ES2205469T3 - Compuestos de pirazina. - Google Patents
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Abstract
UN COMPUESTO DE FORMULA (I) EN LA QUE R 1 A SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN FENILO SUSTITUIDO POR UNO O MAS ATOMOS DE HALOGENO, NAFTILO Y NAFTILO SUSTITUIDO POR UNO O MAS ATOMOS DE HALOGENO; R 2 A SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN - NH 2 Y - NHC(=O)R A A; R 3 A SE SELECCI ONA DEL GRUPO QUE CONSISTE EN - NR B AR C A, NHC(=O)R SUP,A A E HIDROGENO, R 4 A SE SELECCIONA DEL GRUPO QUE CON SISTE EN HIDROGENO, - ALQUILO C 1-4 , ALQUILO C 1-4 SUSTITUIDO POR UNO O MAS ATOMOS DE HALOGENO, - CN, - CH 2 O H, - CH 2 OR D A Y CH 2 S(O) X R D A; REPRESENTANDO R A A ALQUILO C 1-4 O CICLOALQUILO C 37 , Y R B A Y R C A, QUE PUEDEN SER IGUALES O DIFERENT ES, SE SELECCIONAN DEL HIDROGENO Y ALQUILO C 1-4 , O JUNTO CON EL ATOMO DE NITROGENO AL QUE ESTAN ENLAZADOS, FORMAN UN HETEROCICLO DE 6 ELEMENTOS QUE CONTIENE NITROGENO, CUYO HETEROCICLO SE PUEDE SUSTITUIDO ADEMAS POR UNO O MAS ALQUILO C 1-4 ; R D A SE SELECCIONA DEL ALQUILO C 1-4 O ALQUILO C SUB,1-4 SUSTITUIDO POR UNO O MAS ATOMOS DE HALOGENO; XES UN ENTERO CERO, UNO O DOS; Y LOS DERIVADOS FARMACEUTICAMENTE ACEPTABLES DEL MISMO; CON LA CONDICION DE QUE R 1 A NO REPRESE NTE (A) CUANDO R 2 A SEA - NH 2 , Y R 3 A Y R 4 A SEAN HIDROGENO.
Description
Compuestos de pirazina.
La presente invención se refiere a una clase de
compuestos de pirazina que son útiles en el tratamiento de
enfermedades y trastornos del sistema nervioso central (SNC), y a
sus derivados farmacéuticamente aceptables, composiciones
farmacéuticas que los contienen, a su uso en el tratamiento de tales
trastornos y a métodos para prepararlos.
Se conocen numerosos derivados de fenilpirazina
en la técnica anterior. Por ejemplo, en Synthesis (1987),
(10), 914-915, se describen derivados de
fenilpirazina que incluyen, entre otros,
3-(4-clorofenil)pirazinamina. Sin embargo, no
se describe utilidad farmacéutica en ese documento de la técnica
anterior.
La presente invención se refiere a una serie de
derivados de pirazina que son bloqueantes de canales de sodio. Estos
compuestos son anticonvulsivos particularmente buenos y como tales
son útiles en el tratamiento de enfermedades del SNC tales como
epilepsia.
Consecuentemente, la invención proporciona un
compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, naftilo y
naftilo sustituido con uno o más átomos de halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
-NH_{2} y -NHC(=O)R^{a};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{b}R^{c}, -NHC(=O)R^{a} e hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo -C_{1-4} (preferiblemente
metilo), alquilo C_{1-4} (preferiblemente metilo)
sustituido con uno o más átomos de halógeno, -CN, -CH_{2}OH,
-CH_{2}OR^{d} y -CH_{2}S(O)_{x}R^{d};
en los que
R^{a} representa alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7},
y
R^{b} y R^{c}, que pueden ser los mismos o
diferentes, se seleccionan de hidrógeno y alquilo
C_{1-4}, o junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un heterociclo de 6 miembros que contiene
nitrógeno, heterociclo que puede estar sustituido además con uno o
más alquilos C_{1-4};
R^{d} se selecciona de alquilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido con uno o más átomos de halógeno;
x es un número entero igual a cero, uno o
dos;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que R^{1} no
represente;
cuando R^{2} sea -NH_{2}, y tanto R^{3}
como R^{4} sean
hidrógeno.
\newpage
Por derivado farmacéuticamente aceptable se
quiere decir cualquier sal o solvato farmacéuticamente aceptable de
los compuestos de fórmula (I), o cualquier otro compuesto que, tras
la administración al receptor, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de fórmula (I) o un metabolito o
residuo activo del mismo (por ejemplo, un profármaco). La referencia
de aquí en adelante a los compuestos de fórmula (I) incluye al
compuesto de fórmula (I) y a sus derivados farmacéuticamente
aceptables.
Los profármacos adecuados son bien conocidos en
la técnica e incluyen derivados de N-acilo, por
ejemplo en cualquiera de los nitrógenos de los compuestos de fórmula
(I), por ejemplo derivados de acilo sencillos tales como acetilo,
propionilo y similares, o grupos tales como
R-O-CH_{2}-nitrógeno
o
R-O-C(O)-nitrógeno.
Como se usa en la presente invención, la
expresión átomo de halógeno incluye flúor, cloro, bromo o yodo.
La expresión alquilo C_{1-4},
como se usa en la presente invención, incluye grupos alquílicos de
cadena lineal y ramificada que contienen de 1 a 4 átomos de carbono,
e incluye en particular metilo e isopropilo.
La expresión cicloalquilo
C_{3-7} incluye grupos que contienen de 3 a 7
átomos de carbono, e incluye en particular ciclopropilo.
La expresión heterociclo, como se usa en la
presente invención, incluye heterociclos de 6 miembros que contienen
al menos un heteroátomo de nitrógeno, y preferiblemente dos
heteroátomos de nitrógeno. Un heterociclo particularmente adecuado
es piperazinilo.
R^{1} se selecciona convenientemente de naftilo
no sustituido y de fenilo sustituido con uno o más átomos de
halógeno. Particularmente, R^{1} representa fenilo sustituido con
más de un átomo de halógeno, tal como fenilo di- o
tri-halogenado. Preferiblemente, el sustituyente
halógeno en R^{1} es cloro. R^{1} se seleccionada adecuadamente
de 2,3,5-triclorofenilo,
2,3-diclorofenilo,
2,5-diclorofenilo, 1-naftilo y
2-naftilo. En particular, R^{1} es
2,3,5-triclorofenilo.
R^{2} se selecciona adecuadamente de -NH_{2},
isopropilcarbonilamino y ciclopropilcarbonilamino. R^{2} es
preferiblemente -NH_{2}.
R^{3} se selecciona adecuadamente de hidrógeno,
-NH_{2}, dimetilamino,
4-metil-1-piperazinilo,
acetamido, isopropilcarbonilamino, y ciclopropilcarbonilamino.
R^{3} es preferiblemente -NH_{2}.
R^{4} se selecciona adecuadamente de hidrógeno,
-CN, -CH_{2}OH o metilo. R^{4} es preferiblemente -CH_{2}OH o,
más preferiblemente, hidrógeno.
Más preferiblemente, tanto R^{2} como R^{3}
son -NH_{2}.
Una clase preferida de compuestos de fórmula (I)
incluye los compuestos en los que R^{1}, R^{2} y R^{3} son
como se han definido anteriormente, y R^{4} se selecciona del
grupo que consiste en hidrógeno, alquilo -C_{1-4}
(preferiblemente metilo) y alquilo -C_{1-4}
(preferiblemente metilo) sustituido con uno o más átomos de
halógeno.
Un compuesto preferido de fórmula (I) es un
compuesto en el que,
R^{1} es 2,3,5-triclorofenilo;
R^{2} es -NH_{2}; R^{3} es -NH_{2}; y R^{4} es
hidrógeno.
