KR20000075859A - 피라진 화합물 - Google Patents

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KR20000075859A
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Abstract

하기 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
〈화학식 I〉
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐, 나프틸 및 하나 이상의
할로겐 원자에 의해 치환된 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2및 -NHC(=O)Ra로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 -NRbRc, -NHC(=O)Ra및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, -C1-4알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 -C1-4알킬, -CN,
-CH2OH, -CH2ORd및 -CH2S(O)xRd로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서,
Ra는 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내며,
Rb및 Rc는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 및 C1-4알킬로부터 선택
되거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 더불어, 하나 이상의 C1-4
알킬로 추가 치환될 수 있는 6-원 질소 함유 헤테로사이클을 형성
하며;
Rd는 C1-4알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬
로부터 선택되며;
x는 0, 1 또는 2의 정수이며,
단, R2가 -NH2이고 R3및 R4모두 수소일 때, R1은
을 나타내지 않는다.

Description

피라진 화합물{Pyrazine Compounds}
본 발명은 중추신경계(CNS) 질병 및 장애 치료에 유용한 피라진 화합물군 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체, 그들을 포함하는 제약 조성물, 상기 질병 치료에 있어 그의 용도 및 제조 방법에 관한 것이다.
다수의 페닐 피라진 유도체가 선행 기술에 공지되어 있다. 예를 들면, 문헌[Synthesis (1987), (10), 914-915]에는 특히 3-(4-클로로페닐)-피라진아민을 포함하여 페닐 피라진 유도체가 기술되어 있다. 그러나, 선행 기술 문헌에는 어떠한 약학적인 유용성도 기술되어 있지 않다.
본 발명은 나트륨 통로 차단제인 일련의 피라진 유도체에 관한 것이다. 특히 이 화합물은 우수한 항경련제이므로 간질과 같은 CNS 질병의 치료에 유용하다.
따라서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체를 제공한다;
상기 식에서,
R1은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐, 나프틸 및 하나 이상의
할로겐 원자에 의해 치환된 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
R2는 -NH2및 -NHC(=O)Ra로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 -NRbRc, -NHC(=O)Ra및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, -C1-4알킬(바람직하게는 메틸), 하나 이상의 할로겐 원자로
치환된 -C1-4알킬(바람직하게는 메틸), -CN, -CH2OH, -CH2ORd및 -CH2S(O)xRd로
구성된 군으로부터 선택되며;
여기서,
Ra는 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내며,
Rb및 Rc는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 및 C1-4알킬로부터
선택되거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 더불어, 하나 이상의
C1-4알킬로 추가 치환될 수 있는 6-원자 질소 함유 헤테로사이클을
형성하며;
Rd는 C1-4알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬
로부터 선택되며;
x는 0, 1 또는 2의 정수이며;
단, R2가 -NH2이고 R3및 R4모두 수소일 때, R1은
을 나타내지 않는다.
약학적으로 허용가능한 유도체라 함은 화학식(I) 화합물의 임의의 약학적으로 허용가능한 염 또는 용매화물, 또는 이를 환자에게 투약했을 때 화학식(I)의 화합물 또는 그의 활성 대사물 또는 잔기(예로, 전구약물)를 (직접 또는 간접으로) 제공할 수 있는 임의의 다른 화합물을 의미한다. 화학식(I)의 화합물에 관하여 하기에 언급한 사항은 화학식(I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
적절한 전구약물은 당업계에 상당히 공지되어 있으며, 이에는 예를 들면 화학식(I) 화합물의 질소 중 어느 것에 N-아실 유도체, 예를 들면 아세틸, 프로피오닐 등과 같은 간단한 아실 유도체 또는 R-O-CH2-N 또는 R-O-C(O)-N와 같은 기가 포함된다.
본원에서 사용된 용어 할로겐 원자는 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함한다.
본원에서 사용된 용어 C1-4알킬은 탄소수 1 내지 4를 갖는 직쇄 및 분지쇄 알킬기를 포함하며, 특히 메틸 및 이소프로필이 포함된다.
용어 C3-7시클로알킬에는 탄소수 3 내지 7을 갖는 기를 포함하며 특히 시클로프로필이 포함된다.
본원에서 사용된 용어 헤테로사이클은 적어도 하나의 질소 헤테로원자, 바람직하게는 2개의 질소 헤테로원자를 함유하는 6 원자 헤테로사이클을 포함한다. 특히 적합한 헤테로사이클은 피페라지닐이다.
R1은 치환되지 않은 나프틸 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐로부터 적합하게 선택된다. 특히 R1은 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 페닐, 예를 들면 디- 또는 트리-할로겐화 페닐을 나타낸다. 바람직한 R1의 할로겐 치환체는 염소이다. 적절하게는 R1은 2,3,5-트리클로로페닐, 2.3-디클로로페닐, 2.5-디클로로페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸로부터 선택된다. R1이 2,3,5-트리클로로페닐인 것이 특히 바람직하다.
적절하게는 R2는 -NH2, 이소프로필카르보닐아미노 및 시클로프로필카르보닐아미노로부터 선택된다. R2는 -NH2가 바람직하다.
적절하게는 R3는 수소, -NH2, 디메틸아미노, 4-메틸-1-피페라지닐, 아세트아미도, 이소프로필카르보닐아미노, 시클로프로필카르보닐아미노이다. R3는 -NH2가 바람직하다.
적절하게는 R4는 수소, -CN, -CH2OH 또는 메틸로부터 선택된다. R4는 바람직하게는 -CH2OH이며 또는 더욱 바람직하게는 수소이다.
더욱 바람직하게는, R2및 R3는 모두 -NH2이다.
화학식(I) 화합물의 바람직한 부류에는 R1, R2및 R3는 상기에 정의된 대로이고 R4는 수소, -C1-4알킬(바람직하게는 메틸) 및 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 -C1-4알킬(바람직하게는 메틸)로부터 선택되는 것들이 포함된다.
바람직한 화학식(I)의 화합물은 R1이 2,3,5-트리클로로페닐이고; R2가 -NH2이고; R3가 -NH2이고; 그리고 R4가 수소인 것이다.
본 발명의 구체적인 실시태양에 따라, 화학식(Ia)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 얻어진다.
여기서,
Hal은 불소, 염소, 브롬 및 요오드로부터 선택된 할로겐 원자를 나타내며;
n은 2 또는 3이며;
R2는 -NH2및 -NHC(=O)Ra로 구성된 군으로부터 선택되며;
R3는 -NRbRc, -NHC(=O)Ra및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
R4는 수소, -C1-4알킬(바람직하게는 메틸), 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 -C1-4알킬(바람직하게는 메틸), -CN, -CH2OH, CH2ORd및 -CH2S(O)xRd로 구성된 군으로부터 선택되며;
여기서
Ra는 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내며, 그리고
Rb및 Rc(동일 또는 상이할 수 있음)는 수소 및 C1-4알킬로부터 선택되거나, 이들이 부착되는 질소 원자와 더불어, 6-원자 질소 함유 헤테로사이클을 형성하며, 상기 헤테로사이클은 하나 이상의 C1-4알킬로 추가 치환될 수 있다;
Rd는 C1-4알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬로부터 선택되며;
x는 0, 1 또는 2의 정수이다.
상기에서 정의된 화학식(Ia)에 대한 R2, R3및 R4는 실질적으로 상기에서 처럼 화학식(I)에 관련된 것으로 기술되어 있음을 알 수 있다.
화학식(Ia)에서 특히 적당하게는, R2및 R3모두가 -NH2를 나타낸다. 적합하게는 R4는 -CN, 메틸이며 또는 더욱 적당하게는 -CH2OH이거나 훨씬 더 적당하게는 수소를 나타낸다.
적합하게는 화학식 (Ia)의 Hal은 염소를 나타낸다. 적절하게는 n은 3이며 적당하게는 형성된 삼-치환은 하기 화학식(Ib)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체를 나타낸다.
여기서 R2, R3및 R4는 실질적으로 상기에서 처럼 화학식(Ia)에 관련된 것으로 기술되어 있다.
