NO313383B1

NO313383B1 - Pyrazinforbindelse, anvendelse og fremstilling derav samt farmasöytisk blanding

Info

Publication number: NO313383B1
Application number: NO19994213A
Authority: NO
Inventors: Brian Cox; Malcolm Stuart Nobbs; Gita Punjabhai Shah; Dean David Edney; Michael Simon Loft
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-03-01
Filing date: 1999-08-31
Publication date: 2002-09-23
Also published as: OA11151A; TR199902082T2; UY24911A1; KR100544263B1; ES2205469T3; US20020169172A1; US6599905B2; HK1023116A1; AU732915B2; PL192864B1; AR011174A1; PE58299A1; GT199800046A; HN1999000019A; EE9900376A; MA26473A1; JO2035B1; WO1998038174A1; PA8448201A1; US6255307B1

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører en klasse pyrazinforbindelser som er nyttige for behandling av sentralnervesystem (CNS)-sykdommer og forstyrrelser og farmasøytisk akseptable derivater derav, anvendelse og fremstilling derav samt farmasøytiske blandinger inneholdende disse.

En mengde fenylpyrazinderivater er kjent innenfor fagområdet. F.eks. beskriver Synthesis (1987), (10), 914-915 fenylpyrazinderivater som inkluderer inter alia 3-(4-klor-fenyl)-pyrazinamin. Ingen farmasytisk anvendelse er derimot beskrevet i dokumentet ifølge teknikkens stand.

Foreliggende oppfinnelse vedrører en serie pyrazinderivater som er natriumkanal-blokkere. Disse forbindelsene er spesielt gode anti-konvulsante midler og er følgelig nyttige for behandling av CNS-sykdommer så som epilepsi.

Oppfinnelsen tilveiebringer følgelig en forbindelse med formel (I)

hvor

R<1> blir valgt fra gruppen bestående av fenyl substituert med en eller flere halogenatomer eller naftyl;

R2 blir valgt fra gruppen bestående av -NH2 og -NHC(=0)R<a>;

R<3> blir valgt fra gruppen bestående av -NR<b>R<c>, -NHC(=0)R<a> og hydrogen;

R<4> blir valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -C^ alkyl, -CN, -CH2OH;

hvor

Ra er Ci_4 alkyl eller C3.6cykloalkyl, og

R<b> og R<c>, som kan være like eller forskjellige, blir valgt fra hydrogen og C 1.4 alkyl, eller sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, danner en piperazinylring som kan være ytterligere substituert med en eller flere C1.4 alkyl;

og farmasøytisk akseptable derivater derav;

med den forutsetningen at R<1> ikke er;

når R<2> er -NH2, og både R<3> og R<4> er hydrogen.

Med farmasøytisk akseptabelt derivat menes et hvilket som helst farmasøytisk akseptabelt salt eller solvat av forbindelsene med formel (I), eller en hvilken som helst annen forbindelse som ved administrering til mottakeren har evne til å tilveiebringe (direkte eller indirekte) en forbindelse med formel (I) eller an aktiv metabolitt eller rest derav (f.eks. et promedikament). Referansen heri til forbindelser med formel (I) innbefatter forbindelsen med formel (I) og farmasøytisk akseptable derivater derav.

Egnete promedikamenter er velkjente innenfor fagområdet og innbefatter N-acylderivater, for eksempel ved hvilket som helst av nitrogenene i forbindelsene med formel (I), for eksempel enkle acylderivater så som acetyl, propionyl og lignende eller grupper så som R-O-CJb-nitrogen eller R-0-C(0)-nitrogen.

Som anvendt heri, innbefatter betegnelsen halogenatom fluor, klor, brom eller jod. Betegnelsen Ci-4alkyl som anvendt heri, innbefatter lineære og forgrenete alkylgrupper inneholdende 1 til 4 karbonatomer, og spesielt metyl og isopropyl.

Betegnelsen C3-7cykloalkyl innbefatter grupper inneholdende 3 til 7 karbonatomer, og innbefatter spesielt cyklopropyl.

Ifølge en spesiell utførelsesform ifølge foreliggende oppfinnelse er det tilveiebrakt en forbindelse, kjennetegnet ved at den er 2,6-diamin-3-(2,3,5-tri-klorfenyl)pyrazin og farmasøytisk akseptable derivater derav.

Det er å bemerke at foreliggende oppfinnelse omfatter alle kombinasjoner av spesielle og foretrukne grupper beskrevet ovenfor.

Forbindelser med formel (I) er spesielt nyttige som antikonvulsantmidler. De er derfor nyttige for behandling av epilepsi. De kan bli anvendt for å forbedre tilstanden til en vert, vanligvis et menneske, som lider av epilepsi. De kan bli anvendt for å lindre symptomene ved epilepsi i en vert. "Epilepsi" er ment å innbefatte følgende anfall: - enkle partielle anfall, komplekse partielle anfall, sekundære generaliserte anfall, generaliserte anfall innbefatter fraværsanfall, myokloniske anfall, kloniske anfall, toniske anfall, toniske kloniske anfall og atoniske anfall.

Forbindelsene med formel (I) er i tillegg nyttige for behandling av bipolare forstyrrelser, alternativt kjent som manisk depresjon. Type I eller II bipolare forstyrrelser kan bli behandlet. Forbindelsene med formel (I) kan følgelig bli anvendt for å forbedre tilstanden til en human pasient som lider av bipolar forstyrrelse. De kan bli anvendt for å lindre symptomer ved bipolar forstyrrelse i en vert. Forbindelsene med formel (I) kan også bli anvendt for behandling av unipolar depresjon.

Forbindelsene med formel (I) er nyttige som smertestillende midler. De er derfor nyttige for behandling eller forhindring av smerte. De kan bli anvendt for å forbedre tilstanden i en vert, vanligvis et menneske, som lider av smerte. De kan bli anvendt for å linde smerte i en vert. Forbindelsene ifølge formel (I) kan følgelig bli anvendt som smertelindrindende middel for å behandle akutt smerte så som muskelskjelettsmerte, post operativ smerte og kirurgisk smerte, kronisk smerte så som kronisk inflammatorisk smerte (f.eks. leddgikt og osteoartritt), neuropatisk smerte (f.eks. post herpetik neuralgia, trigeminal neuralgia og sympatetisk opprettholdt smerte) og smerte assosiert med cancer og fibromyalgi. Forbindelsene med formel (I) kan også bli anvendt for behandling eller forhindring av smerte assosiert med migrene.

Forbindelsene med formel (I) er videre nyttige for behandling av funksjonelle maveforstyrrelser som innbefatter ikke-sår dispesi, ikke-hjerte brystsmerte og spesielt irritabel tarmsyndrom. Irritabel tarmsyndom er en mavetarmforstyrrelse kjennetegnet ved tilstedeværelse av abdominal smerte og endrete tarmvaner uten noe tegn på organisk sykdom. Forbindelsene ved formel (I) kan følgelig bli anvendt for å lindre smerte assosiert med irritabel tarmsyndom. Tilstanden i en human pasient som lider av irritabel tarmsyndrom, kan følgelig bli forbedret.

