HU225852B1 - Pyrazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use - Google Patents
Pyrazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use Download PDFInfo
- Publication number
- HU225852B1 HU225852B1 HU0001802A HUP0001802A HU225852B1 HU 225852 B1 HU225852 B1 HU 225852B1 HU 0001802 A HU0001802 A HU 0001802A HU P0001802 A HUP0001802 A HU P0001802A HU 225852 B1 HU225852 B1 HU 225852B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- compound
- formula
- pyrazine
- compounds
- trichlorophenyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 18
- 230000008569 process Effects 0.000 title claims description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 4
- 150000003216 pyrazines Chemical class 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 158
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 22
- -1 2,3,5-trichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 21
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 20
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 15
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 14
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl NNXUYJFHOVCRSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 claims description 8
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims description 8
- 208000020925 Bipolar disease Diseases 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 5
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 claims description 5
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 3
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 208000028683 bipolar I disease Diseases 0.000 claims description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 35
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 33
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N Naphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC=C21 UFWIBTONFRDIAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 17
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 17
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 17
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 16
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 14
- HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 2-(3,4-dimethoxyphenyl)-5-hydroxy-7-methoxychromen-4-one Chemical compound C=1C(OC)=CC(O)=C(C(C=2)=O)C=1OC=2C1=CC=C(OC)C(OC)=C1 HIXDQWDOVZUNNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N ether Substances CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 12
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 11
- UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl UTJAINMFLNITNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N Pyrazine Chemical compound C1=CN=CC=N1 KYQCOXFCLRTKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 10
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 10
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 7
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 7
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 7
- OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N (2,3,5-trichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl OPBCCRZCYTUJMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N N-bromosuccinimide Chemical compound BrN1C(=O)CCC1=O PCLIMKBDDGJMGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1Br BOLCKGGORFPPJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N Phenazine Natural products C1=CC=CC2=NC3=CC=CC=C3N=C21 PCNDJXKNXGMECE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 5
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 5
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 5
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 5
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 4
- UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl UAZFZHXRKHSGLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 4
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 4
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,5-dichlorophenyl)pyrazin-2-yl]acetamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl USKQEAQRRNUXAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 4
- YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-n-[6-(2-methylpropanoylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]propanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl YACSOXWFJOAKCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbaldehyde Chemical compound N1=C(C=O)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl RHPZDWZDFQMHEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2-carbonitrile Chemical compound N1=C(C#N)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl COGWHXCGIHDGSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 5-bromo-6-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(Cl)=N1 CRVPQFAORCSDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC(Cl)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl TXIVDCNXCRALRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N Cyanide Chemical compound N#[C-] XFXPMWWXUTWYJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N [3,5-diamino-6-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]methanol Chemical compound N1=C(CO)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl GTPPBOVRISNFPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 3
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 3
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 3
- IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N n-(6-amino-5-bromopyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 IEHYTQGRBOBLAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 3
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N (2,3-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC=CC(Cl)=C1Cl TYIKXPOMOYDGCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N (2,5-dichlorophenyl)boronic acid Chemical compound OB(O)C1=CC(Cl)=CC=C1Cl NNTFPBXQPOQRBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 1,1-dimethoxyethane Chemical compound COC(C)OC SPEUIVXLLWOEMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=CC(Br)=C1Cl HVKCZUVMQPUWSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trichlorobenzaldehyde Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=O)=C1 DJYRZTCLVDKWBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 2-amino-6-chloropyrazine Chemical compound NC1=CN=CC(Cl)=N1 JTPXVCKCLBROOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-4,6-dichloroaniline Chemical compound NC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Br DTPADCOGQUOGHT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanoyl chloride Chemical compound CC(C)C(Cl)=O DGMOBVGABMBZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 2-phenylpyrazine Chemical class C1=CC=CC=C1C1=CN=CC=N1 LNJZJDLDXQQJSG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QCBRSPPQWHHZQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)-6-n,6-n-dimethylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl AILXTOKHVYCLGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 3-(2,3-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC=CC(Cl)=C1Cl CQGJBSYKOSGFBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HAMBERWXUOPUEE-UHFFFAOYSA-N 3-bromopyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=CN=C(Br)C(N)=N1 HAMBERWXUOPUEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 3-methyl-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(N)C(C)=NC(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)=C1N ZQPYGEVVJSGWLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 4-methylbenzenesulfonohydrazide Chemical compound CC1=CC=C(S(=O)(=O)NN)C=C1 ICGLPKIVTVWCFT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 6-(4-methylpiperazin-1-yl)-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=N1 WROMQORHKQJNAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 229940126062 Compound A Drugs 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 2
- NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N Heterophylliin A Natural products O1C2COC(=O)C3=CC(O)=C(O)C(O)=C3C3=C(O)C(O)=C(O)C=C3C(=O)OC2C(OC(=O)C=2C=C(O)C(O)=C(O)C=2)C(O)C1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 NLDMNSXOCDLTTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 2
- 230000002921 anti-spasmodic effect Effects 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N chembl1408157 Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2C(C(=O)O)=CC=1C1=CC=C(O)C=C1 KXZJHVJKXJLBKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002026 chloroform extract Substances 0.000 description 2
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 2
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 2
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 2
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 2
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 2
- ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N cyclopropanecarbonyl chloride Chemical compound ClC(=O)C1CC1 ZOOSILUVXHVRJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 2
- 230000008570 general process Effects 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 229940116364 hard fat Drugs 0.000 description 2
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 2
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 2
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000002551 irritable bowel syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(NC(=O)C)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 ZUDGVBVQHLBIJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound N=1C(N)=CN=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C=1NC(=O)C1CC1 YXIHYXUXPIFBLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound NC1=NC(NC(=O)C(C)C)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl IRXIOADGVGKLEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound C=1N=C(C=2C(=C(Cl)C=C(Cl)C=2)Cl)C(N)=NC=1NC(=O)C1CC1 UXFFCHPHWHNEOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N naphthalen-1-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=C2C(B(O)O)=CC=CC2=C1 HUMMCEUVDBVXTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920001296 polysiloxane Polymers 0.000 description 2
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 2
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 2
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 description 2
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 description 2
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N trimethyl borate Chemical compound COB(OC)OC WRECIMRULFAWHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N (-)-Nicotine Chemical compound CN1CCC[C@H]1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 1,4-dichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Cl)C=C1 OCJBOOLMMGQPQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYJXALKMVSMDPU-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,4-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC=C(Br)C(Cl)=C1Cl FYJXALKMVSMDPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2,3,5-trichlorobenzene Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(Br)=C1 WOIGJFAVHOCDDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VPRYEYDXPYUERV-UHFFFAOYSA-N 1-bromopyrrolidine-2,5-dione 3-bromo-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound BrN1C(CCC1=O)=O.BrC=1N=C(C(=NC1N)N)C1=C(C(=CC(=C1)Cl)Cl)Cl VPRYEYDXPYUERV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001637 1-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C(*)=C([H])C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 2,6-dichloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC(Cl)=N1 LSEAAPGIZCDEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 2-(3-fluorophenyl)-1,3-oxazole-4-carbaldehyde Chemical compound FC1=CC=CC(C=2OC=C(C=O)N=2)=C1 BDKLKNJTMLIAFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UHXOMXVHMSHKHV-UHFFFAOYSA-N 2-[[cyano-(2,3,5-trichlorophenyl)methyl]amino]acetamide Chemical compound NC(=O)CNC(C#N)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl UHXOMXVHMSHKHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 2-[[cyano-(2,3,5-trichlorophenyl)methyl]amino]ethanimidamide;hydrobromide Chemical compound Br.NC(=N)CNC(C#N)C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl ICYIOZICRJJCPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide Chemical compound NCC(N)=N SVFHHGXDLUSTKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 2-aminoethanimidamide;dihydrobromide Chemical compound Br.Br.NCC(N)=N SLCZNGZFOVAAED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 2-bromonaphthalene Chemical compound C1=CC=CC2=CC(Br)=CC=C21 APSMUYYLXZULMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001622 2-naphthyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2C([H])=C(*)C([H])=C([H])C2=C1[H] 0.000 description 1
- HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 3-(2,5-dichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC=C1Cl HSEPDGPTLWOMDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 3-(4-chlorophenyl)pyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1C1=CC=C(Cl)C=C1 QUZHVRAJDAZQHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 3-bromo-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazine-2,6-diamine Chemical compound N1=C(Br)C(N)=NC(N)=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl FOZHLJAOQPMVIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 3-chloropyrazin-2-amine Chemical compound NC1=NC=CN=C1Cl AEVSSZHXGJAPIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 6-n,6-n-dimethyl-3-naphthalen-1-ylpyrazine-2,6-diamine Chemical compound NC1=NC(N(C)C)=CN=C1C1=CC=CC2=CC=CC=C12 RGBSCZFHVBURRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- OCQXJNJASPRCHX-UHFFFAOYSA-N B(O)O.ClC=1C(=C(C=CC1)Cl)Cl Chemical compound B(O)O.ClC=1C(=C(C=CC1)Cl)Cl OCQXJNJASPRCHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010008111 Cerebral haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 1
- VYTIVZHBTHGAME-UHFFFAOYSA-N ClC=1N=C(C(=NC1)N)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl Chemical compound ClC=1N=C(C(=NC1)N)C1=C(C(=CC=C1)Cl)Cl VYTIVZHBTHGAME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000033001 Complex partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N Cu+ Chemical compound [Cu+] VMQMZMRVKUZKQL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 208000001640 Fibromyalgia Diseases 0.000 description 1
- 208000034308 Grand mal convulsion Diseases 0.000 description 1
- 208000010496 Heart Arrest Diseases 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010062501 Non-cardiac chest pain Diseases 0.000 description 1
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037158 Partial Epilepsies Diseases 0.000 description 1
- 208000004550 Postoperative Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 206010040703 Simple partial seizures Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 108010052164 Sodium Channels Proteins 0.000 description 1
- 102000018674 Sodium Channels Human genes 0.000 description 1
- 208000005392 Spasm Diseases 0.000 description 1
- 206010043994 Tonic convulsion Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 239000012345 acetylating agent Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012790 adhesive layer Substances 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 230000003556 anti-epileptic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940124575 antispasmodic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001555 benzenes Chemical class 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 1
- MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N boron sodium Chemical compound [B].[Na] MOOAHMCRPCTRLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000003874 central nervous system depressant Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003920 cocaine Drugs 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N copper(i) cyanide Chemical compound [Cu+].N#[C-] DOBRDRYODQBAMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000001079 digestive effect Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 201000003104 endogenous depression Diseases 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 208000028774 intestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 230000003871 intestinal function Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 230000001050 lubricating effect Effects 0.000 description 1
- 208000024714 major depressive disease Diseases 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000000401 methanolic extract Substances 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 1
- NJJLCRDAOQFMDD-UHFFFAOYSA-N n-(6-aminopyrazin-2-yl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC1=CN=CC(N)=N1 NJJLCRDAOQFMDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N n-[6-(cyclopropanecarbonylamino)-5-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]cyclopropanecarboxamide Chemical compound ClC1=CC(Cl)=C(Cl)C(C=2C(=NC(NC(=O)C3CC3)=CN=2)NC(=O)C2CC2)=C1 ZZAXOGPGZVNOCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N n-[6-acetamido-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(NC(C)=O)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl QLKZSNAKEBRHIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N n-[6-amino-3-(2,3,5-trichlorophenyl)pyrazin-2-yl]-2-methylpropanamide Chemical compound CC(C)C(=O)NC1=NC(N)=CN=C1C1=CC(Cl)=CC(Cl)=C1Cl JLGTZSMUAOZNBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N naphthalen-2-ylboronic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(B(O)O)=CC=C21 KPTRDYONBVUWPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 229960002715 nicotine Drugs 0.000 description 1
- SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N nicotine Natural products CN1CCCC1C1=CC=CN=C1 SNICXCGAKADSCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229920000058 polyacrylate Polymers 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 1
- 229920000098 polyolefin Polymers 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 1
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007493 shaping process Methods 0.000 description 1
- 229920005573 silicon-containing polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000002027 skeletal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940087562 sodium acetate trihydrate Drugs 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 description 1
- 208000020431 spinal cord injury Diseases 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 239000007940 sugar coated tablet Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N sulfuric acid Substances OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000002889 sympathetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 210000003901 trigeminal nerve Anatomy 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/20—Nitrogen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
- C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
- C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D241/24—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D241/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with nitrogen atoms directly attached to ring carbon atoms
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Detergent Compositions (AREA)
Description
A találmány tárgyát új pirazinszármazékok, ezek gyógyászati szempontból elfogadható származékai, a vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények és a vegyületeknek betegségek kezelésére történő alkalmazása, valamint előállítási eljárásuk képezi.