본 발명의 바람직한 화합물로는
2,6-디아미노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진,
2,6-디아미노-3-(2,5-디클로로페닐)피라진,
2,6-디아미노-3-(1-나프틸)피라진,
2,6-디아미노-3-(2-나프틸)피라진,
2-아미노-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-디메틸아미노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-디메틸아미노-3-(1-나프틸)피라진,
2,6-디클로로프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-시클로프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2,6-디이소프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-이소프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-이소프로필카르보닐아미노-6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-시클로프로필카르보닐아미노-6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,5-디클로로페닐)피라진,
2-아미노-6-아세트아미도-3-(2-나프탈렌)피라진,
5-메틸-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
5-시아노-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진,
및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 있다.
5-히드록시메틸-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체 화합물이 더욱 바람직하다.
본 발명에 따른 특히 바람직한 화합물로는 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 및 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 있다.
본 발명은 상기에 언급한 구체적이며 바람직한 거의 모든 조합을 포괄한다고 이해될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 항경련제로서 특히 유용하다. 그러므로 이들은 간질을 치료하는 데 유용하다. 이들은 간질을 앓고 있는 숙주, 일반적으로 인간의 상태를 호전시키는 데 사용될 수 있다. 이들은 숙주의 간질 증세를 완화시키는 데 사용될 수 있다. “간질”은 다음과 같은 간질 발작을 포함하게 된다;-단순한 부분적 발작, 복잡한 부분적 발작, 2차적 전신 발작, 결여 발작을 포함하는 전신 발작, 간대성 근경련성 발작, 간대성 발작, 강장성 발작, 강장성 간대성 발작 및 이완성 발작.
화학식(I)의 화합물은 한편으로 조울증이라고 알려져 있는 쌍극 장애의 치료에도 또한 유용하다. 쌍극 장애 I 또는 II 형을 치료할 수 있다. 그러므로 화학식(I)의 화합물은 쌍극 장애를 겪고 있는 환자의 상태를 호전시키는 데 사용될 수 있다. 이들은 숙주의 쌍극 장애 증세를 완화시키는 데 사용될 수 있다. 또한 화학식(I)의 화합물은 단극 우울증을 치료하는 데 사용될 수도 있다.
화학식(I)의 화합물은 진통제로서 유용하다. 그러므로 이들은 통증 치료 또는 예방에 유용하다. 이들은 통증을 겪고 있는 숙주, 일반적으로 인간의 상태를 호전시키는 데 사용될 수 있다. 이들은 숙주의 통증을 완화시키는 데 사용될 수 있다. 그러므로, 화학식(I)의 화합물은 급성 통증, 예를 들면 근육골격 통증, 수술 후 통증 및 수술 통증, 만성 통증, 예를 들면 만성 염증통(예로, 류마티스성 관절염 및 골관절염), 신경 장애 통증(예로, 헤르페스성 후 신경통, 삼차 신경통 및 교감신경적으로 지속되는 통증) 및 암 및 섬유성 근육통에 관련된 통증을 치료하는 데 선점의 진통제로서 사용될 수 있다. 또한 화학식(I)의 화합물은 편두통에 관계된 통증의 치료 또는 예방에 사용될 수도 있다.
또한 화학식(I)의 화합물은 비궤양성 소화불량, 비심장성 가슴 통증 및 특히 과민성 배변 증후군을 포함하는 기능성 배변 장애의 치료에도 유효하다. 과민성 배변 증후군은 복부 통증이 있고 유기적 질병에 대한 어떠한 증거도 없이 배변 습관이 바뀐 것을 특징으로 하는 위장 장애이다. 그러므로, 화학식(I)의 화합물은 과민성 배변 증후군과 관련된 통증을 완화시키는 데 사용될 수 있다. 그러므로, 과민성 배변 증후군을 앓고 있는 환자의 상태를 호전시킬 수 있다.
또한 화학식(I)의 화합물은 신경 퇴행성 질병, 예를 들면 알쯔하이머 병, ALS, 운동 뉴런 장애 및 파키슨 병의 치료에도 유용할 수 있다. 화학식(I)의 화합물은 또한 신경 보호 및 발작, 심작동 정지, 폐 바이패스(bypass), 외상성 뇌 손상, 척수 손상등에 따르는 신경 퇴행의 치료에도 유용할 수 있다.
또한, 화학식(I)의 화합물은 의존증-유발 약제에 대한 의존성을 예방 또는 감소시키거나, 이에 대한 내성 또는 역 내성을 예방 또는 감소시키는 데도 유용하다. 의존증 유발 약제의 예로는 아편양제제(예로, 모르핀), CNS 억제제(예로, 에탄올), 각성제(예로, 코카인) 및 니코틴이 포함된다.
그러므로, 실질적으로 상기에서 서술된 것과 같은 질병의 치료에 사용하기 위한 의약품 제조에 있어서 화학식(I) 화합물의 용도 또한 본 발명에 의해 제공된다. 또한, 본 발명은 실질적으로 상기에서 서술된 것같은 질병을 앓고 있거나, 이에 민감한 환자의 치료법을 포함하며, 상기 방법은 화학식(I)의 화합물을 치료상 효과적인 정도로 환자에게 투여하는 것을 포함한다. 본원에 사용된 용어“치료”는 구축된 질병의 치료 및 이들로부터의 예방을 포함한다.
특히 본 발명에 따른 화합물은 간질 및 쌍극 질병, 특히 간질의 치료에 유용하다.
숙주, 특히 인간에 투여되는 화학식(I)의 화합물 또는 이들로부터의 염의 정확한 투여양은 보조 의사의 책임일 것이다. 그러나, 사용되는 양은 환자의 나이 및 성별, 치료되어야 할 정확한 상태 및 그 심각성, 및 투여방법을 포함하여 여러가지 인자에 의해 영향을 받을 것이다.
화학식(I)의 화합물 및 그 염은 유리 염기로 계산했을 때, 하루에 체중 kg 당 0.1 내지 10mg의 양으로, 바람직하게는 하루에 체중 kg 당 0.5 내지 5mg의 양으로 투여될 수 있다. 성인에 대한 투여량 범위는 유리 염기로 계산했을 때, 일반적으로 5 내지 1000mg/일, 예를 들면 5 내지 200mg/일이며, 바람직하게는 10 내지 50mg/일이다.
화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체가 원료 화학물질로써 투약될 수도 있지만, 그것을 약품 제제로 공급하는 것이 바람직하다. 본 발명의 제제는 하나 이상의 수용가능한 담체 또는 그를 위한 희석제 및 임의의 다른 치료 성분과 더불어 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 유도체로 구성된다. 담체(들)는 제제의 다른 성분들과 배합될 수 있으며 그로부터 환자에게 유해하지 않다는 의미에서“수용가능”해야 한다.
비록 가장 적절한 방법은 예로, 환자의 상태 및 질병에 따라 좌우될 수 있지만, 제제는 경구 투여, 비경구 투여(예로 주사에 의한 또는 데포 정제에 의한 피하 투여, 피부내 투여, 초내 투여, 예로 데포 및 정맥 내에 의한 척수강 내의 투여를 포함함), 직장 및 국소 투여(피부, 구강 및 혀 밑 투여 포함)에 적합한 것들이 포함된다. 제제는 편리하게 1회 투여량 형태로 공급될 수 있으며 제약 업계에 잘 알려진 임의의 방법으로 제조될 수 있다. 모든 방법은 화학식(I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염(“활성 성분”)을 하나 이상의 보조 성분으로 구성된 담체와 배합하는 단계를 포함한다. 일반적으로, 제제는 활성 성분이 액체 담체 또는 미세하게 세분된 고체 담체 또는 이들 둘다와 균일하며 친밀하게 배합되도록 하며, 이어서, 필요하다면, 제품을 원하는 제제로 성형하여 제조된다.
경구 투여에 적절한 본 발명의 제제는 개별 단위, 예를 들면 각각 미리 측정된 양의 활성 성분을 함유하는 캡슐, 카시에낭 또는 정제(예로, 특히 소아과적인 투여를 위한 씹을 수 있는 정제)로서; 분말 또는 입자로서; 용액 또는 수성액 또는 비-수성액 중의 현탁액으로서; 또는 수중 유적형 액상 유화액 또는 유중 수적형 액상 유화액으로서 제공될 수 있다. 또한 활성 성분은 대형환제, 저제 또는 페이스트로 제공될 수도 있다.