Forbindelsene med formel (I) kan også være nyttige for behandling av neuro-degenerative sykdommer, så som Alzheimers sykdom, ALS, motor neuronsykdom og Parkinson's sykdom. Forbindelsene med formel (I) kan også være nyttige ved neurobeskyttelse og for behandling av neurodegenerasjon etter slag, hjertestans, lungebypas, traumatisk hjerneskade, ryggmargsskade eller lignende.

Forbindelsene med formel (I) er videre nyttige for forhindring eller redusering av avhengigheten av, eller forhindring eller redusering av toleransen eller revers toleranse overfor, et avhengighets-induserende middel. Eksempler på avhengighetsinduserende midler innbefatter opioider (f.eks. morfin). CNS nedsettende midler (f.eks. etanol), psykostimulerende midler (f.eks. kokain) og nikotin.

Det er derfor ytterligere tilveiebrakt ifølge foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av epilepsi, bipolar forstyrrelse eller manisk depresjon, smerte, funksjonell maveforstyrrelse, neurogenerative sykdommer, neurobeskyttelse, neurodegenerasjon eller forhindring eller redusering avhengigheten av, eller forhindring eller redusering av toleransen eller reversere toleransen overfor et avhengighets-induserende middel. Betegnelsen "behandling" som anvendt heri, innbefatter behandling av etablerte forstyrrelser, og omfatter også profylakse derav.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er spesielt nyttige for behandling av epilepsi og bipolar forstyrrelse, spesielt epilepsi.

Den nøyaktige mengden av forbindelsen iføgle formel (I) eller saltet derav administrert til en vert, spesielt en human pasient, er den behandlende legen ansvarlig for. Dosen anvendt vil derimot avhenge av et antall faktorer som innbefatter alder og kjønn til pasienten, den nøyaktige tilstand som blit behandlet og alvorligheten derav, samt administreirngsveien.

Forbindelsen ifølge formel (I) og saltene derav kan bli administrert ved en dose på fra 0,1 til 10 mg/kg kroppsvekt pr. dag og spesielt 0,5 til 5 mg/kg kroppsvekt pr. dag, beregnet som fri base. Doseringsområdet for voksne mennesker er generelt fra 5 til 1000 mg/dag, så som fra 5 til 200 mg/dag, spesielt fra 10 til 50 mg/dag, beregnet som fri base.

Idet det er mulig for forbindelsen ifølge formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt derivat derav å bli administrert som rå-kjemikalium, er det foretrukket å presentere det som en farmasøytisk blanding eller formulering. Bæreren(e) i blandingen(e) må være "akseptable" i den betydning kompatibel med andre ingredienser av formuleringen og ikke skadelig for mottakeren derav.

Formuleringene innbefatter de som er egnet for oral, parenteral (inkludert subkutan f.eks. ved injekson eller ved depottablett, intradermal, intratekal, intramuskulær f.eks. ved depot og intravenøs), rektal og topisk (inkludert dermal, bukal og sublingual) administrering selv om den mest egnete veien kan avhenge av f.eks. tilstanden og forstyrrelsen til mottakeren. Formuleringene kan hensiktsmessig bli presentert i enhetsdoseringsform og kan bli fremstilt ifølge hvilken som helst av fremgangsmåtene som er kjent innenfor området farmasi. Alle fremgangsmåtene innbefatter trinnet å bringe i assosiasjon forbindelsen med formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt derav ("aktiv ingrediens") med bæreren som utgjør en eller flere tilleggsingredienser. Generelt blir formuleringene dannet ved jevn og intim assosiasjon av den aktive ingrediens med væskebærere eller finfordelte faste bærere eller begge, og deretter - om nødvendig - forming av produktet til ønsket formulering.

Formuleringene ifølge foreliggende oppfinnelse som er egnete for oral administrering, kan bli presentert som diskrete enheter så som kapsler, puter eller tabletter (f.eks. tyggbare tabletter spesielt for pediatrisk administrering) som hver inneholder en forut-bestemt mengde av den aktive ingrediens; som et pulver eller som granuler; som en løsning eller en suspensjon i en vandig væske eller en ikke-vandig væske, eller som en olje-i-vann væskeemulsjon eller en vann-i-olje væskeemulsjon. Den aktive ingrediens kan også bli presentert som en bolus, avføringsmiddel eller pasta.

En tablett kan bli dannet ved komprimering eller forming, eventuelt med en eller flere tilleggsingredienser. Komprimerte tabletter kan bli fremstilt ved komprimering i en egnet maskin den aktive ingrediens i en fritt-strømmende form så som et pulver eller granuler, eventuelt blandet med et bindemiddel, smøremiddel, inert fortynningsmiddel, smørende, overflateaktivt eller dispergerende middel. Støpte tabletter kan bli dannet ved forming i en egnet maskin av en blanding av den pulverformige forbindelsen fuktet med et inert flytende fortynningsmiddel. Tablettene kan eventuelt bli belagt eller innristet og kan bli formulert for å tilveiebringe sakte eller kontrollert frigjøring av den aktive ingrediens deri.

Formuleringer for parenteral administrering innbefatter vandige og ikke-vandige sterile injeksjonsoppløsninger som kan inneholde anti-oksidanter, buffere, bakteriostater og oppløsningsmidler som gjør formuleringen isotonisk med blodet til antatte mottakere; og vandige og ikke-vandige sterile suspensjoner som kan innbefatte suspenderingsmidler og fortykningsmidler. Formuleringene kan bli presentert i enhets-dose- eller fler-dose-beholdere, for eksempel forseglede ampuller og beholdere, og kan bli lagret i en fryse-tørket (lyofilisert) tilstand som bare krever tilsetning av en steril flytende bærer, foe eksempel, vann-for-injeksjon rett før bruk. Ekstemporære injeksjonsløsninger og suspensjoner kan bli fremstilt fra sterile pulvere, granuler og tabletter av den typen som er tidligere beskrevet.

Formuleringer for rektal administrering kan bli presentert som en suppositorie med vanlige bærere så som kakaosmør, hardt fett eller pplyetylenglycol.

Formuleringer for topisk administrering i munnen, for eksempel bukalt eller sublingualt, inkluderer tabletter som innbefatter den aktive ingrediens i et smakstilsatt grunnlag så som sukrose og akasi eller tragakant, og pastiller omfattende den aktive ingrediens i et grunnlag så som gelatin og glycerin eller sukrose og akasi.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan også bli formulert som depotpreparater. Slike lengevirkende formuleringer kan bli administrert ved implantering (for eksempel subkutant eller intravenøst) eller ved intramuskulær injeksjon. Forbindelsene ifølge oppfinnelsen kan følgelig bli formulert med egnete polymere eller hydrofobe materialer

(for eksempel som en emulsjon i en akseptabel olje) eller ione-bytteharpikser, eller som lite oppløselige derivater, for eksempel som et lite oppløselig salt.

I tillegg til ingrediensene som spesielt er nevnt ovenfor, kan formuleringene innbefatte andre midler som vanlig innenfor fagområdet med hensyn til type av formulering, f.eks. de som er egnete for oral administering kan innbefatte smaksmidler.

