SK117399A3 - Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use - Google Patents

Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use Download PDF

Info

Publication number
SK117399A3
SK117399A3 SK1173-99A SK117399A SK117399A3 SK 117399 A3 SK117399 A3 SK 117399A3 SK 117399 A SK117399 A SK 117399A SK 117399 A3 SK117399 A3 SK 117399A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
pyrazine
compound
formula
alkyl
compounds
Prior art date
Application number
SK1173-99A
Other languages
English (en)
Inventor
Brian Cox
Dean David Edney
Michael Simon Loft
Malcolm Stuart Nobbs
Gita Punjabhai Shah
Original Assignee
Glaxo Group Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GBGB9704275.8A external-priority patent/GB9704275D0/en
Priority claimed from GBGB9708183.0A external-priority patent/GB9708183D0/en
Application filed by Glaxo Group Ltd filed Critical Glaxo Group Ltd
Publication of SK117399A3 publication Critical patent/SK117399A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/20—Nitrogen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Detergent Compositions (AREA)

Description

Pyrazínové zlúčeniny, spôsob ich prípravy, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie
Oblasť techniky
Vynález sa týka triedy pyrazínových zlúčenín, ktoré sú použiteľné na liečenie ochorení a porúch centrálnej nervovej sústavy (CNS) a ich farmaceutický prijateľných derivátov, farmaceutických prostriedkov s ich obsahom a ich použitia na liečenie týchto porúch a spôsobov ich výroby.
Doterajší stav techniky
Z doterajšieho stavu techniky je známych veľa fenylpyrazínových derivátov. Napríklad v časopise Synthesis (1987), (10), 914 až 915 sa opisujú fenylpyrazínové deriváty, napríklad 3-(4-chlórfenyl)pyrazínamín. Nie je tam však opísané žiadne farmaceutické použitie.
Tento vynález sa týka celého radu pyrazínových derivátov, ktoré sú blokátormi sodíkových kanálov. Tieto zlúčeniny sú zvlášť dobrými protikŕčovými látkami a môžu byť použité na liečenie porúch centrálnej nervovej sústavy, napríklad epilepsie.
Podstata vynálezu l
Podstatou vynálezu sú pyrazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
R'
R· (I)
-2kde
R1 je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z fenylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu, naftylu a naftylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu;
R2 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z -NH2 a -NHC(=O)Ra;
R3 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z -NRbRc, -NHC(=O)Ra a atómu vodíka;
R4 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, -Ci_4alkylu (výhodne metylu), -C^alkylu (výhodne metylu) substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu, -CN, -CfhOH, -CH20Rd a -CH2S(O)xRd, kde
Ra znamená C^alkyl alebo C3.7cykloalkyl a
Rb a Rc, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybraté z vodíka a C^alkylu alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria 6-členný heterocyklus obsahujúci dusíkový atóm, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými Ci^alkylovými skupinami;
Rd je vybraté z Ci.4alkylu alebo C^alkylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu;
x je 0,1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľné deriváty;
s výhradou, že R1 neznamená keď R2 je -NH2 a obidva R3 a R4 sú atóm vodíka.
Pod farmaceutický prijateľnými derivátmi sa rozumejú akékoľvek farmaceutický prijateľné soli alebo solváty zlúčenín všeobecného vzorca (I), alebo akákoľvek iná zlúčenina, ktorá je schopná po podaní príjemcovi poskytnúť (priamo alebo nepriamo) zlúčeninu vzorca (I) alebo jej aktívny metabolit alebo zvyšok (napríklad prekurzor). Odkazy na zlúčeniny vzorca (I) budú teda zahrnovať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) a jej farmaceutický prijateľné deriváty.
-3Výhodné prekurzory sú dobre známe v oblasti techniky a zahŕňajú N-acylové deriváty, napríklad na ktoromkoľvek z atómov dusíku v zlúčeninách všeobecného vzorca (I), napríklad jednoduché acylové deriváty ako je acetyl, propionyl a podobne alebo skupiny ako je R-O-CH2-atóm dusíka alebo R-O-C(O)-atóm dusíka.
Ako je tu použité, termín halogén znamená atóm fluóru, chlóru, brómu alebo jódu.
Termín Ci^alkyl ako je tu použitý znamená priamy alebo rozvetvený alkyi s 1 až 4 atómami uhlíka, najmä metyl a izopropyl.
Termín C3.7cykloalkyl znamená skupiny s 3 až 7 atómami uhlíka, najmä cyklopropyl.
Termín heterocyklus ako je tu použitý zahŕňa 6-členný heterocyklus obsahujúci aspoň jeden dusíkový heteroatóm, výhodne dva dusíkové heteroatómy. Výhodný heterocyklus je piperazinyl.
R1 je výhodne vybraný zo skupiny nesubstituovaný naftyl a fenyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu. Výhodne R1 znamená najmä fenyl substituovaný viac ako jedným atómom halogénu, napríklad di- alebo tri-halogenovaný fenyl. Výhodným halogénovým substituentom v skupine R1 je chlór. Výhodne R1 je vybrané zo skupiny 2,3,5-trichlórfenyl, 2,3-dichlórfenyl, 2,5dichlórfenyl, 1-naftyl a 2-naftyl. Výhodne R1 je 2,3,5-trichlórfenyl.
Výhodne R2 je vybrané z -Nhfe, izopropylkarbonylamino a cyklopropylkarbonylamino. R2 je výhodne -NH2.
Výhodne R3 je vybrané z atómu vodíka, -NH2, dimetylamino, 4-metyl-1piperazinyl, acetamido, izopropylkarbonylamino, cyklopropylkarbonylamino. R3 je výhodne -NH2.
Výhodne je R4 vybrané z atómu vodíka, -CN, -CH2OH alebo metylu. R4 je výhodnejšie -CH2OH alebo najvýhodnejšie vodík.
Výhodnejšie sú skupiny R2 a R3 obidve -NH2.
Výhodná skupina zlúčenín všeobecného vzorca (I) zahŕňa tie zlúčeniny, kde R1, R2 a R3 majú význam určený vyššie a R4 je vybraté zo skupiny obsahujúcej atóm vodíka, -Ci^alkyl (výhodne metyl) a -Ci^alkyl (výhodne metyl) substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
-4Výhodnou zlúčeninou všeobecného vzorca (I) je tá, kde R1 je 2,3,5-trichlórfenyl, R2 je -NH2, R3 je -NH2 a R4 je atóm vodíka.
V ďalšom uskutočnení vynález poskytuje zlúčeninu všeobecného vzorca (la)
kde
Hal znamená atóm halogénu vybraný z fluóru, chlóru, brómu a jódu, n je 2 alebo 3,
R2 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z -NH2 a -NHC(=O)Ra;
R3 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z -NRbRc, -NHC(=O)Ra a atómu vodíka;
R4 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, -C^alkylu (výhodne metylu), -Ci^alkylu (výhodne metylu) substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu, -CN, -CHžOH, -Ch^OR“ a -CH2S(O)xRd, kde
Ra znamená C^alkyl alebo C3.7cykloalkyl a
Rb a Rc, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybraté z atómu vodíka a Ci.4alkylu alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria 6-členný heterocyklus obsahujúci dusíkový atóm, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými Ci^alkylovými skupinami;
Rd je vybraté z Ci^alkylu alebo C^alkylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu;
x je 0, 1 alebo 2;
a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Je zrejmé, že R2, R3 a R4 definované pre všeobecný vzorec (la) sú v podstate rovnaké ako pre všeobecný vzorec (I).
-5Výhodne vo všeobecnom vzorci (la) R2 a R3 oba znamenajú -NH2. Výhodne R4 znamená -CN, metyl alebo najvýhodnejšie -CH2OH alebo ešte výhodnejšie atóm vodíka.
Výhodne Hal vo všeobecnom vzorci (la) znamená chlór. Výhodne n je 3 a výsledkom trojnásobnej substitúcie je zlúčenina všeobecného vzorca (Ib)
(Ib) kde
R2, R3 a R4 sú výhodne definované vyššie pre všeobecný vzorec (la); a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Výhodné zlúčeniny podľa vynálezu sú:
2.6- diamino-3-(213-dichlórfenyl)pyrazín, 2I6-diamino-3-(2,5-dichlórfenyl)pyrazínI
2.6- diamino-3-(1 -naftyl)pyrazín, 2I6-diamino-3-(2-naftyl)pyrazín,
2-amino-6-(4-metyl-1-piperazinyl)-3-(2,3I5-trichlórfenyl)pyrazín,
2-amino-6-dimetylamino-3-(213-dichlórfenyl)pyrazín,
2-amino-6-dimetylamino-3-(1-naftyl)pyrazínI 2I6-dicyklópropylkarbonylamino-3-(2I3I5-trichlórfenyl)pyrazín1 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2I315-trichlórfenyl)pyrazín, 2l6-diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín, 2-amino-6-izopropylkarbonylamino-3-(2I3,5-trichlórfenyl)pyrazín, 2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazlnI 2-cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2I315-trichlórfenyl)pyrazínI 2-amino-6-acetamido-3-(2,3I5-trichlórfenyl)pyrazínI 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlórfenyl)pyrazín, 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalén)pyrazín,
5-metyl-2,6-diamino-3-(2,3, 5-trichlórfenyl)pyrazín, 5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín, a ich farmaceutický prijateľné deriváty.
Ďalej je výhodná zlúčenina 5-hydroxymetyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)-pyrazín a jeho farmaceutický prijateľné deriváty.
Obzvlášť výhodná zlúčenina vzhľadom na prezentovaný vynález je 2,6diamino-3-(2,3)5-trichlórfenyl)pyrazín a jeho farmaceutický prijateľné deriváty.