A találmány szerinti vegyületek alkalmasak a központi idegrendszer (CNS) megbetegedéseinek a kezelésére.
Számos fenil-pirazin-származék ismert. így például a Synthesis, 10, 914-915 (1987) fenil-pirazin-származékokat, például a 3-(4-klór-fenil)-pirazinamint írja le. A vegyületek gyógyászati hatásosságáról nem tesznek említést.
A találmány tárgyát új pirazinszármazékok képezik, amelyek nátriumcsatorna-blokkoló hatásúak. A vegyületek különösen jó görcsoldó hatásúak, és így alkalmasak a központi idegrendszer megbetegedéseinek, például az epilepsziának a kezelésére.
A találmányunk tárgyát képezik az (I) általános képletű vegyületek - ahol
R1 jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített fenílcsoport, naftil- vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített naftilcsoport,
R2 jelentése -NH2 vagy -NHC(=O)Ra általános képletű csoport,
R3 jelentése -NRbRc, -NHC(=O)Ra általános képletű csoport vagy hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, C1-C4 alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, -CN, -CH2OH, -CH2ORd vagy -CH2S(O)xRd általános képletű csoporttal helyettesített 0^04 alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), ahol
Ra jelentése Ci-C4 alkil- vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, Rb és Rc jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt 6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a heterociklusos gyűrű egy vagy több C-(-C4 alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
Rd jelentése C-|-C4 alkilcsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített C-|-C4 alkilcsoport, x értéke 0,1 vagy 2, valamint gyógyászati szempontból elfogadható származékaik, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése (a) általános képletű csoporttól eltérő, ha R2 jelentése -NH2 és R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
A gyógyászati szempontból elfogadható származékok az (I) általános képletű vegyületek gyógyászati szempontból elfogadható sói vagy szolvátjai, vagy bármely más olyan vegyület, amely a betegnek történő adagolás során (közvetve vagy közvetlenül) (I) általános képletű vegyületet vagy ennek metabolitját vagy maradékát (például prodrug alakját) szolgáltatja. Az (I) általános képletű vegyületek magukban foglalják az (I) általános képletű vegyületeket és ezeknek gyógyászati szempontból elfogadható származékait.
Megfelelő prodrug alakok ismertek, ilyenek az N-acil-származékok, ezeket képezhetjük az (I) általános képletű vegyületek bármelyik nitrogénatomján, ilyen származékok például az egyszerű acilszármazékok, így az acetil-, propionilszármazékok vagy az R-O-CH2-nitrogén vagy R-O-C(O)-nitrogén általános képletnek megfelelő csoportok.
A halogénatom fluor-, klór-, bróm- vagy jódatomot jelent.
A C1-C4 alkilcsoport lehet egyenes vagy elágazó szénláncú, 1-4 szénatomos alkilcsoport, különösen metil- vagy izopropilcsoport.
A C3-C7 cikloalkilcsoport 3-7 szénatomos csoport, különösen ciklopropilcsoport.
A heterociklusos csoport 6-tagú, legalább egy nitrogénatomot és előnyösen két nitrogénatomot tartalmazó csoport. Különösen előnyös heterociklusos csoport a piperazinilcsoport.
R1 jelenthet helyettesítetlen naftil- vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített fenilcsoportot. R1 jelentése különösen többszörösen halogénatommal helyettesített fenílcsoport, így di- vagy trihalogénezett fenílcsoport. A halogénatom szubsztituens R1 jelentésében előnyösen klóratom. Megfelelő R1 csoportok a 2,3,5-triklór-fenil-, a 2,3-diklór-fenil, a
2,5-diklór-fenil, az 1-naftil- és a 2-naftil-csoport. Különösen előnyösen R2 jelentése 2,3,5-triklór-fenil-csoport.
R2 jelenthet -NH2 képletű csoportot, izopropil-karbonil-amino- vagy ciklopropil-karbonil-amino-csoportot. R2 jelentése előnyösen -NH2 csoport.
R3 jelentése célszerűen hidrogénatom, -NH2, dimetil-amino-, 4-metil-1-piperazinil-, acetamido-, izopropil-karbonil-amino-, ciklopropil-karbonil-aminocsoport. R3 jelentése előnyösen -NH2 képletű csoport.
R4 jelentése célszerűen hidrogénatom, -CN, -CH2OH képletű csoport vagy metilcsoport. R4 jelentése előnyösen -CH2OH képletű csoport, vagy különösen előnyösen hidrogénatom.
Különösen előnyösen R2 és R3 jelentése-NH2.
Előnyös (I) általános képletű vegyületek azok, ahol R1, R2 és R3 jelentése az előzőekben megadott és R4 jelentése hidrogénatom, C-,-C4 alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített C.,-C4 alkilcsoport (előnyösen metilcsoport).
Előnyös (I) általános képletű vegyület az, ahol R1 jelentése 2,3,5-triklór-fenil-csoport, R2 jelentése -NH2, R3 jelentése -NH2 és R4 jelentése hidrogénatom.
Találmányunk tárgyát képezik különösen az (la) általános képletű vegyületek, ahol Hal jelentése halogénatom, így fluor-, klór-, bróm- vagy jódatom, n értéke 2 vagy 3,
R2 jelentése -NH2 vagy -NHC(=O)Ra általános képletű csoport,
R3 jelentése -NRbRc, -NHC(=O)Ra általános képletű csoport vagy hidrogénatom,
R4 jelentése hidrogénatom, C-|-C4 alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, -CN, -CH2OH képletű csoporttal, CH2ORd vagy -CH2S(O)xRd általános kép2
HU 225 852 Β1 letű csoporttal helyettesített C1-C4 alkilcsoport (előnyösen metilcsoport), ahol
Ra jelentése C-|-C4 alkil- vagy C3-C7 cikloalkilcsoport, és
Rb és Rc jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy C-,-C4 alkilcsoport vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt 6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a heterociklusos gyűrű egyszeresen vagy többszörösen C·,-C4 alkilcsoporttal lehet helyettesítve,
Rd jelentése 04-04 alkilcsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített C·,—C4 alkilcsoport, x értéke 0,1 vagy 2, valamint gyógyászati szempontból elfogadható származékaik.
Az R2, R3 és R4 szubsztituensek jelentése az (la) általános képletben lényegében az (I) általános képletnél megadottakkal azonos.
Különösen előnyös (la) általános képletű vegyületek, ahol R2 és R3 jelentése -NH2 képletű csoport. R4 jelenthet -CN képletű csoportot, metilcsoportot vagy különösen előnyösen -CH2OH képletű csoportot vagy legelőnyösebben hidrogénatomot.
Az (la) általános képletben Hal jelentése előnyösen klóratom. Célszerűen n értéke 3, és így a triszubsztituált vegyületet kapjuk, amely az (Ib) általános képletű vegyület, ahol R2, R3 és R4 jelentése lényegében az (la) általános képletnél megadott, valamint ennek gyógyászati szempontból elfogadható származékai.
Előnyös találmány szerinti vegyületek a következők:
2.6- diamino-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazin,
2.6- diamino-3-(2,5-diklór-fenil)-pirazin,
2.6- diamino-3-( 1 -naftil)-pirazin,
2.6- diamino-3-(2-naftil)-pirazin,
2-amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin,
2-amino-6-dimetil-amino-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazin,
2-amino-6-dimetil-amino-3-(1-naftil)-pirazin,
2.6- diciklopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin,
2-amino-6-ciklopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazin,
2.6- diizopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin,
2-amino-6-izopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazin,
2-izopropil-karbonil-amino-6-amino-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazin,
2-ciklopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin,
2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin,
2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklór-fenil)-pirazín,
2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)-pirazin,
5-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin,
5-ciano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin, valamint ezek gyógyászati szempontból elfogadható származékai.
További előnyös vegyület az 5-hidroxi-metil-2,6diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin, valamint ennek gyógyászati szempontból elfogadható származékai.
Különösen előnyös találmány szerinti vegyület a
2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin és ennek gyógyászati szempontból elfogadható származékai.
A találmányunk az előzőekben megadott különböző szubsztituensek és előnyös csoportok minden kombinációját magában foglalja.
Az (I) általános képletű vegyületek különösen hatásos görcsoldó szerek. így alkalmazhatók epilepszia kezelésére. Alkalmazhatók tehát az epilepsziában szenvedő betegnek, főként embereknek a kezelésére. A vegyietekkel csökkenthetők az epilepsziánál fellépő tünetek. Az epilepszia a következő rohamokat foglalja magában: egyszerű parciális rohamok, komplex parciális rohamok, szekunder generalizált rohamok, rövid ideig tartó öntudatvesztést magában foglaló generalizált rohamok, izomgörcsrohamok, rángásos rohamok, tónusos rohamok, tónusos-clonusos rohamok és atóniás rohamok.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak bipoláris rendellenességek kezelésére is, amelyek mániákus depresszióként is ismertek. Kezelhetők az (I) és (II) típusú bipoláris rendellenességek. Az (I) általános képletű vegyületek ennek megfelelően javítják a bipoláris rendellenességben szenvedő ember kondícióját. Alkalmazhatók a vegyületek a dipoláris rendellenességei tüneteinek enyhítésére. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók unipoláris depresszió kezelésére is.
Az (I) általános képletű vegyületek hatásos fájdalomcsillapító szerek. Alkalmazhatók így fájdalom kezelésére vagy megelőzésére. Alkalmazhatók a fájdalomtól szenvedő beteg, általában ember állapotának a javítására. Alkalmazhatók a beteg fájdalmának csökkentésre. Az (I) általános képletű vegyületek megelőző fájdalomcsillapító szerként is alkalmazhatók akut fájdalom, így csontvázizomzati fájdalom, műtét utáni fájdalom, műtéti fájdalom, idült fájdalom, így krónikus gyulladásos fájdalom (például reumatoid artritisz és oszteoartritisz), neurotikus eredetű fájdalom (például herpesz utáni idegfájdalom, trigeminális idegfájdalom és szimpatetikus fájdalom), valamint rákkal és fibromialgiával kapcsolatos fájdalom esetén.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmazhatók migrénes fájdalom kezelésére vagy megelőzésére is.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak a bélműködési rendellenességek kezelésére is, azaz magukban foglalják a nem fekélyből eredő emésztési zavarokat, a nem szíveredetű mellkasi fájdalmat és különösen az imitációs bőrtüneteket. Az irritációs bőrtünetek a gyomor-bél rendszer rendellenességei, amelyek esetén alhasi fájdalom és megváltozott bélműködés jelentkezik szervi eredetű megbetegedés nélkül. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak az irritációs béltünetek által okozott fájdalom csökkentésére. Az irritációs béltünetekkel rendelkező humán beteg állapota így javítható.