Foretrukne enhetsdoseringsformuleringer er de som inneholder en effektiv daglig dose, som angitt ovenfor, eller en hensiktsmessig fraksjon derav, av den aktive ingrediens. Dette kan hensiktsmessig være fra 5 mg til 1000 mg, fortrinnsvis fra 5 mg til 200 mg (f.eks. 5, 25 og 100 mg) og mest hensiktsmessig 10 mg til 50 mg, beregnet som som fri base.

Når forbindelsene med formel (I) blir anvendt i kombinasjon med andre terapeutiske midler, kan forbindelsene bli adminsitrert enten sekvensielt eller samtidig ifølge en hvilken som helst hensiktsmessig vei.

Forbindelser med formel (I) og farmasøytisk akseptable salter og solvater derav, kan bli fremstilt ved fremgangsmåte kjent innenfor fagområdet for fremstilling av analoge eksempler. Spesielt kan forbindelsene med formel (I) blir fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet nedenfor og som danner et ytterligere aspekt av oppfinnelsen. I følgende fremgangsmåter er R<1>, R<2>, R3 og R<4> som definert ovenfor for formel (I).

Foreliggende oppfinnelse vedrører følgelig fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, kjennetegnet ved at den omfatter:

(A) utsette forbindelsen med formel (II)

hvor Hal (B) er et halogenatom, for egnede reaksjonsbetingelser;

(B) omsette en forbindelse med formel (VII)

hvor Hal er et halogenatom, med en forbindelse med formel (IV) R<1>B(OH)2;

(C) hvor R er NH2 ved cyklisering og oksidasjon av en forbindelse med formel

(XI)

eller et salt derav ifølge konvensjonelle fremgangsmåter; eller

(D) forbindelser med formel (I) kan bli omdannet til tilsvarende forbindelser med formel (I) ved å anvende egnete reaksjonsteknikker. En forbindelse med formel (II) kan hensiktsmessig blir fremstilt fra en forbindelse med formel (HI)

ved omsetning med en forbindelse med formel (IV) R<1>B(OH)2. Eksempler på forbindelser med formel (IV) R<1>B(OH)2 innbefatter 2,3,5-triklorbenzenborsyre, 2,3-diklorbenzenborsyre, 2,5-diklorbenzenborsyre, 1-naftalenborsyre og 2-naftalenborsyre. Det er hensiktsmessig at Hal(A) i ovennevnte formel (HI) er mer reaktiv enn Hal(B), og fortrinnsvis at Hal(A) blir valgt fra bromid og jodid, mens Hal(B) fortrinnsvis er klorid. Forbindelser med formel (IV) er enten kommersielt tilgjengelige eller kan hensiktsmessig bli fremstilt fra

kommersielt tilgjengelige benzenanaloger f.eks. l-brom-2,3-diklorbenzen eller 2-brom-4,6-dikloranilin som beskrevet heri i større detalj i vedlagte eksempler.

En forbindelse med formel (HI) kan hensiktsmessig blir fremstilt ved ytterligere halogenering av en forbindelse med formel (V)

for eksempel ved omsetning med et halogeneringsmiddel, så som N-brom-suksinimid, med en omrøring ved romtemperatur i flere timer. En forbindelse med formel (V) kan bli fremstilt fra en di-halogenforbindelse med formel (VI) ved omsetning med R<2>H, idet Hal(B) og Hal(C), som kan være like eller forskjellige halogensubstituenter. Det er foretrukket at både Hal(B) og Hal(C) er klorid. Forbindelser med formel (VI) er kommersielt tilgjengelige. Ifølge en ytterligere generell fremgangsmåte (B), kan en forbindelse med formel (I) bli fremstilt fra en forbindelse med formel (VE)

hvor Hal er et halogenatom, fortrinnsvis bromid eller jodid, ved omsetning med en forbindelse med formel (IV) som beskrevet ovenfor.

I det tilfellet hvor både R3 og R<4> er hydrogen, kan en forbindelse med formel (VU) være kommersielt tilgjengelig. Alternativt kan en forbindelse med formel (VU) bli fremstilt fra en forbindelse med formel (VITI)

hvor Y er en gruppe som lett kan omdannes til R<3>. For eksempel i det tilfellet hvor Y er NH2, kan dette bli omdannet til -NHC(=0)CH3 ved tilbakeløp i nærvær av et acetyleringsmiddel, så som eddiksyreanhydrid. En forbindelse med formel (Vin) kan blir fremstilt fra en forbindelse med formel (DC) ved omsetning med R<2>H under egnete betingelser. For eksempel kan en forbindelse med formel (DC) blir omsatt med ammoniakk i en autoklav i flere timer. En forbindelse med formel (IX) kan bli fremstilt fra en forbindelse med formel (X) som igjen kan bli fremstilt fra kommsersielt tilgjengelige forbindelser med formel (VI) beskrevet ovenfor. Ifølge en ytterligere fremgangsmåte, C, kan forbindelser med formel (I) hvor R<2> er NH2, blir fremstilt ved cyklisering og oksidering av en forbindelse med formel (XI)

eller et salt derav ifølge konvensjonelle fremgangsmåter, for eksempel ved nøytralisering av et salt av en forbindelse med formel (XI), f.eks. med litiumhydroksid i et egnet

oppløsningsmiddel så som en alkohol, f.eks. metanol, under hvilke betingelser spontan oksidasjon til en forbindelse med formel (I) oppstår.

Forbindelser med formel (XI) kan blir fremstilt ved omsetning av forbindelser med formel (XE) R<1>C(0)H med formel (XIII)

eller et salt derav, i nærvær av en cyanidkilde, for eksempel kalsiisumcyanid. Forbindelser med formel (XII), hvor R<1> er trihalogen-substituert fenyl, for eksempel 2,3,5-triklorbenzaldehyd, er kjent og kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåtene beskrevet i WO95/07877. Forbindelser hvor R<1> representerer alternative verdier, er enten kjent eller kan bli fremstilt ifølge fremgangsmåter kjent for fremstilling av kjente forbindelser.

Forbindelsene med formel (XM), for eksempel aminoacetamidin, kan bli fremstilt ifølge kjente fremgangsmåter, for eksempel de som er beskrevet i Chem. Berichte, 89, 1185 (1956).

Ifølge en ytterligere fremgangsmåte D kan forbindelser med formel (I) bli omdannet til tilsvarende forbindelser med formel (I) ved å anvende egnete reaksjonsteknikker. I tillegg kan forbindelser med formel (I) hvor R4 er hydrogen bli omdannet til forbindelser hvor R4 er -CN ved først halogenering ved omsetning med et halogeneirngsmiddel så som N-bromsuksinimid, etterfulgt av omsetning med en egnet kilde for cyanidioner, f.eks. en blanding av natriumcyanid og kobber (I) cyanid. Videre kan forbindelser med formel (I) hvori R4 er CN bli omdannet til forbindelser fori R<4> er -CH2OH via formylderivatet som kan bli fremstilt ved omsetning av -CN-forbindelsen med diisobutylaluminiumhydrid i toluen, etterfulgt av hydrolyse. Formylderivatet blir deretter redusert til -CH2OH-forbindelsen ved anvendelse av for eksempel natriumborhydrid i etanol. I tillegg kan i formel (I) hvor R<4> er -CN bli omdannet til forbindelser for R4 er metyl via formylderivatet, fremstilt som beskrevet ovenfor, som deretter blir omdannet til tosylhydrazon, ved omsetning med p-toluensulfonhydrazid, etterfulgt av omsetning med katecholboran i kloroform/tetrahydrofuran.