Je zrejmé, že predkladaný vynález zahrnuje všetky kombinácie konkrétnych a výhodných skupín opísaných vyššie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú obzvlášť užitočné ako protikŕčové látky. Sú preto použiteľné pri liečbe epilepsie. Môžu byť použité na zlepšenie stavu pacienta, typicky človeka, ktorý trpí epilepsiou. Môžu byť použité na zmiernenie symptómov epilepsie pacienta. Epilepsia je tu určená tým, že zahŕňa nasledujúce záchvaty: jednoduché čiastkové kŕče, komplexné čiastkové kŕče, sekundárne generalizované kŕče, generalizované záchvaty zahrnujúce absenčné záchvaty, myoklonické záchvaty, klonické záchvaty, tonické záchvaty, tonicko-klonické záchvaty a atonické záchvaty.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej použiteľné pri liečbe bipolárnej poruchy, známej ako manická depresia. Môže byť liečený typ I alebo typ II bipolárnej poruchy. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť teda použité na zlepšenie stavu pacienta trpiaceho bipolárnou poruchou. Môžu byť použité na zmiernenie symptómov bipolárnej poruchy u pacienta. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež použité pri liečbe unipolárnej depresie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú použiteľné ako analgetiká. Preto sú užitočné pri liečbe alebo predchádzaní bolesti. Môžu byť použité na zlepšenie stavu pacienta, typicky človeka, trpiacej bolesťou. Môžu byť použité pri zmiernení bolesti pacienta. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť použité aj ako preventívne analgetiká na liečenie akútnych bolestí ako je napríklad svalovo-kostrová bolesť, pooperačná bolesť a bolesť po chirurgickom zákroku, chronická bolesť, ako je chronická zápalová bolesť (napríklad reumatoidná artritída a osteoartritída), neuropatická bolesť (napríklad herpetická neuralgia, trigeminálna neuralgia a choroba udržovaná sympatikom a bolesť spojená s nádorovým ochorením a
-7fibromyalgiou. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež použité na liečbu alebo prevenciu bolesti spojenej s migrénou.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú ďalej použiteľné pri liečbe funkčnej poruchy čriev, ktorá zahŕňa tráviace ťažkosti nevredového pôvodu, nesrdcovú hrudnú bolesť a obzvlášť dráždivý črevný syndróm. Dráždivý črevný syndróm je gastrointestinálna porucha charakteristická prítomnosťou bolesti brucha a zmenenými vlastnosťami čreva bez akéhokoľvek dôkazu ochorenia orgánov. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť teda použité na zmiernenie bolesti spojenej so syndrómom dráždivého čreva. Stav pacienta trpiaceho dráždivým črevným syndrómom sa teda môže zlepšiť.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež užitočné pri liečení neurodegeneratívnych chorôb, ako je Alzheimerova choroba, ALS, ochorenie motorických neurónov a Parkinsonova choroba. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť tiež užitočné ako neuroprotektívne látky a pri liečbe degenerácie nervov po mŕtvici, srdcovom záchvate, pľúcnom bypase, úrazovom poškodení mozgu, poškodení chrbtice a podobne.
Ďalej, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) sú užitočné pri predchádzaní alebo redukovaní závislosti, pri predchádzaní alebo redukovaní znášanlivosti alebo spätnej znášanlivosti na látke, indukujúcej závislosť. Príklady látok indukujúcich závislosť na návykových látkach zahŕňajú opiáty (napríklad morfín), CNS sedatíva (napríklad etanol), psychostimulačné látky (napríklad kokaín) a nikotín.
Predkladaný vynález ďalej poskytuje použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na použitie na liečenie opísaných ochorení. Predkladaný vynález ďalej zahŕňa použitie zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na výrobu liečiva na liečbu pacientov trpiacich, alebo náchylných na ochorenia opísaným vyššie. Termín liečba, ako tu bol použitý, zahŕňa liečbu vyvinutých porúch a zahŕňa tiež ich prevenciu.
Zlúčeniny podľa vynálezu sú obzvlášť užitočné pri liečbe epilepsie a bipolárnej poruchy, hlavne epilepsie.
Presné množstvo zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej soli podávané pacientovi, obzvlášť pacientovi, ktorým je človek, určí ošetrujúci lekár. Použitá dávka bude závisieť na rade faktorov, ktoré zahŕňajú vek a pohlavie pacienta, presný liečený stav a jeho vážnosť a spôsob podávania.
-8Zlúčenina všeobecného vzorca (I) a jej soli môžu byť podávané v dávke od 0,1 do 10 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, výhodnejšie od 0,5 do 5 mg/kg telesnej hmotnosti za deň, prepočítané na voľnú bázu. Rozsah dávky pre dospelého človeka je všeobecne od 5 do 1000 mg/deň, napríklad od 5 do 200 mg/deň, výhodnejšie od 10 do 50 mg/deň, prepočítané na voľnú bázu.
Hoci je možné podávať zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát ako surovú chemickú zlúčeninu, je výhodnejšie ju podávať ako farmaceutický prostriedok. Farmaceutický prostriedok podľa vynálezu zahŕňa zlúčeninu všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľný derivát spolu s jedným alebo viacerými prijateľnými nosičmi alebo rozpúšťadlami a voliteľne s ďalšími terapeutickými zložkami. Nosič(e) musí byť prijateľný v zmysle, že je zlúčiteľný s inými zložkami farmaceutického prípravku a neškodí ich príjemcovi.
Farmaceutický prostriedok zahŕňa prostriedky vhodné na orálne, parentálne (zahŕňajúce podkožné, napríklad podanie injekciou alebo pomocou depotných tabliet, intradermálne, intratekálne, intramuskuláme, napríklad depotne a vnútrožilovo), rektálne a topikálne (zahŕňajúce dermálne, bukálne a sublinguálne) podanie, i keď najvhodnejší spôsob môže závisieť napríklad od stavu a ochorenia príjemcu. Farmaceutické prostriedky môžu byť obyčajne podávané vo forme jednotkovej dávky a môžu byť pripravené ktorýmkoľvek zo spôsobov dobre známych v oblasti farmácie. Všetky spôsoby zahŕňajú krok zmiešania zlúčeniny všeobecného vzorca (I) alebo jej farmaceutický prijateľnej adičnej soli s kyselinou (účinná zložka) s nosičom, ktorý obsahuje jednu alebo viac pomocných zložiek. Vo všeobecnosti sú farmaceutické prostriedky pripravené rovnomerným a dokonalým zmiešaním účinnej zložky s tekutými nosičmi alebo jemne rozomletými tuhými nosičmi alebo oboma a potom, ak je to potrebné, vytvarovaním produktu do požadovaného farmaceutického prostriedku.
Farmaceutické prostriedky podľa vynálezu vhodné na orálne podanie môžu byť podané ako samostatné jednotky, ako sú napríklad kapsuly, pastilky alebo tablety (napríklad žuvateľné tablety obzvlášť pri pediatrickom podaní), pričom každá obsahuje vopred určené množstvo účinnej zložky; ako prášok alebo granuly; ako roztok alebo suspenzia vo vodnej kvapaline alebo nevodnej kvapaline; alebo ako
-9tekutá emulzia olej vo vode alebo tekutá emulzia voda v oleji. Účinná zložka môže byť tiež podaná ako bolus, lektvár alebo pasta.
Tablety môžu byť vyrobené lisovaním alebo odlievaním, voliteľne s jednou alebo viacerými pomocnými zložkami. Lisované tablety môžu byť pripravené stlačením účinnej zložky vo vhodnom zariadení do voľne sypkej formy, ako je napríklad prášok alebo granuly, prípadne v zmesi so spojivom, klznou látkou, inertným rozpúšťadlom, povrchovoaktívnou látkou alebo dispergačným prostriedkom. Odlievané tablety môžu byť vyrobené odlievaním zmesi práškovej zlúčeniny zvlhčenej inertným kvapalným rozpúšťadlom vo vhodnom stroji. Tablety môžu byť voliteľne potiahnuté alebo s ryhou a môžu byť formulované tak, aby poskytli pomalé alebo kontrolované uvoľnenie účinnej látky z tablety.
Farmaceutické prostriedky na parentálne podanie zahŕňajú vodné alebo nevodné sterilné injekčné roztoky, ktoré môžu obsahovať antioxidanty, pufre, bakteriostatické látky a rozpúšťadlá, ktoré spôsobujú premenu farmaceutického prostriedku do izotonického stavu s krvou uvažovaného príjemcu; vodné a nevodné sterilné suspenzie, ktoré môžu zahrňovať suspenzivne alebo zahusťovacie činidlá. Farmaceutické prostriedky môžu byť podávané v jednodávkových alebo viacdávkových nádobách, napríklad v uzavretých ampulkách a fľaštičkách, a môžu byť uchovávané v lyofilizovanom stave, ktorý vyžaduje iba pridanie sterilného kvapalného nosiča, napríklad vody pre injekcie, bezprostredne pred použitím. Injekčné roztoky a suspenzie na prípravu bezprostredne pred použitím môžu byť pripravené zo sterilných práškov, granúl a tabliet vyššie opísaného typu.
Farmaceutické prostriedky na rektálne podanie môžu byť vo forme čapíkov s obvyklými nosičmi ako sú kakaové maslo, tuhý tuk alebo polyetylénglykol.
Farmaceutické prostriedky na topické podanie v ústach, napríklad bukálne alebo sublinguálne, zahŕňajú pastilky obsahujúce účinnú látku v ochutenom základe ako je sacharóza a akácia alebo tragakant, a pastilky obsahujúce účinnú zložku v základe ako je želatína a glycerín alebo sacharóza a akácia.
Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť tiež vo forme depotných preparátov. Takéto farmaceutické prípravky s dlhodobým účinkom môžu byť podané implantáciou (napríklad podkožné alebo intramuskulárne) alebo intramuskulárnou injekciou. Zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť teda formulované s vhodnými
-10polymérnymi alebo hydrofóbnymi materiálmi (napríklad ako je emulzia v prijateľnom oleji) alebo iónomeničovými živicami, alebo ako ťažko rozpustné deriváty, napríklad ťažko rozpustná soľ.
Okrem zložiek podrobne opísaných vyššie, farmaceutické prostriedky môžu obsahovať iné činidlá bežné v danej oblasti techniky, ktoré berú ohľad na typ farmaceutického prostriedku, napríklad prostriedky, ktoré sú vhodné na orálne podanie môžu obsahovať ochucovacie činidlá.