Az (I) általános képletű vegyületek ugyancsak alkalmasak neurodegeneratív megbetegedések, így az
HU 225 852 Β1
Alzheimer-kór, az ALS, a mozgatóidegek megbetegedése és a Parkinson-kór esetén. Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak ugyancsak a neurovédelemben és az agyvérzést, szívmegállást, tüdőbypasst, traumatikus agysérülést, gerinces sérülést követő neurodegeneráció kezelésére.
Az (I) általános képletű vegyületek alkalmasak ezenkívül függőséget kiváltó szer esetén a függőség megakadályozására vagy csökkentésére vagy az ezzel kapcsolatban fellépő tűrőképesség vagy reverz tűrőképesség megakadályozására vagy csökkentésére. A függőséget kiváltó szerek például az opioidok (például morfin), a központi idegrendszer depresszánsok (például etanol), a pszichostimulálószerek (például kokain) és a nikotin.
A találmányunk tárgyát képezi ennek megfelelően az (I) általános képletű vegyületeknek az előzőekben leírt rendellenességek kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására való alkalmazásra. A találmány magában foglal egy eljárást is az előzőekben ismertetett rendellenességben szenvedő vagy erre érzékeny betegeknek a kezelésére, amely szerint a betegnek az (I) általános képletű vegyület gyógyászati szempontból hatásos mennyiségét adagoljuk. A „kezelés” kifejezés a rendellenességek kezelését és ennek megelőzését is magában foglalja.
A találmány szerinti vegyületek különösen hatásosak epilepszia és bipoláris rendellenességek, különösen epilepszia kezelésében.
A betegnek, különösen embernek adagolt (I) általános képletű vegyületnek vagy sójának a pontos mennyiségét az orvos határozza meg. Az alkalmazott adagolási mennyiség mindig sok tényezőtől függ, így a beteg korától és nemétől, a kezelt betegségtől, ennek súlyosságától és az adagolás módjától.
Az (I) általános képletű vegyületeket és sóikat 0,1-10 mg/kg testtömeg/nap, különösen előnyösen 0,5-5 mg/kg testtömeg/nap mennyiségben adagoljuk szabad bázisra számítva. Az adagolás felnőtt embereknél általában 5-1000 mg/nap, így 5-200 mg/nap, előnyösen 10-50 mg/nap szabad bázisban meghatározva.
Az (I) általános képletű vegyületeket és gyógyászati szempontból elfogadható származékaikat adagolhatjuk önmagukban, de előnyösen gyógyászati készítmények formájában adagoljuk. A találmány szerinti készítmények tartalmazzák az (I) általános képletű vegyületet vagy ennek gyógyászati szempontból elfogadható származékát egy vagy több hordozóanyaggal vagy hígítóanyaggal és adott esetben egyéb, gyors hatású komponenssel. A hordozóanyag(ok) elfogadható kell legyen(ek), azaz a készítmény más komponenseivel kompatibilis(ak) kell legyen(ek), és nem fejthet(nek) ki káros hatást a betegre.
A készítmények lehetnek orális, parenterális (szubkután, például injektálással vagy depottablettával, intradermális, intratekális, intramuszkuláris, például depót vagy intravénás), rektális, topikus (dermális, bukkális vagy szublingvális) adagolásra alkalmas készítmények, de a megfelelő adagolási mód függ a beteg állapotától és a betegségtől.
A készítmények általában adagolási egység formában vannak, és ezeket ismert módon állíthatjuk elő. Minden eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászati szempontból elfogadható savaddíciós sóját (hatóanyagot) érintkezésbe hozzuk a hordozóanyaggal, ez egy vagy több segédanyagot tartalmazhat. A készítményeket általában egyenletes formában állítjuk elő, a hatóanyagot a folyékony hordozóanyagokkal, finom eloszlású szilárd hordozóanyagokkal vagy mindkettővel alaposan érintkezésbe hozzuk és kívánt esetben a terméket a kívánt készítménnyé alakítjuk.
A találmány szerinti orális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek diszkrét egységek, így kapszulák, szachetek vagy tabletták (például rágható tabletták, különösen gyermekgyógyászati adagolás céljára), amelyek meghatározott mennyiségű hatóanyagot tartalmaznak, lehetnek továbbá porok vagy granulátumok, vagy vizes folyadékban vagy nemvizes folyadékban készített oldatok vagy szuszpenziók, vagy pedig „olaj a vízben” vagy „víz az olajban” típusú szerek.
A hatóanyagot adagolhatjuk bolusként, elektuáriumként vagy pasztaként is.
A tablettákat sajtolással vagy megolvasztással állítjuk elő, adott esetben egy vagy több segédanyag alkalmazásával. A sajtolt tablettákat megfelelő gépen történő sajtolással állítjuk elő, a hatóanyagnak szabadon folyó alakban, így porként vagy granulátumként történő alkalmazásával, adott esetben kötőanyaggal, síkosítóanyaggal, inért hígítószerrel, síkosító felületaktív anyaggal vagy diszpergálószerrel együtt. Az olvasztott tablettákat megfelelő berendezésben állítjuk elő a por alakú inért folyadékkal megnedvesített vegyületnek a keverékből. A tablettákat adott esetben bevonhatjuk vagy bemeríthetjük, és készíthetünk olyan tablettákat, amelyek késleltetetten vagy szabályozottan bocsátják szabadon a hatóanyagot.
A parenterális adagolásra alkalmas készítmények lehetnek vizes vagy nemvizes steril injekciós oldatok, amelyek tartalmazhatnak antioxidánst, pufferanyagot, bakteriosztatikus anyagot és oldatokat, amelyek a készítményt a beteg vérével izotóniássá teszik, továbbá lehetnek a készítmények vizes vagy nemvizes steril szuszpenziók, ezek szuszpendálószereket és sűrítőszereket tartalmazhatnak. A készítmények lehetnek egységnyi adagok vagy több adagot tartalmazó tartályok, például lezárt ampullák és üvegek, és tárolhatjuk a készítményeket fagyasztva szárítva (liofilizálva) olyan körülmények között, hogy a felhasználás előtt már csak folyékony hordozóanyagot, például injekciós célra szolgáló vizet kell adagolni. Az azonnali használatra szolgáló injekciós oldatok és szuszpenziók előállíthatok az előzőekben ismertetett steril porokból, granulátumokból vagy tablettákból.
A rektális adagolásra szolgáló készítmények lehetnek a szokásos hordozóanyagokat, így kakaóvajat, kemény zsírt vagy polietilénglikolt tartalmazó kúpok.
A szájban történő topikus adagolásra, például bukkálisan vagy szublingválisan történő adagolásra szolgáló készítmények a hatóanyagot ízesítő alapanyag4
HU 225 852 Β1 bán, így szacharózban, akácmézgában vagy tragantmézgában tartalmazó tabletták, és a hatóanyagot alapanyagban, így zselatinban és glicerinben vagy szacharózban és akácmézgában tartalmazó pasztillák.
A találmány szerinti készítmények depotkészítményekként is formálhatók. Ilyen hosszú időn át hatásos készítményeket implantációval (például szubkután vagy intramuszkuláris) vagy intramuszkuláris injekcióval adagolhatunk, [gy például a találmány szerinti vegyületek megfelelő polimer vagy hidrofób anyaggal formálhatók (például elfogadható olajban készített emulzióként), vagy formálhatók ioncserélő gyantákkal vagy rosszul oldódó származékokként, például rosszul oldódó sókként.
Az előzőekben említett komponensek mellett a készítmények egyéb szokásos anyagokat is tartalmazhatnak, amelyek megfelelnek az adott készítménytípusnak, például orális adagolás esetén ilyenek az ízesítőanyagok.
Az előnyös adagolási egység készítmények az előzőekben már ismertetett mennyiségű hatásos napi adagolási mennyiséget vagy ennek egy részét tartalmazzák. Ez a mennyiség célszerűen 5-1000 mg, különösen előnyösen 5-200 mg (például 5, 25 vagy 100 mg), és legelőnyösebben 10-50 mg szabad bázisként meghatározva.
Az (I) általános képletű vegyületeket más gyógyhatású anyaggal együtt alkalmazzuk. A vegyületeket egymást követően vagy egyidejűleg ismert módon adagolhatjuk.
Az (I) általános képletű vegyületek [ezek természetesen magukban foglalják az (la) és (Ib) általános képletű vegyületeket] és gyógyászati szempontból elfogadható sóik vagy szolvátjaik ismert eljárások szerint a példákban bemutatottakkal analóg módon állíthatók elő. Az (I) általános képletű vegyületek előállíthatók különösen a következőkben bemutatott eljárással is, amely szintén találmányunk tárgyát képezi. A következő eljárásokban, ha másként nem adjuk meg, R1, R2, R3 és R4 jelentése az (I) általános képletnél megadott.
Az (A) általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk megfelelő reakciókörülmények között egy (II) általános képletű vegyületből, ahol Hal (B) jelentése halogénatom, előnyös klóratom. Például Hal(B) átalakítható -NRbRc általános képletű csoporttá megfelelő aminnal oldószerben, így etanolban lefolytatott reakcióval.
A (II) általános képletű vegyület előállítható előnyösen egy (III) általános képletű vegyületből egy (IV) általános képletű vegyülettel. A (IV) általános képletű vegyület például 2,3,5-triklór-benzol-bórsav, 2,3-diklórbenzol-bórsav, 2,5-diklór-benzol-bórsav, 1-naftalin-bórsav vagy 2-naftalin-bórsav. Ennek megfelelően a (Ili) általános képletben Hal(A) sokkal reakcióképesebb, mint Hal(B), és Hal(A) célszerűen bromid vagy jodid, és Hal(B) célszerűen klorid. A (IV) általános képletű vegyületek vagy kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek, vagy előállíthatók a kereskedelmi forgalomban hozzáférhető benzol-analógokból, például 1-bróm-2,3diklór-benzolból vagy 2-bróm-4,6-diklóranilinből, mint azt a későbbiekben a példákban bemutatjuk.
A (III) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (V) általános képletű vegyületnek halogénezőszerrel, így N-bróm-szukcinimiddel történő halogénezésével szobahőmérsékleten több órán át történő keverés közben.
Az (V) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (VI) általános képletű dihalogén-vegyületből R2H általános képletű vegyülettel történő reagáltatással, ahol Hal(B) és Hal(C) jelentése azonos vagy különböző halogénatom. Célszerűen Hal(B) és Hal(C) jelentése klóratom. A (VI) általános képletű vegyületek kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek.
A (B) általános eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületet egy (VII) általános képletű vegyületből ahol Hal jelentése halogénatom, célszerűen brómvagy jódatom - állítjuk elő egy előzőekben ismertetett (IV) általános képletű vegyülettel.
Az olyan (VII) általános képletű vegyületek, ahol R3 és R4 jelentése hidrogénatom, kereskedelmi forgalomban hozzáférhetőek. A (VII) általános képletű vegyületek előállíthatók a (Vili) általános képletű vegyületből, ahol Y jelentése könnyen R3 szubsztituenssé átalakítható csoport. Ha Y jelentése NH2 csoport, -NHC(=O)CH3 csoporttá alakítható acetilezőszer, így ecetsavanhidrid jelenlétében visszafolyatás közben történő forralással.
