BG103723A

BG103723A - Пиразинови съединения

Info

Publication number: BG103723A
Application number: BG103723A
Authority: BG
Inventors: Brian Cox; Dean EDNEY; Michael LOFT; Malcolm NOBBS; Gita Shah
Original assignee: Glaxo Group Limited
Priority date: 1997-03-01
Filing date: 1999-09-09
Publication date: 2001-05-31
Also published as: PA8448201A1; NO313383B1; AP9901632A0; PT966448E; BR9807814A; ID22850A; TR199902082T2; CN1253551A; KR20000075859A; PL335441A1; JO2035B1; CZ311199A3; HN1998000036A; BR9807814B1; AU6823798A; US20020169172A1; OA11151A; CA2282585C; UY24911A1; NO994213D0

Abstract

Изобретението се отнася до съединения с формула, в която R1 се избира от групата, състояща се от фенил, заместен с един или няколко халогенни атома, нафтил и нафтил, заместен с един или няколко халогенани атома; R2 се избира от групата, състояща се от -NH2 и -NHC(=O)Ra; R3 се избира от групата, състояща се от -NRbRc, -NHC(=O)Ra и водород, R4 се избира от групата, състояща се от водород, -С1-4 алкил, -С1-4 алкил, заместен с един или няколко халогенни атома, -CN, -CH2OH, -CH2ORd и CH2S(O)xRd; Ra представлява С1-4 алкил, или С3-7 циклоалкил, а Rbи Rc, които могат да са еднакви или различни, се избират от групата, състояща се от водород и С1-4 алкил, или заедно с азотния атом, към който са прикрепени, образуват 6-членен хетероцикъл, съдържащ азот, и хетероцикълът може по-нататък да бъде заместен с един или няколко С1-4 алкил; Rd се избира от групата, състояща се от С1-4 алкил, С1-4 алкил, заместен с един или няколко халогенни атома; х имастойност 0, 1 или 2 и техни фармацевтично приемливи производни; при условие, че R1 не представлява (а); когато R2 e -NH2, a R3 и R4 са водород и двата.

Description

ПИРАЗИНОВИ СЪЕДИНЕНИЯ

ОБЛАСТ НА ТЕХНИКАТА

Настоящето изобретение се отнася до клас пиразинови съединения, които са полезни при лечението на заболявания и смущения на централната нервна система (СНС), и до техни фармацевтично приемливи производни, до фармацевтични състави, които съдържат тези съединения, до тяхното използуване при лечението на такива заболявания и до методите за тяхното получаване.

ПРЕДШЕСТВУВАЩО СЪСТОЯНИЯ НА ТЕХНИКАТА

Известни са голям брой производни на фенил пиразина в предшествуващото състояние на техниката. Например, Synthesis (<987), (10), 914-915, описва производни на фенил пиразина включващи, между другото, 3-(4-хлорофенил)пиразинамин. Обаче в този документ на предшествуващото състояние на техниката не се описва никаква фармацевтична полза.

• · ··· · · ··· · ··· ···

ТЕХНИЧЕСКА СЪЩНОСТ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО

Настоящето изобретение се отнася до серия от производни на пиразина, които са блокери на натриевия канал. Тези съединения са по-специално добри противоконвулсивни лекарства, така че са полезни при лечението на заболявания на ЦНС (централната нервна система), такива като епилепсия.

Съгласно това, изобретението осигурява съединение с формула (I)

R' (I) където

R1 се избира от групата, състояща се от фенил, заместен с един, или с няколко халогенни атома, нафтил и нафтил заместен с един, или с няколко халогенни атома;

R2 се избира от групата, състояща се от -NH2 и -NHC(=O)R^a;

R3 се избира от групата, състояща се от -NRbR^c, -NHC(=O)R^a и водород,

R4 се избира от групата, състояща се от водород, -С1-4 алкил (за предпочитане метил), -Cj-4 алкил (за предпочитане метил) заместен с един, или с няколко халогенни атома, -CN, -СН2ОН, -CH2ORd и CH2S(O)_xR^d;

където

R^a представлява С1-4 алкил, или С3-7 циклоалкил, а

Rb u R^c, koumo могат ga са едни и същи, или различни, се избира от групата, състояща се от водород и Cj-4 алкил, или заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват

6-членен хетероцикъл, съдържащ азот, като този хетероцикъл може по-нататък да бъде заместен с един, или с няколко С1-4 алкил;

Rd се избира от групата, състояща се от С1-4 алкил, С1-4 алкил заместен с един, или с няколко халогенни атома;

х е цяло число нула, едно, или две;

и негови фармацевтично приемливи производни; при условие, че R1 не представлява

когато R² е -NH2, а и R3, и R4 са водород и двата.

Под фармацевтично приемливи производни се разбира която и да е фармацевтично приемлива сол, или солват на съединенията с формула (I), или което и да е друго съединение, което след като се приложи върху приемника, е в състояние да му осигурии (директно, или индиректно) съединение с формула (I), или негов активен метаболит, или негов активен остатък (например предшественик на лекарство). Посочените тук подолу указания за съединенията с формула (I) включват съединението с формула (I) и неговите фармацевтично приемливи производни.

Подходящи предшественици на лекарства са добре известни в областта на техниката и включват N-ацилни производни, например при който и да е от азотните атоми в съединенията с формула (I), например обикновени ацилни ·· Λ ·· ···· • 9T· · · · ·· • ·· · · · ·· • · ····· · ·· · · • · · · ·· ·· ·· ·· ·· производни като ацетил, пропионил и подобни на тях, или групи, такива като И-О-СН2-азот, или R-O-C(O)-a3om.

Така както се използува тук, терминът халогенен атом включва флуор, хлор, бром, или йод.

Терминът Cj-4 алкил, така както се използуВа тук, включва алкилови групи с права и разклонена верига, съдържащи от 1 до 4 въглеродни атоми, и по-специално включва метил и

изопропил.

Терминът С3-7 циклоалкил включВа групи, съдържащи от 3 до 7 въглеродни атоми, и по-специално включва циклопропил.

Терминът хетероцикъл, така както се използува тук, включва 6-членнш хетероцикли, съдържащи най-малко един азотен хетероатом, и за предпочитане съдържат два азотни хетероатома. По-специално, подходящ хетероцикъл е

пиперазинил.

R1 се избира подходящо от групата, състояща се от незаместен нафтил и фенил, заместен с един, или няколко халогенни атома. По-специално, R¹ представлява фенил, заместен с повече от един халогенни атоми, катнапример ди-, или три- халогениран фенил. За предпочитане халогенният заместител в R1 е хлор. Подходящо, R¹ се избира от групата, състояща се от 2,3,5-трихлорфенил, 2,3-дихлорфенил, 2,5дихлорфенил, 1-нафтил и 2-нафтил. По-специално, R¹ е 2,3,5трихлорфенил.

Съответно R2 се избира подходящо от групата, състояща се от -NH2, изопропилкарбониламино и циклопропилкарбониламино. За предпочитане R2 представлява -NH2Съответно R3 се избира подходящо от групата, състояща се от водород, -NH2, диметиламино, 4-метил-1-пиперазинил,

··с ·· ·· ·· ·· ·· • ν· · ···· ···· ···· ···· · ·· · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· ацетамидо, изопропилкарбониламино, циклопропилкарбониламино. За предпочитане R³ е -ΝΗ2Съответно R4 се избира подходящо от групата, състояща се от водород, -CN, -СН2ОН, или метил. За предпочитане R4 е -СН2ОН, а още no-за предпочитане е водород.

Още no-за предпочитане е и ИД и R³, и двата да са -NH2Предпочитан клас от съединения с формула (I) включва тези, в които Rl, R² и R³ са съгласно дадените по-горе дефиниции, a R4 се избира от групата, състояща се от водород, -С1-4 алкил (за предпочитане метил), -С1-4 алкил (за предпочитане метил) заместен с един, или с няколко халогенни атома.

Предпочитано съединение с формула (I) е това, в коетоR1 е 2,3,5-трихлорфенил; R2 е -NH2; R³ е -NH2; и R4 е водород.

