KR0156741B1 - 헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 - Google Patents

헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 Download PDF

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Abstract

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Description

헤테로고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체
본 발명은 새로운 헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 및 그 염, 좀더 상세하게는 혈중지질 저하작용을 갖고, 의약으로 유용한 상기 화합물에 관한 것이다.
혈중지질 저하작용을 갖는 화합물로는 예를 들면, 미합중국 특허 제4,073,935호, 4,109,013호, 4,144,351호 및 영국특허 제1,516,747호에 나타난 1, 3-2치환 프로판올을 들 수 있으나, 본 발명에서는 이들 공지 화합물과는 다르고, 특히 의약으로 유용한 새로운 페닐카르복시산 유도체 및 그 염을 제공한다.
본 발명에 따르면, 일반식
Figure kpo00001
[식중, R1은 할로겐원자, 저급알킬기, 시클로알킬기, 히드록시기, 저급알콕시기, 할로겐원자 또는 저급알킬기를 갖는 페녹시기, 카르복실기, 저급 알킬술포닐옥시기, 할로겐원자를 치환기로 가져도 좋은 페닐술포닐옥시기, 저급알킬술포닐옥시(저급)알콕시기, 아미노기, 저급알카노일아미노기, 벤조일아미노기, 저급알케일옥시기, 페닐(저급) 알콕시(저급)알콕시기, 히드록시치환 저급알콕시기, 페닐고리상에 치환기로서 할로겐원자, 저급 알칼기 및 저급알콕시기로된 군에서 선택된 기를 1∼3개 가져도 좋은 페닐(저급)알콜시기, 할로겐치환저급알킬기, 히드록시기를 치환기로서 가져도 좋은 C3-C8의 시클로알킬옥시기, 히드록시기를 치환기로서 가져도 좋은 C3-C8시클로 알킬치환 저급 알콕시기, 이미다졸릴(저급)알킬기 또는 이미다졸릴(저급)알콕시기를 나타내며,k는 0 또는 1∼3의 정수를 나타낸다. 또한 (R1)k는 저급 알킬렌디옥시기여도 좋다.
A는 저급 알킬렌기 또는 저급 알킬렌옥시기를 나타내며, ℓ은 0 또는 1이다. B는 메틸렌기 또는 키르보닐기를 나타낸다. m은 0 또는 1이다. D는 저급 알킬렌기를 나타낸다. E는 저급 알킬렌기 또는 저급 알케닐렌기를 나타내며, n은 0 또는 1이다.
R2는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다]로 표시되는 헤테로고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 및 그 염이 제공된다.
또한, 여기서 (R1)k의 k가 2 또는 3인 경우, 각 R1기는 앞서 정의한 동일한 기일 필요는 없고, 다른 기여도 좋다.
상기 일반식(1)로 표시된 본 발명 화합물 및 그 염은 투여후 생체내에서 COA로 에스테르화된 것에 의해, 콜레스테롤 및 지방산 생합성기효소를 보다 강력하게 저해하는 것으로 고려되며, 지방산 합성 저해작용 및 콜레스테롤 합성 저해작용을 갖고 있다. 또한 생체내로의 흡수성이 좋고, 약호의 지속시간이 길고, 또 안정성이 높으며, 흡수, 배출성도 우수하며, 저독성인 특징을 갖고 있다.
따라서 이들 화합물은 높은 지혈증 치료제, 동맥경화증 예방 및 치료제, 항비만약, 당뇨병치료제 등의 의약품으로 유용하다.
상기 일반식(1)중의 A, B, C, E, R1및 R2로 정의된 각 작용기 등은 구체적으로는 다음과 같다.
할로겐원자로서는 불소, 염소, 브롬, 요오드를 들 수 있다. 저급 알킬기로서는 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실기 등 C1-C6의 곧은 사슬 또는 분지 사슬형 알킬기를 들수 있다.
시클로 알킬기로서는, 예를들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸기 등의 탄소수 3~8의 시클로알킬기를 들 수 있다.
저급 알콕시기로서는, 예를 들면 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시, 펜틸옥시, 헥실옥시기 등의 탄소수 1∼6의 곧은사슬 또는 분지사슬형 알콕시기를 들 수 있다.
할로겐원자 또는 저급 알킬기를 갖는 페녹시기로서는, 예를 들면 2-클로로페녹시, 3-클로로페녹시, 4-클로로페녹시, 2- 플루오르페녹시, 3-플로오르페녹시, 4-플루오로페녹시, 2-브로모페녹시, 3-브로모페녹시, 4-브로모페녹시, 2-이오도페녹시, 3-이도오페녹시, 4-이오도페녹시기 등의 페닐고리상에 치환기로서 할로겐원자를 갖는 페녹시기 및 2-메틸페녹시, 3-메틸페녹시, 4-메틸페녹시, 2-에틸페녹시, 3-프로필페녹시, 4-이소프로필페녹시, 4-t-부틸페녹시, 2-펜틸페녹시, 3-헥실페녹시, 4-헥실페녹시기 등의 페닐고리상에 치환기로서 탄소수 1∼6의 알킬기를 페녹시기를 들 수 있다.
저급 알킬술포닐옥시기로서는, 전기한 저급 알킬기를 치환기로 갖는 술포닐옥시기를 들 수 있다.
할로겐원자를 치환기로 가져도 좋은 페닐술포닐옥시기로서는, 할로겐원자가 1∼3개 치환되어도 좋은 페닐술포닐옥시기를 들 수 있다.
저급 알킬술포닐옥시(저급)알콕시기로서는 전기한 저급 알킬술포닐옥시기를 치환기로 갖는 저급 알콕시기를 들 수 있다.
저급 알카노일아미노기로서는, 예를 들면 아세틸아미노, 프로피오닐아미노, 부티틸아미노, 펜타노일아미노, 헥사노일아미녹 등의 탄소수 2∼6의 알카노일기를 갖는 아미노기를 들 수 있다.
저급 알케일옥시기로서는, 예를 들면 비닐옥시, 알릴옥시, 1-프로페닐옥시, 부테닐옥시, 펜테닐옥시, 헥세닐옥시기 등의 탄소수 2∼6의 알케일옥시기를 들 수 있다.
페닐(저급)알콕시(저급)알콕시기로서는, 예를 들면 페닐메톡시메톡시, 1-페닐메톡시에톡시, 2-페닐메톡시프로폭시, 4-페닐메톡시부톡시, 5-페닐메톡시펜틸옥시, 6-페닐메톡시헥실옥시, 1-페닐에톡시메톡시, 1-페닐에톡시에톡시, 2-페닐에톡시프로폭시기 등의 알콕시 부분이 곧은 사슬 또는 분지사슬을 갖고, 탄소수 1∼6인 페닐(저급)알콕시기로 치환된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
히드록시 치환 저급 알콕시기로서는, 예를 들면 히드록시메톡시 2-히드록시에톡시, 2-히드록시프로폭시, 2-히드록시이소프로폭시, 4-히드록시부톡시, 2-히드록시 t-부톡시, 5-히드록시펜틸옥시, 6-히드록시헥실옥시, 1, 2-디히드록시프로폭시, 1, 2, 3-트리히드록시브톡시, 1, 1, 4-트리히드록시부톡시기 등의 1∼3개의 히드록시기를 치환기로 갖는 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알콕시기를 들 수 있다.
페닐고리상에 할로겐원자, 저급 알킬기 및 저급 알콕시기로 된 군에서 선택된 기를 1∼3개 가져도좋은 페닐(저급)알콕시기로서는, 예를 들면 벤빌옥시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 1, 1-디메틸-2-페닐부톡시, 5-페닐펜틸옥시, 6-페닐헥실옥시기 등의 알콕시 부분이 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형인 무치환 페닐알콕시기 및, 예를 들면 2-클로로벤질옥시, 3-클로로벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 2-브로모벤질옥시, 3-브로모벤질옥시, 4-브로모벤질옥시, 2-플루오로벤질옥시, 3-플루오로벤질옥시, 4-플루오로벤질옥시, 2-이오도벤질옥시, 3-이오도벤질옥시, 4-이오도벤질옥시, 2-메틸벤질옥시, 3-메틸벤질옥시, 4-메틸벤질옥시, 2-에틸벤질옥시, 3-프로필벤질옥시, 4- 이소프로필벤질옥시, 4-t부틸벤질옥시, 2-펜틸벤질옥시, 3-헥실벤질옥시, 2-(2-클로로페닐)에톡시, 3-(4-브로모페닐)프로폭시, 1, 1-디메틸-2-(3-플루오로페닐)부톡시, 6-(4-클로로페닐)헥실옥시, 2-(4-에틸페닐)에톡시 , 3-(2-메틸페닐)프로폭시, 2-(4-t-부틸페닐)헥실옥시, 6-(4-t-부틸페닐)헥실옥시, 6-(4-헥실페닐)헥실옥시, 4-메톡시벤질옥시, 2-에톡시벤질옥시, 3-프로필옥시벤질옥시, 4-이소프로필옥시벤질옥시, 4-t-부틸옥시벤질옥시, 2-펜틸옥시벤질옥시, 3-헥실옥시벤질옥시, 2-(2-메톡시페닐)에톡시, 3-(4-메톡시페닐)프로폭시, 2-(4-에톡시페닐)에톡시, 3-(2-메톡시페닐)프로폭시, 2-(4-t-부톡시페닐)헥실옥시, 6-(4-t-부톡시페닐)헥실옥시, 6-(4-헥실옥시페닐)헥실옥시기 등의 페닐고리상에 할로겐원자, 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알킬기 및 탄소수 1∼6의 곧은 사슬형 또는 분지사슬형 알콕시기로 된 군에서 선택된 치환기 1∼3개를 갖고, 알콕시 부분이 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형인 페닐알콕시기를 들 수 있다.
할로겐치환 저급알킬기로서는, 할로겐원자 1∼3개를 치환기로 갖는 저급 알킬기를 들 수 있다.
수산기를 치환기로 가져도 좋은 탄소수 3∼8의 시클로알킬옥시기로서는, 예를 들면 1-히드록시시클로프로필옥시, 1-히드록시시클로부틸옥시, 1-히드록시시클로펜틸옥시, 1-히드록시시클로헥실옥시, 1, 2-디히드록시시클로헥실옥시, 1, 2, 3-트리히드록시시클로헥실옥시, 1-히드록시시클로헵틸옥시, 1-히드록시시클로옥틸옥시기 등의 수산기를 1∼3개를 치환기로 갖는 탄소수 3∼8의 시클로알킬옥시기를 들 수 있다.
수산기를 치환기로 가져도 좋은 탄소수 3∼8의 시클로알킬치환 저급 알콕시기로서는, 전기한 1∼3개의 수산기를 치환기로 가져도 좋은 탄소수 3∼8의 시클로알킬기로 치환된 저급 알콕시기를 들 수 있다.
이미다졸릴(저급)알킬기로서는, 예를 들면 1-이미다졸릴메틸, 1-(1-이미다졸릴)에틸, 2-(1-이미다졸릴)프로필, 2-(2-이미다졸릴)이소프로필, 3-(1-이미다졸릴)부틸, 3-(2-이미다졸릴)이소부틸, 2-(1-이미다졸릴)-t-부틸, 5-(1-이미다졸릴)펜틸, 6-(1-이미다졸릴)헥실기 등의 이미다졸릴기를 치환기로 갖는 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알킬기를 들 수 있다.
이미다졸릴(저급)알콕시기로서는 1-이미다졸릴메톡시, 1-(1-이미다졸릴)에톡시, 2-(1-이미다졸릴)프로폭시, 2-(2-이미다졸릴)이소프로폭시, 3-(1-이미다졸릴)부톡시, 3-(2-이미다졸릴)이소부틸옥시, 2-(1-이미다졸릴)-t-부틸옥시, 5-(1-이미다졸릴)펜틸옥시, 6-(1-이미다졸릴)헥실옥시기 등의 이미다졸릴기를 치환기로 갖는 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알킬기를 들 수 있다.
저급 알킬렌디옥시기로서는, 예를 들면 메틸렌디옥시, 에틸렌디옥시, 트리메틸렌디옥시, 테트라메틸렌디옥시기 등의 탄소수 1∼4의 알킬렌디옥시기를 들 수 있다.
저급 알킬렌기로서는, 예를 들면 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌, 펜타메틸렌, 헥사메틸렌, 2, 2-디메틸트리메틸렌, 2-메틸트리메틸렌, 메틸메틸렌기 등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알킬렌기를 들 수 있다.
저급 알킬렌옥시기로서는, 예를 들면 메틸렌옥시, 에틸렌옥시, 트리메틸렌옥시, 테트라메틸렌옥시, 펜타메틸렌옥시, 헥사메틸렌옥시, 2, 2-디메틸트리메틸렌옥시, 2-메틸트리메틸렌옥시, 메틸메틸렌옥시기 등의 탄소수 1∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알킬렌기를 들 수 있다.
저급 알케닐렌기로서는, 예를 들면 비닐렌, 프로페닐렌, 1-메틸비닐렌, 2-부테닐렌, 3-펜테닐렌, 2-헥세닐렌기 등의 탄소수 2∼6의 곧은 사슬 또는 분지사슬형 알케닐렌기를 들 수 있다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체는, 각종 화합물을 원료로하여 각종 방법으로 제조할 수 있다. 구체적인 예를 반응공정성을 들어서 설명한다.
Figure kpo00002
[식중, A, B, D, E, R1, R2, k, ℓ, m 및 n은 전기한 바와 같으며, X는 할로겐원자, 치환기를 가져도 좋은 저급 알칼술포닐옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐옥시기를 나타낸다].
상기 반응공정식-1에 따르면, 일반식(2)로 표시되는 화합물과 일반식(3)으로 표시되는 화합물을, 적당한 불황성 용매중에서 염기성 화합물의 존재하에 반응시켜 원하는 일반식(1)의 화합물을 제조할 수 있다.
일반식(2)의 화합물에 있어서, X로 표시되는 할로겐원자로서는 전기한 것과 같은 것을, 치환기를 가져도 좋은 저급 알칸술포닐옥시기로서는 예를 들면 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시, 프로판술포닐옥시, 트리풀루오로메탄술포닐옥시시 등 할로겐원자로 치환되어도 좋은 탄소수 1∼6의 알칸술포닐옥시기를, 또한 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐옥시기로서는 예를 들면 벤젠술포닐옥시, 톨루엔술포닐옥시, p-클로로벤젠술포닐옥시, p-니트로벤젠술포닐옥시기 등 탄소수 1∼6의 알킬기, 할로겐원자 또는 니트로기로 치환되어도 좋은 아릴술포닐옥시기를 각각 들 수 있다.
반응공정식-1에 나타난 방법에서 사용되는 불활성 용매로서는 반응에 악영향을 주지 않는 각종물질, 예를 들면 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란(THF), 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 디메틸포름 아미드(DMF), 디메틸 아세트아미드(DMA), 디메틸술폭사이드(DMSO), 헥사메틸인산 트리아미드(HMPA)등의 비양성자성 극성용매나 이황화탄소 등을 들 수 있다. 또한 염기성 화합물로서는 예를 들면 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민류 등의 유기 염기성화합물 및 탄산나트륨, 탄산칼슘 등의 알칼리금속탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리 금속탄산수소염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속수산화물, 나트륨, 칼륨 등의 알칼리금속, 수소화나트륨 등의 알칼리금속수소화물 등의 무기염기성 화합물을 들 수 있다.
일반식(2)의 화합물에 대한 일반식(3)의 화합물의 사용비율은 통상 1∼5배 몰량, 바람직하게는 1∼2배 몰량 정도로 하며, 염기성화합물은 일반식(2)의 화합물에 대하여 통상 1∼100배 몰량 정도 바람직하게는 1∼3배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.
또한, 상기 반응은 일반적으로 0∼200℃정도, 바람직하게는 실온 120℃ 정도의 온도조건하에서 20분∼72시간 정도, 바람직하게는 30분∼48시간 정도로 진행된다.
상기 반응공정식-1에 있어서, R1기로서는 저급 알콕시기 또는 페닐고리상에 치환기로서 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 가져도 좋은 페닐(저급)알콕시기를 갖는 일반식(1)의 화합물은, R1기가 수산기인 일반식(1)의 본 발명 화합물을 원료로하여, 이것을 반응공정식-1로 표시된 에테르결합 생성반응과 동일한 조건하에 반응시켜도 제조할 수 있다.
반대로, 상기 R1기가 수산기인 일반식(1)의 화합물은, R1기가 페닐고리상에 치환기로서 할로겐원자 또는 저급알킬기를 가져도 좋은 벤질옥시기인 일반식(1)의 화합물(단, E가 저급 알케닐텐기의 경우는 제외함)을 원료로하여, 이것을 접촉 환원 반응시켜도 제조할 수 있다.