Conforme a una realización particular de la
presente invención, se proporciona un compuesto de fórmula (Ia)
en la
que
Hal representa un átomo de halógeno seleccionado
de flúor, cloro, bromo y yodo;
n es 2 ó 3;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
-NH_{2} y -NHC(=O)R^{a};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{b}R^{c}, -NHC(=O)R^{a} e hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo -C_{1-4} (preferiblemente
metilo), alquilo -C_{1-4} (preferiblemente metilo)
sustituido con uno o más átomos de halógeno, -CN, -CH_{2}OH,
-CH_{2}OR^{d} y -CH_{2}S(O)_{x}R^{d};
en los que
R^{a} representa alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7},
y
R^{b} y R^{c}, que pueden ser los mismos o
diferentes, se seleccionan de hidrógeno y alquilo
C_{1-4}, o junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un heterociclo de 6 miembros que contiene
nitrógeno, heterociclo que puede estar sustituido además con uno o
más alquilos C_{1-4};
R^{d} se selecciona de alquilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido con uno o más átomos de halógeno;
x es un número entero igual a cero, uno o
dos;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Se apreciará que R^{2}, R^{3} y R^{4}, como
se han definido anteriormente para la fórmula (Ia), son
sustancialmente como se han definido antes de este punto con
referencia a la fórmula (I).
Particularmente, en la fórmula (Ia), tanto
R^{2} como R^{3} representan apropiadamente -NH_{2}. R^{4}
representa adecuadamente -CN, metilo o, más apropiadamente,
-CH_{2}OH o, incluso más apropiadamente, hidrógeno.
Hal en la fórmula (Ia) representa
convenientemente cloro. Adecuadamente, n es 3, y la trisustitución
resultante representa apropiadamente un compuesto de la fórmula
siguiente (Ib)
en la que R^{2}, R^{3} y R^{4} son
sustancialmente como se han definido anteriormente con referencia a
la fórmula
(Ia);
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Los compuestos preferidos de la presente
invención son
2,6-diamino-3-(2,3-diclorofenil)pirazina,
2,6-diamino-3-(2,5-diclorofenil)pirazina,
2,6-diamino-3-(1-naftil)pirazina,
2,6-diamino-3-(2-naftil)pirazina,
2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-amino-6-dimetilamino-3-(2,3-diclorofenil)pirazina,
2-amino-6-dimetilamino-3-(1-naftil)pirazina,
2,6-diciclopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-amino-6-ciclopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2,6-diisopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-amino-6-isopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-isopropilcarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-ciclopropilcarbonilamino-6-amino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diclorofenil)pirazina,
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftaleno)pirazina,
5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
5-ciano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Más preferido es el compuesto
5-hidroximetil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Un compuesto particularmente preferido conforme a
la presente invención es
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)-pirazina
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
Se entiende que la presente invención cubre todas
las combinaciones de grupos particulares y preferidos descritos
anteriormente en la presente invención.
Los compuestos de fórmula (I) son particularmente
útiles como anticonvulsivos. Son por lo tanto útiles en el
tratamiento de epilepsia. Pueden usarse para mejorar el estado de un
anfitrión, típicamente un ser humano, que padezca epilepsia. Pueden
emplearse para mitigar los síntomas de epilepsia en un anfitrión. Se
pretende que "epilepsia" incluya las siguientes crisis: crisis
parciales simples, crisis parciales complejas, crisis generalizadas
secundarias, crisis generalizadas que incluyen crisis de ausencia,
crisis mioclónicas, crisis clónicas, crisis tónicas, crisis
tónico-clónicas y crisis atónicas.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles
adicionalmente en el tratamiento de un trastorno bipolar, conocido
alternativamente como depresión maníaca. Pueden tratarse los
trastornos bipolares de tipo I o II. Los compuestos de fórmula (I)
pueden usarse de este modo para mejorar el estado de un paciente
humano que padezca un trastorno bipolar. Pueden usarse para mitigar
los síntomas de un trastorno bipolar en un anfitrión. Los compuestos
de fórmula (I) pueden usarse también en el tratamiento de depresión
unipolar.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles como
analgésicos. Son útiles por lo tanto en el tratamiento o prevención
del dolor. Pueden usarse para mejorar el estado de un anfitrión,
típicamente un ser humano, que padezca dolor. Pueden emplearse para
mitigar el dolor en un anfitrión. De este modo, los compuestos de
fórmula (I) pueden usarse como un analgésico preventivo para tratar
un dolor agudo tal como dolor musculoesquelético, dolor
postoperatorio y dolor quirúrgico, dolor crónico tal como dolor
inflamatorio crónico (por ejemplo, artritis reumatoide y artrosis),
dolor neuropático (por ejemplo, neuralgia
post-herpética, neuralgia trigeminal y dolor
mantenido por el sistema simpático) y dolor asociado con cáncer y
fibromialgia. Los compuestos de fórmula (I) pueden usarse también en
el tratamiento o prevención de dolor asociado con jaqueca.
Los compuestos de fórmula (I) son útiles además
en el tratamiento de trastornos funcionales del intestino que
incluyen dispepsia no ulcerosa, dolor torácico extracardíaco y en
particular síndrome del intestino irritable. El síndrome del
intestino irritable es un trastorno gastrointestinal caracterizado
por la presencia de dolor abdominal y hábitos intestinales alterados
sin ningún indicio de enfermedad orgánica. Los compuestos de fórmula
(I) pueden usarse de este modo para mitigar el dolor asociado con el
síndrome del intestino irritable. De este modo, puede mejorarse el
estado de un paciente humano que padezca el síndrome del intestino
irritable.
Los compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles
también en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, tales
como la enfermedad de Alzheimer, esclerosis lateral amiotrófica,
enfermedad de la neurona motora y enfermedad de Parkinson. Los
compuestos de fórmula (I) pueden ser útiles también en
neuroprotección y en el tratamiento de neurodegeneración después de
un ictus, parada cardiaca, derivación pulmonar, lesión cerebral
traumática, lesión de la médula espinal, o similares.
Aún más, los compuestos de fórmula (I) son útiles
también en la prevención o reducción de la dependencia de, o
prevención o reducción de la tolerancia o tolerancia inversa a un
agente que induce dependencia. Ejemplos de agentes que inducen
dependencia incluyen opioides (por ejemplo, morfina), depresores del
SNC (por ejemplo, etanol), psicoestimulantes (por ejemplo cocaína) y
nicotina.
Por lo tanto, la presente invención proporciona
además el uso de un compuesto de fórmula (I) en la fabricación de un
medicamento para uso en el tratamiento de un trastorno como
sustancialmente se ha descrito anteriormente en la presente
invención. La expresión "tratamiento", como se usa en la
presente invención, incluye el tratamiento de trastornos
establecidos, e incluye también su profilaxis.
Los compuestos conforme a la invención son
particularmente útiles en el tratamiento de epilepsia y trastorno
bipolar, especialmente epilepsia.
La cantidad precisa del compuesto de fórmula (I)
o su sal administrada a un anfitrión, particularmente un paciente
humano, será la responsabilidad del médico que le trata. Sin
embargo, la dosis empleada dependerá de varios factores que incluyen
la edad y sexo del paciente, el estado preciso que se está tratando
y su gravedad, y la vía de administración.
El compuesto de fórmula (I) y sus sales pueden
administrarse a una dosis desde 0,1 hasta 10 mg/kg de peso corporal
por día, y más particularmente, desde 0,5 hasta 5 mg/kg de peso
corporal por día, calculados como la base libre. El intervalo de
dosis para seres humanos adultos es generalmente desde 5 hasta 1000
mg/día, tal como desde 5 hasta 200 mg/día, preferiblemente desde 10
hasta 50 mg/día, calculados como la base libre.
Mientras sea posible, el compuesto de fórmula (I)
o un derivado farmacéuticamente aceptable del mismo que ha de
administrase como producto químico materia prima, es preferible
presentarlo como una formulación farmacéutica. Las formulaciones de
la presente invención comprenden el compuesto de fórmula (I) o un
derivado farmacéuticamente aceptable del mismo, junto con uno o más
vehículos o diluyentes aceptables para el mismo y, opcionalmente,
otros ingredientes terapéuticos. Los vehículo(s) deben ser
"aceptables" en el sentido de ser compatibles con los otros
ingredientes de la formulación, y no nocivos para su receptor.
Las formulaciones incluyen las adecuadas para
administración oral, parenteral (que incluye subcutánea, por ejemplo
mediante inyección o mediante comprimido de liberación lenta,
intradérmica, subaracnoidea, intramuscular, por ejemplo mediante
liberación lenta, e intravenosa), rectal y tópica (que incluye
dérmica, bucal y sublingual), aunque la vía más adecuada puede
depender de, por ejemplo, el estado y trastorno del receptor. Las
formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de
dosificación unitaria, y pueden prepararse mediante cualquiera de
los métodos bien conocidos en la técnica de la farmacia. Todos los
métodos incluyen a etapa de asociar el compuesto de fórmula (I) o
una sal de adición de ácido farmacéuticamente aceptable del mismo
("ingrediente activo") con el vehículo que constituye uno o más
ingredientes accesorios. En general, las formulaciones se preparan
asociando uniforme e íntimamente el ingrediente activo con vehículos
líquidos o vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y luego,
si fuera necesario, modelar el producto en la formulación
deseada.
Las formulaciones de la presente invención
adecuadas para administración oral pueden presentarse como unidades
discretas tales como cápsulas, cápsulas amiláceas o comprimidos (por
ejemplo, comprimidos masticables en particular para administración
pediátrica), conteniendo, cada una, una cantidad predeterminada del
ingrediente activo; como un polvo o gránulos; como una disolución o
una suspensión en un líquido acuoso o un líquido no acuoso; o como
una emulsión líquida de aceite en agua o una emulsión líquida de
agua en aceite. El ingrediente activo puede presentarse también como
una inyección intravenosa rápida, electuario o pasta.
Puede prepararse un comprimido mediante
compresión o moldeado, opcionalmente con uno o más ingredientes
accesorios. Los comprimidos pueden prepararse comprimiendo en una
máquina adecuada el ingrediente activo en una forma que fluye
fácilmente, tal como un polvo o gránulos, mezclado opcionalmente con
un aglutinante, lubricante, diluyente inerte, agente lubricante,
tensioactivo o dispersante. Los comprimidos moldeados pueden
prepararse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecido con un diluyente líquido inerte. Los
comprimidos pueden estar opcionalmente revestidos o ranurados, y
pueden formularse para proporcionar una liberación lenta o
controlada del ingrediente activo.
Las formulaciones para administración parenteral
incluyen disoluciones estériles no acuosas para inyección que pueden
contener antioxidantes, tampones, sustancias que impiden la
multiplicación de las bacterias sin destruirlas, y solutos que hacen
la formulación isotónica con la sangre del receptor deseado; y
suspensiones estériles acuosas y no acuosas que pueden incluir
agentes de suspensión y agentes espesantes. Las formulaciones pueden
presentarse en recipientes para una dosis unitaria o para dosis
múltiples, por ejemplo ampollas y viales sellados, y pueden
almacenarse en un estado de secado por congelación (liofilizado),
que requiere solamente la adición de un vehículo líquido estéril,
por ejemplo, agua para inyección, inmediatamente antes del uso.
Pueden prepararse disoluciones y suspensiones extemporáneas para
inyección a partir de polvos estériles, gránulos y comprimidos de la
clase descrita previamente.
Las formulaciones para administración rectal
pueden presentarse como un supositorio con los vehículos usuales
tales como manteca de cacao, grasa sólida o polietilenglicol.
\newpage
Las formulaciones para administración tópica en
la boca, por ejemplo, de manera bucal o sublingual, incluyen
tabletas para chupar que comprenden el ingrediente activo en una
base aromatizada tal como sacarosa y acacia o tragacanto, y
pastillas que comprenden el ingrediente activo en una base tal como
gelatina y glicerina o sacarosa y acacia.
Los compuestos de la invención pueden formularse
también como preparaciones de liberación lenta. Tales formulaciones
de actuación prolongada pueden administrarse mediante implantación
(por ejemplo, subcutánea o intramuscularmente) o mediante inyección
intramuscular. De este modo, por ejemplo, los compuestos de la
invención pueden formularse con materiales polímeros o hidrófobos
adecuados (por ejemplo, como una emulsión en un aceite aceptable) o
con resinas de intercambio iónico, o como derivados poco solubles,
por ejemplo, como una sal poco soluble.
Además de los ingredientes mencionados
anteriormente de manera particular, las formulaciones pueden incluir
otros agentes convencionales en la técnica teniendo en cuenta el
tipo de formulación en cuestión, por ejemplo, los adecuados para
administración oral pueden incluir agentes aromatizantes.
Las formulaciones preferidas para dosificación
unitaria son las que contienen una dosis diaria eficaz, como se ha
citado anteriormente en la presente invención, o una fracción
apropiada de la misma, del ingrediente activo. Convenientemente,
puede ser desde 5 mg hasta 1000 mg, más convenientemente desde 5 mg
hasta 200 mg (por ejemplo, 5, 25 y 100 mg), y lo más
convenientemente desde 10 mg hasta 50 mg, calculados como la base
libre.
Cuando se usan los compuestos de fórmula (I) en
combinación con otros agentes terapéuticos, los compuestos pueden
administrarse o en secuencia o simultáneamente, mediante cualquier
vía oportuna.
Los compuestos de fórmula (I) (que también
incluyen desde luego compuestos de fórmula (Ia) y (Ib)) y sus sales
y solvatos farmacéuticamente aceptables, pueden prepararse mediante
métodos conocidos en la técnica para la preparación de ejemplos
análogos. En particular, los compuestos de fórmula (I) pueden
prepararse mediante los métodos esbozados más adelante y que forman
un aspecto adicional de la invención. En los siguientes
procedimientos, R^{1}, R^{2}, R^{3} y R^{4}, a menos que se
especifique de otra manera, son como se han definido anteriormente
en la presente invención para la fórmula (I).
Conforme a un procedimiento general (A), puede
prepararse un compuesto de fórmula (I), bajo condiciones de reacción
adecuadas, a partir de un compuesto de fórmula (II)
en la que Hal(B) representa un átomo de
halógeno, adecuadamente cloruro. Por ejemplo, Hal(B) puede
convertirse en -NR^{b}R^{c} por reacción con una amina apropiada
en un disolvente, tal como
etanol.
Puede prepararse adecuadamente un compuesto de
fórmula (II) a partir de un compuesto de fórmula (III)
por reacción con un compuesto de fórmula (IV)
R^{1}B(OH)_{2}. Ejemplos de compuestos de fórmula
(IV) R^{1}B(OH)_{2} incluyen ácido
2,3,5-triclorobencenoborónico, ácido
2,3-diclorobencenoborónico, ácido
2,5-diclorobencenoborónico, ácido
1-naftalenoborónico y ácido
2-naftalenoborónico. Apropiadamente, Hal(A)
en la fórmula (III) anterior es más reactivo que Hal(B), y
Hal(A) se selecciona adecuadamente de bromuro y yoduro,
mientras que Hal(B) es convenientemente cloruro. Los
compuestos de fórmula (IV), o están disponibles comercialmente, o
pueden prepararse adecuadamente a partir de análogos bencénicos
disponibles comercialmente, por ejemplo,
1-bromo-2,3-diclorobenceno
o
2-bromo-4,6-dicloroanilina,
como se describe más adelante con mayor detalle en los ejemplos
adjuntos.
Puede prepararse adecuadamente un compuesto de
fórmula (III) mediante una halogenación adicional de un compuesto de
fórmula (V)
por ejemplo, por reacción con un agente
halogenante, tal como N-bromosuccinimida, con agitación a
temperatura ambiente durante varias
horas.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (V) a
partir de un compuesto dihalogenado de fórmula (VI)
por reacción con R^{2}H, donde Hal(B) y
Hal(C), que pueden ser los mismos o diferentes sustituyentes
halógeno. Convenientemente, tanto Hal(B) como Hal(C)
son cloruro. Los compuestos de fórmula (VI) están disponibles
comercialmente.
Conforme a un procedimiento general adicional
(B), puede prepararse un compuesto de fórmula (I) a partir de un
compuesto de fórmula (VII)
en la que Hal representa un átomo de halógeno,
adecuadamente bromuro o yoduro, por reacción con un compuesto de
fórmula (IV) como se ha descrito
anteriormente.
En el caso en el que tanto R^{3} como R^{4}
representen hidrógeno, puede estar disponible comercialmente un
compuesto de fórmula (VII). Alternativamente, puede prepararse un
compuesto de fórmula (VII) a partir de un compuesto de fórmula
(VIII)
en la que Y es un grupo convertible fácilmente en
R^{3}. Por ejemplo, en el caso en el que Y represente NH_{2},
éste puede convertirse en -NHC(=O)CH_{3} mediante reflujo
en presencia de un agente de acilación, tal como anhídrido
acético.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (VIII) a
partir de un compuesto de fórmula (IX)
por reacción con R^{2}H bajo condiciones
adecuadas. Por ejemplo, puede hacerse reaccionar un compuesto de
fórmula (IX) con amoniaco durante varias horas en una
autoclave.
Puede prepararse un compuesto de fórmula (IX) a
partir de un compuesto de fórmula (X)
que puede prepararse sucesivamente a partir de
compuestos de fórmula (VI) disponibles comercialmente descritos
anteriormente.
Conforme a un procedimiento adicional, C, pueden
prepararse compuestos de fórmula (I), en la que R^{2} representa
NH_{2}, mediante ciclación y oxidación de un compuesto de fórmula
(XI)
o una sal del mismo conforme a procedimientos
convencionales, por ejemplo neutralizando un sal de un compuesto de
fórmula (XI), con por ejemplo hidróxido de litio, en un disolvente
adecuado tal como un alcohol, por ejemplo metanol, bajo las
condiciones en las que se produzca una oxidación espontánea hasta un
compuesto de fórmula
(I).
Pueden prepararse compuestos de fórmula (XI)
haciendo reaccionar compuestos de fórmula (XII)
R^{1}C(O)H con compuestos de fórmula (XIII)
\newpage
o una sal de los mismos, en presencia de una
fuente de cianuro, por ejemplo, cianuro potásico. Los compuestos de
fórmula (XII), en los que R^{1} es fenilo trisustituido con
halógenos, por ejemplo, 2,3,5-triclorobenzaldehído,
son conocidos y pueden prepararse conforme a los métodos descritos
en el documento de patente WO 95/07877. Los compuestos en los que
R^{1} representa valores alternativos, o son conocidos, o pueden
prepararse conforme a métodos conocidos para la preparación de
compuestos conocidos.
Los compuestos de fórmula (XIII), por ejemplo,
aminoacetamidina, pueden prepararse conforme a procedimientos
conocidos, por ejemplo, los descritos en Chem. Berichte,
89, 1185 (1956).
Conforme a un procedimiento adicional, D, los
compuestos de fórmula (I) pueden convertirse en los correspondientes
compuestos de fórmula (I) empleando técnicas adecuadas de reacción.
Por ejemplo, los compuestos de fórmula (I) en los que R^{3}
representa -NHC(=O)R^{a} pueden convertirse en compuestos
en los que R^{3} representa -NH_{2} mediante hidrólisis, por
ejemplo por reacción con ácido clorhídrico acuoso. Además, los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} representa hidrógeno
pueden convertirse en compuestos en los que R^{4} representa -CN
halogenando, en primer lugar, por reacción con un agente
halogenante, tal como N-bromosuccinimida, seguido de
reacción con una fuente adecuada de iones cianuro, por ejemplo, una
mezcla de cianuro sódico y cianuro de cobre (I). Además, los
compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} representa CN pueden
convertirse en compuestos en los que R^{4} representa -CH_{2}OH
por medio del derivado de formilo, que puede prepararse haciendo
reaccionar el compuesto con -CN con hidruro de diisobutilaluminio en
tolueno, seguido de hidrólisis. El derivado de formilo se reduce
luego hasta el compuesto con -CH_{2}OH usando, por ejemplo,
borohidruro sódico en etanol. Los compuestos en los que R^{4}
representa -CH_{2}OH pueden convertirse en compuestos en los que
R^{4} representa -CH_{2}OR^{d} mediante alquilación. Además,
los compuestos de fórmula (I) en los que R^{4} representa -CN
pueden convertirse en compuestos en los que R^{4} representa
metilo por medio del derivado de formilo, preparado como se ha
descrito anteriormente, que se convierte luego en la tosilhidrazona,
por reacción con p-toluensulfonhidrazida, seguido de
reacción con catecolborano en cloroformo/tetrahidrofurano.
Los diversos métodos generales descritos
anteriormente pueden ser útiles para la introducción de los grupos
deseados en cualquier etapa de la formación en distintas etapas del
compuesto requerido, y se apreciará que estos métodos generales
pueden combinarse de diferentes modos en tales procedimientos de
múltiples etapas. La secuencia de las reacciones en procedimientos
de múltiples etapas debe elegirse, desde luego, para que las
condiciones de reacción usadas no afecten a los grupos de la
molécula que son deseados en el producto final.
Los siguientes ejemplos, que no debe
interpretarse como que constituyen una limitación de la invención,
se proporcionan para ilustrar la invención.
Se añadió nitrito sódico (3,88 g, 0,056 moles) en
porciones a ácido sulfúrico concentrado (28,16 ml) agitado por
debajo de 10ºC. Se añadió una disolución de
2-bromo-4,6-dicloroanilina
(12 g, 0,05 moles, Lancaster) en ácido acético glacial (126 ml),
manteniendo la temperatura por debajo de 10ºC. La mezcla de reacción
se agitó por debajo de 10ºC durante 1 hora, y se añadió luego
lentamente a una disolución agitada de cloruro cuproso (10,11 g,
0,10 moles) en ácido clorhídrico concentrado (101,05 ml) a
temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agitó luego a
temperatura ambiente durante 17 horas. El producto se filtró, se
lavó con agua (3x50 ml), se disolvió en cloroformo (150 ml), se secó
sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y las aguas de filtrado
se evaporaron a vacío para proporcionar el producto deseado.
Rendimiento, 10 g (77%), P.f. 55-57ºC.
Una disolución de
2,3,5-triclorobromobenceno (8,60g, 0,033 moles) en
éter seco (33 ml) y bromoetano (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 moles) se
añadió gota a gota a una suspensión de virutas de magnesio (2,80 g,
0,12 moles) en éter seco (21,50 ml) a temperatura ambiente. La
mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 0,50 horas y se
enfrió hasta temperatura ambiente. La mezcla de reacción se añadió
luego gota a gota bajo nitrógeno a una disolución de borato de
trimetilo (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 moles) en éter seco (8,60 ml),
manteniendo la temperatura por debajo de -60ºC. Se calentó hasta
temperatura ambiente durante la noche, se enfrió luego en un baño de
hielo, y se trató con ácido clorhídrico 2 M (10 ml). La capa etérea
se separó, se lavó con agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato
magnésico anhidro, se filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a
vacío. El residuo se trituró con éter de petróleo de
40-60ºC, se filtró y se secó a vacío. Rendimiento,
4,57 g (61%), P.f. 257-260ºC.
Ruta
A
Una suspensión de
2,6-dicloropirazina (100 g, 0,67 moles, Lancaster)
en amoníaco 0,880 (500 ml) se agitó y calentó a 150ºC en una
autoclave revestida de vidrio a 2026,5 kPa (20 atm) durante 16
horas. La mezcla enfriada se filtró, se lavó bien con agua (200 ml)
y se secó. El producto se recristalizó en cloroformo. Rendimiento,
41,98 g (48%), P.f. 150-152ºC.
Una disolución de
2-cloro-6-aminopirazina
(20 g, 0,15 moles) en cloroformo (1940 ml) se agitó a -5ºC hasta
0ºC. Se añadió N-bromosuccinimida (27,58 g, 0,15 moles) en
porciones, manteniendo la temperatura entre -5ºC y 0ºC. La mezcla
de reacción se calentó hasta temperatura ambiente y se agitó durante
3,50 horas. La mezcla de reacción se lavó luego con bicarbonato
sódico acuoso saturado (1x300 ml), luego con agua (1x500 ml), se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y las aguas de
filtrado se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido, usando cloroformo como fase
móvil. Rendimiento de
2-cloro-3-bromo-6-aminopirazina,
13,89 g (43%), P.f. 146-147ºC. Rendimiento de
2-amino-3-bromo-6-cloropirazina,
4,90 g (15%), P.f. 124-125ºC.