De forskjellige generelle fremgangsmåtene beskrevet ovenfor kan være nyttige for innføring av ønskete grupper ved et hvilket som helst stadium i den trinnvise dannelsen av den nødvendige forbindelsen, og det er å bemerke at disse generelle metodene kan bli kombinert på forskjellige måter i slike fler-trinns-prosesser. Sekvensen av reaksjonene i fiere-trinns-prossene bør selvfølgelig velges slik at reaksjonsbetingelsene anvendt ikke påvirker gruppene i molekylet som er ønsket i sluttproduktet.

Følgende eksempler skal illustrere oppfinnelsen.

EKSEMPEL 1

2,6-diamino-3-(2,3,5-(triklorfenyI)pyrazin)

1. 2,3,5-triklorbrombenzen

Natriurnnitritt (3,88 g, 0,056 mol) ble tilsatt i porsjoner til konsentrert svovelsyre (28,16 ml) omrørt nedenfor ved 10°C. En oppløsning av 2-brom-4,6-dikloranilin (12 g, 0,05 mol, Lancaster) i iseddiksyre (126 ml) ble tilsatt ved å opprettholde temperaturen under 10°C. Blandingen ble omrørt under 10°C i 11. og deretter sakte tilsatt til en omrørt løsning av kobberklorid (10,11 g, 0,10 mol) i konsentrert saltsyre (101,05 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble deretter omrørt ved romtemperatur i 171. Produktet ble filtrert, vasket med vann (3x50 ml), oppløst i kloroform (105 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum for å tilveiebringe ønsket produkt. Utbytte 10 g (77%), Smp. 55-57°C.

2. 2,3,5-triklorbenzenborsyre

En løsning av 2,3,5-triklorbrombenzen (8,60 g, 0,033 mol) i tørr eter (33 ml) og brometan (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol) ble dråpevist tilsatt til en suspensjon av magnesiumblandinger (2,80 g, 0,12 mol) i tørr eter (21,50 ml) ved romtemperatur. Blandingen ble tilbake-strømmet i 0,501. og avkjølt til romtemperatur. Blandingen ble deretter dråpevis tilsatt under nitrogen til en løsning av trimetylborat (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mol) i tørr eter (8,60 ml) ved å opprettholde temperaturen under -60°C. Dette ble varmet til romtemperatur over natt, deretter avkjølt i et is-bad og behandlet med 2M saltsyre (10 ml). Eterlaget ble separert, vasket med vann (2x20 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble triturert med 40-60°C petroleumeter, filtrert og tørket i vakuum. Utbytte 4,57 g (61%),

smp. 257-260°C.

VEIA

3. 2-klor-6-amino-pyrazin

En suspensjon av 2,6-diklorpyrazin (100 g, 0,67 mol, Lancaster) i 0,880 ammoniakk (500 ml) ble omrørt og oppvarmet ved 150°C i en glasskledd autoklav ved 20 atm. i 161. Den avkjølte blandingen ble filtrert, vasket grundig med vann (200 ml) og tørket. Produktet ble omkrystallisert fra kloroform. Utbytte 41,98 g (48%), Smp. 150-152°C. 4. 2-klor-3-brom-6-aminopyrazin og 2-amino-3-brom-6-klorpyrazin En løsning av 2-klor-6-aminopyrazin (20 g, 0,15 mol) i kloroform (1940 ml) ble omrørt ved -5°C til 0°C. N-bromsuksinimid (27,58 g, 0,15 mol) ble tilsatt i porsjoner ved å opprettholde temperaturen mellom -5°C og 0°C. Blandingen ble varmet til romtemperatur og omrørt i 3,501. Blandingen ble deretter vasket med vandig mettet natriumbikarbonat (1x300 ml), og deretter vann (1x500 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av kloroform som elueringsmiddel. Utbytte av 2-klor-3-brom-6-aminpyrazin 13,89 g (43%), Smp. 146-147°C. Utbytte av 2-amin-3-brom-6-klorpyrazin 4,90 g (15%), Smp. 124-125°C.

5. 2-amino-6-klor-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

En løsning av 2,3,5-triklorbenzenborsyre (1,62 g, 7,18x10* mol) i absolutt etanol (2,05 ml) ble sakte tilsatt til en blanding av 2-amino-3-brom-6-klorpyrazin (1 g, 5,lxl0"<3> mol) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) (0,334 g, 2,89x1c"<4> mol) i benzen (10,20 ml)/2M vandig natriumkarbonat (5,50 ml). Blandingen ble tilbakestrømmet i 171. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble avdampet i vakuum og deretter ekstrahert med kloroform (50 ml). Kloroformlaget ble vasket med vann (2x30 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble triturert med 40-60°C petroleumeter, filtrert og tørket i vakuum. Utbytte 0,205 g (14%), Smp. 211-214°C.

6. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

En suspensjon av 2-amino-6-klor-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (0,3 g, 9J1X10"<4> mol) i absolutt etanol (4 ml) og 0,880 vandig ammoniakk (8,24 ml) ble omrørt og oppvarmet i en autoklav ved 180°C i 441. Den avkjølte blandingen ble avdampet i vakuum, og resten ekstrahert med kloroform (3x30 ml). Kombinerte kloroformekstrakter ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av kloroform til 98:2 kloroform:metanol som elueringsmiddel. Produktet ble triturert med 40-60°C petroleumeter, filtrert og tørket i vakuum. Utbytte 0,155 g (56%), Smp. 178-180°C.

VEIB

7. 2,6-diamino-3-brompyrazin

En suspensjon av 2-klor-3-brom-6-aminopyrazin (15 g, 0,072 mol) i absolutt etanol (150 ml) og 0,880 ammoniakk (375 ml) ble omrørt og oppvarmet i en autoklav ved 160°C og 20 atm. i 161. Den avkjølte blandingen ble avdampet i vakuum og ekstrahert med varm metanol (3x100 ml). Kombinerte metanolekstrakter ble avdampet i vakuum. Resten ble oppløst i varm kloroform, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble triturert med 40-60°C petroluemeter, filtrert og tørket i vakuum. Utbytte 5,51 g (40%), Smp. 176-178°C.

8. 2-amino-3-brom-6-acetamidpyrazin

En blanding av 2,6-diamino-3-brompyrazin (10,50 g, 0,056 mol) i tørr 1,1-dimetoksyetan (168 ml) og eddiksyreanhydrid (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) ble tilbakestrømmet under nitrogen i 2,501. Den avkjølte blandingen ble avdamplet i vakuum. Resten ble triturert med eter, filtrert og tørket i vakuum. Utbytte 10,31 g (80%), Smp. 218-221°C.