A (Vili) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (IX) általános képletű vegyületből R2H általános képletű vegyülettel megfelelő körülmény között történő reagáltatás útján. A (IX) általános képletű vegyületek reagáltathatók például ammóniával autoklávban több órán át.
A (IX) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (X) általános képletű vegyületből, ez pedig az előzőekben ismertetett kereskedelmi forgalomban hozzáférhető (VI) általános képletű vegyületből.
Egy további (C) eljárás szerint az R2 helyén NH2 csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XI) általános képletű vegyületből vagy ennek sójából ciklizálással és oxidálással ismert módon, például a (XI) általános képletű sónak, például lítium-hidroxiddal megfelelő oldószerben, így alkoholban, például metanolban történő semlegesítésével, amely körülmények között az (I) általános képletű vegyület spontán oxidációja megy végbe.
A (XI) általános képletű vegyületek előállíthatók egy (XII) általános képletű vegyületnek egy (XIII) általános képletű vegyülettel vagy ennek sójával cianidforrás, például kálium-cianid jelenlétében történő reagáltatásával. Az olyan (XII) általános képletű vegyületek, ahol R1 jelentése trihalogénhelyettesített fenilcsoport, például 2,3,5-triklór-benzaldehid, ismertek, és a WO 95/07877 szerint állíthatók elő. Az R1 helyén más csoportot tartalmazó vegyületek vagy ismertek, vagy ismert vegyületek előállítására szolgáló eljárások szerint állíthatók elő.
A (XIII) általános képletű vegyületek, például az amino-acetamidin, ismert eljárások szerint, például a Chem. Berichte, 89, 1185 (1956) szerint állíthatók elő.
HU 225 852 Β1
Egy további (D) eljárás szerint az (I) általános képletű vegyületek megfelelő reakciókkal másik (I) általános képletű vegyületekké alakíthatók. így például az R3 helyén -NHC(=O)Ra általános képletű csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek az R3 helyén -NH2 csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók hidrolízissel, például vizes sósavoldattal. Az R4 helyén hidrogénatomot tartalmazó (I) általános képletű vegyületek R4 helyén -CN csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók első lépésben halogénezőszerrel, így N-bróm-szukcinimiddel történő halogénezéssel, majd megfelelő cianid-ion forrással, így például nátrium-cianid és réz(l)-cianid elegyével történő reagáltatással. Az olyan (I) általános képletű vegyületek, ahol R4 jelentése cianocsoport, R4 helyén -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók a formilszármazékon keresztül, ezt a cianovegyületnek diizobutil-alumínium-hidriddel toluolban történő reagáltatásával, majd hidrolízissel állítjuk elő. A formilszármazékot ezután a -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületté redukáljuk, például nátrium-bór-hidridet etanolban alkalmazva. Az R4 helyén -CH2OH képletű csoportot tartalmazó vegyületek az R4 helyén -CH2ORd általános képletű csoportot tartalmazó vegyületekké alakíthatók alkilezéssel. Az R4 helyén cianocsoportot tartalmazó vegyületek az R4 helyén metilcsoportot tartalmazó vegyületekké alakítatók az előzőek szerint előállított formilszármazékon keresztül, amelyet ezután tozilhidrazonná alakíthatunk p-toluolszulfon-hidraziddal, majd kloroform/tetrahidrofurán elegyben katechin boránnal történő reagáltatással.
Az előzőekben ismertetett különböző általános eljárások alkalmasak a kívánt csoportoknak a lépésenkénti eljárás bármely fázisában a kívánt vegyületbe történő bevitelére, és ezeket az általános eljárásokat különböző módon többlépéses eljárásban kombinálhatjuk. A többlépéses eljárások reakciósorát természetesen úgy választjuk meg, hogy a reakciókörülmények a kívánt végtermék molekulában lévő csoportokra ne fejtsenek ki káros hatást.
A következő nem korlátozó példákkal találmányunkat mutatjuk be.
1. példa
2,6-Diamino-3-(2,3,5-tríklór-fenll)-pirazin
1. 2,3,5-Triklór-bróm-benzol
Nátrium-nitritet (3,88 g, 0,056 mól) részletekben hozzáadtunk tömény kénsavoldathoz (28,16 ml) 10 °C alatt történő keverés közben. A hőmérsékletnek 10 °C alatt történő tartása közben beadagoltuk 2-bróm-4,6diklór-anilinnek (12 g, 0,05 mól, Lancester) jégecetben (126 ml) készített oldatát. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 10 ’C alatti hőmérsékleten, majd lassan hozzáadtuk keverés közben réz(l)-kloridnak (10,11 g, 0,10 mól) tömény sósavoldatban (101,05 ml) készített oldatához szobahőmérsékleten. A kapott reakcióelegyet 17 órán át kevertük szobahőmérsékleten. A kapott terméket szűrtük, vízzel (3*50 ml) mostuk, feloldottuk kloroformban (150 ml), vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így a kívánt terméket kaptuk. Kitermelés: 10 g (77%). Olvadáspont: 55-57 °C.
2. 2,3,5-Triklór-benzol-bórsav
2.3.5- Triklór-bróm-benzolnak (8,60 g, 0,033 mól) száraz éterben (33 ml) és bróm-etánban (4,73 ml, 7,31 g, 0,067 mól) készített oldatát hozzácsepegtettük szobahőmérsékleten magnéziumforgácsnak (2,80 g, 0,12 mól) száraz éterben (21,50 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet fél órán át visszafolyatás közben forraltuk, majd lehűtöttük szobahőmérsékletre. A kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben hozzácsepegtettük trimetil-borátnak (5,16 ml, 5,16 g, 0,05 mól) száraz éterben (8,60 ml) készített oldatához, miközben a hőmérsékletet -60 ’C alatt tartottuk. A reakcióelegy egy éjszaka alatt felmelegedett szobahőmérsékletre, ezt jégfürdőn lehűtöttük és 2 m sósavoldattal (10 ml) kezeltük. Az éteres fázist elválasztottuk, vízzel (2*20 ml) mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 40-60 °C forráspontú petroléterrel trituráltuk, szűrtük és vákuumban szárítottuk. Kitermelés: 4,57 g (61%), olvadáspont: 257-260 °C.
A) eljárás
3. 2-Klór-6-amino-pirazin
2,6-Diklór-pirazinnak (100 g, 0,67 mól, Lancaster) 0,880 ammóniában (500 ml) készített szuszpenzióját 150 ’C hőmérsékleten keverés közben melegítettük üveg bevonatú autoklávban 20 atmoszféra nyomáson órán át. A lehűlt reakcióelegyet szűrtük, alaposan mostuk vízzel (200 ml) és szárítottuk. A kapott terméket kloroformból átkristályosítottuk. Kitermelés: 41,98 g (48%). Olvadáspont: 150-152 ’C.
4. 2-Klór-3-bróm-6-amino-pirazin és 2-amino-3bróm-6-klór-pirazin
2-Klór-6-amino-pirazinnak (20 g, 0,15 mól) kloroformban (1940 ml) készített oldatát -5 és 0 ’C közötti hőmérsékleten kevertük. A hőmérsékletnek -5 és 0 ’C között történő tartása közben N-bróm-szukcinimidet (27,58 g, 0,15 mól) adagoltunk be részletekben. A kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten melegítettük és 3,50 órán át kevertük. Az így kapott reakcióelegyet telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (1*300 ml), majd vízzel (1*500 ml) mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot eluálószerként kloroformot használva flashkromatográfiásan tisztítottuk. Kitermelés: 13,89 g (43%) 2-klór-3-bróm-6-amino-pirazin. Olvadáspont: 146-147 ’C. Kitermelés: 4,90 g (15%) 2-amino-3-bróm-6-klór-pirazin; olvadáspont: 124—125 ’C.
5. 2-Amino-6-klór-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
2.3.5- Triklór-benzol-bórsavnak (1,62 g, 7,18*10-3 mól) abszolút etanolban (2,05 ml) készített oldatát lassan hozzáadtuk 2-amino-3-bróm-6-klór-pirazinnak (1 g, 5,1 *10-3 mól) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)-nak (0,334 g, 2,89x1ο-4 mól) benzolban (10,20 ml) 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatban (5,50 ml) készített elegyéhez. A kapott reakcióelegyet órán át visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott reakcióelegyet lehűtöttük és vákuumban bepároltuk, majd kloroformmal (50 ml) extraháltuk. A klorofor6
HU 225 852 Β1 mos fázist vízzel (2*30 ml) mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 40-60 °C forráspontú petroléterrel trituráltuk, szűrtük és vákuumban szárítottuk. Kitermelés: 0,205 g (14%), olvadáspont: 211-214 °C.
6. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
2-Amino-6-klór-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (0,3 g, 9,71-10-4 mól) abszolút etanolban (4 ml) és 0,880 vizes ammóniában (8,24 ml) készített szuszpenzióját autoklávban 180 C hőmérsékleten melegítettük keverés közben 44 órán át. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot kloroformmal (3x30 ml) extraháltuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként kloroformot, majd kloroform/metanol 98:2 arányú elegyét használva. A kapott terméket 40-60 °C forráspontú petroléterrel trituráltuk, szűrtük és vákuumban szárítottuk, kitermelés: 0,155 g (56%), olvadáspont: 178-180 °C.
B) eljárás
7. 2,6-Diamino-3-bróm-pirazin
2-Klór-3-bróm-6-amino-pirazinnak (15 g, 0,072 mól) abszolút etanolban (150 ml) és 0,880 ammóniában (375 ml) készített szuszpenzióját keverés közben autoklávban melegítettük 160 °C hőmérsékleten 20 atmoszféra nyomáson 16 órán át. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban bepároltuk, és forró metanollal (3*100 ml) extraháltuk. Az egyesített metanolos extraktumot vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk kloroformban, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot 40-60 °C forráspontú petroléterrel trituráltuk, szűrtük és vákuumban szárítottuk; kitermelés: 5,51 g (40%), olvadáspont: 176-178 °C.
8. 2-Amlno-3-bróm-6-acetamido-pirazin
2,6-Diamino-3-bróm-pirazinnak (10,50 g, 0,056 mól) száraz 1,1-dimetoxi-etánban (168 ml) és ecetsavanhidridben (7,91 ml, 8,56 g, 0,084 mól) készített elegyét nitrogénlégkörben 2,5 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot éterrel trituráltuk és szűrtük és vákuumban szárítottuk. Kitermelés: 10,31 g (80%), olvadáspont: 218-221°C.
9. 2-Amlno-6-acetamido-3-(2,3,5-tríklór-fenil)pirazin
2-Amino-3-bróm-6-acetamido-pirazinnak (7,00 g, 0,03 mól) benzolban (60,90 ml) és tetrakisz(trifenilfoszfin)-palládium(O)-nak az elegyét nitrogénlégkörben 10 percig kevertük szobahőmérsékleten. Ezután a reakcióelegyhez 2 M vizes nátrium-karbonát-oldatot (30,24 ml) adtunk, majd beadagoltuk 2,3,5-triklór-benzol-bórsavnak (6,83 g, 0,03 mól) abszolút etanolban (7,07 ml) készített oldatát és a kapott reakcióelegyet nitrogénlégkörben 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. Ezután további ekvivalensnyi 2,3,5-triklórbenzol-bórsavat adagoltunk hozzá, és a reakcióelegyet további 7,50 órán át visszafolyatás közben forraltuk.