Съгласно по-специален вариант за изпълнение на настоящето изобретение, то осигурява съединение с формула (1а)

където

Hal представлява халогенен атом, избран от групата, състояща се от атомите на флуор, хлор, бром и йод;

η е 2, или 3;

R.2 се избира om групата, състояща се от -NH₂ и -NHC(=O)R^a;

R3 се избира от групата, състояща се от -NR^bR^c, -NHC(=O)R^a и Водород;

R4 се избира от групата, състояща се от водород, -Срд алкил (за предпочитане метил), -Срд алкил (за предпочитане метил) заместен с един, или с няколко халогенни атома, -CN, -СН₂ОН, -CH₂ORd и -CH₂S(O)_xRd;

където

R^a представлява Cj-4 алкил, или Сз_7 циклоалкил и

R^b и R^c, които могат да са едни и същи, или различни, се избират от групата, състояща се от водород и Ср4 алкил, или заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват

6-членен хетероцикъл, съдържащ азот, и този хетероцикъл може по-нататък да бъде заместен с един, или с няколко Cj-4 алкил;

х е цяло число нула, едно, или две;

и негови фармацевтично приемливи производни.

Трябва да се уточни, че R2, r3 и R4, така както са дефинирани по-горе за формула (1а), са в основни линии, както са описани тук по-горе по отношение на формула (I).

По-специално подходящи във формула (la), и R2, и R³представляват и двата -NH₂. Съответно R4 представлява -CN, метил, или по-подходящо -СН₂ОН, или, даже поподходящо, водород.

Съответно подходящо Hal във формула (1а) представлява хлор. Съотвено п е 3, а съответно полученото три-заместено

• «Γ7 ·· ·· ·· ·· ·· • >· · · ·· · · ·· · ···· ···· ···· • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ ·· производно представлява съединение със следващата формула (lb).

където R², r3 и R⁴ в основни линии са съгласно дадените погоре дефиниции, отнасящи се до формула (1а);

Предпочитаните съединения съгласно настоящето изобретение са

2.6- диамино-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин,

2.6- диамино-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин,

2.6- диамино-3-(1-нафтил)пиразин,

2.6- диамино-3-(2-нафтил)пиразин,

2-амино-6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

2-амино-6-диметиламино-3-(2,3-дихлорфенил)пиразин,

2-амино-6-диметиламино-3-(1-нафтил)пиразин,

2.6- дициклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

2-амино-6-циклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

2.6- диизопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин, • · · • · · • · • ·· •··· •· ····

• · · ·· · • · ·· ··

2-амино-6-изопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)ш1разин,

2-изопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

2-циклопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

2-амино-6-ацетамидо-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин,

2-амино-6-ацетамидо-3-(2-нафтален)пиразин,

5-метил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин,

5-циано-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин, и техни фармацевтично приемливи производни.

Освен това предпочитано е съединението 5-хидроксиметил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и негови фармацевтично приемливи производни.

Особено предпочитано съединение съгласно настоящето изобретение е 2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Очевидно ясно е, че настоящето изобретение защитава всички комбинации от по-специални и предпочитани групи, описани тук по-горе.

Съединенията с формула (I) са по-специално полезни като противоконвулсивни лекарства. Поради това те са полезни при лечението на епилепсия. Те могат да се използуват за подобряване състоянието на приемника, характерно това е човек, страдащ от епилепсия. Те могат да се използуват за облекчаване симптомите на епилепсия в приемника. Под епилепсия се очаква да се включват следните пристъпи: - обикновенни частични пристъпи, комплексни частични пристъпи, вторични генерализирани пристъпи, генерализирани пристъпи включващи пристъпи със загуба, миоклонични пристъпи, клонични ·· • · ·· ·· ·· ··· · · • · · • · · • ··· · ·· ··· ··· ··

пристъпи, тонични пристъпи, тонични клонични пристъпи и атонични пристъпи.

Освен това съединенията с формула (I) са полезни при лечението на двуполюсно смущение, алтернативно познато като маниакална депресия. Могат да се лекуват двуполюсни смущения от тип I, или тип II. Така че съединенията с формула (I) могат да се използуват за подобряване състоянието на пациент човек, страдащ от двуполюсно смущение. Те могат да се използуват за облекчаване симптомите на двуполюсно смущение в приемника. Съединенията с формула (I) могат също така да се използуват при лечението на еднополюсна депресия.

Съединенията с формула (I) са полезни като болкоуспокояващи лекарства. Поради това те са полезни при лечението, или при предотвратяването на болка. Те могат да се използуват за подобряване състоянието на приемника, характерно човек, страдащ от болка. Те могат да се използуват за облекчаване на болката в приемника. Така че съединенията с формула (I) могат да се използуват като преемптивно болкоуспокояващо лекарство за лечение на остри болки, като мускулноскелетни болки, след операционни болки и хирургически болки, хронични болки като болки от хронични възпалителни процеси (например ревматоиден артрит и остеоартрит), невропатични болки (например пост херпесна невралгия, тригеминусна невралгия и симпатиково поддържана болка) и болка свързана с рак и с фибромиалгия. Съединенията с формула (I) могат също така да се използуват при лечението, или за предотвратяването на болка, свързана с мигрена.

Съединенията с формула (I) също така са полезни при лечението на функционални интестинални заболявания, които включват не-язвена диспепсия, не-сърдечни болки на гръдния

кош и по-специално синдром на дразнене на червата. Синдромът на дразнене на червата е гастроинтестинално заболяване, характеризиращо се с наличие на болка в абдомена и изменени чревни навици, без каквото и да е очевидно органично заболяване. Така че съединенията с формула (I) могат да се използуват за облекчаване на болка, свързана със синдром на дразнене на червата. По този начин може да се подобри състоянието на пациент човек, страдащ от синдром на дразнене на червата.

Съединенията с формула (I) могат също така да се използуват при лечението на невродегенеративни заболявания, като болест на Алцхаймер, ALS, моторни заболявания на невроните и Паркинсонова болест. Съединенията с формула (I) могат също така да бъдат полезни при невропрофилактика и при лечението на невродегенеративни процеси като последица от удар, сърдечно спиране, пулмонарен байпас, травматично увреждане на главния мозък, гръбначномозъчно увреждане, или други подобни.

А освен това, съединенията с формула (I) също така са полезни при предотвратяването, или при намаляване зависимостта от, или при предотвратяването, или при намаляване поносимостта, или обратима поносимост към, индуциращи зависимост средства. Примерите за индуциращи зависимост средства включват опиати (например морфин), депресанти на ЦНС (например етанол), психостимулатори (например кокаин) и никотин.

Ето защо, от настоящето изобретение се осигурява още използуването на съединение с формула (I) при получаването на лекарства за използуване при лечението на заболявания, в основни линии съгласно описаните по-горе тук. Освен това

настоящето изобретение съдържа метод за лечение на пациенти, страдащи от, или предразположени към, заболявания, които в основни линии са съгласно описаните погоре тук, който метод съдържа приложение върху пациента на терапевтично ефективно количество от съединение с формула (I). Терминът лечение, така както се използува тук, включва лечението на установени заболявания, а също така включва и тяхната профилактика.

Съединенията съгласно изобретението са по-специално полезни при лечението на епилепсия и на двуполюсни заболявания, по-специално епилепсия.

Точното количество от съединение с формула (I), или негова сол, приложени върху приемника, по-специално върху пациент човек, се определя според преценката на лекуващия лекар. Обаче, използуваната доза за еднократно приложение зависи от броя на факторите, включващи възрастта и пола на пациента, точната диагноза на заболяването, което се лекува и степента на заболяването, и начина на приложение.

Съединението с формула (I) и неговите соли могат да се прилагат в дози за еднократно приложение от 0,1 до 10 mg/kg телесно тегло на ден и по-специално от 0,5 до 5 mg/kg телесно тегло на ден, изчислени като свободна основа. Обхватът на дозата за еднократно приложение за възрастни хора може да е обикновенно от 5 до 1000 mg/ден, така както и от 5 до 200 mg/ден, за предпочитане от 10 до 50 mg/ден, изчислени като свободна основа.

Щом като за съединението с формула (I), или за неговото фармацевтично приемливо производно е възможно да се прилага под формата на суров химичен продукт, за предпочитане е то да се представя под формата на фармацевтична лекарствена • · • ·

форма за приложение. Лекарствените форми за приложение съгласно настоящето изобретение съдържат съединението с формула (I), или неговото фармацевтично приемливо производно заедно с един, или няколко приемливи негови носители, или разредители и при желание други терапевтични средства. Носителят/носителите трябва да е/са приемливи в смисъл да са съвместими с другите съставни части на лекарствената форма за приложение и да нямат вредно действие върху техните приемници.