Una disolución de ácido
2,3,5-triclorobencenoborónico (1,62 g,
7,18x10^{-3} moles) en etanol absoluto (2,05 ml) se añadió
lentamente a una mezcla de
2-amino-3-bromo-6-cloropirazina
(1g, 5,1x10^{-3} moles) y
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) (0,334 g,
2,89x10^{-4} moles) en benceno (10,20 ml)/carbonato sódico acuoso
2 M (5,50 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante
17 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a vacío y se
extrajo luego con cloroformo (50 ml). La capa de cloroformo se lavó
con agua (2x30 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El residuo se
trituró con éter de petróleo de 40-60ºC, se filtró y
se secó a vacío. Rendimiento, 0,205 g (14%), P.f.
211-214ºC.
Una suspensión de
2-amino-6-cloro-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,3 g, 9,71x10^{-4} moles) en etanol absoluto (4 ml) y amoniaco
acuoso 0,880 (8,24 ml) se agitó y calentó en una autoclave a 180ºC
durante 44 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó a vacío,
y el residuo se extrajo con cloroformo (3x30 ml). Los extractos de
cloroformo combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtraron y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El residuo
se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido, usando
desde cloroformo hasta cloroformo:metanol 98:2 como fase móvil. El
producto se trituró con éter de petróleo de 40-60ºC,
se filtró y se secó a vacío. Rendimiento, 0,155 g (56%), P.f.
178-180ºC.
Ruta
B
Una suspensión de
2-cloro-3-bromo-6-aminopirazina
(15 g, 0,072 moles) en etanol absoluto (150 ml) y amoniaco 0,880
(375 ml) se agitó y calentó en una autoclave a 160ºC y a 2026,5 kPa
(20 atm) durante 16 horas. La mezcla de reacción enfriada se evaporó
a vacío y se extrajo con metanol caliente (3x100 ml). Los extractos
de metanol combinados se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió
en cloroformo caliente, se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se
filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El residuo se
trituró con éter de petróleo de 40-60ºC, se filtró,
y se secó a vacío. Rendimiento, 5,51 g (40%), P.f.
176-178ºC.
Una mezcla de
2,6-diamino-3-bromopirazina
(10,50 g, 0,056 moles) en 1,1-dimetoxietano seco
(168 ml) y anhídrido acético (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 moles) se
sometió a reflujo bajo nitrógeno durante 2,50 horas. La mezcla de
reacción enfriada se evaporó a vacío. El residuo se trituró con
éter, se filtró y se secó a vacío. Rendimiento, 10,31 g (80%), P.f.
218-221ºC.
Una mezcla de
2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina
(7,00 g, 0,03 moles) en benceno (60,90 ml) y
tetraquis-(trifenilfosfina)paladio(0) se agitó bajo
nitrógeno a temperatura ambiente durante 10 minutos. Se añadió
carbonato sódico acuoso 2 M (30,24 ml) a la mezcla de reacción,
seguido de una disolución de ácido
2,3,5-triclorobencenoborónico (6,83 g, 0,03 moles)
en etanol absoluto (7,07 ml), y la mezcla de reacción se sometió a
reflujo bajo nitrógeno durante 17 horas. Se añadió luego un
equivalente más de ácido
2,3,5-triclorobencenoborónico en etanol absoluto, y
la mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 7,50 horas más.
Finalmente, se añadió otro equivalente de ácido
2,3,5-triclorobencenoborónico en etanol absoluto a
la mezcla dereacción, y se continuó el reflujo durante 17 horas. La
mezcla enfriada se evaporó a vacío. El residuo se disolvió en
cloroformo (150 ml), se lavó con bicarbonato sódico acuoso saturado
(1x100 ml) y agua (1x100 ml), se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido,
usando desde cloroformo hasta cloroformo:metanol 98:2 como fase
móvil. Rendimiento, 3,02 g (30%), P.f.
200-203ºC.
\newpage
Una suspensión de
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(2,97 g, 8,96x10^{-3} moles) en ácido clorhídrico 12 M (1,31 ml)
y agua (4,04 ml) se sometió a reflujo durante 1,75 horas. La mezcla
de reacción enfriada se alcalinizó luego con amoniaco acuoso 0,880
(5 ml) y se extrajo con cloroformo (3x50 ml). Los extractos de
cloroformo combinados se secaron sobre sulfato magnésico anhidro,
se filtraron y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío a 80ºC.
Rendimiento, 2,29 g (88%), P.f. 178-180ºC.
Ruta
C
Se añadió en porciones dihidrobromuro de
aminoacetamidina (162,1 g, 0,774 moles) a una disolución de
2,3,5-triclorobenzaldehído (200,0 g, 0,851 moles) en
metanol (2,43 l) a temperatura ambiente. Una vez que la adición fue
completa, se añadió a la mezcla resultante cianuro potásico (50,4 g,
0,774 moles) en una porción. La suspensión se agitó luego a 25ºC
durante 4 horas, antes de calentarse a 50ºC. La mezcla de reacción
se agitó a 50ºC durante 24 horas. Luego, el metanol se retiró a
vacío, el sólido resultante se suspendió en agua (1,5 l) y acetato
de etilo (2,5 l), y se recogió mediante filtración. El sólido se
secó luego a vacío a 50ºC durante la noche, para proporcionar el
producto deseado. Rendimiento, 96,31 g (33,4%), ^{1}H RMN (DMSO
d_{6}) \delta/ppm 8,72 (3H, a, NH), 7,99 (1H, d, J= 2,3
Hz, ArH), 7,79 (1H, d, J= 2,3 Hz, ArH), 5,39 (1H, d,
J= 10,6 Hz, ArCH(CN)NH), 4,35 (1H, m,
ArCH(CN)NH), 3,56 (2H, d, J= 6,4 Hz,
ArCH(CN)NHCH_{2}C(=NH)NH_{2}).
Se añadió en porciones hidrobromuro de
2-{[ciano-(2,3,5-triclorofenil)-metil]-amino}-acetamidina
(95,36 g, 0,256 moles) a una disolución de hidróxido de litio
monohidratado (16,11 g, 0,384 moles) en metanol (1,9 l) a
temperatura ambiente. La disolución resultante se agitó a
temperatura ambiente durante 3 horas, antes de evaporarse a vacío
hasta sequedad. El sólido resultante se suspendió en agua (1,15 l),
y se recogió mediante filtración. Después de secarse a 50ºC a vacío,
el material en bruto se purificó mediante recristalización en
tolueno, para proporcionar el producto deseado. Rendimiento, 69,51 g
(93,8%), P.f. 178-180ºC.
Una disolución de
1-bromo-2,3-diclorobenceno
(20 g, 0,088 moles, Aldrich) en tetrahidrofurano seco (44,24 ml) se
añadió gota a gota a una disolución de n-butillitio
(1,6 M en hexano, 66,36 ml, 0,11 moles) en tetrahidrofurano anhidro
(16 ml), manteniendo la temperatura por debajo de -65ºC. La
suspensión resultante de color amarillo pálido se agitó a -78ºC
durante 75 min. Se añadió gota a gota borato de trimetilo (13,28
ml, 12,16 g, 0,12 moles), manteniendo la temperatura por debajo de
-55ºC. La disolución resultante de color amarillo pálido se calentó
hasta temperatura ambiente durante la noche. El exceso de
n-butillitio se descompuso con agua (30 ml), y la
mezcla de reacción se evaporó a vacío. El residuo obtenido se
suspendió en agua y se acidificó con ácido clorhídrico 2 M (10 ml).
El sólido insoluble se filtró, se lavó bien con agua y se secó. El
sólido se suspendió en éter de petróleo de 60-80ºC,
se agitó a temperatura ambiente durante 10 min, se filtró y se secó
a vacío. Rendimiento, 8,42 g (50%), P.f.
235-238ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta A del ejemplo 1, a partir de
2-amino-3-bromo-6-cloropirazina.