Végül további ekvivalensnyi 2,3,5-triklór-benzol-bórsavat adtunk abszolút etanolban a reakcióelegyhez, és az elegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk kloroformban (150 ml), telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal (1*100 ml) és vízzel (1*100 ml) mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként kloroform-» 98:2 kloroform-.metanol elegyet használva. Kitermelés: 3,02 g (30%). Olvadáspont: 200-203 °C.
10. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
2-Amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (2,97 g, 8,96* 10-3 mól) 12 m sósavoldatban (1,31 ml) és vízben (4,04 ml) készített szuszpenzióját 1,75 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt reakcióelegyet meglúgosítottuk 0,880 vizes ammóniával (5 ml) és kloroformmal (3*50 ml) extraháltuk. Az egyesített kloroformos extraktumot vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuumban lepároltuk. Kitermelés: 2,29 g (88%). Olvadáspont: 178-180 °C.
C) eljárás
11. 2-{[Ciano-(2,3,5-triklór-fenil)-metil]-amino}acetamidin-hidrobromid
Amino-acetamidin-dihidrobromidot (162,1 g, 0,774 mól) részletekben hozzáadtunk 2,3,5-triklór-benzaldehidnek (200,0 g, 0,851 mól) metanolban (2,43 liter) készített oldatához szobahőmérsékleten. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez egyszerre hozzáadtunk kálium-cianidot (50,4 g, 0,774 mól). A kapott szuszpenziót 4 órán át kevertük 25 °C hőmérsékleten, majd 50 °C hőmérsékletre melegítettük. Az így kapott reakcióelegyet 24 órán át 50 °C hőmérsékleten kevertük. Ezután a metanolt vákuumban eltávolítottuk és a kapott szilárd anyagot vízben (1,5 liter) és etilacetátban (2,5 liter) szuszpendáltuk és szűréssel összegyűjtöttük. A kapott szilárd anyagot vákuumban 50 °C hőmérsékleten szárítottuk egy éjszakán át, így a kívánt terméket kaptuk. Kitermelés: 96,31 g (33,4%). 1H-NMR (d-6, DMSO): δ/ppm 8,72 (3H, széles, NH), 7,99 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 7,79 (1H, d, J=2,3 Hz, ArH), 5,93 (1, d, J=10,6 Hz, ArCH(CN)NH); 4,35 (1H, m, ArCH(CN)NH), 3,56 (2H, d, J=6,4 Hz, ArCH(CN)NHCH2C(=NH)NH2).
12. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
2-{[Ciano-(2,3,5-triklór-fenil)-metil]-amino}-acetamidin-hidrobromidot (95,36 g, 0,256 mól) részletekben hozzáadtunk lítium-hidroxid-monohidrátnak (16,11 g, 0,384 mól) metanolban (1,9 liter) készített oldatához szobahőmérsékleten. A kapott oldatot 3 órán át kevertük szobahőmérsékleten, majd vákuumban szárazra pároltuk. A kapott szilárd anyagot vízben (1,15 liter) szuszpendáltuk és szűréssel összegyűjtöttük. Vákuumban 50 °C hőmérsékleten történő szárítás után a kapott nyersanyagot toluolból történő átkristályosítással tisztítottuk, így a szilárd terméket kaptuk.
Kitermelés: 69,51 g (93,8%). Olvadáspont: 178-180°C.
HU 225 852 Β1
2. példa
2.6- Diamino-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazin
1. 2,3-Diklór-benzol-bórsav
1-Bróm-2,3-diklór-benzolnak (20 g, 0,088 mól, Aldrich) száraz tetrahidrofuránban (44,24 ml) készített oldatát hozzácsepegtettük -65 ’C alatti hőmérsékleten n-butil-lítiumnak (1,6 M hexánban, 66,36 ml, 0,11 mól) vízmentes tetrahidrofuránban (16 ml) készített oldatához. A kapott halványsárga szuszpenziót -78 °C hőmérsékleten kevertük 75 percig. Ezután trimetil-borátot (13,28 ml, 12,16 g, 0,12 mól) csepegtettünk be -55 °C alatti hőmérsékleten. A kapott halványsárga oldat egy éjszaka alatt felmelegedett szobahőmérsékletre. A feleslegben lévő n-butil-lítiumot vízzel (30 ml) elbontottuk, és a kapott reakcióelegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot vízben szuszpendáltuk és 2 M sósavoldattal (10 ml) megsavanyítottuk. Az oldhatatlan anyagot kiszűrtük, alaposan mostuk vízzel és szárítottuk. A kapott szilárd anyagot 60-80 °C forráspontú petroléterben szuszpendáltuk, szobahőmérsékleten kevertük 10 percig, szűrtük és vákuumban szárítottuk. Kitermelés: 8,42 g (50%). Olvadáspont: 235-238 ’C.
2. 2-Amino-6-klór-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazin
A vegyületet az 1. példa A) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-3-bróm-6-klór-pirazinból. Kitermelés: 0,343 g (26%), olvadáspont: 179-181 °C.
3. 2,6-Diamino-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazin
A vegyületet az 1. példa A) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-klór-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazinból 0,880 ammóniával. Kitermelés: 0,195 g, olvadáspont: 169-170 °C.
3. példa
2.6- Diamino-3-(2,5-diklór-fenil)-pirazin
1. 2,5-Diklór-benzol-bórsav
A vegyületet a 2. példa szerint állítottuk elő 2,5-diklór-benzolból (Aldrich). Kitermelés: 2,19 g (55%). Olvadáspont: 278-280 °C.
2. 2-Amino-6-acetamido-3-(2,5-diklór-fenil)pirazin
A vegyületet az 1. példa B) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-6-acetamido-pirazinból. Kitermelés: 0,45 g. Olvadáspont: 152-154 °C.
3. 2,6-Diamino-3-(2,5-diklór-fenil)-pirazin
A vegyületet az 1. példa B) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-6-acetamido-3-(2,5-diklór-fenil)-pirazinból. Kitermelés: 0,123 g, olvadáspont: 159-160 °C.
4. példa
2.6- Diamino-6-klór-( 1 -naftalin)-pirazin
1. 2-Amino-6-klór-3-(1-naftalin)-pirazin
A vegyületet az 1. példa A) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-3-bróm-6-klór-pirazinból. Kitermelés: 0,709 g (58%), olvadáspont: 138-139 °C.
2. 2,6-Diamino-(1-naftalin)-pirazin
A vegyületet az 1. példa A) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-6-klór-3-(1-naftalin)-pirazinból és 1-naftalin-bórsavból (Lancaster) 0,880 ammóniával. Kitermelés: 0,167 g (50%), olvadáspont: 180-183 °C.
5. példa
2.6- Diamino-3-(2-naftalin)-pirazin
1. 2-Naftalin-bórsav
A vegyületet a 2. példa szerint állítottuk elő 2-brómnaftalinból (Aldrich). Kitermelés: 1,71 g (40%). Olvadáspont: 280-282 °C.
2. 2-Amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)-pirazÍn
A vegyületet az 1. példa B) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-3-bróm-6-acetamido-pirazinból. Kitermelés: 0,46 g. Olvadáspont: 235-237 °C.
3. 2,6-Diamino-3-(2-naftalin)-pirazin
A vegyületet az 1. példa B) eljárása szerint állítottuk elő 2-amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)-pirazinból. Kitermelés: 0,121 g. Olvadáspont: 168-170 °C.
6. példa
2-Amino-6-(4-metil-1-piperazinil)-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazin
Az 1. példa A) eljárása szerinti 2-amino-6-klór3-(2,3,5-trikIór-fenif)-pirazint (0,215 g, 7,0* 10~3 mól) és 1-metil-piperazint (5 ml, Aldrich) 1 órán át 140 °C hőmérsékleten melegítettünk. A reakcióelegyet vákuumban bepároltuk és a visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként etanol/diklórmetán 0-4% elegyét használva. A kapott terméket feloldottuk minimális mennyiségű diklór-metánban és hexánban (10 ml), így lassan sárga tűkristályok képződtek. Kitermelés: 0,247 g (95%). Olvadáspont: 185 °C.
7. példa
2-Amino-6-dimetil-amino-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazin
A vegyületet a 6. példa szerint állítottuk elő 2-amino-6-klór-3-(2,3-diklór-fenil)-pirazinból (2. példa) és dimetil-aminból (Aldrich). Olvadáspont: 147-148 °C.
8. példa
2-Amino-6-dimetil-amino-3-(1-naftalin)-pirazin
A vegyületet a 6. példa szerint állítottuk elő 2-amino-6-klór-3-(1-naftalin)-pirazinból (4. példa). Olvadáspont: 131 °C.
9. példa
2.6- Diciklopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazin és 2-amino-6-ciklopropil-karbonilamino-3-(2,3,5-triklór-fanil)-pirazin
Vízmentes piridint (0,137 ml), 4-dimetil-aminopiridint (0,114 g) és ciklopropán-karbonil-kloridot (0,33 g, 0,286 ml, 3,1 *10-3 mól, Aldrich) hozzáadtunk
2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (1. példa) vízmentes tetrahidrofuránban (12 ml) készített oldatához, és a kapott reakcióelegyet 2,5 órán át 90 °C hőmérsékleten visszafolyatás közben forraltuk. Az így kapott szuszpenziót lehűtöttük szobahőmérsékletre és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot etilacetáttal (3*20 ml) extraháltuk, vízzel (2*20 ml) mostuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként hexán/éter 15:25->5:35 arányú elegyét használva. Kitermelés: 2,6-diciklopropil-karbonil8
HU 225 852 Β1 amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin: 0,340 g (51%), olvadáspont: 212-214 °C. A 2-amino-6-ciklopropilkarbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin kitermelése: 0,174 g (31%), olvadáspont: 240-244 °C.
10. példa
2,6-Diizopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin és 2-amino-6-izopropil-karbonil-amino3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
A vegyületeket a 9. példa szerint állítottuk elő 2,6diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinból (1. példa) izobutiril-kloriddal (Aldrich). A 2,6-diizopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin kitermelése 0,313 g (46%). Olvadáspont: 227-229 °C. A 2-amino-6-izopropil-karbonil-amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin kitermelése: 0,166 g (29%), olvadáspont: 230-232 °C.
11. példa
2-lzopropil-karbonil-amino-6-amino-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazin
1. 2-lzopropil-karbonil-amino-6-acatamido-3-(2,3,5trlklór-fenil)-pirazin
A vegyületet a 9. példa szerint állítottuk elő 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinból (1. példa) és egy ekvivalensnyi izobutiril-kloridból (Aldrich). Kitermelés: 0,120 g. Olvadáspont: 230-232 °C.
2. 2-lzopropil-karbonH-amino-6-amino-3-(2,3,5triklór-fenil)-pirazin
Ón-kloridot (0,182 g, 0,0096 mól) hozzáadtunk 2-izopropil-karbonil-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklórfenil)-pirazinnak (0,13 g, 3,24x1ο-4 mól) abszolút etanolban (6,50 ml) készített szuszpenziójához, és a kapott reakcióelegyet 1 óra 20 percen át 50-60 °C hőmérsékleten kevertük. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot etil-acetáttal (3*20 ml) extraháltuk, vízzel (2*20 ml) és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk, eluálószerként kloroform/metanol 99:1 arányú elegyét használva. Kitermelés: 0,046 g (40%). Olvadáspont: 105-108°C.