이 촉매 환원 반응은, 적당한 촉매를 사용하여 불활성 용매중에서 실시할 수 있다. 여기서 사용되는 접촉 환원 촉매로서는 예를 들면 산화백금, 백금흑, 백금선, 백금판, 스폰지상 백금, 콜로이드상 백금 등의 백금촉매, 팔라듐, 염화팔라듐, 산화팔라듐, 팔라듐-탄소, 팔라듐-황산바륨, 팔라듐-탄산바륨, 스폰지상 팔라듐 등의 팔라듐촉매, 환원니켈, 산화니켈, 라니니켈 등의 니켈촉매, 환원코발트, 라니코발트 등의 코발트촉매, 환원철, 라니철 등의 철촉매, 환원동, 라니동 등의 동촉매 등을 들 수 있다. 또한, 불활성용매로서는 반응에 악영향을 주지않는 각종의 것, 예를 들면 디메틸에테르, 디에틸에테르, THF, 다이옥산, 아니솔 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 4염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 헥사, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 초산에틸, 초산메틸 등의 초산에스테르류, DMF DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매 및 물, 또는 물과 상기 각종 유기용매와의 혼합용매 등을 들 수 있다.
원료화합물에 대한 상기 접촉환원촉매의 사용량은 과잉량으로 하는 것이 좋다. 반응온도는, 농상 0∼200℃, 정도, 바람직하게는 0∼100℃정도를 채용할 수 있으며, 반응은 통상 30분∼48시간 정도, 바람직하게는 30분∼24시간으로 종료한다.
Figure kpo00003
[식중, A, B, D, E, R1, k, ℓ, m 및 n은 전기한 바와 같으며, R3는 저급 알킬기를 나타낸다].
상기 반응공정식-2에 따르면, 일반식(1a)로 표시되는 화합물의 탈에스테르화 반응으로 일반식(1b)로 표시되는 화합물을 제조할 수 있다.
탈에스테르화 반응은, 적당한 불활성 용매중에서 일반식(1a)의 화합물에 산성화합물 또는 염기성 화합물을 작용시켜 실시된다.
상기 반응공정식-2에 나타난 방법에서, 불활성 용매로서는 반응에 악영향을 주지 않는 각종의 것, 예를 들면 디메틸에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매, 물 또는 물과 상기 각종 유기용매와의 혼합용매를 사용할 수 있다.
또한 산성화합물로서는, 예를 들면 무수염화알루미늄, 염화제2주석, 사염화티탄, 3염화붕소, 3불화붕소에틸에테르착물, 염화아연 등의 루이스산, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로초산, 트로플루오로초산, 메탄술폰산, 초산 등의 유기산, 산성이온교환수지 등을 사용할 수 있고, 염기성 화합물로서는 예를 들면 트리에틸아민, 트리부틸아민 등의 트리알킬아민류, 피리딘, 피콜린, 1, 5-디아자비시클로[4,3,0]노넨-5(DBN), 1, 8-디아자비시[5,4,0]운데센-7(DBN), 1,4-디아자비시클로[2, 2, 2]옥탄(DABCO)등의 유기염기 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨 등의 알칼리금속 탄산수소염 등의 무기염기를 사용할 수 있다.
상기 산성화합물 및 염기성 화합물의 사용량은, 통상 일반식(1a)의 화합물에 대하여 1∼100배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼20배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.
상기 반응은 통상 -20∼150℃정도, 바람직하게는 -10∼120℃ 정도의 온도 조건하에서, 30분∼48시간 정도, 바람직하게는 1∼24시간 정도로 실시된다.
상기 각 반응공정식에 나타난 방법에 따라 원하는 본 발명의 화합물을 얻을 수 있다.
상기 반응공정식-1에 나타난 방법에서, 출발원료로 사용되는 일반식(2)의 화합물은 신규화합물이 포함되며, 각 화합물은 하기 반응공정식-3에 나타난 방법에서 제조될 수 있다.
Figure kpo00004
[식중, A, B, R1, k, ℓ, m 및 n은 전기한 바와 같으며, D1는 D보다 주사슬의 탄소수가 하나 적은 알킬렌기를 나타내며, P는 0또는 1을 나타낸다].
상기 반응공정식-3에 따르면, 우선 일반식(4)의 화합물의 환원반응에 의해 일반식(5)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 환원반응은, 일반식(4)의 화합물의 R1으로 표시되는 치환기 및 B의 종류 등에 따라 각각 통상의 환원반응으로 진행될 수 있다.
즉, B가 카르보닐기인 일반식(4)의 화합물을 원료로하여 B를 유지한 일반식(5)의 화합물을 제조하는 경우, 상기 환원반응은 이미 일반식(4)의 화합물을 에스테르화한 후에 진행되나, 또는 일반식(4)의 화합물을 산할로겐화물으로 한 후 진행하는 것이 좋다.
상기 에스테르화 반응은, 일반식(4)의 화합물과 알코올을 적당한 불활성 용매중 산촉매의 존재하에 반응시켜 진행될 수 있다. 여기서 사용되는 불활성용매로서는 반응에 악영향을 주지 않는 각종의 것, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔. 크릴렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다.
또한 산촉매로서는 염화알루미늄, 염화 제2주석, 사염화티탄, 3염화붕소, 3불화붕소-에틸에테르, 염화아연 등의 루이스산, 염산, 질산, 황산 등의 무기산, 트리클로로초산, 트리플루오로초산, 메탄술폰산, 초산 등의 유기산, 산성이온교환수지 등을 사용할 수 있다.
또한, 상기에 있어서 일반식(4)의 화합물에 반응되는 알코올로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등을 사용할 수 있고, 이들은 용매로서도 기능을 할 수 있다.
일반식(4)의 화합물에 대한 알코올의 사용비율은, 통상 적어도 등가의 몰량, 바람직하게는 1∼30배 몰량 정도로 하는 것이 좋고, 이 반응은 일반적으로 실온∼용매의 환류온도 정도의 온도조건하에서, 1∼72시간 정도, 바람직하게는 3∼24시간 정도로 진행된다.
계속이어지는 환원반응은, 통상의 방법에 따라, 예를 들면 적당한 용매중에서 일반적인 환원제를 사용하여 실시된다.
여기서 사용되는 용매로서는, 통상의 불활성용매, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다.
환원제로서는 통상의 금속수소화물, 예를 들면 수소화시아노붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등 및 보란 등을 사용할 수 있으며, 바람직하게는 수소화붕소나트륨에 메난올을 적하하면서 사용하는 것이 좋다.
상기 환원제의 사용량은 원료 에스테르에 대하여 0.1∼5배 몰량, 바람직하게는 0.5∼2배 몰량 정도로 하는 것이 좋으며, 반응은 -50℃정도∼용매의 환류온도 부근의 온도조건하에, 10분∼24시간 정도, 바람직하게는 1∼5시간 정도 진행된다. 또한, 메탄올을 환원제에 대하여 통상 1∼50배 몰량, 바람직하게는 4∼20배 몰량 정도로 사용하는 것이 적당하다.
한편, 전기한 일반식(4)의 화합물을 산활로겐화물로 한후, 환원하는 반응에 있어서, 산할로겐화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다. 보다 상세하게는, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐분자, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 등의 티오닐할라이드 등의 할로겐화제를 사용하여, 통상의 적당한 용매, 예를 들면 염화메틸렌. 1, 2-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 단화수소류, 벤젠, 크실렌, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, THF, 디옥산 등 에테르류 같은 용매중에서 수행된다.
상기 할로겐화제의 사용량은, 원료화합물에 대하여 적어도 같은 물량, 바람직하게는 1∼2배 몰량 정도로 하는 것이 좋다. 반응은 통상 -10∼150℃정도, 바람직하게는 0∼100℃ 정도로 진행되며, 1∼20시간정도, 바람직하게는 1∼10시간 정도로 완결한다.
이렇게 해서 얻어진 산할로겐화물의 환원반응은 통상의 방법, 예를 들면 적당한 용매 중에서 일반적인 환원제를 사용하는 방법에 따라 실시된다. 여기서 사용되는 용매로서는, 통상의 각종 불활성용매, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성극성용매, 이들의 혼합용매 등을 들 수 있다. 또한 환원제로서는 예를 들면 수소화시아노 붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄 리튬 등의 금속수산화물, 보다 바람직하게는 수소화붕소나트륨을 사용한다. 상기 환원제의 사용량은 원료인 산활로겐화물에 대하여 통상 01.∼5배 몰량 정도, 바람직하게는 0.5∼3배 몰량 정도로 하는 것이 적당하며, 반응온도는 통상 -50℃정도∼실온부근, 바람직하게는 -10∼10℃정도로 하며, 반응은 10분∼8시간 정도, 바람직하게는 30분∼2시간 정도로 완결된다.
상기 반응공정식 -3에서, B가 카르보닐기인 일반식(4)의 화합물을 원료로하여, 그 카르복실기의 환원과 동시에 상기 B를 메틸기로 환원하여 일반식(5)의 화합물을 얻을 수 있다. 이 환원반응은, 예를 들면 전기한 각종 불활성 용매중에서 환원제로서 수소화시아노 붕소나트륨, 수소화붕소나트륨, 수소화알루미늄리튬 등의 금속수소화물이나 보란 등, 바람직하게는 수소화 알루미늄을 사용하여 수행된다.
상기 환원제의 사용량은 원료화합물에 대하여 통상 0.1∼100배몰, 바람직하게는 1∼10배 몰량 정도로 하는 것이 좋으며, 반응은 -20∼180℃정도, 바람직하게는 0∼100℃정도의 온도조건하에 10분∼24시간정도, 바람직하게는 3∼20시간 정도로 진행된다.
상기 반응공정식 3에서, B가 메틸렌기인 일반식(4)의 화합물의 카르복실기의 환원반응은, 전기한 B가 카르보닐기인 일반식(4)의 화합물로부터 B를 유지한 일반식(5)의 화합물을 제조하는 경우의 에스테르화 후의 환원반응 및 산할로겐화물로 한 후의 환원반응과 같이하여 실시할 수 있다.
또한, 상기 반응공정식 -3에 있어서, 일반식(4)의 화합물을 에스테르화한 후 환원하여 일반식(5)의 화합물을 얻는데에, R1이 수산기인 일반식(4)의 화합물을 사용할 경우는, 그 에스테르화물을 에스테르화 반응시켜 상기 R1을 저급알킬기를 가져도 좋은 페닐저급알콕시기로 변환시킨 후, 환원 반응시킬 수도 있다.
이 R1기의 변환반응(에테르화 반응)은 전기한 반응공정식 1로 나타난 에테르 결합 생성반응과 같은 조건하에서 실시할 수 있다.
이렇게하여 원하는 일반식(5)의 화합물을 제조할 수 있다.
반응공정식-3에 따르면, 상기에서 얻어진 일반식(5)의 화합물의 수산기를 X기로 변환하는 원하는 일반식(2)의 화합물을 얻는다.
상기 수산기를 갖는 화합물로부터 대응하는 X기를 갖는 화합물로의 반응은, 용매의 존재하에 일반식(5)의 화합물에 술폰산 화합물 또는 그 술포기에서의 반응성유도체, 또는 할로겐화제를 반응시켜 진행된다.
일반식(5)의 화합물과 술폰산 화합물 또는 그 술포기에서의 반응성 유도체와의 반응은, 용매의 존재하에, 일반식(5)의 화합물에 상기 X의 술포닐옥시기에 대응하는 술폰산화합물 또는 그 술포기에서의 반응성유도체(예를 들면 클로라이드, 브로마이드 등의 할타이드류, 산무수물 등)을 반응시켜 진행된다.
이 반응에서 사용되는 용매로서는 예를 들면 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 디에틸에테르, THF 등의 에테르류, 염화메틸렌, 클로로포름, 디클로로에탄 등의 할로겐화 탄화수소류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양자성 극성용매류, 에세토니트릴 등을 들 수 있다.
일반식(5)의 화합물에 대한 상기 술폰산화합물 또는 그 술포기에 있어서의 반응성 유도체의 사용비율은 적어도 같은 물량, 바람직하게는 1∼1.5배 몰량 정도로 하는 것이 좋다. 이 반응은, 염기성 화합물의 조재하에 진행하는 것이 바람직하다.
염기성 화합물로서는 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화물, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨 등의 알칼리금속 탄산염 또는 탄산수소염 등의 무기염기, 트리에틸아민, 피리딘, N, N-디메틸아닐린, DBN, DABCO, DBU등의 유기염기를 들 수 있다.
이 반응은 통상 -10∼100℃정도, 바람직하게는 0℃∼실온정도로 진행되며, 1∼20시간 정도, 바람직하게는 1∼10시간 정도로 종료한다.
X가 할로겐원자인 일반식(2)의 화합물은, 일반식(5)의 화합물에 할로겐 화제를 반응시켜 제조할 수 있다.
이 반응에서 사용하는 할로겐화제로서는, 예를 들면 염소, 브롬, 요오드 등의 할로겐분자, 티오닐클로라이드, 티오닐브로마이드 등의 티오닐할라이드 등을 들 수 있다.
이 반응은 통상 용매중에서 진행되며, 용매로서는 예를 들면 염화메틸렌, 1, 1-디클로로에탄, 클로로포름 등의 할로겐화 탄화수소류, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르류 등을 들 수 있다.
일반식(5)의 화합물에 대한 할로겐화제의 사용량은, 적어도 같은 몰량, 바람직하게는 1∼2배 몰량 정도 사용하는 것이 좋다. 이 반응은 통상 -10∼100℃정도, 바람직하게는 0∼50℃정도로 진행되며, 1∼20시간, 바람직하게는 1∼10시간 정도로 종료한다.
상기 반응공정식-3에 있어서의 원료인 일반식(4)의 화합물로는, 신규화합물이 포함되며, 이들 화합물은 하기 반응공정식 -4 및 -5에 나타난 방법에 따라 제조할 수 있다.
Figure kpo00005
[식중, A, R1, k, ℓ은 전기한 바와 같다. q는 1또는 2를 나타낸다].
상기 반응공정식-4에 따르면, 일반식(6)의 화합물과 일반식(7)의 화합물의 반응에 의해 원하는 일반식(4a)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응은, 불활성용매의 존재하 또는 비존재(원료화합물의 용융조건)하에, 바람직하게는 비존재하에 실시할 수 있다. 여기서 사용되는 불활성 용매로서는 예를 들면 디메틸에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매류, 물 또는 이들의 혼합용매를 들 수 있다.
상기 일반식(6)에 대한 일반식(7)의 사용량은, 통상 1∼1.5배 몰량 정도, 바람직하게는 1배 몰량으로 하는 것이 좋다.
상기 반응은 통상 100∼200℃정도, 바람직하게는 120∼150℃ 정도(단, 용매의 비점 이상의 온도 조건을 채용하는 경우는 가압하에 진행됨)의 온도조건하에, 1∼24시간 정도, 바람직하게는 2∼5시간 정도로 진행된다.
또한, 상기 일반식(6)의 화합물에 있어서, R1이 저급 알콕시기 또는 페닐고리상에 치환기로서 할로겐원자 또는 저급 알킬기를 갖어도 좋은 페닐(저급)알콕시기(단, 벤질옥시기를 제외)인 화합물은, 예를 들면 대응하는 R1기로서 수산기를 갖는 니트로 화합물의 수산기를 우선 반응공정식-1의 항에 나타난 방법에 따라 전기한 특징의 R1기로 변환시키고, 이어서 이 화합물의 니트로기를 반응공정식 -1의 항에 나타난 접촉환원 반응에 따라 환원하여 아미노기로 변환시켜 제조할 수 있다.
Figure kpo00006
[식중, A, B, D1, R1, k, ℓ, m. p 및 X는 전기한 바와 같다].
상기 반응공정식-5에 따르면, 일반식(2a)의 화합물을 시안화합물과 반응시켜 일반식(8)의 화합물로 만들고, 이것을 다시 가수분해하여 원하는 일반식(4)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 일반식(2a)의 화합물로부터 일반식(8)의 화합물을 얻는 반응은, 적당한 불활성 용매중에서 시안화합물을 사용하여 실시할 수 있다.
사용되는 불활성 용매로서는 예를 들면 디메틸에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매류 등을 들 수 있다.
시안화합물로서는, 예를 들면 시안화나트륨, 시안화칼륨, 시안화칼슘, 시안화동, 시안화은, 시안화은칼륨, 시안화수은 등을 들 수 있다. 일반식(2a)의 화합물에 대한 시안화합물의 사용량은 통상 1∼5배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼2배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.
상기 반응은 통상 0∼200℃정도, 바람직하게는 실온∼120℃ 정도의 온도 조건하에, 1∼72시간 정도, 바람직하게는 3∼24시간 정도로 진행된다.
또한, 계속되는 가수분해 반응은, 전기한 반응공정식-2에 나타난 탈에스테르화 반응과 같은 반응조건하에 실시할 수 있다.