정제는 임의로 하나 이상의 보조 성분과 함께 압축 또는 성형에 의해 제조될 수 있다. 압축 정제는 임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제, 윤활성 표면 활성 또는 분산제와 혼합된, 자유 유동 형태, 예를 들면 분말 또는 입자의 활성 성분을 적절한 기계에서 압축함으로써 제조될 수 있다. 성형 정제는 불활성 액체 희석제에 의해 습윤된 분말화된 화합물의 혼합물을 적절한 기계에서 성형함으로써 제조될 수 있다. 정제는 이로부터 활성 성분이 서서히 또는 조절되면서 유리되도록 임의로 코팅하거나 스코어(score)할 수 있으며 제제화할 수 있다.
비경구 투여를 위한 제제는 항-산화제, 완충제, 정균제 및 목적하는 환자의 혈액과 제제가 등장액이 되게 하는 용질을 포함할 수 있는 수성 및 비-수성의 멸균 주사 용액; 및 현탁화제 및 증점화제를 포함할 수 있는 수성 및 비-수성 멸균 현탁액을 포함한다. 제제는 1회 투여량 또는 다회 투여량 용기, 예를 들면 밀봉된 앰플 및 바이알로 제공될 수 있으며 사용하기 직전에 멸균 액체 담체, 예를 들면 주사용 증류수을 부가하기만하면 되도록 동결-건조된(얼림건조된(lyophilised)) 상태로 저장될 수 있다. 즉석 주입 용액 및 현탁액은 상기에 기술되었던 종류의 멸균 분말, 입자 및 정제로부터 제조될 수 있다.
직장 투여를 위한 제제에서는 통상적인 담체, 예를 들면 코코아 버터, 경화유 또는 폴리에틸렌 글리콜을 좌약으로 공급할 수 있다.
경구 국소 투여, 예를 들면 구강 또는 혀밑으로 국소적인 투여를 위한 제제로는 착향 기재, 예를 들면 수크로스 및 아카시아 또는 트라가컨트 중의 활성 성분을 함유하는 로젠지(lozenge), 및 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아와 같은 기재 중의 활성 성분을 함유하는 파스틸(pastille)을 포함한다.
또한 본 발명의 화합물은 데포 제제로써 제조될 수도 있다. 그러한 장기 활성 제제는 이식(예를 들면 피하지방 또는 근육내적으로)에 의해 또는 근육내 주사에 의해 투여될 수 있다. 그러므로, 예를 들면 본 발명의 화합물은 적절한 중합성 또는 소수성 물질(예를 들면 수용가능한 오일 중의 유화제로서) 또는 이온 교환 수지과 함께 제제화되며, 거의 녹지 않는 유도체, 예를 들면 거의 녹지 않는 염으로써 형성될 수 있다.
특히 상기에서 언급된 성분과 더불어, 제제는 당해 제제의 형태와 관련되어 업계에 통상적인 다른 제제를 포함할 수 있으며, 예를 들면 경구 투여를 위해 적절한 것들이 착향제로 포함될 수 있다.
바람직한 단위 용량 제제는 상기에서 기술한 것처럼, 활성 성분의 효과적인 일용량 또는 그의 적합한 일부분을 포함하는 것들이다. 유리 염기로 계산했을 때, 이는 좋게는 5mg 내지 1000mg, 더욱 좋게는 5mg 내지 200mg(예로, 5, 25 내지 100mg) 및 가장 좋게는 10mg 내지 50mg일 것이다.
화학식(I)의 화합물을 다른 치료제와 함께 사용할 경우, 화합물은 임의의 간편한 방법에 의해 연속적으로 또는 동시에 투여될 수 있다.
화학식(I)의 화합물(물론 화학식(Ia) 및 (Ib)의 화합물도 역시 포함됨) 및 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 용매화물은 유사한 예의 제조에 대해 당업계에 잘 알려져 있는 방법으로 제조할 수 있다. 특히, 화학식(I)의 화합물은 하기에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있으며, 이는 본 발명의 또다른 일면이 된다. 하기 과정에서, 만약 특별한 지시가 없다면, R1, R2, R3및 R4는 화학식(I)에 대해 상기에서 정의된 것과 같다.
일반적인 과정(A)에 따라서, 화학식(I)의 화합물은 적절한 반응 조건 하에서 화학식(II)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
여기서, Hal(B)는 할로겐 원자, 적절하게는 염소를 나타낸다. 예를 들면, Hal(B)는 용매, 예를 들면 에탄올에서 적절한 아민과 반응하여 -NRbRc로 전환될 수 있다.
화학식(II)의 화합물은 적절하게는 화학식(IV) R1B(OH)2의 화합물과 반응함으로써 화학식(III)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
화학식(IV) R1B(OH)2의 화합물의 예로는 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산, 2,3-디클로로벤젠 붕산, 2,5-디클로로벤젠 붕산, 1-나프탈렌 붕산 및 2-나프탈렌 붕산이 포함된다. 적당하게는, 상기 화학식(III)의 Hal(A)는 Hal(B)보다 더욱 반응적이며 적절하게는 Hal(A)는 브롬 및 요오드로부터 선택되는 반면, Hal(B)는 염소가 적합하다. 화학식(IV)의 화합물은 시판 가능하거나 하기에 첨부되는 실시예에서 더욱 상세히 기술된 것처럼 시판되는 벤젠 유사체, 예로 1-브로모-2,3-디클로로벤젠 또는 2-브로모-4,6-디클로로아닐린으로부터 적절히 제조될 수 있다.
화학식(III)의 화합물은 실온에서 몇 시간 동안 교반하면서 화학식(V)의 화합물을 추가 할로겐화함으로써, 예를 들면 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화 제제와 반응함으로써 적절히 제조될 수 있다.
화학식(V)의 화합물은 R2H와 반응함으로써 화학식(VI)의 디-할로 화합물로부터 제조될 수 있으며,
상기에서 Hal(B) 및 Hal(C)는 동일 또는 상이한 할로겐 치환체일 수 있다. 적합하게는, Hal(B) 및 Hal(C) 모두 염소이다. 화학식(VI)의 화합물은 시판 가능하다.
추가적 일반 공정(B)에 따라, 화학식(I)의 화합물은 상기에 언급된 화학식(IV)의 화합물과 반응함으로써 화학식(VII)의 화합물로부터 제조될 수 있으며
여기서, Hal은 할로겐 원자, 적절하게는 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
상기 R3및 R4모두가 수소를 나타내는 경우에, 화학식 (VII)의 화합물은 시판 가능하다. 다른 한편으로는, 화학식 (VII)의 화합물은 화학식(VIII)의 화합물로부터 제조될 수 있으며,
상기에서 Y는 R3로 쉽게 전환될 수 있는 기이다. 예를 들면, Y가 NH2를 나타내는 경우, 이것은 아세틸화 제제, 예를 들면 아세트산 무수물의 존재 하에 환류시켜 -NHC(=O)CH3로 전환될 수 있다.
화학식(VIII)의 화합물은 적합한 조건 하에서 R2H와 반응함으로써 화학식(IX)의 화합물로부터 제조될 수 있다. 예를 들면, 화학식(IX)의 화합물은 오토클레이브에서 몇 시간 동안 암모니아와 반응할 수 있다.
화학식(IX)의 화합물, 차례료 상기에서 언급한 화학식(VI)의 시판 가능한 화합물로부터 순차적으로 제조될 수 있는 화학식(X)의 화합물로부터 제조될 수 있다.
추가 과정 C에 따라, R2가 NH2를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 화학식(XI)의 화합물 또는 그의 염을 통상적인 과정, 예를 들면 화학식(XI) 화합물의 염을 적절한 용매, 예를 들면 메탄올과 같은 알코올에서 수산화 리튬으로 중화시킴으로써 (이 조건하에서 화학식(I)의 화합물로의 자발적인 산화가 일어남), 고리화 및 산화에 의해 제조될 수 있다.