9. 2-amino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

En blanding av 2-amino-3-brom-6-acetamidpyrazin (7,00 g, 0,03 mol) i benzen (60,90 ml) og tetrakis(trifenylfosfin)palladium(0) ble omrørt under nitrogen ved romtemperatur i 10 minutter. 2M vandig natriumkarbonat (30,24 ml) ble tilsatt til blandingen etterfulgt av en løsning av 2,3,5-triklorbenzenborsyre (6,83 g, 0,03 mol) i absolutt etanol (7,07 ml) og blandingen tilbakestrømmet under nitrogen i 171. En ytterligere ekvivalent av 2,3,5-triklorbenzenborsyre i absolutt etanol ble deretter tilsatt og blandingen tilbakestrømmet i ytterligere 7,501. Til slutt ble en ytterligere ekvivalent av 2,3,5-triklorbenzenborsyre i absolutt etanol tilsatt til blandingen og tilbakestrømmingen fortsatt i 17 t. Den avkjølte blandingen ble avdampet i vakuum. Resten ble løst opp i kloroform (150 ml), vasket med vandig mettet natrium-bikarbonat (1x100 ml) og vann (1x100 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av kloroform til 98:2 kloroform:metanol som elueringsmiddel. Utbytte 3,02 g (30%,Smp. 200-203°C.

10. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyranzin

En suspensjon av 2-amino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyranzin (2,97 g, 8,96xl0"<3 >mol) i 12M saltsyre (1,31 ml) og vann (4,04 ml) ble tilbakestrømmet i 1,75 t. Den avkjølte blandingen ble deretter gjort basisk med 0,880 vandig ammoniakk (5 ml) og ekstrahert med kloroform (3x50 ml). De kombinerte kloroformekstraktene ble tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum ved 80°C. Utbytte 2,29 g (88%), Smp. 178-180°C.

VEI C

11. 2-{[cyan-(2,3,5-triklorfenyl)-metyl]-amino}-acetamidin hydrobromid Aminoacetamidin dihydrobromid (162,1, 0,774 mol) ble tilsatt i porsjoner til en løsning av 2,3,5-triklorbenzaldehyd (200,0 g, 0,851 mol) i metanol, (2,43 1) ved romtemperatur. Når tilsetningen var fullført, ble kaliumsyanid (50,4 g, 0,774 mol) tilsatt i en porsjon til den resulterende blandingen. Suspensjonen ble deretter omrørt ved 25°C i 4 timer før den ble varmet til 50°C. Blandingen blir omrørt ved 50°C i 24 timer. Metanol ble deretter fjernet i vakuum, det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i vann (1,5 liter) og etylacetat (2,5 liter) og samlet ved filtrering. Det faste stoffet ble deretter tørket i vakuum ved 50°C over natt for å tilveiebringe ønsket produkt. Utbytte 96,31 g (33,4%). <!>H nmr (d-6 DMSO) 5/ppm 8,72 (3H, br, N#); 7,99 (1H, d, J2,3 Hz, Ar#); 7,79 (1H, d, J2,3 Hz, Ar//); 5,39 (1H, d, J 10,6Hz, ArC//(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH(CN)N//); 3,56 (2H, d, 76,4Hz, ArCH(CN)NH//2C(=NH)NH2). 12. 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl) pyrazin

2-{[cyan-(2,3,5-triklorfenyl)-metyl]-amino}-acetamidin hydrobromid (95,36 g), 0,256 mol), ble tilsatt i porsjoner til en løsning av litiumhydroksid monohydrat (16,11 g, 0,384 mol) i metanol (1,9 liter) ved romtemperatur. Den resulterende løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer før den ble avdampet til tørrhet i vakuum. Det resulterende faste stoffet ble oppslemmet i vann (1,15 liter) og samlet ved filtrering. Etter tørking ved 50°C i vakuum ble råmaterialet renset ved omkrystallisering fra toluen for å tilveiebringe ønsket produkt. Utbytte 69,51 g (93,8%), Smp. 178-180°C.

EKSEMPEL 2:

2,6-diamino-3-(2,3-diklorfenyl)pyrazin

1. 2,3-diklorbenzenborsyre

En løsning av l-brom-2,3-diklorbenzen (20 g, 0,088 mol, Aldrich) i tørr tetrahydrofuran (44,24 ml) ble dråpevis tilsatt til en løsning av n-butyllitium (1,6M i heksan, 66,36 ml, 0,11 mol) i vannfri tetrahydrofuran (16 ml), ved opprettholdelse av temperaturen under -65 °C. Den resulterende svakt gule suspensjonen ble omrørt ved -78°C i 75 min. Trimetylborat (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol) ble dråpevis tilsatt ved opprettholdelse av temperaturen under -55°C. Den resulterende svakt gule løsningen ble varmet til romtemperatur over natt. n-butyllitium i overskudd ble dekomponert med vann (30 ml), og reaksjonsblandingen ble avdampet i vakuum. Resten som ble oppnådd, ble suspendert i vann og surgjort med 2M saltsyre (10 ml). Uoppløselig fast stoff ble filtrert, grundig vasket med vann og tørket. Det faste stoffet ble suspendert i 60-80°C petroluemeter, omrørt ved romtemperatur i 10 min., filtrert tørt i vakuum. Utbytte 8,42 g (50%), Smp. 235-238°C.

2. 2-amino-6-klor-3-(2,3-diklorfenyl)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 1 vei A, fra 2-amin-3-brom-6-klorpyrazin. Utbytte 0,343 g (26%), Smp. 179-181°C.

3. 2,6-diamino-3-(2,3-diklorfenyl)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 1 vei A, fra 2-amin-6-klor-3-(2,3-diklorfenyl)pyrazin, ved omsetning med 0,880 ammoniakk. Utbytte 0,195 g, Smp. 169-170°C.

EKSEMPEL 3 :

2,6-diamino-3-(2,5-diklorfenyl)pyrazin

1. 2,5-diklorbenzenborsyre

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som forbindelsen i eksempel 2 fra 2,5-diklorbrombenzen (Aldrich). Utbytte 2,19 g (55%), Smp. 278-280°C.

2. 2-amino-6-acetamid-3-(2,5-diklorfenyl)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som i eksempel 1 vei B, fra 2-amino-3-brom-6-acetamidpyrazin. Utbytte 0,45 g, Smp. 152-154°C.

3. 2,6-diamino-3-(2,5-diklorfenyl)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 1 vei B, fra 2-amino-6-acetamid-3-(2,5-diklorfenyl)pyrazin. Utbytte 0,123 g, Smp. 150-160°C.

EKSEMPEL 4:

2,6-diamino-(l-naftalen)pyrazin

1. 2-amino-6-klor-3-(l -naftalen)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 1 vei A, fra 2-amin-3-brom-6-klorpyrazin og 1-naftalenborsyre (Lancaster). Utbytte 0,709 g (58%), Smp. 138-189°C.

2. 2,6-diamino-(l-naftalen)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på analog måte som eksempel 1 vei A, fra 2-amin-6-klor-3-(l-naftalen)pyrazin, ved omsetning med 0,880 ammoniakk. Utbytte 0,167 g (50%), Smp. 180-183°C.

EKSEMPEL 5:

2,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin

1. 2-naftalenborsyre

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som forbindelsen i eksempel 2 fra 2-bromnaftalen (Aldrich). Utbytte 1,71 g (40%), Smp. 280-282°C.