Rendimiento, 0,343 g (26%), P.f. 179-181ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta A del ejemplo 1, a partir de
2-amino-6-cloro-3-(2,3-diclorofenil)pirazina,
por reacción con amoniaco 0,880. Rendimiento, 0,195 g, P.f.
169-170ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del compuesto del ejemplo 2, a partir de
2,5-diclorobromobenceno (Aldrich). Rendimiento, 2,19
g (55%), P.f. 278-280ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta B del ejemplo 1, a partir de
2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina.
Rendimiento, 0,45 g, P.f. 152-154ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta B del ejemplo 1, a partir de
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diclorofenil)pirazina.
Rendimiento, 0,123 g, P.f. 159-160ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta A del ejemplo 1, a partir de
2-amino-3-bromo-6-cloropirazina
y ácido 1-naftalenoborónico (Lancaster).
Rendimiento, 0,709 g (58%), P.f. 138-139ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta A del ejemplo 1, a partir de
2-amino-6-cloro-3-(1-naftaleno)pirazina
por reacción con amoniaco 0,880. Rendimiento, 0,167 g (50%), P.f.
180-183ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del compuesto del ejemplo 2, a partir de
2-bromonaftaleno (Aldrich). Rendimiento, 1,71 g
(40%), P.f. 280-282ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta B del ejemplo 1, a partir de
2-amino-3-bromo-6-acetamidopirazina.
Rendimiento, 0,46 g, P.f. 235-237ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la de la ruta B del ejemplo 1, a partir de
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftaleno)pirazina.
Rendimiento, 0,121 g, P.f. 168-70ºC.
Se calentaron
2-amino-6-cloro-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,215 g, 7,0x10^{-3} moles) de la ruta A del ejemplo 1 y
1-metilpiperazina (5 ml, Aldrich) a 140ºC durante 1
hora. La mezcla de reacción se evaporó a vacío y el residuo se
purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido, eluyendo con
etanol: diclorometano, 0-4%. El producto se disolvió
en la cantidad mínima de diclorometano, y se añadió hexano (10 ml)
lentamente para proporcionar agujas amarillas. Rendimiento, 0,247 g
(95%), P.f. 185ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del compuesto del ejemplo 6, a partir de
2-amino-6-cloro-3-(2,3-diclorofenil)pirazina
(ejemplo 2) y dimetilamina (Aldrich). P.f.
147-148ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del compuesto del ejemplo 6, a partir de
2-amino-6-cloro-3-(1-naftaleno)pirazina
(ejemplo 4). P.f. 131ºC.
Se añadieron piridina anhidra (0,137 ml),
4-dimetilaminopiridina (0,114 g) y cloruro de
ciclopropanocarbonilo (0,33 g, 0,286 ml, 3,14x10^{-3} moles,
Aldrich) a una disolución de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(ejemplo 1) en tetrahidrofurano anhidro (12 ml), y la mezcla de
reacción resultante se sometió a reflujo a 90ºC durante 2,50 horas.
La suspensión obtenida se enfrió hasta temperatura ambiente y se
evaporó a vacío. El residuo se extrajo con acetato de etilo (3x20
ml), se lavó con agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El
residuo se purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido,
usando hexano: éter desde 15:25 hasta 5:35 como fase móvil.
Rendimiento de
2,6-diciclopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
0,340 g (51%), P.f. 212-214ºC. Rendimiento de
2-amino-6-ciclopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
0,174 g (31%), P.f. 240-244ºC.
Estos compuestos se prepararon de una manera
análoga a la del ejemplo 9, a partir de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(ejemplo 1), por reacción con cloruro de isobutirilo (Aldrich).
Rendimiento de
2,6-diisopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
0,313 g (46%), P.f. 227-229ºC. Rendimiento de
2-amino-6-isopropilcarbonilamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina,
0,166 g (29%), P.f. 230-232ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del ejemplo 9, a partir de
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(ejemplo 1) y un equivalente de cloruro de isobutirilo (Aldrich).
Rendimiento, 0,120 g, P.f. 230-232ºC.
Se añadió cloruro estannoso (0,182 g, 0,0096
moles) a una suspensión de
2-isopropilcarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,13 g, 3,24x10^{-4} moles) en etanol absoluto (6,50 ml), y la
mezcla resultante se agitó a 50-60ºC durante 1 hora
y 20 minutos. La mezcla de reacción se enfrió y se evaporó a vacío.
El residuo se extrajo con acetato de etilo (3x20 ml), se lavó con
agua (2x20 ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y
las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El residuo se purificó
mediante cromatografía de desarrollo rápido usando
cloroformo:metanol 99:1 como fase móvil. Rendimiento, 0,046 g
(40%), P.f. 105-108ºC.
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del ejemplo 9, a partir de
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(ejemplo 1) y cloruro de ciclopropilcarbonilo (Aldrich).
Rendimiento, 0,387 g (61%), ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta:
0,53 (2H, m), 0,7 (2H, m), 1,75 (1H, m), 2,18 (3H, s), 7,43 (1H, d),
7,87 (1H, d), 9,22 (1H, s), 10,36 (1H, a), 10,83 (1H, a).
Este compuesto se preparó de una manera análoga a
la del ejemplo 11, a partir de
2-ciclopropilcarbonilamino-6-acetamido-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina.
Rendimiento, 0,120 g (35%), P.f. 188-190ºC.
Se añadió lentamente una disolución de ácido
2,3,5-triclorobencenoborónico (1,54 g, 6,82 mmoles)
en etanol absoluto (1,5 ml) a una mezcla de
2-amino-3-cloropirazina
(0,589 g, 4,54 mmoles) y
tetraquis(trifenilfosfina)paladio(0) (0,299 g,
0,259 mmoles) en benceno (10,5 ml)/carbonato sódico acuoso 2 M
(4,54 ml). La mezcla de reacción se sometió a reflujo durante 17
horas. La mezcla de reacción enfriada se repartió entre agua y
acetato de etilo (50 ml). La capa orgánica se lavó con agua (2x30
ml), se secó (MgSO_{4}) y se evaporó. El producto en bruto se
purificó mediante cromatografía de desarrollo rápido usando desde
cloroformo hasta metanol al 0,5%/cloroformo como fase móvil. El
producto se cristalizó luego en éter de petróleo de
40-60. Rendimiento, 0,15 g, 12%, P.f.
142-143ºC.
Preparada como se ha descrito anteriormente
(véase el ejemplo 1.9).
Preparada como se ha descrito anteriormente
(véase el ejemplo 3.2).
Preparada como se ha descrito anteriormente
(véase el ejemplo 5.2).
Se añadió N-bromosuccinimida (0,194 g,
1,09x10^{-3} moles) durante 20 min a una mezcla de
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,3 g, 1,04x10^{-3} moles) en dimetilsulfóxido (10 ml) y agua
(0,25 ml), por debajo de 15ºC. La mezcla de reacción resultante se
agitó a 15ºC durante 1 hora, se vertió sobre agua de hielo (150 ml)
y se extrajo con acetato de etilo (2x75 ml). El extracto se lavó
luego con una disolución de carbonato sódico 2 M (50 ml) y agua (100
ml), se secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y las aguas
de filtrado se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido usando acetato de etilo al
5-13% en ciclohexano como fase móvil. Rendimiento,
0,183 g (48%), P.f. 222-224ºC.
Una mezcla de cianuro sódico al 97% (0,064 g,
1,306x10^{-3} moles) y cianuro de cobre(I) al 90% (0,135 g,
1,306x10^{-3} moles) en dimetilformamida seca (5 ml) se agitó y
calentó a 130ºC. Se añadió
5-bromo-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,35 g, 0,95x10^{-3} moles) en pequeñas porciones a la
disolución transparente resultante, y la disolución se mantuvo a
140-150ºC durante 16 horas. La mezcla de reacción se
enfrió y se evaporó a vacío. El residuo se extrajo con acetato de
etilo (100 ml), se lavó con agua (100 ml) y salmuera (100 ml), se
secó sobre sulfato magnésico anhidro, se filtró y las aguas de
filtrado se evaporaron a vacío. El residuo se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido usando acetato de etilo al
5-17% en ciclohexano como fase móvil. Rendimiento,
0,152 g (51%), P.f. 277-279ºC. Anal. calculado para
C_{11}H_{6}N_{5}Cl_{3}.0,02C_{6}H_{12}: C,42,23; H,
1,99; N, 22,15. Encontrado: C, 42,36; H, 1,78; N, 21,79.