전기한 반응공정식-3에 나타난 일반식(5)의 화합물은 하기의 제조법에 의해서도 제조할 수 있다.
Figure kpo00007
[식중, D1, R1, k, m 및 p는 전기한 바와 같으며, A1는 A보다 주사슬의 탄소수가 1이 적은 저급 알킬렌기 또는 A보다 주사슬의 탄소수가 1이 적은 저급 알킬렌옥시기를 나타내며, r는 0또는 1을 나타내고, R3은 저급 알킬기를 나타낸다].
상기 반응공정식-6에 따르면, 일반식(9)의 카르복시산 화합물과 일반식(10)의 화합물을 통상의 아미도결합 생성반응에 따라 반응시켜, 일반식(11)의 화합물을 얻을 수 있으며, 일반식(11)의 화합물을 환언반응시켜 원하는 일반식(5b)의 화합물을 제조할 수 있다.
상기 아미도 결합 생성반응은, 통상의 각종 방법, 예를 들면 혼합산무수물법, 활성에스테르법, 축합제를 사용하는 방법, 카로복시산무수물법, 고온고압법, 산할라이드법 등에 따라 실시할 수 있다.
산 할라이드법에 대하여 상술하자면, 이 방법은 우선 일반식(9)의 화합물의 산할라이드로 변환한 후, 이 산할라이드와 일반식(10)의 화합물을 탈할로겐화 수소제의 존재하에 적당한 용매중에서 반응시켜 실시할 수 있다.
여기서 탈할로겐화 수소제로서는 통상 잘 알려져 있는 것, 예를 들면 탄산수소나트륨, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 피리딘, 트리에틸아민 등을 사용할 수 있다. 용매로서도 통상 사용되고 있는 것, 예를 들면 벤젠, 클로로포름, 염화메틸렌, 디옥산, THF 등의 어떤 것도 사용할 수 있다.
상기 반응에 있어서 산할라이드의 사용량은, 일반식(10)의 화합물에 대하여 통상 적어도 같은 몰량정도, 바람직하게는 1∼3배 몰량 정도로 하는 것이 적당하다.
반응온도는 통상 -30∼100℃정도, 바람직하게는 실온∼80℃ 정도로 되며, 반응은 통상 20분∼20시간 정도로 완료한다.
이렇게 하여 얻어진 일반식(11)의 화합물로부터 일반식(5b)의 화합물을 얻는 반응은, 전기한 반응공정식 -3의 항에 기재된, B가 메틸렌기인 일반식(5)의 화합물을 얻는 환원반응과 같은 환원반응조건하에 실시할 수 있다.
또한, 전기한 반응공정식에 -1에 나타난 일반식(3)의 화합물은, 일부 신규화합물을 포함하고 있으며, 이것은 하기 반응공정식 -7에 나타난 방법으로 제조할 수 있다.
Figure kpo00008
[식중, R4는 수소원자 또는 저급알킬기를 나타낸다].
상기 반응공정식-7에 따르면, 일반식(12)의 화합물을, 일반식(13)의 지방족 카르복시산무수물 또는 그 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염과 함께 가열하여 반응(퍼킨반응)시켜 일반식(3a)의 화합물을 제조할 수 있다.
이 반응에서, 화합물(13) 또는 그 염류는, 화합물(12)에 대하여 통상 1∼100배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼20배 몰량 정도 사용된다. 반응 온도는 0∼200℃정도, 바람직하게는 실온∼150℃ 정도, 반응시간은 30분∼96시간 정도, 바람직하게는 1∼48시간 정도로 하는 것이 좋다.
일반식(1)의 화합물은, 그가 갖는 R1및 E의 종류를 전술한 바와 같이 여러 가지로 변환시킬 수 있다.
또한, 일반식(1)의 화합물 및 그 제조를 위한 전기 각 공정에 나타난 중간체화합물 가운데, 아래의 각 R1기를 갖는 것은 각각 아래에 상술한 각종의 반응에 따라 각각 대응하는 원하는 R1기를 갖는 본 발명 화합물 및 그 중간체 화합물로 유도할 수 있다.
즉, R1기가 수산기인 화합물은, 이것은 원료로하여 전기한 반응공정식 -3에 나타난 반응과 같은 조건하에 반응시켜 R1기가 저급 알킬술포닐옥시기인 대응하는 화합물로 유도할 수 있다.
R1기가 저급 알카노일 아미노기인 화합물은, 통상의 아미도 가수분해반응에 의해 이 기가 아미노기인 대응하는 화합물로 유도할 수 있다.
이 가수분해 반응은, 예를 들면 전기한 반응공정식 -2에 나타난 탈에스테르화 반응에 나타낸 산촉매를 사용한 반응과 같이하여 적당한 불활성 용매중에서 실시할 수 있다.
여기서 불활성 용매로서는 예를 들면 반응에 나쁜 영향을 주지않는 각종의 것, 예를 들면 디메틸에테르, 디에틸에테르, THF, 디옥산, 아니솔 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄, 옥탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, DMF, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매, 물등, 또는 물과 상기 각종 유기용매와의 혼합용매 등을 사용할 수 있으며, 이 가운데 특히 원료화합물에서의 R2기와 같은 저급알킬기를 갖는 알코올류의 사용이 바람직하다. 상기 반응의 반응온도, 반응시간은 전기한 탈에스테르와 반응과 같이 할 수 있으며 가수분해 반응에 의해 대응하는 R1기가 아미노기인 원하는 화합물을 얻을 수 있다.
또한, 상기 가수분해 반응에 있어서, 용매로서 원료화합물이 갖는 R2기가 동일한 저급알킬기를 갖는 알코올류 이외의 전기 에시한 각종 용매를 사용하는 경우에는, 상기 R1기의 탈시안화 반응과 동시에 R2기의 탈에스테르화 반응도 같이 일어나, R1기가 아미노이며, R2기가 카르복실기인 대응하는 화합물이 얻어진다. 이 반응도 또한 본 발명화합물 및 그 중간체 화합물의 제조에 이용할 수 있다.
R1기가 페닐(저급)알콕시(저급)알콕시기인 화합물은, 이것을 원료로하여 전기한 반응공정식-1항에 나타난 접촉환원반응과 같은 조건하에 반응시켜 R1기가 히드록시(저급)알콕시기인 화합물로 유도할 수 있다.
R1이 수산기인 화합물은, 여기에 일반식 R-X(R는 수산기 이외의 전기한, R1을 나타내며, X는 할로겐원자를 나타냄)을, 전기한 반응공정식-1에 나타난 에테르결합 생성반응에 따른 조건하에 반응시켜 대응하는 R기를 갖는 원하는 화합물로 유도할 수 있다. 단, 이 반응에서, 상기 화합물 R-X사용량은, 원료화합물에 대하여 1∼30배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼10배 몰량 정도로 하는 것이 좋다.
또한, R1이 수산기인 화합물은 여기에 적당한 에폭시화합물(알켄옥사이드)를 반응시켜 R1기가 대응하는 히드록시 치환 저급알콕시기인 원하는 화합물로 유도할 수 있다. 이 반응은, 예를 들면 적당한 불활성 용매중, 염기성 화합물의 존재하에 실시할 수 있다.
여기서 사용하는 불활성 용매로서는, 반응에 나쁜영향을 주지않는 각종의 것, 예를들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔 등의 방향족 탄화수소류, 피리딘, 피페리딘, 트리에틸아민 등의 아민류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 등의 알코올류, DMF, DMA, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매, 이황화탄소 등을 들 수 있다. 또한 염기성 화합물로서는 예를 들면, 트리에틸아민, 피리딘 등의 제3급 아민류 등의 유기염기성 화합물 및 탄산나트륨, 탄산칼륨 등의 알칼리금속 탄산염, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륭 등의 알칼리금속 탄산수소염, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 알칼리금속 수산화염, 나트륨메톡사이드, 나트륨에톡사이드, 칼륨메톡사이드 칼륨에톡사이드, 칼륨 t-부톡사이드 등의 알칼리금속 알콕사이드류, 금속나트륨, 금속칼륨 등의 알칼리금속, 수소화나트륨 등의 수소화알칼리금속 등의 무기염기성 화합물을 들 수 있다. R1이 수산기인 원료화합물에 대한 에폭시화합물의 사용비율은 통상 1∼100배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼30배 몰량 정도로 되며, 염기성 화합물은 상기 원료화합 등에 대하여 통상 0.01∼10배 몰량 정도, 바람직하게는 0.1∼3배 몰량 정도로 하는 것이 좋다. 또한 상기 반응은 일반적으로 0∼200℃정도, 바람직하게는 실온∼120℃정도의 온도조건하에 5시간∼10일정도, 바람직하게는 1∼7일 정도로 실시된다.
R1이 히드록시 치환 저금 알콕시기인 화합물은, 이것을 반응공정식-3에 나타난 반응과 같은 반응에 적용하여 R1기가 저급알킬술포닐옥시(저급)알콕시기인 대응하는 화합물로 유도할 수 있다.
R1이 저급 알킬술포닐옥시(저급)알콕시기인 화합물 또는 할로겐치환 저급 알킬기인 화합물은, 이들을 축발원료로하여 이들에 이미다졸을 반응시켜 R1이 이미다졸릴(저급)알킬기인 화합물 또는 이미다졸릴(저급)알콕시기인 화합물로 각각 유도할 수 있다.
이 반응은, 전기한 반응공정식-1에 나타난 에테르 결합생성반응과 거의 같이하여 실시할 수 있다.
또한, 상기에서 출발원료로 사용되는 R1기가 저급 알킬기인 대응화합물의 할로겐화 반응에 따라 용이하게 합성할 수 있으며, 이 할로겐화 반응은 통상적인 방법에 따라 실시할 수 있다.
R1기가 수산기인 화합물은, 여기에 0-t-부틸-N, N'-디시클로헥실이소요소를, 하기 조건에 따라 반응시켜, R1기가 t-부톡시기인 대응화합물로 유도할 수 있다. 이 알킬화 반응은 적당한 용매중, 예를 들면 디에틸에테르, THF, 디옥산 등의 에테르류, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름, 사염화탄소 등의 할로겐화 탄화수소류, 벤젠, 톨루엔. 크실렌 등의 방향족 탄화수소류, 헥산, 헵탄 등의 지방족 탄화수소류, DMF, DMA, DMSO, HMPA 등의 비양성자성 극성용매 등의 용매중에서 실시된다. 0-t-부틸-N, N'-디시클로헥실이소요소의 사용량은 R1기가 수산기인 화합물에 대하여 통상 1∼30배 몰량 정도, 바람직하게는 1∼5배 몰량 정도로 하는 것이 좋으며, 반응은 일반적으로 0∼150℃정도, 바람직하게는 실온∼80℃정도의 온도조건하에 진행된다.
본 발명의 일반식(1)로 표시되는 헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 가운데, 염기성기를 갖는 화합물은 여기에 의약적으로 허용되는 산을 작용시켜 용이하게 산부가염으로 할 수 있다. 산으로서는, 예를 들면 염산, 황산, 인산, 브롬화수소산 등의 무기산, 옥살산, 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트트산, 벤조산, 초산, P-톡루엔술폰산, 에탄술폰산 등의 유기산을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 헤테로 고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 가운데, 산성기를 갖는 화합물은 여기에 의약적으로 허용되는 염기성 화합물을 작용시켜 용이하게 염을 형성할 수 있다. 이 염기성 화합물로서는 예를 들면 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화칼슘 등의 금속수산화물, 탄산나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨등의 알칼리금속 탄산염 또는 중탄산염 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 본 발명 화합물은, 통상의 분리 수단에 의해 용이하게 단리 정제할 수 있다.
이 분리수단으로서는 예를 들면 용매추출법, 희석법, 재결정법, 칼럼크로마토그래피, 박막크로마토그래피 등을 들 수 있다.
또한, 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물에는, 광학이성질체의 형태를 갖는 것이 존재하며, 본 발명은 이러한 이성질체를 당현히 포함하는 것이다. 이러한 이성질체는, 또한 관용의 분할법 예를 들면 광학분할제를 사용하는 방법 등으로 용이하게 분리할 수 있다.
본 발명의 유도체 및 그 염은, 통상 일반적인 의약제제의 형태로 사용된다. 제제는 통상 사용되는 충전제, 중량제, 결합제, 부습제, 붕괴제, 게면활성제, 윤활제 등의 희석제 또는 부형제를 사용하여 제조된다. 이 의약제제로서는 각종의 형태가 치료 목적에 따라 선택될 수 있으며, 그 대표적인 것으로서 정제, 환제, 산제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제, 캡슐제, 좌제, 주사제(액제, 현탁제 등), 연고제 등을 들 수 있다. 정제의 형태로 성형할 때는 담체로서 예를 들면 유당, 백당, 염화나트륨, 포도당, 요소, 전분, 탄산칼슘, 카오린, 결정셀룰로오스, 규산 등의 부형제, 물, 에탄올, 프로판올, 단일시럽, 포도당액, 전분액, 젤라틴용액, 카르복시메틸셀룰로오스, 셀탁, 메틸셀룰로오스, 인산칼륨, 폴리비닐피롤리돈 등의 결합제, 건조전분, 아르긴산나트륨, 한천분말, 라미나란분말, 탄산수소나트륨, 탄산칼슘, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 타우릴 황산나트륨, 스테아르산 모노글리세리드, 전분, 유당 등의 붕괴제, 백당, 스테아린, 카마오버터, 수소첨가유 등의 붕괴억제제, 제4급 암모늄염기, 타우릴황산나트륨 등의 흡수촉진제, 글리세린, 전분 등의 보습제, 전분, 유당, 카오린, 벤토나이트, 콜로이드상 규산 등의 흡착제, 정제 활석, 스테아르산염, 붕산분말, 폴리에틸렌클리콜등의 윤활제 등을 사용할 수 있다. 또는 정제는 필요에 따라 통상의 제피를 한 정제, 예를 들면 당의정, 제라틴 피포정, 장용피정, 필름토팅정 또는 2중정, 다층정으로 할 수 있다.
환제의 형태로 성형할때는, 담체로서 예를 들면 포도당, 유당, 전분, 카카오버터, 경화식물유, 카오린, 활석 등의 부형제, 아라비아고무분말, 트라가칸트분말, 젤라틴, 에탄올 등의 결합제, 라미나탄, 한천등의 붕괴제를 사용할 수 있다.
좌제의 형태로 성형할때는 담체로서 예를 들면 폴리에틸렌글리콜, 카카오버터, 고급알코올, 고급알코올의 에스테르류, 젤라틴, 반합성글리세리드 등을 사용할 수 있다.
캡슐제는 통상적인 방법에 따라 통상 본 발명 화합물을 상기에서 예시한 각종의 담체와 혼합하여 경질제라틴캡슐, 연질캡슐 등에 충전하여 제조된다. 주사제로서 제조되는 경우, 액제, 유제 및 현탁제는 살균되고, 또 혈액과 등장인 것이 바람직하며, 이들의 형태로 성형하는 경우는 희석제로서 예를 들면 물, 황산수용액, 에틸알코올, 프로필렌클리콜, 에톡시화 이스스테아릴 알코올, 폴리옥시화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산에스테르 등을 사용할 수 있다.
또한, 이 경우 등장성의 용액을 제조하는데 충분한 양의 식염, 포도당 또는 글리세린을 의약제제중에 함유시켜도 좋으며, 또한 통상의 용해보조제, 완충제, 무통화제 등을 첨가하여도 좋다. 또한 필요에 따라서 착색제, 보존제, 향료, 풍미제, 감미제 등이나 다른 의약품을 의약제제중에 함유시켜도 좋다. 페이스트, 크림 및 겔형태로 제제하는 때는, 희석제로서 예를 들면 백색바세린, 파라핀, 글리세린, 셀룰로오스유도체, 폴리에틸렌글리콜, 실리콘, 벤도나이프 등을 사용할 수 있다.
상기 의약 제제중에 함유되는 본 발명의 일반식(1)로 표시되는 화합물 또는 그 염(유효성분 화합물)의 양으로는 특별한 제한은 없고, 여러 범위에서 적절히 선택되나, 통상 의약제제중에 1∼70중량%로 하는 것이 좋다.
상기 의약 제제의 투여방법은 특별한 제한은 없고, 각종 제제형태, 환자의 연령, 성별, 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 결정된다. 예를 들면 정제, 환제, 액제, 현탁제, 유제, 과립제 및 캡슐제는 경구 투여된다.
주사제를 단독으로 또는 포도당, 아미노산 등의 통상의 보충액과 혼합하여 정맥내 투여되며, 또한 필요에 따라 단독으로 근육내, 피내, 피하 또는 복강내 투여된다.
좌제는 직장내 투여된다.