Лекарствените форми за приложение включват тези, подходящи за орално приложение, за парентерално (включително подкожно, например чрез инжектиране, или чрез таблетки с депо действие, интрадермално, интратекално, интрамускулно, например чрез депо действие и интравенозно), ректално и локално (включително дермално, букално и подезично) приложение, въпреки че най-подходящият начин може да зависи например от състоянието на болестта и увредеността на приемателя. Лекарствените форми за приложение могат удобно да се представят във форми за единично дозиране и могат да се получат посредством който и да е от методите, добре познати в областта на фармацевтичната техника. Всички методи включват етапът на достшгане до асоцииране на съединението с формула (I), или на неговата фармацевтично приемлива кисела присъединителна сол (активна съставна част) с носителя, който съставлява един, или няколко допълнителни съставни части. В общи линии лекарствените форми за приложение се получават посредством цялостно и хомогенно участие в свързване на активната съставна част с течни носители, или с финно раздробени твърди носители, или • M Q ·· ·· ·· ·· ·· • · ···· ···· • · · · · · · · · · · · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ ·· u c двата, u след това, ако е необходимо, оформяне на продукта под формата на желаната лекарствена форма за приложение.

Лекарствените форми за приложение съгласно настоящето изобретение, подходящи за орално приложение, могат да се представят под формата на дискретни единици, такива като капсули, хапчета, или таблетки (например, таблетки за дъвкане, по-специално за приложение в педиатрията), всяка една от които съдържа предвариелно определено количество от активната съставна част; под формата на прахове, или гранули; под формата на разтвори, или суспензии във водна течност, или в неводна течност; или под формата на течна емулсия масло-във-вода, или течна емулсия вода-в-масло. Активната съставна част може също така да се представи под формата на голям хап, електоарии (сиропи), или пасти.

Таблетките могат да се получат посредством пресоване, или посредством оформяне в калъп, при желание с един, или с няколко допълнителни съставни части. Таблетките посредством прсоване могат да се получат, като се упражнява натиск в подходящо устройство върху активната съставна част в свободно-леещи се форми, като прахове, или гранули, при желание смесени със слепващи средства, с мазилни средства, с инертни разредители, с повърхностно активни средства, или с диспергиращи средства. Таблетките посредством смилане могат да се получат, като се смели в подходящо устройство смес от превърнатото в прахообразна форма съединение, овлажнено с инертен течен разредител. При желание таблетките могат да са с покритие, или с резка, и могат да се получат в лекарствена форма по такъв начин, че да осигурят забавено, или контролирано освобождаване на тяхната активна съставна част.

Лекарствените форми за парентерално приложение включват водни и не-водни стерилни разтвори за инжектиране, които съдържат анти-оксиданти, буфери, бактериостатични средства и разтворени вещества, които правят лекарствената форма изотонична с кръвта на предполагаемия приемник; и водни и не-водни стерилни суспензии, които могат да включват суспендиращи средства и сгъстяващи средства. Лекарствените форми за приложение могат да се представят в контейнери с единични дози, или в контейнери с мулти-дози, например, запечатани ампули или флакони, и могат да се съхраняват на склад при условия на замразяве-сушене (лиофилизирани), изискващи добавянето само на стерилен течен носител, например, вода за инжектиране, непосредствено преди използуванет им. Разтвори и суспензии за инжектиране extempora могат да се получат от стерилни прахове, гранули и таблетки от вида, предварително описан.

Лекарствените форми за ректално приложение могат да се представят под формата на супозитории с обичайните носители, каквито са какаово масло, твърда мазнина, или полиетилен гликол.

Лекарствените форми за локално приложение в устата, например букално приложение, или под езика, включват бомбони, съдържащи активната съставна част в подобряващи вкуса бази, такива като захароза и акация, или трагакант, и пастили, съдържащи активната съставна част в бази, такива като желатин и глицерин, или захароза и акация.

Съединенията съгласно изобретението могат също така да се получават под формата на лекарствени форми за приложение с депо действие. Такива лекарствени форми за приложение с удължено действие могат да се прилагат посред• · • ·

• · ··· · · · ··· · ··· ··· ··«··· · · ством имплантиране (например подкожно, или интрамускулно), или посредством интрамускулно инжектиране. Така, например, съединенията съгласно изобретението могат да се получават под формата на лекарствени форми с подходящи полимерни и хидрофобни продукти (например под формата на емулсия в приемливо масло), или с йонообменни смоли, или под формата на умерено разтворими производни, например, под формата на умерено разтворима сол.

Като допълнение към съставните части, по-специално посочени по-горе, лекарствените форми за приложение могат да включват други общоприети средства в областта на техниката, имащи отношение към вида на лекарствените форми за приложение, за които става дума, например, тези, които са подходящи за орално приложение могат да включват средства, подобряващи вкуса.

Предпочитаните лекарствени форми за еднократно приложение са тези, които съдържат ефективна дневна доза от активната съставна част, както се описва по-горе тук, или нейна подходяща фракция. Съответно, тя може да е от 5 mg до 1000 mg, по-подходящо от 5 mg до 200 mg (например 5, 25 и 100 mg) и най-подходящо от 10 mg до 50 mg, изчислено като свободна основа.

Когато съединения с формула (I) се използуват в комбинация с други терапевтични средства, съединенията могат да се прилагат или последователно, или едновременно посредством който и да е конвенционален начин.

Съединения с формула (I) (които разбира се трябва да включват също така съединения с формула (la) и (lb)) и техни приемливи соли и солвати могат да се получат посредством методи, познати в областта на техниката за получаването • · • · на аналогични примери. По-специално, съединенията с формула (I) могат да се получат посредством методите, изложени подолу, и които представляват следващ аспект на изобретението. В следващите методи R¹, R², r3 и R4, освен ако не се уточнява друго, са съгласно дефинираното тук по-горе по отношение на формула (I).

Съгласно общият метод (А), съединение с формула (I) може да се получи при подходящи реакционни условия от съединение с формула (II)

където На1(В) представлява халогенен атом, съответно хлорид. Например, Hal (В) може да се конвертира в -NRbRC посредством взаимодействие с подходящ амин в разтворител, такъв като етанол.

Съединение с формула (II) може да се получи при подходящи реакционни условия от съединение с формула (III)

Hal (В) (III)

• · · · · · · • · ····· · • · · · · ·

посредством взаимодействие със съединение с формула (IV) r!b(OH)2- Примерите за съединения с формула (IV) R1B(OH)2 включват 2,3,5-трихлорбензенборна киселина, 2,3-дихлорбензенборна киселина, 2,5-дихлорбензенборна киселина,

1-нафталенборна киселина и 2-нафталенборна киселина. Съответно, Hal (А) в дадената по-горе формула (III) е по-реактивен, отколкото Hal (В), и съответно Hal (А) се избира от групата, съставена от бромид и йодид, докато Hal (В) е подходящо хлорид.

Съединения с формула (IV) са или достъпни посредством търговската мрежа, или могат съответно да се получат от достъпни посредством търговската мрежа аналози на бензена, например 1-бром-2,3-дихлорбензен, или 2-бромо-4,6-дихлоранилин, съгласно описанието тук по-долу в голями подробности в придружаващите примери.

Съединение с формула (III) може да се получи по подходящ начин посредством следващо халогениране на съединение с формула (V)

(V) например посредством взаимодействие с халогениращо средство, такова като N-бромсукцинимид, като се разбърква при стайна температура в продължение на няколко часа.

Съединение с формула (V) може да се получи от ди-хало съединение с формула (VI)

посредством взаимодействие с R^H, където Hal(B) и На1(С), които могат да са едни и същи, или различни халогенни заместители. Подходящо е и Hal(B) и На1(С), и двата да са хлориди. Съединенията с формула (VI) са достъпни посредством търговската мрежа.

Съгласно друг общ метод (В), съединение с формула (I) може да се получи от съединение с формула (VII)

където Hal предствавлява халогенен атом, съответно бромид, или хлорид, посредством взаимодействие със съединение с формула (IV), съгласно даденото по-горе описание.

В случаите, когато R3 и R⁴, и двата представляват водород, съединение с формула (VII) може да се достави от търговската мрежа. Алтернативно, съединение с формула (VII) може да се получи от съединение с формула (VIII)

• · • · ···

·· ·· • ·· · • ·· · • ······ • · ·· ·· където Y е група, която лесно се конВертира В R³. Например, В случаите, когато Y представлява NH2, той може да се конвертира go -№НС(=О)СНз посредством нагряване под обратен хладник в присъствие на ацетилиращо средство, такова като оцетен анхидрид.

Съединение с формула (VII) може да се получи от съединение с формула (IX)

(IX) посредством взаимодействие с R^H при подходящи условия. Например, съединение с формула (IX) може да взаимодействува с амоняк в автоклав в продължение на няколко часа.