화학식(XI)의 화합물은 화학식 (XII) R1C(O)H의 화합물을 하기 화학식(XIII)의 화합물, 또는 그의 염과 시안화물 원, 예를 들면 시안화 칼륨의 존재 하에 반응시킴으로써 제조될 수 있다.
R1이 트리할로-치환 페닐인 화학식(XII)의 화합물, 예로 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드는 공지되어 있으며, WO 95/07877에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다. R1이 다른 치환체를 나타내는 화합물은 공지되어 있거나 공지 화합물의 제조를 위한 공지 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식(XIII)의 화합물, 예를 들면 아미노아세트아미딘은 공지 과정, 예를 들면 문헌[Chem. Berichte, 89, 1185(1956)]에 기술된 과정에 따라 제조될 수 있다.
추가 공정 D에 따라, 화학식(I)의 화합물은 적절한 반응 기술을 도입함으로써 화학식(I)의 대응 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들며, R3가 NHC(=O)Ra를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 가수분해, 예를 들면 수성 염산과의 반응에 의해 R3가 -NH2을 나타내는 화합물로 전환될 수 있다. 또한, R4가 수소를 나타내는 화학식(I)의 화합물은 우선 할로겐화제, 예를 들면 N-브로모숙신이미드와 반응하여 할로겐화하고 이어서 적절한 시안화 이온 원, 예를 들면 시안화 나트륨 및 시안화 구리(I)의 혼합물과 반응함으로써 R4가 -CN을 나타내는 화합물로 전환될 수 있다. 또한, R4가 CN을 나타내는 화학식(I)의 화합물은 R4가 -CN 화합물과 디이소부틸알루미늄 수소화물을 톨루엔에서 반응시킨 후, 가수분해시킴으로써 제조될 수 있는 포르밀 유도체를 거쳐 -CH2OH를 나타내는 화합물로 전환될 수 있다. 이어서, 포르밀 유도체를 예를 들면 에탄올에서 소듐 붕수소화물을 사용하여 -CH2OH로 환원시킨다. R4가 -CH2OH를 나타내는 화합물은 알킬화에 의해 R4가 -CH2ORd를 나타내는 화합물로 전환될 수 있다. 또한, R4가 -CN을 나타내는 화학식 (I)의 화합물은 R4가 상기와 같이 제조된 포르밀 유도체를 거쳐 메틸을 나타내는 화합물로 전환될 수 있고, 이어서 p-톨루엔술폰히드라지드와 반응한 후 클로로포름/테트라히드로퓨란에서 카테콜보란과 반응함으로써 토실히드라존으로 전환된다.
상기에 언급된 다양한 일반적인 방법은 필요한 화합물을 단계적으로 형성해가는 임의 단계에서 목적하는 기를 도입하는 데 유용할 수 있으며, 이런 일반적 방법은 상기 다-단계 공정의 다른 방법들과 조합될 수 있다. 물론 다-단계 공정의 반응 순서는 사용된 반응 조건이 최종 산물에서 필요로하는 분자 중의 기에 영향을 주지 않도록 선택되어져야 한다.
본 발명을 설명하기 위해 하기 실시예를 제공하나, 이것으로 한정해서는 안된다.
〈실시예 1〉
2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
1. 2,3,5-트리클로로브로모벤젠
아질산 나트륨(3.88g, 0.056mole)을 10℃ 이하에서 교반된 농축 황산 (28.16ml)일부 첨가했다. 빙초산(126ml)의 2-브로모-4,6-디클로로아닐린(12g, 0.05mole, 란카스터(Lancaster)사로부터 구입)용액을 10℃ 이하의 온도로 유지하면서 첨가했다. 혼합물을 10℃ 이하에서 1시간 동안 교반하고 이어 농축 염산(101.05ml)의 염화 제일구리의 교반된 용액 (10.11g, 0.10mole)의 교반된 용액에 실온에서 서서히 첨가했다. 이어서, 혼합물을 실온에서 17시간 동안 교반했다. 생성물을 여과시키고, 물(3×50ml)로 세척하고, 클로로포름(150ml)에 용해시키고, 무수 마그네슘 황화물로 건조시키고 여과시킨 후 목적 산물을 얻기 위해 여과액을 진공에서 증발시켰다. 수율 10g(77%), 융점 55-57℃.
2. 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산
무수 에테르(33ml) 및 브로모에탄(4.73ml, 7.31g, 0.067mole)의 2,3,5-트리클로로브로모벤젠(8.60g, 0.033mole) 용액을 실온에서 무수 에테르(21.50ml)의 마그네슘 터닝(turning) (2.80g, 0.12mole)현탁액에 적가했다. 혼합물을 0.50시간 동안 환류하고 실온으로 냉각시켰다. 이어서 혼합물을 질소 하에서 -60℃ 이하의 온도를 유지하면서 건조 에테르(8.60ml)의 트리메틸보레이트(5.16ml, 5.16g, 0.05mole) 용액에 적가했다. 이것을 실온으로 철야 가온하고 이어서 얼음-수조에서 냉각시킨 후 2M 염산(10ml)로 처리했다. 에테르 층을 분리하고, 물(2×20ml)로 세척하고, 무수 마그네슘 황화물로 건조시키고, 여과시킨 후 여과물을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 40-60℃ 석유 에테르로 연화시킨 후, 여과하고 진공에서 건조했다. 수율 4.57g(61%), 융점 257-260℃.
방법 A
3. 2-클로로-6-아미노-피라진
0.880 암모니아(500ml)의 2,6-디클로로피라진(100g, 0.67mole, 란카스터사로부터 구입) 현탁액을 교반한 후 유리가 배열된 오토클레이브에서 150℃ 및 20atm에서 16시간 동안 가열했다. 냉각시킨 혼합물을 여과하고 물(200ml)로 잘 세척한 후 건조했다. 생성물을 클로로포름으로부터 재결정화했다. 수율 41.98g(48%), 융점 150-152℃.
4. 2-클로로-3-브로모-6-아미노피라진 및 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진
클로로포름(1940ml)의 2-클로로-6-아미노피라진(20g, 0.15mole) 용액을 -5℃ 내지 0℃에서 교반했다. N-브로모숙신이미드(27.58g, 0.15mole)을 온도를 -5 내지 0℃로 유지하면서 일부분 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고 3.5시간 동안 교반했다. 이어서 혼합물을 수성 포화 소듐 바이카보네이트(1×300ml), 이어 물(1×500ml)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 용출물로 클로로포름을 사용하여‘플래쉬 크로마토그래피’에 의해 잔여물을 정제했다. 2-클로로-3-브로모-6-아미노피라진의 수율 13.89g(43%), 융점 146-147℃. 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진의 수율 4.90g (15%), 융점 124-125℃.
5. 2-아미노-6-클로로-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
무수 에탄올(2.05ml)의 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산(1.62g, 7.18×10-3mole) 용액을 벤젠(10.20ml)/2M 수성 소듐 카보네이트(5.50ml)의 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진(1g, 5.1×10-3mole) 및 테트라키스(tetrakis)(트리페닐포스핀)팔라듐 (O)(0.334g, 2.89×10-4mole)의 혼합물에 서서히 첨가했다. 혼합물을 17시간 동안 환류했다. 냉각시킨 반응 혼합물을 진공에서 증발시키고 이어 클로로포름(50ml)로 추출했다. 클로로포름 층을 물(2×30ml)로 세척하였으며 무수 무그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시킨 후 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 잔여물을 40-60℃ 석유 에테르로 연화시키고 여과시킨 후 진공에서 건조시켰다. 수율 0.205g(14%), 융점 211-214℃.
6. 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
무수 에탄올(4ml) 및 0.880 수성 암모니아(8.24ml)의 2-아미노-6-클로로-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.3g, 9.71×10-4mole) 현탁액을 교반시키고 180℃ 오토클래이브에서 44시간 동안 가열했다. 냉각시킨 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔여물을 클로로포름(3×30ml)으로 추출했다. 혼합된 클로로포름 추출액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시킨 후 여과액을 진공 하에서 증발시켰다. 용출액으로 클로로포름:메탄올을 98:2로 한 클로로포름을 사용하여‘플래쉬 크로마토그래피’로 잔여액을 정제했다. 생성물을 40-60℃ 석유 에테르로 연화시키고 여과시킨 후 진공에서 건조시켰다. 수율 0.155g(56%), 융점 178-180℃.