상기 의약제제의 투여량은 용법, 환자의 연령, 성별, 기타의 조건, 질환의 정도 등에 따라 적절히 선택되나, 통상 유효성분인 본 발명화합물의 량이 1일당 체중 1kg당 약 0.5∼100mg정도, 바람직하게는 2∼20mg정도로 하는 것이 좋으며, 제제는 1일에 1∼4회 나누어 투여해도 좋다.
이제, 본 발명을 실시예를 통해 상술하겠으나, 본 발명은 여기에 한정되는 것이 아니다.
[실시예 1]
(1) 1-(4-톨릴)-5-옥소-3-피톨리딘카르복시산, p-톨루엔 23.05g과 이타콘산 28.0g을 혼합하여 130℃에서 1시간 가열용융한 후 방냉하고, 물 200㎖를 가하여 반응혼합물을 분쇄했다.
얻어진 침전을 여과, 수세한후, 초산에틸-헥산의 혼합용매(1:3(v/v)) 약 300㎖로부터 재결정하여 목적물 45.73g을 얻었다. 녹는점 185∼187℃.
(2) 1-(4-톨릴)-5-옥소-3-피톨리딘카르복시산 메틸, 1-(4-톨릴)-5-옥소-3-피톨리딘카르복시산 메틸 45.50g을 염화메틸렌 460㎖에 현탁시키고, 메탄올 50.5㎖와 진한황산 0.77㎖를 가하여 19시간 가열환류시켰다.
반응혼합물을 냉각후 감압농축하고, 잔유물에 물과 탄산수소나트륨 용액을 가하여 중화하고, 석출하는 결정을 여과하고 세정하여 목적물 46.07g을 얻었다. 녹는점 71∼74℃.
(3) 1-(4-톨릴)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, 1-(4-톨릴)-5-옥소-3-피톨리딘카르복시산 메틸 46.00g을 수소화붕소나트륨 5.94g을 테트라히드로퓨란 460㎖에 현탁한 후, 가열환류하에서 메탄올 46.2㎖를 1시간에 걸쳐 적하하고, 그후에 1시간 가열했다.
반응혼합물을 냉각후, 진한염산 13.7㎖와 물을 약 5㎖ 가한 후, 감압농축하고 잔유물에 염화메틸렌 400㎖를 가하여 불용물을 여과해 내고, 여액을 약 100㎖의 물로 세정했다.
유기층을 무수황산마그네슘으로 건조하고, 감압농축하여 고체상의 목적물 39.80g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.44(d, 2H, J=8.6Hz), 7.15(d, 2H, J=8.6Hz), 4.03-3.53(m, 4H), 2.78-2.03(m, 7H)
(4) 4-[1-(4-톨릴)-2-피톨리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 1-(4-톨릴)-4-히드록시메틸-20피롤리돈 39.70g을 염화메틸렌 400㎖에 용해후 얼음 냉각하고, 염화메탄술포닐 22.47㎖와 트리에틸아민 53.59㎖를 각각 적하한 후, 실온하 22시간 교반했다. 반응혼합물을 감압농축한 후, 초산에틸 500㎖를 가하고, 물로 3회 세정하고, 무수황상 마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 유상의 메실레이트 화합물(oily mesylate compound)52.75g을 얻었다.
이것을 디메틸포름 아미드 630㎖에 용해시키고, p-히드록시벤조산메틸 28.33g 및 탄산칼륨 51.45g을 가하여 80℃에서 5시간 가열교반했다. 반응혼합물을 냉각한 후 감압농축하고 잔유물에 물 500㎖를 가하여 석출하는 침전물을 여과, 수세하여 약 20%함수 메탄올 400㎖로부터 재결정하여 목적물 58.74g을 얻었다. 녹는점 110∼112℃.
(5) 4-[1-(4-톨릴)-2-피롤리돈-4-일]메톡시 벤조산, 4-[1-(4-톨릴)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시 벤조산 메틸 58.74g 및 수산화나트륨 10.40g을 약 20% 함수 메탄올 630㎖에 용해하여 60℃에서 14시간 가열 교반했다. 반응혼합물을 냉각한 후, 약 절반량까지 감압농축하여, 물 130㎖와 진한염산 22.6㎖를 가하고, 석출결정을 여과하여, 50%함수메탄올, 물의 순서로 세정했다. 이것을, 초산에틸-헥산혼합용매(2:1(v/v)) 약 400㎖로부터 재결정하여 목적물 51.65g을 얻었다. 녹는점 212∼213℃.
[실시예 2∼22]
실시예 1과 같이하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 2∼22의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 2]
(2) 1-(4-플루오로페닐)-5-옥소-피롤리딘카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.62-7.47(m, 2H), 7.14-6.95(m, 2H), 4.10-3.99(m, 4H), 23.78(s, 3H), 3.56-3.21(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H)
(3) 1-(4-플루오로페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.63-7.47(m, 2H), 7.13-7.01(m, 2H), 4.10-3.48(m, 4H), 2.95-2.23(m, 4H)
(4) 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 114∼116℃
(5) 4-[1-(4-플루오로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 230∼232℃
[실시예 3]
(2) 1-(4-클로로페닐)-5-옥소-3-피롤리돈 카르복시산 메틸. 녹는점 85∼87℃.
(3) 1-(4-클로로페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.53(d, 2H, J=9.OHz), 7.30(d, 2H, J=9.OHz), 4.01-3.52(m, 4H), 2.78-2.34(m, 4H)
(4) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 122∼124℃
(5) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 214∼215℃
[실시예 4]
(2) 1-(3-클로로페닐)-5-옥소-3-피롤리돈카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.67-7.07(m, 4H), 4.11-4.00(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.56-3.20(m, 1H), 2.95-2.84(m, 2H)
(3) 1-(3-클로로페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.68-7.04(m, 4H), 4.02-3.54(m, 4H), 2.87-2.24(m, 4H)
(4) 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 90∼91℃
(5) 4-[1-(3-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 220∼223℃
[실시예 5]
(2) 1-(2-클로로페닐)-5-옥소-3-피롤리돈카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.54-7.23(m, 4H), 4.03-3.95(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.63-3.29(m, 1H), 2.92-2.81(m, 2H)
(3) 1-(2-클로로페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.51-7.20(m, 4H), 3.93-3.50(m, 4H), 3.92-2.18(m, 4H)
(4) 4-[1-(2-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=8.6Hz), 7.56-7.23(m, 4H), 6.95(d, 2H, J=8.6Hz),4.17-3.66(m, 7H). 3.30-2.37(m, 3H)
(5) 4-[1-(2-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 220∼223℃
[실시예 6]
(2) 1-페닐-5-옥소-3-피롤리돈 카르복시산 메틸. 녹는점 68∼69℃
(3) 1-페닐-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.63-7.12(m, 5H), 4.08-3.49(m, 4H), 2.94-2.24(m, 4H)
(4) 4-(1-페닐-2-피롤리돈-4-일)메톡시벤조산 메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=8.8Hz), 7.66-7.14(m, 5H), 6.91(d, 2H, J=8.8Hz),4.17-3.74(m, 7H). 3.17-2.47(m, 3H)
(5) 4-(1-페닐-2-피롤리돈-4-일)메톡시벤조산, 녹는점 196∼199℃
[실시예 7]
(1) 1-(4-n-프로필페닐)5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 129∼132℃
(2) 1-(4-n-프로필페닐)5-옥소-3-피롤리돈 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.46(d, 2H, J=8.6Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz), 4.11-4.01(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.54-3.18(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.57(t, 2H, J=7.5Hz), 1.84-1.43(m, 2H), 0.93(t, 3H, J=7.0Hz),
(3) 1-(4-n-프로필페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.47(d, 2H, J=8.6Hz), 7.17(d, 2H, J=8.6Hz), 4.04-3.63(m, 4H), 2.93-2.10(m, 6H), 1.83-1.43(m, 2H), 0.92(t, 3H, J=7.2Hz),
(4) 4-[1-(4-n-프로필페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 97∼98℃
(5) 4-[1-(4-n-프로필페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 193∼195℃
[실시예 8]
(1) 1-(4-n-부틸페닐)5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.52(d, 2H, J=8.6Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz), 4.16-3.94(m, 2H), 3.51-3.15(m, 1H), 2.77-2.47(m, 4H), 1.72-1.11(m, 4H), 0.89(t, 3H, J=6.7Hz),
(2) 1-(4-n-부틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.45(d, 2H, J=8.6Hz), 7.19(d, 2H, J=8.6Hz), 4.11-4.00(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.54-3.19(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H), 2.59(t, 3H, J=7.3Hz), 1.75-1.15(m, 4H), 0.92(t, 3H, J=6.3Hz),
(3) 1-(4-n-부틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.46(d, 2H, J=8.6Hz), 7.16(d, 2H, J=8.7Hz), 4.04-3.52(m, 4H), 2.85-2.21(m, 6H), 1.74-1.14(m, 4H), 0.91(t, 3H, J=6.8Hz),
(4) 4-[1-(4-n-부틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 82∼85℃
(5) 4-[1-(4-n-부틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 186∼188℃
[실시예 9]
(1) 1-(4-t-부틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 208∼209℃
(2) 1-(4-t-부틸페닐)-5-옥소-3-피롤리돈 카르복시산 메틸. 녹는점 206∼209℃
(3) 1-(4-t-부틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.49(d, 2H, J=9.2Hz), 7.39(d, 2H, J=9.2Hz), 4.05-3.53(m, 4H), 2.93-2.83(m, 5H), 1.30(s, 9H)
(4) 4-[1-(4-t-부틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 142∼144℃
(5) 4-[1-(4-t-부틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 258∼260℃
[실시예 10]
(1) 1-(4-n-부틸페닐)5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.52(d, 2H, J=8.6Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz), 4.16-3.94(m, 2H), 3.51-3.17(m, 1H), 2.77-2.46(m, 4H), 1.73-1.13(m, 6H), 0.85(t, 3H, J=5.5Hz),
(2) 1-(4-n-펜틸페닐)-5-옥소-3-피롤리돈 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.45(d, 2H, J=8.6Hz), 7.18(d, 2H, J=8.6Hz), 4.10-3.99(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.52-3.18(m, 1H), 2.92-2.81(m, 2H), 2.58(t, 2H, J=7.3Hz), 1.78-1.16(m, 6H), 0.88(t, 3H, J=5.9Hz),
(3) 1-(4-n-펜틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.47(d, 2H, J=8.6Hz), 7.17(d, 2H, J=8.6Hz), 4.05-3.55(m, 4H), 2.89-2.32(m, 5H), 2.12(b, 1H)1.77-1.16(m, 6H), 0.88(t, 3H, J=5.5Hz),
(4) 4-[1-(4-n-펜틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 105∼108℃
(5) 4-[1-(4-n-펜틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 190∼192℃
[실시예 11]
(1) 1-(4-n-헥실페닐)5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.52(d, 2H, J=8.6Hz), 7.17(d, 2H, J=8.6Hz), 4.16-3.83(m, 2H), 3.51-3.16(m, 1H), 2.77-2.46(m, 4H), 1.71-1.11(m, 8H), 0.85(b, 3H)
(2) 1-(4-n-헥실페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.45(d, 2H, J=8.6Hz), 7.17(d, 2H, J=8.6Hz), 4.10-3.99(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.55-3.17(m, 1H), 2.91-2.81(m, 2H), 2.58(t, 2H, J=7.7Hz), 1.77-1.14(m, 8H), 0.88(b, 3H)
(3) 1-(4-n-헥실페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.44(d, 2H, J=8.7Hz), 7.15(d, 2H, J=8.7Hz), 4.06-3.53(m, 4H),3.07(b, 1H), 2.84-2.20(m, 5H), 1.75-1.17(m, 8H), 0.88(b, 3H)
(4) 4-[1-(4-n-헥실페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 119∼122℃
(5) 4-[1-(4-n-헥실페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 191∼192℃
[실시예 12]
(1) 1-(4-시클로헥실페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 187∼191℃
(2) 1-(4-시클로헥실페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸. 녹는점 104∼106℃
(3) 1-(4-시클로헥실페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.47(d, 2H, J=8.7Hz), 7.20(d, 2H, J=8.7Hz), 4.04-3.54(m, 4H), 2.87-2.24(m, 5H), 1.87-1.28(m, 10H)
(4) 4-[1-(4-시클로헥실페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 136∼138℃
(5) 4-[1-(4-시클로헥실페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 241∼243℃.
[실시예 13]
(1) 1-(4-메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 171∼172℃
(2) 1-(4-메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸. 녹는점 84∼86℃
(3) 1-(4-메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리딘.
NMR(CDC13)δppm : 7.45(d, 2H, J=9.1Hz), 6.89(d, 2H, J=9.1Hz), 4.08-3.52(m, 7H), 2.85-2.19(m, 4H),
(4) 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 109∼111℃
(5) 4-[1-(4-메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 193∼195℃.
[실시예 14]
(1) 1-(4-n-부톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 125∼128℃
(2) 1-(4-n-부톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸. 녹는점 60∼70℃
(3) 1-(4-n-부톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.43(d, 2H, J=9.0Hz), 6.88(d, 2H, J=9.0Hz), 4.00-3.62(m, 6H), 2.91-2.19(m, 4H), 1.90-1.27(m, 4H), 0.96(t, 3H, J=6.6Hz)
(4) 4-[1-(4-n-부톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 108∼110℃
(5) 4-[1-(4-n-부톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 187∼188℃
[실시예 15]
(1) 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.67(d, 2H, J=9.0Hz), 7.40(d, 2H, J=9.0Hz), 7.10-6.94(m, 4H), 4.18-3.86(m, 2H), 3.52-3.18(m, 1H), 2.79-2.68(m, 2H)
(2) 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.53(d, 2H, J=9.0Hz), 7.30(d, 2H, J=9.0Hz), 7.05-6.86(m, 4H), 4.12-4.01(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.58-3.22(m, 1H), 2.95-2.84(m, 2H)
(3) 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.55(d, 2H, J=9.1Hz), 7.25(d, 2H, J=9.1Hz), 7.01(d, 2H, J=9.1Hz), 6.92(d, 2H, J=9.1Hz), 4.06-3.53(m, 4H), 2.82-2.35(m, 3H), 1.96(bs, 1H)
(4) 4-[1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 124∼127℃
(5) 4-[1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 182∼183℃
[실시예 16]
(1) 1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.36(d, 1H, J=1.1Hz), 7.03-6.82(m, 2H), 6.00(s, 2H), 4.01-3.91(m, 2H), 3.49-3.15(m, 1H), 2.66(d, 2H, J=10.9Hz),
(2) 1-(3, 4-디메틸렌디옥시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸. 녹는점 144∼146℃
(3) 1-(3, 4-디메틸렌디옥시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.26(d, 1H, J=1.8Hz), 6.92-6.71(m, 2H), 5.93(s, 2H), 3.99-3.51(m, 4H), 2.85-2.30(m, 1H)
(4) 4-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 157∼159℃
(5) 4-[1-(3, 4-메틸렌디옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 235∼238℃
[실시예 17]
(2) 1-(3, 4-클로로페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.77(d, 1H, J=1.8Hz), 7.59-7.36(m, 2H), 4.09-3.99(m, 2H), 3.79(s, 3H), 3.55-3.20(m, 1H), 2.95-2.84(m, 2H)
(3) 1-(3, 4-디클로로페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.79(d, 1H, J=2.2Hz), 7.59-7.33(m, 2H), 4.00-3.47(m, 4H), 2.94-2.25(m, 4H)
(4) 4-[1-(3, 4-디클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸, 녹는점 124∼127℃
(5) 4-[1-(3, 4-디클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 239∼242℃
[실시예 18]
(1) 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 193∼195℃
(2) 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.28-7.17(m, 2H), 6.88(d, 1H, J=9.5Hz), 3.93(d, 2H, J=7.3Hz), 3.82(s, 32H), 3.77(s, 3H), 3.59-3.22(m,1H), 2.87-2.76(m, 2H)
(3) 1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-5-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.31-7.17(m, 2H), 6.88(d, 1H, J=9.7Hz), 3.94-3.49(m,7H), 2.84-2.28(m, 3H), 2.13(b, 1H)
(4) 4-[1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산 메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=9.0Hz), 7.28-7.16(m, 2H), 6.98-6.80(m,3H), 4.13-3.62(m, 10H), 3.15-2.32(m, 3H)
(5) 4-[1-(5-클로로-2-메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 172∼173℃
[실시예 19]
(1) 1-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.36(bs, 1H), 7.25(bs, 2H), 4.03-3.70(m, 2H), 3.57-3.25(m, 1H), 2.72-2.61(m, 2H), 2.13(s, 3)
(2) 1-(4-클로로-2-메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.26-7.01(m, 3H), 3.95-3.85(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.59-3.25(m, 1H), 2.89-2.80(m, 2H), 2.21(s, 3H)
(3) 1-(4-클로로-2-메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.24-7.00(m, 3H), 3.87-3.45(m, 4H), 2.84-2.29(m, 4H), 2.19(s, 3H)
(4) 4-[1-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 8.00(d, 2H, J=9.0Hz), 7.26-6.87(m, 5H), 4.16-3.58(m, 7H), 3.22-2.37(m, 3H), 2.23(s, 3H)
(5) 4-[4-(4-클로로-2-메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 165∼167℃.