Съединение с формула (IX) може да се получи от съединение с формула (X) ·οπ·· ·· ·· ·· ·· • · ···· ···· • ·· · · ·· · · · · · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ ··

Hal което на свой peg може ga се получи от достъпните чрез търговската мрежа съединения с формула (VI), описани по-горе.

Съгласно друг метод, С, съединение с формула (I), в което R2 представлява NH2, може да се получи посредством циклизиранеи оксидиране на съединение с формула (XI)

или на негова сол, съгласно конвенционални технологични процеси, например посредством неутрализиране на сол на съединение с формула (XI), например с литиев хидроксид в подходящ разтворител, какъвто е алкохол, например метанол, като при тези условия се осъществява спонтанно оксидиране до съединение с формула (I).

Съединения с формула (XI) могат да се получат посредством взаимодействие на съединения с формула (XII) R!C(O)H със съединения с формула (XIII)

R³

H₂N-CH2-C=NH •4) 4·· ·· ·· ·· ·· • /М· · ···· ···· • ·· · · ·· · · ·· · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ ·· ·· · · ·· ·· · · · · или техна сол, В присъствие на източник на цианид, например калиев цианид. Съединения с формула (XII), където R1 е трихалогено-заместен фенил, например 2,3,5-трихлорбензеналдехид, са познати и могат да се получат съгласно методите, описани във WO95/07877. Съединения, където R1 представлява други възможности за избор, са или познати, или могат да се получат съгласно методите, познати за получаването на познати съединения.

Съединения с формула (XIII), например аминоацетамидин, могат да се получат съгласно познати технологични методи, например тези, описани в Ihem. Berichte, 89, 1185 (1956).

Съгласно друг метод, D, съединения с формула (I) могат да се конвертират в съответните съединения с формула (I) като се използуват подходящи реакционни техники. Например, съединения с формула (I), където R³ представлява -NHC(=O)R^a могат да се конвертират в съединения, в които R3 представлява -NH2, посредством хидролизиране, например чрез взаимодействие с водна солна киселина. Освен това, съединения с формула (I), в които R4 представлява водород могат да се конвертират в съединения, в които R*⁴ представлява -CN, като най-напред се халогенират посредством взаимодействие с халогениращо средство, такова като N-бромсукцинимид, последвано от взаимодействие с подходящ източник на цианидни йони, например смес от натриев цианид и меден(1) цианид. Освен това, съединения с формула (I), в които R4 представлява -CN, могат да се конвертират в съединения, в които R4 представлява -СН2ОН през формилно производно, което може да се получи посредством взаимодействие на -CN съединение с диизобутилалуминиев хидрид в толуен, последвано от хидролиза. След това формилното производно се редуцира >,гаиймй»<>С.

tiWfrflMii

0ЯО ·· ·· ·· ···· • LMJ* · · φ · ····· фффф ········ • 0 000 00 0 000 0 000 000 00 000 0 0 0 go -CH2OH съединение, като се използува, например, натриев борохидрид в етанол. Съединения, в които R4 представлява -СН2ОН могат да се конвертират в съединения, в които R4 представлява -CH2ORd посредством алкилиране. Освен това, съединенияс формула (I), в които R4 представлява -CN, могат да се конвертират в съединения, в които R4 представлява метил през формилно производно, което се получава съгласно описаното по-горе, което след това се конвертира в тозилхидразон посредством взаимодействие с р-толуенсулфонхидразид, последвано от взаимодействие с катехолборан в хлороформ/тетрахидрофуран.

Различните общи методи, описани по-горе, могат да бъдат полезни за вкарването на желаните групи в който и да е етап на степенното формиране на търсеното съединение, и трябва да се оцени това, че тези общи методи могат да се комбинират по различни начини в такива многостепенни технологични процеси. Последователността на реакциите в многостепенните технологични процеси може, разбира се, да се избира по такъв начин, че използуваните реакционни условия да не засягат групи в молекулата, които трябва да се съдържат в крайния продукт.

Следващите примери, които не трябва да се тълкуват като създаващи ограничения, са предназначени да илюстрират изобретението.

• · ····· · ···· • · · · · · •· »· ·· ·· ···· • · ·· • · ·· • · · · · · •· ····

ПРИМЕРИ ЗА ИЗПЪЛНЕНИЕ НА ИЗОБРЕТЕНИЕТО ПРИМЕР 1:

2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

1. 2,3,5-трихлорбромбензен

Натриев нитрит (3,88 g, 0,056 mole) се прибавя на части към концентрирана сярна киселина (28,16 ml), при разбъркване, под 10°С. Прибавя се разтвор на 2-бром-4,6-дихлоранилин (12 g, 0,05 mole, Lancaster) в ледена оцетна киселина (126 ml), поддържайки температурата под 10°С. Сместа се разбърква под 10°С в продължение на 1 час и след това бавно се прибавя към разбъркван разтвор на купро хлорид (10,11 g, 0,10 mole) в концентрирана солна киселина (101,05 ml) при стайна температура. След това сместа се разбърква при стайна температура в продължение на 17 часа. Продуктът се филтрира, промива се с вода (3 х 50 ml), разтваря се в хлороформ (150 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум, като се получава желаният продукт. Добив 10 g (77 %), М.р. 55-57°С.

2. 2,3,5-трихлорбензенборна киселина

Разтвор на 2,3,5-трихлорбромбензен (8,60 g, 0,033 mole) в сух етер (33 ml) и брометан (4,73 ml, 0,067 mole) се прибавят при бъркане на капки към суспензия на магнезий (2,80 g, 0,12 mole) в сух етер (21,50 ml) при стайна температура. Сместа се нагрява при кипене под обратен хладник в продължение на 0,50 часа и се охлажда до стайна температура. След това сместа се прибавя на капки в атмосфера на азот към разтвор на триметилборат (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mole) в сух етер (8,60 ml), поддържайки температурата под -60°С. След това се загрява до стайна температура в продължение на една нощ, после се

·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • · ·· ·· охлажда в ледена вана и на сместа се действува с 2М солна киселина (10 ml). Етерният слой се отделя, промива се с вода (2 х 20 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се превръща в прахообразно състояние с 40-60°С петролеев етер, филтрира се и се суши във вакуум. Добив 4,57 g (61 %), М.р. 257-260°С.

НАЧИН А

3. 2-хлор-6-амино-пиразин

Суспензия от 2,6-дихлорпиразин (100 g, 0,67 mole, Lancaster) в 0,880 амоняк (500 ml) се разбърква и се нагрява при 150°С в подплатен със стъкло автоклав при 20 атмосфери в продължение на 16 часа. Охладената смес се филтрира, промива се добре с вода (200 ml) и се суши. Продуктът се прекристализира из хлороформ. Добив 41,98 g (48 %), М.р. 150-152°С.

4. 2-хлоро-3-бромо-6-аминопиразин и 2-амино-3-бромо-6хлорпиразин

Разтвор на 2-хлор-6-аминопиразин (20 g, 0,15 mole) в хлороформ (1940 ml) се разбърква при -5°С до 0°С. Прибавя се N-бромсукцинимид (27,58 g, 0,15 mole) на части, поддържайки температурата между -5 до 0°С. Сместа се загрява до стайна температура и се разбърква в продължение на 3,50 часа. След това сместа се промива с воден наситен натриев бикарбонат (1 х 300 ml), след това с вода (1 х 500 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува хлороформ като елуент. Добив на 2-хлоро-3-бромо-6-аминопиразин 13,89 g (43 %), М.р. 146-147° • hr ·♦ ·· ·· ·· ·· • Л1у · · · · · ···· • ^*4» · ···· ···· • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ ··

C. Добив на 2-амино-3-бромо-6-хлорпиразин 4,90 g (15 %), М.р. 124-125°С.

5. 2-амино-6-хлоро-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Разтвор на 2,3,5-трихлорбензенборна киселина (1,67 g, 7,18 х 10'2 mole) в абсолютен етанол (2,05 ml) се прибавя бавно към смес от 2-амино-3-бромо-6-хлорпиразин (1 g, 5,1 х 10'3 mole) и тетракис(трифенилфосфин)паладии(0) (0,334 g, 2,89 х 10'4 mole) в бензен (10,20 т1)/2М воден натриев карбонат (5,50 ml). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 17 часа. Охладената реакционна смес се изпарява под вакуум и след това се екстрахира с хлороформ (50т1). Хлороформеният слой се промива с вода (2 х 30 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се превръща в прахообразно състояние с 40-60°С петролеев етер, филтрира се и се суши във вакуум. Добив 0,205 g (14 %), М.р. 211-214°С.

