohou být přidána barviva, aby se snadno rozlišilo mezi tabletami obsahujícími různé aktivní látky nebo různá množství aktivní sloučeniny.
Pro přípravu měkkých želatinových kapslí může být aktivní složka smíšena s například rostlinným olejem nebo polyetylén glykolem. Tvrdé želatinové kapsle mohou obsahovat granule aktivní složky za použití buďto uvedených excipientních látek pro tablety, například laktózu, sacharózu, sorbitol, manitol, škroby ( například bramborový škrob, kukuřičný škrob nebo amylopektin) , deriváty celulózy nebo želatinu. Do tvrdých želatinových kapslí mohou být plněny také tekuté nebo polopevné léky.
Dávkovači jednotky pro rektální aplikaci mohou být roztoky nebo suspenze, nebo mohou být připraveny ve formě čípků obsahujících aktivní látku ve směsi s neutrální tukovou bází, nebo ve formě želatinových rektálních kapslí obsahujících aktivní látku ve směsi s rostlinným olejem nebo s parafinovým olejem. Tekuté preparáty pro perorální podání mohou být ve formě sirupů nebo suspenzí, například roztoků obsahujících od zhruba 0,2% do zhruba 20% váhově aktivní látky zde popsané, kde rovnováhu tvoří cukr a směs etanolu, vody, glycerolu a propylen glykolu. Takové tekuté preparáty mohou volitelně obsahovat barvící látky, dochucující látky, sacharin a karboxymetylcelulózu jako látky zvětšující objem, nebo další excipientní látky známé osobám znalým oboru.
Roztoky pro parenterální injekční podání mohou být připraveny ve vodném roztoku ve vodě rozpustné farmaceuticky přijatelné soli aktivní látky, přednostně v koncentraci od 0,5% do zhruba 10% váhově. Tyto roztoky mohou také obsahovat stabilizační látky a/nebo pufrující látky a mohou být pohodlně poskytnuty v ampulích s rozličnými dávkovacími jednotkami. Použití a podání pacientovi, který má být léčen budou snadno zjevné osobě běžně znalé oboru.
V léčbě jsou účinná množství nebo terapeutické množství sloučenin vynálezu od zhruba 0,01 do zhruba 500 mg/kg tělesné váhy denně, přednostně 0,1-10 mg/kg tělesné váhy denně. Sloučeniny mohou být podávány jakýmkoli vhodným způsobem, jako například perorálně nebo parenterálně. Denní dávka bude přednostně podávána v jednotlivých dávkách 1 až 4 krát denně.
Osobám znalým oboru je známo, že nahrazení vodíku v nesubstituované pozici v aromatickém kruhu atomem fluoru může blokovat možnost enzymatické hydroxylace, která udílí sloučenině nízkou biodostupnost. Tento typ výměny ( H za F) zřídka mění farmaceutický profil. V některých případech může být tedy důležité začlenit atom fluoru do jakékoli nesubstituované pozice v aromatickém kruhu sloučenin definovaných Vzorcem 1 za účelem zlepšení biodostupnosti.
Vynález je dále ilustrován v příkladech provedení vynálezu níže, které nejsou žádným způsobem zamýšleny jako omezující rozsah vynálezu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1: l-( 3-Metansulfonyl-fenyl) -4- propyl-piperazin Suspenze 1-(3-metansulfonyl-fenyl) piperazinů (350 mg) a mletého K2CO3 (403 mg) byla promíchávána v CH3CN ( 25 ml) při pokojové teplotě. Byl přidán 1-jodo-propan (712 ul) . Směs byla promíchávána přes noc pod zpětným chlazením. Reakční směs byla zfiltrována a těkavé látky byly odpařeny ve vakuu. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky pomocí MeOH:CH2Cl2 (1:30 (v/v)) jako eluční látky. Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo k zisku čistého l-( 3-metansulfonyl-fenyl) -4- propylpiperazinu (22 0 mg) . Amin byl zkonvertován na HCI sůl a rekrystalizován z etanolu/dietyléteru: bod tání 233°C MS m/z • · • · · · (relativní intenzita, 70 eV) 282 (M+, 30) , 254 (15),
210 (17) , 70 (21) .
253 (bp) ,
Následující sloučeniny podle Příkladů provedení vynálezu 2-11 byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu provedení -vynálezu 1.
Příklad 2: 1-Propyl -4- ( 3-trifluorometansulfonyl-fenyl) piperazin
MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) 336 (M+, 16) , 307 (bp), 77 (18) , 70 (38), 56 (23) .
Příklad 3: 1-[3-(4-propyl-piperazin -1- yl] -etanon
Zahájeno s 1-(3-piperazin -1- yl) -etanonu a n-Pr-I: bod tání 119°C (oxalát) , MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 246 (M+, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (bp), 56 (41); Rf 0,23 (EtOAc).
Příklad 4: l-Propyl-4-(3-trifluorometyl-fenyl)-piperidin Zahájeno s 4-(3-trifluorometyl-fenyl)-piperidinem a n-Pr-I: bod tání 195°C (HCl), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 271 (M+, 4), 243 (16), 242 (16), 242 (bp), 159 (13) 70 (49).
Příklad 5: l-Butyl-4-( 3-trifluorometyl-fenyl) -piperidin Zahájeno s 4-(3-trifluorometyl-fenyl)-piperidinem a n-Bu-Br: bod tání 222°C (HCl), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 285 (M+, 3), 243 (12), 242 (bp), 70 (51), 56 (17).
Příklad 6: 4-( 3-Metansulfonyl-fenyl) -1-propyl-piperidin bod tání 2OO°C (HCl), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 281 (M+, 5), 252 (bp), 129 (20), 115 (20), 70 (25).
Příklad 7: 4-( 3-Metansulfonyl-fenyl) -1- propyl -1,2,3,6tetrahydro-pyridin • · · ·
Zahájeno s 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridinem a jodopropanem: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 279 (M+, 26), 250 (bp), 171 (6), 128 (12), 115 (8).
Příklad 8: 4-( 3-Metansulfonyl-fenyl) -1- etyl-piperidin Zahájeno s 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidinem a jodoetanem: bod tání 158°C (HCl), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 267 (M+, 20), 252 (bp), 130 (10), 115 (12), 84 (20).
Příklad 9: 1-Izopropyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl) piperidin Zahájeno s 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidinem a ipropylbromidem: bod tání 220°C (HCl), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 281 (M+, 4), 266 (bp) , 187 (5), 129 (5),
115 (5).
Příklad 10: 4-( 3-Metansulfonyl-fenyl) -1-butyl-piperidin Zahájeno s 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidinem a n-BuCl: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 295 (M+, 3), 252 (bp) , 130 (5) , 70 (8) .
Příklad 11: l-Izobutyl-4-(3-metansulfonyl-fenyl) piperidin Zahájeno s 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidinem a ibutylbromidem: bod tání 212°C (HCl), MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 295 (M+, 1), 252 (80), 129 (40), 115 (50), (bp).
Příklad 12: 3-( 1-Propyl-piperidin -4- yl) benzonitril
Roztok 3-(1-Propyl-piperidin -4- yl) benzamidu (350 mg) a POC13 (326 ul) v suchém DMF ( 6 ml) byl zahříván při teplotě 80°C po dobu 3 hodin pod atmosférou argonu. Odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku tmavého, olejového rezidua, které bylo rozpuštěno ve vodě. Roztok byl bazifikován a extrahován pomocí CH2C12. Zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány a odpařeny. Olejové reziduum bylo • · ···· ·· • · · · · · • · · · · · chromatografováno na sloupci siliky pomocí MeOH:CH2Cl2 (1:19 (v/v)) jako eluční látky. Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého 3-( 1Propyl-piperidin -4- yl) benzonitrilu (127 mg). Amin byl konvertován na fumarátovou sůl a rekrystalizován z etanolu/dietyléteru: bod tání 122°C (HCI) , MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 228 (M+, 2), 199 (42), 129 (26), 70 (bp) , (53) .
Příklad 13: 1-sec-Butyl -4- ( 3-metansulfonyl-fenyl) -piperidin 4- (3-metansulfonyl-fenyl) -piperidin hydrochlorid (20 mg) , ledová kyselina octová (4,4 mg) a 2-butanon (5,1 mg) byly smíšeny v 1,2-dichloretanu (5 ml). K roztoku byl přidán triacetoxyborohydrid (23,5 mg) a reakční směs byla promíchávána při pokojové teplotě pod atmosférou dusíku po dobu 5 hodin (GLC analýza prokázala kompletní reakci). Reakce byla zastavena nasyceným vodným NaHCO3 a produkt byl extrahován pomocí CH2C12. Zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány, a rozpouštědlo bylo odpařeno za vzniku 1sec-butl -4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidinu ve formě olejového rezidua. Produkt byl chromatografován na sloupci siliky pomocí CH2Cl2:MeOH (9:1 (v/v)) jako eluční látky. Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého produktu a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého aminu ( 15 mg, 71%) , MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 295 (M+, 1) , 280 (7) , 266 (bp), 187 (4), 129 (4).
Příklad 14: 3-( 1-propyl-piperidin -4- yl) fenyl ester kyseliny metansulfonové
Roztok 3-(1-propyl-piperidin -4- yl) fenolu (340 mg) a trietylamin (187 mg) v 20 ml CH2C12 byl ochlazen na 0°C. Poté byl po kapkách přidán v 10 ml CH2C12 rozpuštěný metasulfonylchlorid ( 194 mg) . Reakční směs byla vytemperována ·· ···· ♦· ·· • · · · · · · • · · · · ♦ : · · · · · ·· · ·♦ ···· na pokojovou teplotu a poté promíchávána po dobu 2,5 hodin při teplotě 25°C. Reakce byla nakonec zastavena vodou. Organická vrstva byla separována a promyta 10% HCl a poté 10% Na2CO3.
Po vysušení (MgSO4) bylo rozpouštědlo odstraněno pod sníženým tlakem. Reziduum bylo rechromatografováno na sloupci siliky pomocí MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) jako eluční látky. Frakce obsahující čistý 3-( 1-propyl-piperidin -4- yl) fenyl ester metansulfonové kyseliny byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo ke vzniku 206 mg sloučeniny uvedené v titulku. (MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 297 (M+, 3), 268 (bp), 189 (24), 131 (13), 79 (16).
Následující sloučeniny v Příkladech provedení vynálezu 15-19 byly připraveny způsobem podobným způsobu popsanému v Příkladu provedení vynálezu 14.
Příklad 15: 3-( 1-etyl-piperidin -4- yl) fenyl ester kyseliny metansulfonové
Zahájeno s 3 -(1-etyl-piperidin -4- yl) fenolem a metansulfonylchloridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 283 (M+, 6), 268 (bp), 189 (54), 131 (20), 79 (70).
Příklad 16: 3-( 1-butyl-piperidin -4- yl) fenyl ester kyseliny metansulfonové
Zahájeno s 3 -(1-butyl-piperidin -4- yl) fenolem a metansulfonylchloridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 311 (M+, 3), 268 (bp), 189 (20), 131 (18), 79 (12).
Příklad 17: 3-( 4-propyl-piperazin -4- yl) fenyl ester kyseliny metansulfonové
Zahájeno s 3-(4-propyl-piperazin -1- yl) fenolem a metansulfonylchloridem. Bod tání 143-144°C (fumarát); MS m/z o *7 · β········
J ' ί· ··· ··· ······· ·· * · * ···· (relativní intenzita, 70 eV) , 298 (M+, 35) , 269 (95) , 121 (25), 84 (30), 70 (bp).
Příklad 18: 3-( 1-propyl-piperidin -4- yl) fenyl ester kyseliny trifluorometansulf onové
Zahájeno s 3-(1-propyl-piperidin -4- yl) fenolem a trifluor anhydridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 351 (M+, 4) ,
322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
Příklad 19: 3-( 1-etyl-piperidin -4- yl) fenyl ester kyseliny trifluorometansulfonové
Zahájeno s 3-(1-etyl-piperidin -4- yl) fenolem a trifluor anhydridem. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 337 (M+, 4) ,
322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (bp).