[실시예 20]
(1) 1-(3, 5-디메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 172∼175℃.
(2) 1-(3, 5-디메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.18(ds, 2H), 6.81(ds, 1H), 4.09-3.98(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.53-3.17(m, 1H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.31(s, 6H)
(3) 1-(3, 5-디메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.19(ds, 2H), 6.79(ds, 1H), 4.03-3.52(m, 4H), 2.85-2.42(m, 4H), 2.30(s, 6H)
(4) 4-[1-3, 5-디메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 147∼148℃
(5) 4-[1-3, 5-디메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 215∼217℃.
[실시예 21]
(1) 1-(2, 5-디메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산.
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.25-6.99(m, 3H), 4.01-3.66(m, 2H), 3.53-3.21(m, 1H), 2.70-2.60(m, 2H), 2.26(s, 3H), 2.07(s, 3H)
(2) 1-(2, 5-디메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.21-6.96(m, 3H), 3.96-3.87(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.66-3.25(m, 1H), 2.91-2.81(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.81(s, 3H)
(3) 1-(2, 5-디메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리딘.
NMR(CDC13)δppm : 7.19-6.94(m, 3H), 3.90-3.46(m, 4H), 2.89-1.92(m, 10H)
(4) 4-[1-(2, 5-디메틸페닐)-2-피롤리딘-4-일]메톡시벤조산메틸.
NMR(CDC13)δppm : 8.01(d, 2H, J=9.0Hz), 7.22-6.88(m, 5H), 4.15-3.58(m, 7H), 3.20-2.55(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.20(s, 3H)
(5) 4-[1-(2, 5-디메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 151∼154℃.
[실시예 22]
(1) 1-(2, 4-디메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산,
NMR(CDC13)δppm : 7.07(ds, 1H), 7.02(ds, 2H), 3.95-3.86(m, 2H), 3.56-3.24(m, 1H), 2.95-2.86(m, 2H), 2.30(s, 3H), 2.18 (s, 3H)
(2) 1-(2, 4-디메틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산 메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.08(ds, 1H), 7.03(ds, 2H), 3.95-3.86(m, 2H), 3.78(s, 3H), 3.57-3.23(m, 1H), 2.90-2.80(m, 2H), 2.31(s, 3H), 2.19(s, 3H)
(3) 1-(2, 4-디메틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.06(ds, 1H), 7.01(ds, 2H), 3.89-3.44(m, 4H), 2.76-2.18(m, 10H)
(4) 4-[1-(2, 4-디메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=9.0Hz), 7.07-6.87(m, 5H), 4.14-3.56(m, 7H), 3.17-2.54(m, 3H), 2.30(s, 3H), 2.21(s, 3H)
(5) 4-[1-(2, 4-디메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 139∼142℃.
[실시예 23]
(1) 1-(4-에틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 실시예 1-91)과 같이 합성했다. 녹는점 144∼146℃
(2) 1-(4-에틸페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
1-(4-에틸페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산 5.00Gg을 사염화탄소 15㎖에 현탁시키고, 염화티오닐 2.32㎖를 가하여 환류하에 1시간 가열하고 반한후, 가압 농축했다. 잔유물을 테트라히드로 푸란 25㎖에 용해한 후, 얼음냉각후에 수소화붕소나트륨 1.61g의 디메틸로름 아미드 용액(약 16㎖)를 적하하고, 다시 1시간 교반했다. 반응액중에 메탄올 13㎖와 진한염산 1.87㎖를 순차적으로 적하한 후, 감압농축하고, 잔유물에 초산에틸 120㎖를 가하고, 물로 3회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 다시 감압농축했다.
이 잔유물에 초산에틸-헥산혼합용매(1:20(v/v)) 약 50㎖를 가하여 방치한 후, 석출한 결정을 여과하여 목적물 3.81g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.46(d, 2H, J=8.7Hz), 7.18(d, 2H, J=8.7Hz) 4.02-3.49(m, 4H), 3.08-2.20(m, 6H), 1.21(t, 3H, J=7.5Hz)
(3) 4-[1-(4-에틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸.
실시예 1-(4)와 같이 합성했다. 녹는점 87∼88℃
(4) 4-[1-(4-에틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산.
실시예 1-(5)와 같이 합성했다. 녹는점 195∼197℃
[실시예 24∼26]
실시예 23과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 24∼26의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 24]
(2) 1-(4-브로모페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.46(ds, 4H), 3.99-3.50(m, 4H), 3.24(b, 1H), 2.91-2.33(m, 3H),
(3) 4-[1-(4-브로모페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 130∼133℃
(4) 4-[1-(4-브로모페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 216∼220℃
[실시예 25]
(1) 1-(4-이소프로필페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, 녹는점 166∼168℃
(2) 1-(4-이소프로필페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.47(d, 2H, J=8.6Hz), 7.21(d, 2Hm J=8.6Hz), 4.09-3.52(m, 4H), 3.09-2.17(m, 5H), 1.23(d, 6H J=7.0Hz)
(3) 4-[1-(4-이소프로필페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 104∼105℃
(4) 4-[1-(4-이소프로필페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 209∼210℃
[실시예 26]
(1) 1-(4-에톡시카르보닐페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, 녹는점 182∼186℃
(2) 1-(4-에톡시카르보닐페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 8.01(d, 2H, J=9.1Hz), 7.72(d, 2H, J=9.1Hz), 4.36(d, 2H, J=7.1Hz), 4.10-3.58(m, 4H), 2.83-2.39(m, 3H), 2.09(b, 1H), 1.38(t, 3H J=7.1Hz)
(3) 4-[1-(4-에톡시칼르보닐페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 121∼123℃
(4) 4-[1-(4-카르복시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 7300℃
NMR(DMSO-d6)δppm : 8.02-7.75(m, 6H), 7.04(d, 2H, J=8.8Hz), 4.19-3.71(m, 4H), 3.13-2.31(m, 3H)
[실시예 27]
(1) 1-(4-히드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, 실시예 1-(1)과 같이 합성했다. 녹는점 201∼204℃
(2) 1-(4-히드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, 실시예 1-(2)와 같이 합성했다.
NMR(CDC13)δppm : 7.24(d, 2H, J=9.0Hz), 6.77(d, 2H, J=9.0Hz) 4.06-3.96(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.55-3.20(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H),
(3)1-(4-히드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
1-(4-4-히드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
1-(4-히드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸 3.00g을 디메틸로름아미드 30㎖에 용해시키고, 탄산칼륨 4.40g과 요오드화 메틸 2.56㎖를 가하여 80℃에서 22시간 가열 교반했다.
반응액을 감압농축한후, 잔유물에 물과 IN 염산을 가하여 중성으로 만들고 석출하는 결정을 여과, 수세하여 목적물 3.07g을 얻었다. 녹는점 67∼69℃.
(4) 1-(4-에톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.43(d, 2H, J=9.1Hz), 6.88(d, 2H, J=9.1Hz) 4.13-3.50(m, 2H), 2.95-2.18(m, 4H), 1.39(t, 3H=7.0Hz),
(5) 4-[1-(4-에톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸.
실시예 1-(4)와 같이 합성했다. 녹는점 117∼118℃
(6) 4-[1-(4-에톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산.
실시예 1-(5)와 같이 합성했다. 녹는점 218∼220℃
실시예 28∼33.
실시예 27∼(3)∼(6)과 같이하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 28∼33의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 28]
(1) 1-(4-n-프로폭시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.43(d, 2H, J=9.1Hz), 6.90(d, 2H, J=9.1Hz), 4.08-3.83(m, 4H), 3.77(s, 3H), 3.54-3.19(m, 1H), 2.91-2.80(m, 2H), 2.00-1.60(m, 2H), 1.02(t, 3H, J=7.1Hz)
(2) 1-(4-m-프로폭시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.43(d, 2H, J=9.0Hz), 6.88(d, 2H, J=9.0Hz), 3.66-3.61(m, 6H), 2.99-2.19(m, 4H), 1.99-1.60(m, 4H), 1.02(t, 3H, J=7.3Hz)
(3) 4-[1-(4-m-프로폭시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 104∼105℃.
(4) 4-[1-(4-m-프로폭시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 메틸, 녹는점 197∼198℃.
[실시예 29]
(1) 1-(4-이소프로폭시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.42(d, 2H, J=9.1Hz), 6.89(d, 2H, J=9.1Hz), 4.64-4.37(m, 1H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.52-3.18(m, 1H), 2.91-2.81(m, 2H), 1.32(d, 6H, J=5.9Hz)
(2) 1-(4-이소프로폭시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.44(d, 2H, J=9.1Hz), 6.88(d, 2H, J=9.1Hz) 4.64-4.37(m, 4H), 4.01-3.53(m, 4H), 2.94-1.98(m, 4H), 1.31(d, 6H, J=6.2Hz)
(3) 4-[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸. 녹는점 99∼100℃
(4) 4-[1-(4-이소프로폭시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산. 녹는점 186∼188℃
[실시예 30]
(1) 1-(4-벤질옥시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.51-7.25(m, 7H), 6.97(d, 2H, J=9.0Hz), 5.04(s, 2H), 4.07-3.96(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.51-3.18(m, 1H), 2.90-2.80(m, 2H)
(2) 1-(4-벤질옥시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.51-7.26(m, 7H), 6.96(d, 2H, J=9.2Hz), 5.02(s, 2H), 3.98-3.47(m, 4H), 2.88-2.16(m, 4H)
(3) 4-[1-(4-벤질옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸.
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=8.8Hz), 7.55-7.37(m, 7H), 7.01-6.86(m, 4H), 5.05(s, 2H), 4.09-3.49(m, 7H), 3.13-2.34(m, 3H)
(4) 4-[1-(4-벤질옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산. 녹는점 208∼211℃
[실시예 31]
(1) 1-[4-(4-클로로벤질옥시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.45(d, 2H, J=9.1Hz), 7.34(s, 4H), 6.95(d, 2H, J=9.1Hz), 5.01(s, 4H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.53-3.18(m, 1H), 2.91-2.81(m, 2H)
(2) 1-[4-(4-클로로벤질옥시)페닐]-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.54-7.26(m. 6H), 6.94(d, 2H, J=9.0Hz), 5.01(s, 4H), 4.03-3.56(m, 4H), 2.93-2.32(m, 3H), 2.09(b, 1H)
(3) 4-[1-4-(4-클로로벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, H=8.8Hz), 7.51(d, 2H, J=9.0Hz), 7.33(s, 4H), 6.99-6.86(m, 4H), 5.00(s, 2H), 4.09-3.54(m, 7H), 3.12-2.31(m, 3H)
(4) 4-[4-(4-클로로벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 214∼217℃
[실시예 32]
(1) 1-[4-(4-이소프로필벤질옥시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.51-7.17(m. 6H), 6.98(d, 2H, J=9.2Hz), 5.01(s, 2H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.52-3.08(m, 1H), 2.91-2.81(m, 2H), 1.25(d, 6H, J=7.9Hz)
(2) 1-[4-(4-이소프로필벤질옥시)페닐]-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.52-7.18(m. 6H), 6.96(d, 2H, J=9.2Hz), 4.99(s, 2H), 4.00-3.52(m, 4H), 3.18-2.40(m, 4H), 2.99(b, 1H), 1.24(d, 6H, J=6.8Hz)
(3) 4-[1-(4-이소프로필벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=9.1Hz), 7.48(d, 2H, J=9.2Hz), 7.41-7.18(m, 4H), 7.02-6.86(m, 4H)5.01(s, 2H), 4.10-3.69(m, 7H), 3.18-2.43(m, 3H), 1.25(d, 6H, J=7.0Hz)
(4) 4-[1-(4-이소프로필벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 208∼211℃
[실시예 33]
(1) 1-[4-(4-t-부틸벤질옥시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산수메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.51-7.33(m. 6H), 6.98(d, 2H, J=9.2Hz), 5.01(s, 2H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.76(s, 3H), 3.54-3.18(m, 1H), 2.91-2.80(m, 2H), 1.32(s, 9H)
(2) 1-[4-(4-t-부틸벤질옥시)페닐]-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.53-7.37(m. 6H), 6.97(d, 2H, J=9.2Hz), 5.00(s, 2H), 4.01-3.53(m, 4H), 2.78-2.31(m, 3H), 2.08(b, 1H), 1.32(s, 9H)
(3) 4-[4-t-부틸벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 136∼139℃
(4) 4-[1-(4-t-부틸벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 280℃
(분해)
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.87(d, 2H, J=8.6Hz), 7.54(d, 2H, J=9.0Hz), 7.37(s, 4H), 7.04-6.86(m, 4H), 5.04(s, 2H), 4.11-3.60(m, 4H), 3.05-2.25(m, 3H), 1.28(s, 9H)
[실시예 34]
(1) 4-[1-(4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
4-[1-(4-벤질옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸 2.00g을 클로로포름 50㎖와 메탄올 20㎖의 혼합용매에 용해시키고, 10% 팔라듐-탄소 0.2g을 가하여, 상압수소분위기 하에서 실온으로 22시간 교반하고, 촉매를 여과해낸 다음, 여액을 감압 농축하고, 잔유물을 50% 함수메탄 약 20㎖로부터 결정화하여 목적물 1.50g을 얻었다.
녹는점 141∼144℃
(2) 4-[1-(4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산,
실시예 1-(5)와 같이 합성했다. 녹는점 246∼249℃
실시예 1과 같이 하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 35∼42의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 35]
(1) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시신남산메틸, 녹는점 137∼138℃
(2) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시신남산, 녹는점 206∼207℃
[실시예 36]
(1) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시-α-메틸신남산메틸, 녹는점 156∼158℃
(2) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시-α-메틸신남산, 녹는점 193∼194℃
[실시예 37]
(1) 3-[4-1-[4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시]페닐프로피온산메틸, 녹는점 113∼115℃
(2) 3-[4-[1-4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시]페닐프로피온산, 녹는점 122∼123℃
[실시예 38]
(1) 3-[4-[1-[4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시]페닐-2-메틸프로피온산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.59(d, 2H, J=9.23Hz), 7.31(d, 2H, J=9.45Hz), 7.08(d, 2H, J=8.79Hz), 6.80(d, 2H, J=8.79Hz), 4.03-3.81(m, 4H), 3.63(s, 3H), 3.00-2.46(m, 6H), 1.13(d, 3H, J=6.6Hz)
(2) 3-[4-[1-[4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시]페닐-2-메틸프로피온산, 녹는점 95∼97℃
[실시예 39]
(1) 2-[1-[4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.84-7.75(m, 1H), 7.61(d, 2H), 4.14-3.94(m, 4H), 3.83, 3.10-2.63(m, 3H)
(2) 2-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 155∼156℃,
[실시예 40]
(4) 3-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.71-7.04(m, 8H), 4.12-3.57(m, 7H), 3.14-2.36(m, 3H)
(5 3-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 156∼158℃
[실시예 41]
(1) 1-(4-클로로벤질)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산. 녹는점 148∼150℃.
(2) 1-(4-클로로벤질)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.37-7.11(m, 4H), 4.42(s, 2H), 3.71(s, 3H), 3.51-3.06(m, 3H), 2.77-2.67(m,2H)
(3) 1-(4-클로로벤질 )-4-히드록시메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.36-7.11(m, 4H), 4.40(s, 2H), 3.62-3.01(m, 4H), 2.77-2.67(m,4H)
(4) 4-[1-(4-클로로벤질)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.96(d, 2H, J=9.0Hz), 7.36-7.12(m, 4H), 6.83(d, 2H, J=9.0Hz), 4.43(s, 2H), 3.99-3.88(m, 5H), 3.60-3.11(m, 2H), 2.96-2.24(m, 3H)
(5) 4-[1-(4-클로로벤질)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 180∼183℃
[실시예 42]
(1) 1-(3, 5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, NMR(CDC13)δppm : 7.28(s, 2H), 6.88(s, 1H), 4.00-3.91(m, 2H), 3.54-3.19(m, 1H), 2.71-2.62(m, 2H), 1.37(s, 18H)
(2) 1-(3, 5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.28(s, 2H), 5.15(s, 1H), 4.08-3.97(m, 2H), 3.77(s, 3H), 3.53-3.18(m, 1H), 2.90-2.80(m, 2H), 1.44(s, 18H)
(3) 1-(3, 5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-4-히드록시 메틸-2-피롤리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.31(s, 2H), 5.15(s, 1H), 4.02-3.50(m, 4H), 2.77-2.30(m, 1H), 1.43(s, 18H),
(4) 4-[1-(3, 5-디-t-부틸-4-하이드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, NMR (CDCl3) δppm : 7.89(d, 2H, J = 8.9 Hz), 7.33 (s, 2H), 6.92(d, 2H, J = 8.9 Hz), 5.15 (s, 1H), 4.12-3.62 (m, 7H), 3.06-2.43(m, 3H), 1.44(s, 18H),
(5) 4-[1-(3ㅡ5-디-t-부틸-4-히드록시페닐)2-피롤리딘-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 214~217℃ (분해), 실시예 23과 같이하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 43의 화합물을 얻는다.