방법 B
7. 2,6-디아미노-3-브로모피라진
무수 에탄올(150ml) 및 0.880 암모니아(375ml)의 2-클로로-3-브로모-6-아미노피라진(15g, 0.072mole) 현탁액을 교반하고 160℃ 및 20atm의 오토클래이브에서 16시간 동안 가열했다. 냉각된 혼합물을 진공에서 증발시키고 뜨거운 메탄올(3×100ml)로 추출했다. 혼합된 메탄올 추출액을 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 뜨거운 클로로포름으로 용해시켰으며 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 40-60℃ 석유 에테르로 연화시키고 여과시킨 후 진공에서 건조시켰다. 수율 5.51g(40%), 융점 176-178℃.
8. 2-아미노-3-브로모-6-아세트아미도피라진
무수 1,1-디메톡시에탄(168ml) 및 아세트산 무수물(7.91ml, 8.56g, 0.084mole)의 2,6-디아미노-3-브로모피라진(10.50g, 0.056mole) 혼합물을 질소 존재 하에 2.5시간 동안 환류시켰다. 냉각시킨 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 에테르로 연화시키고, 여과시켰으며 진공에서 건조시켰다. 수율 10.31g(80%), 융점 218-221℃.
9. 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
벤젠(60.90ml) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)의 2-아미노-3-브로로-6-아세트아미도피라진(7.00g, 0.03mole) 혼합물을 질소 하의 실온에서 10분 동안 교반했다. 2M 수성 소듐 카보네이트(30.24ml)을 혼합물에 첨가하고 이어서 무수 에탄올(7.07ml)의 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산(6.83g, 0.03mole) 용액을 첨가하고 혼합물을 질소 하에서 17시간 동안 환류했다. 이어서 무수 에탄올의 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산을 추가로 동량 첨가하고 혼합물을 추가 7.50시간 동안 환류시켰다. 마지막으로, 무수 에탄올의 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산을 다시 동량 혼합물에 첨가하고 17시간 동안 환류를 계속했다. 냉각시킨 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 잔여물을 클로로포름(150ml)에서 용해시켰으며 수성 포화 소듐 바이카보네이트(1×100ml) 및 물(1×100ml)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공 하에서 잔여액을 증발시켰다. 용출액으로 클로로포름:메탄올을 98:2로 한 클로로포름을 사용하여‘플래쉬 크로마토그래피’로 정제했다. 수율 3.02g(30%), 융점 200-203℃.
10. 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
12M 염산(1.31ml) 및 물(4.04ml)의 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(2.97g, 8.96×10-3mole) 현탁액을 1.75시간 동안 환류했다. 이어서 냉각시킨 혼합물을 0.880 수성 암모니아(5ml)로 염기화하고 클로로포름(3×50ml)으로 추출했다. 혼합된 클로로포름 추출액을 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시킨 후 여과액을 80℃ 진공 하에서 증발시켰다. 수율 2.29g(88%), 융점 178-180℃.
방법 C
11. 2-{[시아노-(2,3,5-트리클로로페닐)-메틸]아미노}-아세트아미딘 히드로브로마이드
아미노아세트아미딘 디히드로브로마이드(162.1g, 0.774mole)을 실온에서 메탄올(2.43L)의 2,3,5-트리클로로벤즈알데히드(200.0g, 0.851mole) 용액에 일부분 첨가했다. 일단 첨가가 완료되면 시안화 칼륨(50.4g, 0.774mole)을 형성된 혼합물에 일부분 첨가했다. 이어서 현탁액을 50℃로 가온하기 전에 25℃에서 4시간 동안 교반했다. 혼합물을 50℃에서 24시간 동안 교반한다. 이어서 메탄올을 진공에서 제거하고, 형성된 고체를 물(1.5L) 및 에틸 아세테이트(2,5L)로 현탁시키고 여과로 집적했다. 이어서 목적 산물을 얻기 위해 고체를 50℃ 진공 하에서 철야 건조시켰다. 수율 96.31g(33.4%),1H nmr(d-6 DMSO) δ/ppm 8.72(3H, br, NH); 7.99(1H, d, J 2.3Hz, ArH); 7.79(1H, d, J 2,3Hz, ArH); 5.39(1H, d, J 10.6Hz, ArCH(CN)NH); 4.35(1H, m, ArCH(CN)NH); 3.56(2H, d, J 6.4Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).
12. 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
2-{[시아노-(2,3,5-트리클로로페닐)-메틸]-아미노}-아세트아미딘 히드로브로마이드(95.36g, 0.256mole)를 실온에서 메탄올(1.9L)의 수산화리튬 단수화물 (16.11g, 0.384mole) 용액에 일부분 첨가했다. 형성된 용액을 진공에서 건조될 때까지 증발시키기 전에 실온에서 3시간 동안 교반했다. 형성된 고체를 물(1.5L)에 현탁시키고 여과로 집적했다. 50℃에서 진공 건조시킨 후, 조 물질을 목적 산물을 얻기 위해 톨루엔으로부터 재결정화시킴으로써 정제했다. 수율 69.51g(93.8%), 융점 178-180℃.
〈실시예 2〉
2,6-디아미노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진
1. 2,3-디클로로벤젠 붕산
무수 테트라히드로퓨란(44.24ml)의 1-브로모-2,3-디클로로벤젠(20g, 0.088 mole, 알트리히(Aldrich)사로부터 구입)용액을 온도를 -65℃ 이하로 유지시키면서, 무수 테트라히드로퓨란(16ml)의 n-부틸리튬(헥산 중의 1.6M, 66.36ml, 0.11mole) 용액에 적가했다. 형성된 연노란색 현탁액을 -78℃에서 75분 동안 교반했다. 트리메틸보레이트(13.28ml, 12.16g, 0.12mole)을 -55℃ 이하로 온도를 유지하면서 적가했다. 형성된 연노란색 용액을 실온으로 철야 가온시켰다. 과량의 n-부틸리튬을 물(30ml)로 분해시키고 반응 혼합물을 진공에서 증발시켰다. 형성된 잔여물을 물에 현탁시키고 2M 염산(10ml)으로 산화시켰다. 불용성 고체를 여과시키고 물로 잘 세척한 후 건조시켰다. 고체를 60-80℃ 석유 에테르에 현탁시킨 후, 실온에서 10분 동안 교반시키고 여과 후 진공에서 건조시켰다. 수율 8.42g(50%), 융점 235-238℃.
2. 2-아미노-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진
본 화합물은 0.880 암모니아와 반응함으로써 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진으로부터, 실시예 1 방법 A와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.343g(26%), 융점 179-181℃.
3. 2,6-디아미노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진으로부터, 실시예 1 방법 A와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.195g, 융점 169-170℃.
〈실시예 3〉
2,6-디아미노-3-(2,5-디클로로페닐)피라진
1. 2,5-디클로로벤젠 붕산
본 화합물은 2,5-디클로로브로모벤젠(알트리히사로부터 구입)으로부터 실시예 2와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 2.19g(55%), 융점 278-280℃.
2. 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,5-디클로로페틸)피라진
본 화합물은 2-아미노-3-브로모-6-아세트아미도피라진으로부터, 실시예 1 방법 B와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.45g, 융점 152-154℃.
3. 2,6-디아미노-3-(2,5-디클로로페닐)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,5-디클로로페닐)피라진으로부터, 실시예 1 방법 B와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.123g, 융점 159-160℃.
〈실시예 4〉
2,6-디아미노-(1-나프탈렌)피라진
1. 2-아미노-6-클로로-3-(1-나프탈렌)피라진
본 화합물은 2-아미노-3-브로모-6-클로로피라진으로부터, 실시예 1 방법 A와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.709g(58%), 융점 138-139℃.
2. 2,6-디아미노-(1-나프탈렌)피라진
본 화합물은 0.880 암모니아와 반응함으로써 2-아미노-6-클로로-3-(1-나프탈렌)피라진 및 1-나프탈렌 붕산(란카스터사로부터 구입)으로부터, 실시예 1 방법 A 와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.167g(50%), 융점 180-183℃.
〈실시예 5〉
2,6-디아미노-3-(2-나프탈렌)피라진
1. 2-나프탈렌 붕산
본 화합물은 2-브로모나프탈렌(알트리히사로부터 구입)으로부터 실시예 2의 화합물과 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 1.71g(40%), 융점 280-282℃.
2. 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2-나프탈렌)피라진
본 화합물은 2-아미노-3-브로모-6-아세트아미도피라진으로부터, 실시예 1 방법 B와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.46g, 융점 235-237℃.
3. 2,6-디아미노-3-(2-나프탈렌)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2-나프탈렌)피라진으로부터, 실시예 1 방법 B와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.121g, 융점 168-70℃.
〈실시예 6〉
2-아미노-6-(4-메틸-1-피페라지닐)-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
실시예 1 방법 A의 2-아미노-6-클로로-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 (0.215g, 7.0×10-3mole) 및 1-메틸피페라진(5ml, 알트리히사로부터 구입)을 140℃에서 1시간 동안 가열했다. 혼합물을 진공에서 증발시키고 잔여물을 에탄올:디클로로메탄, 0-4%로 용출시키면서 ‘플래쉬 크로마토그래피’로 정제했다. 생성물을 디클로로메탄 및 헥산(10ml) 최소량으로 용해시키고, 노란색 니들을 얻기 위해 서서히 첨가했다. 수율 0.247g(95%), 융점 185℃.
〈실시예 7〉
2-아미노-6-디메틸아미노-3-(2,3-디클로로페닐)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-클로로-3-(2,3-디클로로페닐)피라진(실시예 2) 및 디메틸아민(알트리히사로부터 구입)으로부터 실시예 6의 화합물과 유사한 방법으로 제조되었다. 융점 147-148℃.
〈실시예 8〉
2-아미노-6-디메틸아미노-3-(1-나프탈렌)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-클로로-3-(1-나프탈렌)피라진(실시예 4)으로부터 실시예 6의 화합물과 유사한 방법으로 제조되었다. 융점 131℃.
〈실시예 9〉
2,6-디시클로프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 및 2-아미노-6-시클로프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
무수 피리딘(0.137ml), 4-디메틸아미노피리딘(0.114g) 및 시클로프로판카르보닐클로라이드(0.33g, 0.286ml, 3.14×10-3mole, 알트리히사로부터 구입)를 무수 테트라히드로퓨란(12ml)의 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(실시예 1) 용액에 첨가했으며 형성된 반응 혼합물을 90℃에서 2.50시간 동안 환류시켰다. 얻어진 현탁액을 실온으로 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 에틸아세테이트(3×20ml)로 추출하고, 물(2×20ml)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 15:25 내지 5:35의 헥산:에테르를 사용하여‘플래쉬 크로마토그래피’를 함으로써 잔여액을 정제했다. 2,6-디시클로프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진의 수율 0.340g(51%), 융점 212-214℃. 2-아미노-6-시클로프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진의 수율 0.174g(31%), 융점 240-244℃.
〈실시예 10〉
2,6-디이소프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 및 2-아미노-6-이소프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
본 화합물은 이소부티릴클로라이드(알트리히사로부터 구입)와 반응함으로써 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(실시예 1)으로부터, 실시예 9와 유사한 방법으로 제조되었다. 2,6-디이소프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진의 수율 0.313g(46%), 융점 227-229℃. 2-아미노-6-이소프로필카르보닐아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진의 수율 0.166g(29%), 융점 230-232℃.
〈실시예 11〉
2-이소프로필카르보닐아미노-6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
1. 2-이소프로필카르보닐아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(실시예 1) 및 동량의 이소부티릴클로라이드(알트리히사로부터 구입)로부터 실시예 9와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.120g, 융점 230-232℃.
2. 2-이소프로필카르보닐아미노-6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
염화 주석(0.182g, 0.0096mole)을 무수 에탄올(6.50ml)의 2-이소프로필카르보닐아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.13g, 3.24×10-4mole ) 현탁액에 첨가했으며 형성된 혼합물을 50-60℃에서 1시간 20분간 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 에틸아세테이트 (3× 20ml)로 추출시키고, 물(2×20ml)로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 99:1의 클로로포름:메탄올을 사용하여 잔여액을‘플래쉬 크로마토그래피’를 함으로써 정제했다. 수율 0.046g(40%), 융점 105-108℃.
〈실시예 12〉
2-시클로프로필카르보닐아미노-6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐피라진)
1. 2-시클로프로필카르보닐아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
본 화합물은 2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(실시예 1) 및 시클로프로필카르보닐 클로라이드(알트리히사로부터 구입)로부터 실시예 9와 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.387g(61%) N.m.r.(D6DMSO) δ: 0.53(2H, m), 0.7(2H, m), 1.75(1H, m), 2.18(3H, s), 7.43(1H, d), 7.87(1H, d), 9.22(1H, s), 10.36(1H, b), 10.83(1H, b).
2. 시클로프로필카르보닐아미노-6-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
본 화합물은 2-시클로프로필카르보닐아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진으로부터 실시예 11과 유사한 방법으로 제조되었다. 수율 0.120g (35%), 융점 188-190℃.
〈실시예 13〉
2-아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
무수 에탄올(1.5ml)의 2,3,5-트리클로로벤젠 붕산(1.54g, 6.82mmol) 용액을 벤젠(10.5ml)/2M 수성 소듐 카보네이트(4.54ml)의 2-아미노-3-클로로피라진 (0.589g, 4.54mmol) 및 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O)(0.299g, 0.259mmol) 혼합물에 서서히 첨가했다. 혼합물을 17시간 동안 환류했다. 냉각된 반응 혼합물을 물과 에틸아세테이트(50ml) 사이에서 분리했다. 유기 층을 물(2×30ml)로 세척하고, 건조했으며(MgSO4) 증발시켰다. 용출액으로 0.5% 메탄올/클로로포름인 클로로포름을 사용하여 플래쉬 크로마토그래피를 함으로써 조 생성물을 정제했다. 이어서, 생성물을 40-60 석유로부터 재결정화했다. 수율 0.15g, 12%, 융점 142-143℃.
〈실시예 14〉
2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
상기에 기술된 대로 제조되었다(실시예 1.9 참조).
〈실시예 15〉
2-아미노-6-아세트아미도-3-(2,5-디클로로페닐)피라진
상기에 기술된 대로 제조되었다(실시예 3.2 참조).
〈실시예 16〉
2-아미노-6-아세트아미도-3-(2-나프탈렌)피라진
상기에 기술된 대로 제조되었다(실시예 5.2 참조).
〈실시예 17〉
5-시아노-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
1. 5-브로모-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
N-브로모숙신이미드(0.194g, 1.09×10-3mole)를 15℃ 이하에서 디메틸술폭시드(10ml) 및 물(0.25ml)의 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.3g, 1.04×10-3mole)의 혼합물에 20분에 걸쳐 첨가했다. 형성된 반응 혼합물을 15℃에서 1시간 동안 교반한 후 얼음 물(150ml) 위에 쏟아붓고 에틸 아세테이트(2×75ml)로 추출했다. 이어서, 추출액을 2M 소듐 카보네이트 용액(50ml) 및 물(100ml)로 세척하고, 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 건조시켰다. 용출액으로 시클로헥산의 5-13% 에틸 아세테이트를 사용하여 ‘플래쉬 크로마토그래피’를 함으로써 잔여액을 정제했다. 수율 0.183g(48%), 융점 222-224℃.
2. 5-시아노-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
무수 디메틸포름아미드(5ml)의 97% 시안화 나트륨(0.064g, 1.306×10-3mole) 및 90% 시안화 구리(I)(0.135g, 1.306×10-3mole)의 혼합물을 교반하고 130℃로 가열했다. 5-브로모-2.6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.35g, 0.95×10-3mole)을 형성된 맑은 용액에 일부분 첨가하고 용액을 140-150℃에서 16시간 동안 보관했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 에틸 아세테이트 (100ml)로 추출하고 물(100ml) 및 소금물(100ml)로 세척한 후 무수 마그네슘 설페이트로 건조하고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 시클로헥산의 5-17% 에틸 아세테이트를 사용하여 ‘플래쉬 크로마토그래피’를 함으로써 잔여액을 정제했다. 수율 0.152g(51%), 융점 277-279℃. C11H6N5Cl30.02C6H12에 대한 분석적 계산: C, 42.23; H, 1.99; N, 22.15. 관측값: C, 42.36;H, 1.78;N, 21.79.
〈실시예 18〉
5-히드록시메틸-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
1. 5-포르밀-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
(톨루엔의 1.5M) 디이소부틸알루미늄 수산화물(2.12ml, 3.18×10-3mole)을 질소 하의 0℃에서 무수 톨루엔(70ml)의 5-시아노-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.5g, 1.59×10-3mole)의 현탁액에 적가했으며 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 이어서 디이소부틸알루미늄 수산화물을 추가로 1 당량 첨가하고 다시 혼합물을 0℃에서 1시간 동안 교반했다. 메탄올(1ml)를 과량의 수산화물을 파괴하기 위해 0℃의 질소 존재 하에서 조심스럽게 첨가하고 반응물을 실온으로 가온했다. 에틸 아세테이트(100ml)를 첨가하고 용액을 5% 시트르산 용액(2×100ml)로 세척했다. 유기 층을 분리하고, 소금물(100ml)로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 목적 생성물을 얻기 위해 여과액을 진공에서 증발시켰다. 수율 0.340g(67%), N.m.r.(D6DMSO) δ: 7.53(1H, d), 7.91(1H, d), 6.90-7.80(4H, b), 9.49(1H, s).
2. 5-히드록시메틸-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
붕수소화 나트륨(0.035g, 9.35×10-4mole)을 실온에서 에탄올(100ml)의 5-포르밀-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.198g, 6.24×10-4mole)의 교반된 용액에 실온에서 첨가했다. 반응물을 질소 존재 하에서 1시간 동안 교반하고 물(1ml)를 첨가하고 용액을 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 에틸 아세테이트 (200ml)에 용해시키고, 소금물로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시키고, 여과시킨 후 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 시클로헥산의 11-40% 에틸 아세테이트를 사용하여 ‘플래쉬 크로마토그래피’를 함으로써 생성물을 정제했다. 수율 0.140g(52%), 융점 185-186℃. N.m.r.(D6DMSO) δ: 4.32(2H, d), 4.98(1H, t), 5.56(2H, s), 5.58(2H, s), 7.30(1H, d), 7.76(1H, d).
〈실시예 19〉
5-메틸-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
1. 5-포르밀-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진, 토실히드라존
5-포르밀-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.330g, 1.04×10-3mole)을 메탄올(50ml)의 p-톨루엔술폰히드라지드(0.3g, 1.61×10-3mole)에 첨가했다. 용액을 질소 존재 하에 4시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시킨 후 용매를 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 시클로헥산의 0-30% 에틸 아세테이트를 사용하여 ‘플래쉬 크로마토그래피’를 거쳐 잔여액을 정제했다. 수율 0.270g(53%)
질량 분석: (전기분무) 487(MH+)
보유 시간: 3.33 분
마이크로매스 플랫폼 시리즈 2
5 분 Grad. (2mm ABZ)
기구: 붉은 색 유속: 0.8ml/분
용출액: A-0.1 부피% 포름산 + 10mmol 암모늄 아세테이트
B-95% MeCN + 0.05 부피% 포름산
칼럼: 5㎝×2.1mm ID ABZ+PLUS
주입 부피: 5μl 온도: 실온
시간 A% B%
0.00 100 0
3.50 0.0 100
5.00 0.0 100
5.50 100 0
2. 5-메틸-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진
(테트라히드로퓨란의 1.0M) 카테콜보란(1.09ml, 1.09×10-3mole)을 질소 하의 0℃에서 무수 클로로포름(15ml) 및 테트라하이드로퓨란(20ml)의 5-토실히드라존-2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진(0.265g, 5.46×10-4mole)의 현탁액에 첨가했다. 반응물을 0℃에서 1시간 동안 교반하고 가라앉힌 후 소듐 아세테이트 트리히드레이트(g, 5.46×10-4mole)를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 동안 교반하고 용매를 진공에서 증발시켰다. 잔여액을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시키고 5% 소듐 카보네이트 용액으로 세척한 후 물로 세척하고 무수 마그네슘 설페이트로 건조시키고 여과시킨 후 여과액을 진공에서 증발시켰다. 용출액으로 시클로헥산 중의 10-25% 에틸 아세테이트를 사용하여 ‘플래쉬 크로마토그래피’를 거쳐 잔여액을 정제했다. 수율 0.017g(10%), N.m.r.(CDCl3) δ: 2.35(3H, s), 4.10(2H, b), 4.45(2H, b), 7.35(1H, d), 7.52(1H, d).
질량 분석: (전기분무) 305(MH+)
보유 시간 2.89분
(실시예 19.1에 해당하는 조건)
조제 실시예
멸균 제제
〈실시예 A〉
mg/ml
본 발명의 화합물 0.1mg
염화 나트륨 USP 9.0mg
USP 주입을 위한 물 1ml 까지 되도록 충분한 양
주입을 위한 일정량의 물에 상기 성분을 용해시키고 본 발명의 화합물 0.1mg/ml을 제공하기 위해 용액을 최종 부피까지 제조한다. 상기 화합물의 염을 사용하면, 유리 염기 0.1mg/ml를 제공하기 위해 화합물의 양이 증가된다. 상기 용액은 주입을 위해, 예를 들면 앰플, 바이알 또는 주사기에 충진한 후 밀봉함으로써 포장할 수 있다. 이들은 무균적으로 충진되며/되거나 최종적으로 예를 들면 121℃에서 가압 하에 가열함으로써 멸균시킬 수 있다.
상기 화합물의 또다른 농도 용액을 제조하기 위해 유사한 방법으로 다른 제제를 제조할 수 있다.
〈실시예 B〉
mg/ml
본 발명의 화합물 0.5mg
만니톨 50.0mg
주입을 위한 물 1.0ml 까지 되도록 충분한 양
주입을 위한 물의 일부에 성분을 녹여라. 최종 부피를 형성하고 균질하게 될 때까지 혼합해라. 멸균화 필터를 통해 제제를 여과시키고 유리 바이알에 충진하라. 동결 건조를 하고 바이알을 밀봉하라. 사용하기 전에 적절한 용매로 재생하라.
경구 투여를 위한 제제
일반적인 방법, 예를 들면 직접 압축 또는 습식 과립법으로 정제를 제조할 수 있다. 정제를 일반적인 기술을 사용하여 물질, 예를 들면 오파드라이(Opadry)를 형성하는 적절한 필름으로 필름 코팅할 수 있다. 한편 정제를 당 코딩할 수 있다.
〈실시예 C〉
직접 압축 정제
mg/정제
본 발명의 화합물 5.0mg
마그네슘 스테아레이트 4.0mg
미소결정질 셀룰로스(아비셀(Avicel) PH 102) 400mg까지 되도록
충분한 양
본 발명의 화합물을 30메쉬 체를 통과시키고 아비셀 및 마그네슘 스테아레이트와 혼합한다. 형성된 블렌드를 정제 당 본 발명의 화합물 5mg을 제공하도록 11.0mm 지름 펀치로 고정된 적절한 정제 프레스를 사용하여 정제로 압축한다. 예를 들면 본 발명의 화합물 25 또는 100mg/정제를 포함하는 다른 농도의 정제도 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
〈실시예 D〉
습식 과립화 정제
mg/정제
본 발명의 화합물 5.0mg
예비겔화된 녹말 28.0mg
소듐 스타치(Starch) 글리콜레이트(Glycollate) 16.0 mg
마그네슘 스테아레이트 4.0mg
락토스 400.0mg 되도록 충분한 양
본 발명의 화합물, 락토스, 예비겔화된 녹말 및 소듐 스타치 글리콜레이트를 건조 혼합한 후 적절한 부피의 정제된 물을 사용하여 과립화했다. 형성된 과립을 건조한 후 마그네슘 스테아레이트와 혼합했다. 건조된 과립을 정제 당 본 발명의 화합물 5mg을 제공하도록 11.0mm 지름 펀치로 고정된 적절한 정제 프레스를 사용하여 압축했다.
예를 들면 25 내지 100mg/정제와 같은 다른 농도의 정제가 제조되었다.
〈실시예 E〉
경질 젤라틴 캡슐
mg/캡슐
본 발명의 화합물 5.0mg
미소결정질 셀룰로스(아비셀 PH 102) 700.0mg되도록 충분한 양
본 발명의 화합물을 30메쉬 체를 통과시키고 균질한 블렌드를 제공하도록 미소결정질 셀룰로스와 혼합한다. 이어서 블렌드를 본 발명의 화합물 5.0mg/캡슐을 함유하는 캡슐을 형성하도록 크기 0EL 경질 젤라틴 캡슐 쉘에 충진할 수 있다. 한편 예를 들면 본 발명의 화합물 25 또는 100mg/캡슐과 같은 농도를 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
〈실시예 F〉
연질 젤라틴 캡슐
mg/캡슐
본 발명의 화합물 10.0mg
폴리에틸렌 글리콜 90.0mg
프로필렌 글리콜 200.0mg되도록 충분한 양
필요하면 열을 사용하여 폴리에틸렌 글리콜 및 프로필렌 글리콜을 함께 혼합하라. 균질해질 때까지 교반하라. 본 발명의 화합물을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합하라. 본 발명의 화합물 10.0mg/캡슐을 제공하도록, 제제 200mg을 포함하는 연질 젤라틴 캡슐을 얻기 위해 적절한 젤라틴 매스에 충진하라.
또다른 농도, 에를 들면 본 발명의 화합물 5 내지 25mg/캡슐을 유사한 방법으로 제조할 수 있다.
〈실시예 G〉
시럽
본 발명의 화합물 5.0mg
소르비톨 용액 1500.0mg
글리세롤 1000.0mg
소듐 벤조에이트 5.0mg
착향제 12.5mg
정제된 물 5.0mg되도록 충분한 양
소듐 벤조에이트를 정제된 물의 일부에 용해시키고 소르비톨 용액을 첨가한다. 본 발명의 화합물, 착향제 및 글리세롤을 첨가하고 균질해질 때까지 혼합한다. 형성된 혼합물을 정제된 물로 부피가 될 때까지 제조한다.
다른 제제
〈실시예 H〉
좌약
mg/좌약
본 발명의 화합물 10.0mg
위텝솔(Witepsol) W32, 경화 지방 2000.0mg되도록 충분한 양
대략 36℃에서 위텝솔 W32를 용해하라. 본 발명의 화합물을 상기 물질의 일부에 첨가한 후 혼합하라. 남아있는 용해된 위텝솔 W32를 합치고 균질해질 때까지 혼합하라. 본 발명의 화합물 10.0mg/좌약을 제공하도록 제제 2000mg으로 몰드를 충진하라.
〈실시예 1〉
경피
본 발명의 화합물 5.0mg
실리콘 액 90.0mg
콜로이드성 이산화 실리콘 5.0mg
실리콘 액 및 활성 물질을 함께 혼합하고 콜로이드성 이산화 실리콘을 첨가하라. 이어서 상기 물질을 다음으로 구성된 연이은 가열 밀봉된 중합성 라미네이트에 투여한다: 폴리에스테르 이탈 라이너(liner), 실리콘 또는 아크릴성 중합체로 구성된 피부 접촉 부착제, 폴리올레핀(예를 들면 폴리에틸렌 또는 폴리비닐 아세테이트) 또는 폴리우레탄인 조절 막 및 폴리에스테르 다중라미네이트의 침투 불가한 배후 막.
생물학적 자료
본 발명의 화합물은 예를 들면 상기 최대의 전기 충격 모델에서 후방의 손발 팽창을 억제하는 그의 능력에 의해 항-간질 활성을 갖는 것으로 알려지고 있다. 우선 실험 하기 2시간 전에 0.25% 메틸셀룰로스의 실험 화합물 현탁액을 한 위스타(Han Wistar) 수컷 쥐(150-200mg)에 투여했다. 실험하기 전에 일단 시각적으로 운동 실조증이 있는 지 여부를 관찰했다. 이개근 전극판을 사용하여, 200mA의 전류로 200밀리초 동안 행한 후, 후방의 손발 확장의 존재 여부를 관찰한다.
상기 실험으로 실험했을 때, 본 발명에 따른 화합물은 1 내지 20mg/kg의 범위를 갖는 ED50들로 나타났다.
상기 생체 실험 동안 본 발명 화합물의 투여로 인한 역효과나 독성 효과는 뚜렷이 발견되지 않았다.

Claims (12)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
    〈화학식 I〉
    상기 식에서,
    R1은 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐, 나프틸 및 하나 이상의
    할로겐 원자에 의해 치환된 나프틸로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R2는 -NH2및 -NHC(=O)Ra로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R3는 -NRbRc, -NHC(=O)Ra및 수소로 구성된 군으로부터 선택되며;
    R4는 수소, -C1-4알킬, 하나 이상의 할로겐 원자로 치환된 -C1-4알킬, -CN,
    -CH2OH, -CH2ORd및 -CH2S(O)xRd로 구성된 군으로부터 선택되며;
    여기서,
    Ra는 C1-4알킬 또는 C3-7시클로알킬을 나타내며,
    Rb및 Rc는 동일 또는 상이할 수 있으며, 수소 및 C1-4알킬로부터 선택
    되거나, 또는 이들이 부착되는 질소 원자와 더불어, 하나 이상의 C1-4
    알킬로 추가 치환될 수 있는 6-원 질소 함유 헤테로사이클을 형성
    하며;
    Rd는 C1-4알킬 또는 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 C1-4알킬
    로부터 선택되며;
    x는 0, 1 또는 2의 정수이며,
    단, R2가 -NH2이고 R3및 R4모두 수소일 때, R1은
    을 나타내지 않는다.
  2. 제1항에 있어서, R1이 하나 이상의 할로겐 원자에 의해 치환된 페닐인 화합물.
  3. 제2항에 있어서, R1이 2,3,5-트리클로로페닐인 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R2및 R3가 -NH2인 화합물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 또는 -CH2OH인 화합물.
  6. 제5항에 있어서, R4가 수소인 화합물.
  7. 2,6-디아미노-3-(2,3,5-트리클로로페닐)피라진 및 약학적으로 허용가능한 그의 유도체.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용되는 화합물.
  9. 약학적으로 허용가능한 담체와 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화합물로 이루어진 제약 조성물.
  10. 간질, 쌍극 장애 또는 조울증, 통증, 기능성 배변 장애, 신경 퇴행성 질병, 신경 보호, 신경 퇴행의 치료 또는 의존증-유발제에 대한 의존성을 예방 또는 감소시키거나 이에 대한 내성 또는 역 내성을 예방하거나 감소시키는 데 사용하기 위한 약제의 제조에서의 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 의한 화합물의 용도.
  11. 간질, 쌍극 장애 또는 조울증, 통증, 기능성 배변 장애, 신경 퇴행성 질병, 신경 보호, 신경 퇴행성을 겪고 있거나 이에 민감한 환자 또는 의존증-유발제에 대해 의존적이거나 이에 대한 내성 또는 역 내성을 갖고 있는 환자의 치료 방법.
  12. (A) 화학식(II)의 화합물을 적절한 반응 조건에 제공하거나;
    〈화학식 II〉
    (상기에서, Hal(B)는 할로겐 원자를 나타냄)
    (B) 화학식(VII)의 화합물을 화학식(IV)인 R1B(OH)2의 화합물과 반응시키거나;
    〈화학식 VII〉
    (상기에서, Hal은 할로겐 원자를 나타냄)
    (C) R2가 NH2를 나타낼 경우, 통상적인 방법에 따라 화학식(XI)의 화합물 또는 그의 염을 고리화 및 산화시키거나; 또는
    〈화학식 XI〉
    (D) 화학식 (I)의 화합물을 적절한 반응 기술을 사용하여 화학식(I)의 대응 화합물로 전환될 수도 있는 것으로 이루어진, 제1항에 정의된 화학식(I) 화합물의 제조 방법.
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