2. 2-amino-6-acetamid-3-(2-naftalen)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 1 vei B, fra 2-amin-3-brom-6-acetamidpyrazin. Utbytte 0,46 g, Smp. 235-237°C.

3. 2,6-diamino-3-(2-naftalen)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 1 vei B fra 2-amino-6-acetamid-3-(2-naftalen)pyrazin. Utbytte 0,121 g, Smp. 168-70°C.

EKSEMPEL 6:

2-amino-6-(4-metyl-l-piperazinyl)-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin 2-amino-6-klor-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (0,215 g, 7,0xl0'<3> mol), eksempel 1 vei A og 1- metylpiperazin (5 ml, Aldrich), ble oppvarmet ved 140°C i 11. Blandingen ble avdampet i vakuum, og resten ble renset ved "flash kromatografi" eluerende med etanokdiklor-metan, 0-4%. Produktet ble oppløst i minimum diklormetan og heksan (10 ml), sakte tilsatt for å tilveiebringe gule nåler. Utbytte 0,247 g (95%), Ssmp. 185°C.

EKSEMPEL 7:

2- amino-6-dimetylamin-3-(2,3-diklorfenyl)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som forbindelsen i eksempel 6 fra 2-amino-6-klor-3-(2,3-diklorfenyl)pyrazin (eksempel 2) og dimetylamin (Aldrich). Smp. 147-148°C.

EKSEMPEL 8:

2-amino-6-dimetylamin-3-(l-naftalen)pyrazin

Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som forbindelsen i eksempel 6 fra 2-amino-6-klor-3-(l-naftalen)pyrazin (eksempel 4). Smp. 131°C.

EKSEMPEL 9:

2,6-dicykIopropyllarbonylamin-3-(2,3,5-triklorfenyl) pyrazin og 2-amino-6-cyklo-propylkarbonylamin-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

Vannfri pyridin (0,137 ml), 4-dimetylaminpyridin (0,114 g) og cyklopropankarbonylklorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14xl0"<3> mol, Aldrich) ble tilsatt til en løsning av 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (eksempel 1), i vannfri tetrahydrofuran (12 ml), og den resulterende reaksjonsblandingen ble tilbakestrømmet ved 90°C i 2,501. Den opnådde suspensjon ble avkjølt til romtemperatur og avdampet i vakuum. Resten ble ekstrahert med etylacetat (3x20 ml), vasket med vann (2x20 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet vadampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 15:25 til 5:35, heksameter som elueringsmiddel. Utbytte av 2,6-dicyklopropylkarbonyl-amin-3-(2,3,5-triklorfenyl)-pyrazin 0,340 g (51%), Smp. 212-214°C. Utbytte av 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (0,174 g (31%), Smp. 240-244°C.

EKSEMPEL 10:

2,6-diisopropylkarbonylamin-3-(2,3,5-triklorfenyl) pyrazin og 2-amino-6-isopropyl-karbonylamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

Disse forbindelsene ble fremstilt på en analog måte som eksempel 9 fra 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyi)pyrazin (eksempel 1), ved omsetning med isobutyrylklorid (Aldrich). Utbytte av 2,6-diisopropylkarbonylamin-3-(2,3,5-triklorfenyl) pyrazin 0,313 g (46%), Smp. 227-229°C. Utbytte av 2-amino-6-isopropylkarbonylamin-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin 0. 166 g (29%), Smp. 230-232°C.

EKSEMPEL 11:

2-isopropylkarbonylamiii-6-ainino-3-(3,2,5-triklorfenyl)pyraziii 1. 2-isopropylkarbonylamino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 9 fra 2-amin-6-acetamid-3-(2,3,5-tirklorfenyl)pyrazin (eksempel 1) og en ekvivalent isobutylklorid (Aldrich). Utbytte 0,120 g, Smp. 230-232°C. 2. 2-isopropylkarbonylamino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin Tinnklorid (0,182 g, 0.0096 mol) ble tilsatt til suspensjonen av 2-isopropyl-karbonylamino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin. (0,13 g, 3,24x20"<4> mol) i absolutt etanol (6,50 ml), og den resulterende blandingen ble omrørt ved 50-60°C i 11. 20 min. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og avdampet i vakuum. Resten ble ekstrahert med etylacetat (3x20 ml), vasket med vann (2x20 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 99:1 som elueringsmiddel. Utbytte 0,046 g (40%), Smp. 105-108°C.

EKSEMPEL 12: 2-cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenylpyrazin 1. 2-cyklopropylkarbonylamin-6-acetamid-3-(2,3)5-triklorfenyl)pyrazin Denne forbindelsen ble fremstilt på en analog måte som eksempel 9 fra 2-amino-6-acetamid-3-(2,3,5-tirklorfenyl)pyrazin (eksempel 1) og cyklopropylkarbonyl klorid (Aldrich). Utybtte 0,387 g (61%) N.m.r. (D6DMSO) 5: 0,53 (2H, m), 0,7 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H, d), 7,87 (1H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b). 2. Cyklopropylkarbonylamin-6-amino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin Denne forbindelsen ble fremstilt på en anaog måte om eksempel 11 fra 2-cyklopropyl-karbonylamino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin. Utbytte 0,120 g (35%), Smp. 188-190°C.

EKSEMPEL 13:

2-amino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

En løsning av 2,3,5-triklorbenzenborsyre (1,54 g, 6,82 mmol) i absolutt etanol (1,5 ml) ble sakte tilsatt til en blanding av 2-amino-3-klorpyrazin (0,589 g, 4,54 mmol) og tetrakis(tri-fenylfosfin)palladium(O) (0,299 g, 0,259 mmol) i benzen (10,5 ml)/2M vandig natriumkarbonat (4,54 ml). Blandingen ble tilbakestrømmet i 171. Den avkjølte reaksjonsblandingen ble fordelt mellom vann og etyacetat (50 ml). Det organiske laget vasket med vann (2x30 ml), tørket (MgSCU) og avdampet. Rå-produktet ble renset ved flamme-kromatografi ved anvendelse av kloroform til 0,5% metanol/kloroform som elueringsmiddel. Produktet ble deretter krystallisert fra 40-60 petrol. Utbytte 0,15 g, 12%,

Smp. 142-143°C.

EKSEMPEL 14:

2-amino-6-acetamid-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

Fremstilt som beskrevet ovenfor (se eksempel 1.9).

EKSEMPEL 15:

2-amino-6-acetamid-3-(2,5-diklorfenyl)pyrazin

Fremstilt som beskrevet ovenfor (se eksempel 3.2).

EKSEMPEL 16:

2-amino-6-acetamid-3-(2-naftalen)pyrazin

Fremstilt som beskrevet ovenfor (se eksempel 5.2).

EKSEMPEL 17:

5-cyan-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

1. 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

N-bromsuksinimid (0,194 g, l,09xl0"<3> mol) ble tilsatt i løpet av 20 min. til en blanding av 2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (0,3 g, l,04xl0"<3> mol) i dimetylsulfoksid (10 ml) og vann (0,25 ml) under 15°C. Den resulterende reaksjonsblandingen ble omrørt ved 15°C i 11., helt inn i isvann (150 ml) og ekstrahert med etylacetat (2x75 ml). Ekstraktet ble deretter vasket med 2 M natriumkarbonatløsning (50 ml) og vann )100 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 5-13% etylacetat i cykloheksan som elueringsmiddel. Utbytte 0,183 g (48%), Smp. 222-224°C.

2. 5-cyan-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

En blanding av 97% natriumcyanid (0,064 g, l,306xl0'<3> mol) kobber(I) cyanid (0,135 g, l,306xl0'<3> mol) i tørr dimetylformamid (5 ml) ble omrørt og oppvarmet til 130°C. Til den resulterende klare løsningen ble det tilsatt 5-brom-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)-pyrazin (0,35 g, 0,95x10" mol) i små porsjoner, og løsningen ble oprpettholdt ved 140-150°C i 161. Reaksjonsblandingen ble avkjølt og avdampet i vakuum. Resten ble ekstrahert med etylacetat (100 ml), vasket med vann (100 ml) og saltvann (100 ml), tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 5-17% etylacetat i cykloheksan som elueringsmiddel. Utbytte 0,152 g (51 %), Ssmp. 277-279°C. Analyse beregnet for Ci iH6N5Cl3 0,02 C6H12: C, 42,23; H, 1,99; N, 22,15. Funnet: C, 42,36; H, 1,78; N, 21,79.

EKSEMPEL 18:

5-hydroksymetyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyranzin

1. 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

Diisobutylaminiumhydrid (1,5 M i toluen) (2,12 ml, 3,18xl0"<3> mol) ble dråpevis tilsatt ved 0°C under nitrogen til en suspensjon av 5-cyan-2,6-diamin-3-(2,3,5-tri-klorfenyl)pyrazin (0,5 g, l,59xl0"<3> mol) i tørr toluen (70 ml), og reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 11. En ytterligere ekvivalent av diisobutylaluminiumhydrid ble deretter tilsatt, og blandingen ble igjen omrørt ved 0°C i 11. Metanol (1 ml) ble forsiktig tilsatt ved 0°C under nitrogen for å ødelegge hydrid i overskudd, og reaksjonen ble varmet til romtemperatur. Etylacetat (100 ml) ble tilsatt og løsningen vasket med 5% sitronsyreløsning (2 x 100 ml). Det organiske laget ble separert, vasket med saltvann (100 ml), tørket over magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum for å tilveie-bringe ønsket produkt. Utbytte 0,340 g (67%), N.m.r. (D6DMSO) 5: 7,53 (1H, d), 7,91 (1H, d), 6,90-7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s). 2. 5-hydroksymetyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin Til en rørt løsning av 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (0,198 g, 6,24x10" 4 mol) i etanol (100 ml) ble det tilsatt natriumborhydrid (0,035 g, 9,35x1c"<4> mol) ved romtemperatur. Reaksjonen ble omrørt ved romtemperatur under nitrogen i 11, vann (lml) ble tilsatt og løsningen avdampet i vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat (200 ml), vasket med saltvann, tørket over magnesiumsulfat, filtrert og avdampet i vakuum. Produktet ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 11-40% etylacetat i cykloheksan som elueringsmiddel. Utbytte 0,104 g (52%), Smp. 185-186°C. N.m.r. (D6DMSO) 8: 4,32 (2,H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).

EKSEMPEL 19:

5-metyl-2,6-diamino-3-(2,3?5-triklorfenyl)pyrazin

1. 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin, tosylhydrazon 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin (0,330 g, l,04xl0"<3> mol) ble tilsatt til en løsning av p-toluensulfonhydrazid (0,3 g, l,61xl0"<3> mol) i metanol (50 ml). Løsningen ble tilbakestrømmet under nitrogen i 41, avkjølt til romtemperatur og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 0-30% etylacetat i cykloheksan som elueringsmiddel. Utbytte 0,270 g (53%)

Massespek.: (elektrospray) 487 (MH<*>)

Retensjonstid 3,33 minutter

Mikromasseplattform serie 2

5 min. Grad. (2mmABZ)

Instrument: Rødt Strømningsrate: 0,8 ml/min.

Elueringsmidler: A - 0,1% V/V maursyre +10 mmol ammoniumacetat

B - 95% MeCN + 0,05% V/V maursyre

Kolonne: 5 cm x 2,1 mm ID ABZ+PLUS

Injiseringsvol.: 5 ul Temp.: RT

2. 2-meryl-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklorfenyl)pyrazin

Katecholboran (1,0 M i tetrahydrofuran) (1,09 ml, l,09xl0"<3> mol) ble dråpevis tilsatt ved 0°C under nitrogen til en suspensjon av 5-tosylhydrazon-2,6-diamin-3-(2,3,5-tirklorfenyl)-pyrazin (0,265 g, S^xlO*4 mol) i tørr kloroform (15 ml) og tetrahydrofuran (20 ml). Reaksjonen ble omrørt ved 0°C i 11, stoppet og natriumacetattrihydrat (g, 5,46x1c"<4> mol) ble tilsatt. Blandingen ble varmet til romtemperatur, omrørt i 1 t. og oppløsningsmidlene avdampet i vakuum. Resten ble løst opp i etylacetat (100 ml), vasket med 5% natrium-karbonatløsning, deretter vann, tørket over vannfri magnesiumsulfat, filtrert og filtratet avdampet i vakuum. Resten ble renset ved "flash kromatografi" ved anvendelse av 10-25% etylacetat i cykloheksan som elueringsmiddel. Utbytte 0,017 g (10%), N.m.r. (CDC13) 8: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d).

Massespek. (elektrospray) 305 (MH<+>)

Retensjonstid 2,89 minutter

(Betingelser som i eksempel 19.1)

FARMASIEKSEMPLER

Sterile formuleringer

Eksempel A

mg/ml

Komponentene blir løst opp i en porsjon vann for injeksjoner og løsningen dannet til et sluttvolum for å tilveiebringe 0,1 mg/ml av forbindelsen ifølge oppfinnelsen. Hvor et salt av forbindelsen blir anvendt, blir mengden av forbindelsen øket for å tilveiebringe 0,1 mg/ml fri base. Løsningen kan bli pakket for injeksjon, for eksempel ved fylling og forsegling i ampuller, beholdere eller sprøyter. Disse kan bli fylt aseptisk og/eller til slutt sterilisert ved for eksempel autoklavering ved 121 °C.

Videre kan de sterile formuleringene bli preparert på lignende måte for å oppnå alternative konsentrasjoner av forbindelsen.

Eksempel B

Oppløs komponentene i en porsjon vann for injeksjoner. Fyll opp til sluttvolum og bland helt til homogent. Filtrer formuleringen gjennom et steriliseirngsfilter og fyll inn i glassbeholdere. Lyofiliser og forsegl beholderne. Gjenopprett med hensiktsmessig oppløsningsmiddel før bruk.

FORMULERINGER FOR ORAL ADMINISTRERING

Tabletter kan bli fremstilt ifølge vanlige fremgangsmåter så som direkte kompresjon eller våtgranulering. Tablettene kan bli filmbelagte med egnete filmdannende materialer, så som Opadry, ved anvendelse av standardteknikker. Alternativt kan tablettene bli belagt med sukker.

Eksempel C

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir sendt gjennom en 30 mesh sikt og blandet med Avicel og magensiumsteartat. Den resulterende blandingen blir komprimert til

tabletter ved anvendelse av en egnet tablettpresse utstyrt med 11,0 mm diameter støt for å tilveiebringe 5 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. tablett. Tabletter med andre styrker, inneholdende for eksempel 25 eller 100 mg/tablett av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt på en lignende måte.

Eksempel D

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, laktose, pregeldannet stivelse og natriumstivelse glycollat ble tørrblandet og deretter granulert ved anvendelse av et egnet volum renset vann. De resulterende granulene ble tørket og deretter blandet med magnesiumstearat. Tørkete granuler ble komprimert ved anvendelse av en egnet tablettpresse utstyrt med 11,0 diameter støt for å tilveiebringe 5 mg av forbindelsen ifølge oppfinnelsen pr. tablett.

Tabletter med andre styrker så som 25 og 100 mg/tablett ble fremstilt.

Eksempel E

Forbindelsen ifølge oppfinnelsen blir sendt gjennom en 30 mesh sikt og deretter blandet med mikrokrystallinsk cellulose for å tilveiebringe en homogen blanding. Blandingen kan deretter bli fylt i harde gelatinkapselskjell størrelse OEL for å tilveiebringe kapsler inneholdende 5,0 mg/kapsel forbindelse ifølge oppfinnelsen. Alternative styrker så som 25 eller 100 mg/kapsel av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli dannet på en lignende måte.

Eksempel F

Bland sammen polytetylenglycol og propylenglycol ved anvendelse av varme etter behov. Rør helt til etter homogent. Tilsett forbindelsen ifølge oppfinnelsen og bland helt til det er homogent. Fyll til en hensiktsmessig gelatinmasse for å tilveiebringe bløte gelatin-kapsler inneholdende 200 mg av formuleringen, for å tilveiebringe 10,0 mg/kapsel av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Alternative styrker, for eksempel 5 og 25 mg/kapsel av forbindelsen ifølge oppfinnelsen kan bli fremstilt på en lignende måte.

Eksempel G

Sirup

Natriumbenzoat blir oppløst i en porsjon renset vann og sorbitoloppløsning tilsatt. Forbindelsen ifølge oppfinnelsen, smak og glycerol blir tilsatt og blandet helt til homogent. Den resulterende blandingen blir dannet i riktig volum med renset vann.

ANDRE FORMULERINGER

Eksempel H

Smelt Witepsol W32 ved omtrent 36°C. Til en porsjon av dette tilsett forbindelsen ifølge oppfinnelsen og bland dette. Inkorporer gjenværende smeltet Witepsol W32 og bland helt til dette er homogent. Fyll formen med 2000 mg av formuleringen for å tilveiebringe 10,0 mg/suppositorie av forbindelsen ifølge oppfinnelsen.

Eksempel I

Transdermal

Bland silikonfluidet aktivt sammen og tilsett kolloidal silikondioksid. Materialet blir deretter dosert til et deretter oppvarmet forseglet polymerlaminat omfattende følgende: polyesterfhgjøringskledning, hudkontaktadhesiv bestående av silikon eller akrylpolymerer, en kontrollmembran som er en polyolefin (for eksempel polyetylen eller polyvinylacetat) eller polyuretan, og en ugjennomtrengelig svart membran av et polyester multilaminat.

BILOGISKE DATA

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen er vist å ha anti-epileptisk aktivitet ved for eksempel deres evne til å inhibere strekning av bakbenet i supermaksimal elektrosjokk-modell. Han Wistar-rotter (150-200 mg) blir dosert i.p. med en suspensjon av test-forbindelsen i 0,25% metylcellulose 2 t. før testen. En visuell observasjon blir utført like før testingen for tilstedeværelse av ataksi. Ved anvendelse av aurikularelektroder blir en strøm på 200 mA, varighet 200 millisek., påført og tilstedeværelse eller fravær av strekning av bakbenet blir notert.

Forbindelsene ifølge oppfinnelsen utviser ED50 i området 1 til 20 mg/kg når testet i

ovennevnte test.

Ingen tilsynelatende negative eller toksiske effekter ble observert i løpet av ovennevnte in vivo test på grunn av administrering av forbindelsene ifølge oppfinnelsen.

Claims

1. Forbindelse, karakterisert ved at den har formel (I) hvor R<1> blir valgt fra gruppen bestående av fenyl substituert med en eller flere halogenatomer eller naftyl; R<2> blir valgt fra gruppen bestående av -NH2 og -NHC(=0)R<a>; R<3> blir valgt fra gruppen bestående av -NR<b>R<c>, -NHC(=0)R<a> og hydrogen; R<4> blir valgt fra gruppen bestående av hydrogen, -CM alkyl, -CN, -CH2OH; hvor Ra er Ci.4 alkyl eller C3.6cykloalkyl, og R<b> og Rc , som kan være like eller forskjellige, blir valgt fra hydrogen og Ci_4 alkyl, eller sammen med nitrogenatomet som de er koblet til, danner en piperazinylring som kan være ytterligere substituert med en eller flere Ci.4 alkyl; og farmasøytisk akseptable derivater derav; med den forutsetningen at R<1> ikke er; når R<2> er -NH2, og både R<3> og R<4> er hydrogen.

2. Forbindelse ifølge krav 1, karakterisert ved at R<1> er fenyl substituert med en eller flere halogenatomer.

3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved at R<1> er 2,3,5-tri-klorfenyl.

4. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at R og R er -NH2.

5. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at R4 er hydrogen eller -CH2OH.

6. Forbindelse ifølge krav 5, karakterisert ved at R4 er hydrogen.

7. Forbindelse, karakterisert ved at den er 2,6-diamin-3-(2,3,5-tri-klorfenyl)pyrazin og farmasøytisk akseptable derivater derav.

8. Forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, karakterisert ved at den er for anvendelse i terapi.

9. Farmasøytisk blanding, karakterisert ved at den omfatter en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7, sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.

10. Anvendelse av en forbindelse ifølge et hvilket som helst av kravene 1 til 7 for fremstilling av et medikament for anvendelse ved behandling av epilepsi, bipolar forstyrrelse eller manisk depresjon, smerte, funksjonell maveforstyrrelse, neurogenerative sykdommer, neurobeskyttelse, neurodegenerasjon eller forhindring eller redusering avhengigheten av, eller forhindring eller redusering av toleransen eller reversere toleransen overfor et avhengighets-induserende middel.

11. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med formel (I) ifølge krav 1, karakterisert ved at den omfatter: (A) utsette forbindelsen med formel (II) hvor Hal (B) er et halogenatom, for egnede reaksjonsbetingelser; (B) omsette en forbindelse med formel (VII) hvor Hal er et halogenatom, med en forbindelse med formel (IV) R<1>B(OH)2; (C) hvor R2 er NH2 ved cyklisering og oksidasjon av en forbindelse med formel (XI) eller et salt derav ifølge konvensjonelle fremgangsmåter; eller (D) forbindelser med formel (I) kan bli omdannet til tilsvarende forbindelser med formel (I) ved å anvende egnete reaksjonsteknikker.