(1) 1-(4-클로로페닐)-6-옥소-3-피페리딘카르복시산, 녹는점 184∼187℃
(2) 1-(4-클로로페닐)-5-히드록시메틸-2-피페리돈.
NMR(CDC13)δppm : 7.40-7.13(m, 4H), 3.81-3.36(m, 4H), 2.94-1.48(m, 6H)
(3) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피레리돈-5-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 148∼150℃.
(3) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피페리돈-5-일]메톡시벤조산, 녹는점 195∼197℃.
(4) 4-[1-(4-클로로페닐)-2-피페리돈-5-일]메톡시벤조산, 녹는점 195∼197℃.
[실시예 44]
(1) 1-(4-클로로페닐)-4-시아노메틸-2-피롤리돈,
1-(4-클로로페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈 6.00g을 염화메틸렌 60㎖에 용해한 후, 얼음냉각하고 염화메탄술포닐 2.88㎖와 트리에틸아민 7.36㎖를 각각 적하한 후, 실온하에서 26시간 교반했다. 반응 혼합물은 감압농축하고, 잔유물에 물을 가하여 침전을 파쇄한 후, 여과하고 물 및 n-헥산으로 세정, 건조하여 분말상의 메실체 8.03g을 얻었다.
계속하여 이것을 DMF 40㎖에 용해시키고, 시안화나트륨 1.56g을 가하여 100℃에서 22시간 가열 교반했다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 초산에틸 100㎖로 희석하고, 물로 3회 세정한후 감압 농축하고 잔유물에 약20%함수메탄올 30㎖를 가하여 결정을 여과하여 목적물 5.20g을 얻었다.
녹는점 92∼94℃
(2) 1-(4-클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일초산메틸, 1-(4-클로로페닐)-4-시아노메틸-2-피롤리돈 5.00g과 수산화나트륨 2.56g을 에탄올 2.51㎖, 물 15㎖의 혼합용매중에서 8시간 가열환류했다.
반응혼합물을 감압농축하고, 잔유물을 다시 수용액으로 만들고 디에틸에티르로 세정하고, 진한염산을 가하여 중화한 후 염화메틸렌 80㎖×2회 추출하여 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 유상물울 얻었다.
이것을 무수 메탄올 100㎖에 용해시키고, 황산 0.11㎖를 가하여 15시간 가열환류 시킨 후, 감압농축했다. 잔유물에 초산에틸 100㎖를 가하여 탄산 수소나트륨수용액 및 물의 순서로 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 목적물 5.36g을 얻었다. 녹는점 63∼67℃
(3) 1-(4-클로로페닐)-4-(2-히드록시에틸)-2 피롤리돈.
실시예 1-(3)과 같은 방법으로, 1-(4-클로로페닐)-5-옥소피롤리딘-3-일초산메틸 5.20g을 원료로 하여 유상의 목적물 4.24g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.53(d, 2H, J=9.0Hz), 7.31(d, 2H, J=9.0Hz), 4.05-3.45(m, 4H), 2.91-2.15(m, 3H), 1.89-1.69(m, 3H)
(4) 4-[2-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]에톡시]벤조산메틸.
실시예 1-(4)와 같은 방법으로, 1-(4-클로로페닐)-4-(2-히도록시에틸)-2-피롤리돈 4.23g을 원료로하여 목적물 5.44g을 얻었다.
녹는점 126∼128℃.
(5) 4-[2-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]에톡시]벤조산.
실시예 1-(5)와 같은 방법으로, 4-[2-[1-(4-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]에톡시]벤조산메틸 5.20g을 원료로하여 목적물 5.13g을 얻었다.
녹는점 228∼229℃
[실시예 45]
(1) 1-(3,4-메틸렌디옥시페녹시아세틸)피레리딘-4-카르복시산에틸, 3.4-메틸렌디옥시페녹시초산 3.50g을 사염화탄소 8㎖에 현탁시키고, 염화티오닐 1.93㎖를 가하여 1시간 30분간 가열환류한 후, 감압농축하여 산염화물을 얻었다. THF30㎖에 이소니페코틴산메틸 2.72㎖와 트리에틸아민 7.41㎖를 용해시키고 얼음냉각하에 여기에 상기 산염화물을 가한 후, 실온하에서 19시낙 교반했다. 반응혼합물을 감압농축한 후, 잔유물에 물과 초산에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 물로 3회 세정하고, 황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 유상의 목적물 6.58g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 6.68(d, 1H, J=8.6Hz), 6.53(d, 1H, J=2.2Hz), 6.42-6.29(m, 1H), 5.91(s, 2H), 4.60(s, 2H), 4.42-3.85(m, 4H), 3.31-2.77(m, 2H), 2.67-2.40(m, 1H), 2.97-1.52(m, 4H), 1.25(t, 3H, J=7.1Hz)
(2) 1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]-4-히드록시메틸피페리딘.
THF 60㎖ 얼음냉각하고, 수소화 리튬알루미늄 1.8lg을 현탁시키고, 1-(3,4-메틸렌디옥시페녹시아세틸)피페리딘-4-카르복시산에틸 4.00g의 THF 20㎖용액을 적하한 후, 실온하에 30분, 다시 가열환류하에 14시간 교반했다. 반응혼합물에 초산에틸과 소량의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 과잉의 환원제를 분해한 후, 여과하고 감압농축하여 목적물 3.25g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 6.69(d, 1H, J=8.6Hz), 6.50(d, 1H, J=2.4Hz), 6.38-6.26(m, 1H), 5.90(s, 2H), 4.03(t, 2H, J=5.9Hz), 3.49(d, 2H, J=5.1Hz), 3.09-2.97(m, 2H), 2.76(t, 2H, J=5.9Hz), 2.27-2.03(m, 2H), 1.84-1.37(m, 6H)
(3)4-[1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]피페리린-4-일]메톡시벤조산메틸.
1-2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸-4-히드록시메틸피페리딘 3.25g을 염화메틸렌 35㎖에 용해한 후, 얼음냉각하고, 염화메탄술포닐 1.08㎖와 트리에틸아민 4.84㎖를 가한 후 실온하에서 14시간 교반한 후 감압농축했다.
잔유물을 DMF15㎖에 용해시키고, p-히드록시벱조산메틸 1.76g 및 탄산칼륨 3.20g을 가하여 100℃에서 2일간 가열교반했다. 반응혼합물을 냉각한 후, 물과 초산에틸을 가하여 분배하고, 유기층을 물로 3회 세정하고 감압농축했다. 잔물을 실시카겔 관크로마토그래피에 걸어서, 클로로포름-메탄올(4:1(V/V))혼합용매로 용출하여 유상의 목적물 1.39g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.95(d, 2H, J=9.0Hz), 6.86(d, 2H, J=9.0Hz), 6.67(d, 1H, J=8.4Hz), 6.50(d, 1H, J=2.4Hz), 3.06-1.39(m, 11H)
(4) 4-[1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]피페리딘-4-일]메톡시벤조산,
실시예 1-(5)와 같은 방법으로, 4-[1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페녹시)에틸]피페리딘-4-일] 메톡시벤조산(1.38g)을 원료로하여 목적물 1.14g을 얻었다. 녹는점 133∼136℃
실시예 45와 같이 하여 적당한 출발원료를 사용하여, 하기 실시예 46∼51의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 46]
(1)1-(피페로닐오일)피레리딘-4-카르복시산에틸, NMR(CDC13)δppm : 6.96-6.74(m, 3H), 5.99(s, 2H), 4.28-3.90(m, 4H), 3.20-2.89(m, 2H), 2.75-2.42(m, 1H), 2.04-1.60(m, 4H), 1.26(t, 3H, J= 7.1Hz)
(2)1-피페로닐-4-히드록시메틸피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 6.84(s, 1H), 6.73(bs, 2H), 5.92(s, 2H), 3.48(d, 2H, J= 5.1Hz), 3.40(s, 2H), 2.95-2.83(m, 2H), 2.08-1.09(m, 8H)
(3)4-(1-피페로닐피페리딘-4-일)-메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.95(d, 2H, J= 9.0Hz), 6.92-6.73(m, 5H), 5.92(s, 2H), 4.06-3.87(m, 5H), 3.51(s, 2H), 2.99-1.25(m, 9H)
(4)4-(1-피페로닐피페리딘-4-일)메톡시벤조산, 녹는점 164∼168℃(분해),
[실시예 47]
(1)1-(피페로닐오일)피레리딘-3-카르복시산에틸, NMR(CDC13)δppm : 6.97-6.75(m, 3H), 5.99(s, 2H), 4.36-3.91(m, 4H), 3.33-2.90(m, 2H), 2.67-2.37(m, 1H), 2.24-1.53(m, 4H), 1.24(t, 3H, J= 7.0Hz)
(2)3-히드록시메틸-1-피페로닐피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 6.82(s, 1H), 6.73(bs, 2H), 5.92(s, 2H), 3.62-3.54(m, 2H), 3.38(s, 2H), 2.80-2.45(m, 2H), 2.20-1.47(m, 8H)
(3)4-(1-피페로닐피페리딘-3일)-메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.95(d, 2H, J= 9.0Hz), 6.92-6.71(m, 5H), 5.92(s, 2H), 3.91-3.84(m, 5H), 3.41(s, 2H), 2.99-2.61(m, 2H), 2.28-0.88(m, 7H)
(4)4-(1-피페로닐피페리딘-3-일)메톡시벤조산, 녹는점 213∼216℃(분해),
[실시예 48]
(1)1-(3,4-메틸렌디옥시페닐아세틸)피페리딘-3-카르복시산에틸, NMR(CDC13)δppm : 6.80-6.61(m, 3H), 5.93(s, 2H), 4.68-2.76(m, 8H), 2.57-1.17(m, 8H)
(2)1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-3-히드록시메틸피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 6.81-6.61(m, 3H), 5.90(s, 2H), 3.64-3.54(m, 2H), 2.96-1.51(m, 14H)
(3)4-[1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-피페리딘-3-일]메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.97(d, 2H, J= 9.0Hz), 6.94-6.56(m, 5H), 5.90(s, 2H), 3.88(bs, 5H), 3.12-2.44(m, 6H), 2.14-1.54(m, 6H), 1.34-0.91(b, 1H)
(4)4-[1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘-3-일]메톡시벤조산, 녹는점 92∼95℃
[실시예 49]
(1)1-(3,4-메틸렌디옥시페닐아세틸)피페리딘-4-카르복시산에틸, NMR(CDC13)δppm : 6.81-6.60(m, 3H), 5.93(s, 2H), 4.47-3.37(m, 6H), 3.24-2.33(m, 3H), 2.07-1.00(m, 7H)
(2)1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-4-히드록시메틸피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 6.77-5.56(m, 3H), 5.91(s, 2H), 3.50(d, 2H, J=5.3Hz), 3.07-2.41(m, 6H), 2.14-1.15(m, 8H)
(3)4-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]-피페리딘-4-일, NMR(CDC13)δppm : 7.96(d, 2H, J= 9.0Hz), 6.93-6.57(m, 5H), 5.90(s, 2H), 4.09-3.88(m, 5H), 3.00-1.78(m, 12H), 1.62-1.22(b, 1H)
(4)4-[1-[2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)에틸]피페리딘-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 113∼116℃,
[실시예 50]
(1)1-(4-t-부틸벤조일)피레리딘-3-카르복시산에틸, NMR(CDC13)δppm : 7.48-7.25(m, 4H), 4.39-3.83(m, 4H), 3.31-2.87(m, 2H), 2.66-2.37(b, 1H), 1.92-1.48(m, 4H), 1.32-1.15(m, 12H)
(2)1-(4-t-부틸벤질)-3-히드록시메틸피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 7.38-7.18(m, 4H), 3.63-3.55(m, 2H), 3.44(s, 2H), 2.83-2.44(m, 2H), 2.32-1.47(m, 8H), 1.31(s, 9H)
(3)4-[1-(4-t-부틸벤질)피페리딘-3-일]메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.96(d, 2H, J= 9.0Hz), 7.38-7.16(m, 4H), 6.87(d, 2H, J=9.0Hz), 3.92-3.88(m, 5H), 3.49(bs, 2H), 2.99-2.61(m, 2H), 2.27-1.49(m, 6H), 1.39-0.89(b, 10H)
(4)4-[1-(4-t-부틸벤질)피페리딘-3-일]메톡시벤조산, 녹는점 241∼244℃(분해)
[실시예 51]
(1)1-(4-클로로벤조일)피레리딘-3-카르복시산에틸, NMR(CDC13)δppm : 7.36(bs, 4H), 4.67-3.50(m, 4H), 3.35-2.93(m, 2H), 2.70-2.33(m, 1H), 2.27-1.16(m, 7H)
(2)1-(4-클로로벤질)-3-히드록시메틸피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 7.36-7.15(m, 4H), 3.76-3.43(m, 4H), 2.81-2.47(m, 2H), 2.27-1.46(m, 8H)
(3)4-[1-(4-클로로벤질)피페리딘-3-일]메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.96(d, 2H, J= 9.0Hz),7.24(bs, 4H), 6.86(d, 2H, J=9.0Hz), 3.91-3.85(m, 5H), 3.46(bs, 2H), 2.98-2.53(m, 2H), 2.25-1.48(m, 6H), 1.36-0.80(m, 1H)
(4)4-[1-(4-클로로벤질)피페리딘-3-일]메톡시벤조산, 녹는점 149∼151℃(분해),
[실시예 52]
(1) 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸롤리딘, THF 90㎖에 얼음냉각하에, 수소화리튬 알루미늄 2.93g을 현탁시키고, 1-(4-클로로페닐)-5-옥소-피롤리딘카르복시산 4.63g의 소량식 가한후, 가열환류하에 20시간 교반했다. 반응혼합물에 초산에틸과 소량의 1N 수산화나트륨 수용액을 가하여 과잉의 환원제를 분해한 후, 여과하고, 감압농축했다.
잔유물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피에 넣고, 클로로포름-메탄올(40:1(V/V))혼합용매로 용출하며 목적물 4.00g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.14(d, 2H, J=8.9Hz), 6.45(d, 2H, J=8.9Hz),3.66(d, 2H, J=6.4Hz), 3.49-2.99(m, 4H), 2.71-1.63(m, 4H)
(2) 4-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일] 메톡시벤조산메틸, 실시예 1-(4)와 같은 방법으로, 1-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸피롤리딘 3.99g을 원료로하여 목적물 3.78g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=9.0Hz), 7.16(d, 2H, J=9.0Hz),6.91(d, 2H, J=9.0Hz), 6.48(d, 2H, J=9.0Hz), 4.03(d, 2H, J=6.6Hz), 3.88(s, 3H), 3.61-2.70(m, 5H), 2.43-1.82(m, 2H)
(3)4-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]메톡시벤조산, 실시예 1-(5)와 같은 방법으로, 4-[1-(4-클로로페닐)피롤리딘-3-일]메톡시벤조산메틸 3.77g을 원료로하여 목적물 3.20g을 얻었다.
녹는점 200∼203℃(분해).
[실시예 53∼56]
실시예 52와 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 53∼56의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 53]
(1)1-(4-t-부틸페닐)-3-히드록시메틸피롤리딘, NMR(CDC13)δppm : 7.26(d, 2H, J= 8.9Hz), 6.54(d, 2H, J=8.9Hz), 3.65(d, 2H, J= 6.4Hz), 3.51-3.03(m, 4H), 2.69-1.60(m, 4H), 1.29(s, 9H)
(2)4-[1-(4-t-부틸페닐)피롤리딘-3-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 103∼105℃,
(3)4-[1-(4-t-부틸페닐)피롤리딘-3-일]메톡시벤조산, 녹는점 214∼217℃(분해).