12. példa
2- Ciklopropil-karbonil-amino-6-amino-3-(2,3,5trlklór-fenilj-pirazin
1. 2-Ciklopropil-karbonil-amino-6-acetamido3- (2,3,5-triklőr-fenil)-pirazin
A vegyületet a 9. példában leírtak szerint állítottuk elő 2-amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinból (1. példa) és ciklopropil-karbonil-kloridból (Aldrich). Kitermelés: 0,387 g (61%). NMR (d6-DMSO) δ: 0,53 (2H, m); 0,7 (2H, m); 1,75 (1H, m); 2,18 (3H, s); 7,43 (1H, d); 7,87 (1H, d); 9,22 (1H, s); 10,36 (1H, b), 10,83 (1H, b).
2. Ciklopropil-karbonil-amino-6-amino-3-(2,3,5triklór-fanil)-pirazin
A vegyületet a 11. példában leírtak szerint állítottuk elő 2-ciklopropil-karbonil-amino-6-acetamido-3-(2,3,5triklór-fenil)-pirazinból. Kitermelés: 0,120 g (35%). Olvadáspont: 188-190 °C.
13. példa
2-Amino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
2,3,5-triklór-benzol-bórsavnak (1,54 g, 6,82 mmol) abszolút etanolban (1,5 ml) készített oldatát lassan hozzáadtuk 2-amino-3-klór-pirazinnak (0,589 g, 4,54 mmol) és tetrakisz(trifenil-foszfin)-palládium(O)nak (0,299 g, 0,259 mmol) benzol (10,5 ml)/2 M vizes nátrium-karbonát-oldat (4,54 ml) elegyében készített oldatához. A reakcióelegyet 17 órán át visszafolyatás közben forraltuk. A lehűlt reakcióelegyet megosztottuk víz és etil-acetát (50 ml) között. A szerves fázist vízzel (2*30 ml) mostuk, szárítottuk (MgSO4) és bepároltuk. A nyersterméket flashkromatográfiásan tisztítottuk kloroform->0,5% metanol/kloroform elegyét eluálószerként használva. A kapott terméket 40-60 °C forráspontú petroléterből kristályosítottuk. Kitermelés: 0,15 g (12%), olvadáspont: 142-143 °C.
14. példa
2-Amino-6-acetamido-3-(2,3,5-triklór-fenll)-pirazin A vegyületet az előzőekben leírtak szerint állítottuk elő (1.9. példa).
15. példa
2-Amino-6-acetamido-3-(2,5-diklór-fenil)-pirazln A vegyületet az előzőekben leírtak szerint állítottuk elő (3.2. példa).
16. példa
2-Amino-6-acetamido-3-(2-naftalin)-pirazin A vegyületet az előzőekben leírtak szerint állítottuk elő (5.2. példa).
17. példa
5-Ciano-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
1. 5-Bróm-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin N-Bróm-szukcinimidet (0,194 g, 1,09*10-3 mól) perc alatt 15 °C alatti hőmérsékleten hozzáadtunk
2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (0,3 g, 1,04x10-3 mól) dimetil-szulfoxidban (10 ml) és vízben (0,25 ml) készített elegyéhez. A reakcióelegyet 15 °C hőmérsékleten kevertük 1 órán át, jeges vízbe (150 ml) öntöttük és etil-acetáttal (2*75 ml) extraháltuk. Az extraktumot 2 M nátrium-karbonát-oldattal (50 ml) és vízzel (100 ml) mostuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrietet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk 5-13% etil-acetátot ciklohexánban használva eluálószerként. Kitermelés: 0,183 g (48%). Olvadáspont: 222-224 °C.
2. 5-Ciano-2,6-diamino-3-(2,3,5-tríklór-fenil)-pirazin 97% nátrium-cianidnak (0,064 g, 1,306x10-3 mól) és 90% réz(l)-cianidnak (0,135 g, 1,306χ10-3 mól) száraz dimetil-formamidban (5 ml) készített elegyét 130 °C hőmérsékleten keverés közben melegítettük. A kapott tiszta oldathoz 5-bróm-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazint (0,35 g, 0,95* 10-3 mól) adtunk kis részletekben, és a kapott oldatot 16 órán át 140-150 °C hőmérsékleten tartottuk. A kapott reakcióelegyet lehűtöttük és vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anya9
HU 225 852 Β1 got etil-acetáttal (100 ml) extraháltuk, vízzel (100 ml) és sóoldattal (100 ml) mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szürletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk 5-17% etil-acetátot ciklohexánban eluálószerként használva. Kitermelés: 0,152 g (51%). Olvadáspont: 277-279 °C.
Elemanalízis a CiiH6N5CI3 0,02 C6H12 összegképlet alapján:
számított: C%=42,23; H%=1,99; N%=22,15; talált: C%=42,36; H%=1,78; N%=21,79.
18. példa
5-Hidroxi-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin
1. 5-Formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin
Diizobutil-alumínium-hidridet (1,5 M toluolos oldat) (2,12 ml, 3,18*10-3 mól) 0 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben hozzácsepegtettünk 5-ciano-2,6-diamino3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (0,5 g, 1,59*10-3 mól) száraz toluolban (70 ml) készített szuszpenziójához, és a reakcióelegyet 1 órán át kevertük 0 °C hőmérsékleten. Ezután további 1 ekvivalensnyi diizobutil-alumínium-hidridet adagoltunk be, és a reakcióelegyet ismét 1 órán át kevertük 0 °C hőmérsékleten. Ezután 0 °C hőmérsékleten nitrogénlégkörben óvatosan metanolt (1 ml) adagoltunk be a feleslegben lévő hidrid elbontásának céljából, és a reakcióelegyet szobahőmérsékletre melegítettük. Ezután etil-acetátot (100 ml) adagoltunk be, és a kapott oldatot 5%-os citromsavoldattal (2*100 ml) mostuk. A szerves fázist elválasztottuk, sóoldattal (100 ml) mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és a szűrletet vákuumban bepároltuk, így a kívánt terméket kaptuk. Kitermelés: 0,340 g (67%). 1H-NMR (d-6, DMSO) δ: 7,53 (1H, d); 7,91 (1H, d); 6,90-7,80 (4H, b), 9,49 (1H, s).
2. 5-Hidroxi-metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)pirazin
5-Formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (0,198 g, 6,24x1ο-4 mól) etanolban (100 ml) készített oldatához keverés közben szobahőmérsékleten hozzáadtunk nátrium-bór-hidridet (0,035 g, 9,35*10^* mól). A reakcióelegyet szobahőmérsékleten nitrogénlégkörben kevertük 1 órán át, majd vizet (1 ml) adtunk hozzá, és a kapott elegyet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk etil-acetátban (200 ml), sóoldattal mostuk, magnézium-szulfát felett szárítottuk, szűrtük és vákuumban bepároltuk. A kapott terméket flashkromatográfiásan tisztítottuk 11-40% etil-acetátot tartalmazó ciklohexánt eluálószerként használva. Kitermelés: 0,104 g (52%), olvadáspont: 185-186 ’C. 1H-NMR (d-6, DMSO): δ 4,32 (2H, d), 4,98 (1H, t), 5,56 (2H, s), 5,85 (2H, s), 7,30 (1H, d); 7,76 (1H,d).
19. példa
5-Metil-2,6-Diamino-3-(2,3,5-triklór-fanil)-pirazin
1. 5-Formil-2,6-Diamino-3-(2,3,5-tríklór-fenil)pirazin-tozilhidrazon
5-Formil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazint (0,330 g, 1,04*10-3 mól) hozzáadtunk p-toluolszulfonhidrazidnak (0,3 g, 1,61*10-3 mól) metanolban (50 ml) készített oldatához. A kapott oldatot nitrogénlégkörben 4 órán át visszafolyatás közben forraltuk, lehűtöttük szobahőmérsékletre, és az oldószert vákuumban lepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk 0-30% etil-acetátot ciklohexánban eluálószerként használva. Kitermelés: 0,270 g (53%).
Tömegspektrum (elektrospray): 487 (MH+)
Retenciós idő: 3,33 perc
Micromass Platform Series 2 perces gradiens (2 mmABZ)
Berendezés: vörös
Áramlási sebesség: 0,8 ml/perc
Eluálószer:
A - 0,1 térfogat/térfogat% hangyasav+10 mmol ammónium-acetát
B - 95% MeCN+0,05 térfogat/térfogat% hangyasav Oszlop: 5 cm*2,1 mm ID ABZ+PLUS Beinjektált mennyiség: 5 pl Hőmérséklet: szobahőmérséklet
| Idő | A% | B% |
| 0,00 | 100 | 0 |
| 3,50 | 0,0 | 100 |
| 5,0 | 0,0 | 100 |
| 5,50 | 100 | 0 |
2. 5-Metil-2,6-diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin Katecholboránt (1,0 M tetrahidrofuránban) (1,09 ml,
1,09*10-3 mól) 0 °C hőmérsékleten nitrogén légkörben hozzácsepegtettünk 5-tozilhidrazon-2,6-diamino3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazinnak (0,265 g, 5,46x1ο-4 mól) száraz kloroformban (15 ml) és tetrahidrofuránban (20 ml) készített szuszpenziójához. A reakcióelegyet 1 órán át kevertük 0 °C hőmérsékleten, lehűtöttük és hozzáadtunk nátrium-acetát-trihidrátot (g, 5,46x1ο-4 mól). A kapott reakcióelegyet felmelegítettük szobahőmérsékletre, 1 órán át kevertük és az oldószereket vákuumban lepároltuk. A visszamaradó anyagot feloldottuk etil-acetátban (100 ml), 5%-os nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mostuk, vízmentes magnéziumszulfát felett szárítottuk, szűrtük, és a szűrletet vákuumban bepároltuk. A visszamaradó anyagot flashkromatográfiásan tisztítottuk 10-25% etil-acetátot ciklohexánban eluálószerként használva. Kitermelés: 0,017 g (10%). 1H-NMR (CDCI3) δ: 2,35 (3H, s); 4,10 (2H, b), 4,45 (2H, b), 7,35 (1H, d), 7,52 (1H, d). Tömegspektrum (elektrospray): 305 (MH+)
Retenciós idő: 2,89 perc.
(A körülmények a 19.1. példában megadottal azonosak.)
| Készítmény-előállítási példák Steril készítmények | |
| A. példa | mg/ml |
| Találmány szerinti vegyület | 0,1 mg |
| Nátrium-klorid USP | 9,0 mg |
| Injekciós célra szolgáló víz USP | 1 ml-ig |
A komponenseket feloldjuk az injekciós célra szolgáló víz egy részében, és az oldatot a végső térfogatra
HU 225 852 Β1 töltjük fel 0,1 mg/ml találmány szerinti vegyület koncentrációban. Ha a vegyület sóját használjuk, a vegyület mennyiségét megnöveljük úgy, hogy a koncentráció 0,1 mg/ml szabad bázis legyen. Az oldatot csomagolhatjuk injektálás céljából például ampullákba történő töltéssel, majd ezek lezárásával fiolákba vagy injekciós tűkbe történő töltéssel, majd ezeknek lezárásával. A töltést aszeptikusán végezzük és/vagy például 121 °C hőmérsékleten autoklávban terminálisán sterilizáljuk az egységeket.
További steril készítmények állíthatók elő hasonló módon más vegyület koncentrációval.
B. példa mg/ml
Találmány szerinti vegyület 0,5 mg
Mannit 50,0 mg
Injekciós célra szolgáló víz
USP 1,0 ml-ig
A komponenseket az injekciós célra szolgáló víz egy részében feloldjuk. Ezután feltöltjük az oldatot a végső térfogatra, és homogénné keverjük. A készítményt sterilizáló szűrőn keresztül szűrjük, és üvegfiolákba töltjük. Ezeket liofilizáljuk, és a fiolákat lezárjuk. Felhasználás előtt a készítményt megfelelő oldószerrel kell hígítani.