Výhodné jednotkové dávky farmaceutických prostriedkov sú tie, ktoré obsahujú účinnú dennú dávku účinnej zložky, ako bolo vyššie uvedené, alebo ich príslušnú časť. Obyčajne to môže byť od 5 mg do 1000 mg, ešte výhodnejšie od 5 mg do 200 mg (napríklad 5, 25 a 100 mg) a najvýhodnejšie od 10 do 50 mg, prepočítané na voľnú bázu.
Keď sú zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použité v kombinácii s inými terapeutickými činidlami, zlúčeniny môžu byť podané buď postupne alebo súčasne ktorýmkoľvek obvyklým spôsobom.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (I) (ktoré samozrejme zahŕňajú zlúčeniny všeobecného vzorca (la) a (Ib)) a ich farmaceutický prijateľné soli a solváty môžu byť pripravené spôsobmi známymi v oblasti prípravy analogických zlúčenín. Obzvlášť, zlúčeniny všeobecného vzorca (I) môžu byť pripravené spôsobmi opísanými nižšie, ktoré sú ďalším hľadiskom vynálezu.
V nasledujúcich spôsoboch R1, R2, R3 a R4, ak nie je uvedené inak, sú definované vyššie pre všeobecný vzorec (I).
Podľa všeobecného spôsobu (A), zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť pripravená pri vhodných reakčných podmienkach zo zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
OD
R'
Hal (B)
-11 kde Hal(B) znamená halogénový atóm, výhodne chlór. Napríklad skupina Hal(B) môže byť konvertovaná na -NRbRc reakciou s príslušným amínom v rozpúšťadle, ako je etanol.
Zlúčenina všeobecného vzorca (II) môže byť výhodne pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (III)
reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) R1B(OH)2. Príklady zlúčenín všeobecného vzorca (IV) R1B(OH)2 zahŕňajú 2,3,5-trichlórbenzénboritú kyselinu,
2,3-dichlórbenzénboritú kyselinu, 2,5-dichlórbenzénboritú kyselinu, 1-naftalénboritú kyselinu a 2-naftalénboritú kyselinu. Skupina Hal(A) vo vyššie znázornenom všeobecnom vzorci (III) je výhodne reaktívnejšia ako Hal(B), a výhodne sa skupina Hal(A) volí z brómu a jódu, zatiaľ čo skupina Hal(B) je výhodne chlór. Zlúčeniny všeobecného vzorca (IV) sú buď komerčne dostupné alebo môžu byť výhodne pripravené z komerčne dostupných benzénových analógov, napríklad z 1-bróm-2,3dichlórbenzénu alebo 2-bróm-4,6-dichlóranilínu ako bude detailnejšie opísané ďalej v priložených príkladoch.
Zlúčenina všeobecného vzorca (III) môže byť výhodne pripravená ďalšou halogenáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (V)
(V) napríklad reakciou s halogenačným činidlom, ako je N-brómsukcínimid, za miešania pri izbovej teplote niekoľko hodín.
-12Zlúčenina všeobecného vzorca (V) môže byť pripravená z dihalogénovej zlúčeniny všeobecného vzorca (VI)
(VI) reakciou s R2H, kde Hal(B) a Hal(C) môžu byť rovnaké alebo rôzne halogénové substituenty. Vhodne obidva Hal(B) a Hal(C) sú atómy chlóru. Zlúčeniny všeobecného vzorca (VI) sú komerčne dostupné.
Podľa ďalšieho všeobecného spôsobu (B), zlúčenina všeobecného vzorca (I) môže byť pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VII)
(VII) kde Hal znázorňuje halogénový atóm, výhodne bróm alebo jód, reakciou so zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) ako bolo opísané vyššie.
V prípade ak obe skupiny R3 a R4 znamenajú atóm vodíka, zlúčenina všeobecného vzorca (VII) môže byť komerčne dostupná. Zlúčenina všeobecného vzorca (VII) môže byť alternatívne pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (VIII)
Hal
Y (VHI)
-13kde Y je skupina ľahko konvertovateľná na R3. Napríklad v prípade, keď Y znamená ΝΗ2ι môže byť táto skupina konvertovaná na skupinu -NHC(=O)CH3 za refluxu v prítomnosti acetylačného činidla, ako je acetanhydrid.
Zlúčenina všeobecného vzorca (VIII) môže byť pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (IX)
(IX) reakciou s R2H za vhodných podmienok. Napríklad zlúčenina všeobecného vzorca (IX) môže reagovať s amoniakom v autokláve niekoľko hodín.
Zlúčenina všeobecného vzorca (IX) môže byť pripravená zo zlúčeniny všeobecného vzorca (X)
Hal (X) ktorá môže byť pripravená z komerčne dostupných zlúčenín vzorca (VI) opísaných vyššie.
Podľa ďalšieho spôsobu C, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R2 znamená NH2 môžu byť pripravené cyklizáciou a oxidáciou zlúčeniny všeobecného vzorca (XI)
(XI)
-14alebo jej soli známymi spôsobmi, napríklad neutralizáciou soli zlúčeniny všeobecného vzorca (XI), napríklad hydroxidom lítnym vo vhodnom rozpúšťadle, ako je alkohol, napríklad metanol, pričom za týchto podmienok prebieha spontánna oxidácia na zlúčeninu všeobecného vzorca (I).
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XI) môžu byť pripravené reakciou zlúčenín všeobecného vzorca (XII) R1C(O)H so zlúčeninami všeobecného vzorca (XIII)
R3 I
H2N-CH2-C=NH (XIII) alebo ich soľami v prítomnosti zdroja kyanidu, napríklad kyanidu draselného. Zlúčeniny všeobecného vzorca (XII), kde R1 je trihalogén-substituovaný fenyl, napríklad 2,3,5-trichlórbenzaldehyd sú známe a môžu byť pripravené spôsobmi opísanými vo WO95/07877. Zlúčeniny, kde R1 znamenajú alternatívne hodnoty, sú buď známe alebo môžu byť pripravené spôsobom známym pre prípravu známych zlúčenín.
Zlúčeniny všeobecného vzorca (XIII), napríklad animoacetamidín, môžu byť pripravené známymi spôsobmi, opísanými napríklad v Chem. Berichte, 89, 1185 (1956).
Podľa ďalšieho spôsobu D, môžu byť zlúčeniny všeobecného vzorca (I) konvertované na odpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použitím vhodných reakčných techník. Napríklad, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R3 znamená -NHC(=O)Ra, môžu byť prekonvertované na zlúčeniny, kde R3 znamená -NH2 hydrolýzou, napríklad reakciou s vodným roztokom kyseliny chlorovodíkovej. Okrem toho, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená atóm vodíka môžu byť prekonvertované na zlúčeniny, kde R4 znamená -CN najskôr halogenáciou, reakciou s halogenačným činidlom, ako je N-brómsukcínimid, a následnou reakciou s vhodným zdrojom kyanidových iónov, napríklad zmesou kyanidu sodného a kyanidu meďného. Zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená CN môžu byť konvertované na zlúčeniny, kde R4 znamená -CH2OH cez formylový derivát, ktorý môže byť pripravený reakciou -CN-zlúčeniny s diizobutyl
-15alumíniumhydridom v toluéne s následnou hydrolýzou. Formylový derivát sa potom redukuje na -CH2OH zlúčeninu použitím, napríklad bórhydridu sodného v etanole. Zlúčeniny, kde R4 znamená -CH2OH môžu byť konvertované na zlúčeniny, kde R4 znamená -CH2ORd alkyláciou. Okrem toho, zlúčeniny všeobecného vzorca (I), kde R4 znamená -CN môžu byť konvertované na zlúčeniny, kde R4 znamená metyl cez formylový derivát pripravený ako bolo opísané vyššie, ktorý je potom konvertovaný na tosylhydrazón reakciou s p-toluénsulfonylhydrazidom a následnou reakciou s katecholboranom v zmesi chloroform/tetrahydrofurán.
Viaceré všeobecné spôsoby opísané vyššie môžu byť použiteľné na zavedenie požadovanej skupiny v ktoromkoľvek kroku pri postupnom zostavovaní požadovanej zlúčeniny, a bude zrejmé, že tieto všeobecné spôsoby môžu byť kombinované v týchto viacstupňových spôsoboch rôznymi spôsobmi. Následnosť reakcií vo viacstupňových spôsoboch by mala byť samozrejme vybraná tak, aby použité reakčné podmienky neovplyvňovali skupiny v molekule, ktoré sú požadované v konečnom produkte.
Nasledujúce príklady, ktoré sú uvedené na ilustráciu by nemali byť považované za obmedzenie vynálezu.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2,6-Diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazí n
Krok 1:2,3,5-trichlórbrómbenzén
Ku koncentrovanej kyseline sírovej (28,16 ml) sa po častiach pridal dusitan sodný (3,88 g, 0,056 mol) za miešania pri teplote nižšej ako 10 °C. Potom sa pridal roztok 2-bróm-4,6-dichlóranilínu (12 g, 0,05 mol, Lancaster) v ľadovej kyseline octovej (126 ml) za udržania teploty pod 10 °C. Zmes sa miešala pri teplote nižšej ako 10 °C 1 hodinu a potom sa pomaly za miešania pridal roztok chloridu meďného (10,11 g, 0,10 mol) v koncentrovanej kyseline chlorovodíkovej (101,05 ml) pri teplote miestnosti. Zmes sa potom miešala pri teplote miestnosti 17 hodín. Produkt
-16sa filtroval, premyl vodou (3 x 50 ml), rozpustil v chloroforme (150 ml), sušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a filtrát sa odparil vo vákuu za získania požadovaného produktu. Výťažok: 10 g (77 %). Teplota topenia: 55 až 57 °C.
