UA73338C2 - Модулятори дофамінової нейротрансмісії - Google Patents

Модулятори дофамінової нейротрансмісії Download PDF

Info

Publication number
UA73338C2
UA73338C2 UA2002076055A UA200276055A UA73338C2 UA 73338 C2 UA73338 C2 UA 73338C2 UA 2002076055 A UA2002076055 A UA 2002076055A UA 200276055 A UA200276055 A UA 200276055A UA 73338 C2 UA73338 C2 UA 73338C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compounds
acid
relative intensity
disorder
methanesulfonylphenyl
Prior art date
Application number
UA2002076055A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Inventor
Клас СОНЕССОН
Ніколас Уотерс
Сусанна УОТЕРС
Йоакім Тедрофф
Бенгт Андерссон (помер)
Original Assignee
А. Карльссон Рісерч Аб
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by А. Карльссон Рісерч Аб filed Critical А. Карльссон Рісерч Аб
Publication of UA73338C2 publication Critical patent/UA73338C2/uk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/06—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals
    • C07D295/073—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by halogen atoms or nitro radicals with the ring nitrogen atoms and the substituents separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/14—Prodigestives, e.g. acids, enzymes, appetite stimulants, antidyspeptics, tonics, antiflatulents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/10—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for impotence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/24—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/30—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom
    • C07D211/32—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by doubly bound oxygen or sulfur atoms or by two oxygen or sulfur atoms singly bound to the same carbon atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/70—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/10—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D295/112—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by doubly bound oxygen or sulphur atoms with the ring nitrogen atoms and the doubly bound oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/06—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Toxicology (AREA)

Abstract

Винахід розкриває сполуки 3-заміщеного 4-(феніл-N-алкіл)піперазину або 4-(феніл-N-алкіл)піперидину формули (1), де X являє собою N, CH або С, однак, X може являти собою тільки C, якщо сполука містить подвійний зв'язок на ділянці, позначеній пунктирною лінією; R1 являє собою OSO2CF3, OSO2CH3, SOR3, SO2R3, COR3, NO2 або CONHR3, і коли X являє собою CH або С, R1 може також представляти CF3, CN, F, Cl, Br і I; R2 являє собою С1-С4-алкіл, аліл, CH2SCH3, CH2CH2OCH3, CH2CH2CH2F, CH2CF3, 3,3,3-трифторпропіл, 4,4,4-трифторбутил або - (CH2)-R4; R3 являє собою С1-С3-алкіл, CF3, N(R2)2, R4 являє собою C3-C6- циклоалкіл, 2-тетрагідрофуран або 3-тетрагідрофуран, а також їх фармацевтично прийнятні солі. Також розкриваються фармацевтичні композиції вищеназваних сполук і способи, де вищеназвані сполуки використовуються для лікування розладів центральної нервової системи.

Description

алкіл)піперидину формули 1: со (1)
Мова і до їх фармацевтично прийнятних солей, де
Х вибраний з групи, що складається з М, СН і С, однак, Х може являти собою тільки С, якщо сполука містить подвійний зв'язок на дільниці, позначеній пунктирною лінією;
Ві вибраний з групи, що складається з О5О2СЕз, О5О»2СНз, 5ОАз, 5О2Аз, СОВА», МО», і СОМНВА», де Аз такий, як визначений вище, і коли Х являє собою СН або С, Ві може також бути вибраний з групи, що складається з СЕз, СМ, Е, СІ, Вгі І;
Аг вибраний з групи, що складається з С1-С4 алкілів, алілівї СН25СНз, СНаСНгОСснН», СНаСНоСН»Е,
СНесЕ», 3,3,3-трифторпропілу, 4,4,4-трифторбутилу і -(СН2г)-Вае, де Ва такий, як визначено нижче;
Аз вибраний з групи, що складається з С1-Сз алкілів, СЕз і М(Вг2)2, де В» такий, як визначено вище;
Ва вибраний з групи, що складається з Сз-Св циклоалікілів, 2-тетрагідрофурану і З-тетрагідрофурану;
Сполуки згідно з даним винаходом володіють дофамін-модулюючими властивостями і придатні в лікуванні ряду захворювань центральної нервової системи, включаючи як психіатричну, так і неврологічну симптоматику.
Захворювання, при яких можуть бути корисні сполуки з модулюючим ефектом на дофамінергічні системи, являють собою захворювання, що стосуються старіння, для попередження брадикінезії і депресії і для поліпшення психічних функцій. Вони також можуть бути використані для поліпшення пізнавальних функцій і пов'язаних з ними емоційних розладів при нейродегенеративних захворюваннях і порушеннях розвитку, а також після пошкодження мозку.
Сполуки згідно з даним винаходом також можуть бути використані для поліпшення всіх симптомів психозів, включаючи шизофренію і шизофреноподібні захворювання, а також психотичні порушення, викликані лікарськими засобами. Сполуки згідно з даним винаходом також можуть використовуватися при порушеннях поведінки, таких, що звичайно уперше діагностуються в дитинстві або юності, а також при порушеннях імпульсного контролю. Також можуть бути поліпшені порушення мови, такі як заїкання. Вони також можуть бути використані для лікування токсикоманії а також захворювань, що характеризується неправильним вживанням їжі.
Порушення настрою і тривожні стани, зміна особистості і конверсивна істерія можуть також лікуватися за допомогою сполук даного винаходу.
Неврологічні показання включають лікування хвороби Хантінгтона і іншіх розладів рушення, а також розладів рушення, викликаних лікарськими засобами. «НевЦевз5 Іедв» і родинні захворювання, а також нарколепсія також можуть лікуватися сполуками згідно з даним винаходом. Вони також можуть поліпшувати психічні і моторні функції при хворобі Паркінсона, і при родинній паркінсоноподібній симптоматиці. Вони також можуть використовуватися для поліпшення тремору різного походження. Вони можуть використовуватися в лікуванні головних болів і для поліпшення функції мозку після судинного або травматичного пошкодження мозку. Крім того, вони можуть використовуватися для ослаблення болю при станах, що характеризуються підвищенням м'язового тонусу.
Несподівано було виявлено, що сполуки згідно з даним винаходом специфічно впливають на дофамінергічні системи мозку. Вони володіють впливом на біохімічні імпульси в мозку з характерними піками вибраних антагоністів дофаміну, наприклад, спричиняючи підвищення концентрації метаболітів дофаміну.
Крім того, антагоністи рецепторів дофаміну специфічно придушують поведінкову активність і викликають каталепсію, в той час як сполуки згідно з винаходом не показують або тільки обмежують інгібіторні ефекти на спонтанну локомоторну активність. Навпаки, вони можуть викликати легку поведінкову активізацію з супутнім посиленням дрібномасштабних рухів, наприклад, зупинки в центрі області реєстрації поведінки, подібні тим, які викликають дофамінергічні антагоністи. Поведінкова активація є обмеженою, не досягаючи такого ж повного підвищення активності, яке викликають прямі або посередні допамінергічні антагоністи. З іншого боку, переважні речовини знижують підвищення активності викликане прямими або посередніми допамінергічнимим агоністами, тобто д-амфетаміном і речовинами аналогічної дії.
Таким чином, сполуки згідно з даним винаходом несподівано показали цікавий дуалістичний профіль дофамінергічної активності з антагоніст-подібною дією на нейрохімію мозку і помірною агоніст-подібною дією на нормальну поведінку, але придушенням поведінки в стані гіперактивності. Профіль активності пропонує модуляторну дію на дофамінергічні функції, явно відмінні від відомих сполук, що належать до даних хімічних класів або ефектів, очікуваних від типових антагоністів або агоністів дофамінових рецепторів цих або інших хімічних класів.
Враховуючи участь дофаміну у великій різноманітності функцій ЦНеоС і клінічні недоліки в цей час доступних фармацевтичних засобів, що впливають на дофамінові системи, можна довести перевагу нових класів дофамінергічних модуляторів, присутніх в даному винаході, над відомими в цей час дофамінергічними сполуками в лікуванні деяких захворювань, що відносяться до дисфункції ЦНС, з точки зору ефективності, а також побічних ефектів.
Виявлено, що деякі сполуки згідно з даним винаходом володіють дивно хорошими фармакокінетичними властивостями, включаючи високу міру біодоступності при оральному застосуванні. Таким чином, вони є придатними для одержання фармацевтичних засобів для орального застосування. У попередньому рівні техніки не існує керівництва для одержання сполук з такими ефектами на дофамінові системи в мозку.
Фармакологія
Очевидно, що при психіатричних і неврологічних захворюваннях порушується нейротрансмісія в ЦНС. У багатьох випадках, наприклад, при шизофренії або хворобі Паркінсона, є застосовною, але не оптимальною, фармакотерапія, заснована на антагонізмі або агонізмі дофамінових рецепторів. У недавні роки багато зусиль було покладено на відкриття нових і селективних лігандів для субстратів дофамінового рецептора (БІ, 02, 03, 04, 05) з метою поліпшення ефективності і зниження побічних ефектів.
Даний винахід пропонує інші принципи для нових терапевтичних засобів, заснованих на взаємодії з дофаміновими системами. Сполуки згідно з даним винаходом володіють впливом на нейрохімію мозку, подібним впливу антагоністів дофамінових 02 рецепторів. На відміну від антагоністів дофамінового рецептора, що використовуються в цей час, сполуки даного винаходу показують відсутність або обмеження впливу на спонтанну локомоторну активність. Вони можуть викликати поведінкову активацію з одночасним підвищенням дрібномасштабних рухів, наприклад зупинки в центрі області реєстрації поведінки, подібно до зупинок, викликаних антагоністами дофаміну. Поведінкова активація є обмеженою, не досягаючи такого ж повного посилення активності, яке викликають прямі або посередні антагоністи дофаміну. Дивно, що переважні речовини можуть дійсно знижувати підвищення активності, викликане прямими або посередніми дофамінергічними агоністами, тобто д-амфетаміном і речовинами аналогічної дії.
Переважні структури є заміщеними в мета-положенні на ароматичному кільці. Прикладом такої сполуки є 3-(1-пропілпіперидин-4-ілуфеніловий ефір метансульфонової кислоти, який представлений нижче в прикладі 14. У пацюків ця сполука підвищує 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі з 1265574 (контролі) до 3208:223бнг/г тканини при 5ХОмкмоль/кг підшкірно в поєднанні з легким підвищенням поведінкової активності; 1485:5:328см/ЗОхв. (контролі) до 21262240см/3Охв. при 5Омкмоль/кг підшкірно, п-:4. Інший переважний приклад сполуки згідно з винаходом являє собою 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-пропілпіперидин, далі ілюстрований в прикладі б. У пацюків ця сполука підвищує 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі з 9142419 (контролі) до 1703:219нг/г тканини при 5Омкмоль/кг підшкірно. За подібним підвищенням обороту допаміну слідує тенденція в напрямі підвищення моторної активності з 20302299см/бОхв. до 287925398см/бОхв. р-0,14. У тварин, привчених до коробки вимірювання рухливості, сполука в прикладі 6,4-(З3-метансульфонілфеніл)-1- пропілпіперидин, підвищує поведінкову активність з 4762279см/бОхв. (контролі) до 1243ж72см/бОхв., р«е0,05, п-4, і 4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі з 9755223 (контролі) до 20742144нг/г тканини при 5Омкмоль/кг підшкірно р«е0,05, п-4.
Крім того, сполука, описана в прикладі 6,4-(З3-метансульфонілфеніл)-1-пропілпіперидин, має переважну здатність знижувати поведінкову активність, викликану як д-амфетаміном (1,5мг/кг підшкірно), так і дизолципіном (МК-801,1 0,7мг/кг інтраперитонеально). д-Амфетамінова гіперактивність знижується з 106944-2165см/6бОхв. до 183952344см/бохв., р«е0,05 п-4, при 5О0мкмоль/кг підшкірно сполуки, описаної в прикладі б, і поведінкова активність, викликана дизолципіном (МК-801) знижується з 32580-430Зсм/6бОхв. до 18197241389см/бОохв. р«е0,05 при 5О0мкмоль/кг підшкірно. До здивування сполука, описана в прикладі 6, доступна при оральному введенні (ГЕ) 8595 у пацюків.
На відміну від схожих сполук, описаних в МО 91/09594, у сполуки з прикладу 6, 4-(3- метансульфонілфеніл)-1-пропілпіперидин, відсутня спорідненість до сигма рецептору, «5095 придушення (НІ рта скріплення (у відповідності до способу вимірювання сигма скріплення, описаного 5пігауата У. еї а!., 1993,
Еншг. 9. Рпаптасої. 237, р.117) при 10мкмоль/л в мембранах головного мозку пацюків.
З метою демонстрації дивної дії сполук відповідно до винаходу, деякі із сполук порівнюють з подібними сполуками відомого рівня техніки. Таким чином, сполуки, придатні для порівняння із сполуками згідно з винаходом в порівняльних прикладах, не входять в об'єм даного винаходу, оскільки вони не виявляють бажаних властивостей.
Порівняльний приклад 1: 4-(4-метансульфонілфеніл)-1-пропілпіперидин ілюструє, що заміщення в пара- положенні дає неактивні сполуки. 4-(4-метансульфонілфеніл)-1-пропілліперидин не надає ефекту на 3,4- дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі, як показано в нейрохімічному експерименті; 988570 (контролі) нг/г тканини і 928ж51нг/г тканини при 5Омкмоль/кг підшкірно. 4-(4-метансульфонілфеніл)-1- пропілпіперидин не володіє бажаними властивостями.
Порівняльний приклад 2: Для подальшої ілюстрації важливості заміщення ароматичного кільця для одержання бажаних властивостей, 4-феніл-1-пропілліперидин демонструє відсутність активності при дослідженні поведінкової активності у пацюків, не підданих попередній обробці, з 3661 -494см/бОохв., контролі, до 2553-471см/бОхв., р»0,05, п-4, при ЗЗмкмоль/кг і відсутність впливу на 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі, як показано в нейрохімічному експерименті; 10275231 (контролі) нг/г тканини і 1190х27Онг/г тканини при ЗЗмкмоль/кг підшкірно, р»0,05, 4-феніл-1-пропілпіперидин також не надає бажаного придушення поведінкової активності при стимулюванні д-амфетаміном (з 17295:4738см/бОхв., д-амфетамін, до 1376422919см/бохв., п-4, р»»0,05 при ЗЗмкмоль/кг.
Порівняльний приклад 3: Крім того виявлено, що 1-феніл-4-пропілпіперазин, описаний в М/О 91/09594 як сполука, що зв'язує сигма рецептор, знижує поведінкову активність у заздалегідь не оброблених тварин з 33705227, контролі, до 192325204см/бОохв., п-4, р«е0,05 при ЗЗмкмоль/кг підшкірно, таким чином забезпечуючи бажані властивості.
Порівняльний приклад 4: Заміщення в орто-положенні, як проілюстроване на прикладі 1-(2-метоксифеніл)- 4-пропілпіперазину, дає сполуку, яка підвищує вміст З3,4-дигідроксифенілоцтової кислоти в смугастому тілі з 1028259 (контролі) нг/г тканини до З83бжб5нг/г тканини при БОмкмоль/кг підшкірно, п-4, р«0,05. Це супроводжується інгібуванням поведінкової активності, небажаної в даному винаході; з 1651 5300см/бОохв. (контролі) до 6734см/бОхв. при 5Омкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п-4.
Порівняльний приклад 5: Дуже важливі властивості заступників в мета-положенні. 1-пропіл-4-(3- трифторметилфеніл)піперазин підвищує вміст 3,4-дигідроксифенілоцтової кислоти в смугастому тілі з 10665246 (контролі) нг/г тканини до 3358:2162нг/г тканини при 50мкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п--4, однак, потім слідує придушення поведінки з 1244ж2341см/бОхв. (контролі) до 271-137 при 5Омкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п--4, таким чином не забезпечуючи бажані властивості.
Порівняльний приклад 6: Далі, сполука 3-(4-пропілпіперазин-1-іл)бензонітрилу підвищує вміст 3,4-
дигідроксиоцтової кислоти в смугастому тілі з 14325257 (контролі) нг/г тканини до 4498:234нг/г тканини при 100мкмоль підшкірно р«0,05, п:-:4, і знижує зміст 5-гідроксіндолоцтової кислоти з 630216 (контролі) нг/г тканини до 484:26бнг/г тканини при 10О0мкмоль/кг, р«е0,05, п-4. За цими ефектами слідує придушення поведінкової активності з 39592-688см/бОхв. (контролі) до 6342266 при 100мкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п--4, таким чином не забезпечуючи властивості, бажані в даному винаході. 3-(4-пропілпіперазин-1-іл)бензонітрил володіє наступними властивостями: т.пл. 15972 (фумарат). МС т/ (відносна інтенсивність 70еВ) 229 (МУ, 28), 200 (рр), 157 (27), 129 (22), 70 (25).
Порівняльний приклад 7: Інший приклад значення заступника являє собою препаративний приклад 14, який також не надає впливу на 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі; з 1121236 (контролі) нг/г тканини до 1169:42нг/г тканини при 5О0мкмоль/кг підшкірно.