6. 2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Суспензия от 2-амино-6-хлоро-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,3 g, 9,71 х 10’4 mole) в абсолютен етанол (4 ml) и 0,880 воден амоняк (8,24 ml) се разбърква и се нагрява в автоклав при 180°С в продължение на 44 часа. Охладената смес се изпарява под вакуум и след това се екстрахира с хлороформ (3 х 30т1). Комбинираните хлороформени екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтрират се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува хлороформ при съотношение 98:2 хлороформ:метанол като елуент. Продуктът се превръща в прахообразно състояние с 40-60°С петролеев етер, филтрира се и се суши Във вакуум. Добив 0,155 g (56 %),

М.р. 178-180°С.

·· ·· • · · · • · · · ··· ··· • ·

НАЧИН В

7. 2,6-диамино-З-бромпиразин

Суспензия от 2-хлоро-3-бромо-6-аминопиразин (15 g, 0,072 mole) в абсолютен етанол (150 ml) и 0,880 амоняк (375 ml) се разбърква и се нагрява в автоклав при 160°С и 20 атмосфери в продължение на 16 часа. Охладената смес се изпарява под вакуум и се екстрахира с метанол (3 х 30т1). Комбинираните метанолови екстракти се изпаряват във вакуум. Остатъкът се разтваря в горещ хлороформ, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се превръща в прахообразно състояние с 40-60°С петролеев етер, филтрира се и се суши във вакуум. Добив 5,51 g (40 %), М.р. 176-178°С.

8. 2-амино-3-бромо-6-ацетамидопиразин

Смес от 2,6-диамино-З-бромпиразин (10,50 g, 0,056 mole) в сух 1,1-диметоксиетан (168 ml) и оцетен анхидрид (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mole) се нагряват при температура на кипене под обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 2,50 часа. Охладената смес се изпарява под вакуум. Остатъкът се превръща в прахообразно състояние с етер, филтрира се и се суши във вакуум. Добив 10,31 g (80 %), М.р. 218-222°С.

9. 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Смес от 2-амино-3-бромо-6-ацетамидопиразин (7,00 g, 0,03 mole) в бензен (60,90 ml) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) се разбърква в азотна атмосфера при стайна тем-

.•2,7.··. • · · · • · · · · • · · ·· ··

·· · · nepamypa в продължение на 10 минути. Към сместа се прибавя 2М воден натриев карбонат (30,24 ml), след това и разтвор на

2,3,5-трихлорбензенборна киселина (6,83 g, 0,03 mole) в абсолютен етанол (7,07 ml) и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в азотна атмосфера, в продължение на 17 часа. След това се прибавя допълнителен еквивалент от 2,3,5-трихлорбензенборна киселина в абсолютен »

етанол и сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник, продължение на допълнителни 17 часа. И на края към сместа се прибавя още един еквивалент от 2,3,5трихлорбензенборна киселина в абсолютен етанол и се продължава нагряването при температура на кипене под обратен хладник още 17 часа. Охладената смес се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в хлороформ (150 ml), промива се с воден наситен натриев бикарбонат (1 χ 100 ml) и вода (1 х 100 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография”, като се използува хлороформ при съотношение 98:2 хлороформ:метанол като елуент. Добив 3,02 g (30 %), М.р. 200-203°С.

10. 2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Суспензия от 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (2,97 g, 8,96 х 10’3 mole) в 12М солна киселина (1,31 ml) и вода (4,04 ml) се разтапя в продължение на 1,75 часа. Охладената след това смес се алкализира с 0,880 воден амоняк (5 ml) и се екстрахира с хлороформ (3 х 50 ml). Комбинираните хлороформени екстракти се сушат над безводен магнезиев сулфат, филтрират се и филтратът се изпарява във вакуум при 80°С. Добив 2,29 g (88 %), М.р. 178-180°С.

НАЧИН С

11. 2- {[циано-(2,3,5 -трихлорфенил)-метил] -амино } ацетамидин хидробромид

Аминоацетамидин дихидробромид (162,1 g, 0,774 mole) се прибавя на части към разтвор на 2,3,5-трихлорбензалдехид (200,0 g, 0,851 mole) в метанол (2,43 литра) при стайна температура. След като прибавянето завърши напълно, към получената смес се прибавя калиев цианид (50,4 g, 0,774 mole) наведнъж. След това суспензията се разбърква при 25°С в продължение на 4 часа, преди да се загрее до 50°С. Сместа се разбърква при 50°С в продължение на 24 часа. След това метанолът се отстранява под вакуум, полученият твърд продукт се суспендира във вода (1,5 литра) и етил ацетат (2,5 литра) и се събира чрез филтриране. След това твърдият продукт се суши под вакуум при 50°С в продължение на една нощ, като се получава желаният продукт. Добив 96,31 g (33,4 %), 1Н nmr (d-6 DMSO) δ/ppm 8,72 (ЗН, br, NH); 7,99 (1Н, d, J2,3 Hz, ArH); 5,39 (1H, d, J 10,6Hz, ArCH(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH(CN)NH);

3,56 (2H, d, J 6,4Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).

12. 2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

2- {[циано- (2,3,5-трихлорфенил) -метил] -амино } ацетамидин хидробромид (95,36 g, 0,256 mole) се прибавя на части към разтвор на литиев хидроксидмонохидрат (16,11 g, 0,384 mole) в метанол (1,9 литра) при стайна температура. Получуният разтворсе разбърква при стайна температура в продължение на 3 часа, преди да се изпари до сухо под вакуум. Полученият твърд продукт се суспендира във вода (1,5 литра) и се събира чрез филтриране. След сушене при 50°С под вакуум,суровият • · • ·

продукт се пречиства посредством прекристализиране из толуен, до получаването на желания продукт. Добив 69,51 g (93,8 %), М.р. 178-180°С.

ПРИМЕР 2:

2,6-диамино-3-(2,3 дихлорфенил)пиразин

1. 2,3-дихлорбензенборна киселина

Разтвор на 1-бромо-2,3-дихлорбензен (20 g, 0,088 mole, Aldrich) в сух тетрахидрофуран (44,24 ml) се прибавя на капки към разтвор на п-бутиллитий (1,6М в хексан, 66,36 ml, 0,11 mole) в безводен тетрахидрофуран (16 ml), поддържайки температурата под -65°С. Получената бледо жълта суспензия се разбърква при -78°С в продължение на 75 минути. Прибавя се на капки триметилборат (14,28 ml, 12 g, 0,12 mole), поддържайки температурата под -55°С. Полученият бледо жълт разтвор се загрява в продължение на една нощ. Излишъкът от п-бутиллитий се разгражда с вода (30 ml) и реакционната смес се изпарява под вакуум. Полученият остатък се суспендира във вода и се подкислява с 2М солна киселина (10 ml). Неразтворимият твърд продукт се филтрира, промива се добре с вода и се суши. Твърдият продукт се суспендира в 60-80°С петролеев етер, разбърква се при стайна температура в продължение на 10 минути, филтрира се под вакуум. Добив 8,42 g (50 %), М.р. 235-238°С.

2. 2-амино-6-хлоро-3-(2,3 дихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин А, от 2-амино-3-бромо-6-хлорпиразин. Добив 0,343 g (26 %), М.р. 179-18ГС.

3. 2,6-диамино-3-(2,3 дихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин А, от 2-амино-6-хлоро-3-(2,3 дихлорфенил)пиразин, посредством взаимодействие с 0,880амоняк. Добив 0,195 g (26 %), М.р. 169-170°С.

ПРИМЕР 3:

2,6-диамино-3-(2,3 дихлорфенил)пиразин

1. 2,5-дихлорбензенборна киселина

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 2, от 2,5-дихлорбромбензен (Aldrich). Добив 2,19 g (55 %), М.р. 278-280°С.

2. 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин В, от 2-амино-3-бромо-6-ацетамидопиразин. Добив 0,45 g, М.р. 152-154°С.

3. 2,6-диамино-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин В, от 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин. Добив 0,123 g, М.р. 159-160°С.

ПРИМЕР 4

2,6-диамино-(1-нафтален)пиразин

1. 2-амино-6-хлоро-3-( 1 -нафтален)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин А, от 2-амино-3-бромо-6-хлорпиразин. Добив 0,709 g, (58 %), М.р. 138-139°С.