Příklad 20: 1-[3-(1-Propyl-piperidin -4- yl) -fenyletanon K promíchanému roztoku 3-(1-propyl-piperidin -4- yl) fenyl ester kyseliny trifluorometansulfonové v DMF (4 ml) pod argonovou atmosférou byl při pokojové teplotě následně přidán NEt3 (356 ul), butyl vinyl éter (823 ul), 1,3bis(difenylfosfino) propan (50 mg) a Pd(OAc)2 (19 mg). Reakční směs byla poté zahřívána na teplotu 80°C a po 2 hodinách byla reakce zastavena. Byl přidán 5% roztok kyseliny chlorovodíkové ( 6 ml) a zkombinovaná směs byla promíchávána po dobu 45 minut. Poté byl přidán CH2C12 a fáze byly separovány. Vodná vrstva byla poté extrahována pomocí CH2C12. Zkombinované organické frakce byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány a odpařeny do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatograficky (MeOH:CH2Cl2 (1:9 v/v) ) . Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého 1-[3-(1-propylpiperidin -4- yl) -fenyletanonu (35 mg). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 245 (M+, 4), 216 (bp) , 100 (19), 70 (36), 57 (13).
> ♦
444 4
Příklad 21: 1-Propyl -4- ( 3-trifluorometylsulfonylfenyl)1.2.3.6- tetrahydropyridin
4- (3-trifluorometylsulfonylfenyl) -pyridin (0,3 g) byl rozpuštěn v 1-jodopropanu ( 2 ml) a zahříván na teplotu 100°C po dobu 2 hodin. Poté byly těkavé látky odpařeny a reziduum bylo znovu rozpuštěno v absolutním etanolu (20 ml) a NaBH4 (340 mg) byl přidán po částech při teplotě -20 °C. Směs byla poté vytemperována na pokojovou teplotu a promíchávána přes noc. Ke směsi byl přidán 10% roztok Na2CO3 (20 ml) . Vodná vrstva byla extrahována pomocí CH2C12 a zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány a odpařeny do sucha. Hrubý produkt byl purifikován chromatograf icky (MeOH:CH2Cl2 (1:9 v/v)) . Sebrání frakcí obsahujících čistý produkt a odpaření rozpouštědla vedlo ke vzniku čistého 1-propyl -4- ( 3trifluorometylsulfonylfenyl)-1,2,3,6-tetrahydropyridinu (150 mg). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 333 (M+, 21), 305 (16), 304 (bp), 171 (14), 128 (14). Rf 0,55 (MeOH).
Příklad 22: 1-Propyl -4- ( 3-trifluorometylsulfonylfenyl) piperidin
Při použití 1-propyl -4- ( 3-trifluorometylsulfonylfenyl)
1.2.3.6- tetrahydropiperidinu byl postupem popsaným v Preparátu 9 získán 1-propyl -4- (3trifluorometylsulfonylfenyl) -piperidin. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 335 (M+, 3), 307 (17), 306 (bp), 173 (26), (10).
Příklad 23: 1-Allyl -4- (3-metansulfonylfenyl) -piperidin Při použití 4- ( 3-metansulfonylfenyl) -piperidinu a allylbromidu byla postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získána sloučenina popsaná v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 279 (M+, 74), 96 (bp), 82 (98), (74), 55 (93). Rf = 0,42 (MeOH, 0,08 (EtOAc).
• » · · · • « · · • · · * * ·
Příklad 24: 4- ( 3-metansulfonylfenyl) -1- (tetrahydrofuran -2ylmetyl) -piperidin
Při použití 4- ( 3-metansulfonylfenyl) -piperidinu a tetrahydrofurfuryl chloridu byla postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získána sloučenina popsaná v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 323 (M+, 1) , 252 (bp) , 129 (9), 115 (6), 70 (17). Rf = 0,3 (MeOH, 0,03 (EtOAc).
Syntézy meziproduktů používaných ve výše uvedených Příkladech provedení vynálezu jsou uvedeny v preparátech níže.
Preparát 1: tert-Butyl ester 4- hydroxy -4- (3-metylsulfanylfenyl)-piperidin -1- karboxylové kyseliny
1-Bromo -3- metylsulfanyl-benzen (5,0 g), 24,6 mmol) byl rozpuštěn v suchém THF (40 ml) a ochlazen na -78°C pod proudem argonu (g) . N-Bu-Li (12,8 ml, 2,5 M v hexanu, 31,9 mmol) byl přidán po kapkách pomocí injekční stříkačky a reakční směs byla promíchávána po dobu dalších 30 minut při teplotě -78°C, poté byla teplota zvýšena na 0°C na dobu 5 minut a poté snížena na -78°C. Pomocí injekční stříkačky byl přidán 1-tertbutoxykarbonyl -4- piperidon (5,4 g, 27,06 mmol) rozpuštěný v suchém THF ( 30 ml) . Reakční směs byla vytemperována na pokojovou teplotu a poté promíchávána po dobu 1 hodiny a reakce byla nakonec zastavena nasyceným roztokem chloridu amonného ( 30 ml) . Směs byla několikrát extrahována pomocí EtOAc a zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4) , zfiltrovány a odpařeny do sucha. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za použití CH2Cl2:MeOH (19:1 (v/v)) jako eluční látky, což vedlo ke vzniku tert-butyl esteru 4- hydroxy -4- (3-metylsulfanyl-fenyl)-piperidin -1karboxylové kyseliny (6 g, 76%).
MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 323,1 (M+, 6), 223,0 (11), 178,0 (7), 152 (3), 57,0 (bp), 56 (30).
r· ·»·· ·* *· • · · * · » · • « « · • · ♦ «· ····
Preparát 2: 1-Benzyl -4- (3-metoxyfenyl) -piperidin -4- ol
Při použití 3- bromoanisolu (5 g) a l-benzyl-4-piperidonu (5,5 g) bylo postupem popsaným v Preparátu 1 získáno 4,58 g 1benzyl -4- (3-metoxyfenyl) -piperidin -4- olu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 297 (M+, 8), 279 (13), 206 (28),
146 (17), 91 (bp).
Preparát 3: 1-Benzyl -4- (3-trifluorometylfenyl) -piperidin 4- ol
Při použití 3- trifluorometyl-jodobenzenu (3 g) a l-benzyl-4piperidonu (2,1 g) bylo postupem popsaným v Preparátu 1 získáno 1,75 g sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 335 (M+, 29), 244 (22), 146 (19), 91 (bp) , (19) .
Preparát 4: 4-(3-metylsulfanyl-fenyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridin tert-Butyl · ester 4- hydroxy -4- (3-metylsulfanyl-fenyl)piperidin -1- karboxylové kyseliny (3,97 g) byl rozpuštěn v CH2C12 ( 500 ml) a najednou byla přidána kyselina trifluoroctová ( 80 ml) . Směs byla zahřívána pod zpětným chlazením po dobu 1 hodiny a poté promyta dvěmi částmi 10% Na2CO3, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a odpařena do sucha. Výtěžek 2,07 g. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 205 (M+,
73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (bp) .
Preparát 5: 1-Benzyl -4- (3-metoxyfenyl) -1,2,3,6te t rahydropyr idin
Při použití l-benzyl-4- ( 3-metoxy-fenyl) piperidin -4- olu (4,5 g) a kyseliny trifluoroctové (80 ml) bylo postupem popsaným v Preparátu 4 získáno 3,5 g 1-benzyl -4- (3metoxyfenyl) -1,2,3,6- tetrahydropyridinu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 279 (M+, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (bp) , (22).
Preparát 6: 1-Benzyl -4- (3-trifluorometyl-fenyl) -1,2,3,6tetrahydropyridin
Při použití l-benzyl-4- ( 3-trifluorometyl-fenyl) piperidin -4olu (1,74 g) bylo postupem popsaným v Preparátu 4 získáno 1,44 g sloučeniny uvedené v titulku (čistá CF3COOH). MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 317 (M+, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (bp) , 65 (17).
Preparát 7: Metyl ester 4-(3-metylsulfanyl-fenyl) -3,6dihydro-2H- pyridin -1- karboxylové kyseliny
4-(3-Metylsulfanyl-fenyl) -1,2,3,6- tetrahydro-pyridin (2 g) a Net3 ( 1 g) byly rozpuštěny v CH2C12 ( 75 ml) a směs byla ochlazena na 0°C. Po kapkách byl přidán metylchloroformát (0,96 g) rozpuštěný v CH2C12 ( 20 ml) a reakční směs byla poté vytemperována na pokojovou teplotu. Po dalších 2 hodinách při pokojové teplotě byla reakční směs promyta roztokem 10% Na2CO3, vysušena (MgSO4) , zfiltrována a zakoncentrována odpařením. Olejové reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za použití CH2Cl2:MeOH (19:1 (v/v) ) jako eluční látky za vzniku metyl esteru 4-(3-metylsulfanyl-fenyl) -3,6- dihydro-2Hpyridin -1- karboxylové kyseliny (1,4 g) . MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 263 (M+, 45), 248 (89), 129 (83), 128 (bp) , 59 (96).
Preparát 8: Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -3,6dihydro-2H- pyridin -1- karboxylové kyseliny
Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -3,6- dihydro-2H-pyridin -1- karboxylové kyseliny (1,4 g) byl rozpuštěn v CH2C12 (150 ml) a směs byla ochlazena na 0°C. Po částech byla přidána kyselina m-chloroperoxybenzoová (2,48 g) a směs byla promíchávána při pokojové teplotě po dobu 3 hodin. Výsledný čistý roztok byl promyt pomocí 10% roztoku Na2CO3, vysušen (MgSO4) , zfiltrován a zakoncentrován odpařením za vzniku • · • · · · · · • · olejového rezidua (1,3 g) . MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 295 (M+, 19), 280 (56), 129 (70), 128 (89), 59 (bp) .
Preparát 9: Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidin 1- karboxylové kyseliny
Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -3,6- dihydro-2H-pyridin -1- karboxylové kyseliny (2,0 g) byl rozpuštěn v metanolu (40 ml) . Byly přidány koncentrovaná kyselina chlorovodíková ( 2 ml) a Pd/C (500 mg). Výsledná směs byla hydrogenována pod tlakem vodíkového plynu (50 psi) po dobu 8 hodin a poté zfiltrována přes celit. Rozpouštědlo bylo odpařeno ve vakuu a reziduum bylo purifikováno chromatograf icky (CH2Cl2:MeOH, 3:1 (v/v) .
Výtěžek 0,92 g MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 297 (M+,
54), 282 (62), 238 (bp) , 115 (92), 56 (93).
Preparát 10: 4-(3-Metoxy-fenyl) -piperidin
Při použití 1-benzyl -4tetrahydro-pyridinu (5,1 g) a popsaným v Preparátu 9 získáno 1,7 piperidinu. Olejové chromatograficky (SiO2, ( 3-metoxy-fenyl) -1,2,3,6900 mg Pd/C bylo postupem g 4-(3-metoxy-fenyl) bylo purifikováno 3:1 (v/v) S 1% NEt3) reziduum CH2Cl2:MeOH, z vzniku čisté sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 191 (M+, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), (bp).
Preparát 11: 4-(3-Trifluorometyl-fenyl) -piperidin
Při použití 1-benzyl -4- ( 3-trifluorometyl-fenyl) -1,2,3,6tetrahydro-pyridinu (1,44 g) byl postupem popsaným v Preparátu 9 získán 1,7 g sloučeniny uvedené v titulku ve formě HCI soli. Bod tání 202°C (HCI); MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 229 (M+, 44), 228 (33), 83 (12), 57 (54), 56 (bp).
Preparát 12: 4-(3-Metansulfonyl-fenyl) -piperidin • ·
Metyl ester 4-(3-metansulfonyl-fenyl) -piperidin -1karboxylové kyseliny (0,92 g) rozpuštěný v etanolu (15 ml) a 8 M HC1 ( 40 ml) byly zahřívány pod zpětným chlazením po dobu 12 hodin. Směs byla poté odpařena ve vakuu do sucha. Výtěžek 0, 85 g, MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 239 (M+, 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (bp).
Preparát 13: 3-piperidin -4-yl- fenol
4-(3-Metoxy-fenyl) -piperidin (1,7 g) byl rozpuštěn v 48% HBr ( 60 ml) a promícháván při teplotě 120°C pod atmosférou argonu po dobu 3 hodin. Nadbytek HBr byl poté odpařen a byl přidán absolutní etanol, který byl poté odpařen. Tento postup byl opakován několikrát za vzniku suchých krystalů 3-piperidin -4yl-fenolu x Hbr (2,3 g).
MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 177 (M+, bp) , 176 (23) , (14) , 57 (44), 56 (60) .
Preparát 14: 3-(1-Propyl-piperidin -4-yl)- fenol x HBr
Při použití 3-piperidin -4-yl- fenolu x HBr (300 mg) a npropyl jodidu (200 mg) bylo postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získáno 340 mg 3-(1-propyl-piperidin -4yl)- fenolu. HBr sůl byla připravena, aby byla získána sloučenina uvedená v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 219 (M+, 21), 190 (bp) , 119 (22), 91 (30), 70 (63); bod tání 181-184°C (HBr).
Preparát 15: 3-(1-Etyl-piperidin -4-yl)- fenol
Při použití 3-piperidin -4-yl- fenolu x HBr (200 mg) a etyl jodidu (121 mg) bylo postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získáno 120 mg 3-(1-etyl-piperidin -4-yl)- fenolu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 205 (M+, 12) , 190 (bp) ,
119 (36), 91 (22), 70 (87).
Preparát 16: 3-(1-Butyl-piperidin -4-yl)- fenol • · ···· · · ·· • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · ·· · · ♦ ·
Při použití 3-piperidin -4-yl- fenolu x HBr (200 mg) a n-butyl chloridu (73 mg) bylo postupem popsaným v Příkladu provedení vynálezu 1 získáno 118 mg 3-(1-butyl-piperidin -4-yl)- fenolu. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 233 (M+, 6), 190 (bp) ,
119 (42), 91 (26), 70 (45).
Preparát 17: 1-(3-Metansulfonyl-fenyl)-piperazin
Směs 1-bromo -3- metansulfonyl-benzen (0,8 g) , piperazinu (1 g) , tert-butoxidu sodného (0,5 g) , BINAP (42 mg) a [Pd2(dba)3 (38 mg) v toluenu ( 7 ml) bylo zahříváno pod argonem při teplotě 80°C po dobu 24 hodin. Po ochlazení na pokojovou teplotu bylo rozpouštědlo odpařeno do sucha. Hrubý materiál byl purifikován chromatografií na silika gelu za použití EtOAc. Výtěžek 0,48 g: MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 240 (M+, 17), 199 (12), 198 (bp), 119 (9), 56 (7).
Preparát 18: 1-(3-trifluorometansulfonyl-fenyl) -piperazin Při použití 3-bromotrifluorometansulfonyl-benzenu a piperazinu byla postupem popsaným v Preparátu 17 získána sloučenina uvedená v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV), 294 (M+, 22), 252 (bp), 119 (32), 104 (10), 56 (15). (45).
Preparát 19: 1-(3-Piperazin -1-ylfeny) etanon
Při použití 3-bromo-acetofenonu a piperazinu byla postupem popsaným v Preparátu 17 získána sloučenina uvedená v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 204 (M+, 5) , 162 (35) , 77 (30), 57 (35), 56 (bp).
Preparát 20: Metyl ester 3-(1-propyl-piperidin -4- yl) benzoové kyseliny
Směs 3-( 1-propyl-piperidin -4- yl) fenyl esteru trifluorometansulfonové kyseliny (1,2 g), trietylaminu (0,9 g), MeOH (5,4 g) , Pd(OAc)2 (25 mg) a 1,3-bis (difenyl-fosfino) propanu (45 mg) v 15 ml DMSO byla promíchávána při pokojové teplotě po • · • · · · • · dobu 15 minut. Roztok byl probubláván proudem CO (g) po dobu 4-5 minut a poté byla reakční nádoba umístěna pod mírně pozitivní tlak CO (g) . Teplota byla zvýšena na 70°C. Po 6 hodinách byla reakce ochlazena na pokojovou teplotu. Byla přidána voda a vodný roztok byl extrahován pěti porcemi etylacetátu a zkombinované organické fáze byly vysušeny (MgSO4) a odpařeny. Reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za použití MeOH:CH2Cl2 (1:9 (v/v)) jako eluční látky. Frakce obsahující čistou sloučeninu uvedenou v titulku byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo ke vzniku 650 mg sloučeniny uvedené v titulku. MS m/z (relativní intenzita, 70 eV) , 261 (M+, 5), 233 (16), 232 (bp) , 161 (5), (20) .
Preparát 21: 3-(1-propyl-piperidin -4- yl) benzamid Roztok 3-(1-propyl-piperidin -4- yl) metyl esteru benzoové kyseliny (0,6 g) a formamidu (320 ul) v DMF (9 ml) byl zahříván na teplotu 100°C pod atmosférou argonu. Po kapkách byl přidán metoxid sodný v metanolu (30%, 770 ul) a po 1 hodině prokázala GC analýza úplnou absenci výchozího materiálu a prokázala sloučeninu uvedenou v titulku jako jediný produkt. Po ochlazení byl přidán CH2C12 a výsledný roztok byl zfiltrován přes celit a odpařen do sucha. Reziduum bylo chromatografováno na sloupci siliky za použití MeOH:CH2Cl2 (1:3 (v/v)) jako eluční látky. Frakce obsahující čistou sloučeninu uvedenou v titulku byly sebrány a rozpouštědlo bylo odstraněno ve vakuu, což vedlo ke vzniku 4 00 mg v titulku. Bod tání 182°C (oxalát) , intenzita, 70 eV) , 246 (M+, 4), 217 (bp) , 131 (19), 100 (22), (63) .
sloučeniny uvedené MS m/z (relativní
Preparát 22: 4-(3-trifluorometylsulfoni-fenyl) -pyridin Roztok 1-bromo -3- trifluormetylsulfonyl benzenu (580 mg) a 4pyridin-boronové kyseliny ( 275 mg) bylo rozpuštěno v toluenu ·· · · · · · · · · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · ·· · · · ··· · (5 ml) v absolutním EtOH ( 5 ml) . Ke směsi byl· poté přidán Na2CO3 (424 mg) a Pd(Pph3)4 (119 mg) pod atmosférou argonu. Výsledná směs byla zahřáta na teplotu 90°C po dobu 18 hodin. Poté byl přidán CH2C12 a organická fáze byla promyta vodou a vysušena (MgSO4) , zfiltrována a odpařena do sucha. Reziduum bylo poté použito bez další purifikace. MS m/z ( relativní intenzita, 70 eV), 287 (M+, 33), 218 (22), 154 (bp), 127 (56), 69 (27) .
Ke zhodnocení sloučenin podle vynálezu byly použity následující testy.
In vivo test: Chování
Pro testování chování byla zvířata umístěna do oddělených boxů o rozměrech 50x50x50 cm pro měření motility s řadou 16x16 fotobuněk ( Digiscan aktivitní monitor RXYZM (16) TAO, Omnitech Electronic, USA) připojených k analyzátoru Omnitech Digiscan a počítači Apple Macintosh vybaveném digitálním rozhraním ( NB DIO-24, National Instruments, USA). Údaje o chování z každého boxu reprezentující pozici (střed zatížení) zvířete v každém okamžiku byly zaznamenány s frekvencí 25 Hz a získány za použití běžné LABView™ aplikace. Data z každého zaznamenávaného sezení byla analyzována s ohledem na vzdálenost, kterou zvířata urazila, a na malé pohyby, například zastávky ve středu prostoru, kde probíhalo zaznamenávání chování během zaznamenávacího sezení. K určení rychlosti pohybů malé velikosti v každém okamžiku byl použit výpočet uražené vzdálenosti od předcházejícího údaje vydělený časem uplynutým od předcházejícího vzorku. Poté byl vypočten počet zastávek jako počet časů, kdy se mění rychlost z nenulové hodnoty na hodnotu nulovou. Počet zastávek ve středu prostoru pro zaznamenávání chování byl vypočten jako počet zastávek, ke kterým došlo v pozici alespoň deset centimetrů od hran zaznamenávacího prostoru. Pro testování chování habituovaných potkanů byla zvířata umístěna v boxech pro měření motility 30 minut před podáním testované sloučeniny. Každé sezení zaznamenávající chování trvalo 60 nebo 30 minut, začínajíce okamžitě po injekci testované sloučeniny. Podobné postupy zaznamenávající chování byly aplikovány pro nehabituované potkany, habituované potkany a potkany předléčené léky. Potkani byly předléčení d-amfetaminem v dávce 1,5 mg/kg sc. 5 minut před měřením motility při sezení s hodnocením chování. Potkanům předléčeným dizolcipinem (Mk801) byla podána dávka 0,7 mg/kg i.p. 90 minut před behaviorálním sezením v zařízení na měření motility.
In vivo test: Neurochemie
Po měření behaviorální aktivity byli potkani dekapitováni a jejich mozky byly rychle vyjmuty a umístěny na vychlazené Petriho misky. Limbický přední mozek, corpus striatum, frontální kůra a zbylé hemisferální části každého potkana byly disekovány a zamraženy. Část každého mozku byla následně analyzována s ohledem na obsah monoaminů a jejich metabolitů. Analyzovanými monoaminergními parametry byly dopamin (DA), 3,4-dihydroxyfenyloctová kyselina (DOPAC), kyselina homovanilová (HVA), 3-metoxytyramin (3-MT), serotonin (5-HT), 5-hydroxyindoloctová kyselina (5-HIAA) a noradrenalin (NA) . Všechny monoaminergní parametry v disekované tkáni byly analyzovány prostřednictvím HPLC s elektrochemickou detekcí, jak je popsáno Svenssonem et al., 1986, Naunyn-Schmiedeberg's Arch Pharmacol 334: 234-245 a v referencích zde citovaných.
In vivo test: Farmakokinetika u potkana
Byly provedeny experimenty k určení perorální dostupnosti ( F) a plazmatického poločasu ( t ^) testovaných sloučenin tohoto vynálezu. První den byl potkanům implantován jeden katétr do jugulární žíly a jeden katétr do karotické tepny pod anestézií ketaminem. Třetí den byla injikována testovaná sloučenina • · · · • · buďto perorálně nebo katétrem v jugulární žíle. Z arteriálního katétru byly odebrány vzorky krve během 8 hodin. Krevní vzorky byly heparinizovány a centrifugovány. Ze zcentrifugovaných vzorků byla stažena plazma a byla zamražena. Následně byly pomocí plynové chromatografie-hmotové spektrometrie (HewlettPackard 5972 MSD) určeny koncentrace testované sloučeniny v každém vzorku. Vzorky plazmy odebrané potkanům kmene SpagueDawley (0,5 ml) byly naředěny vodou (0,5 ml) bylo přidáno 30 pmol (50 ul) ((-) -S-3- (3-Etylsulfonylfenyl) -N-n-propylpiperidinu jako vnitřní standard. Hodnota pH byla upravena na 11,0 přidáním 25 ul nasyceného Na2CO3. Po promíchání byly vzorky extrahovány 4 ml dichlormetanu protřepáváním po dobu 20 minut. Organická vrstva byla po centrifugaci přenesena do menší zkumavky a odpařena do sucha pod proudem dusíku a následně znovu rozpuštěna ve 40 ul toluenu pro analýzu pomocí GC-MS. Byla připravena standardní křivka v rozmezí 1-500 pmol přidáním příslušných množství testované sloučeniny ke slepým vzorkům plazmy. GC byla provedena na kapilární koloně HP Ultra 2 (12 mm x 0,2 mm ID) a 2 ul byly injikovány v módu splitless. GC teplota byla udržována na 90° C po dobu 1 minuty po injikaci a byla poté zvýšena o 30° C/minutu na finální teplotu 290° C. Každý vzorek byl analyzován v dubletu. Nej nižší detekovatelná koncentrace testované sloučeniny byla obecně 1 pmol/ml.