[실시예 54]
(1) 1-[4-(4-t-부틸페녹시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 191∼193℃,
(2) 1-[4-(4-t-부틸페녹시)페닐]-3-히드록시메틸피롤리딘, NMR(CDC13)δppm : 7.28(d, 2H, J= 8.9Hz), 7.01-6.79(m, 4H), 6.54(d, 2H, J= 8.9Hz), 3.69(d, 2H, J= 6Hz), 3.52-3.03(m, 4H), 2.72-1.62(m, 4H), 1.30(s, 9H)
(3) 4-[1-[4-(4-t-부틸페녹시)페닐]피롤리딘-3-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.00(d, 2H, J= 9.0Hz), 7.27(d, 2H, J= 8.8Hz), 7.02-6.79(m, 6H), 6.55(d, 2H, J= 9.0Hz), 4.03(d, 2H, J=6.8Hz), 3.88(s, 3H), 3.61-2.70(m, 5H), 2.43-1.73(m, 2H), 1.29(s, 9H)
(4) 4-[1-[4-(4-t-부틸페녹시)페닐]피롤리딘-3-일]메톡시벤조산, 녹는점 172∼175℃.
[실시예 55]
(1) 1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]-3-히드록시메틸피롤리딘. NMR(CDC13)δppm : 7.20(d, 2H, J= 9.1Hz), 6.98-6.78(m, 4H), 6.54(d, 2H, J= 9.1Hz), 3.69(d, 2H, J= 6Hz), 3.52-3.03(m, 4H), 2.73-1.60(m, 4H)
(2) 4-[1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]피롤리딘-3-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 99∼103℃
(3) 4-[1-[4-(4-클로로페녹시)페닐]피롤리딘-3-일]메톡시벤조산염산염,
실시예 1-(5)와 같이하여 4-[1-(4-클로로페녹시)페닐]피롤리딘-3-일]메톡시벤조산을 얻은 다음, 통상의 방법으로 염산염으로 만들어 목적물을 얻었다. 녹는점 199∼202℃(분해)
[실시예 56]
(1)1-(4-클로로페닐)-3-히드록시메틸피페리딘, NMR(CDC13)δppm : 7.17(d, 2H, J= 9.1Hz), 6.87(d, 2H, J= 9.1Hz), 3.73-3.37(m, 4H), 2.87-2.43(m, 2H), 198-1.51(m, 6H)
(2) 4-[1-(4-클로로페닐)피페리린-3-일] 메톡시벤조산메틸, 염산염,
실시예 1-(4)와 같은 방법으로 하여 4-[1-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일]메톡시벤조산메틸을 얻은후, 통상의 방법으로 염산염으로 만들었다.
NMR(CDC13)δppm : 8.03-7.86(m, 4H), 7.49(d, 2H, J=9.0Hz), 6.87(d, 2H, J=9.0Hz), 4.05-3.54(m, 7H), 3.43-2.54(m, 4H), 2.21-1.11(m, 4H)
(3) 4-[1-(4-클로로페닐)피페리딘-3-일] 메톡시벤조산, 녹는점 214∼217℃(분해).
[실시예 57]
(1) 4-[1-(4-메탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 4-[1-(4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 1.50g을 염화메틸렌 15㎖에 현탁한후, 얼음냉각 교반하에 염화메탄술포닐 0.68㎖와 트리에틸아민 1.82㎖를 각각 적하하고, 다시 실온하에서 19시간 교반했다.
반응혼합물을 감압농축한 후, 촌산에틸 80㎖를 가하여 물로 3회 세정하고, 무수황산 마그네숨으로 건조한 후, 감압농축하여 목적물의 결정 1.79g을 얻었다.
녹는점 111∼113℃
(2) 4-[1-(4-메탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-(4-메탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 1.78g을 디옥산 20㎖에 용해한 후, 수산화나트륨 0.34g을 물 5㎖에 용해하여 가하고, 실온하에서 16시간 교반했다.
반응혼합물 중에 진한염산 약 0.7㎖를 가하여 감압농축하고, 얻어진 잔유물에 물을 가하여 침전을 여과하고, 수세하고 약 15% 함수 메탄올로 재결정하여 목적물 1.43g을 얻었다.
녹는점 199∼201℃,
[실시예 58∼62]
실시예 57과 같이하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 58∼62의 화합물을 얻었다.
[실시예 58]
(1) 4-[1-(4-에탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 100∼101.5℃
(2) 4-[1-(4-에탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 210∼211℃
[실시예 59]
(1) 4-[1-(4-n-프로판술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 107∼109℃
(2) 4-[1-(4-n-프로판술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 197∼199℃
[실시예 60]
(1) 4-[1-(4-n-부탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J= 9.0Hz), 7.67(d, 2H, J= 9.2Hz), 7.28(d, 2H, J=9.2Hz), 6.91(d, 2H, J=9.1Hz), 4.30-3.74(m,7H), 3.31-2.49(m,5H), 2.12-1.79(m, 2H), 1,71-1.31(m, 2H), 0.97(t, 3H, J=7.0Hz)
(2) 4-[1-(4-n-부탄술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 185∼187℃
[실시예 61]
(1) 4-[1-(4-벤젠술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 8.04-7.43(m, 9H), 7.02-6.85(m, 4H), 4.16-3.69(m, 7H), 3.15-2.35(m, 3H)
(2) 4-[1-(4-벤젠술포닐옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 196∼198℃
[실시예 62]
(1) 4-[1-[4-(4-클로로벤젠술포닐)옥시페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 8.04-7.94(d, 2H, J=9.0Hz), 7.80-7.43(m, 6H), 7.03-6.85(m, 4H), 4.16-3.71(m, 7H), 3.15-2.36(m, 3H)
(2) 4-[1-[4-(4-클로로벤젠술포닐)옥시페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 197∼199℃
[실시예 63∼69]
실시예 1과 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 실시예 63∼69의 화합물을 얻었다.
[실시예 63]
(1) 1-(4-이소부티릴아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산, 녹는점 203∼206℃
(2) 1-(4-이소부티릴아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, 녹는점 143∼145℃
(3) 1-(4-이소부티릴아미노페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리딘돈, 녹는점 157∼159℃
(4) 4-[1-(4-이소부티릴아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 174∼177℃
(5) 4-[1-(4-이소부티릴아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 245∼246℃
[실시예 64]
(1) 1-(4-피발로일 아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산,
NMR(DMSO-d6)δppm : 9.17(bs, 1H), 7.70-7.47(m, 4H), 4.04-3.95(m, 2H), 3.52-3.18(m, 1H), 2.72(d, 2H, J=8.1Hz), 1.22(s, 9H)
(2) 1-(4-피발로일아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, 녹는점 154.4∼157℃
(3) 1-(4-피발로일아미노페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, 녹는점 198∼210℃
(4) 4-[1-(4-피발로일아미노페닐)-2피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 9.08(bs, 1H), 7.92(d, 2H, J= 9.0Hz), 7.72-7.48(m, 4H), 7-02(d, 2H, J=9.0Hz), 4.18-3.65(m, 7H), 3.06-2.32(m, 3H), 1.24(s, 9H)
(5) 4-[1-(4-피발로일아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 264∼266℃
[실시예 65]
(1) 1-(4-아세틸아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, NMR(DMOS-d6)δppm : 9.89(ds, 1H), 7.56(s, 4H), 4.03-3.93(m, 2H), 3.51-3.18(m, 1H), 2.77-2.67(m, 2H), 2.03(s, 3H)
(2) 1-(4-아세틸아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘 카르복시산메틸, NMR(DMSO-d6)δppm : 9.82(bs, 1H), 7.67-7.45(m, 4H), 4.07-3.97(m, 2H), 3.70-3.21(m, 4H), 2.76(d, 2H, J=7.7Hz), 2.04(s, 3H)
(3) 1-(4-아세틸아미노페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, 녹는점 159∼162℃
(4) 4-[1-(4-아세틸아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 177∼180℃
(5) 4-1-(4-아세틸아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 240.5∼242.5℃
[실시예 66]
(1) 1-(4-벤조일아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리닌카르복시산, NMR(DMSO-d6)δppm : 8.02-7.46(m, 10H), 4.07-3.98(m, 2H), 3.54-3.20(m, 1H), 2.79-2.69(m, 2H)
(2) 1-(4-벤조일아미노페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, 녹는점 191∼194℃
(3) 1-(4-벤조일아미노페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, NMR(DMSO-d6)δppm : 8.02-7.43(m, 10H), 5.25-4.29(b, 1H), 4.14-3.00(m, 4H), 2.87-2.12(m, 3H)
(4) 4-[1-(4-벤조일아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 236∼238℃
(5) 4-[1-(4-벤조일아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 272∼274℃
[실시예 67]
(1) 1-2.4-디메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, 녹는점 183.5∼185℃
(2) 1-(2.4-디메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.14(d, 1H, J=9.2Hz), 6.57-6.44(m, 2H), 3.94-3.77(m, 11H), 3.57-3.21(m, 1H), 2.87-2.76(m, 2H)
(3) 1-(2.4-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈,
NMR(CDC13)δppm : 7.10(d, 1H, J=9.2Hz), 6.54-6.41(m, 2H), 3.88-3.41(m, 10H), 2.99-2.16(m, 4H)
(4) 4-[1-2.4-디메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 8.00(d, 1H, J=9.0Hz), 6.55-6.42(m, 2H), 4.10(d, 2H, J=6.6Hz), 3.89-3.58(m,11H), 3.12-2.26(m, 3H)
(5) 4-[1-(2.4-디메톡시)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 198∼200℃
[실시예 68]
(1) 1-3(3.4-디메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산, 녹는점 194∼195.5℃
(2) 1-(3.4-디메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.44(bs, 1H), 6.84(d, 2H, J= 1.3Hz), 4.09-3.78(m, 11H), 3.55-3.19(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H)
(3) 1-(3.4-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, NMR(CDC13)δppm : 7.46(s, 1H), 6.97-6.77(m, 2H), 4.03-3.50(m, 10H), 2.87-1.93(m, 4H)
(4) 4-[1-3.4-디메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 145.5∼147.5℃
(5) 4-[1-(3.4-디메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 181∼182℃
[실시예 69]
(1) 1-(2.5-디메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리돈카르복시산
NMR(CDC13)δppm : 6.84(s, 3H), 3.97(d, 2H, J=7.3Hz), 3.78(s, 3H), 3.75(s, 3H), 3.60-3.25(m, 1H), 2.93-2.82(m, 2H)
(2) 1-(2.5-디메톡시페닐)-5-옥소-3-피롤리돈카르복시산메틸
NMR(CDC13)δppm : 6.85(s, 3H), 3.95(d, 2H, J=7.0Hz), 3.77(bs, 9H), 3.60-3.24(m, 1H), 2.89-2.77(m, 2H)
(3) 1-(2.5-디메톡시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, NMR(CDC13)δppm : 6.97-6.72(m, 3H), 3.98-3.51(m, 10H), 2.85-1.78(m, 4H)
(4) 4-[1-(2.5-디메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 8.00(d, 2H, J=8.8Hz), 6.98-6.84(m, 5H), 4.10(d, 2H, J=6.4Hz), 400-3.63(m, 11H), 3.15-2.29(m, 3H)
(5) 4-[1-(2.5-디메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 168∼169.5℃
[실시예 70]
(1) 4-[1-(4-아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 4-[1-(4-아세틸아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시베조산메틸 1.70g을 메탄올 30㎖에 용해하고, 진한황산 0.24㎖를 가하여 23시간 가열환류하에 교반했다.
이어서, 반응액을 감압농축하고, 잔유물에 물과 중화할 수 있는 량의 탄산수소나트륨을 가하여, 석출하는 결정을 모으고, 수세한 후 목적물 1.47g을 얻었다.
녹는점 136∼138℃
(2) 4-[1-(4-아미노페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산
실시예 1-(50)와 같이 항7 합성했다.
녹는점 204∼107℃
[실시예 71∼73]
실시예 27-(3)∼(6)과 같이하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 71∼73의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 71]
(1) 1-(4-알릴옥시페닐)-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸, 녹는점 62.5∼64.5℃
(2) 1-(4-알릴옥시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, 녹는점 79∼81℃
(3) 4-[1-(알릴옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 83∼84℃
[실시예 72]
(1) 1-(4-메탈릴옥시페닐)-5-옥소-3-피릴리딘 카르복시산메틸, 녹는 점 58∼61℃
(2) 1-(4-메탈릴옥시페닐)-4-히드록시메틸-2-피롤리돈, NMR(CDC13)δppm : 7.47(d, 2H, J=9.0Hz), 6.90(d, 2H, J=9.0Hz) 5.02(d, 2H, J=8.8Hz), 4.41(s, 2H), 4.01-3.53(m, 4H), 2.88-2.21(m, 3H), 2.13-1.91(b, 1H), 1.81(s, 3H)
(3) 4-[1-(4-메탈릴옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, 녹는점 99∼100℃
(4) 4-[1-(4-메탈릴옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 192∼194℃
[실시예 73]
(1) 1-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-5-옥소-3-피롤리딘카르복시산메틸,
NMR(CDC13)δppm : 7.51-7.28(m, 7H), 6.91(d, 2H, J=9.2Hz) 4.62(s, 2H), 4.19-3.63(m, 9H), 3.54-3.18(m, 1H), 2.92-2.81(m, 2H)
(2) 1-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-4-히드록시페닐-피콜리돈
NMR(CDC13)δppm : 7.47(d, 2H, J=9.0Hz), 7.33(bs, 5H), 6.90(d, 2H, J=9.0Hz), 4.62(s, 2H), 4.18-3.50(m, 8H), 2.89-1.98(m, 4H)
(3) 4-[1-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 86∼89℃
(4) 4-[1-[4-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 143∼144℃
[실시예 74]
(1) 4-[1-4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 실시예 34-(1)과 같은 방법으로, 4-[1-(2-벤질옥시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 13.0g을 출발원료로 하여 목적물 9.38g을 얻었다. 녹는점 129∼131℃
(2) 4-[1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 실시예 1-(5)와 같이하여 상기 목적화합물을 합성했다.
녹는점 207∼209℃
[실시예 75]
(1) 4-[1-(4-이소부톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸,
4-[1-(4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 2,00g, 이소부틸브로마이드 2.58㎖ 및 탄산칼륨 3.24g을 디메틸포름 아미드 20㎖에 용해, 현탁시키고, 80℃에서 24시간 가열교반한 후, 용매를 감압증류하여 얻어진 잔유물에 물을 가하여 침전을 여과했다.
이것을 약 20% 함수 메탄올로 재결정하여 목적물 2.11g을 얻었다. 녹는점 117.5∼118.5℃
(2) 4-[1-(4-이소부톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 실시예 1-(5)와 같이하여 상기 목적화합물을 합성했다.
녹는점 203∼204.5℃
[실시예 76∼81]
실시예 75와 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 하기의 실시예 76∼81의 화합물을 얻었다.
[실시예 76]
(1) 4-[1-(4-이소펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 114∼115℃
(2) 4-[1-(4-이소펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 197.5∼198.5℃
[실시예 77]
(1) 4-[1-(4-n-펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 112.5∼114℃
(2) 4-[1-(4-n-펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 190∼191℃
[실시예 78]
(1) 4-[1-(4-n-헥실옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 108.5∼109.5℃
(2) 4-[1-(4-n-헥실옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 193∼194℃
[실시예 79]
(1) 4-[1-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 114∼1115.5℃
(2) 4-[1-[4-(4-메톡시벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 207.5∼208.5℃
[실시예 80]
(1) 4-[1-(4-시클로펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 110∼111℃
(2) 4-[1-(4-시클로펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 194.5∼196℃
[실시예 81]
(1) 4-[1-(4-시클로헥실메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 155∼156.5℃
(2) 4-[1-(4-시클로헥실메톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 220∼222℃
[실시예 82]
(1) 4-[1-[4-(2-메탄술포닐옥시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 4-[1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸 3.00g을 염화메틸렌 30㎖에 용해한 후, 얼음냉각하고, 여기에 염화메탄술포닐 0.90㎖와 트리에틸아민 2.16㎖를 각각 가한 후, 실온하에서 16시간 교반했다.
반응혼합물을 감압농축한 후, 초산에틸 60㎖를 가하여 물로 3회 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축했다. 잔유물을 실리카겔관크로마토 그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출하여 분말상의 목적물 3.39g을 얻었다.
원소 분석치 : C22H25NO8S(분자량 : 463.509)
계산치 : C 57.01%, H 5.44%, N 3.02%
실측치 : C 56.86%, H 5.48%, N 2.78%
(2) 4-[1-[4-(2-(1-이미다졸린)에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 이미다졸 0.53g을 디메틸포름아미드 2.5㎖에 용해하고, 질소가스로 치환한 후, 60% 수소화나트륨 0.31g을 가하여 80℃에서 20분간 가열 교반했다.
반응액을 일단 실온으로 만들고, 여기에 4-[1-[4-(2-메탄술포닐옥시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 3.35g을 디메틸포름아미드 5.0㎖에 용해하여 가하고, 다시 80℃에서 4시간 가열교반한 후, 감압농축했다. 얻어진 잔유물을 n-헥산으로 3회 세정하고, 초산에틸 80㎖에 용해시켜 물로 3회 세정하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압농축했다. 이것을 실리카겔관 크로마트그래피에 걸어, 클로로포름으로 세정한 후, 클로로포름-메탄올(20 : 1(V/V))혼합용매로 용출하고, 감압농축한 후, 약 30% 함수메탄올로 재결정하여 목적물 2.5g을 얻었다.