Порівняльний приклад 8: Фізико-хімічні властивості, що надаються заступником на основному азоті також важливі для одержання бажаного профілю. Неможливо використати будь-який заступник, наприклад, 1- фенетил-4-(З-трифторметилфеніл) піперазин, описаний як ліганд сигма рецептора в УУО 91/09594 і МО 93/00313, який має деякий вплив на 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі; з 8525233 (контролі) до 140бж77нг/г тканини при 5БОмкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п-4, а також знижує як кількість 5- гідроксіндолоцтової кислоти в смугастому тілі з 3582420 (контролі) до 289:216бнг/г тканини при 5Омкмоль/кг підшкірно р«е0,05, п-4, так і серотонін (5-НТ) з 379410 (контролі) до 282526нг/г тканини при 50мкмоль/кг підшкірно, ре0,05, п-4, що є небажаною властивістю відповідно до даного винаходу, але як повідомляється
ІС50 20,3 при 5-НТіа рецепторі (М/О 93/00313).
Порівняльний приклад 9: Крім того, 1-бензил-4-(3-метансульфонілфеніл)піперидин, і 3-(1- бензилпіперидин-4-іл)у фенол, сполуки з бензильним заміщенням на основному азоті, обидва мають небажані властивості для скріплення З серотоніновими системами мозку. 1-бензил-4-(3- метансульфонілфеніл)піперидин підвищує рівень 5-гідроксіндолоцтової кислоти в смугастому тілі з 4285220 (контролі) до 487ж7нг/г тканини при 5О0мкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п-:4, і знижує серотонін (5-НТ) з 442215 (контролі) до 345:218нг/г тканини при 50мкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п-4, і викликає синдром поведінкової активності зумовлений серотоніном (синдром поведінкової активності, зумовлений серотоніном, наприклад,
ТискКІерапк еї аї., 1985, Еицг. 9. РПаптасої, 106, рр.271-282).. 3-(1-бензилпіперидин-4-іл)уфенол володіє небажаною здатністю підвищувати рівень 5-гідроксіндолоцтової кислоти в смугастому тілі з 404531 Онг/г тканини до 492:26нг/г тканини при 50мкмоль підшкірно, р«е0,05, п--4, і знижує серотонін в лімбічній області (5-
НТ) з 73418 (контролі) до 677:2Онг/г тканини при 5Омкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п-4.
Порівняльний приклад 10: Заміщення на основному азоті у відповідності до /2-|4-(3- метансульфонілфеніл)піперазин-1-іл|-етанолу, (описаного в В 20277030), дає сполуки, які неактивні в тесті поведінкової активності; з 3238-1089 см/60 хв. (контролі) до 37822962см/6бОхв. при ЗЗмкмоль/кг, підшкірно ре0,05, п--4, а також в нейрохімічному тесті; впливає на 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту в смугастому тілі; з 11585126 (контролі) до 1239:2162нг/г тканини при ЗЗмкмоль/кг підшкірно, р«е0,05, п-4.
Сполуки згідно з винаходом особливо придатні для лікування захворювань центральної нервової системи і особливо, для лікування захворювань, опосередкованих дофаміном. Вони можуть, наприклад, використовуватися для зниження симптомів при порушенні настрою, при ожирінні, як аноректичний агент і при інших порушеннях харчування, для поліпшення когнітивних функцій і пов'язаних з ними емоційних розладів, для поліпшення когнітивної і моторної дисфункції, пов'язаної з порушеннями розвитку, для виправлення всіх симптомів шизофренії і шизофреноподібних захворювань, а також і інших психозів, для поліпшення існуючих симптомів, а також для попередження виникнення нових психічних виявів, для регулювання патологічних станів, пов'язаних з вживанням їжі, кави, чаю, алкоголю, лікарських засобів, що спричиняють звикання, і т.д.
Таким чином, сполуки згідно з винаходом можуть використовуватися для лікування симптомів при, наприклад: - шизофренії і інших психотичних захворюваннях, таких як кататонічна, гебефренічна, параноїдна, резидуальна або диференціальна шизофренія; шизофреноподібні захворювання; шізоафективні захворювання; маревні стани; короткі психотичні розлади, психотичний розлад внаслідок загального хворобливого стану з маренням і/або галюцинаціями; - розлади настрою, такі як, наприклад, дистимічні розлади і великі депресивні розлади; біполярні розлади, наприклад, біполярний | розлад, біполярний ІІ розлад і циклотимічний розлад; розлад настрою внаслідок загального хворобливого стану з депресивними і/або маніакальними рисами; і розлад настрою, викликаний певними речовинами; - тривожні розлади, такі як гострий стресовий розлад, агорафобія без панічного розладу в епікризі; тривожний розлад внаслідок загального хворобливого стану, генералізований тривожний розлад, обсесивно- компульсивний розлад, панічний розлад з агарофобією, панічний розлад без агарофобії, посттравматичний стресовий розлад, специфічна фобія, соціальна фобія і тривожний розлад, викликаний певними речовинами; - розлади харчування, такі як нервова анорексія, нервова булімія і ожиріння; - розлади сну, такі як дисомнія, наприклад, розлад сну, пов'язаний з диханням, розлад сну з порушенням циркадного ритму, гіперсомнія, безсоння, нарколепсія і розлад нормального циркадного ритму; - не класифіковані розлади імпульсивного контролю, такі як розлад імпульсивного контролю, що характеризується декількома окремими епізодами втрати контролю за агресивними спонуками, клептоманія, патологічна азартність, піроманія і трихокриптоманія; - особові розлади, такі як параноїдний, шізоїдний або шізотипічний розлад, антисоціальне, прикордонне, лицемірство і нарцисизм; і замкненість, залежність, обсесивно-компульсивний розлад; - викликані медикаментозними засобами розлади рушення, такі як нейролептичний індукований паркінсонізм, нейролептичний злоякісний синдром, нейролептично індукована і віддалена дистонія, нейролептично індукована акатизія, нейролептично індукована віддалена дискінезія, медикаментозно- індукований тремор і медикаментозно-індуковані дискінезії; - викликані речовинами розлади, такі як зловживання, залежність, тривожні розлади, інтоксикація,
токсичний делірій, психотичні розлади, психотичні розлади з маренням, розлади настрою, стійкий амнестичний розлад, стійка деменція, стійкий розлад сприйняття, статеві дисфункції, розлад сну, синдром скасування, абстинентний делірій внаслідок зловживання алкоголем, амфетаміном (або амфетамін-подібними речовинами), кофеїном, гашишем, кокаїном, галюциногенами, леткими препаратами, нікотином, препаратами опію, фенциклідином (або фенциклідин-подібними речовинами), седативними речовинами, гіпнотичними речовинами, і/або транквілізаторами; - розлади, уперше діагностовані в дитинстві або юності, такі як олігофренія, розлад навчання, розлад моторних навичок, наприклад, розлад розвитку координації; комунікаційні розлади, наприклад, розлад виразності мови, фонологічний розлад, розлад сприйняття-вираження мови і заїкання; розлад розвитку, що розповсюджується, наприклад, хвороба Аспергера, аутизм, дитяча дезинтеграція, хвороба Рета, дефіцит уваги і руйнівна поведінка, наприклад, дефіцит уваги/гіперактивність, розлад поведінки і опозиційна непокора; розлади харчування і годування немовлят або дітей раннього віку, наприклад, розлад годування немовлят або дітей раннього віку, пікацизм, розлад жування; тики, наприклад, хронічний моторний або голосовий тик і розлад Туретта; інші розлади дитячого або юнацького віку, наприклад, виборчий мутизм і стереотипічний розлад рушення; - делірій, деменція, амнестичні і інші родинні захворювання, такі як хвороба Альцгеймера, Крейтцифельдта-
Якоба, аєаа травма, хвороба Гентінгтона, ВІЛ, хвороба Піка, і дифузна деменція Леві; - конверсивна істерія; - стани, пов'язані з нормальним старінням, такі як розлад рушійних функцій і ментальних функцій; - хвороба Паркінсона і родинні захворювання, така як множинна системна атрофія, наприклад, стриальна дегенерація, оливопонтоцеребелярна атрофія, синдром Шая-Джейджера; прогресивний супрануклеарний параліч; кортикобазальна дегенерація; і судинний паркінсонізм; - тремори, такі як істотний, ортостатичний, тремор в спокої, церебелярний і вторинний тремор; - головні болі, такі як мігрень, гемікранія, головний біль напруження і параксизмальний головний біль; - розлади рушення, такі як дискінезії наприклад, при загальних медичних станах, вторинні після травматичного або судинного інсульту, гемібалізм, атетозна, хорея Сиденгама і пароксизмальна дискінезія; синдром Екбома (гезйевзз Ієдв5), хвороба Вільсона, хвороба Галервордена-Шпатца; - при реабілітаційному лікуванні, наприклад, реабілітація після судинного або травматичного пошкодження мозку; - біль при станах, що характеризуються підвищенням м'язового тонусу, таких як фіброміалгія, м'язово- лицевий синдром, дистонія і паркінсонізм; а також - стани, родинні переліченим вище, які попадають в більш широкий клас захворювань, але не відповідають критеріям якого-небудь конкретного захворювання в межах цих класів.
Синтез
Синтез даних сполук проводиться способами, звичайними для синтезу родинних ним відомих сполук.
Синтез сполук формули 1, загалом, включає взаємодію проміжних речовин, що містять алкільну групу, з проміжними піперидином або піперазином, що містить аміно групу формули 2:
Кк б -
Сн
Звичайний спосіб синтезу даних сполук складається у використанні алкіл йодиду (наприклад, 1-пропіл- йодиду). Альтернативно, на алкільній групі, звичайно, можуть використовуватися інші йдучі групи крім йодиду, такі як сульфонати, особливо метансульфонат або толуолсульфонат, група брому і ним подібні. Алкільні проміжні сполуки взаємодіють з відповідним аміном в присутності будь-якого відповідного вловлювача кислоти. Відповідними вловлювачами кислоти є звичайні основи, такі як карбонати, бікарбонати і гідроксиди лужних або лужноземельних металів, як і деякі органічні основи, такі як триалкіламіни і триалканоламіни.
Реакційним середовищем для подібних реакцій може бути будь-який відповідний органічний розчинник, інертний в лужних умовах; можуть використовуватися ацетонітрил, складні ефіри, такі як етилацетат і йому подібні, і галогеновані алканові розчинники. Звичайно реакції проводяться при підвищеній температурі реакційної суміші, наприклад, від температури навколишнього середовища до температури кипіння із зворотним холодильником, особливо від 507С до близько 10070.
Інший зручний спосіб синтезу даних сполук включає відновне амінування аміном формули: 1 о 2)
Кн з альдегідом або кетоном, або в присутності поновлюючого агента, такого як ціаноборгідрид натрію або триацетоксиборгідрид натрію, або з подальшим відновленням, наприклад, використовуючи каталітичне гідрування, одержуючи відповідну сполуку формули 1.
Сполука формули З
ГІ б :
Св,
де Х-М, одержують взаємодією сполук формули 4 т
С (9) ни із сполуками формули 5: іх (5) шин де 7 являє собою йдучу групу, подібну йодиду. Звичайно, на алкільній групі можуть використовуватися і інші йдучі групи, крім йодиду, такі як сульфонати, особливо метансульфонат, або толуолсульфонат, група брому і ним подібні. Алкільна проміжна речовина взаємодіє з відповідним аміном в присутності будь-якого відповідного вловлювача кислоти. Відповідними вловлювачами кислоти є звичайні основи, такі як карбонати, бікарбонати і гідроксиди лужних або лужноземельних металів, як і органічні основи, такі як триалкіламіни і триалканоламіни. Реакцію проводять у відповідному розчиннику, такому як н-бутанол, з нагріванням при близько 50-15070.
Сполуки формули 1, де Х-М також одержують взаємодією сполук формули 6:
Сх в ке з арилом, заміщеним йдучою групою формули 7: з! (7) 2 де 7 являє собою галогенід, наприклад хлор, бром, йод, або сульфонат, наприклад, -О502СЕз або -0502Е в присутності основи і каталізатора у вигляді перехідного металу з нульовою валентністю, такого як РЬ або Мі, відповідно до відомого способу (Теїгапеагоп І еЦегв, моІ.37, 1996, 4463-4466, 9. Огд. Спет., моі!.61, 1996,1133- 1135).
Каталізатор, переважне Ра, володіє здатністю утворювати лігандний комплекс і зазнавати окислювального приєднання. Типовий Ра каталізатор являє собою Раз(ара)з, (де дра відноситься до дибензилиденацетону),
РА(РРз)а, РЯА(ОАс)»2 або Расі» Р (о-ю1)з|2, і типові фосфінові ліганди являють собою ВІМАР, Р(о-йо1)з, аррі і ним подібні. Відповідними вловлювачами кислоти є звичайні основи, такі як карбонати, бікарбонати і алкілоксиди лужних або лужноземельних металів, як і деякі органічні основи, такі як триалкіламіни і триалканоламіни.
Реакційним середовищем для подібних реакцій може бути будь-який загальноприйнятий органічний розчинник, інертний в лужних умовах; відповідними розчинниками є ацетонітрил, толуол, діоксан, НМЛ СМ- метил-2-піролідон), ДМЕ (диметоксіетан), ДМФ. (М,М-диметилформамід), ДМСО (диметилсульфоксид) і ТГФ (тетрагідрофуран). Звичайно реакції проводять при підвищеній температурі реакційної суміші, наприклад, від температури навколишнього середовища до температури кипіння із зворотним холодильником, особливо від 50"С до близько 12020.
Сполуки формули 1, де Х-М, також одержують взаємодією сполук формули б з арилом, заміщеним йдучою групою (наприклад, Е або СІ), за допомогою реакції нуклеофільного ароматичного заміщення в присутності основи, як пояснювалося вище.
Сполуки формули 1, де ХАСН, також одержують шляхом каталізованої перехідним металом реакції перехресного скріплення, відомої фахівцям в даній області техніки як, наприклад, реакції Бигикі і ЗШІе.
Реакції можуть проводитися між сполуками формули 8: ї-я ; (8) "и де М являє собою, наприклад, діалкілборан, діалкенілборан або боронову кислоту (наприклад, ВЕБ,
В(ОН)» (пунктирні лінії можуть являти собою подвійні зв'язки) або триалкіламін (наприклад, бпМез, ЗпВиз), і арил, заміщений йдучою групою формули 7: 3; (7) 2 (визначення 2 дивись вище) в присутності основи і каталізатора у вигляді перехідного металу з нульовою валентністю, такого як РЬ або Мі, відповідно до відомих способів |СНет. РНапт. Виї!., моІ.33, 1985, 4755-4763,
У. Ат. Спет. бос, моІ.109, 1987, 5478-5486, Темапеадгоп Гей., моіІ.33, 1992, 2199-2202). Крім того, М може являти собою цинк- або магнійгалогенідну групу (наприклад, 2пСі», 2пВіг, 7піг2, МаВіг, Маг) відповідно до відомих способів (Теїгапедгоп І еїї., моІ.33, 1992, 5373-5374, Теігапедіоп І еїї, моІ.37, 1996, 5491-5494).
Каталізатор, переважне Рр, володіє здатністю утворювати лігандний комплекс і піддаватися окислювальному приєднанню. Визначення лігандів, основ і розчинників представлено вище.
Альтернативно, каталізовані перехідним металом реакції перехресного скріплення проводяться з протилежною картиною заміщення:
кі 0 Ш гетероарилом/алкенілом, заміщеними йдучою групою формули 10: й в присутності основи і каталізатора у вигляді перехідного металу з нульовою валентністю, такого як Ра і
Мі, відповідно до нових способів, обговорених в попередньому розділі.
Сполуки формули 11: 4 б що можуть бути одержані каталітичним гідруванням тетрагідропіридину або піридину з попереднього розділу, використовуючи стандартний спосіб, відомий в рівні техніки, звичайно з паладієм на вуглеці, РЮ:» або нікелем
Ренею як каталізатором. Реакцію проводять в інертному розчиннику, такому як етанол або етилацетат, в присутності або відсутності протонової кислоти, такої як оцтова кислота або НСІ. Коли піридинове кільце є кватернізованим алкільною групою, кільце може бути частково відновлене МаВвВНа. або МасмМмВнНеи, даючи тетрагідропіридиновий аналог, який може далі відновлюватися каталітичним гідруванням.
Інший зручний спосіб синтезу сполук формули 1, де Х:СН, також здійснюється обробкою арилгалогенідів формули 7: 3; (7) 2 де 7 являє собою СІ, Вг або І, з алкіллітієвими реагентами, наприклад, бутиллітієм, втор-бутиллітієм або трет-бутиллітієм, переважне бутиллітієм, або Ма (реакція Грін'яра) в інертному розчиннику. Відповідні розчинники включають, наприклад, ефір або тетрагідрофуран, переважне тетрагідрофуран. Температура реакції знаходиться в інтервалі від близько -1107С до близько 60"С. Утворені подібним чином проміжні аніони літію або аніони магнію можуть потім далі взаємодіяти з відповідним електрофілом формули 12:
Фі п)
А де А визначається, як захисна група, подібна І-Вос /(трет-бутоксикарбоніл), Етос (флуоренілметоксикарбоніл), Ср: (бензилоксикарбоніл) або алкільна група, подібна бензилу.
Необхідно, щоб гідроксигрупа утворених проміжних речовин формули 13: о (3)
А була видалена таким чином, щоб в результаті вийшла сполука формули 1 (Х:СН).
Дана стадія може проводитися одним з декількох стандартних способів, відомих в рівні техніки.
Наприклад, тіокарбонільне похідне (наприклад, ксантат) може бути одержане і видалене вільнорадикальним способом, відомим в області техніки. Альтернативно, гідрокси група може бути видалена відновленням джерелом гідриду, таким як триетилсилан, в кислотних умовах, використовуючи, наприклад, трифтороцтову кислоту або бортрифторид. Реакція відновлення може проводитися без розведення або в розчиннику, такому як метиленхлорид. Ще одним альтернативним способом є спочатку перетворення гідроксильної групи у відповідну йдучу групу, таку як тозилат або хлорид, використовуючи стандартні способи. Идуча група потім віддаляється за допомогою нуклеофільного гідриду, такого як, наприклад, літій алюміній гідрид. Ця остання реакція проводиться звичайно в інертному розчиннику, такому як ефір або тетрагідрофуран.
Інший альтернативний спосіб видалення гідроксильної групи складається спочатку в дегідруванні спирту до олефіну такими реагентами, як сіль Бургеса |У. Огд. Спет., моі.38, 1973, 26| з подальшим каталітичним гідруванням подвійного зв'язку при стандартних умовах з таким каталізатором, як паладій на вуглеці. Спирт також може бути дегідрований до олефіну обробкою кислотою, такою як пара-толуолсульфокислота або трифтороцтова кислота.
Захисна група А віддаляється при стандартних умовах, відомих фахівцям в даній області. Наприклад, 1Ї-
Вос розщеплення звичайно проводиться з трифтороцтовою кислотою або чистою, або в поєднанні з метиленхлоридом. Е-тос звичайно відщеплюється простою основою, такою як аміак, піперидин або морфолін, звичайно в полярному розчиннику, такому як ДМФ і ацетонітрил. Коли А являє собою Ср7 або бензил, вони звичайно відщеплюються в умовах каталітичного гідрування. Бензильна група також може відщеплюватися в умовах М-деалкілування, такого як обробка а-хлоретилхлорформіатом |У. Огд. Спет., моіІ.49, 1984,2081-20821.
Крім того, можливо перетворити радикал Ні в сполуці формули 1 в інший радикал Ні наприклад, окисленням метил сульфіду в метил сульфон (наприклад, т-хлорпероксибензойною кислотою), заміщенням трифлатної або галогенідної групи ціаногрупою (наприклад, каталізованим паладієм ціануванням), заміщенням трифлатної або галогенідної групи кетоном (наприклад, каталізованої паладієм Неск реакцією бутилвінілловим ефіром), заміщенням трифлатної або галогенідної групи карбоксамідом (наприклад, каталізованим паладієм карбонілюванням) або розщепленням або, наприклад, перетворенням метокси групи у відповідне гідроксильне похідне, яке може далі перетворюватися у відповідний мезилат або трифлат.
Терміни мезилат і трифлат відносяться до О5О2СНз, СНз5О»з або О502СЕз, СЕз5О»з, відповідно.
Загалом можна сказати, що загальний процес одержання даних сполук має шість основних варіантів, які можуть бути коротко описані таким чином: у відповідності до схеми 1: Я ге о
Се ода ем со хеМмлНасес бе у відповідності до схеми З: щ й ни Велокввнвіньняй. ві І о ся як бони (У зо веулюжна Ж кба в о сцжес евкеинех хі Тю. рук) хем, стави сб збо у віхловідності до схом х: ія ; ва ж їк . скзика пн, Пн Іф пи бо віюваності дю» схемі 4; ї кі
Я етерів : збе у відпсевідності д»схеми Я:
Ян тзтиюунчонИ її «Кйс-змовмєтю є Бадекь
Фу пит (2 жала смрмо Жлуму труму; У мейл ий - сбою Ши УМ ОЗ (озкіхн, ВОВО», зби
ЕМрожірі
БО у ВідДпОВіЖЯОЄСт ДО сис редьки у Віменкиха ЖК уесинія ; А я Вмяю ї в. оо
С пе яр нин : й ТО Піх 8 в
Як використовується тут термін С1-Са алкіл відноситься до алкілу, що містить 1-4 атоми вуглецю в будь- якій ізомерній формі. Різні вуглецеві фрагменти визначаються таким чином: алкіл відноситься до аліфатичного вуглеводневого радикала і включає форми з розгалуженим і нерозгалуженим ланцюгом, такі як метил, етил, н- пропіл, ізо-пропіл, н-бутил, ізо-бутил, втор-бутил, трет-бутил. Термін циклоалкіл відноситься до радикала насиченого циклічного вуглеводню, такого як циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил.
Термін «хворий», що використовується тут, відноситься до індивідуума, потребуючого лікування відповідно до винаходу.
Термін «лікування», що використовується тут, відноситься як до лікування з метою лікування або полегшення захворювання або стану, так і до лікування з метою попередження розвитку захворювання або стану. Лікування може проводитися як в гострій так і в хронічній формі захворювання.
Як органічні, так і неорганічні кислоти можуть використовуватися для утворення нетоксичних фармацевтично прийнятних адитивних солей кислот сполук згідно з винаходом. Прикладами кислот є сірчана, азотна, фосфорна, хлористоводнева, лимонна, оцтова, молочна, винна, пальмова, етандисульфонова, сульфамова, сукцинова, циклогексилсульфамова, фумарова, малеїнова і бензойна кислота. Ці солі легко одержати способами, відомими в області техніки.
Фармацевтичні композиції, що містять сполуку згідно з винаходом також можуть містити речовини, що використовуються для полегшення виробництва фармацевтичного препарату або введення препаратів. Такі речовини добре відомі фахівцям в цій області і можуть, наприклад, бути фармацевтично прийнятними ад'ювантами, носіями і консервантами.
У клінічній практиці сполуки, що використовуються відповідно до даного винаходу, звичайно вводяться орально, ректально або шляхом ін'єкцій, або в формі фармацевтичних препаратів, що включають активний інгредієнт, або в формі вільної основи, або у вигляді фармацевтично прийнятної нетоксичної адитивної солі кислоти, такої як хлористоводнева, молочна, оцтова, сульфаматна сіль, в поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм. Носій може бути твердим, напівтвердим або рідким. Звичайно активна речовина складає від 0,1 до 9995 по вазі від ваги препарату, більш характерно від 0,5 до 2095 від ваги препарату, призначеного для ін'єкцій, і від 0,2 до 5095 від ваги препарату, придатного для орального введення.
Для одержання фармацевтичних препаратів, що містять сполуку згідно з винаходом, у вигляді одиничної дозованої форми для орального введення вибрана сполука може бути змішана з твердим ексципієнтом, наприклад, лактозою, сахарозою, сорбітом, манітом, крохмалем, таким як картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин, похідними целюлози, зв'язуючою речовиною, такою як желатин або полівінілпіролідин, і змащувальним агентом, таким як стеарат магнію, стеарат кальцію, поліетиленгліколь, віск, парафін і ним подібні, і потім спресована в таблетки. Якщо потрібні таблетки з покриттям, вміст, одержаний як описано вище, може бути покритий концентрованим розчином цукру, який може містити, наприклад, гуміарабік, желатин, тальк, діоксид титана і ним подібні. Альтернативно, таблетки можуть бути покриті полімером, відомим фахівцям в цій області, розчиненим в легко леткому органічному розчиннику або змішаним з органічними розчинниками. Барвники можуть додаватися до цих покриваючих речовин для полегшення відмінності між таблетками, що містять різні активні речовини або різні кількості активної сполуки.
Для одержання м'яких желатинових капсул активна речовина може бути змішана з, наприклад, рослинною олією або поліетиленгліколем. Тверді желатинові капсули можуть містити гранули активної речовини, використовуючи або згадані ексципієнти для таблеток, наприклад, лактозу, сахарин, сорбіт, маніт, крохмаль (наприклад, картопляний крохмаль, кукурудзяний крохмаль або амілопектин), похідні целюлози або желатин.
Також рідкі або напіврідкі лікарські форми можуть наповнювати тверді желатинові капсули.
Дозовані одиниці для ректального введення можуть бути розчинами або суспензіями, або можуть бути одержані в формі супозиторіїв, що містять активну речовину в суміші з нейтральною жирною основою, або желатинових ректальних капсул, що містять активну речовину в суміші з рослинною олією або парафіновим маслом. Рідкі препарати для орального введення можуть бути в формі сиропів або суспензій, наприклад, розчини, що містять від 0,295 до близько 20905 по вазі активної описаної тут речовини, інше складає цукор і суміш етанолу, води, гліцерину і пропіленгліколю. Необов'язково такі рідкі препарати можуть містити фарбувальні агенти, ароматизатори, сахарин і карбоксиметилцелюлозу як згущувач або інші ексципієнти, відомий фахівцям в даній області.
Розчини для парентерального введення шляхом ін'єкцій можуть бути одержані у водному розчині водорозчинних фармацевтично прийнятних солей активної речовини, переважно в концентрації від 0,595 до близько 10925 по вазі. Ці розчини можуть також містити стабілізуючі агенти і/або буферні агенти і можуть бути легко забезпечені в ампулах у вигляді різних дозованих одиниць. Використання і введення хворому, потребуючому лікування в клініці очевидно для фахівця в даній області.
Додатково потрібно вважати, що даний винахід також включає стереоізомери, а також оптичні ізомери, наприклад, суміші енантіомерів, а також окремі енантіомери і діастереоіїзомери, які виникають внаслідок структурної асиметрії певних сполук поточного ряду. Розділення різних ізомерів проводиться з використанням різних способів, добре відомих фахівцям в даній області.
При терапевтичному лікуванні ефективна кількість або терапевтична кількість сполук згідно з винаходом складає від близько 0,01 до близько 500мг/кг ваги тіла на день, переважно 0,1-10мг/кг ваги тіла на день.
Сполуки можуть вводитися будь-яким відповідним шляхом, таким як пероральний або парентеральний. Денна доза переважно вводиться в окремими дозами 1-4 рази на день.
Фахівцям в даній області відомо, що заміщення водню в незаміщеному положенні в ароматичному кільці атомом фтору може блокувати можливість ферментативного гідроксилювання, яке дає сполуки з низькою оральною біодоступністю. Подібний вид обміну (Н на Е) рідко змінює фармакологічний профіль. Так, в деяких випадках для поліпшення оральної біодоступності важливо ввести атом фтору в незаміщене положення в ароматичному кільці сполуки формули 1.
Далі винахід ілюструється приведеними нижче прикладами, які жодним чином не призначені для обмеження області винаходу.
Приклад 1 1-(3-метансульфонілфеніл)-4-пропілпіперазин
Суспензію 1-(З-метансульфонілфеніл)піперазину (350О0мг) і розмолотого К»2СОз (403мг) перемішують в
СНзСМ (25мл) при кімнатній температурі. Додають 1-йодпропан (712мкл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом ночі. Реакційну суміш фільтрують, і леткі речовини випаровують у вакуумі.
Маслянистий залишок хроматографують на колонці окислу кремнію з Меон:СНесСіІ» (1:30 (об./06.)) як елюентом. Збір фракцій, що містять чистий продукт, і випаровування розчинника дає чистий 1-(3- метансульфонілфеніл)-4-пропілпіперазин (220мг). Амін перетворюють в НСІ сіль і перекристалізовують з етанолу/діетилового ефіру: т.пл. 23370. МО ті/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 282 (МУ, 30), 254 (15), 253 (рр), 210 (17), 70 (21).
Наступні сполуки відповідно до прикладів 2-11 одержують таким же способом, який описаний в прикладі 1.
Приклад 2 1-пропіл-4-(З-трифторметансульфонілфеніл)піперазин
Ме т/» (відносна інтенсивність, 70еВ) 336 (М", 16), 307 (рр), 77 (18), 70 (38), 56 (23).
Приклад З 1-(3-(4-пропілпіперазин-1-іл)феніл|етанон
Виходячи з 1-(3-піперазин-1-ил-феніл)етанону і п-РіІ-І: топл. 1-19" (оксалат), МС т/: (відносна інтенсивність, 70еВ) 246 (Мк, 10), 217 (33), 132 (18), 70 (рр), 56 (41); ВГО,23 (ЕоАС).
Приклад 4 1-пропіл-4-(З-трифторметилфеніл)піперидин
Виходячи з 4-(З-трифторметилфеніл)піперидину і п-Р'-І: т.пл. 19572 (НСІ), МС ту/»з (відносна інтенсивність,
7бев) 271 (М'ї, 4), 243 (16), 242 (рр), 159 (13), 70(49).
Приклад 5 1-бутил-4-(З-трифторметилфеніл)піперидин
Виходячи з 4-(3З-трифторметилфеніл)піперидину і п-Ви-Ві: толпл. 222"С (НС), МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 285 (МУ, 3), 243 (12), 242 (рр), 70 (51), 56(17).
Приклад 6 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-пропілпіперидин
Т.пл. 20070 (НС), МО т/ (відносна інтенсивність, 7б0еВ) 281 (МУ, 5), 252 (рр), 129(20), 115 (20), 70 (25).
Приклад 7 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-пропіл-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Виходячи з 4-(3-метансульфонілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину і йодпропану: МС т/: (відносна інтенсивність, 70еВ) 279 (МУ, 26), 250 (рр), 171 (6), 128(12), 115(8).
Приклад 8 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-етилпіперидин
Виходячи з 4-(3-метансульфонілфеніл)піперидину і йодетану: т.пл.158"С (НС). МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 267 (МУ, 20), 252 (рр), 130 (10), 115 (12), 84 (20).
Приклад 9 1-ізопропіл-4-(3-метансульфонілфеніл )піперидин
Виходячи з 4-(З-метансульфонілфеніл)піперидину і ізопропілброміду: т.пл. 2207С (НС). МС т/г (відносна інтенсивність, 7б0еВ) 281 (МУ, 4), 266 (рр), 187 (5), 129(5), 115 (5).
Приклад 10 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-бутилпіперидин
Виходячи з 4-(3-метансульфонілфеніл)піперидину і п-ВиСІ. МО т/ (відносна інтенсивність, 7беВ) 295 (МУ, 3), 252 (рр), 130 (5), 115 (3), 70 (8).
Приклад 11 1-иеобутил-4-(3-метансульфонілфеніл)піперидин
Виходячи з 4-(З-метансульфонілфеніл)піперидину і ізобутилброміду: т.пл. 21272 (НСІ). МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 295 (МУ, 1), 252 (80), 129 (40), 115(50), 70 (рр).
Приклад 12 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)бензонітрил
Розчин 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)бензаміду (З5Омг) і РОСІз (З2бмкл) в сухому ДМФ (бмл) нагрівають при 80"С протягом З годин в атмосфері аргону. Випаровування розчинника дає темний маслянистий залишок, який розчиняють у воді. Розчин підлужують і екстрагують СНоСі». Об'єднані органічні фази сушать (Мо5О»4), фільтрують і випаровують. Маслянистий залишок хроматографують на колонці окислу кремнію з МЕОН:СНесі» (1:19 (об./об.)) як елюентом. Збір фракцій, що містять чистий продукт, і випаровування розчинника дає чистий 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)бензонітрил (127мг). Амін перетворюється в фумаратну сіль і перекристалізується з етанолу/діетилефіру: т.пл. 122702; МО т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 228 (М", 2), 199 (42), 129 (26), 70 (рр), 56 (53).
Приклад 13 1-втор-бутил-4-(З3-метансульфонілфеніл)піперидин 4-(3-метансульфонілфеніл)піперидину гідрохлорид (20Омг), крижану оцтову кислоту (4,4мг) і 2-бутанон (Б.їмг) змішують в 1,2-дихлоретані (бмл). До розчину додають триацетоксиборгідрид (23,5мг), і реакційну суміш перемішують при кімнатній температурі в атмосфері азоту протягом 5 годин (2.1.0. аналіз показує завершення реакції). Реакцію гасять насиченим водним МанНсСоОз, і продукт екстрагують СНеоСі». Об'єднані органічні фази сушать (Мо5О4), фільтрують, і розчинник випаровують, одержуючи 1-втор-бутил-(3- метансульфонілфеніл)піперидин у вигляді маслянистого залишку. Продукт хроматографують на колонці окислу кремнію з СНеСіІг:Меон (9:1(06./06.)) як елюентом. Збір фракцій, що містять чистий продукт, і випаровування розчинника дають чистий амін (15мг, 7195); МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 295 (МУ, 1), 280 (7), 266 (рр), 187 (4), 129 (4).
Приклад 14 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфеніловий складний ефір метансульфонової кислоти
Розчин 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфенолу (34Омг) і триетиламіну (187мг) в 20мл СНоСі» охолоджують до 0"С. Потім по краплях додають метансульфонілхлорид (194мг), розчинений в 10мл СНесі». Реакційній суміші дозволяють нагрітися до кімнатної температури і потім перемішують протягом 2,5 годин при 25"7С. Нарешті, реакцію гасять водою. Органічні шари розділяють і промивають 1095 НСІ і потім 1095 МагСбОз.
Після сушки (Моа5Ом4) розчинник видаляють при зниженому тиску. Залишок хроматографують на колонці окислу кремнію, використовуючи Меон:СНесі» (1:9(об./06.)) як елюент. Фракції, ті, що містять чистий 3-(1- пропілпіперидин-4-іл) феніловий ефір метансульфонової кислоти збирають, і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 206бмг названої в заголовку сполуки. (МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 297 (МУ, 3), 268 (рр), 189 (24), 131 (13), 79 (16).
Наступні сполуки в прикладах 15-19 одержують таким же чином, як описано в прикладі 14.
Приклад 15 3-(1-етилпіперидин-4-іл/уфеніловий складний ефірметансульфонової кислоти
Виходячи з 3-(1-етилпіперидин-4-іл)уфенолу і метансульфонілхлориду: МС т/2 (відносна інтенсивність, 7бев) 283 (М", 6), 268 (рр), 189 (54), 131 (20), 79 (70).
Приклад 16 3-(1-бутилпіперидин-4-іл)уфеніловий складний ефір метансульфонової кислоти
Виходячи з 3-(1-бутилпіперидин-4-ілуфенолу і метансульфонілхлориду: МС т/: (відносна інтенсивність, 7бев) 311 (МУ, 3), 268 (рр), 189 (20), 131 (18), 79 (12).
Приклад 17
3-(4-пропілпіперазин-1-ілуфеніловий складний ефір метансульфонової кислоти
Виходячи з 3-(4-пропілпіперазин-1-ілуфенолу і метансульфонілхлориду: т.пл. 143-144"С (фумарат); МС т/2 (відносна інтенсивність, 7бев) 298 (МУ, 35), 269 (95), 121 (25), 84 (30), 70 (рр);
Приклад 18 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфеніловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти
Виходячи з 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфенолу і трифлату ангідриду: МС т/ (відносна інтенсивність, 7О0еВ) 351 (МУ, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (рр).
Приклад 19 3-(1-етилпіперидин-4-ілуфеніловий складний ефір трифторметансульфонової кислоти
Виходячи з 3-(1-етилпіперидин-4-ілуфенолу і ангідриду трифлату: МС т/г (відносна інтенсивність, 70еВ) 337 (М, 4), 322 (65), 189 (30), 131 (20), 69 (рр).
Приклад 20 1-І3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфеніл|етанон
До розчину, що перемішується /3-(1-пропілпіперидин-4-іл) фенілового складного ефіру трифторметансульфонової кислоти (З0О0мг) в ДМФ (4мл) в атмосфері аргону при кімнатній температурі послідовно додають Меїз (35бмкл), бутилвініловий ефір (82Змкл) 1,3-бісідифенілфосфіно)пропан (5Омг/) і
РА(ОАсС)» (19мг). Одержану в результаті суміш потім нагрівають до 80"С, і через 2 години реакцію зупиняють.
Додають 595 розчин хлористоводневої кислоти (бмл), і об'єднану суміш перемішують протягом 45 хвилин.
Потім додають СНесі», і фази розділяють. Водний шар потім екстрагують СНоСі». Об'єднані органічні фази сушать (Ма5О4), фільтрують і випаровують досуху. Сирий продукт очищають флеш-хроматографією (Меон:СнНесі» (1:9(о0о6./06.)). Збір фракцій, що містять чистий продукт і випаровування розчинника дає чистий 1-(3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфеніл|етанон (З5мг). МС т/з (відносна інтенсивність, 70еВ) 245 (МУ, 4), 216 (рр), 100 (19), 70 (36), 57 (13).
Приклад 21 1-пропіл-4-(З-трифторметилсульфонілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин 4-(З3--рифторметилсульфонілфеніл)піридин (0,3г) розчиняють в 1-йодпропані (2мл) і нагрівають до 1007 протягом 2 годин. Потім леткі речовини випаровують, і залишок розчиняють в абс. ЕЮН (20мл), і Мавна (340мг) додають по порціях при 20"С. Суміші потім дають нагрітися до кімнатної температури і перемішують протягом ночі. До суміші додають 1095 розчин Маг6СбОз (20мл). Водний шар екстрагують СНесСі», і об'єднані органічні фази сушать (Мо5О4), фільтрують і випаровують досуху. Сирий продукт очищають флеш- хроматографією (Меон:СНесі» (1:9(06./06.)). Збір фракцій, що містять чистий продукт, і випаровування розчинника дає чистий 1-пропіл-4-(З3-трифторметилсульфонілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (150мг). МС т/2 (відносна інтенсивність, 7беВ) 333 (М", 21), 305 (16), 304 (рр), 171 (14), 128 (14). НТ-0,55 (МеОнН).
Приклад 22 1-пропіл-4-(--3-трифторметилсульфонілфеніл)піперидин
Виходячи 3 0/0 1-пропіл-4-(З-трифторметилсульфонілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину, / 1-пропіл-4-(3- трифторметилсульфонілфеніл)піперидин виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 9. МО т/2 (відносна інтенсивність, 70евВ) 335 (М", 3), 307 (17), 306 (рр), 173 (26), 70 (10).
Приклад 23 1-аліл-4-(3-метансульфонілфеніл)піперидин
Виходячи з 4-(З-метансульфонілфеніл)піперидину і алілброміду названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в прикладі 1. МС п/з: (відносна інтенсивність, 70еВ) 279 (М", 74), 96 (рр), 82 (98), 68 (74), (93). ВІ-0,42 (Меон, 0,08 ЕЮАсС).
Приклад 24 4-(3-метансульфонілфеніл)-1-тетрагідрофуран-2-ілметил)піперидин
Виходячи з 4-(3-метансульфонілфеніл)піперидину і тетрагідрофурфурилхлориду названу в заголовку сполуку виділяють способом, описаним в прикладі 1. МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 323 (МУ, 1), 252 (рр), 129 (9), 115 (6), 70 (17). ВІ-0,3 (МеОнН, 0,03 ЕЮАсС).
Синтез проміжних продуктів, що використовуються у вищенаведених прикладах, описаний нижче в препаративних прикладах.
Препаративний приклад 1
Трет-бутиловий складний ефір 4-гідрокси-4-(3-метилсульфанилфеніл) піперидин-1-карбоновой кислоти 1-бром-3-метилсульфанілбензол (5,0г, 24,6бммоль) розчиняють в сухому ТГФ (40мл) і охолоджують до - 78"С в потоку аргону (г). п-Виї і (12,8мл, 2,5М в гексані, 31,9моль) додають по краплях через шприц, і реакційну суміш перемішують ще 30 хвилин при -78"С, потім температуру підвищують до 0"С протягом 5 хвилин і потім знижують до -78"С. Через шприц додають 1-трет-бутоксикарбоніл-4-піперидон (5,4г, 27,06бммоль), розчинений в сухому ТГФ (ЗОмл).
Реакційну суміш доводять до кімнатної температури і потім перемішують протягом 1 години, і нарешті, гасять насиченим розчином хлориду амонію (ЗОмл). Суміш екстрагують декілька разів ЕТОАс, і об'єднані органічні фази сушать (Мда5О»), фільтрують і випаровують досуху. Маслянистий залишок хроматографують на колонці окислу кремнію, використовуючи СНеСі»:Меон (19:1(о6./06.)) як елюент, одержуючи трет-бутиловий складний ефір 4-гідрокси-4-(З3-метилсульфанілфеніл) піперидин-1-карбонової кислоти (бг, 7690). МС т/г: (відносна інтенсивність, 7беВ) 323,1 (МУ, 6), 223,0 (11), 178,0 (7), 152 (3), 57,0 (рр), 56 (30).
Препаративний приклад 2 1-бензил-4-(З-метоксифеніл)піперидин-4-ол
Виходячи з 3-броманізолу (5г) і 1-бензил-4-піперидону (5,5г), виділяють 4,58г 1-бензил-4-(3- метоксифеніл)піперидин-4-олу способом, описаним в прикладі 1. МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 297 (МУ, 8), 279 (13), 206 (28), 146 (17), 91 (рр).
Препаративний приклад З 1-бензил-4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-4-ол
Виходячи з З-трифторметилиодбензолу (Зг) і 1-бензил-4-піперидону (2,1г) виділяють 1,75г названої в заголовку сполуки способом, описаним в прикладі 1. МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 335 (М", 29), 244 (22), 146 (19), 91 (рр), 56 (19).
Препаративний приклад 4 4-(3-метилсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Трет-бутиловий складний ефір 4-гідрокси-4--(3-метилсульфанілфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (3,97г) розчиняють в СНесі»г (500Омл), і однією порцією додають трифтороцтову кислоту (8Омл). Суміш кип'ятять із зворотним холодильником протягом 1 години і потім промивають двома порціями 1095 Маг2СбОз, сушать (Ма50»), фільтрують і випаровують досуху. Вихід 2,07м. МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 205 (М", 73), 158 (44), 129 (95), 128 (80), 82 (рр).
Препаративний приклад 5 1-бензил-4-(З-метоксифеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Виходячи з 1-бензил-4-(З-метоксифеніл)піперидин-4-олу (4,5г) і трифтороцтової кислоти (8Омл), 3,5г 1- бензил-4-(З-метоксифеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 4. МС п/з (відносна інтенсивність, 70еВ) 279 (МУ, 35), 145 (13), 115 (15), 91 (рр), 65 (22).
Препаративний приклад 6 1-бензил-4-(З-трифторметил феніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин
Виходячи з 1-бензил-4-(З-трифторметилфеніл)піперидин-4-олу (1,74г) виділяють 1,44г названої в заголовку сполуки способом, описаним в препаративному прикладі 4 (чистий СЕЗСООН). МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 317 (МУ, 71), 226 (13), 172 (15), 91 (рр), 65 (17).
Препаративний приклад 7
Метиловий складний ефір 4-(3-метилсульфанілфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти 4-(3-метилсульфанілфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридин (2г) і Меїз (1г) розчиняють в СНеСіг (7Бмл) і охолоджують до 0"С. По краплях додають метилхлорформіат (0,96г), розчинений в СНесіг (20мл), і реакційній суміші дають нагрітися до кімнатної температури. Ще через дві години при кімнатній температурі реакційну суміш промивають 1095 розчином Маг2СбОз, сушать (Ма5О»4), фільтрують і концентрують випаровуванням.
Маслянистий залишок хроматографують на колонці окислу кремнію, використовуючи СНеосСІгмеон (19:1(о06./06.)) як елюент, одержуючи метиловий складний ефір 4-(3-метилсульфанілфеніл)-3,б-дигідро-2Н- піридин-1-карбонової кислоти (1,4г). МС пт/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 263 (М", 45), 248 (89), 129 (83), 128 (рр), 59 (96).
Препаративний приклад 8
Метиловий складний ефір 4-(3-метансульфонілфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбонової кислоти
Метиловий складний ефір 4-(З-метилсульфанілфеніл)-3,6-дигідро-2Н-піридин-1-карбоновой кислоти (1,4г) розчиняють в СНзСі» (15бмл) і охолоджують до 0"С. По порціях додають м-хлорпероксибензойну кислоту (2,48), і суміш перемішують при кімнатній температурі протягом трьох годин. Одержаний в результаті прозорий розчин промивають 1095 розчином Маг2бОз, сушать (Мо95О4), фільтрують і концентрують випаровуванням, і одержують маслянистий залишок (1,3г). МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 295 (М", 19), 280 (56), 129 (70), 128 (89), 59 (рр).
Препаративний приклад 9
Метиловий складний ефір 4-(З3-метансульфонілфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти
Метиловий складний ефір 4-(3-метансульфонілфеніл)-3,б-дигідро-ЗН-піридин-1-карбонової кислоти (2,0г) розчиняють в метанолі (40мл). Додають концентровану хлористоводневу кислоту (2мл) і Ра/С (50Омг).
Одержану в результаті суміш гідрують, під тиском, створеним газоподібним воднем (50фунт/кв. дюйм) протягом 8 годин і потім фільтрують через шар целіту. Розчинник випаровують у вакуумі, і залишок очищають флеш-хроматографією (СНоСіІ»«Меон, 3:1(о6./06.)). Вихід 0,92м. МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 297 (МУ, 54), 282 (62), 238 (рр), 115 (92), 56 (93).
Препаративний приклад 10 4-(3-метоксифеніл)піперидин
Виходячи з 1-бензил-4-(З-метоксифеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (5,1) і У9ООмг Ра/С, 1,7г 4-(3- метоксифеніл)піперидину виділяють способом, описаним в препаративному прикладі 9. Маслянистий залишок очищають флеш-хроматографією (5102, СНеСі2Меон, 3:1(06./06.) з 195 МЕїЇз), одержуючи чисту сполуку, названу в заголовку. МС Іт/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 191 (МУ, 75), 160 (60), 83 (55), 57 (80), 56 (рр).
Препаративний приклад 11 4-(З--рифторметилфеніл)піперидин
Виходячи з 1-бензил-4-(З-трифторметилфеніл)-1,2,3,6-тетрагідропіридину (1,44г), 1г названої в заголовку сполуки у вигляді солі НСІ одержують способом, описаним в препаративному прикладі 9. Т. пл. 2027С (НОСІ),
Ме т/» (відносна інтенсивність, 70еВ) 229 (МУ, 44), 228 (33), 83 (12), 57, (54), 56 (рр).
Препаративний приклад 12 4-(3-метансульфонілфеніл)піперидин
Метиловий складний ефір 4-(З-метансульфонілфеніл)піперидин-1-карбонової кислоти (0,92г) розчиняють в етанолі (15мл) і 8М НСЇ (40мл) і кип'ятять із зворотним холодильником протягом 12 годин. Суміш потім випаровують у вакуумі досуху. Вихід становить 0,85м. МС т/з (відносна інтенсивність, 7беВ) 239 (М", 59), 238 (50), 69 (20), 57 (79), 56 (рр).
Препаративний приклад 13
З-піперидин-4-іл-фенол 4-(3-метоксифеніл)піперидин (1,7г) розчиняють в 4895 НВг (бОмл) і перемішують при 120"С в атмосфері аргону протягом З годин. Надлишок НВг потім випаровують, додають абсолютний етановий спирт і випаровують. Цю процедуру повторюють декілька разів, одержуючи сухі кристали З-піперидин-4-іл-фенолу хНВІг (2,3г). МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 177 (МУ, рр), 176 (23), 91(14), 57(44), 56(60).
Препаративний приклад 14
3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфенол х НВг
Виходячи з З-піперидин-4-іл-фенолу хНВг (З00мг) і п-пропілиодиду (200мг), виділяють 340мг 3-(1- пропілпіперидин-4-іл)фенолу способом, описаним в прикладі 1. Одержують сіль НВг, щоб забезпечити названу в заголовку сполуку. МС Іп/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 219 (МУ, 21), 190 (рр), 119 (22), 91 (30), 70 (63); т.пл. 181-1847С (НВІГ).
Препаративний приклад 15 3-(1-етилпіперидин-4-ілуфенол
Виходячи з З-піперидин-4-іл-фенолу хНВі (200мг) і етилиодиду (121мг), виділяють 120мг 3-(1- етилпіперидин-4-ілуфенолу способом, описаним в прикладі 1. МС т/ (відносна інтенсивність, 7б0еВ) 205 (МУ, 12), 190 (рр), 119 (36), 91 (22), 70 (87).
Препаративний приклад 16 3-(1-бутилпіперидин-4-іл)фенол
Виходячи з З-піперидин-4-іл-фенолу хНВг (200мг) і п-бутилхлориду (7Змг), виділяють 118мг 3-(1- бутилпіперидин-4-іл)уфенолу способом, описаним в прикладі 1. МС пт/г (відносна інтенсивність, 70еВ) 233 (МУ, 6), 190 (рр), 119 (42), 91 (26), 70 (45).
Препаративний приклад 17 1-(3-метансульфонілфеніл)піперазин
Суміш 1-бром-3-метансульфонілбензолу (0,8г), піперазину (1г), трет-бутоксиду натрію (0,5г), ВІМАР (42мг) і (Рагх(ара)|з (Здмг) в толуолі (Умл) нагрівають в атмосфері аргону при 80"С протягом 24 годин. Після охолоджування до кімнатної температури розчинник випаровують до сухого стану. Сирий матеріал очищають флеш-хроматографією на силікагелі, використовуючи ЕОАс. Вихід становить 0,48г: МС т/: (відносна інтенсивність, 70еВ) 240 (МУ, 17), 199 (12), 198 (рр), 119(9), 56(7).
Препаративний приклад 18 1-(З-трифторметансульфонілфеніл)піперазин
Виходячи з 3-бромтрифторметансульфонілбензолу і піперазину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 17. МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 294 (М", 22), 252 (рр), 119 (32), 104 (10), 56 (15). (45).
Препаративний приклад 19 1-(З-піперазин-1-ілфеніл)етанон
Виходячи з 3-бромацетофенону і піперазину названу в заголовку сполуку одержують способом, описаним в препаративному прикладі 17. МС т/ (відносна інтенсивність, 7беВ) 204 (МУ, 5), 162 (35), 77 (30), 57 (35), 56 (рр).
Препаративний приклад 20
Метиловий складний ефір 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)бензойної кислоти
Суміш трифторметансульфонової кислоти 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)уфенілового складного ефіру (1,2Гг), триетиламіну (0,9г), МеОнН (5,4мл), РЯ(ОАс)» (25мг) і 1,3-біс (дифенілфосфіно) пропану (45мг) в 15мл ДМСО перемішують при кімнатній температурі протягом 15 хвилин. Потік СО (г) пропускають через розчин протягом 4-5 хвилин, і потім реакційну судину вміщують під злегка позитивний тиск СО (г). Температуру підвищують до 70276. Через 6 годин реакційній суміші дають охолодитися до кімнатної температури. Потім додають воду, і водний розчин екстрагують п'ятьма порціями етилацетату, і об'єднані органічні фази сушать (Ма5О)»5) і випаровують. Залишок хроматографують на колонці окислу кремнію, використовуючи Меон:СНесі» (1:9(06./06.)) як елюент. Фракції, що містять чисту названу в заголовку сполуку збирають, і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 650 мг названої в заголовку сполуки. МС Іп/2 (відносна інтенсивність, 7б0еВ) 261 (МУ, 5), 233 (16), 232 (рр), 161 (5), 70 (20).
Препаративний приклад 21 3-(1-пропілпіперидин-4-іл)бензамід
Розчин метилового складного ефіру 3-(пропілпіперидин-4-іл)бензойної кислоти (0,6г) і формаміду (320мл) в ДМФ (9мл) нагрівають до 100"С під аргоном. По краплях додають метоксид натрію в метанолі (3090, 77Омкл), і через 1 годину ГХ аналіз виявляє повну відсутність початкової речовини і показує названу в заголовку сполуку у вигляді єдиного продукту. Після охолоджування додають СНесі», і одержаний в результаті розчин фільтрують через шар целіту і випаровують до сухого стану. Залишок хроматографують на колонці окислу кремнію, використовуючи МеОН:СНесіг (1:3(об./об.)) як елюент. Фракції, що містять чисту названу в заголовку сполуку збирають, і розчинник видаляють у вакуумі, одержуючи 400мг названої в заголовку сполуки. Т.п. 1827С (оксалат). МС т/ (відносна інтенсивність, 70еВ) 246 (М", 4), 217 (рр), 131 (19), 100 (22), 70 (63).
Препаративний приклад 22 4-(З3--рифторметилсульфонілфеніл)піридин 1-бром-З-трифторметилсульфонілбензол (58Омг) і 4-піридинборонову кислоту (275мг) розчиняють в толуолі (Бмл) і абс. ЕЮН (5мл). До суміші потім додають МагбОз (424мг) і РЯ(РРНз)4« (119мг) в атмосфері аргону. Одержану в результаті суміш нагрівають до 90"С протягом 18 годин. Потім додають СНесіг», і органічну фазу промивають водою і сушать (Мад50О»), фільтрують і випаровують досуху. Залишок потім використовують без подальшого очищення. (МС т/2 (відносна інтенсивність, 70еВ) 287 (М", 33), 218 (22), 154 (рр), 127 (56), 69 (27).
Наступні тести використовувалися для оцінки сполук згідно з винаходом.
Іп мімо тест: Поведінка
Для тестування поведінкової активності тварин вміщували в окремі коробки вимірювання рухливості
БОхБ5Ох5Осм, обладнані множиною фотоелементів 16бх16 (Оідієсап монітор активності, АХУ2М (16) ТАа,
Отпійесп ЕПІесігопісї5, США), сполучених з аналізатором Отпіїєеп Оідієсап і комп'ютером Арріє Масіпіови, забезпеченим цифровою панеллю управління (МВ 0010-24, Майопа! Іпвігитепієх, США). Дані поведінкової активності з кожної коробки вимірювання рухливості, що представляє положення (центр сили тяжіння) тварини в кожний момент часу, реєструвалася з вибраною частотою 25Гц і збиралася, використовуючи спеціально виготовлений письмовий (АВ Мієм/"м аплікатор. Дані кожного циклу реєстрації аналізували з точки зору пройденої відстані і дрібномасштабних рухів, наприклад, зупинка в центрі області реєстрації поведінки протягом циклу реєстрації Для визначення зупинки в центрі швидкість в кожний момент часу розраховувалася, як пройдена відстань з попереднього моменту вимірювання, діленого на час, що пройшов з моменту попереднього вимірювання. Потім підраховували кількість зупинок, як число випадків зміни швидкості з нульового до нульового значення. Кількість зупинок в центрі області реєстрації поведінки розраховувалася, як число зупинок, що відбулися принаймні на відстані десяти сантиметрів від країв області реєстрації. Для тестування поведінки привчених пацюків тварин вміщували в коробки вимірювання рухливості за 30 хвилин до введення сполуки, що тестується. Кожний цикл реєстрації поведінки продовжувався 60 або 30 хвилин, починаючи відразу після введення сполуки, що тестується. Подібну процедуру реєстрації поведінки проводили з не прирученими пацюками, прирученими пацюками і з пацюками, заздалегідь обробленими лікарським засобом. Заздалегідь оброблені д-амфетаміном пацюки одержували дозу 1,5мг/кг підшкірно за 5 хвилин до циклу реєстрації вимірювання рухливості. Пацюки, попередньо оброблені дизолципіном (Мк-801), одержували дозу 0,7мг/кг інтраперитонеально за 90 хвилин до циклу вимірювання рухливості.
Іп мімо тест: Нейрохімія
Після циклів визначення поведінкової активності пацюків піддавали декапітації, і їх мозок швидко виділяли і вміщували на охолоджені льодом чашки Петрі. Лімбічний передній мозок, смугасте тіло, кору лобової частки і частини півкуль кожного пацюка, що залишилися посікли і заморожували. Кожну частину мозку послідовно аналізували з точки зору вмісту в ньому моноамінів і їх метаболітів. Моноамінергічні стимулятори, що визначаються являли собою дофамін (СА), 3,4-дигідроксифенілоцтову кислоту (ПОРАС), гомо ванілінову кислоту (НМА), З-метокситирамін (3-МТ), серотонін (5-НТ), 5-гідроксіндолоцтову кислоту (5-НІАА) і норадреналін (МА). Всі моноамінергічні стимулятори в посічених тканинах аналізували з допомогою ВЕРХ з електрохімічним визначенням, як описане бмепзвзоп К, єї аі!., 1986, Майпуп-5сптівдебегд5 Агоп Рпагтасої! 334: 234-245 і в приведених тут посиланнях.
Іп мімо тест: Фармакокінетика у пацюків
Для визначення оральної біодоступності (Б) і плазменного часу напівжиття (1/2) проводилися експерименти на пацюках із сполуками, що тестуються згідно з винаходом. У перший день пацюкам імплантували один катетер в яремну вену, і другий катетер в каротидну артерію під кетаміновою анестезією.
На третій день вводили сполуку, що тестується або орально, або через катетер в яремну вену. Зразки крові збирали протягом 8 годин з артеріального катетера. Зразки крові гепаринізували і центрифугували. Після центрифугування зразків плазму збирали і заморожували. Рівні сполуки, що тестується послідовно визначали в кожному зразку за допомогою газової хроматографії - мас-спектроскопії (Немей-Раскага 5972М50). Зразки плазми, взяті від пацюків лінії хргадие-Оам/єу, (0,5мл), розводили водою (0,5мл), і додавали 25мкл ЗОпмоль (5Омкл) ((-)-5-3-(3-етилсульфонілфеніл)-М-п-пропілпіперидину, як внутрішній стандарт. рН доводили до 11,0 доданням насиченого Маг2СбОз. Після змішування зразки екстрагували 4мл дихлорметану струшуванням протягом 20 хвилин. Органічний шар після центрифугування переносили в маленькі пробірки і випаровували досуху в потоку азоту і послідовно розчиняли в 40мкл толуолу для аналізу ГХ-МС. Одержували стандартну криву в діапазоні 1-500пмоль доданням відповідної кількості сполуки, що тестується до вільних зразків плазми.
ГХ проводили на капілярних колонках НР-Шіга 2 (12мх0,2мм ІС), і 2мкл вводили безперервним способом.
Температуру ГХ підтримували на 90"С протягом 1 хвилини після введення і потім підвищували на 30"С/хв. до кінцевої температури 2907"С. Кожний зразок дублювали. Загалом, виявлено, що сама низька визначена концентрація сполуки, що тестується, становила Іпмоль/мл.
UA2002076055A 1999-12-22 2000-12-22 Модулятори дофамінової нейротрансмісії UA73338C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9904724A SE9904724D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission I
PCT/SE2000/002674 WO2001046145A1 (en) 1999-12-22 2000-12-22 New modulators of dopamine neurotransmission

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA73338C2 true UA73338C2 (uk) 2005-07-15

Family

ID=20418253

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UA2002076055A UA73338C2 (uk) 1999-12-22 2000-12-22 Модулятори дофамінової нейротрансмісії

Country Status (30)

Country Link
US (3) US6903120B2 (uk)
EP (3) EP1240142B1 (uk)
JP (3) JP4975928B2 (uk)
KR (2) KR100779288B1 (uk)
CN (2) CN1255382C (uk)
AT (3) ATE254601T1 (uk)
AU (2) AU778422B2 (uk)
BG (2) BG110211A (uk)
BR (1) BR0016611B1 (uk)
CA (1) CA2394602C (uk)
CZ (1) CZ303302B6 (uk)
DE (3) DE60006717T2 (uk)
DK (1) DK1240142T3 (uk)
EE (2) EE200900004A (uk)
ES (2) ES2246926T3 (uk)
HK (2) HK1054229B (uk)
HR (2) HRP20020540B1 (uk)
HU (1) HU229605B1 (uk)
IL (3) IL150351A0 (uk)
MX (1) MXPA02006320A (uk)
NO (2) NO323436B1 (uk)
NZ (2) NZ519595A (uk)
PL (1) PL205093B1 (uk)
RU (2) RU2386623C2 (uk)
SE (1) SE9904724D0 (uk)
SI (1) SI1240142T1 (uk)
SK (1) SK287367B6 (uk)
UA (1) UA73338C2 (uk)
WO (2) WO2001046144A1 (uk)
ZA (1) ZA200204812B (uk)

Families Citing this family (55)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE46117E1 (en) 1999-12-22 2016-08-23 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Modulators of dopamine neurotransmission
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
PE20020690A1 (es) * 2000-11-03 2002-08-23 Upjohn Co Metodo y tratamiento y prevencion de los dolores de cabeza de migranas
AU2002324846B2 (en) * 2001-08-31 2007-05-10 Childrens Hospital Medical Center Phosphodiesterase activity and regulation of phosphodiesterase 1-B-mediated signaling in brain
US7851629B2 (en) 2004-06-08 2010-12-14 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Disubstituted phenylpiperidines as modulators of dopamine and serotonin neurotransmission
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DE602005017784D1 (de) * 2004-06-08 2009-12-31 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab Neue disubstituierte phenylpiperidine als modulatoren der dopamin- und serotoninneurotransmission
DK1773772T3 (da) 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission
AU2005254726A1 (en) * 2004-06-18 2005-12-29 Neurosearch A/S Novel alkyl substituted piperazine derivatives and their use as monoamine neurotransmitter re-uptake inhibitors
NZ555095A (en) * 2004-10-13 2010-07-30 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Process for the synthesis of 4-(3-sulfonylphenyl)-piperidines
EP1802573B1 (en) * 2004-10-13 2016-09-28 Teva Pharmaceuticals International GmbH Process for the synthesis of 4-(3-methanesulfonylphenyl)-1-n-propyl-piperidine
DE602006007550D1 (de) * 2005-02-10 2009-08-13 Neurosearch As Alkylsubstituierte homopiperazinderivate und deren verwendung als monoamin neurotransmitter wiederaufnahmeinhibitoren
SE529246C2 (sv) * 2005-10-13 2007-06-12 Neurosearch Sweden Ab Nya disubstituerade fenyl-piperidiner som modulatorer för dopaminneurotransmission
WO2007065655A1 (en) 2005-12-07 2007-06-14 Neurosearch Sweden Ab Disubstituted phenylpiperidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
CN101400676A (zh) * 2006-03-10 2009-04-01 纽约州州立大学研究基金会 具有中枢神经系统活性的托烷类前药
CA2667510A1 (en) * 2006-10-27 2008-06-12 Janssen Pharmaceutica N.V. Methods for treating disruptive behavior disorders
AU2007346591A1 (en) * 2007-02-07 2008-08-14 Gosforth Centre (Holdings) Pty Ltd Treatment of ADHD
EP2146961B1 (en) * 2007-04-12 2014-01-29 IVAX International GmbH N-oxide and/or di-n-oxide derivatives of dopamine receptor stabilizers/modulators displaying improved cardiovascular side-effects profiles
CA2689692A1 (en) 2007-06-05 2008-12-11 Clas Sonesson New disubstituted phenylpyrrolidines as modulators of cortical catecholaminergic neurotransmission
EP2170327B1 (en) * 2007-06-18 2014-10-22 A.Carlsson Research AB Use of dopamine stabilizers
KR20100135325A (ko) * 2008-04-29 2010-12-24 엔에스아베 필리알 아프 뉴로서치 스웨덴 아베 스베리게 도파민 신경전달의 조절제
US20110105462A1 (en) * 2008-04-29 2011-05-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
AU2009242095A1 (en) * 2008-04-29 2009-11-05 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Modulators of dopamine neurotransmission
SG10201507362TA (en) 2009-08-05 2015-10-29 Intra Cellular Therapies Inc Novel Regulatory Proteins And Inhibitors
JP6173693B2 (ja) * 2010-02-24 2017-08-02 リサーチ・トライアングル・インスティチュート アリールピペラジンオピオイド受容体アンタゴニスト
WO2011107583A1 (en) 2010-03-04 2011-09-09 Nsab, Filial Af Neurosearch Sweden Ab, Sverige Substituted 4-phenyl-n-alkyl-piperidines for preventing onset or slowing progression of neurodegenerative disorders
EP2611759A1 (en) * 2010-09-03 2013-07-10 Ivax International Gmbh Deuterated analogs of pridopidine useful as dopaminergic stabilizers
EP2618826B1 (en) * 2010-09-20 2016-04-13 A.Carlsson Research AB Phenylpiperidine compounds for the treatment of dementia
EA023462B1 (ru) 2011-09-07 2016-06-30 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Полиморфная форма гидрохлорида придопидина
US9012476B2 (en) 2011-12-08 2015-04-21 IVAX International GmbH Hydrobromide salt of pridopidine
EA027748B1 (ru) 2012-04-04 2017-08-31 Тева Фармасьютикалз Интернэшнл Гмбх Применение придопидина в комбинации с тетрабеназином для лечения двигательных нарушений и ожирения
CA2879020C (en) 2012-07-12 2021-02-09 Psyadon Pharmaceuticals, Inc. Fused benzazepines for treatment of tourette's syndrome
US20150216850A1 (en) * 2012-09-27 2015-08-06 Michael Hayden Combination of rasagiline and pridopidine for treating neurodegenerative disorders, in particular huntington's disease
US11090297B2 (en) 2013-06-21 2021-08-17 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pridopidine for treating huntington's disease
AU2014281414A1 (en) 2013-06-21 2016-01-21 Teva Pharmaceuticals International Gmbh Use of high dose pridopidine for treating Huntington's disease
DK3057595T3 (da) * 2013-10-18 2020-08-10 Emalex Biosciences Inc Smeltebenzazepiner til behandling af stammen
ES2911800T3 (es) 2014-01-22 2022-05-20 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Formulaciones de liberación modificada de pridopidina
TW201613859A (en) 2014-06-30 2016-04-16 Teva Pharma Analogs of PRIDOPIDINE, their preparation and use
JP2018505147A (ja) 2014-12-22 2018-02-22 テバ・ファーマシューティカルズ・インターナショナル・ゲーエムベーハー プリドピジンのｌ−酒石酸塩
US11471449B2 (en) 2015-02-25 2022-10-18 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
US10603311B2 (en) 2015-02-25 2020-03-31 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Use of pridopidine to improve cognitive function and for treating Alzheimer's disease
EP3294337A1 (en) 2015-05-13 2018-03-21 A.Carlsson Research AB Treatment of debilitating fatigue
AR105434A1 (es) * 2015-07-22 2017-10-04 Teva Pharmaceuticals Int Gmbh Proceso para preparar pridopidina
US11738012B2 (en) 2016-02-24 2023-08-29 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Treatment of neurodegenerative eye disease using pridopidine
CA3035099C (en) * 2016-08-24 2023-01-17 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating dystonias
CA3035092C (en) 2016-08-24 2022-05-31 Prilenia Therapeutics Development Ltd. Use of pridopidine for treating functional decline
ES2909557T3 (es) 2016-09-16 2022-05-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Utilización de la pridopidina para el tratamiento del síndrome de Rett
CN110505902B (zh) 2017-01-20 2022-11-11 普瑞尼亚神经治疗有限公司 普利多匹定用于治疗脆性x综合征的应用
EP3357909A1 (en) 2017-02-02 2018-08-08 Sandoz AG Crystalline 4-[3-(methylsulfonyl)phenyl]-1-propyl-piperidine
MX2020001836A (es) 2017-08-14 2020-08-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Metodo para tratar esclerosis lateral amiotrofica con pridopidina.
EP3675830A1 (en) 2017-08-30 2020-07-08 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. High concentration dosage forms of pridopidine
MX2020002645A (es) 2017-09-08 2021-06-10 Prilenia Neurotherapeutics Ltd Pridopidina para el tratamiento de las discinesias inducidas por fármacos.
WO2023049480A1 (en) * 2021-09-25 2023-03-30 Alexander Shulgin Research Institute Substituted phenylalkylamines
WO2023214412A1 (en) * 2022-05-03 2023-11-09 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Processes and intermediates for the preparation of pridopidine

Family Cites Families (49)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB850662A (en) 1956-10-22 1960-10-05 Parke Davis & Co Substituted piperazines and processes for their production
BE662455A (uk) * 1964-04-14
FR1459013A (fr) 1964-08-05 1966-04-29 Allen & Hanburys Ltd Procédé de préparation de dérivés de la 4-phényl-pipéridine
GB1060160A (en) * 1964-08-05 1967-03-01 Allen & Hanburys Ltd 4-phenylpiperidine derivatives
US3539573A (en) 1967-03-22 1970-11-10 Jean Schmutz 11-basic substituted dibenzodiazepines and dibenzothiazepines
ZA7546B (en) * 1974-01-21 1976-08-25 Parke Davis & Co New antibacterial amide compounds and methods for their production
GB1560271A (en) * 1977-01-14 1980-02-06 Joullie International Sa Therapeutically useful m-trifluoromethylphenylpiperazine derivatives
US4202898A (en) * 1978-06-05 1980-05-13 Synthelabo Method of treating anxiety and depression
FR2429212A1 (fr) * 1978-06-20 1980-01-18 Synthelabo Derives de phenylpiperazine et leur application en therapeutique
FR2459797A2 (fr) * 1978-08-01 1981-01-16 Synthelabo Derives de phenyl-1 piperazine et leur application en therapeutique
US4267328A (en) * 1978-08-01 1981-05-12 Synthelabo 1-Phenylpiperazines
US4333942A (en) 1979-08-03 1982-06-08 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Anti-depressant and analgesic 4-phenoxypiperidines
SE446335B (sv) * 1982-03-30 1986-09-01 Astra Laekemedel Ab Ren enantiomer av en metasubstituerad 3-fenyl-1-propylpiperidin
US4518712A (en) 1980-06-30 1985-05-21 Taiho Pharmaceutical Company Limited Piperazine derivative and analgesic composition containing the same
GB2083476B (en) 1980-09-12 1984-02-08 Wyeth John & Brother Ltd Heterocyclic compounds
FR2501506A1 (fr) * 1981-03-11 1982-09-17 Sanofi Sa Compositions pharmaceutiques a action anorexigene contenant des derives de la tetrahydropyridine
US4415736A (en) 1981-12-28 1983-11-15 E. I. Du Pont De Nemours & Co. Certain tetrahydropyridine intermediates
EP0094159B1 (en) 1982-05-10 1990-03-14 Takeda Chemical Industries, Ltd. Dihydropyridine derivatives, their production and use
US4504660A (en) 1982-07-06 1985-03-12 American Home Products Corporation Process for the production of 2,6-diaminobenzonitrile derivatives
HU198454B (en) 1987-12-14 1989-10-30 Richter Gedeon Vegyeszet Process for production of new derivatives of tetrahydrospiridin and medical compositions containing these compounds
FR2639226B1 (fr) * 1988-11-18 1993-11-05 Sanofi Utilisation de trifluoromethylphenyltetrahydropyridines pour la preparation de medicaments destines a combattre les troubles anxio-depressifs
AU7162791A (en) * 1989-12-27 1991-07-24 Miroslav Radman Novel system for isolating and producing new genes, gene products and dna sequences
CA2071897A1 (en) * 1989-12-28 1991-06-29 Richard A. Glennon Sigma receptor ligands and the use thereof
ATE201669T1 (de) 1991-04-17 2001-06-15 Upjohn Co Substituierte (s)-3-phenylpiperidin derivate, deren herstellung und deren verwendung als dopamin autorezeptor antagonisten
EP0591426A4 (en) * 1991-06-27 1996-08-21 Univ Virginia Commonwealth Sigma receptor ligands and the use thereof
IE914218A1 (en) 1991-09-11 1993-03-24 Mcneilab Inc Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
GB9119920D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
ATE204262T1 (de) 1991-09-18 2001-09-15 Glaxo Group Ltd Benzanilidderivate als 5-ht1d-antagonisten
GB9119932D0 (en) 1991-09-18 1991-10-30 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
CN1036395C (zh) * 1992-03-19 1997-11-12 约翰韦恩兄弟有限公司 哌嗪衍生物的制备方法
US5502050A (en) 1993-11-29 1996-03-26 Cornell Research Foundation, Inc. Blocking utilization of tetrahydrobiopterin to block induction of nitric oxide synthesis
CA2144669A1 (en) 1994-03-29 1995-09-30 Kozo Akasaka Biphenyl derivatives
AU6470096A (en) 1995-07-19 1997-02-18 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Fused triazole compounds
US5892041A (en) 1996-08-12 1999-04-06 Neurogen Corporation Fused indolecarboxamides: dopamine receptor subtype specific ligands
DE19637237A1 (de) * 1996-09-13 1998-03-19 Merck Patent Gmbh Piperazin-Derivate
CA2288172A1 (en) * 1997-04-18 1998-10-29 Smithkline Beecham P.L.C. A bicyclic aryl or a bicyclic heterocyclic ring containing compounds having a combined 5ht1a, 5ht1b and 5ht1d receptor antagonistic activity
SE9702799D0 (sv) * 1997-07-25 1997-07-25 Astra Ab New compounds
US6303627B1 (en) * 1998-06-19 2001-10-16 Eli Lilly And Company Inhibitors of serotonin reuptake
JP5035813B2 (ja) * 1998-07-10 2012-09-26 マサチューセッツ インスティテュート オブ テクノロジー 金属用のリガンドおよびそれらに基づいて改善された金属触媒法
US6232326B1 (en) * 1998-07-14 2001-05-15 Jodi A. Nelson Treatment for schizophrenia and other dopamine system dysfunctions
RU2243226C2 (ru) 1999-06-22 2004-12-27 НьюроСёрч А/С Новые производные бензимидазола и содержащие эти соединения фармацевтические композиции
SE9904723D0 (sv) 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission II
SE9904724D0 (sv) * 1999-12-22 1999-12-22 Carlsson A Research Ab New modulators of dopamine neurotransmission I
AU2001280599A1 (en) 2000-07-15 2002-01-30 Smith Kline Beecham Corporation Compounds and methods
ES2247298T3 (es) 2001-01-23 2006-03-01 Eli Lilly And Company Derivados de piperazina y piperidina como agonistas del receptor de melanocortina.
US20050004164A1 (en) 2003-04-30 2005-01-06 Caggiano Thomas J. 2-Cyanopropanoic acid amide and ester derivatives and methods of their use
US7160888B2 (en) 2003-08-22 2007-01-09 Warner Lambert Company Llc [1,8]naphthyridin-2-ones and related compounds for the treatment of schizophrenia
SE0401465D0 (sv) 2004-06-08 2004-06-08 Carlsson A Research Ab New substituted piperdines as modulators of dopamine neurotransmission
DK1773772T3 (da) * 2004-06-08 2010-09-13 Nsab Af Neurosearch Sweden Ab Nye disubstituerede phenylpiperidiner/piperaziner som modulatorer af dopaminneurotransmission

Also Published As

Publication number Publication date
JP5542740B2 (ja) 2014-07-09
PL362253A1 (en) 2004-10-18
KR100690133B1 (ko) 2007-03-12
CN100345833C (zh) 2007-10-31
EP1240141B1 (en) 2003-11-19
CA2394602C (en) 2009-03-10
SK8672002A3 (en) 2003-03-04
RU2386623C2 (ru) 2010-04-20
BR0016611A (pt) 2002-09-03
JP2009007358A (ja) 2009-01-15
NO20065825L (no) 2001-06-25
MXPA02006320A (es) 2004-05-14
SE9904724D0 (sv) 1999-12-22
ES2208461T3 (es) 2004-06-16
CN1255382C (zh) 2006-05-10
US20030109532A1 (en) 2003-06-12
IL186448A0 (en) 2008-01-20
EP1240142B1 (en) 2005-10-19
EP1428822A3 (en) 2009-07-01
ATE254601T1 (de) 2003-12-15
HK1054229B (zh) 2006-09-22
ATE307113T1 (de) 2005-11-15
NZ531680A (en) 2005-10-28
KR20060006979A (ko) 2006-01-20
WO2001046144A1 (en) 2001-06-28
US7417043B2 (en) 2008-08-26
DK1240142T3 (da) 2006-02-06
EE200200344A (et) 2003-06-16
EP1240142A1 (en) 2002-09-18
HUP0203872A2 (hu) 2003-03-28
BR0016611B1 (pt) 2012-12-11
RU2265013C2 (ru) 2005-11-27
JP2003518095A (ja) 2003-06-03
CZ303302B6 (cs) 2012-07-25
WO2001046144A8 (en) 2001-10-04
BG110211A (en) 2009-02-27
CN1765890A (zh) 2006-05-03
BG65854B1 (bg) 2010-03-31
DE60023345D1 (de) 2006-03-02
HU229605B1 (en) 2014-02-28
DE60045395D1 (de) 2011-01-27
AU2570401A (en) 2001-07-03
HK1091482A1 (en) 2007-01-19
HRP20020540A2 (en) 2004-12-31
JP2011236214A (ja) 2011-11-24
NO20022878L (no) 2002-08-21
HUP0203872A3 (en) 2005-03-29
RU2005117612A (ru) 2006-11-20
NO324874B1 (no) 2007-12-27
WO2001046145A1 (en) 2001-06-28
HRP20020540B1 (en) 2007-12-31
DE60006717T2 (de) 2004-08-12
EP1428822A2 (en) 2004-06-16
KR100779288B1 (ko) 2007-11-27
EP1428822B1 (en) 2010-12-15
HK1054229A1 (en) 2003-11-21
HRP20050784A2 (en) 2006-02-28
EP1240141A1 (en) 2002-09-18
US20030139423A1 (en) 2003-07-24
DE60006717D1 (de) 2003-12-24
IL150351A0 (en) 2002-12-01
EE200900004A (et) 2009-04-15
ES2246926T3 (es) 2006-03-01
CZ20022070A3 (cs) 2002-10-16
US20060135531A1 (en) 2006-06-22
ZA200204812B (en) 2003-10-29
SI1240142T1 (sl) 2006-02-28
RU2002119416A (ru) 2004-01-10
BG106841A (bg) 2003-01-31
ATE491697T1 (de) 2011-01-15
IL150351A (en) 2008-12-29
AU778422B2 (en) 2004-12-02
CN1420869A (zh) 2003-05-28
CA2394602A1 (en) 2001-06-28
PL205093B1 (pl) 2010-03-31
NZ519595A (en) 2004-05-28
EE05135B1 (et) 2009-02-16
DE60023345T2 (de) 2006-05-24
US6903120B2 (en) 2005-06-07
NO323436B1 (no) 2007-05-07
SK287367B6 (sk) 2010-08-09
KR20020067566A (ko) 2002-08-22
JP4975928B2 (ja) 2012-07-11
AU2570501A (en) 2001-07-03
NO20022878D0 (no) 2002-06-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA73338C2 (uk) Модулятори дофамінової нейротрансмісії
RU2262504C2 (ru) Замещенные 4-(фенил-n-алкил)пиперидины, фармацевтическая композиция на их основе и способы лечения
USRE46117E1 (en) Modulators of dopamine neurotransmission
AU2005200729B2 (en) New modulators of dopamine neurotransmission