Se añadió hidruro de diisobutilaluminio (1,5 M en
tolueno) (2,12 ml, 3,18x10^{-3} moles) gota a gota a 0ºC bajo
nitrógeno a una suspensión de
5-ciano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,5 g, 1,59x10^{-3} moles) en tolueno seco (70 ml), y la mezcla
de reacción se agitó a 0ºC durante 1 hora. Se añadió luego un
equivalente más de hidruro de diisobutilaluminio, y la mezcla se
agitó de nuevo a 0ºC durante 1 hora. Se añadió metanol (1 ml)
cuidadosamente a 0ºC bajo nitrógeno para destruir el exceso de
hidruro, y la mezcla de reacción se calentó hasta temperatura
ambiente. Se añadió acetato de etilo (100 ml), y la disolución se
lavó con una disolución de ácido cítrico al 5% (2x100 ml). Se separó
la capa orgánica, se lavó con salmuera (100 ml), se secó sobre
sulfato magnésico, se filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a
vacío, para proporcionar el producto deseado. Rendimiento, 0,340 g
(67%), ^{1}H RMN (DMSO d_{6}) \delta: 7,53 (1H, d), 7,91 (1H,
d), 6,90-7,80 (4H, a), 9,49 (1H, s).
A una disolución agitada de
5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,198 g, 6,24x10^{-4} moles) en etanol (100 ml) se añadió
borohidruro sódico (0,035 g, 9,35x10^{-4} moles) a temperatura
ambiente. La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente bajo
nitrógeno durante 1 hora, se añadió agua (1 ml) y la disolución se
evaporó a vacío. El residuo se disolvió en acetato de etilo (200
ml), se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato magnésico, se
filtró y se evaporó a vacío. El producto se purificó mediante
cromatografía de desarrollo rápido usando acetato de etilo al
11-40% en ciclohexano como fase móvil. Rendimiento,
0,104 g (52%), P.f. 185-186ºC. ^{1}H RMN (DMSO
d_{6}) \delta: 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85
(2H, s), 7,30 (1H, d), 7,76 (1H, d).
Se añadió
5-formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,330 g, 1,04x10^{-3} moles) a una disolución de
p-toluensulfonhidrazida (0,3 g, 1,61x10^{-3} moles) en
metanol (50 ml). La disolución se sometió a reflujo bajo nitrógeno
durante 4 horas, se enfrió hasta temperatura ambiente y el
disolvente se evaporó a vacío. El residuo se purificó por medio de
cromatografía de desarrollo rápido, usando acetato de etilo al
0-30% en ciclohexano como fase móvil. Rendimiento,
0,270 g (53%).
| Espect. de masas: | (electropulverización) 487 (MH^{+}) |
| Tiempo de retención | 3,33 minutos |
| Micromass Platform Series 2 | |
| Grad. 5 min (2 mm ABZ) | |
| Instrumento: Rojo | Caudal: 0,8 ml/min |
| Fases móviles: | A - Ácido fórmico al 0,1% V/V + 10 mmoles de acetato amónico |
| B -MeCN al 95% + ácido fórmico al 0,05% V/V | |
| Columna: | 5 cm x 2,1 mm DI, ABZ+PLUS |
| Volumen de inyección: 5\mul, temp: ta |
| Tiempo | %A | %B |
| 0,00 | 100 | 0 |
| 3,50 | 0,0 | 100 |
| 5,00 | 0,0 | 100 |
| 5,50 | 100 | 0 |
Se añadió catecolborano (1,0 M en
tetrahidrofurano) (1,09 ml, 1,09x10^{-3} moles) gota a gota a 0ºC
bajo nitrógeno a una suspensión de
5-tosilhidrazona-2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
(0,265 g, 5,46x10^{-4} moles) en cloroformo seco (15 ml) y
tetrahidrofurano seco (20 ml). La mezcla de reacción se agitó a 0ºC
durante 1 hora, se extinguió y se añadió acetato sódico trihidratado
(0,074 g, 5,46x10^{-4} moles). La mezcla de reacción se calentó
hasta temperatura ambiente, se agitó durante 1 hora y los
disolventes se evaporaron a vacío. El residuo se disolvió en
acetato de etilo (100 ml), se lavó con una disolución de carbonato
sódico al 5% y luego con agua, se secó sobre sulfato magnésico
anhidro, se filtró y las aguas de filtrado se evaporaron a vacío. El
residuo se purificó por medio de cromatografía de desarrollo rápido,
usando acetato de etilo al 10-25% en ciclohexano
como fase móvil. Rendimiento, 0,017 g (10%), ^{1}H RMN
(CDCl_{3}) \delta: 2,35 (3H, s), 4,10 (2H, a), 4,45 (2H, a),
7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d).
| Espect. de masas: | (electropulverización) 305 (MH^{+}) |
| Tiempo de retención | 2,89 minutos |
| (Condiciones como en el ejemplo 19.1). |
| mg/ml | |
| Compuesto de la invención | 0,1 mg |
| Cloruro sódico USP | |
| (Farmacopea de EE.UU.) | 9,0 mg |
| Agua para inyección USP | |
| (Farmacopea de EE.UU.), c.s. hasta | 1 ml |
Los componentes se disuelven en una parte del
agua para inyecciones, y la disolución se prepara hasta un volumen
final que proporciona 0,1 mg/ml del compuesto de la invención.
Cuando se usa una sal del compuesto, la cantidad de compuesto se
aumenta para proporcionar 0,1 mg/ml de la base libre. La solución
puede envasarse para inyección, por ejemplo, llenando y sellando en
ampollas, viales o jeringas. Éstos pueden llenarse asépticamente y/o
esterilizarse finalmente mediante, por ejemplo, una autoclave a
121ºC.
Pueden prepararse más formulaciones estériles de
una manera similar para obtener concentraciones alternativas del
compuesto.
| mg/ml | |
| Compuesto de la invención | 0,5 mg |
| Manitol | 50,0 mg |
| Agua para inyección, c.s. hasta | 1,0 ml |
Disuélvanse los componentes en una parte del agua
para inyecciones. Prepárese hasta el volumen final y mézclese hasta
homogeneidad. Fíltrese la formulación a través de un filtro
esterilizante y llénese en viales de vidrio. Liofilícense y séllense
los viales. Reconstitúyase con el disolvente apropiado antes del
uso.
Los comprimidos pueden prepararse mediante
métodos normales tales como compresión directa o granulación por vía
húmeda. Los comprimidos pueden revestirse con una película con
materiales formadores de películas adecuados, tales como Opadry,
usando técnicas normales. Alternativamente, los comprimidos pueden
revestirse con azúcar.
| mg/comprimido | |
| Compuesto de la invención | 5,0 mg |
| Estearato magnésico | 4,0 mg |
| Celulosa microcristalina | |
| (Avicel PH102), c.s. hasta | 400,0 mg |
El compuesto de la invención se pasa a través de
un tamiz de 30 mallas y se mezcla con Avicel y estearato magnésico.
La mezcla resultante se prensa en comprimidos usando una prensa para
comprimidos adecuada, provista con punzones de 11,0 mm de diámetro,
para proporcionar 5 mg del compuesto de la invención por comprimido.
Pueden prepararse de una manera similar comprimidos de otros
valores, que contengan por ejemplo 25 o 100 mg/comprimido del
compuesto de la invención.
| mg/comprimido | |
| Compuesto de la invención | 5,0 mg |
| Almidón pregelificado | 28,0 mg |
| Glicolato sódico de almidón | 16,0 mg |
| Estearato magnésico | 4,0 mg |
| Lactosa, c.s. hasta | 400,0 mg |
Se mezclaron en seco el compuesto de la
invención, lactosa, almidón pregelificado y glicolato sódico de
almidón, y luego se granularon usando un volumen adecuado de agua
purificada. Los gránulos resultantes se secaron, y se mezclaron
luego con estearato magnésico. Los gránulos secados se comprimieron
usando una prensa para comprimidos adecuada, provista con punzones
de 11,0 mm de diámetro, para proporcionar 5 mg del compuesto de la
invención por comprimido.