Claims (36)

1. Substituovaná (4-fenyl-N-alkyl)-piperazinová nebo (4-fenylN-alkyl)-piperidinová sloučenina definované vzorcem 1:
R1
Cí
R2 (1)
X je vybráno ze skupiny obsahující N, CH nebo C, avšak X může být pouze C, když sloučenina obsahuje dvojnou vazbu v místě čárkované linie;
Ri je vybráno ze skupiny obsahující OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, N02 a CONHR3, kde R3 je stejné, jako je definováno výše, a když X je CH nebo C, Rx může být také vybráno ze skupiny obsahující CF3, CN, F, Cl, Br a I;
R2 je vybráno ze skupiny obsahující Ci-C4 alkyly, alyly, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-trifluoropropyl, 4,4,4-trif luorobutyl, a -(CH2)-R4/ kde R4 je stejný, jako je definováno níže;
R3 je vybráno ze skupiny obsahující C1-C3 alkyly, CF3, nebo N(R2)2, kde R4 je stejný, jako je definováno výše;
R4 je vybráno ze skupiny obsahující C3-Cs cykloalkyly, 2tetrahydrofuran nebo 3-tetrahydrofuran, nebo jejich farmaceuticky přijatelná sůl.
2. Sloučenina podle patentového nároku 1, kde X je CH nebo C.
3. Sloučenina podle patentového nároku 1 nebo 2, kde Rx je OSO2CF3, OSO2CH3, SO2CH3, SO2CF3, COCH3, CN, NOC (CH3)2 a SO2N(CH3)2.
0 0 0 0 0 0 ·· · ·
0 0 · · · · ·
0*0 0 · · • · 0 0 0 · · • · · 0 · 0
00 0 00 0000
4. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-3, kde X j e CH.
5. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-4, kde Rx je vybráno ze skupiny obsahující SO2CF3, SO2CH3, COCH3, CF3 a CN, a X je CH.
6. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-5, kde R2 je vybráno ze skupiny obsahující n-propyl a etyl.
7. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-6, kde X je CH, Rx je SO2CH3 a R2 je n-propyl.
8. Sloučenina podle jakéhokoli z patentových nároků 1-7, kde řečenou sloučeninou R5 je 4-(3- metansulfonyl-fenyl) -1propyl-piperidin.
9. Farmaceutický preparát obsahující sloučeninu podle jakéhokoli z patentových nároků 1-8.
10. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 9 pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému.
11. Farmaceutický preparát podle patentového nároku 10 pro léčbu onemocnění ovlivňovaných dopaminem.
12. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy pohybu, jako jsou například iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiky, tremor, Tourettova nemoc, koktání a další poruchy řeči.
13. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující iatrogenní a neiatrogenní psychózy a halucinózy, zahrnující schizofrénii a schizofreniformní nemoci.
14. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy nálady a úzkostlivé poruchy zahrnující maniodepresivní syndrom, deprese a obscesivně kompulzivni onemocnění.
15. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny ·· #· ···· ·· ·· • ·· · · · · · ·· · · · · · · ··· ···· ·· · ·· ···· obsahující neurovývojové poruchy a poruchy se vztahem k věku zahrnující poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivní dysfunkce.
16. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy spánku, sexuální poruchy, poruchy příjmu potravy, obezitu, bolesti hlavy a další bolesti.
17. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí v neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poranění mozku indukovanými traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami, léčbou nebo onemocněním vybraným ze skupiny obsahující schizofrenii a schizofreniformními poruchami.
18. Farmaceutický preparát podle jakéhokoli z patentových nároků 9-11 pro léčbu látkově podmíněných onemocnění.
19. Použití sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelné soli podle jakéhokoli z patentových nároků 1-8 pro výrobu farmaceutického preparátu pro léčbu poruch centrálního nervového systému.
20. Použití podle patentového nároku 19, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění ovlivněných dopaminem.
21. Použití podle patentového nároku 19 nebo patentového nároku 20, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy pohybu, jako jsou například iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiky, tremor, Tourettova nemoc, koktání a další poruchy řeči.
22. Použití podle patentového nároku 20 nebo patentového nároku 21, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující iatrogenní a onemocněni poruchy a neiatrogenní psychózy a halucinózy, zahrnující schizofrenii a schizofreniformní nemoci.
23. Použití podle patentového nároku 19 nebo patentového nároku 20, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy nálady a úzkostlivé poruchy zahrnující maniodepresivní syndrom, deprese a obscesivně kompulzivní onemocnění.
24. Použití podle patentového nároku 19 nebo patentového nároku 20, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu vybraných ze skupiny obsahující neurovývojové poruchy se vztahem k věku zahrnující poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivní dysfunkce.
25. Použití podle patentového nároku 19 nebo patentového nároku 20, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy spánku, sexuální poruchy, poruchy příjmu potravy, obezitu, bolesti hlavy a další bolesti.
26. Použití podle patentového nároku 19 nebo patentového nároku 20, kde řečený farmaceutický preparát je pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí v neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poranění mozku indukovanými traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami, léčbou nebo onemocněním vybraným ze skupiny obsahující schizofrenii a schizofreniformními poruchami.
27. Použití podle patentového nároku 19 nebo patentového nároku 20, kde řečený farmaceutický preparát je pro léčbu látkově podmíněných onemocnění.
28. Způsob léčby pro léčbu onemocnění centrálního nervového systému pacienta, kde farmaceuticky aktivní množství sloučeniny nebo farmaceuticky přijatelná sůl podle jakéhokoli z patentových nároků 1-8 je podána řečenému pacientovi.
29. Způsob podle patentového nároku 28 pro léčbu onemocnění ovlivněných dopaminem.
30. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy pohybu, jako jsou například iatrogenní a neiatrogenní parkinsonismus, dyskineze a dystonie, tiky, tremor, Tourettova nemoc, koktání a další poruchy řeči.
31. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující iatrogenní a neiatrogenní psychózy a halucinózy, zahrnující schizofrenii a schizofreniformní nemoci.
32. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy nálady a úzkostlivé poruchy zahrnující maniodepresivní syndrom, deprese a obscesivně kompulzivní onemocnění.
33. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující neurovývojové poruchy a poruchy se vztahem k věku zahrnující poruchy pozornosti, autistické poruchy, bradykineze a bradyfrenie a kognitivní dysfunkce.
34. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro léčbu onemocnění vybraných ze skupiny obsahující poruchy spánku, sexuální poruchy, poruchy příjmu potravy, obezitu, bolesti hlavy a další bolesti.
35. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro zlepšení motorických funkcí, kognitivních funkcí a příbuzných emočních disturbancí v neurodegenerativních a vývojových poruchách a po poranění mozku indukovanými traumatickými, toxickými, zánětlivými, infekčními, neoplastickými, vaskulárními, hypoxickými nebo metabolickými příčinami, léčbou nebo onemocněním vybraným ze skupiny obsahující schizofrenii a schizofreniformními poruchami.
36. Způsob podle patentového nároku 28 nebo patentového nároku 29 pro léčbu látkově podmíněných onemocnění.
CZ20022070A 1999-12-22 2000-12-22 (4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem CZ303302B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ20022070A3 true CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
CZ303302B6 CZ303302B6 (cs) 2012-07-25

Family

ID=20418253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20022070A CZ303302B6 (cs) 1999-12-22 2000-12-22 (4-(3-Substituovaný fenyl)-N-alkyl)piperidinová sloucenina a farmaceutická kompozice s jejím obsahem

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (cs)
EP (3) EP1240142B1 (cs)
JP (3) JP4975928B2 (cs)
KR (2) KR100779288B1 (cs)
CN (2) CN1255382C (cs)
AT (3) ATE254601T1 (cs)
AU (2) AU778422B2 (cs)
BG (2) BG110211A (cs)
BR (1) BR0016611B1 (cs)
CA (1) CA2394602C (cs)
CZ (1) CZ303302B6 (cs)
DE (3) DE60006717T2 (cs)
DK (1) DK1240142T3 (cs)
EE (2) EE200900004A (cs)
ES (2) ES2246926T3 (cs)
HK (2) HK1054229B (cs)
HR (2) HRP20020540B1 (cs)
HU (1) HU229605B1 (cs)
IL (3) IL150351A0 (cs)
MX (1) MXPA02006320A (cs)
NO (2) NO323436B1 (cs)
NZ (2) NZ519595A (cs)
PL (1) PL205093B1 (cs)
RU (2) RU2386623C2 (cs)
SE (1) SE9904724D0 (cs)
SI (1) SI1240142T1 (cs)
SK (1) SK287367B6 (cs)
UA (1) UA73338C2 (cs)
WO (2) WO2001046144A1 (cs)
ZA (1) ZA200204812B (cs)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
AU2002324846B2 (en) * 2001-08-31 2007-05-10 Childrens Hospital Medical Center Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-B-mediated signaling in brain
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
DK1773772T3 (da) 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
AU2005254726A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
NZ555095A (en) * 2004-10-13 2010-07-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
EP1802573B1 (en) * 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
DE602006007550D1 (de) * 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CN101400676A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 纽约州州立大学研究基金会 具有中枢神经系统活性的托烷类前药
CA2667510A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating disruptive behavior disorders
AU2007346591A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
EP2146961B1 (en) * 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
CA2689692A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Clas Sonesson New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2170327B1 (en) * 2007-06-18 2014-10-22 A.Carlsson Research AB Use of dopamine stabilizers
KR20100135325A (ko) * 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
EP2611759A1 (en) * 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2618826B1 (en) * 2010-09-20 2016-04-13 A.Carlsson Research AB Phenylpiperidine compounds for the treatment of dementia
EA023462B1 (ru) 2011-09-07 2016-06-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Полиморфная форма гидрохлорида придопидина
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
CA2879020C (en) 2012-07-12 2021-02-09 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of tourette's syndrome
US20150216850A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-06 Michael Hayden Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
AU2014281414A1 (en) 2013-06-21 2016-01-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of high dose pridopidine for treating Huntington's disease
DK3057595T3 (da) * 2013-10-18 2020-08-10 Emalex Biosciences Inc Smeltebenzazepiner til behandling af stammen
ES2911800T3 (es) 2014-01-22 2022-05-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Formulaciones de liberación modificada de pridopidina
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) * 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
CA3035099C (en) * 2016-08-24 2023-01-17 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating dystonias
CA3035092C (en) 2016-08-24 2022-05-31 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
ES2909557T3 (es) 2016-09-16 2022-05-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Utilización de la pridopidina para el tratamiento del síndrome de Rett
CN110505902B (zh) 2017-01-20 2022-11-11 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
MX2020001836A (es) 2017-08-14 2020-08-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Metodo para tratar esclerosis lateral amiotrofica con pridopidina.
EP3675830A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (cs) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
AU7162791A (en) * 1989-12-27 1991-07-24 Miroslav Radman Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
ATE201669T1 (de) 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2288172A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
RU2243226C2 (ru) 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DK1773772T3 (da) * 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL362253A1 (en) 2004-10-18
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
CN100345833C (zh) 2007-10-31
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
CA2394602C (en) 2009-03-10
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
BR0016611A (pt) 2002-09-03
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
UA73338C2 (uk) 2005-07-15
NO20065825L (no) 2001-06-25
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
CN1255382C (zh) 2006-05-10
US20030109532A1 (en) 2003-06-12
IL186448A0 (en) 2008-01-20
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
HK1054229B (zh) 2006-09-22
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
NZ531680A (en) 2005-10-28
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
EE200200344A (et) 2003-06-16
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
CZ303302B6 (cs) 2012-07-25
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
BG110211A (en) 2009-02-27
CN1765890A (zh) 2006-05-03
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
HU229605B1 (en) 2014-02-28
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
AU2570401A (en) 2001-07-03
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
NO20022878L (no) 2002-08-21
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
NO324874B1 (no) 2007-12-27
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
IL150351A0 (en) 2002-12-01
EE200900004A (et) 2009-04-15
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
BG106841A (bg) 2003-01-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
IL150351A (en) 2008-12-29
AU778422B2 (en) 2004-12-02
CN1420869A (zh) 2003-05-28
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
PL205093B1 (pl) 2010-03-31
NZ519595A (en) 2004-05-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
US6903120B2 (en) 2005-06-07
NO323436B1 (no) 2007-05-07
SK287367B6 (sk) 2010-08-09
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
AU2570501A (en) 2001-07-03
NO20022878D0 (no) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20022070A3 (cs) Nové modulátory neurotransmise dopaminu
US6924374B2 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20181222