• ·

2. 2,6-диамино-( 1-нафшален)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин А, от 2-амино-6-хлоро-3-(1-нафтален)пиразин и

1-нафталенборна киселина (Lancaster). Добив 0,167 g, (50 %), М.р. 180-183°С.

ПРИМЕР 5:

2,6-диамино-3-(2-нафтален)пиразин

1. 2-нафталенборна киселина

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 2, от 2-бромнафтален (Aldrich). Добив 1,71 g, (40 %), М.р. 280-282°С.

2. 2-амино-6-ацетамидо-3-(2-нафтален)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин В, от 2-амино-3-бромо-6-ацетамидопиразин. Добив 0,46 g, М.р. 235-237°С.

3. 2,6-диамино-3-(2-нафтален)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 1 Начин В, от 2-амино-6-ацетамидо-3-(2-нафтален)пиразин. Добив 0,121 g, М.р. 168-70°С.

ПРИМЕР 6:

2-амино-6-(4-метил-1-пиперазинил)-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

2-Амино-6-хлоро-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,215 g, 0 х 103 mole) Пример 1 Начин А, и 1-метилпиперазин (5 ml, Aldrich), се загряват при140°С в продължение на 1 час. Сместа се изпарява под вакуум и остатъкът се пречиства посредством

• · флаш хроматография, като се елуира с етанол:дихлорметан, 0-4 %. Продуктът се разтваря в минимално количество дихлорметан и хексан (10 ml), прибавяни бавно, за да се получат жълти игловидни кристали. Добив 0,247 g, (95 %), М.р. 185°С.

ПРИМЕР 7:

2- амино-6-диметиламино-3-(2,3 дихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на получаването на съединението в Пример 6 от 2-амино-6-хлоро-

3- (2,3 дихлорфенил)пиразин (Пример 2) и диметиламин (Aldrich). М.р. 147-148°С.

ПРИМЕР 8:

2- амино-6-диметиламино-3-(1-нафтален)пиразин

3- (1-нафтален)пиразин (Пример 4). М.р. 131°С.

ПРИМЕР 9:

2,6-дициклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и 2-Амино-6-циклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Безводен пиридин (0,137 ml), 4-диметиламинопиридин (0,114 g) и циклопропанкарбонилхлорид (0,33 g, 0,286 ml, 3,14 х 10'3 mole, Aldrich) се прибавят към разтвор на 2,6-диамино-З(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (Пример 1), в безводен тетрахидрофуран (12 ml) и получената реакционна смес се нагрява под обратен хлаадник при 90°С в продължение на 2,50 часа. Получената суспензия се охлажда до стайна температура и се изпарява под вакуум. Остатъкът се екстрахира с етилацетат • ·

(3 х 20 ml), промива се с вода (2 х 20 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува 15:12 до 5:35, хексан:етер, като елуент. Полученият добив е 0,340 g (51 %), М.р. 212-214°С от 2,6-дициклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин. Полученият добив е 0,174 g (31 %), М.р. 240-244°С от

2-амино-6-циклопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин.

ПРИМЕР 10:

2,6-диизопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин и

2-Амино-6-изопропилкарбониламино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава .по начин, аналогичен на получаването на съединението в Пример 9 от 2,6-диамино-З(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (Пример 1), който взаимодействува с изобутирилхлорид (Aldrich). Получава се добив 0,313 g (46 %), М.р. 227-229°С от 2,6-диизопропилкарбониламино-З(2,3,5-трихлорфенил)пиразин. Получава се добив 0,166 g (29 %), М.р. 230-232°С от 2-Амино-6-изопропилкарбониламино-3-(2,3,5три-хлорфенил)пиразин.

ПРИМЕР 11:

2-изопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

1. 2-изопропилкарбониламино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на получаването на съединението в Пример 9 от 2-амино-6-ацет34 ·· амидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (Пример 1) и един еквивалент изобутирилхлорид (Aldrich). Добив 0,120 g, М.р. 23023°С.

2. 2-изопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Стано хлорид (0,182 g, 0,0096 mole) се прибавя към суспензия на 2-изопропилкарбониламино-6-ацетамидо-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин (0,13 g, 3,24 х 10-4 mole), в абсолютен етанол (6,50 ml) и получената смес се охлажда и се изпарява във вакуум. Остатъкът се екстрахира с етилацетат (3 х 20 ml), промива се с вода (2 х 20 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява във вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува хлороформ:метанол, 99:1, като елуент. Добив 0,046 g (40 %), М.р. 105-108°С.

ПРИМЕР 12 :

2-циклопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

1. 2-циклопропилкарбониламино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 9 от 2-амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (Пример 1) и циклопропилкарбонил хлорид (Aldrich). Добив 0,387 g, (61 %), N.m.r. (D6DMSO) δ: 0,53 (2Н, т), 0,7 (2Н, т), 1,75 (2Н, т), 2,18 (ЗН, s), 7,43 (1Н, d), 7,87 (1Н, d), 9,22 (1Н, s), 10,36 (1Н, b), 10,83 (1Н, Ь).

··

2. Циклопропилкарбониламино-6-амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Това съединение се получава по начин, аналогичен на Пример 11 от 2-циклопропилкарбониламино-6-ацетамидо-3(2,3,5-трихлорфенил)пиразин. Добив 0,120 g, (35 %), М.р. 188-190°С.

ПРИМЕР 13 :

2-Амино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Разтвор на 2,3,5-трихлорбензенборна киселина (1,54 g, 6,82 mole) в абсолютен етанол (1,5 ml) се прибавя бавно към смес от 2-амино-З-хлорпиразин (0,589 g, 4,54 mmole) и тетракис(трифенилфосфин)паладий(О) (0,299 g, 0,259 mmole) в бензен (10,5 т1)/2М воден натриев карбонат (4,54 ml). Сместа се нагрява при температура на кипене под обратен хладник в продължение на 17 часа. Охладената реакционна смес се разделя между вода и етилацетат (50 ml). Органичният слой се промива с вода (2 х 30 ml), суши се (MgSOzj.) и се изпарява. Суровият продукт се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува хлороформ към 0,5 % метанол/ хлороформ, като елуент. След това продуктът изкристализира из 40-60 петрол. Добив 0,15 g, 12 %, М.р. 142-143°С. ПРИМЕР 14:

2-Амино-6-ацетамидо-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Получава се съгласно описанието тук по-горе (виж пример 1.9).

ПРИМЕР 15 :

2-Амино-6-ацетамидо-3-(2,5-дихлорфенил)пиразин

Получава се съгласно описанието тук по-горе (виж пример

3.2).

··

ПРИМЕР 16 :

2-Амино-6-ацетамидо-3-(2-нафтален)пиразин

Получава се съгласно описанието тук по-горе (виж пример 5.2).

ПРИМЕР 17 :

5-циано-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

1. 5-бромо-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

N-бромсукцинимид (0,194 g, 1,09 х 10^_3 mole) се прибавя в продължение на 20 минути към смес от 2,6-диамино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин (0,3 g, 1,04 х 103 mole) в диметилсулфоксид (10 ml) и вода (0,25 ml) при температура под 15°С. Получената реакционна смес се разбърква при 15°С в продължение на 1 час, излива се в ледена вода (150 ml) и се екстрахира с етил ацетат (2 х 75 ml). След това екстрактът се промива с 2М разтвор на натриев карбонат (50 ml) и вода (100 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува 5-13 % етил ацетат в циклохексан като елуент. Добив 0,183 g, (48 %), М.р. 222-224°С.

2. 5-циано-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Смес от 97 % натриев цианид (0,064 g, 1,306 х 10^_^то1е) и 90 % меден(1) цианид (0,135 g, 1,306 х 10^_3 mole) в сух диметилформамид (5 ml) се разбърква и се загрява до 130°С. Към полученият бистър разтвор се прибавя 5-бромо-2,6диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,35 g, 0,95 х lO'^mole) на малки порции, и разтворът се поддържа при 140-150°С в продължение на 16 часа. Реакционната смес се охлажда и се • **37**;

• · · · • · ··· • · · ·· изпарява във вакуум. Остатъкът се екстрахира с етил ацетат (100 ml), промива се с вода (100 ml) и солна луга (100 ml), суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува 5-17 % етил ацетат в циклохексан като елуент. Добив 0,152 g, (51 %), М.р. 277-279° С. Теорет. изчислено за C11H6N5CI3 0,02 СбН12 : С, 42,23; Н, 1,99; N, 22,15. Намерено: С, 42,36; Н, 1,78; N, 21,79.