Se prepararon comprimidos de otros valores, tales
como de 25 Ó 100 mg/comprimido.
| mg/cápsula | |
| Compuesto de la invención | 5,0 mg |
| Celulosa microcristalina | |
| (Avicel PH102), c.s. hasta | 700,0 mg |
El compuesto de la invención se pasa a través de
un tamiz de 30 mallas, y se mezcla luego con celulosa
microcristalina, para proporcionar una mezcla homogénea. La mezcla
puede llenarse luego en cubiertas para cápsulas de gelatina dura de
tamaño 0EL, para proporcionar cápsulas que contengan 5,0 mg/cápsula
del compuesto de la invención.
Pueden prepararse de una manera similar cápsulas
de valores alternativos, tales como de 25 o 100 mg/cápsula del
compuesto de la invención.
| mg/cápsula | |
| Compuesto de la invención | 10,0 mg |
| Polietilenglicol | 90,0 mg |
| Propilenglicol, c.s. hasta | 200,0 mg |
Mézclense el polietilenglicol y el propilenglicol
usando el calor necesario. Agítese hasta homogeneidad. Añádase el
compuesto de la invención y mézclese hasta homogeneidad. Llénese en
una masa apropiada de gelatina para dar lugar a cápsulas de gelatina
blanda que contengan 200 mg de la formulación, para proporcionar
10,0 mg/cápsula del compuesto de la invención.
Pueden prepararse de una manera similar cápsulas
de valores alternativos, por ejemplo, de 5 y 25 mg/cápsula del
compuesto de la invención.
| Jarabe | |
| Compuesto de la invención | 5,0 mg |
| Disolución de sorbitol | 1500,0 mg |
| Glicerol | 1000,0 mg |
| Benzoato sódico | 5,0 mg |
| Aroma | 12,5 mg |
| Agua purificada, c.s. hasta | 5,0 ml |
\newpage
El benzoato sódico se disuelve en una parte del
agua purificada y se añade la disolución de sorbitol. El compuesto
de la invención, el aroma y el glicerol se añaden y mezclan hasta
homogeneidad. La mezcla resultante se prepara hasta el volumen final
con el agua purificada.
| Supositorio | |
| mg/supositorio | |
| Compuesto de la invención | 10,0 mg |
| Witepsol W32, grasa sólida, c.s. hasta | 2000,0 mg |
Fúndase el Witepsol W32 a aproximadamente 36ºC. A
una parte de éste añádase el compuesto de la invención, y mézclese.
Incorpórese el Witepsol W32 fundido restante y mézclese hasta
homogeneidad. Llénese el molde con 2000 mg de la formulación para
proporcionar 10,0 mg/supositorio del compuesto de la invención.
| Transdérmico | |
| Compuesto de la invención | 5,0 mg |
| Silicona fluida | 90,9 mg |
| Dióxido de silicio coloidal | 5,0 mg |
Mézclese la silicona fluida con el agente activo
y añádase el dióxido de silicio coloidal. El material se dosifica
luego en un material estratificado polímero sellado térmicamente con
posterioridad, que comprende lo siguiente: un revestimiento de
liberación de poliéster, adhesivo de contacto con la piel compuesto
de silicona o polímeros acrílicos, una membrana de control que es
una poliolefina (por ejemplo, polietileno o poli(acetato de
vinilo)) o poliuretano, y una membrana de soporte impermeable de un
material multiestratificado de poliéster.
Los compuestos de la invención han mostrado tener
actividad antiepiléptica mediante, por ejemplo, su capacidad para
inhibir la extensión de la extremidad posterior en el modelo de
electrochoque supramáximo. Se administran dosis i.p. a ratas Han
Wistar macho (150-200 mg) con una suspensión del
compuesto de ensayo en metilcelulosa al 0,25%, 2 horas antes del
ensayo. Se lleva a cabo una observación visual justo antes del
ensayo en busca de la presencia de ataxia. Se aplica una corriente
de 200 mA, de duración de 200 ms, usando electrodos auriculares, y
se observa la presencia o ausencia de extensión de la extremidad
posterior.
Los compuestos conforme a la invención mostraron
valores de ED_{50} en el intervalo de 1 a 20 mg/kg cuando se
ensayaron en el ensayo anterior.
No se observaron efectos adversos o tóxicos
aparentes durante el ensayo in vivo anterior, debido a la
administración de los compuestos de la invención.
Claims (11)
1. Un compuesto de fórmula (I)
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo que consiste en
fenilo sustituido con uno o más átomos de halógeno, naftilo y
naftilo sustituido con uno o más átomos de halógeno;
R^{2} se selecciona del grupo que consiste en
-NH_{2} y -NHC(=O)R^{a};
R^{3} se selecciona del grupo que consiste en
-NR^{b}R^{c}, -NHC(=O)R^{a} e hidrógeno;
R^{4} se selecciona del grupo que consiste en
hidrógeno, alquilo -C_{1-4}, alquilo
-C_{1-4} sustituido con uno o más átomos de
halógeno, -CN, -CH_{2}OH, -CH_{2}OR^{d} y
-CH_{2}S(O)_{x}R^{d};
en los que
R^{a} representa alquilo
C_{1-4} o cicloalquilo C_{3-7},
y
R^{b} y R^{c}, que pueden ser los mismos o
diferentes, se seleccionan de hidrógeno y alquilo
C_{1-4}, o junto con el átomo de nitrógeno al que
están unidos, forman un heterociclo de 6 miembros que contiene
nitrógeno, heterociclo que puede estar sustituido además con uno o
más alquilos C_{1-4};
R^{d} se selecciona de alquilo
C_{1-4} o alquilo C_{1-4}
sustituido con uno o más átomos de halógeno;
x es un número entero igual a cero, uno o
dos;
y sus derivados farmacéuticamente aceptables;
con la condición de que R^{1} no
represente;
cuando R^{2} sea -NH_{2}, y tanto R^{3}
como R^{4} sean
hidrógeno.
2. Un compuesto conforme a la reivindicación 1,
en el que R^{1} es fenilo sustituido con uno o más átomos de
halógeno.
3. Un compuesto conforme a la reivindicación 2,
en el que R^{1} es 2,3,5-triclorofenilo.
4. Un compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 3, en el que R^{2} y R^{3} son
-NH_{2}.
5. Un compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4, en el que R^{4} es hidrógeno o
CH_{2}OH.
6. Un compuesto conforme a la reivindicación 5,
en el que R^{4} es hidrógeno.
7. El compuesto que es
2,6-diamino-3-(2,3,5-triclorofenil)pirazina
y sus derivados farmacéuticamente aceptables.
8. Un compuesto conforme a cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 7 para uso en terapia.
9. Una composición farmacéutica que comprende un
compuesto conforme a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, junto
con un vehículo farmacéuticamente aceptable.
10. El uso de un compuesto conforme a cualquiera
de las reivindicaciones 1 a 7 en la fabricación de un medicamento
para uso en neuroprotección o en el tratamiento de epilepsia,
trastorno bipolar o depresión maníaca, dolor, trastornos funcionales
del intestino, enfermedades neurodegenerativas, neurodegeneración, o
prevención o reducción de la dependencia de, o prevención o
reducción de la tolerancia o tolerancia inversa a, un agente que
induce dependencia.
11. Un procedimiento para preparar un compuesto
de fórmula (I) como se ha definido en la reivindicación 1, que
comprende:
(A) someter el compuesto de fórmula (II)
en la que Hal(B) representa un átomo de
halógeno, a condiciones adecuadas de
reacción;
(B) hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(VII)
en la que Hal representa un átomo de halógeno,
con un compuesto de fórmula (IV)
R^{1}B(OH)_{2};
(C) en la que R^{2} representa NH_{2},
mediante ciclación y oxidación de un compuesto de fórmula (XI)
o una sal del mismo conforme a procedimientos
convencionales;
o
(D) convertir los compuestos de fórmula (I) en
los correspondientes compuestos de fórmula (I) empleando técnicas de
reacción adecuadas.
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