Krok 2: 2,3,5-trichlórbenzénboritá kyselina
K suspenzii horčíkových pilín (2,80 g, 0,12 mol) v suchom éteri (21,50 ml) pri teplote miestnosti sa pridal po kvapkách roztok 2,3,5-trichlórbrómbenzénu (8,60 g, 0,033 mol) v suchom éteri (33 ml) a brómetán (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mol). Zmes sa refluxovala 0,5 hodiny a ochladila sa na teplotu miestnosti. Zmes sa potom po kvapkách pod dusíkom pridala k roztoku trimetylboritanu (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mol) v suchom éteri (8,60 ml) za udržiavania teploty pod -60 °C. Cez noc sa rzotok zohrial na teplotu miestnosti, potom sa ochladil v ľadovom kúpeli a opracoval 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Éterová vrstva sa oddelila, premyla vodou (2 x 20 ml), sušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa trituroval 40 až 60 °C teplým petroléterom, prefiltroval a sušil vo vákuu. Výťažok: 4,57 g (61 %). Teplota topenia: 257 až 260 °C.
Spôsob A
Krok 3:2-chlór-6-amino-pyrazín
Suspenzia 2,6-dichlórpyrazínu (100 g, 0,67 mol, Lancaster) v 0,880 amoniaku (500 ml) sa miešala a zohrievala na 150 °C v autokláve vyloženom sklom pri 2,0 MPa (20 atm) 16 hodín. Ochladená zmes sa prefiltrovala, premyla dobre vodou (200 ml) a vysušila. Produkt sa rekryštalizoval z chloroformu. Výťažok: 41,98 g (48 %). Teplota topenia: 150 až 152 °C.
Krok 4: 2-chlór-3-bróm-6-aminopyrazín a 2-amino-3-bróm-6-chlórpyrazín
Roztok 2-chlór-6-aminopyrazín (20 g, 0,15 mol) v chloroforme (1940 ml) sa miešal pri -5 °C až 0 °C. Za udržania teploty medzi -5 až 0 °C sa pridal po častiach N-brómsukcínimid (27,58 g, 0,15 mol). Zmes sa zohriala na teplotu miestnosti za
-17miešania počas 3,5 hodiny. Zmes sa potom premyla vodným nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 300 ml), potom vodou (1 x 500 ml), sušila na bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala sa a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou s použitím chloroformu ako eluenta. Výťažok 2-chlór-3bróm-6-aminopyrazínu bol 13,86 g (43 %), teplota topenia 146 až 147 °C. Výťažok 2-amino-3-bróm-6-chlórpyrazínu bol 4,90 g (15 %), teplota topenia 124 až 125 °C.
Krok 5: 2-amino-6-chlór-3-(2,315-trichlórfenyl)pyrazín
K zmesi 2-amino-3-bróm-6-chlórpyrazínu (1 g, 5,1x1ο·3 mol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,334 g, 2,89.104 mol) v benzéne (10,20 ml)/2M vodnom roztoku uhličitanu sodného (5,50 ml) sa pomaly pridal roztok 2,3,5-trichlórbenzénboritej kyseliny (1,62 g, 7,18.10-3 mol) v absolútnom etanole (2,05 ml). Zmes sa refluxovala 17 hodín. Ochladená reakčná zmes sa odparila do sucha vo vákuu a potom sa extrahovala chloroformom (50 ml). Chloroformová vrstva sa premyla vodou (2 x 30 ml), sušila nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovala a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa trituroval so 40 až 60 °C teplým petroléterom, prefiltroval sa a vysušil vo vákuu. Výťažok 0,205 g (14 %), teplota topenia 211 až 214 °C.
Krok 6: 216-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Suspenzia 2-amino-6-chlór-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (0,30 g, 9,71.10-4 mol) v absolútnom etanole (4 ml) a 0,880 amoniaku (8,24 ml) sa miešala a zohrievala v autokláve pri 180 °C 44 hodín. Ochladená zmes sa odparila vo vákuu a zvyšok sa extrahoval chloroformom (3 x 30 ml). Spojené chloroformové extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovali sa a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou za použitia gradientu chloroformu až zmesi 98:2 chloroform:metanol ako eluenta. Produkt sa trituroval so 40 až 60 °C teplým petroléterom, prefiltroval sa a vysušil vo vákuu. Výťažok 0,155 g (56 %), teplota topenia 178 až 180 °C.
-18Spôsob B
Krok 7: 2,6-diamino-3-brómpyrazín
Suspenzia 2-chlór-3-bróm-6-aminopyrazínu (15 g, 0,072 mol) v absolútnom etanole (150 ml) a 0,880 amoniaku (375 ml) sa miešala a zahrievala v autokláve pri 160 °C a 2,0 MPa (20 atm) 16 hodín. Ochladená zmes sa odparila vo vákuu a extrahovala horúcim metanolom (3 x 100 ml). Spojené metanolové extrakty sa odparili vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v horúcom chloroforme, sušil nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltroval sa a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa trituroval so 40 až 60 °C teplým petroléterom, prefiltroval a sušil vo vákuu. Výťažok 5,51 g (40 %), teplota topenia 176 až 178 °C.
Krok 8: 2-amino-3-bróm-6-acetamidopyrazín
Zmes 2,6-diamino-3-brómpyrazínu (10,50 g, 0,56 mol) v suchom 1,1-dimetoxyetáne (168 ml) a acetanhydride (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mol) sa refluxovala pod dusíkom 2,5 hodiny. Ochladená zmes sa odparila vo vákuu. Zvyšok sa trituroval éterom, prefiltroval a sušil vo vákuu. Výťažok 10,31 g (80 %), teplota topenia 218 až 221 °C.
Krok 9: 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Zmes 2-amino-3-bróm-6-acetamidopyrazínu (7,00 g, 0,03 mol) v benzéne (60,90 ml) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) sa miešala pod dusíkom pri teplote miestnosti 10 minút. K zmesi sa pridal 2M vodný uhličitan sodný (30,24 ml) a potom roztok 2,3,5-trichlórbenzénboritej kyseliny (6,83 g, 0,03 mol) v absolútnom etanole (7,07 ml) a zmes sa refluxovala pod dusíkom 17 hodín. Potom bol pridaný ďalší ekvivalent 2,3,5-trichlórbenzénboritej kyseliny v absolútnom etanole a zmes sa refluxovala ďalších 7,5 hodín. Nakoniec sa k zmesi pridal ďalší ekvivalent 2,3,5trichlórbenzénboritej kyseliny v absolútnom etanole a refluxovanie pokračovalo 17 hodín. Ochladená zmes sa odparila vo vákuu. Zvyšok sa rozpustil v chloroforme (150 ml), premyl sa vodným nasýteným hydrogenuhličitanom sodným (1 x 100 ml) a vodou (1 x 100 ml), sušil sa nad bezvodým síranom horečnatým, filtroval sa a filtrát sa odparil vo vákuu. Zvyšok sa čistil rýchlou chromatografiou za použitia gradientu
-19chloroformu až zmesi 98:2 chloroform:metanol ako eluenta. Výťažok 3,02 g (30 %), teplota topenia 200 až 203 °C.
Krok 10: 2,6-diamino-3-(213,5-trichlórfenyl)pyrazín
Suspenzia 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (2,97 g, 8,96.10'3 mol) v 12M kyseline chlorovodíkovej (1,31 ml) a vode (4,04 ml) sa refluxovala 1,75 hodín. Ochladená zmes sa potom alkalizovala 0,880 vodným amoniakom (5 ml) a extrahovala chloroformom (3 x 50 ml). Spojené chloroformové extrakty sa sušili nad bezvodým síranom horečnatým, filtrovali a filtrát sa odparil vo vákuu pri 80 °C. Výťažok 2,29 g (88 %), teplota topenia 178 až 180 °C.
Spôsob C
Krok 11: hydrobromid 2-{[-kyano-(2,3,5-trichlórfenyl)metyl]aminoacetamidínu
Dihydrobromid aminoacetamidínu (162,1 g, 0,774 mol) sa po častiach pridal k roztoku 2,3,5-terichlórbenzaldehydu (200,0 g, 0,851 mol) v metanole (2,43 I) pri teplote miestnosti. Po skončení pridávania bol naraz k získanej zmesi pridaný kyanid draselný (50,4 g, 0,774 mol). Suspenzia bola potom miešaná pri 25 eC 4 hodiny pred zohriatím na 50 °C. Zmes sa miešala pri 50 °C 24 hodín. Metanol sa potom odstránil vo vákuu, získaná tuhá látka sa rozmiešala na kašu vo vode (1,5 I) a etylacetáte (2,5 I) a oodelila sa filtráciou. Tuhá látka sa potom sušila vo vákuu pri 50 °C cez noc za získania požadovaného produktu. Výťažok bol 96,31 g (33,4 %). 1H NMR (d-6 DMSO) δ/ppm 8,72 (3H, br, NH), 7,99 (1 H, d, J = 2,3 Hz, ArH), 7,79 (1H, d, J = 2,3 Hz, ArH), 5,39 (1H, d, J = 10,6 Hz, ArCH(CN)NH), 4,35 (1H. m, ArCH(CN)NH), 3,56 (2H, d = 6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).
Krok 12: 2,6-diamino-3-(213I5-trichlórfenyl)pyrazín
Hydrobromid 2-{[-kyano-(2,315-trichlórfenyl)metyl]amino}acetamidínu (95,36 g, 0,256 mol) bol po častiach pridaný k roztoku monohydrátu hydroxidu lítneho (16,11 g, 0,384 mol) v metanole (1,9 I) pri teplote miestnosti. Získaný roztok sa miešal pri teplote miestnosti 3 hodiny pred odparením do sucha vo vákuu. Získaná
-20tuhá látka sa rozmiešala na kašu vo vode (1,15 I) a oddelila sa filtráciou. Po vysušení pri 50 °C vo vákuu bol surový materiál čistený rekryštalizáciou z toluénu za získania požadovaného produktu. Výťažok 69,51 g (98,8 %), teplota topenia 178 až 180 °C.