녹는점 135∼138℃
(3) 4-[1-[4-(2-(1-이미다졸린)에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 실시예 1-(5)와 같이하여 상기 목적물을 얻었다.
녹는점 241∼244℃
[실시예 83]
(1) 4-[1-(4-브로모메틸페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 4-[1-(4-톨릴)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 3.00g과 N-브로모석신이미드 1.81g을 사염화탄소 50㎖에 현탁시키고, 여기에 과산화벤조일 0.21g을 가하여 가열환류하에 5시간 교반했다.
반응혼합물을 여과한 후, 감압농축하고, 잔유물을 초산에틸 60㎖에 용해시키고, 탄산수소나트륨 수용액 및 물로 순차적으로 세정하고, 무수황산마그네슘으로 건조한 후, 감압농축했다. 얻어진 유상물을 실리카겔관 크로마토 그래피에 걸고, 클로로포름-n-헥산(1 : 1(V/V)) 혼합용매로 용출하여 목적물 2.10g을 얻었다.
원소 분석치 : C20H20BrNO4(분자량 : 418.291)
계산치 : C 57.43%, H 4.82%, N 3.35%
실측치 : C 57.58%, H 4.85%, N 3.17%
(2) 4-[1-[4-(1-이미다졸린)메틸페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 실시예 82-(2)와 같이하여 4-[1-(4-브로모메틸페닐)]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 2.06g을 출발원료로하여 비결정형의 상기 목적물 1.50g을 얻었다.
NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=8.8Hz), 7.63(d, 2H, J=8.8Hz), 7.52(s, 1H), 7.16(d, 2H, J=8.8Hz), 7.07(s, 1H), 6.96-6.86(m, 3H), 5.08(s, 2H), 4.16-3.72(m, 7H), 3.17-2.32(m, 3H)
(3) 4-[1-[4-(1-이미다졸린)메틸페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산,
실시예 1-(5)와 같이하여 상기 목적화합물을 합성했다. 녹는점 250∼253℃(분해)
[실시예 84]
(1) 4-[1-(4-t-부톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸
t-부탄올 1.58g, 디시클로헥실카르보디이미드 4.04g 및 염화제 1동 35㎖을 염화메틸렌 5㎖에 현탁하고, 차광하여 4일간 실온에서 교반한 후, 4-[1-4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 1.52g을 염화메틸렌 30㎖에 현탁하여 가하고, 다시 14시간 교반했다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 클로로포름을 가하여 불용물을 여과하고, 여액을 실시카겔관크로마토그래피에 걸고, 클로로포름으로 용출하여 목적물 0.93g을 얻었다.
녹는점 126∼127.5℃
(2) 4-[1-(4-t-부톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 실시예 1-(5)와 같이하여 상기 목적화합물을 합성했다. 녹는점 203∼205℃
[실시예 85]
(1) 4-[1-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 4-[1-(4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 2.00g 및 탄산칼륨 1.62g을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해, 현탁하고 여기에 이소부틸렌옥사이드 1.06㎖를 가하여 80℃에서 17시간 교반한 후, 이소부틸렌옥사이드 1.06㎖를 추가하고, 다시 5시간 가열교반했다. 반응혼합물을 감압 농축한 후, 물을 가하여 물용인 침전물을 여과하고, 수세하고, 약 30% 함수 메탄올로 재결정하여 목적물 2.15g을 얻었다. 녹는점 89.5∼90.5℃
(2) 4-[1-[4-(2-히드록시-2-메틸프로폭시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 실시예 1-(5)와 같이하여 상기 목적화합물을 합성했다. 녹는점 175∼176℃
[실시예 86]
4-[1-[4-(2-히드록시시클로헥실옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 4-[1-(4-히드록시페닐)-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸 2.00g 및 나트륨메톡사이드 63㎖을 무수메탄올 20㎖에 용해하고, 여기에 시클로로헥센옥사이드 5.34㎖를 6회에 나누어 (0.80㎖/1회×6회), 3일간에 걸쳐 하면서 가열환류했다.
반응혼합물을 감압 농축한 후, 잔유물을 n-헥산으로 3회 세정하고, 염석 후, 초산에틸 약 100㎖로 추출하고, 무수황산 마그네슘으로 건조한 후, 감압농축하여 유상물(메틸에스테르 화합물)을 얻었다.
이것을 달리 정제하지 않고, 약 20% 함수 메탄올 75㎖에 용해하고, 수산화나트륨 0.40g을 가하여 60℃에서 18시간 가열 교반했다. 반응혼합물을 감압농축하고, 물과 IN 염산 10㎖를 가하여, 석출하는 결정을 여과한 후, 약 20% 함수메탄올으로부터 재결정하여 목적물 2.24g을 얻었다. 녹는점 203∼208℃
NMR(DMSO-d6)δppm : 7.89(d, 2H, J=8.6Hz), 7.51(d, 2H, J=9.0Hz), 7.08-6.90(m, 4H), 4.95-4.66(m, 1H), 4.16-3.40(m, 6H), 3.10-2.21(m, 3H), 2.13-2.21(m, H), 2.13-1.01(m, 8H)
[실시예 87]
4-[1-[4-(2-히드록시시클로펜틸옥시)-페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 실시예 86과 같이 하여 상기 목적화합물을 합성했다.
녹는점 176∼178℃
[실시예 88 및 89]
실시예 85와 같이하여 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 88 및 99의 각 화합물을 얻었다.
[실시예 88]
(1) 4-[1-[4-(1-히드록시시클로헥산-1-일)메톡시페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 138∼141℃
(2) 4-[1-[4-(1-히드록시시클로헥산-1-일)메톡시페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산, 녹는점 190.5∼193℃
[실시예 89]
(1) 4-[1-[4-(1-히드록시시클로펜탄-1-일)메톡시페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 128∼130℃
(2) 4-[1-[4-(1-히드록시시클로펜탄-1-일)메톡시페닐]-2-피롤리돈-4-일] 메톡시벤조산메틸, 녹는점 185∼187℃
실시예 75와 같이하여, 적당한 출발원료를 사용하여 하기 실시예 90의 화합물을 얻었다.
[실시예 90]
(1) 메틸4-[1-[4-(3,4,5-트리메톡시벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산메틸, NMR(CDC13)δppm : 7.99(d, 2H, J=8.1Hz), 7.51(d, 2H, J=8.8Hz), 6.98(d, 2H, J=8.8Hz), 6.91(d, 2H, J=8.1Hz), 6.64(s, 2H), 4.97(s, 2H), 4.25-3.58(m, 16H), 3.15-2.40(m, 3H)
(2) 4-[1-[4-(3,4,5-트리메톡시벤질옥시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 녹는점 145∼147℃
이제, 본 발명 유도체를 사용한 제조예 및 약리 시험예를 들어 설명한다.
[제조예 1]
Figure kpo00009
주사용 증류수에, 실시예 2의 화합물 및 포도당을 용해시킨후, 5㎖ 앰푸울에 주입하고, 질소로 치환한 후, 121℃로 15분간 가압 멸균을 하여 상기 조성의 주사제를 얻는다.
[제조예 2]
Figure kpo00010
실시예 3의 화합물, 아비셀, 옥수수 전분 및 스테아르산 마그네슘을, 혼합반죽한 후, 당의를 R 10 ㎜의 절구로 타정한다. 얻어진 정제를 TC-5, 폴리에틸렌 클리콜-600, 피마자유 및 에탄올로 된 필름코팅제 피복을 하여, 상기 조성의 필름코팅정을 제조한다.
[제조예 3]
Figure kpo00011
표백밀랍을 가온하여 액상으로 만들고, 이어서 실시예 4의 화합물, 정제라놀린 및 백색바세린을 가하고, 액상으로 될 때까지 가온한 후, 고체화하기 시작할 때까지 교반하여, 상기 조성의 연고제를 얻는다.
[약리 시험예]
쥐의 간절편을 사용한 스테롤 또는 지방산 생합성계에 대한 작용효과 시험,
이 시험에는, 위스터계 수 컷쥐(체중 약 200g)을, 타살후 간장을 꺼내고, 차가운 크레비스링케르(Krebs-Ringer)중 탄산 완충액(이하 KRB라 약함)을 뿌리고, 잘게 세편으로 만든 간세편을 이용하여 하기 문헌을 참고로하여 아래의 조작에 따라 실시했다.
포르츠와 스틸(Bortz, W.M. Steele, L.a (1973), Biochim, Biophys, Acta, 306, 85∼94).
쓰지다 등(Tsujita, Y., Kuroda, M., Shimada, Y, Tanxawa, K., Arai., Kaneko, I., Tanaka, M., Masuda, H., Tarumi, C., Watanabe, Y. Fujii, S,(1986), Biochim, Biophys, Acta, 877, 50∼60).
즉, 상기 간세편 100㎎을 무게를 달고, [1-14C] 초산 (2μCI/2μmol) 및 소정의 농도로 된 양의 시험화합물을 함유한 KRB 1㎖중에 가하고, 95% O2-5% CO2기류하에 37℃에서 2시간 가열한다. 냉각한 후, 석유 에테르 2㎖를 가하여 진탕, 분리조작을 하고, 석유에테르층(상층)을 추출한다. 이것을 농축, 건조한 후, 디지토닌 용액 1㎖를 가하여 스테롤을 침전분획으로 모은다.
이 분획을 디에틸 에테르로 세정한 후, 초산 1㎖에 용해하고, 방사능을 측정하여 스테롤 생합성 활성을 구한다.
시험화합물을 사용하지 않는 대조에 대해 상기와 같은 조작을 하여 얻어진 값을 기준으로 하여, 그 스테롤 생합성 활성을 50% 저해하는 각 시험화합물의 사용농도(μM)을, 50% 저해농도로서 구한다.
한편, 상기 방법에서, 석유에테르 추출로 얻어진 하층에 염산을 가하고, 이것을 산성하에서 석유에티르 추출하고, 추출액을 농축한 후, 마찬가지로 방사능을 측정하여, 지방산 합성활성을 구한다.
또한 마찬가지로하여 대조의 지방산 합성 활성값을 기준으로 하여, 각 시험화합물의 지방산 합성활성 50% 저해농도를 구한다.
얻어진 결과를 하기 제1표에 나타낸다.
Figure kpo00012

Claims (24)

  1. 하기 일반식(1)로 표시되는, 헤테로고리를 갖는 페닐카르복시산 유도체 또는 그 염.
    Figure kpo00013
    여기서, R1은 할로겐원자, C1-C6알킬기, C3-C6시클로알킬기, 히드록시, C1-C6알콕시기, 할로겐원자 및 C1-C6알킬기로부터 선택된 기를 갖는 페녹시기, 카르복실기, C1-C6알킬술포닐옥시기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 페닐술포닐옥시기, C1-C6알킬술포닐옥시(C1-C6)알콕시기, 아미노기, C2-C6알카일노일아미노기, 벤조일아미노기, C2-C6알케일옥시기, 페닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시기, 히드록시치환 C1-C6알콕시기, 페닐고리상에 할로겐원자, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 가져도 좋은 페닐(C1-C6) -알콕시기, 할로겐치환 C1-C6알킬기, 히드록시기로 치환되어도 좋은 C3-C8시클로알킬옥시기, 히드록시 치환기를 가져도 좋은 C3-C8시클로알킬 치환 C1-C6알콕시기, 이미다졸릴(C1-C6)알킬기 또는 이미다졸릴(C1-C6)알콕시기를 나타내며; k는 O또는 1-3의 정수를 나타내고, 또는 (R1)k은 C1-C4알킬렌디옥시기이어도 좋다; A는 C1-C6알킬렌기 또는 C1-C6알킬렌옥시기를 나타내며; ℓ는 0 또는 1을, B는 메틸렌기나 카르보닐기를 각각 나타내며; m은 0이나 1이고; D는 C1-C6알킬렌기를, E는 C1-C6알킬렌기 또는 C2-C6알케닐렌기를 나타내며, n은 0 또는 1이고, R2는 수소원자 또는 C1-C6알킬기를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, B가 카르보닐기인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, B가 메틸렌기인 화합물.
  4. 제3항에 있어서, ℓ이 0, m이 0 또한 n이 0인 화합물.
  5. 제2항에 있어서, m이 0인 화합물.
  6. 제2항에 있어서, m이 1인 화합물.
  7. 제6항에 있어서, ℓ이 0이고, n이 0인 화합물.
  8. 제5항에 있어서, ℓ은 0인 화합물.
  9. 제3항에 있어서, ℓ은 1이고, A은 C1-C6알킬렌기인 화합물.
  10. 제5항에 있어서, ℓ은 1이고, A은 C1-C6알킬렌옥시기인 화합물.
  11. 제8항에 있어서, n이 0인 화합물.
  12. 제8항에 있어서, n이 1인 화합물.
  13. 제8항에 있어서, R2가 수소원자인 화합물
  14. 제11항에 있어서, R2가 C1-C6알킬기인 화합물
  15. 제14항에 있어서, k는 1-3의 정수이고 R1은 할로겐원자 또는 C1-C6알킬기인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, k는 1-3의 정수이고 R1은 C1-C6알킬기인 화합물
  17. 제16항에 있어서, k는 1이고, D는 메틸렌기인 화합물.
  18. 제13항에 있어서, k는 1-3의 정수이고 R1은 할로겐원자인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, k는 1이고, D는 메틸렌기인 화합물.
  20. 제13항에 있어서, k는 1-3의 정수이고 R1은 C1-C6알콕시기, C2-C6알케닐옥시기, 히드록시치환, C1-C6알콕시기, 페닐고리상에 할로게원자, C1-C6알킬기 및 C1-C6알콕시기로부터 선택된 1-3개의 치환기를 가져도 좋은 페닐(C1-C6)알콕시기, 또는 히드록시기로 치환되어도 좋은 C3-C8시클로알킬옥시기인 화합물.
  21. 제13항에 있어서, k는 1-3의 정수이고 R1은 할로겐원자, C1-C6알킬기, C3-C8시클로알킬기, 히드록시기, 할로겐원자 및 C1-C6알킬기로부터 선택된 치환기를 갖는 페녹시기, 카르복시기, C1-C6알킬술포닐옥시기, 할로겐원자로 치환되어도 좋은 페닐술포닐옥시기, C1-C6알킬술포닐옥시(C1-C6)알콕시기, 아미노기, C2-C6알카노일아미노기, 벤조일아미노기, 페닐(C1-C6)알콕시(C1-C6)알콕시기, 할로겐치환 C1-C6알킬기, 히드록시기 치환기를 가져도 좋은 C3-C8시클로알킬 치환 C1-C6알콕시기, 이미다졸릴(C1-C6)알킬기, 또는 이미다졸릴(C1-C6)알콕시기인 화합물,
  22. 제1항에 있어서, 하기의 화합물로부터 선택된 화합물. 4-[1-(4-t-부틸페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-(4-t-클로로페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-(4-t-에톡시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-[4-(4-메톡시벤조일옥시)페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-(4-알릴옥시페닐)-2-피를리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-(4-메탈릴옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 4-[1-[4-(2-히드록시에톡시)페닐]-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산, 또한 4-[1-(4-시클로펜틸옥시페닐)-2-피롤리돈-4-일]메톡시벤조산,
  23. 하기의 공정으로 이루어진, 제2항의 헤테로고리를 갖는 페닐 카르복시산 유도 또는 그 염의 제조방법.
    Figure kpo00014
    (상기 식에서 A, B, D, R1, k, ℓ 및 m은 앞에서 말한 바와 같으며 X는 할로겐원자, 치환기를 가져도 좋은 C1-C6알칸술포닐옥시기 또는 치환기를 가져도 좋은 아릴술포닐옥시기를 나타냄)으로 표시된 화합물과,
    Figure kpo00015
    (상기 식에서 E, R2및 n은 제1항에 기재한 바와 같음)으로 표시되는 화합물을 염기성 화합물의 존재하에 반응시키거나 또는,
    Figure kpo00016
    (상기 식에서 A, B, C, D, E, R1, ℓ, m 및 n은 제1항에 기재한 바와 같으며, R3은 C1-C6알킬기임)으로 표시되는 화합물을 탈에스테르화 반응시켜,
    Figure kpo00017
    (상기 식에서 A, B, C, D, E, R1, ℓ, m 및 n은 제1항에 기재한 바와 같음)으로 표시되는 화합물을 얻는다.
  24. 의약적으로 허용되는 담체 또는 희석제의 혼합물로서의 제1항의 화합물 또는 그 염을 유효성분으로 함유하고 혈중지질저하 작용을 하는 조성물.
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