ПРИМЕР 18 :

5-хидроксиметил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

1. 5-формил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Диизобутилалуминиев хидрид (1,5 М в толуен) (2,12 ml,

3,18 х IO'³ mole) се прибавят на капки при 0П°С в азотна атмосфера към суспензия на 5-циано-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,5 g, 1,59 χ 10’³ mole) в сух толуен (70 ml) и реакцията се разбърква при 0П°С в продължение на 1 час. След това се прибавя допълнително още един еквивалент на диизобутилалуминиев хидрид и сместа отново се разбърква при 0П°С в продължение на 1 час. Прибавя се внимателно метанол (1 ml) при 0П°С в азотна атмосфера, за разграждане на излишъкът от хидрида и реакцията се загрява до стайна температура. Прибавя се етил ацетат (100 ml) и разтворът се промива с 5 % лимонена киселина (2 х 100 ml). Органичният слойсе отделя, промива се със солна луга (100 ml), суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Добив 0,340 g, (67 %), N.m.r. (D6DMSO) δ: 7,53 (IH, d), 7,91 (IH, d), 6,90-7,08 (4H, b), 9,49 (IH, s).

• Ип·· ·♦ ♦· ·· ·· • чЯ · · · · · · · · · • *44 · · · · · · · · · ф · * * * * * · **** *** *** ·*···· ··

2. 5-хидроксиметил-2,6-диамино-3-(2,3,5-шрихлорфенил)пиразин Към разбъркван разтвор на 5-формил-2,6-диамино-3-(2,3,5трихлорфенил)пиразин (0,198 g, 6,24 х 10'4 mole) в етанол (100 ml) се прибавя натриев борохидрид (0,035 g, 9,35 х IO“⁴ mole) при стайна температура. Реакционната смес се разбърква при стайна температура в азотна атмосфера в продължение на 1 час, прибавя се вода (1 ml) и разтворът се изпарява под вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат (200 ml), промива се със солна луга, суши се над магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува 11-40 % етил ацетат в циклохексан като елуент. Добив 0,104 g, (52 %), М.р. 185-186°С. N.m.r. (D6DMSO) δ: 4,32 (2Н, d), 4,98 (1Н, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d),

7,76 (2H, d).

ПРИМЕР 19 :

5-метил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

1. 5-метил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин, тозилхидразон

5-метил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,330 g, 1,04 χ 10'3 mole) се прибавя към разтвор на р-толуенсулфонхидразид (0,3 g, 1,61 х 10’3 mole) в метанол (50 ml). Разтворът се нагрява под обратен хладник в азотна атмосфера в продължение на 4 часа, охлажда се до стайна температура и разтворът се изпарява под вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува 0-30 % етил ацетат в циклохексан като елуент. Добив 0,270 g, (53 %) • *4^· · · · · • · ··· · · · · • · · · · ·· ·· ·· ·

Мас спектрогр.: (електроспрей)

Време на задържане

Микромас платформ серии 2 мин град. (2mm ΑΒΖ) • · · ♦ · • · · · · • · · · · ·· · ··· ··· • · · • ·· ··

487 (МН+)

3,33 минути

Апарат : червен скорост на протичане: 0,8 ml/min Елуенти :А - 0,1 % V/V мравчена кисеелина + lOmmol амониев ацетат

В - 95 % MeCN + 0,05 % V/V мравчена киселина

Колона : 5 cm х 2,1 тт ID ABZ + PLUS

Инжек. обем: 5 μΐ Време : RT

Време	А%	в%
0,00	100	0
3,50	0,0	100
5,00	0,0	100
5,50	100	0

2. 5-метил-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин

Катехолборан (1,0 М в тетрахидрофуран) (1,09 ml, 1,09 х 10*3 mole) се прибавя на капки при 0°С в азотна атмосфера към суспензия на 5-тозилхидразон-2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)пиразин (0,265 g, 5,46 х 10^-4 mole) в сух хлороформ (15 ml) и тетрахидрофуран (20 ml).Реакцията се разбърква при 0и°С в продължение на 1 час, потушава се и се прибавя натриев ацетат трихидрат ( g, 5,46 χ IO^-4 mole). Сместа се загрява до стайна температур, разбърква се в продължение на 1 час и разтворителите се изпаряват във вакуум. Остатъкът се разтваря в етил ацетат (100 ml), промива се с 5 % разтвор на натриев карбонат, след това с вода, суши се над безводен магнезиев сулфат, филтрира се и филтратът се изпарява под • · ·

• · ··· · • · · ·· ·♦ вакуум. Остатъкът се пречиства посредством флаш хроматография, като се използува 10-25 % етил ацетат в циклохексан като елуент. Добив 0,017 g, (10 %), N.m.r. (CDCI3) δ: 2,35 (ЗН, s), 4,10 (2Н, b), 4,45 (2Н, b), 7,35 (1Н, d), 7,52 (1H, d).

Мас спектрогр.: (електроспрей) Време на задържане (Условия както за Пример 19.1)

305 (МН+) 2,89 минути

ФАРМАЦЕВТИЧНИ ПРИМЕРИ

ПРИМЕР 1	mg/ml
Съединение съгласно изобретението Натриев хлорид USP Вода за инжектиране USP qs до	0,1 mg 9,0 mg • 1ml

Компонентите се разтварят в части от водата за инжектиране и разтворът се довежда до краен обем, който осигурява 0,1 mg/ml от съединението съгласно изобртението.

Когато се използува сол на съединението, количеството на съединението се увеличава, за да осигурява 0,1 mg/ml от свободната основа. Разтворът може да се опакова за инжектиране, например, посредством пълнене и запечатване в ампули, флакони, или спринцовки. Те трябва да се пълнят при асептични условия, и накрая да се стерилизират, посредством, например, автоклавиране при 121°С.

Други стерилни лекарствени форми за приложение могат да се получат по подобен начин, и да се получат алтернативни концентрации на съединението.

Съединение съгласно изобретението

Манитол

Вода за инжектиране USP qs до ·· ·· Λ·Ί· · · · · “·!· · · · · • ··· · · · • · · · ·· ·· • · • · ··· ·· ·· ··

ПРИМЕР В mg/ml

0,5mg

50,0 mg

1,0 ml

Компонентите се разтварят в части от водата за инжектиране. Разтворът се довежда до краен обем и се размесва, докато се хомогенизира. Лекарственото средство се филтрира през стерилен филтър и се пълни в стъклени флакони. Възстановява се с подходящ разтворител непосредствено преди използуване.

ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ ЗА ОРАЛНО ПРИЛОЖЕНИЕ

Таблетки могат да се получат посредством нормални методи, каквито са чрез директно пресоване, или чрез мокро гранулиране. Таблетките могат да са с филмово покритие с подходящи продукти, образуващи филм-покритие, такива като Opadray, използувайки стандартни техники. Алтернативно таблетките могат да имат покритие от захар.

ПРИМЕР С:

Таблетки получени чрез директно пресоване

Съединение съгласно изобретението Магнезиев стеарат

Микрокристалинна целулоза (Avicel РН102) qs до mg/таблетка 5,0mg 4,0 mg

1,0 ml ·· ·· ·· ·· • ло · · · · · • · · · · · • · ··· · · · ··· • · · · · · ·· ·· ·· ·· ·· ·· • · · · • · · · • ··· ··· • · ·· ··

Съединението съгласно изобретението се пресява през сито с 30 отвора и се смесва с Avicel и Магнезиев стеарат. Получената смес се пресова в таблетки, като се използува подходяща преса за таблетки, снабдена с 11,0 тт диаметър устройство за щамповане, така че да се осигури 5 mg от съединението съгласно изобретението на таблетка. Таблетки, които са с друга сила на действието, съдържащи например 25, или 100 mg/таблетка от съединението съгласно изобретението, могат да се получат по подобен начин.

ПРИМЕР D

Таблетки получени по начина на мокро гранулиране

Съединение съгласно изобретението Предварително желирано нишесте Натриево скорбелен гликолат Магнезиев стеарат

mg/таблетка 5,0mg 28,0 mg 16,0 mg 4,0 mg

Лактоза qs 400,0 mg

Съединението съгласно изобретението, лактозата, предварително желираното нишесте и натриево скорбелен гликолат се смесват на сухо и след това се гранулират, като се използува подходящ обем пречистена вода. Получените гранули се сушат и след това се смесват с магнезиев стеарат. Изсушените гранули се пресоват, като се използува подходяща преса за таблетки, снабдена с 11,0 тт диаметър устройство за щамповане, така че да се осигури 5 mg от съединението съгласно изобретението на таблетка.

Получават се и таблетки, които са с друга сила на действието, съдържащи например 25, или 100 mg/таблетка.

• ·

ПРИМЕР Е

Твърди желатинови капсули mg/капсула

Съединение съгласно изобретението 5,0 mg

Микрокристалинна целулоза (Avicel РН102) qs 700,0 mg

Съединението съгласно изобретението се пресява през сито с 30 отвора и след това се смесва с микрокристалинна целулоза, до получаването на хомогенна смес. След това сместа може да се пълни в твърди желатинови капсули с размер 0EL, така че да се осигурят капсули, съдържащи 5,0 mg/капсула от съедине-нието съгласно изобретението. Капсули, които са с алтернативна сила на действието, такива като 25, или 100 mg/капсула от съединението съгласно изобретението, могат да се получат по подобен начин.

Съединение съгласно изобретението Полиетилен гликол

Пропилей гликол qs

ПРИМЕР F

Меки желатинови капсули mg/капсула

10,0 mg

90,0 mg

200,0 mg

Смесват се заедно полиетилен гликолът и пропилей j гликолът, като се използува нагряване, доколкото е

I ί необходимо. Разбъркват се докато се хомогенизират. Прибавя

I '

I се съединението съгласно изобретението и се размесва, докато

I | се получи хомогенна смес. Пълни се в подходяща желатинова

I | маса, за да се получат меки желатинови капсули, съдържащи

I 200 mg от лекарственото средство, което осигурява | 10,0 mg/капсула от съединението съгласно изобретението.

) ' .

Капсули, които са с алтернативна сила на действието, например с 5 и 25 mg/капсула от съединението съгласно изобретението, могат да се получат по подобен начин.

ПРИМЕР G

Сиропи

Съединение съгласно изобретението

Сорбитол разтвор

Глицерол

Натриев бензоат

Увкосители

Пречистена вода qs до

5,0 mg

1500,0 mg

1000,0 mg

5,0 mg

12,5 mg

5,0 mg

Натриевият бензоат се разтваря в част от пречистената вода и се прибавя разтворът на сорбитол. Прибавят се съединение съгласно изобретението, увкосителите и глицеролът и се размесват, докато се получи хомогенна смес. Получената смес се довежда до обема с пречистената вода.

ДРУГИ ЛЕКАРСТВЕНИ ФОРМИ

ПРИМЕР Н

ф Супозитории	mg/капсула
Съединение съгласно изобретението Witepsol W32, твърда мазнина qs	10,0 mg 2000,0 mg

Witepsol W32 се стопява при около 36°С. Към част от него се прибавя съединение съгласно изобретението и се размесва. Прибавя се останалият разтопен Witepsol W32 и се размесва, докато се получи хомогенна смес. Пълнят се форми с

2000 mg om лекарственото средство, за да се осигурят 10,0 rng/супозиторий от съединението съгласно изобретението.

ПРИМЕР I

Трансдермални

Съединение съгласно изобретението

Силикон флуид

Колоидален силиконов диоксид

10,0 mg

90,9 mg

5,0 mg

Смесват се силиконовият флуид и активната съставна чест заедно, и се прибавя колоидалният силиконов диоксид. След това продуктът се дозира във впоследствие запечатани чрез загряване полимерни пластини, съдържащи следното: полиестерен слой, адезив за контакт с кожата, съставен от силиконови, или акрилови полимери, контролна мембрана, която е полиолефин (например полиетилен, или поливинил ацетат), или полиуретан, и непромокаема мембрана от полиестер мултиаминат.

Биологични данни

Съединенията съгласно изобретението са показали, че имат противо-епилептична активност чрез, например, тяхната способност да инхибират опъването на задния крак в супра максимален електрошоков модел. На мъжки плъхове Нап Wister (150-200 mg) се дава доза например от суспензия на изпитвано съединение в 0,25% метилцелулоза 2 часа преди изследването. Визуалното наблюдение се осъществява непосредствено преди изследването за наличие на атаксия. Като се използуват auricular електроди, прилага се ток 200 mA, с .·46.··. .··..*·. .··..·*.

···· · · · · ft · · · • · ··· · · · ··· · ··· ··· • ••••ft ·· ·· ·· ·· ·· ·· ·· продължителност 200 millsec, и се записва наличието, или отсъствието на опъване на задния крак.

Съединенията съгласно изобретението показват ED5o's в границите от 1 до 20 mg/kg, когато се изследват по описания по-горе тест.

Не са наблюдавани противопоказания, или токсични ефекти, дължащи се на приложението на съединенията съгласно изобретението, при провеждането на горния тест in vivo.

Claims

1. Съединение с формула (I) • ·

ПАТЕНТНИ ПРЕТЕНЦИИ където

R1 се избира от групата, състояща се от фенил, заместен с един, или няколко халогенни атома, нафтил и нафтил заместен с един, или няколко халогенни атома;

R2 се избира от групата, състояща се от -NH₂ и -NHC(==O)R^a;

R3 се избира от групата, състояща се от -NRbRc, -NHC(=O)R^a и водород,

R4 се избира от групата, състояща се от водород, -С1-4 алкил (за предпочитане метил), -С1-4 алкил (за предпочитане метил) заместен с един, или няколко халогенни атома, -CN, -СН2ОН, -CH2OR<* и CH2S(O)_xRd;

където

Rb и R^c, които могат да са едни и същи, или различни, се избират от групата, състояща се от водород и С1-4 алкил, или заедно с азотния атом, към който те са прикрепени, образуват

6-членен хетероцикъл, съдържащ азот, и този хетероцикъл може по-нататък да бъде заместен с един, или с няколко С1-4 алкил;

•яо ·· ·· ·· ·· ·· • 4>η· · ···· ···· • r· · · · · · · · · · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ · · ···· · · · · ····

Rd се избира om групата, състояща се от Cj-4 алкил, Cj-4 алкил заместен с един, или няколко халогенни атома;

х е цяло число нула, едно, или две;

и негови фармацевтично приемливи производни;

при условие, че R1 не представлява когато R2 е -NH2, а и R3, и R4 са водород и двата.

2. Съединение съгласно претенция 1, характеризиращо се с това, че R1 е фенил, заместен с един, или с няколко халогенни атома.

3. Съединение съгласно претенция 2, характеризиращо се с това, че R1 е 2,3,5-трихлорфенил.

4. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 3, характеризиращо се с това, че R2 и R3 са -NH2·

5. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 4, характеризиращо се с това, че R4 е водород, или -СН2ОН.

6. Съединение съгласно претенция 5, характеризиращо се с това, че R4 е водород.

7. Съединение, което е 2,6-диамино-3-(2,3,5-трихлорфенил)- I пиразин и фармацевтично приемливи негови производни.

8. Съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 7 за използуване в терапията.

9. фармацевтичен състав, характеризиращ се с това, че съдържа съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 7, заедно с фармацевтично приемлив носител.

10. Използуване на съединение съгласно която и да е претенция от 1 до 7 за получаването на лекарство за използуване при лечението на епилепсия, двуполюсно смущение, или •Δ.4 ·· ·· ·♦ ·· ·· • ч-'· · ···· ···· • ·· · · ·· · · ·· · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ ·· ···· ···· · · · · маниакална депресия, болка, функционални интестинални заболявания, неврогенеративни заболявания, невропротекция, невродегенериране, или предотвратяване или намаляване зависимостта от, или предотвратяване или намаляване поносимостта към, средства, предизвикващи зависимост.

11. Метод за лечение на пациенти, страдащи от, или предразположени към, епилепсия, двуполюсно смущение, или маниакална депресия, болка, функционални интестинални заболявания, неврогенеративни заболявания, невропротекция, невродегенериране, или зависимост от, или имащи поносимост, или обратима поносимост към, средства, предизвикващи зависимост.

12. Метод за получаване на съединение с формула (I), съгласно дефиницията в претенция 1, характеризиращ се с това, че съдържа:

(А) подлагане на съединение с формула (II) където Hal (В) представлява халогенен атом, на действието на подходящи реакционни условия;

(В) взаимодействие на съединение с формула (VII) • · • · ··· · · · ··· · ··· ··· ······ · · където Hal представлява халогенен атом, със съединение с формула (IV) R1B(OH)2;

(С) където R2 представлява NH2, посредством циклизиране и оксидиране на съединение с формула (XI)

R¹ или негова сол съгласно конвенционални технологични процси; или (D) съединения с формула (I) могат да се конвертират в съответните съединения с формула (I), като се използуват съответните реакционни технологии.