Orális adagolásra szolgáló készítmények Tablettákat állíthatunk elő ismert módon közvetlen sajtolással vagy nedvesgranulálással. A tabletták lehetnek megfelelő filmképző anyag alkalmazásával készített filmbevonatú tabletták, így Opadry anyagot használhatunk, és ezeket a tablettákat ismert módon állítjuk elő. A tabletták lehetnek cukorbevonatú tabletták is.
C. Közvetlen sajtolású tabletták mg/tabletta
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) 400,0 mg-ig
A találmány szerinti vegyületet 30 mesh szitaméteren engedjük át, és összekeverjük az Avicellel és a magnézium-sztearáttal. A kapott keveréket megfelelő tablettázóberendezésen 11,0 mm átmérőjű mélyedés alkalmazásával tablettázzuk, így 5 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat állítunk elő. Más tabletták tartalmazhatnak például 25 vagy 100 mg hatóanyagot tablettánként. Ezeket hasonló módon állítjuk elő.
D. példa
Nedvesgranulálással előállított tabletták mg/tabletta
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Előzselatinizált keményítő 28,0 mg
Nátrium-keményítő-glikolát 16,0 mg
Magnézium-sztearát 4,0 mg
Laktóz 400,0 mg
A találmány szerinti vegyületet, a laktózt, az előzselatinizált keményítőt és a nátrium-keményítő-glikolátot szárazon összekeverjük, majd megfelelő mennyiségű tisztított víz felhasználásával granuláljuk. A kapott granulátumokat szárítjuk, majd összekeverjük a magnézium-sztearáttal. A száraz granulátumokat megfelelő tablettázóberendezésen 11,00 mm átmérőjű mélyedés alkalmazásával tablettázzuk, így 5 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó tablettákat állítunk elő.
Előállíthatunk 25 és 100 mg hatóanyagot tartalmazó tablettákat is.
E. példa
Keményzselatin-kapszulák mg/kapszula
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) 700,0 mg-ig
A találmány szerinti vegyületet 30 mesh szitaméteren vezetjük át, majd összekeverjük a mikrokristályos cellulózzal és homogén keveréket képezünk. A keveréket ezután OEL méretű keményzselatin-kapszulákba töltjük, minden kapszula 5,0 mg találmány szerinti vegyületet tartalmaz. Előállíthatok kapszulánként 25, illetve 100 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó kapszulák is hasonló módon.
F. példa
Lágyzselatin-kapszulák mg/kapszula
Találmány szerinti vegyület 10,0 mg
Polietilénglikol 90,0 mg
Propilénglikol 200,0 mg-ig
A polietilénglikolt és a propilénglikolt, amennyiben szükséges, hő alkalmazásával összekeverjük. A keverést addig folytatjuk, míg homogén keveréket kapunk. Ezután beadagoljuk a találmány szerinti vegyületet és homogén keveréket képezünk. Ezeket olyan zselatinmasszába töltjük, hogy 200 mg készítményt tartalmazó lágyzselatin-kapszulákat kapjunk, amelyek megfelelnek 10,0 mg találmány szerinti vegyület/kapszula mennyiségnek.
Hasonló módon állíthatók elő kapszulánként 5, illetve 25 mg találmány szerinti vegyületet tartalmazó kapszulák.
G. példa Szirup
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Szorbitoldat 1500,0 mg
Glicerin 1000,0 mg
Nátrium-benzoát 5,0 mg
Izesítőanyag 12,5 mg
Tisztított víz 5,0 ml-ig
A nátrium-benzoátot feloldjuk a tisztított víz egy részében, és hozzáadjuk a szorbitoldatot. Ezután beadagoljuk a találmány szerinti vegyületet, az ízesítőanyagot és a glicerint, majd homogén keveréket képezünk. A kapott keveréket megfelelő térfogatra egészítjük ki tisztított vízzel.
HU 225 852 Β1
| Egyéb készítmények | |
| H. példa Kúp | mg/kúp |
| Találmány szerinti vegyület | 10,0 mg |
| Witepsol W32, kemény zsír | 2000,0 mg-ig |
A Witepsol W32-t mintegy 36 °C hőmérsékleten megolvasztjuk. Ennek egy részéhez hozzáadjuk a találmány szerinti vegyületet és összekeverjük ezeket. A visszamaradó megolvasztott Witepsol W32-t beadagoljuk és homogén keveréket képezünk. A formákba 2000 mg készítményt helyezünk el, így 10,0 mg találmány szerinti vegyület/kúp koncentrációjú kúpokat állítunk elő.
/. példa
Transzdermális készítmény Találmány szerinti vegyület 5,0 mg
Szilikonfolyadék 90,9 mg
Kolloid szilícium-dioxid 5,0 mg
A szilikonfolyadékot és a hatóanyagot összekeverjük és a keverékhez hozzáadjuk a kolloid szilícium-dioxidot. A kapott anyagot egy későbbiekben melegen lezárt polimer laminátumba töltjük be, amely a következő összetételű: poliészter szabadon bocsátó réteg, szilikon- és akrilpolimerből álló bőrhöz tapadó réteg, poliolefin vagy [például polietilén vagy poli(vinil-acetát)] vagy poliuretán szabályozómembrán és poliészter multilaminátum impermeábilis hátsó membrán.
Biológiai eredmények
A találmány szerinti vegyületek antiepilepsziás hatásúak, például gátolják a szupramaximális elektrosokk modellben a hátsó végtag expanzióját. Hím Wistar-patkányoknak (150-200 mg) i.p. a vizsgált vegyületnek 0,25%-os metil-cellulózban készített szuszpenzióját adagoljuk a vizsgálatot megelőzően 2 órával. A vizsgálat előtt közvetlenül vizuálisan megfigyeljük ataxia jelenlétét. Ezután aurikuláris elektródokkal 200 mA áramot alkalmazunk 200 millimásodpercig, és a fellépő hátsóvégtag-extenziót regisztráljuk.
A találmány szerinti vegyületek ED50-értéke 1-20 mg/kg a fenti vizsgálatban.
Az in vivő vizsgálatban nem volt megfigyelhető káros vagy toxikus hatás a találmány szerinti vegyületek adagolása esetén.
Claims (11)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (I) általános képletű vegyületek - aholR1 jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített fenilcsoport, naftil- vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített naftilcsoport,R2 jelentése -NH2 vagy -NHC(=O)Ra általános képletű csoport,R3 jelentése -NRbRc, -NHC(=O)Ra általános képletű csoport vagy hidrogénatom,R4 5 6 7 8 9 10 11 jelentése hidrogénatom, 04-04 alkilcsoport, egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal, -CN, -CH2OH, -CH2ORd vagy -CH2S(O)xRd általános képletű csoporttal helyettesített C4-C4 alkilcsoport, aholRa jelentése C1-C4 alkil- vagy C3-C7 cikloalkilcsoport,Rb és Rc jelentése azonos vagy különböző, és jelentésük hidrogénatom vagy C1-C4 alkilcsoport, vagy a közbezárt nitrogénatommal együtt 6-tagú nitrogéntartalmú heterociklusos gyűrűt alkotnak, ahol a heterociklusos gyűrű egy vagy több C4-C4 alkilcsoporttal lehet helyettesítve,Rd jelentése ¢4-04 alkilcsoport vagy egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített C4-C4 alkilcsoport, x értéke 0,1 vagy 2, valamint gyógyászati szempontból elfogadható származékaik, azzal a megkötéssel, hogy R1 jelentése (a) általános képletű csoporttól eltérő, ha R2 jelentése -NH2 és R3 és R4 jelentése hidrogénatom.
- 2. Az 1. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése egyszeresen vagy többszörösen halogénatommal helyettesített fenilcsoport.
- 3. A 2. igénypont szerinti vegyületek, ahol R1 jelentése 2,3,5-triklór-fenil-csoport.
- 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R2 és R3 jelentése -NH2.
- 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom vagy -CH2OH.
- 6. Az 5. igénypont szerinti vegyületek, ahol R4 jelentése hidrogénatom.
- 7. 2,6-Diamino-3-(2,3,5-triklór-fenil)-pirazin és gyógyászati szempontból elfogadható származékai.
- 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek gyógyászatban való alkalmazásra.
- 9. Gyógyászati készítmény, amely egy 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületet tartalmazza gyógyászati szempontból elfogadható hordozóanyaggal.
- 10. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti vegyületek alkalmazása epilepszia, bipoláris rendellenesség vagy mániás depresszió, fájdalom, funkcionális bél rendellenesség, neurodegeneratív megbetegedés, neurovédelem, neurodegeneráció vagy függőséget okozó szeméi a függőség megakadályozására vagy csökkentésére vagy az ezzel szembeni tűrőképesség vagy reverz tűrőképesség megakadályozására vagy csökkentésére alkalmas gyógyászati készítmények előállítására.