Príklad 2
2,6-Diamino-3-(2,3-dichlórfenyl)pyrazín
Krok 1: kyselina 2,3-dichlórbenzénboritá
Roztok 1-bróm-2,3-dichlórbenzénu (20 g, 0,088 mol, Aldrich) v suchom tetrahydrofuráne (44,24 ml) sa po kvapkách pridal k roztoku n-butyllítia (1,6M v hexáne, 66,36 ml, 0,11 mol) v bezvodom tetrahydrofuráne (16 ml) pri udržovaní teploty pod -65 °C. Získaná svetložltá suspenzia sa miešala pri -78 °C 75 minút. Po kvapkách sa pridal trimetylboritan (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mol) pri udržovaní teploty pod -55 °C. Získaný svetložltý roztok sa zahrieval pri teplote miestnosti cez noc. Nadbytok nbutyllítia bol rozložený vodou (30 ml) a reakčná zmes sa odparovala vo vákuu. Získaný zvyšok bol suspendovaný vo vode a okyslený 2M kyselinou chlorovodíkovou (10 ml). Nerozpustná tuhá látka sa suspendovala v petroléteri s teplotou varu 40 až 60 °C, miešala sa pri teplote miestnosti 10 minút, prefiltrovala sa a sušila vo vákuu. Výťažok 8,42 g (50 %), teplota topenia 235 až 238 °C.
Krok 2: 2-amino-6-chlór-3-(2,3-dichlórfenyl)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako v príklade 1, spôsob A z 2-amino-3-bróm-6-chlórpyrazínu. Výťažok 0,343 g (26 %), teplota topenia 179 až 181 °C.
Krok 3: 2,6-diamino-3-(2-dichlórfenyl)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako v príklade 1, spôsob A z 2-amino-6-chlór-3-(2,3-dichlórfenyl)pyrazínu, reakciou s 0,880 amoniakom. Výťažok 0,195 g, teplota topenia 159 až 170 °C.
-21 Príklad 3
2.6- Diamino-3-(2,5-dichlórfenyl)pyrazín
Krok 1: kyselina 2,5-dichlórbenzénboritá
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako zlúčenina v príklade 2 z 2,5-dichlórbrómbenzénu (Aldrich). Výťažok 2,19 g (55 %), teplota topenia 278 až 280 °C.
Krok 2:2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlórfenyl)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 1, spôsob B z 2-amino-3-bróm-6-acetamidopyrazínu. Výťažok 0,45 g, teplota topenia 152 až 154 °C.
Krok 3: 2,6-diamino-3-(2,5-dichlórfenyl)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako v príklade 1, spôsob B z 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-dichlórfenyl)pyrazínu. Výťažok 0,123 g, teplota topenia 159 až 160 °C.
Príklad 4
2.6- Diamino-(1-naftalén)pyrazín
Krok 1: 2-amino-6-chlór-3-(1-naftalén)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 1, spôsob A, z 2-amino-3-bróm-6-chlórpyrazínu. Výťažok 0,709 g (58 %), teplota topenia 138 až 139 °C.
Krok 2: 2,6-diamino-(1-naftalén)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 1, spôsob A, z 2-amino-6-chlór-3-(1-naftalén)pyrazínu a kyseliny 1-naftalénbóritej (Lancaster), reakciou s 0,880 amoniakom. Výťažok 0,167 g (50 %), teplota topenia 180 až 183 °C.
-22Príklad 5
2,6-Diamino-3-(2-naftalén)pyrazín
Krok 1: Kyselina 2-naftalénbóritá
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako zlúčenina v príklade 2 z 2-brómnaftalénu (Aldrich). Výťažok 1,71 g (40 %), teplota topenia 280 až 282 °C.
Krok 2:2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalén)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 1, spôsob B, z 2-amino-3-bróm-6-acetamidopyrazínu. Výťažok 0,46 g, teplota topenia 235 až 237 °C.
Krok 3: 2,6-diamino-3-(2-naftalén)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 1, spôsob B, z 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftlén)pyrazínu. Výťažok 0,121 g, teplota topenia 168 až 170 °C.
Príklad 6 2-Amino-6-(4-metyl-1-piperazín)-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
2-Amino-6-chlór-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín (0,215 g, 7,0.10'3 mol), príklad 1, spôsob A a 1-metylpiperazín (5 ml, Aldrich), boli zahrievané pri 140 °C 1 hodinu Zmes bola odparená vo vákuu a zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou s elúciou zmesou etanokdichlórmetán, 0 až 4 %. Produkt bol rozpustený v minimálnom množstve dichlórmetánu a hexánu (10 ml), ktoré boli pridané pomaly, za získania žltých ihličiek. Výťažok 0,247 g (95 %), teplota topenia 185 “C.
Príklad 7 2-Amino-6-dimetylamino-3-(2,3-dichlórfenyl)pyrazín
-23Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako zlúčenina v príklade 6 z 2-amino-6-chlór-3-(2,3-dichlórfenyl)pyrazínu (príklad 2) a dimetylamínu (Aldrich). Teplota topenia 147 až 148 °C.
Príklad 8
2-Amino-6-dimetylamino-3-(1-naftalén)pyrazin
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako zlúčenina v príklade 6 z 2-amino-6-chlór-3-(1-naftalén)pyrazínu (príklad 4). Teplota topenia 131 ’C.
Príklad 9
2.6- Dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,315-trichlórfenyl)pyrazín a 2-amino-6-cyklopropylkarbonylamino-3-(213,5-trichlórfenyl)pyrazín
Bezvodný pyridín (0,137 ml), 4-dimetylaminopyridín (0,114 g) a cyklopropánkarbonylchlorid (0,33 g, 0,286 ml, 3,14.10'3 mol, Aldrich) boli pridané k roztoku 2,6diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (príklad 1), v bezvodnom tetrahydro-furánu (12 ml) a získaná reakčná zmes bola varená pod pätným chladičom pri 90 ’C 2,50 hodiny. Získaná suspenzia bola ochladená na teplotu miestnosti a odparená vo vákuu. Zvyšok bol extrahovaný etylacetátom (3 x 20 ml), premytý vodou (2 x 20 ml), sušený nad bezvodným síranom horečnatým, prefiltrovaný a filtrát bol odparený vo vákuu. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi 15:25 až 5:35 hexán:éter ako eluenta. Výťažok 2,6-dicyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu bol 0,340 g (51 %), teplota topenia 212 až 214 ’C. Výťažok 2- amino-
6-cyklopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu bol 0,174 g (31 %), teplota topenia 240 až 244 ’C.
Príklad 10
2.6- Diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín a 2-amino-6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Tieto zlúčeniny boli vyrobené analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 9 z 216-diamino-3-(213,5-trichlórfenyl)pyrazínu (príklad 1), reakciou s izobutyrylchloridom (Aldrich). Výťažok 2,6-diizopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu bol 0,313 g (46 %), teplota topenia 227 až 229 °C. Výťažok 2-amino-
6-izopropylkarbonylamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu bol 0,166 g (29 %), teplota topenia 230 až 232 °C.
Príklad 11 2-lzopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Krok 1:2-izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 9 z 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (príklad 1) a jedného ekvivalentu izobutyrylchloridu (Aldrich). Výťažok 0,120 g, teplota topenia 230 až 232 °C.
Krok 2: 2-izopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,315-trichlórfenyl)pyrazín
Chlorid cínatý (0,182 g, 0,0096 mol) bol pridaný k suspenzii 2-izopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (0,13 g, 3,24.104 mol) v absolútnom etanole (6,50 ml) a získaná zmes bola miešaná pri 50 až 60 °C 1 hodinu a 20 minút. Reakčná zmes bola ochladená a odparená vo vákuu. Zvyšok bol extrahovaný etylacetátom (3 x 20 ml), premytý vodou (2 x 20 ml), sušený nad síranom hoŕečnatým, prefiltrovaný a filtrát bol odparený vo vákuu. Zvyšok bo čistený rýchlou chromatografiou s použitím zmesi chloroform:metanol 99:1 ako eluenta. Výťažok 0,046 g (40 %), teplota topenia 105 až 108 °C.
Príklad 12 2-Cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Krok 1:2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
-25Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 9 z 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (príklad 1) a cyklopropylkarbonylchloridu (Aldrich). Výťažok bol 0,387 g (61 %).
NMR (D6DMSO) δ: 0,53 (2H, m), 0,7 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H,
d), 7,87 (1 H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b).
Krok 2: Cyklopropylkarbonylamino-6-amino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Táto zlúčenina bola vyrobená analogickým spôsobom ako bolo opísané v príklade 11 z 2-cyklopropylkarbonylamino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu. Výťažok bol 0,120 g (35 %), teplota topenia 188 až 190 °C.
Príklad 13
2-Amino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Roztok kyseliny 2,3,5-trichlórbenzénbóritej (1,54 g, 6,82 mmol) v absolútnom etanole (1,5 ml) bol pomaly pridaný k zmesi 2-amino-3-chlórpyrazínu (0,589 g, 4,54 mmol) a tetrakis(trifenylfosfín)paládia(O) (0,299 g, 0,259 mmol) v benzéne (10,5 ml)/2M vodnom roztoku uhličitanu sodného (4,54 ml). Zmes bola varená pod spätným chladičom 17 hodín. Ochladená reakčná zmes bola rozdelená medzi vodu a etylacetát (50 ml). Organická vrstva bola premytá vodou (2 x 30 ml), sušená (MgSO4) a odparená. Surový produkt bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím gradientu chloroform až 0,5 % metanol/chloroform ako eluenta. Produkt bol potom kryštalizovaný z petroléteru s teplotou varu 40 až 60 °C. Výťažok bol 0,15 g, 12 %, teplota topenia 142 až 143 °C.
Príklad 14
2-Amino-6-acetamido-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Bol vyrobený ako bolo opísané vyššie (pozri príklad 1.9).
-26Priklad 15
2-Amino-6-acetamido-3-(2,5-d ichlórfenyl)pyrazí n
Bol vyrobený ako bolo opísané vyššie (pozri príklad 3.2).
Príklad 16
2-Amino-6-acetamido-3-(2-naftalén)pyrazín
Bol vyrobený ako bolo opísané vyššie (pozri príklad 5.2).
Príklad 17 5-Kyano-2,6-diamino-3-(21315-trichlórfenyl)pyrazín
Krok 1: 5-bróm-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
N-brómsukcínimid (0,194 g, 1,09.10-3 mol) bol pridávaný v priebehu 20 minút k zmesi 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (0,3 g, 1,04.10-3 mol) vdimetylsulfoxide (10 ml) a vody (0,25 ml) pri teplote nižšej ako 15 °C. Získaná reakčná zmes bola miešaná pri 15 °C 1 hodinu, vliata do ľadovej vody (150 ml) a extrahovaná etylacetátom (2 x 75 ml). Extrakt bol potom premytý 2M roztokom uhličitanu sodného (50 ml) a vodou (100 ml), sušený nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaný a filtrát bol odparený vo vákuu. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím gradientu 5 až 13 % etylacetátu v cyklohexáne ako eluenta. Výťažok bol 0,183 g (48 %), teplota topenia 222 až 224 °C.
r 1
Krok 2: 5-kyano-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Zmes 97% kyanidu sodného (0,064 g, 1,306.10-3 mol) a 90% kyanidu meďného (0,135 g, 1,306.10-3 mol) v suchom dimetylformamide (5 ml) bola miešaná a zahrievaná na 130 °C. K získanému číremu roztoku bol pridaný 5-bróm-2,6diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín (0,35 g, 0,95.10-3 mol) v malých dávkach a roztok bol udržovaný pri teplote 140 až 150 °C 16 hodín. Reakčná zmes bola ochladená a odparená vo vákuu. Zvyšok bol extrahovaný etylacetátom (100 ml), premytý vodou (100 ml) a roztokom soli (100 ml), sušený nad bezvodým síranom
-27horečnatým, prefiltrovaný a filtrát bol odparený vo vákuu. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím gradientu 5 až 17% etylacetátu v cyklohexáne ako eluenta. Výťažok bol 0,152 g (51 %), teplota topenia 277 až 279 °C.
Analýza pre C11H6N5CI3.0,02. CeH12: Vypočítané: 0 42,23, H 1,99, N 22,15, Nájdené: 0 42,36, H 1,78, N 21,79.
Príklad 18 5-Hydroxymetyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Krok 1:5-formyl-2,6-diamino-3-(213,5-trichlórfenyl)pyrazín
Diizobutylalumíniumhydid (1,5 M v toluéne) (2,12 ml, 3,18.10-3 mol) bol po kvapkách pridávaný pri 0 °C v atmosfére dusíka k suspenzii 5-kyano-2,6-diamino-3(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (0,5 g, 1,59.10'3 mol) v suchom toluéne (70 ml) a reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C 1 hodinu. Potom bol pridaný ešte jeden ekvivalent diizobutylalumíniumhydridu a zmes bol pridaný ešte jeden ekvivalent diizobutylalumíniumhydridu a zmes bola znova miešaná pri 0 °C 1 hodinu. Opatrne bol pridaný metanol (1 ml) pri 0 °C pod dusíkom na dosiahnutie rozkladu nadbytočného hydridu a reakčná zmes bola zohriata na teplotu miestnosti. Bol pridaný etylacetát (100 ml) a roztok bol premytý 5% roztokom kyseliny citrónovej (2 x 100 ml). Organická vrstva bola oddelená, premytá roztokom soli (100 ml), sušená nad síranom horečnatým, prefiltrovaná a filtrát bol odparený vo vákuu za získania požadovaného produktu. Výťažok bol 0,340 g (67 %).
NMR (DeDMSO) δ: 7,53 (1 H, d), 7,91 (1H, d), 6,90 - 7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s).
Krok 2: 5-hydroxymetyl-2,6-diamino-3-(2I315-trichlórfenyl)pyrazín
K miešanému roztoku 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (0,198 g, 6,24.1ο4 mol) v etanole (100 ml) bol pridaný bórhydrid sodný (0,035 g, 9,35.104 mol) pri teplote miestnosti. Reakcia bola miešaná pri teplote miestnosti v atmosfére dusíka 1 hodinu, bola pridaná voda (1 ml) a roztok bol odparený vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (200 ml), premytý roztokom soli, sušený
-28nad síranom horečnatým, prefiltrovaný a odparený vo vákuu. Produkt bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím gradientu 11 až 40% etylacetátu v cyklohexáne ako eluenta. Výťažok bol 0,104 g (52 %), teplota topenia 185 až 186 °C.
NMR (De-DMSO) δ: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1 H, d), 7,76 (1H, d).
Príklad 19
5-Metyl-2,6-díamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín
Krok 1: tosylhydrazón 5-formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu
5-Formyl-2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín (0,330 g, 1,04.10‘3 mol) bol pridaný k roztoku p-toluénsulfónhydrazidu (0,3 g, 1,61.10'3 mol) v metanole (50 ml). Roztok bol varený pod spätným chladičom v atmosfére dusíka 4 hodiny, ochladený na teplotu miestnosti a rozpúšťadlo bolo odparené vo vákuu. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím gradientu 0 až 30 % etylacetátu v cyklohexáne ako eluenta. Výťažok bol 0,270 g (53 %).
Hmotnostná spektroskopia: (elektrorozprašovanie) 487 (MH+) Retenčný čas: 3,33 min
Micromass Platform Šerieš 2 min Grád. (2 mm ABZ)
Prístroj: Red Prietok: 0,8 ml/minútu
Eluenty: A - 0,1 % obj. kyseliny mravčej + 10 mmol octanu amónneho
B - 95 % MeCN + 0,05 % obj. kyseliny mravčej
Kolóna: 5 cm x 2,1 mm ID ABZ+PLUS
Objem nástreku: 5 μΙ, teplota: tepota miestnosti.
Čas A%B%
0,00 100 0
3,50 0,0 100
5,00 0,0 100
5,50 100 0
-29Krok 2: 5-metyl-2,6-diamino-3-(213I5-trichlórfenyl)pyrazín
Katecholboran (1,0 M v tetrahydrofuráne) (1,09 ml, 1.09.10'3 mol) bol po kvapkách pridávaný pri 0 °C v atmosfére dusíka k suspenzii 5-tosylhydrazón-2,6diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazínu (0,265 g, 5,46.10'4 mol) v suchom chloroforme (15 ml) a tetrahydrofuráne (20 ml), reakčná zmes bola miešaná pri 0 °C 1 hodinu, reakcia bola ukončená a bol pridaný trihydrát octanu sodného (g, 5,46.10'4 mol). Zmes bola zahriata na teplotu miestnosti, miešaná 1 hodinu a rozpúšťadlá boli odparené vo vákuu. Zvyšok bol rozpustený v etylacetáte (100 ml), premytý 5% roztokom uhličitanu sodného, potom vodou, sušený nad bezvodým síranom horečnatým, prefiltrovaný a filtrát bol odparený vo vákuu. Zvyšok bol čistený rýchlou chromatografiou s použitím gradientu 10 až 25 % etylacetátu v cyklohexáne ako eluenta. Výťažok bol 0,017 g (10 %).
NMR (CDCI3) δ: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H. d). Hmotnostná spektroskopia: (elektrorozprašovanie) 305 (MH+)
Retenčný čas: 2,89 min (Podmienky ako pre príklad 19.1).
Farmaceutické príklady
Sterilné prípravky
Príklad A zlúčenina podľa vynálezu chlorid sodný USP voda pre injekcie USP do mg/ml
0,1 mg
9,0 mg ml
Zložky sa rozpustia v časti vody pre injekcie a roztok sa doplní na konečný objem na získanie 0,1 mg/ml zlúčeniny podľa vynálezu. Ak sa používajú soli zlúčeniny, množstvo zlúčeniny sa zvýši na získanie koncentrácie 0,1 mg/ml voľnej bázy. Roztok môže byť v balení určenom pre injekcie, napríklad plnením a
-30uzavretím do ampúl, fľaštičiek alebo striekačiek. Tie môžu byť aseptický plnené a/alebo nakoniec sterilizované napríklad autoklavovaním pri 121 °C.
Na získanie alternatívnych koncentrácií zlúčeniny môžu byť podobným spôsobom pripravené ďalšie sterilné prípravky.
Príklad B zlúčenina podľa vynálezu manitol voda pre injekcie do mg/ml
0,5 mg
50,0 mg
1,0 ml
Zložky sa rozpustia v časti vody pre injekcie. Roztok sa doplní na konečný objem a mieša sa do dosiahnutia homogénneho roztoku. Prostriedok sa filtruje cez sterilný filter a plní do sklenených skúmaviek. Uskutoční sa lyofilizácia a uzavretie fľaštičiek. Pred použitím sa uskutoční rekonštituovanie prostriedku pomocou vhodného rozpúšťadla.
Prípravky na orálne podávanie
Tablety je možné vyrábať zvyčajnými spôsobmi ako je priame stlačovanie alebo granulácia za mokra. Tablety môžu byť potiahnuté filmom pomocou vhodných filmotvorných materiálov, ako je napríklad materiál Opadry s použitím štandardných spôsobov. Tablety môžu byť tiež alternatívne poťahované cukrom.
Príklad C
Tableta vyrobená priamym lisovaním mg/tabletu zlúčenina podľa vynálezu 5,0 mg stearan horečnatý 4,0 mg mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) do 400,0 mg
-31 Zlúčenina podľa vynálezu sa preoseje sitom 0,5 mm a zmieša s Avicelom a stearanom horečnatým. Získaná zmes sa stláča do tabliet použitím vhodného tabletovacieho lisu opatreného raznicami s priemerom 11,0 mm, takže sa dosiahne obsah 5 mg zlúčeniny podľa vynálezu na tabletu. Tablety s iným obsahom, napríklad 25 alebo 100 mg/tabletu zlúčeniny podľa vynálezu môžu byť pripravené podobným spôsobom.
Príklad D
Tablety vyrobené granuláciou za mokra mg/tableta zlúčenina podľa vynálezu predželatinizovaný škrob sodná soľ glykolátu škrobu stearan horečnatý laktóza do
5,0 mg 28,0 mg 16,0 mg 4,0 mg 400,0 mg
Zlúčenina podľa vynálezu, laktóza, predželatinizovaný škrob a sodná soľ glykolátu škrobu sa zmiešajú za sucha a potom sa granulujú použitím vhodného objemu čistenej vody. Získané granuly sa sušia a potom sa zmiešajú so stearanom horečnatým. Vysušené granuly sa stlačia použitím vhodného tabletovacieho lisu opatreného raznicami s priemerom 11,0 mm, čím sa získajú tablety s obsahom 5 mg zlúčeniny podľa vynálezu na tabletu.
Boli tiež pripravené tablety sinými obsahmi, ako napríklad s 25 a 100 mg/tabletu.
Príklad E
Tvrdá želatínová kapsula mg/kapsulu zlúčenina podľa vynálezu 5,0 mg mikrokryštalická celulóza (Avicel PH 102) do 700,0 mg
-32Zlúčenina podľa vynálezu sa preoseje sitom 0,5 mm a potom sa zmieša s mikrokryštalickou celulózou za získania homogénnej zmesi. Zmes potom môže byť plnená do tvrdých želatínových kapsúl veľkosti OEL za získania kapsúl s obsahom 5,0 mg/kapsulu zlúčeniny podľa vynálezu. Podobným spôsobom boli vyrobené kapsuly s iným obsahom ako 25 alebo 100 mg/kapsulu zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklad F
Mäkké želatínové kapsuly zlúčenina podľa vynálezu polyetylénglykol propylénglykol do mg/kapsulu
10,0 mg
90,0 mg 200,0 mg
Polyetylénglykol a propylénglykol sa navzájom zmiešajú, v prípade potreby za tepla. Zmes sa mieša až do dosiahnutia homogénneho stavu. Pridá sa zlúčenina podľa vynálezu a zmes sa opäť mieša do homogenity. Zmes sa plní do vhodnej želatínovej hmoty za získania mäkkých želatínových kapsúl obsahujúcich 200 mg prostriedky na dosiahnutie 10,0 mg/kapsulu zlúčeniny podľa vynálezu.
Podobným spôsobom je možné pripraviť kapsuly s inými obsahmi, napríklad s 5 a 25 mg/kapsulu zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklad G
Sirup zlúčenina podľa vynálezu
5,0 mg roztok sorbitolu glycerol benzoan sodný prichuť čistená voda do
1500,0 mg
1000,0 mg
5,0 mg
12,5 mg
5,0 ml
-33Benzoan sodný sa rozpustí v časti čistenej vody a pridá sa roztok sorbitolu. Pridá sa zlúčenina podľa vynálezu, príchuť a glycerol a zmes sa mieša do dosiahnutia homogenity. Získaná zmes sa doplní na určený objem čistenou vodou.
Ďalšie prípravky
Príklad H
Čapík
zlúčenina podľa vynálezu Withepsol W32, tuhý tuk do mg/čapík 10,0 mg 2000,0 mg
Withepsol W32 sa roztaví pri teplote približne 36 °C. Do časti tuku sa pridá zlúčenina podľa vynálezu a zmes sa premieša. Pridá sa zvyšný roztavený Withepsol W32 a zmes sa mieša do homogenity. Forma sa naplní 2000 mg zmesi za získania čapíka s obsahom 10,0 mg/čapík zlúčeniny podľa vynálezu.
Príklad I
Transdermálna forma
zlúčenina podľa vynálezu kvapalný silikón koloidný oxid kremičitý 5,0 mg 90,9 mg 5,0 mg
Navzájom sa premieša kvapalný silikón a účinná látka a pridá sa koloidný oxid kremičitý. Materiál sa potom dávkuje do vrstveného polymérneho puzdra, ktoré sa potom uzavrie teplom, ktoré sa skladá z nasledujúcich zložiek: polyesterová odtrhávacia vrstva, lepidlo na prilepenie na kožu, zložené zo silikónu alebo akrylových polymérov, membrána na riadené dávkovanie, zložená z polyolefinov (napríklad polyetylénu alebo polyvinylacetátu) alebo polyuretánu a nepriepustná zadná membrána z viacvrstvového polyesteru.
-34Biologické údaje
Bolo dokázané, že zlúčeniny podľa vynálezu majú antiepileptické účinky, napríklad ich schopnosťou inhibovať natiahnutie zadnej končatiny v supramaximálnom elektrošokovom modeli. Samci potkanov Han Wistar (150 až 200 mg) dostanú i. p. suspenziu testovanej zlúčeniny v 0,25% metylcelulóze 2 hodiny pred testom. Tesne pred testovaním sa uskutoční vizuálne pozorovanie na prítomnosť ataxie. Pomocou ušných elektród sa aplikuje prúd 200 mA v trvaní 200 ms a zaznamená sa prítomnosť alebo neprítomnosť natiahnutia zadnej končatiny.
Zlúčeniny podľa vynálezu mali hodnotu ED50 pri testovaní vyššie opísaným testom 1 až 20 mg/kg.
V priebehu uvedeného testu in vivo neboli pozorované žiadne nepriaznivé alebo toxické účinky spôsobené podávaním zlúčenín podľa vynálezu.

Claims (12)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Pyrazínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I)
    R1 (D kde
    R1 je vybrané zo skupiny, pozostávajúcej z fenylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu, naftylu a naftylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu;
    R2 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z -NH2 a -NHC(=O)Ra;
    R3 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z -NRbRc, -NHC(=O)Ra a atómu vodíka;
    R4 je vybraté zo skupiny pozostávajúcej z atómu vodíka, -C^alkylu (výhodne metylu), -C^alkylu (výhodne metylu) substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu, -CN, -CH2OH, -CH2ORd a -CH2S(O)xRd, kde
    Ra znamená Ci.4alkyl alebo C3.7cykloalkyl a
    Rb a Rc, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybraté z vodíka a C^alkylu alebo spolu s atómom dusíka, na ktorý sú viazané tvoria 6-členný heterocyklus obsahujúci dusíkový atóm, prípadne substituovaný jednou alebo viacerými Ci^alkylovými
    I skupinami;
    Rd je vybraté z C^alkylu alebo C^alkylu substituovaného jedným alebo viacerými atómami halogénu;
    x je 0,1 alebo 2;
    a ich farmaceutický prijateľné deriváty;
    s výhradou, že R1 neznamená keď R2 je -NH2 a obidva R3 a R4 sú atóm vodíka.
  2. 2. Pyrazínové zlúčeniny podľa nároku 1, kde R1 je fenyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami halogénu.
  3. 3. Pyrazínové zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je 2,3,5-trichlórfenyl.
  4. 4. Pyrazínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 3, kde skupiny R2 a R3 znamenajú -NH2.
  5. 5. Pyrazínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 4, kde R4 je atóm vodíka alebo skupina -CH2OH.
  6. 6. Pyrazínové zlúčeniny podľa nároku 5, kde R4 je atóm vodíka.
  7. 7. Pyrazínová zlúčenina, ktorou je 2,6-diamino-3-(2,3,5-trichlórfenyl)pyrazín a jej farmaceutický prijateľné deriváty.
  8. 8. Spôsob prípravy pyrazínových zlúčenín všeobecného vzorca (I) podľa nároku 1, vyznačujúci sa t ý m, že zahrnuje:
    A) vystavenie zlúčeniny všeobecného vzorca (II)
    Hal (B)
    -37kde Hal(B) znamená halogénový atóm, vhodným reakčným podmienkam;
    B) pôsobenie na zlúčeninu všeobecného vzorca (VII) (Vil) kde Hal znamená atóm halogénu, zlúčeninou všeobecného vzorca (IV) R1B(OH)2;
    C) keď R2 znamená NH2, cyklizáciu a oxidáciu zlúčeniny vzorca (XI)
    R1 alebo jej soli zvyčajnými postupmi, alebo
    D) prípadnú premenu zlúčeniny všeobecného vzorca (I) na zodpovedajúce zlúčeniny všeobecného vzorca (I) použitím vhodných reakcií.
  9. 9. Farmaceutický prostriedok, vyznačujúci sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 spolu s farmaceutický prijateľným nosičom.
  10. 10. Pyrazínové zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na použitie ako liečivo.
  11. 11. Pyrazínové zlúčeniny podľa nároku 1 až 7 na použitie na liečenie pacienta trpiaceho alebo vnímavého na epilepsiu, bipolárnu poruchu alebo manickú depresiu, bolesť, funkčné poruchy hrubého čreva, neurodegeneratívne ochorenia, neuroprotekciu, neurodegeneráciu alebo závislého na alebo s toleranciou alebo so spätnou toleranciou na látky indukujúce závislosť.
  12. 12. Použitie pyrazínových zlúčenín podľa niektorého z nárokov 1 až 7 na výrobu farmaceutického prostriedku na liečenie epilepsie, bipolárnej poruchy alebo manickej depresie, bolesti, funkčných porúch hrubého čreva, neurogenerativnych ochorení, neuroprotekcie, neurodegenerácie alebo na prevenciu alebo na zníženie závislosti na látky indukujúce závislosť alebo na prevenciu alebo na zníženie tolerancie alebo spätnej tolerancie na látky indukujúce závislosť.
SK1173-99A 1997-03-01 1998-02-26 Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use SK117399A3 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) 1997-03-01 1997-03-01 Pharmacologically active compound
GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) 1997-04-23 1997-04-23 Pharmacologically active compound
PCT/EP1998/001077 WO1998038174A1 (en) 1997-03-01 1998-02-26 Pyrazine compounds

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK117399A3 true SK117399A3 (en) 2000-06-12

Family

ID=26311097

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1173-99A SK117399A3 (en) 1997-03-01 1998-02-26 Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use

Country Status (46)

Country Link
US (2) US6255307B1 (sk)
EP (1) EP0966448B1 (sk)
JP (1) JP3369189B2 (sk)
KR (1) KR100544263B1 (sk)
CN (1) CN1105111C (sk)
AP (1) AP9901632A0 (sk)
AR (1) AR011174A1 (sk)
AT (1) ATE251143T1 (sk)
AU (1) AU732915B2 (sk)
BG (1) BG103723A (sk)
BR (1) BR9807814B1 (sk)
CA (1) CA2282585C (sk)
CO (1) CO4950513A1 (sk)
CZ (1) CZ295618B6 (sk)
DE (1) DE69818643T2 (sk)
DK (1) DK0966448T3 (sk)
EA (1) EA002102B1 (sk)
EE (1) EE9900376A (sk)
ES (1) ES2205469T3 (sk)
GE (1) GEP20012555B (sk)
GT (1) GT199800046A (sk)
HK (1) HK1023116A1 (sk)
HN (2) HN1998000036A (sk)
HR (1) HRP980107A2 (sk)
HU (1) HU225852B1 (sk)
ID (1) ID22850A (sk)
IL (1) IL131293A (sk)
IS (1) IS5163A (sk)
JO (1) JO2035B1 (sk)
MA (1) MA26473A1 (sk)
MY (1) MY118612A (sk)
NO (1) NO313383B1 (sk)
NZ (1) NZ337121A (sk)
OA (1) OA11151A (sk)
PA (1) PA8448201A1 (sk)
PE (1) PE58299A1 (sk)
PL (1) PL192864B1 (sk)
PT (1) PT966448E (sk)
SI (1) SI0966448T1 (sk)
SK (1) SK117399A3 (sk)
SV (1) SV1998000029A (sk)
TR (1) TR199902082T2 (sk)
TW (1) TW513416B (sk)
UY (1) UY24911A1 (sk)
WO (1) WO1998038174A1 (sk)
YU (1) YU40799A (sk)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6420354B1 (en) 1998-06-08 2002-07-16 Advanced Medicine, Inc. Sodium channel drugs and uses
GB9818881D0 (en) 1998-08-28 1998-10-21 Glaxo Group Ltd Compounds
GB9907965D0 (en) * 1999-04-09 1999-06-02 Glaxo Group Ltd Medical use
US6479498B1 (en) 1999-06-04 2002-11-12 Theravance, Inc. Sodium channel drugs and uses
KR20030031886A (ko) * 2000-02-16 2003-04-23 뉴로젠 코포레이션 치환된 아릴피라진
EP1500653A1 (en) * 2000-02-16 2005-01-26 Neurogen Corporation Substituted arylpyrazines
GB0010971D0 (en) * 2000-05-05 2000-06-28 Glaxo Group Ltd Process
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
SE0102439D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
SE0102438D0 (sv) * 2001-07-05 2001-07-05 Astrazeneca Ab New compounds
US6992087B2 (en) 2001-11-21 2006-01-31 Pfizer Inc Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives
MXPA04004714A (es) * 2001-11-21 2004-08-19 Upjohn Co Derivados de aril 1,4-pirazina sustituidos.
SI1458386T1 (sl) 2001-12-27 2007-08-31 Ortho Mcneil Pharm Inc Aroil pirol heteroeril in metanoli, uporabni za zdravljenje motnje centralnega živčnega sistema
MXPA04008384A (es) * 2002-04-26 2004-11-26 Upjohn Co Derivados de pirazina sustituidos.
CA2496197A1 (en) 2002-08-20 2004-03-04 Neurogen Corporation 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors
SE0203753D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
SE0203754D0 (sv) * 2002-12-17 2002-12-17 Astrazeneca Ab New compounds
CA2514574A1 (en) 2003-01-30 2004-08-12 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Use of sodium channel modulators for treating gastrointestinal tract disorders
TW200510373A (en) * 2003-07-14 2005-03-16 Neurogen Corp Substituted quinolin-4-ylamine analogues
US8518950B2 (en) * 2005-01-25 2013-08-27 Synta Pharmaceuticals Corp. 2-amido pyrazines for inflammation and immune related uses
US20060182805A1 (en) * 2005-02-15 2006-08-17 Jazz Pharmaceuticals Dosage form and method for sustained release of substituted pyrazine compound
NL2000284C2 (nl) * 2005-11-04 2007-09-28 Pfizer Ltd Pyrazine-derivaten.
CA2633329A1 (en) * 2006-01-23 2007-07-26 Pfizer Limited Pyridine derivatives as sodium channel modulators
JP2010526051A (ja) * 2007-05-03 2010-07-29 ファイザー・リミテッド 疼痛を治療するためのｎａｖ１．８チャネルモジュレーターとしてのｎ−［６−アミノ−５−（フェニル）ピラジン−２−イル］−イソオキサゾール−４−カルボキサミド誘導体および関連化合物
GB0800741D0 (en) 2008-01-16 2008-02-20 Univ Greenwich Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers
GB201111712D0 (en) 2011-07-08 2011-08-24 Gosforth Ct Holdings Pty Ltd Pharmaceutical compositions
FR3001151B1 (fr) 2013-01-21 2016-04-08 Pf Medicament Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant
JO3517B1 (ar) * 2014-01-17 2020-07-05 Novartis Ag ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2
CA3023216A1 (en) 2016-06-14 2017-12-21 Novartis Ag Compounds and compositions for inhibiting the activity of shp2
US11504347B1 (en) 2016-07-22 2022-11-22 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11602512B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
UY37341A (es) 2016-07-22 2017-11-30 Flamel Ireland Ltd Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada
US11602513B1 (en) 2016-07-22 2023-03-14 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
US11986451B1 (en) 2016-07-22 2024-05-21 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN108101857B (zh) * 2016-11-24 2021-09-03 韶远科技（上海)有限公司 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺
CN107011273A (zh) * 2017-05-04 2017-08-04 无锡捷化医药科技有限公司 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法
JP7553453B2 (ja) 2019-03-01 2024-09-18 フラメル アイルランド リミテッド 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物
US11583510B1 (en) 2022-02-07 2023-02-21 Flamel Ireland Limited Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal
US11779557B1 (en) 2022-02-07 2023-10-10 Flamel Ireland Limited Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics
CN115611700B (zh) * 2022-10-11 2024-06-14 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4402958A (en) * 1981-11-19 1983-09-06 American Cyanamid Company Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates
EP0288431B1 (de) 1987-04-07 1992-08-19 Ciba-Geigy Ag 3H-1,2,3-Triazolo[4,5-d]pyrimidine
JPH08238778A (ja) * 1995-03-07 1996-09-17 Brother Ind Ltd インク噴射装置の電極形成方法

Also Published As

Publication number Publication date
OA11151A (en) 2003-04-22
TR199902082T2 (xx) 2000-04-21
UY24911A1 (es) 2000-12-29
NO313383B1 (no) 2002-09-23
KR100544263B1 (ko) 2006-01-23
ES2205469T3 (es) 2004-05-01
US20020169172A1 (en) 2002-11-14
US6599905B2 (en) 2003-07-29
HK1023116A1 (en) 2000-09-01
AU732915B2 (en) 2001-05-03
PL192864B1 (pl) 2006-12-29
AR011174A1 (es) 2000-08-02
PE58299A1 (es) 1999-06-23
GT199800046A (es) 1999-08-20
HN1999000019A (es) 1999-08-23
EE9900376A (et) 2000-04-17
MA26473A1 (fr) 2004-12-20
JO2035B1 (en) 1999-05-15
WO1998038174A1 (en) 1998-09-03
PA8448201A1 (es) 2000-05-24
US6255307B1 (en) 2001-07-03
PT966448E (pt) 2004-02-27
NO994213L (no) 1999-10-29
DE69818643T2 (de) 2004-10-07
BR9807814A (pt) 2000-02-22
CN1253551A (zh) 2000-05-17
IL131293A (en) 2003-07-31
JP2000511203A (ja) 2000-08-29
GEP20012555B (en) 2001-10-25
HUP0001802A2 (hu) 2001-05-28
EA002102B1 (ru) 2001-12-24
CZ295618B6 (cs) 2005-09-14
CA2282585C (en) 2006-06-06
TW513416B (en) 2002-12-11
DK0966448T3 (da) 2004-02-02
SI0966448T1 (en) 2004-04-30
PL335441A1 (en) 2000-04-25
IL131293A0 (en) 2001-01-28
HUP0001802A3 (en) 2001-07-30
DE69818643D1 (de) 2003-11-06
BG103723A (bg) 2001-05-31
HN1998000036A (es) 1999-08-23
CN1105111C (zh) 2003-04-09
HRP980107A2 (en) 1998-12-31
CA2282585A1 (en) 1998-09-03
IS5163A (is) 1999-08-24
CZ311199A3 (cs) 2000-02-16
AP9901632A0 (en) 1999-09-30
EP0966448A1 (en) 1999-12-29
YU40799A (sh) 2001-09-28
AU6823798A (en) 1998-09-18
SV1998000029A (es) 1998-12-11
JP3369189B2 (ja) 2003-01-20
CO4950513A1 (es) 2000-09-01
ID22850A (id) 1999-12-09
EP0966448B1 (en) 2003-10-01
NO994213D0 (no) 1999-08-31
NZ337121A (en) 2001-03-30
HU225852B1 (en) 2007-11-28
MY118612A (en) 2004-12-31
BR9807814B1 (pt) 2009-01-13
ATE251143T1 (de) 2003-10-15
KR20000075859A (ko) 2000-12-26
EA199900687A1 (ru) 2000-04-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK117399A3 (en) Pyrazine compounds, preparation method thereof, pharmaceutical composition containing them and their use
EP1650205B1 (en) Cyclohexanecarboxylic acid compound
US6503909B1 (en) Pyrazine compounds
CN107438604B (zh) 新吡啶化合物
JP2002509930A (ja) ベンゾ複素環ジスタマイシン誘導体、その製造方法および抗腫瘍薬としてのそれの使用
EP3700890B1 (en) Alcoxyamino derivatives for treating pain and pain related conditions
SK9592000A3 (en) Triazine compounds for treatment of cns disorders
US4609659A (en) 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy
JP2002517494A (ja) シンナモイルジスタマイシン類似誘導体、その製造方法及びその抗腫瘍剤としての使用
JPS59144765A (ja) ２−（１−ピペラジニル）ピリミジン、その製造方法およびそれを含む医薬組成物
EP0111151B1 (en) Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
NZ233928A (en) 1,2,4-triazolo(4,3-a)pyrazine derivatives and anticonvulsant compositions
EP0792879A1 (en) Hydrate for medicinal use
JP2002308773A (ja) ピラジン化合物
JPH09132560A (ja) ２−シアノ−３−メルカプトクロトンアミド
CN117586204A (zh) 异硒唑酮类化合物、其合成方法及用途
CN112851599A (zh) 一种具有双阳离子季铵盐结构的化合物及其制备方法和用途
KR20050019935A (ko) 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물
MXPA01001983A (en) Pyrazine compounds