- 11. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy (A) egy (II) általános képletű vegyületet - ahol Hal (B) jelentése halogénatom - megfelelő reakciókörülmények hatásának teszünk ki, vagyHU 225 852 Β1 (B) egy (VII) általános képletű vegyületet - ahol Hal jelentése halogénatom - egy (IV) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, vagy (C) az R2 helyén -NHZ képletű csoportot tartalmazó vegyületek előállítására egy (XI) általános képletű vegyületet vagy sóját ismert módon ciklizálunk és oxidá lünk, vagy (D) egy (I) általános képletű vegyületet ismert mó dón egy másik (I) általános képletű vegyületté alaki5 tünk.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9704275.8A GB9704275D0 (en) | 1997-03-01 | 1997-03-01 | Pharmacologically active compound |
| GBGB9708183.0A GB9708183D0 (en) | 1997-04-23 | 1997-04-23 | Pharmacologically active compound |
| PCT/EP1998/001077 WO1998038174A1 (en) | 1997-03-01 | 1998-02-26 | Pyrazine compounds |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001802A2 HUP0001802A2 (hu) | 2001-05-28 |
| HUP0001802A3 HUP0001802A3 (en) | 2001-07-30 |
| HU225852B1 true HU225852B1 (en) | 2007-11-28 |
Family
ID=26311097
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001802A HU225852B1 (en) | 1997-03-01 | 1998-02-26 | Pyrazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use |
Country Status (46)
Families Citing this family (40)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6420354B1 (en) | 1998-06-08 | 2002-07-16 | Advanced Medicine, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| GB9818881D0 (en) | 1998-08-28 | 1998-10-21 | Glaxo Group Ltd | Compounds |
| GB9907965D0 (en) * | 1999-04-09 | 1999-06-02 | Glaxo Group Ltd | Medical use |
| US6479498B1 (en) | 1999-06-04 | 2002-11-12 | Theravance, Inc. | Sodium channel drugs and uses |
| BR0108363A (pt) * | 2000-02-16 | 2004-02-10 | Neurogen Corp | Composto, métodos para modular função de receptor de crf e acoplado a proteìna g, para tratar um distúrbio ou doença do snc, para localizar receptores de crf em amostras de seção de tecidos, para inibir a ligação de crf a um receptor de crf¹ e para alterar a atividade de transdução de sinal de um receptor de crf¹ e composição farmacêutica |
| EP1500653A1 (en) * | 2000-02-16 | 2005-01-26 | Neurogen Corporation | Substituted arylpyrazines |
| GB0010971D0 (en) | 2000-05-05 | 2000-06-28 | Glaxo Group Ltd | Process |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| SE0102438D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0102439D0 (sv) * | 2001-07-05 | 2001-07-05 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| CA2467870A1 (en) * | 2001-11-21 | 2003-06-05 | Pharmacia & Upjohn Company | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| US6992087B2 (en) | 2001-11-21 | 2006-01-31 | Pfizer Inc | Substituted aryl 1,4-pyrazine derivatives |
| ATE359783T1 (de) * | 2001-12-27 | 2007-05-15 | Ortho Mcneil Pharm Inc | Aroylpyrrolheteroeryl und methanole zur behandlung von störungen des zentralnervensystems |
| BR0309551A (pt) | 2002-04-26 | 2005-02-09 | Upjohn Co | Derivados substituìdos de pirazina |
| EP1554258A1 (en) | 2002-08-20 | 2005-07-20 | Neurogen Corporation | 5-substituted-2-arylpyrazines as modulators of crf receptors |
| SE0203754D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| SE0203753D0 (sv) * | 2002-12-17 | 2002-12-17 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| JP2006515326A (ja) * | 2003-01-30 | 2006-05-25 | ダイノジェン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド | 胃腸管障害を処置するためのナトリウムチャネルモジュレーターの使用 |
| TW200510373A (en) * | 2003-07-14 | 2005-03-16 | Neurogen Corp | Substituted quinolin-4-ylamine analogues |
| NZ556732A (en) | 2005-01-25 | 2011-11-25 | Synta Pharmaceuticals Corp | Pyrazine compounds for inflammation and immune-related uses |
| MX2007009923A (es) * | 2005-02-15 | 2008-03-04 | Jazz Pharmaceuticals | Forma farmaceutica y metodo para liberacion sostenida de un compuesto de pirazina sustituido. |
| NL2000284C2 (nl) | 2005-11-04 | 2007-09-28 | Pfizer Ltd | Pyrazine-derivaten. |
| JP2009523842A (ja) * | 2006-01-23 | 2009-06-25 | ファイザー・リミテッド | ナトリウムチャネルモジュレーターとしてのピリジン誘導体 |
| EP2155727A1 (en) * | 2007-05-03 | 2010-02-24 | Pfizer Limited | N-[6-amino-5-(phenyl)pyrazin-2-yl]-isoxazole-4-carboxamide derivatives and related compounds as nav1.8 channel modulators for the treatment of pain |
| GB0800741D0 (en) | 2008-01-16 | 2008-02-20 | Univ Greenwich | Cyclic triazo and diazo sodium channel blockers |
| GB201111712D0 (en) | 2011-07-08 | 2011-08-24 | Gosforth Ct Holdings Pty Ltd | Pharmaceutical compositions |
| FR3001151B1 (fr) | 2013-01-21 | 2016-04-08 | Pf Medicament | Association d'un bloqueur de courant sodique lent et d'un inhibiteur du courant if sinusal et les compositions pharmarceutiques la contenant |
| JO3517B1 (ar) * | 2014-01-17 | 2020-07-05 | Novartis Ag | ان-ازاسبيرو الكان حلقي كبديل مركبات اريل-ان مغايرة وتركيبات لتثبيط نشاط shp2 |
| US10934285B2 (en) | 2016-06-14 | 2021-03-02 | Novartis Ag | Compounds and compositions for inhibiting the activity of SHP2 |
| US11602513B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11602512B1 (en) | 2016-07-22 | 2023-03-14 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| UY37341A (es) | 2016-07-22 | 2017-11-30 | Flamel Ireland Ltd | Formulaciones de gamma-hidroxibutirato de liberación modificada con farmacocinética mejorada |
| US11504347B1 (en) | 2016-07-22 | 2022-11-22 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11986451B1 (en) | 2016-07-22 | 2024-05-21 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| CN108101857B (zh) * | 2016-11-24 | 2021-09-03 | 韶远科技（上海)有限公司 | 制取2-氨基-3-溴-6-氯吡嗪的可放大工艺 |
| CN107011273A (zh) * | 2017-05-04 | 2017-08-04 | 无锡捷化医药科技有限公司 | 一种合成6‑碘‑3‑(2,3‑二氯苯基)吡嗪‑2‑胺的方法 |
| JP2022522270A (ja) | 2019-03-01 | 2022-04-15 | フラメル アイルランド リミテッド | 食事摂取状態における改善された薬物動態を有するガンマ－ヒドロキシ酪酸塩組成物 |
| US11779557B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-10-10 | Flamel Ireland Limited | Modified release gamma-hydroxybutyrate formulations having improved pharmacokinetics |
| US11583510B1 (en) | 2022-02-07 | 2023-02-21 | Flamel Ireland Limited | Methods of administering gamma hydroxybutyrate formulations after a high-fat meal |
| CN115611700B (zh) * | 2022-10-11 | 2024-06-14 | 辽宁东大光明化工科技有限责任公司 | 一种1-溴-2,5-二氯-3-氟苯的制备方法 |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4402958A (en) * | 1981-11-19 | 1983-09-06 | American Cyanamid Company | Novel (substituted phenyl)-1,2,4-triazolo (4,3-A)pyrazines and novel 2-hydrazino-(substituted phenyl)pyrazine intermediates |
| ATE79624T1 (de) | 1987-04-07 | 1992-09-15 | Ciba Geigy Ag | 3h-1,2,3-triazolo(4,5-d>pyrimidine. |
| JPH08238778A (ja) * | 1995-03-07 | 1996-09-17 | Brother Ind Ltd | インク噴射装置の電極形成方法 |
-
1998
- 1998-02-23 MA MA24973A patent/MA26473A1/fr unknown
- 1998-02-24 PE PE1998000134A patent/PE58299A1/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-26 CA CA002282585A patent/CA2282585C/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 GE GEAP19984976A patent/GEP20012555B/en unknown
- 1998-02-26 PL PL335441A patent/PL192864B1/pl unknown
- 1998-02-26 NZ NZ337121A patent/NZ337121A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 DK DK98913592T patent/DK0966448T3/da active
- 1998-02-26 AP AP9901632A patent/AP9901632A0/xx unknown
- 1998-02-26 SK SK1173-99A patent/SK117399A3/sk unknown
- 1998-02-26 TR TR1999/02082T patent/TR199902082T2/xx unknown
- 1998-02-26 PT PT98913592T patent/PT966448E/pt unknown
- 1998-02-26 AT AT98913592T patent/ATE251143T1/de active
- 1998-02-26 YU YU40799A patent/YU40799A/sh unknown
- 1998-02-26 EE EEP199900376A patent/EE9900376A/xx unknown
- 1998-02-26 JP JP53731098A patent/JP3369189B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 DE DE69818643T patent/DE69818643T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 IL IL13129398A patent/IL131293A/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 EA EA199900687A patent/EA002102B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 BR BRPI9807814-3A patent/BR9807814B1/pt not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 SI SI9830578T patent/SI0966448T1/xx unknown
- 1998-02-26 WO PCT/EP1998/001077 patent/WO1998038174A1/en active IP Right Grant
- 1998-02-26 ID IDW990951A patent/ID22850A/id unknown
- 1998-02-26 GT GT199800046A patent/GT199800046A/es unknown
- 1998-02-26 MY MYPI98000852A patent/MY118612A/en unknown
- 1998-02-26 JO JO19982035A patent/JO2035B1/en active
- 1998-02-26 AU AU68237/98A patent/AU732915B2/en not_active Ceased
- 1998-02-26 CN CN98804593A patent/CN1105111C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 ES ES98913592T patent/ES2205469T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 HU HU0001802A patent/HU225852B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 CO CO98010500A patent/CO4950513A1/es unknown
- 1998-02-26 US US09/380,062 patent/US6255307B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-02-26 EP EP98913592A patent/EP0966448B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-02-26 KR KR1019997007937A patent/KR100544263B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1998-02-26 CZ CZ19993111A patent/CZ295618B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-02-27 SV SV1998000029A patent/SV1998000029A/es not_active Application Discontinuation
- 1998-02-27 PA PA19988448201A patent/PA8448201A1/es unknown
- 1998-02-27 AR ARP980100906A patent/AR011174A1/es active IP Right Grant
- 1998-02-27 UY UY24911A patent/UY24911A1/es unknown
- 1998-02-27 HN HN1998000036A patent/HN1998000036A/es unknown
- 1998-02-27 HR HR9708183.0A patent/HRP980107A2/hr not_active Application Discontinuation
- 1998-03-03 TW TW087103079A patent/TW513416B/zh not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-02-11 HN HN1999000019A patent/HN1999000019A/es unknown
- 1999-08-24 IS IS5163A patent/IS5163A/is unknown
- 1999-08-27 OA OA9900196A patent/OA11151A/en unknown
- 1999-08-31 NO NO19994213A patent/NO313383B1/no not_active IP Right Cessation
- 1999-09-09 BG BG103723A patent/BG103723A/bg unknown
-
2000
- 2000-04-10 HK HK00102173A patent/HK1023116A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-16 US US09/855,703 patent/US6599905B2/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU225852B1 (en) | Pyrazine derivatives, process for producing them, pharmaceutical compositions containing them and their use | |
| JP7039802B2 (ja) | Ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤、ｒｈｏ－関連プロテインキナーゼ阻害剤を含む医薬組成物、当該医薬組成物の調製方法及び使用 | |
| CN104529883A (zh) | 可用作抗菌剂的氟吡啶酮衍生物 | |
| SK109999A3 (en) | Compounds for inhibition of gastric acid secretion | |
| WO2011011712A1 (en) | Substituted imidazotriazines | |
| MX2014013166A (es) | Derivados de 2-amino-4-(bencilamino)fenilcarbamato fluorados. | |
| US20080176874A1 (en) | Derivatives of Pyrido[2,3-d]pyrimidine, the Preparation Thereof, and the Therapeutic Application of the Same | |
| CA2853008A1 (en) | Pharmaceutical compounds | |
| AU5624999A (en) | Pyrazine compounds | |
| CA2022484C (en) | 1-(pyridinylamino)-2-pyrrolidinones, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| WO2019245590A1 (en) | Chemical compounds | |
| WO2011047315A1 (en) | Subsitituted benzimidazoles | |
| EA003941B1 (ru) | 2-аминопиридины, содержащие конденсированные кольца в качестве заместителей | |
| CN107556316B (zh) | 含桥环的咪唑衍生物 | |
| EP0330625A2 (en) | Total synthesis method for making an indole structure derivative product class, of the triptamine type, in particular, melatonin or N-acetyl-5-methoxytriptamine type, having a high purity degree and easily soluble, for therapeutic use against acquired immuno-deficiency syndromes | |
| JPS6116272B2 (hu) | ||
| EP0111151B1 (en) | Substituted nitropyrazine compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS5962590A (ja) | アポビンカミン酸誘導体及びその製造方法、並びに該誘導体を含有する医薬 | |
| KR20050019935A (ko) | 피라진 화합물을 포함하는 제약 조성물 | |
| AU619124B2 (en) | Salts of n5,n10-methylene-5,6,7,8-tetrahydrofolic acid | |
| US4709035A (en) | 2,6-disubstituted derivatives of 3-nitropyrazines useful as adjuncts to radiation therapy | |
| MXPA01001983A (en) | Pyrazine compounds | |
| IE914072A1 (en) | New pyridobenzindole derivatives, their preparation and¹compositions containing them | |
| NZ202687A (en) | Oxygen derivatives of 3,7a-diazacyclohepta(j,k)fluorenes and pharmaceutical compositions | |
| JPH07113030B2 (ja) | チアゾール誘導体およびこれを含有する抗潰瘍剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |