JP3369189B2

JP3369189B2 - ピラジン化合物

Info

Publication number: JP3369189B2
Application number: JP53731098A
Authority: JP
Inventors: ブライアン、コックス; マルコム、スチュアート、ノブス; ジータ、パンジャブハイ、シャー; ディーン、デイビッド、エドニー; マイケル、サイモン、ロフト
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Current assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1997-03-01
Filing date: 1998-02-26
Publication date: 2003-01-20
Anticipated expiration: 2018-02-26
Also published as: OA11151A; TR199902082T2; UY24911A1; NO313383B1; KR100544263B1; ES2205469T3; US20020169172A1; US6599905B2; HK1023116A1; AU732915B2; PL192864B1; AR011174A1; PE58299A1; GT199800046A; HN1999000019A; EE9900376A; MA26473A1; JO2035B1; WO1998038174A1; PA8448201A1

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、中枢神経系（CNS）の疾患や障害の治療に
有効なピラジン化合物のクラス、およびそれらの薬学上
許容可能な誘導体、それらを含む医薬組成物、上記の障
害の治療でのそれらの使用、およびそれらの製造法に関
する。

多くのフェニルピラジン誘導体が先行技術分野で知ら
れている。例えば、Synthesis（1987），（10）,914−9
15には、フェニルピラジン誘導体、特に３−（４−クロ
ロフェニル）−ピラジンアミンなどが記載されている。
しかしながら、先行技術での報告には、薬学上の有用性
は記載されていない。

本発明は、ナトリウムチャンネル遮断薬である一連の
ピラジン誘導体に関する。これらの化合物は特に良好な
抗痙攣薬であり、癲癇のような中枢神経系の治療にその
ままで用いられる。

従って、本発明は、式（Ｉ）（上記式中、 R¹は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたフェ
ニル、ナフチル、および１個以上のハロゲン原子によっ
て置換されたナフチルからなる群から選択され、R²は、
−NH₂および−NHC（＝Ｏ）R^aからなる群から選択され、 R³は、−NR^bR^c、−NHC（＝Ｏ）R^a、および水素からなる
群から選択され、 R⁴は、水素、−Ｃ_１〜４アルキル（好ましくは、メチ
ル）、１個以上のハロゲン原子によって置換された−Ｃ
_１〜４アルキル（好ましくは、メチル）、−CN、−CH₂O
H、−CH₂OR^d、および−CH₂S（Ｏ）_xR^dからなる群から選
択され、ここにおいて、 R^aは、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜７シクロアルキル
であり、 R^bおよびR^cは同一でもまたは異なっていてもよく、水素
およびＣ_１〜４アルキルから選択され、またはそれらが
結合している窒素原子と一緒になって６員の窒素含有ヘ
テロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_１〜４ア
ルキルで更に置換することもでき、 R^dは、Ｃ_１〜４アルキル、または１個以上のハロゲン原
子によって置換されたＣ_１〜４アルキルから選択され、ｘは、整数０、１または２であり、但し、R²が−NH₂であり、R³およびR⁴が両方とも水素で
あるときには、R¹はではない）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な誘導体を提供する。

薬学上許容可能な誘導体とは、式（Ｉ）の化合物の任
意の薬学上許容可能な塩または溶媒和物、または患者に
投与したときに、式（Ｉ）の化合物またはその残基の活
性代謝物（例えば、プロドラッグ）を（直接または間接
的に）供給することができる任意の他の化合物を意味す
る。これ以後、式（Ｉ）の化合物という表現は、式
（Ｉ）の化合物およびその薬学上許容可能な誘導体を包
含する。

適当なプロドラッグは当該技術分野で公知であり、例
えば式（Ｉ）の化合物の窒素のいずれかにおけるＮ−ア
シル誘導体、例えばアセチル、プロピオニルなどの単純
なアシル誘導体、またはＲ−Ｏ−CH₂−窒素またはＲ−
Ｏ−Ｃ（Ｏ）−窒素のような基が挙げられる。

本発明で用いるハロゲンという用語としては、フッ
素、塩素、臭素またはヨウ素が挙げられる。

本発明で用いるＣ_１〜４アルキルという用語として
は、１〜４個の炭素原子を含む直鎖および分岐アルキル
基が挙げられ、特にメチルおよびイソプロピルが挙げら
れる。

Ｃ_３〜７シクロアルキルという用語としては、３〜７
個の炭素原子を含む基が挙げられ、特にシクロプロピル
が挙げられる。

本発明で用いるヘテロ環という用語としては、少なく
とも１個の窒素ヘテロ原子、好ましくは２個の窒素ヘテ
ロ原子を含む６員ヘテロ環が挙げられる。特に好ましい
ヘテロ環は、ピペラジニルである。

R¹は、未置換ナフチルおよび１個以上のハロゲン原子
で置換されたフェニルから適当に選択される。特に、R¹
は、１個以上のハロゲン原子で置換されたフェニル、例
えばジ−またはトリ−ハロゲン化フェニルを表す。R¹に
おけるハロゲン置換基は、クロロであるのが好ましい。
R¹は、2,3,5−トリクロロフェニル、2,3−ジクロロフェ
ニル、2,5−ジクロロフェニル、１−ナフチルおよび２
−ナフチルから選択されるのが適当である。具体的に
は、R¹は2,3,5−トリクロロフェニルである。

R²は−NH₂、イソプロピルカルボニルアミノおよびシ
クロプロピルカルボニルアミノから選択されるのが適当
である。R²は、好ましくは−NH₂である。

R³は、水素、−NH₂、ジメチルアミノ、４−メチル−
１−ピペラジニル、アセタミド、イソプロピルカルボニ
ルアミノ、シクロプロピルカルボニルアミノから選択す
るのが適当である。R³は、−NH₂であるのが好ましい。

R⁴は、水素、−CN、−CH₂OHまたはメチルから選択す
るのが適当である。R⁴は、好ましくは−CH₂OHであり、
更に好ましくは水素である。

更に好ましくは、R²およびR³は、両方とも−NH₂であ
る。

式（Ｉ）の化合物の好ましいクラスとしては、R¹、R²
およびR³が上記で定義した通りであり、R⁴は、水素、−
Ｃ_１〜４アルキル（好ましくは、メチル）および１個以
上のハロゲン原子で置換された−Ｃ_１〜４アルキル（好
ましくは、メチル）からなる群から選択される。

式（Ｉ）の好ましい化合物は、 R¹が2,3,5−トリクロロフェニルであり、R²が−NH₂であ
り、R³が−NH₂であり、R⁴が水素であるものである。

本発明の具体的態様によれば、式（I a）（上記式中、 Halは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選択され
たハロゲン原子であり、ｎは、２または３であり、 R²は、−NH₂および−NHC（＝Ｏ）R^aからなる群から選択
され、 R³は、−NR^bR^c、−NHC（＝Ｏ）R^aおよび水素からなる群
から選択され、 R⁴は、水素、−Ｃ_１〜４アルキル（好ましくは、メチ
ル）、１個以上のハロゲン原子で置換された−Ｃ_１〜４
アルキル（好ましくは、メチル）、−CN、−CH₂OH、CH₂
OR^dおよび−CH₂S（Ｏ）_xR^dからなる群から選択され、こ
こで、 R^aは、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜７シクロアルキル
であり、 R^bおよびR^cは、同一でもまたは異なっていてもよく、水
素およびＣ_１〜４アルキルから選択され、またはそれら
が結合している窒素原子と一緒になって６員の窒素含有
ヘテロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_１〜４
アルキルで更に置換することもでき、 R^dは、Ｃ_１〜４アルキル、または１個以上のハロゲン原
子によって置換されたＣ_１〜４アルキルから選択され、ｘは、整数０、１または２である）の化合物、およびその薬学上許容可能な誘導体が提供される。

式（I a）について上記で定義したR²、R³およびR
⁴は、実質的に式（Ｉ）に関してこれまでに記載した通
りであることがが理解されるであろう。

式（I a）で特に適当であることは、R²およびR³が両
方とも−NH₂であることである。R⁴が−CN、メチルであ
るのが適当であり、−CH₂OHであるのが更に適当であ
り、水素であるのが更に一層適当である。

式（I a）中のHalが塩素であるのが、適当である。好
ましくは、ｎは３であり、生成する三置換が下記の式
（I b）（上記式中、R²、R³およびR⁴は、実質的に式（I a）に
関して上記で定義した通りである）の化合物、および薬学上許容可能なその誘導体であるのが適当である。

本発明の好ましい化合物は、 2,6−ジアミノ−３−（2,3−ジクロロフェニル）ピラジ
ン、 2,6−ジアミノ−３−（2,5−ジクロロフェニル）ピラジ
ン、 2,6−ジアミノ−３−（１−ナフチル）ピラジン、 2,6−ジアミノ−３−（２−ナフチル）ピラジン、２−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（2,3−ジクロ
ロフェニル）ピラジン、２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（１−ナフチ
ル）ピラジン、 2,6−ジシクロプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5
−トリクロロフェニル）ピラジン、２−アミノ−６−シクロプロピルカルボニルアミノ−３
−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン、 2,6−ジイソプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5−
トリクロロフェニル）ピラジン、２−アミノ−６−イソプロピルカルボニルアミノ−３−
（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン、２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−
（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン、２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３
−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン、２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,3,5−トリクロ
ロフェニル）ピラジン、２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,5−ジクロロフ
ェニル）ピラジン、２−アミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレン）
ピラジン、５−アミノ−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロ
フェニル）ピラジン、５−シアノ−2,6−ジアミノ−３（2,3,5−トリクロロフ
ェニル）ピラジン、および薬学上許容可能なそれらの誘導体である。

更に好ましいものは、化合物５−ヒドロキシメチル−
2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピ
ラジン、および薬学上許容可能なその誘導体である。

本発明による特に好ましい化合物は、2,6−ジアミノ
−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン、およ
び薬学上許容可能なその誘導体である。

本発明は、本明細書で上記した具体的かつ好ましい基
の総ての組合わせを包含することを理解すべきである。

式（Ｉ）の化合物は、抗痙攣薬として特に有用であ
る。従って、それらは癲癇の治療に有用である。それら
は、癲癇に罹っているホスト、典型的にはヒトの症状を
改善する目的で用いることができる。それらは、ホスト
の癲癇の症状を軽減する目的で用いることができる。
「癲癇」とは、下記の発作である単純性部分発作、複雑
部分発作、続発全汎性発作、全身性発作、例えばサブサ
ンス発作、ミオクローヌス発作、間代性発作、強直性発
作、強直性間代発作、および無緊張性発作を包含するも
のとする。

式（Ｉ）の化合物は、躁鬱病としても知られる双極性
障害の治療にも用いられる。Ｉ型またはII型の双極性障
害を治療することができる。従って、式（Ｉ）の化合物
は、双極性障害に罹っているヒト患者の症状を改善する
のに用いることかできる。それらは、宿主の双極性障害
の症状を緩和するのに用いることができる。式（Ｉ）の
化合物は、単極性鬱病の治療に用いることもできる。

式（Ｉ）の化合物は、鎮痛薬として有用である。従っ
て、それらは、苦痛の治療や予防に用いられる。それら
は、苦痛を受けている宿主、典型的にはヒトの症状を改
善する目的で用いることができる。それらは、宿主の苦
痛を軽減するのに用いることができる。従って、式
（Ｉ）の化合物は、筋肉格痛、術後痛および手術痛のよ
うな急性の苦痛、慢性炎症痛（例えば、慢性関節リウマ
チおよび変性性関節症）のような慢性的苦痛、神経障害
性苦痛（例えば、ヘルペス後神経痛、三叉神経痛、およ
び症候性保持痛）、および癌や線維筋肉痛に関連した苦
痛の治療を目的とする先制的鎮痛薬として用いることが
できる。

式（Ｉ）の化合物は、非潰瘍性消化不良、非心臓性胸
部痛、特に刺激性腸管症候群などの機能的腸管障害の治
療にも用いられる。刺激性腸管症候群は、器官の疾患の
微候が全くない腹痛と変化した腸管嗜好が認められるこ
とを特徴とする消化管障害である。従って、式（Ｉ）の
化合物は、刺激性の腹部症候群に関する苦痛を軽減する
目的で用いることができる。刺激性の腹部症候群に罹っ
ているヒト患者の症状は、このようにして改善すること
ができる。

式（Ｉ）の化合物は、アルツハイマー病、ALS、運動
ニューロン疾患、およびパーキンソン病のような神経変
性疾患の治療に用いることもできる。式（Ｉ）の化合物
は、発作、心停止、肺バイパス、外傷性脳損傷、脊髄損
傷などの後の神経変性の神経保護および治療にも用いる
ことができる。

更にまた、式（Ｉ）の化合物は、依存性誘発薬に対す
る依存性を防止しまたは減少させ、または耐性または逆
耐性を防止または減少させるのに用いられる。依存性誘
発薬の例としては、オピオイド（例えば、モルヒネ）、
CNS抑制薬（例えば、エタノール）、神経刺激薬（例え
ば、コカイン）、およびニコチンが挙げられる。

従って、本発明は、実質的に上記した疾患の治療に用
いられる医薬の製造における式（Ｉ）の化合物の使用も
提供する。本発明は、実質的に上記した疾患に罹ってい
るまたは罹りやすい患者の治療法であって、患者に式
（Ｉ）の化合物の治療上有効量を投与することを含んで
なる方法でもある。本発明で用いる「治療」とは、発症
した疾患の治療を含み、またその予防をも包含する。

本発明による化合物は、癲癇や双極性傷害、特に癲癇
の治療に特に有用である。

ホスト、特にヒト患者に投与する式（Ｉ）の化合物ま
たはその塩の精確な量は、担当医の裁量による。しかし
ながら、用いられる用量は、患者の年齢および性別、治
療を行う精確な症状およびその重篤度、および投与経路
などの多くの要因によって変化する。

式（Ｉ）の化合物およびその塩は、遊離塩基として計
算して、１日当たり0.1〜10mg/kg体重、更に具体的には
１日当たり0.5〜5mg/kg体重の用量で投与することがで
きる。成人ヒトの用量範囲は、一般的には遊離塩基とし
て計算して、５〜1000mg/日であり、例えば５〜200mg/
日であり、好ましくは10〜50mg/日である。

式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能なその誘導体
は、化合物そのままとして投与することができるが、医
薬処方物として提供することが好ましい。本発明の処方
物は、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能なその誘
導体を、１種類以上の許容可能なそのキャリヤーまたは
希釈剤、および場合によっては他の治療成分と共に含ん
でなる。（複数の）キャリヤーは、処方物の他の成分と
適合性であるという意味において「許容可能」でなけれ
ばならず、それを投与されるものにとって有害でないも
のでなければならない。

処方物としては、経口、非経口（例えば、注射または
デポ錠剤（depot tablet）による皮下、皮内、鞘内、デ
ポットによる筋肉内、および静脈内など）、直腸および
局所（皮膚、口腔および舌下など）投与に適当なものが
挙げられるが、最適経路は例えば患者の症状および疾患
によって変化することができる。処方物は単位投与形態
で提供するのが好都合であり、調剤の技術分野で公知の
方法のいずれかによって調製することができる。総ての
方法は、式（Ｉ）の化合物または薬学上許容可能なその
酸付加塩（「活性成分」）を、１種類以上の修飾成分を
構成するキャリヤーと混合する段階を含んでいる。一般
に、処方物は、活性成分を液体キャリヤーまたは微粉砕
した固形キャリヤーまたは両方と均一かつ緊密に混合し
た後、必要ならば、生成物を所望な処方物に成形するこ
とによって調製される。経口投与に適する本発明の処方
物は、それぞれ所定量の活性成分を含むカプセル、カシ
ェ剤または錠剤（例えば、特に小児投与用の咀嚼可能な
錠剤）のような個別単位として、散剤または顆粒剤とし
て、水性液体または非水性液体の溶液または懸濁液とし
て、または水中油液体エマルションまたは油中水液体エ
マルションとして提供することができる。活性成分は、
ボーラス、舐剤またはペーストとして提供することもで
きる。

錠剤は、場合によっては１種類以上の修飾成分と共に
圧縮または成形することによって作成することができ
る。圧縮錠剤は、適当な機械で散剤または顆粒剤のよう
な自由流動性形態の活性成分を場合によっては結合剤、
潤滑剤、不活性希釈剤、潤滑、界面活性または分散剤と
混合して圧縮することによって調製することができる。
成形錠剤は、適当な機械で、不活性液体希釈剤で加湿し
た粉末状化合物の混合物を成形することによって作成す
ることができる。これらの錠剤は、場合によってはコー
ティングを施したり、切り込みを付けることができ、そ
の中の活性成分を遅延放出または制御放出するように処
方することができる。

非経口投与用の処方物としては、酸化防止剤、緩衝
剤、静菌剤、および処方物を目的とする患者の血液と等
張性にする溶質を含むことができる水性および非水性の
滅菌注射溶液、および懸濁剤および増粘剤を含むことが
できる水性および非水性の滅菌懸濁液が挙げられる。こ
れらの処方物は、密封したアンプルやバイアル瓶のよう
な単位用量または複数用量容器で提供することができ、
使用直前に滅菌した液体キャリヤー、例えば注射用水を
加えるだけでよい凍結−乾燥（凍結乾燥）状態で保管す
ることができる。上記の種類の滅菌散剤、顆粒剤および
錠剤から、即席注射溶液や懸濁液を調製することができ
る。

直腸投与用の処方物は、カカオ脂、硬質脂肪またはポ
リエチレングリコールのような通常のキャリヤーを用い
て座薬として提供することができる。

口腔または舌下のような口内局所投与用の処方物とし
ては、スクロース、およびアラビアゴムまたはトラガカ
ントゴムのような風味付した基剤中に活性成分を含んで
なるロゼンジ、ゼラチンおよびグリセリンまたはスクロ
ースおよびアラビアゴムのような基剤中に活性成分を含
んでなるトローチが挙げられる。

本発明の化合物は、デポット製剤（depot preparatio
ns）として処方することもできる。このような長時間作
用性処方物は、移植（例えば、皮下または筋肉内）によ
ってまたは筋肉内注射によって投与することができる。
従って、例えば、本発明の化合物は、適当なポリマー性
または（例えば、使用可能な油のエマルションのよう
な）疎水性材料またはイオン交換樹脂を用いて、または
貧溶性誘導体として、例えば貧溶性塩として処方物する
ことができる。

上記で具体的に説明した成分の他に、処方物は、問題
としている処方物の型を考慮して当該技術分野で通常の
他の薬剤を含むことができ、例えば経口投与に適するも
のは、風味料を含むことができる。

好ましい単位投与処方物は、活性成分を、上記したよ
うに有効一日用量、またはその適当な分割量を含むもの
である。遊離塩基として計算して、5mg〜1000mgが好都
合であり、5mg〜200mg（例えば、５、25および100mg）
が更に好都合であり、10mg〜50mgが最も好都合であるこ
とがある。

式（Ｉ）の化合物を他の治療薬と組合わせて用いると
きには、この化合物を任意の好都合な経路で順次にまた
は同時に投与することができる。

式（Ｉ）の化合物（当然のことながら、式（I a）お
よび（I b）の化合物も包含する）および薬学上許容可
能なその塩および溶媒和物は、同様な例の調製のための
当該技術分野で知られている方法によって調製すること
ができる。特に、式（Ｉ）の化合物は、以下に略記され
ておりかつ本発明のもう一つの態様を形成する方法によ
って調製することができる。下記の方法において、R¹、
R²、R³およびR⁴は、特に断らない限り、式（Ｉ）につい
て上記で定義した通りである。

一般的方法（Ａ）によれば、式（Ｉ）の化合物は、適
当な反応条件下で式（II）（上記式中、Hal（Ｂ）はハロゲン原子、好ましくは塩
素である）の化合物から調製することができる。例え
ば、Hal（Ｂ）は、エタノールのような溶媒中で適当な
アミンと反応させることによって−NR^bR^cに転換するこ
とができる。

式（II）の化合物は、式（III）の化合物から、式（IV）の化合物R¹B（OH）_２と反応さ
せることによって適当に調製することができる。式（I
V）の化合物R¹B（OH）_２の例としては、2,3,5−トリク
ロロベンゼンボロン酸、2,3−ジクロロベンゼンボロン
酸、2,5−ジクロロベンゼンボロン酸、１−ナフタレン
ボロン酸、および２−ナフタレンボロン酸が挙げられ
る。上記式（III）中のHal（Ａ）はHal（Ｂ）より反応
性であるのが適当であり、Hal（Ａ）は臭化物およびヨ
ウ化物から選択されるのが好ましく、Hal（Ｂ）は塩化
物であるのが好ましい。式（IV）の化合物は市販されて
おり、または市販のベンゼン類似体、例えば１−ブロモ
−2,3−ジクロロベンゼンまたは２−ブロモ−4,6−ジク
ロロアニリンから、以下において添付の実施例で更に詳
細に記載される方法で適当に調製することができる。

式（III）の化合物は、式（Ｖ）の化合物を更にハロゲン化することによって、例えばＮ
−ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤と室温で
数時間攪拌して反応させることによって、適当に調製す
ることができる。

式（Ｖ）の化合物は、式（VI）のジ−ハロ化合物から、R²Hとの反応によって調製する
ことができ、ここでHal（Ｂ）およびHal（Ｃ）は同一ま
たは異なるハロゲン置換基であってもよい。好ましく
は、Hal（Ｂ）およびHal（Ｃ）は塩化物である。式（V
I）の化合物は、市販されている。

もう一つの一般的方法（Ｂ）によれば、式（Ｉ）の化
合物は、式（VII）（上記式中、Halはハロゲン原子であり、好ましくは臭
化物またはヨウ化物である）の化合物から、上記の式
（IV）の化合物との反応によって調製することができ
る。

R³およびR⁴が両方とも水素である場合には、式（VI
I）の化合物は市販されていることがある。あるいは、
式（VII）の化合物は、式（VIII）（上記式中、Ｙは容易にR³に転換することができる基で
ある）の化合物から調製することができる。例えば、Ｙ
がNH₂である場合には、これは無水酢酸のようなアセチ
ル化剤の存在下にて還流することによって−NH（＝Ｏ）
CH₃に転換することができる。

式（VIII）の化合物は、式（IX）の化合物から、適当な条件下でR²Hと反応させることに
よって調製することができる。例えば、式（IX）の化合
物は、オートクレーブ中でアンモニアと数時間反応させ
ることができる。

式（IX）の化合物は、式（Ｘ）の化合物から調製することができ、この式（Ｘ）の化合
物も上記の式（VI）の市販の化合物から調製することが
できる。

もう一つの方法Ｃによれば、式（Ｉ）（式中、R²はNH
₂である）の化合物は、式（XI）の化合物またはその塩を通常の手続きによって環化およ
び酸化を行うことによって、例えば式（XI）の化合物の
塩を、例えばアルコール、例えばメタノールのような適
当な溶媒中で水酸化リチウムを用いて、式（Ｉ）の化合
物への自発的酸化が起こる条件下で中和することによっ
て、調製することができる。

式（XI）の化合物は、式（XII）の化合物R¹C（Ｏ）Ｈ
を、式（XIII）の化合物またはその塩と、シアン化物供給源、例えばシ
アン化カリウムの存在下で反応させることによって調製
することができる。式（XII）（式中、R¹はトリハロ置
換フェニルである）の化合物、例えば2,3,5−トリクロ
ロベンズアルデヒドは既知であり、WO95/07877号明細書
に記載の方法に準じて調製することができる。R¹が他の
値である化合物は既知であるか、または既知化合物の調
製について知られている方法によって調製することがで
きる。

式（XIII）の化合物、例えばアミノアセトアミジン
は、既知の方法、例えばChemi.Berichte,89,1185（195
6）に記載の方法によって調製することができる。

もう一つの方法Ｄによれば、式（Ｉ）の化合物は、適
当な反応手法を用いることによって式（Ｉ）の相当する
化合物に転換することができる。例えば、式（Ｉ）（式
中、R³は−NHC（＝Ｏ）R^aである）の化合物は、加水分
解、例えば塩酸水溶液と反応させることによって、R³が
−NH₂である化合物に転換することができる。更に、式
（Ｉ）（式中、R⁴は水素である）化合物は、最初にＮ−
ブロモスクシンイミドのようなハロゲン化剤と反応させ
ることによってハロゲン化した後、適当なシアン化物イ
オンの供給源、例えばシアン化ナトリウムとシアン化銅
（Ｉ）との混合物と反応させることによって、R⁴が−CN
である化合物に転換することができる。更に、式（Ｉ）
（式中、R⁴がCNである）の化合物は、この−CN化合物を
トルエン中で水素化ジイソブチルアルミニウムと反応さ
せた後加水分解によって調製することができるホルミル
誘導体を介してR⁴が−CH₂OHである化合物に転換するこ
とができる。次に、ホルミル誘導体を、例えばエタノー
ル中水素化ホウ素ナトリウムを用いて−CH₂OH化合物に
還元する。R⁴が−CH₂OHである化合物は、アルキル化に
よってR⁴が−CH₂OR^dである化合物に転換することができ
る。また、R⁴が−CNである式（Ｉ）の化合物は、上記の
方法で調製したホルミル誘導体を介し、ｐ−トルエンス
ルホンビドラジドと反応させてトシルヒドラゾンに転換
した後、クロロホルム／テトラヒドロフラン中でカテコ
ールボランと反応させることによってR⁴がメチルである
化合物に転換することができる。

上記の様々な一般的方法は、所望の化合物の段階的形
成における任意の段階で所望な基を導入するのに用いる
ことができ、これらの一般的方法は、様々な方法でこの
ような多段階工程に組み合わせることができることを理
解されるであろう。多段階工程における反応の順序は、
用いる反応条件が最終生成物で所望な分子の基に影響し
ないように選択すべきであるのは当然である。

下記の実施例により発明を説明するが、これらに制限
されるものと理解すべきではない。

実施例1: 2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ヒ
ドラジン 1. 2,3,5−トリクロロブロモベンゼン亜硝酸（3.88g,0.056モル）を、濃硫酸（28.16ml）に
10℃以下で攪拌しながら分けて加えた。２−ブロモ−4,
6−ジクロロアニリン（12g,0.05モル,Lancaster）を氷
酢酸（126ml）に溶解したものを、温度を10℃以下に保
持しながら加えた。混合物を10℃以下で１時間攪拌した
後、塩化第一銅（10.11g,0.10モル）を濃塩酸（101.05m
l）室温で攪拌溶解したものに徐々に加えた。次に、混
合物を室温で17時間攪拌した。生成物を濾過し、水（３
×50ml）で洗浄し、クロロホルム（150ml）に溶解し、
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真
空蒸発し、所望の生成物を得た。収量10g（77％）、融
点55〜57℃。

2. 2,3,5−トリクロロベンゼンボロン酸 2,3,5−トリクロロブロモベンゼン（8.60g,0.033モ
ル）を乾燥エーテル（33ml）とブロモエタン（4.73ml,
7.31g,0.067モル）に溶解したものを、マグネシウム片
（2.80g,0.12モル）を乾燥エーテル（21.50ml）に室温
で懸濁したものに滴加した。混合物を0.50時間還流し、
室温まで冷却した。次いで、混合物を、窒素下にてトリ
メチルボレート（5.16ml,5.16g,0.05モル）を乾燥エー
テル（8.60ml）に溶解したものに温度を−60℃以下に保
持しながら滴加した。これを一晩で室温まで加温した
後、氷浴で冷却し、2M塩酸（10ml）で処理した。エーテ
ル層を分離し、水（２×20ml）で洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。
残渣を40〜60℃石油エーテルで粉砕し、濾過して、真空
乾燥した。収量4.57g（61％）、融点257〜260℃。

経路Ａ 3. ２−クロロ−６−アミノ−ピラジン 2,6−ジクロロピラジン（100g,0.67モル,Lancaster）
を0.880アンモニア（500ml）に懸濁したものを、ガラス
ライニングしたオートクレーブ中で20気圧で150℃に16
時間攪拌し、加熱した。冷却混合物を濾過して、水（20
0ml）で十分に洗浄し、乾燥した。生成物をクロロホル
ムから再結晶した。収量41.89g（48％）、融点150〜152
℃。

4. ２−クロロ−３−ブロモ−６−アミノピラジンおよ
び２−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピラジン２−クロロ−６−アミノピラジン（20g,0.15モル）を
クロロホルム（1940ml）に溶解したものを、−５℃〜０
℃で攪拌した。Ｎ−ブロモスクシンイミド（27.58g,0.1
5モル）を、温度を−５〜０℃の間に保持しながら分け
て加えた。混合物を室温まで加温し、3.50時間攪拌し
た。次いで、混合物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１
×300ml）で洗浄した後、水（１×500ml）で洗浄し、無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空
蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」に
より、クロロホルムを溶離剤として用いて精製した。２
−クロロ−３−ブロモ−６−アミノピラジンの収量13.8
9g（43％）、融点146〜147℃。２−アミノ−３−ブロモ
−６−クロロピラジンの収量4.90g（15％）、融点124〜
125℃。

5. ２−アミノ−６−クロロ−３−（2,3,5−トリクロ
ロフェニル）ピラジン 2,3,5−トリクロロベンゼンボロン酸（1.62g,7.18×1
0^-3モル）を無水エタノール（2.05ml）に溶解したもの
を、２−アミノ−３−ブロモ−６−クロロピラジン（1
g,5.1×10^-3モル）とテトラキス（トリフェニルホスフ
ィン）パラジウム（０）（0.334g,2.89×10^-4モル）を
ベンゼン（10.20ml）/2M炭酸ナトリウム水溶液（5.50m
l）中で混合したものに徐々に加えた。混合物を17時間
還流した。冷却した反応混合物を真空蒸発した後、クロ
ロホルム（50ml）で抽出した。クロロホルム層を、水
（２×30ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を40〜60℃石
油エーテルで粉砕し、濾過して、真空乾燥した。収量0.
205g（14％）、融点211〜214℃。

6. 2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニ
ル）ピラジン２−アミノ−６−クロロ−３−（2,3,5−トリクロロ
フェニル）ピラジン（0.3g,9.71×10^-4モル）を無水エ
タノール（4ml）と0.880アンモニア水溶液（8.24ml）に
懸濁したものを、オートクレーブ中で180℃で44時間攪
拌、加熱した。冷却した混合物を真空蒸発し、残渣をク
ロロホルム（３×30ml）で抽出した。合わせたクロロホ
ルム抽出物を無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し
て、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマト
グラフィー」によってクロロホルム〜98:2クロロホル
ム：メタノールを溶離剤として用いて精製した。生成物
を40〜60℃石油エーテルで粉砕し、濾過して、真空乾燥
した。収量0.155g（56％）、融点178〜180℃。

経路Ｂ 7. 2,6−ジアミノ−３−ブロモピラジン２−クロロ−３−ブロモ−６−アミノピラジン（15g,
0.072モル）を無水エタノール（150ml）と0.880アンモ
ニア（375ml）に懸濁したものを、オートクレーブ中で1
60℃、20気圧で16時間攪拌、加熱した。冷却した混合物
を真空蒸発し、熱メタノール（３×100ml）で抽出し
た。合わせたメタノール抽出物を真空蒸発した。残渣を
熱クロロホルムに溶解し、無水硫酸マグネシウム上で乾
燥し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を40〜60℃
石油エーテルで粉砕し、濾過して、真空乾燥した。収量
5.51g（40％）、融点176〜178℃。

8. ２−アミノ−３−ブロモ−６−アセタミドピラジン 2,6−ジアミノ−３−ブロモピラジン（10.50g,0.056
モル）を乾燥した1,1−ジメトキシエタン（168ml）と無
水酢酸（7.91ml,8.56g,0.084モル）中で混合したもの
を、窒素下にて2.50時間還流した。冷却混合物を真空蒸
発した。残渣をエーテルで粉砕し、濾過して、真空乾燥
した。収量10.31g（80％）、融点218〜221℃。

9. ２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,3,5−トリ
クロロフェニル）ピラジン２−アミノ−３−ブロモ−６−アセタミドピラジン
（7.00g,0.03モル）をベンゼン（60.90ml）とテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）と混合
したものを、窒素下にて室温で10分間攪拌した。2M炭酸
ナトリウム水溶液（30.24ml）を混合物に加えた後、2,
3,5−トリクロロベンゼンボロン酸（6.83g,0.03モル）
を無水エタノール（7.07ml）に溶解したものを加え、混
合物を窒素下にて17時間還流した。次いで、追加等量の
2,3,5−トリクロロベンゼンボロン酸を無水エタノール
に溶解したものを加え、混合物を更に7.50時間還流し
た。最後に、等量の2,3,5−トリクロロベンゼンボロン
酸を無水エタノールに溶解したものを再度混合物に加
え、還流を17時間継続した。冷却した混合物を真空蒸発
した。残渣をクロロホルム（150ml）に溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム水溶液（１×100ml）および水（１×100
ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過
して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマ
トグラフィー」によりクロロホルム〜98:2クロロホル
ム：メタノールを溶離剤として用いて精製した。収量3.
02g（30％）、融点200〜203℃。

10. 2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニ
ル）ピラジン２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジン（2.97g,8.96×10^-3モル）を12
M塩酸（1.31ml）および水（4.04ml）に懸濁したもの
を、1.75時間還流した。次に、冷却混合物を0.880アン
モニア水溶液（5ml）で塩基性にし、クロロホルム（３
×50ml）で抽出した。合わせたクロロホルム抽出物を無
水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を80℃
で真空蒸発した。収量2.29g（88％）、融点178〜180
℃。

経路Ｃ 11. ２−｛［シアノ−（2,3,5−トリクロロフェニル）
−メチル］−アミノ｝−アセタミジン臭化水素塩アミノアセタミジン二臭化水素塩（162.1g,0.774モ
ル）を、2,3,5−トリクロロベンゼンアルデヒド（200.0
g,0.851モル）をメタノール（2.43リットル）に溶解し
たものに室温で分けて加えた。添加が完了したならば、
シアン化カリウム（50.4g,0.774モル）を、生成する混
合物に一度に加えた。次いで、懸濁液を25℃で４時間攪
拌した後、50℃まで加熱した。混合物を50℃で24時間攪
拌した。次いで、メタノールを真空留去し、生成する固
形生成物を水（1.5リットル）および酢酸エチル（2.5リ
ットル）中で攪拌し、濾過によって集めた。次に、固形
生成物を50℃で一晩真空乾燥し、所望の生成物を得た。
収量96.31g（33.4％）、¹Humr（ｄ−６ DMSO）δ/ppm
8.72（3H,br,NH）,7.99（1H,d,J2.3Hz,ArH）,7.79（1
H,d,J2.3Hz,ArH）,5.39（1H,d,J10.6Hz,ArCH（CN）N
H）,4.35（1H,m,ArCH（CN）NH）,3.56（2H,d,J6.4Hz,Ar
CH（CN）NHCH₂（＝NH）NH₂）。

12. 2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニ
ル）ピラジン２−｛［シアノ−（2,3,5−トリクロロフェニル）−
メチル］−アミノ｝−アセタミジン臭化水素塩（95.36
g,0.256モル）を、水酸化リチウム一水和物（16.11g,0.
384モル）をメタノール（1.9リットル）に溶解したもの
に室温で分けて加えた。生成する溶液を室温で３時間攪
拌した後、真空蒸発乾固した。生成する固形生成物を水
（1.15リットル）でスラリー状にし、濾過によって集め
た。50℃で真空乾燥した後、粗製材料をトルエンから再
結晶によって精製し、所望の生成物を得た。収量69.51g
（93.8％）、融点178〜180℃。

実施例２ 2,6−ジアミノ−３−（2,3−ジクロロフェニル）ピラジ
ン 1. 2,3−ジクロロベンゼンボロン酸１−ブロモ−2,3−ジクロロベンゼン（20g,0.088モ
ル,Aldrich）を乾燥テトラヒドロフラン（44.24ml）に
溶解したものを、ｎ−ブチルリチウム（1.6Mヘキサン溶
液,66.36ml,0.11モル）の無水テトラヒドロフラン（16m
l）溶液に、温度を−65℃以下に保持しながら滴加し
た。生成する淡黄色懸濁液を−78℃で75分間攪拌した。
トリメチルボレート（13.28ml,12.16g,0.12モル）を、
温度を−55℃以下に保持しながら滴加した。生成する淡
黄色溶液を、室温まで一晩加温した。過剰のｎ−ブチル
リチウムを水（30ml）で分解し、反応混合物を真空蒸発
した。得られた残渣を水に懸濁し、2M塩酸（10ml）で酸
性にした。不溶性固形生成物を濾過し、水で十分洗浄
し、乾燥した。固形生成物を60〜80℃石油エーテルに懸
濁し、室温で10分間攪拌し、濾過して、真空乾燥した。
収量8.42g（50％）、融点235〜258℃。

2. ２−アミノ−６−クロロ−３−（2,3−ジクロロフ
ェニル）ピラジンこの化合物は、実施例１経路Ａと同様な方法で２−ア
ミノ−３−ブロモ−６−クロロピラジンから調製した。
収量0.343g（26％）、融点179〜181℃。

3. 2,6−ジアミノ−３−（2,3−ジクロロフェニル）ピ
ラジンこの化合物は、実施例１経路Ａと同様の方法で２−ア
ミノ−６−クロロ−３−（2,3−ジクロロフェニル）ピ
ラジンから、0.880アンモニアと反応させることによっ
て調製した。収量0.195g、融点169〜170℃。

実施例３ 2,6−ジアミノ−３−（2,5−ジクロロフェニル）ピラジ
ン 1. 2,5−ジクロロベンゼンボロン酸この化合物は、実施例２の化合物と同様の方法で2,5
−ジクロロブロモベンゼン（Aldrich）から調製した。
収量2.19g（55％）、融点278〜280℃。

2. ２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,5−ジクロ
ロフェニル）ピラジンこの化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−ア
ミノ−３−ブロモ−６−アセタミドピラジンから調製し
た。収量0.45g、融点152〜154℃。

3. 2,6−ジアミノ−３−（2,5−ジクロロフェニル）ピ
ラジンこの化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−ア
ミノ−６−アセタミド−３−（2,5−ジクロロフェニ
ル）ピラジンから調製した。収量0.123g、融点159〜160
℃。

実施例４ 2,6−ジアミノ−（１−ナフタレン）ピラジン 1. ２−アミノ−６−クロロ−３−（１−ナフタレン）
ピラジンこの化合物は、実施例１経路Ａと同様の方法で２−ア
ミノ−３−ブロモ−６−クロロピラジンおよび１−ナフ
タレンボロン酸（Lancaster）から調製した。収量0.709
g（58％）、融点138〜139℃。

2. 2,6−ジアミノ−（１−ナフタレン）ピラジンこの化合物は、実施例１経路Ａと同様の方法で２−ア
ミノ−６−クロロ−３−（１−ナフタレン）ピラジンか
ら、0.880アンモニアと反応させることによって調製し
た。収量0.167g（50％）、融点180〜183℃。

実施例５ 2,6−ジアミノ−３−（２−ナフタレン）ピラジン 1. ２−ナフタレンボロン酸この化合物は、実施例２の化合物と同様の方法で２−
ブロモナフタレン（Aldrich）から調製した。収量1.71g
（40％）、融点280〜282℃。

2. ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレ
ン）ピラジンこの化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−ア
ミノ−３−ブロモ−６−アセタミドピラジンから調製し
た。収量0.46g、融点235〜237℃。

3. 2,6−ジアミノ−３−（２−ナフタレン）ピラジンこの化合物は、実施例１経路Ｂと同様の方法で２−ア
ミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレン）ピラジ
ンから調製した。収量0.121g、融点168〜70℃。

実施例６２−アミノ−６−（４−メチル−１−ピペラジニル）−
３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン２−アミノ−６−クロロ−３−（2,3,5−トリクロロ
フェニル）ピラジン（0.215g,7.0×10^-3モル）実施例１
経路Ａおよび１−メチルピペラジン（5ml,Aldrich）
を、140℃で１時間加熱した。混合物を真空蒸発し、残
渣を「フラッシュクロマトグラフィー」によってエタノ
ール：ジクロロメタン,0〜４％で溶出して精製した。生
成物を極少量のジクロロメタンに溶解し、ヘキサン（10
ml）を徐々に加えて、黄色針状結晶を得た。収量0.247g
（95％）、融点185℃。

実施例７２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３−（2,3−ジクロ
ロフェニル）ピラジンこの化合物は、実施例６の化合物と同様の方法で２−
アミノ−６−クロロ−３−（2,3−ジクロロフェニル）
ピラジン（実施例２）とジメチルアミン（Aldrich）か
ら調製した。融点147〜148℃。

実施例８２−アミノ−６−ジメチルアミノ−３（１−ナフタレ
ン）ピラジンこの化合物は、実施例６の化合物と同様の方法で２−
アミノ−６−クロロ−３−（１−ナフタレン）ピラジン
（実施例４）から調製した。融点131℃。

実施例９ 2,6−ジシクロプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5
−トリクロロフェニル）ピラジンおよび２−アミノ−６
−シクロプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5−ト
リクロロフェニル）ピラジン無水ピリジン（0.137ml）、４−ジメチルアミノピリ
ジン（0.114g）およびシクロプロパンカルボニルクロリ
ド（0.33g,0.286ml,3.14×10^-3モル,Aldrich）を、2,6
−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラ
ジン（実施例１）を無水テトラヒドロフラン（12ml）に
溶解したものに加え、生成する反応混合物を90℃で2.50
時間還流した。得られた懸濁液を室温まで冷却し、真空
蒸発した。残渣を酢酸エチル（３×20ml）で抽出し、水
（２×20ml）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥
し、濾過して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシ
ュクロマトグラフィー」によって15:25〜5:35ヘキサ
ン：エーテルを溶離剤として用いて精製した。2,6−ジ
シクロプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5−トリ
クロロフェニル）ピラジンの収量0.340g（51％）、融点
212〜214℃。２−アミノ−６−シクロプロピルカルボニ
ルアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジ
ンの収量0.174g（31％）、融点240〜244℃。

実施例10 2,6−ジイソプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5−
トリクロロフェニル）ピラジンおよび２−アミノ−６−
イソプロピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジンこれらの化合物は、実施例９と同様の方法で2,6−ジ
アミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン
（実施例１）から、イソブチリルクロリド（Aldrich）
と反応させることによって調製した。2,6−ジイソプロ
ピルカルボニルアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェ
ニル）ピラジンの収量0.313g（46％）、融点227〜229
℃。２−アミノ−６−イソプロピルカルボニルアミノ−
３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジンの収量0.1
66g（29％）、融点230〜232℃。

実施例11 ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３−
（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン 1. ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アセタミ
ド−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジンこの化合物は、実施例９と同様の方法で２−アミノ−
６−アセタミド−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）
ピラジン（実施例１）と１当量のイソブチリルクロリド
（Aldrich）から調製した。収量0.120g、融点230〜232
℃。

2. ２−イソプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−
３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン塩化第一スズ（0.182g,0.0096モル）を、２−イソプ
ロピルカルボニルアミノ−６−アセタミド−３−（2,3,
5−トリクロロフェニル）ピラジン（0.13g,3.24×10^-4
モル）を無水エタノール（6.50ml）に懸濁したものに加
え、生成する混合物を50〜60℃で１時間20分攪拌した。
反応混合物を冷却し、真空蒸発した。残渣を酢酸エチル
（３×20ml）で抽出し、水（２×20ml）で洗浄し、無水
硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液を真空蒸
発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィー」によ
ってクロロホルム：メタノール＝99:1を溶離剤として用
いて精製した。収量0.046g（40％）、融点105〜108℃。

実施例12 ２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３
−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジン 1. ２−シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アセタ
ミド−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジンこの化合物は、実施例９と同様の方法で２−アミノ−
６−アセタミド−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）
ピラジン（実施例１）とシクロプロピルカルボニルクロ
リド（Aldrich）から調製した。収量0.387g（61％）。N
MR（D6DMSO）δ:0.53（2H,m）,0.7（2H,m）,1.75（1H,
m）,2.18（3H,s）,7.43（1H,d）,7.87（1H,d）,9.22（1
H,s）,10.36（1H,b）,10.83（1H,b）。

2. シクロプロピルカルボニルアミノ−６−アミノ−３
−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジンこの化合物は、実施例11と同様の方法で２−シクロプ
ロピルカルボニルアミノ−６−アセタミド−３−（2,3,
5−トリクロロフェニル）ピラジンから調製した。収量
0.120g（35％）、融点188〜190℃。

実施例13 ２−アミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラ
ジン 2,3,5−トリクロロベンゼンボロン酸（1.54g,6.82ミ
リモル）を無水エタノール（1.5ml）に溶解したもの
を、２−アミノ−３−クロロピラジン（0.589g,4.54モ
ル）およびテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラ
ジウム（０）（0.299g,0.259ミリモル）をベンゼン（1
0.5ml/2M炭酸ナトリウム水溶液（4.54ml）中で混合した
ものに徐々に加えた。混合物を17時間還流した。冷却し
た反応混合物を、水と酢酸エチル（50ml）とに分配し
た。有機層を水（２×30ml）で洗浄し、乾燥して（MgSO
₄）、蒸発した。粗生成物を、フラッシュクロマトグラ
フィーによってクロロホルム〜0.5％メタノール／クロ
ロホルムを溶離剤として用いて精製した。次に、生成物
を40〜60石油エーテルから結晶した。収量0.15g,12％。
融点142〜143℃。

実施例14 ２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,3,5−トリクロ
ロフェニル）ピラジン上記の方法で調製（実施例1.9を参照）。

実施例15 ２−アミノ−６−アセタミド−３−（2,5−ジクロロフ
ェニル）ピラジン上記の方法で調製（実施例3.2を参照）。

実施例16 ２−アミノ−６−アセタミド−３−（２−ナフタレン）
ピラジン上記の方法で調製（実施例5.2を参照）。

実施例17 ５−シアノ−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロ
フェニル）ピラジン 1. ５−ブロモ−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジンＮ−ブロモスクシンイミド（.9194g,1.09×10^-3モ
ル）を、2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェ
ニル）ピラジン（0.3g,1.04×10^-3モル）をジメチルス
ルホキシド（10ml）および水（0.25ml）中で15℃以下で
混合したものに20分間かけて加えた。生成する反応混合
物を15℃で１時間攪拌し、氷水（150ml）に投入し、酢
酸エチル（２×75ml）で抽出した。次に、抽出物を2M炭
酸ナトリウム溶液（50ml）および水（100ml）で洗浄
し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾液
を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフィ
ー」によって５〜13％酢酸エチル／シクロヘキサンを溶
離剤として用いて精製した。収量0.183g（48％）、融点
222〜224℃。

2. ５−シアノ−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジン 97％シアン化ナトリウム（0.064g,1.306×10^-3モル）
および90％シアン化銅（Ｉ）（0.135gs,1.306×10^-3モ
ル）を乾燥ジメチルホルムアミド（5ml）中で混合した
ものを、130℃まで攪拌、加熱した。生成する透明な溶
液に５−ブロモ−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジン（0.35g,0.95×10^-3モル）を少
量ずつ加え、溶液を140〜150℃に16時間保持した。反応
混合物を冷却し、真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（10
0ml）で抽出し、水（100ml）および塩水（100ml）で洗
浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過して、濾
液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロマトグラフ
ィー」によって５〜17％酢酸エチル／シクロヘキサンを
溶離剤として用いて精製した。収量0.152g（51％）、融
点277〜279℃。

分析 C₁₁H₆N₅Cl₃・0.02C₆H₁₂に対する計算値:C,42.23;H,1.9
9;N,22.15。

実測値:C,42.36;H,1.78;N,21.79。

実施例18 ５−ヒドロキシメチル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−
トリクロロフェニル）ピラジン 1. ５−ホルミル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリ
クロロフェニル）ピラジン水素化ジイソブチルアルミニウム（1.5Mトルエン溶
液）（2.12ml,3.18×10^-3モル）を、５−シアノ−2,6−
ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）ピラジ
ン（0.5g,1.59×10^-3モル）を乾燥トルエン（70ml）に
懸濁したものに０℃窒素下にて滴加し、反応を０℃で１
時間攪拌した。次いで、水素化ジイソブチルアルミニウ
ムを更に１当量加え、混合物を０℃で１時間再度攪拌し
た。メタノール（1ml）を窒素下にて０℃で慎重に加え
て過剰の水素化物を分解し、反応を室温まで加温した。
酢酸エチル（100ml）を加えて、溶液を５％クエン酸溶
液（２×100ml）で洗浄した。有機層を分離して、塩水
（100ml）で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過して、濾液を真空蒸発して、所望の生成物を得た。収
量0.340g（67％）。NMR（D6DMSO）δ:7.53（1H,d）,7.9
1（1H,d）,6.90〜7.80（4H,b）,9.49（1H,s）。

2. ５−ヒドロキシメチル−2,6−ジアミノ−３−（2,
3,5−トリクロフェニル）ピラジン５−ホルミル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジン（0.19g,6.24×10^-4モル）をエ
タノール（100ml）中で攪拌溶解したものに、水素化ホ
ウ素ナトリウム（0.035g,9.35×10^-4モル）を室温で加
えた。反応を窒素下にて室温で１時間攪拌し、水（1m
l）を加え、溶液を真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（2
00ml）に溶解し、塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で
乾燥し、濾過して、真空蒸発した。生成物を「フラッシ
ュクロマトグラフィー」によって11〜40％酢酸エチル／
シクロヘキサンを溶離剤として用いて精製した。収量0.
104g（52％）、融点185〜186℃。NMR（D6DMSO）δ:4.32
（2H,d）,4.98（1H,t）,5.56（2H,s）,5.85（2H,s）,7.
30（1H,d）,7.76（1H,d）。

実施例19 ５−メチル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロ
フェニル）ピラジン 1. ５−ホルミル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリ
クロロフェニル）ピラジントシルヒドラゾン５−ホルミル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジン（0.330g,1.04×10^-3モル）
を、ｐ−トルエンスルホンヒドラジド（0.3g,1.61×10
^-3モル）をメタノール（50ml）に溶解したものに加え
た。溶液を窒素下で４時間還流し、室温まで冷却し、溶
媒を真空蒸発した。残渣を、「フラッシュクロマトグラ
フィー」によって０〜30％酢酸エチル／シクロヘキサン
を溶離剤として用いて精製した。収量0.270g（53％）。

質量スペクトル（エレクトロスプレー） 487（MH⁺）保持時間 3.33分 Micromass Platform Series 2 ５分Grad.（2mmABZ）装置:Red 流速:0.8ml/分溶離剤:A 0.1％（v/v）ギ酸＋10ミリモル酢酸アンモニ
ウム B 95％MeCN＋0.05％（v/v）ギ酸カラム:5cm×2.1mmID ABZ＋PLUS 注入容積:5μｌ温度：室温時間Ａ％Ｂ％ 0.00 100 ０ 3.50 0.0 100 5.00 0.0 100 5.50 100 ０ 2. ５−メチル−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリク
ロロフェニル）ピラジンカテコールボラン（1.0Mテトラヒドロフラン溶液）
（1.09ml,1.09×10^-3モル）を、５−トシルヒドラゾン
−2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロフェニル）
ピラジン（0.265g,5.46×10^-4モル）を乾燥クロロホル
ム（15ml）およびテトラヒドロフラン（20ml）に懸濁し
たものに０℃で窒素下にて滴加した。反応を０℃で１時
間攪拌し、急冷して、酢酸ナトリウム三水和物（g,5.46
×10^-4モル）を加えた。混合物を室温まで加熱し、１時
間攪拌し、溶媒を真空蒸発した。残渣を酢酸エチル（10
0ml）に溶解し、５％炭酸ナトリウム溶液で洗浄した
後、水で洗浄し、無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾
過して、濾液を真空蒸発した。残渣を「フラッシュクロ
マトグラフィー」によって10〜25％酢酸エチル／シクロ
ヘキサンを溶離剤として用いて精製した。収量0.017g
（10％）、NMR（CDCl₃）δ:2.35（3H,s）,4.10（2H,
b）,4.45（2H,b）,7.35（1H,d）,7.52（1H,d）。

質量スペクトル：エレクトロスプレー） 305（MH⁺）保持時間 2.89分（実施例19.1についてと同じ条件）調剤例滅菌処方物実施例Ａ mg/ml 本発明の化合物 0.1mg 塩化ナトリウム、USP 9.0mg 注射用水、USP 適量加えて 1mlとする。

成分を注射用水の一部に溶解し、溶液を最終容積と
し、本発明の化合物0.1mg/mlを供給するようにする。化
合物の塩を用いる場合には、化合物の量を増加して、遊
離塩基0.1mg/mlを供給するようにする。溶液を、例えば
アンプル、バイアル瓶または注射器に充填して密封する
ことによって、注射用に包装することができる。これら
を無菌的に充填することができ、および／または例えば
121℃でオートクレーブ処理により最終的に滅菌するこ
ともできる。

他の滅菌処方物を同様にして調製し、代替濃度（alte
rnative concentrations）の化合物を得ることができ
る。

実施例Ｂ mg/ml 本発明の化合物 0.5mg マンニトール 50.0mg 注射用水を適量加えて 1.0mlとする。

成分を注射用水の一部に溶解する。最終容積とし、均
質になるまで混合する。滅菌フィルターで処方物を濾過
して、ガラスバイアル瓶に充填する。バイアル瓶を凍結
乾燥し、密封する。使用前に適当な溶媒で再構成する。

経口投与用処方物錠剤は、直接圧縮または湿時造粒のような通常の方法
によって調製することができる。錠剤を、標準的手法を
用いて、Opadryのような適当なフィルム形成材料でフィ
ルムコーティングを施すことができる。あるいは、錠剤
を糖質コーティングすることができる。

実施例Ｃ直接圧縮錠剤 mg/錠本発明の化合物 5.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg 微晶質セルロース（Avicel PH102）を適量加えて、総量
を400.0mgとする。

本発明の化合物を30メッシュの篩を通過させ、Avicel
およびステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する
混合物を、直径が11.0mmのパンチを備えた適当な錠剤プ
レスを用いて錠剤に圧縮し、5mgの本発明の化合物／錠
を供給するようにする。例えば、本発明の化合物25また
は100mg/錠を含む他の強度の錠剤を、同様にして調製す
ることができる。

実施例Ｄ湿時造粒錠剤 mg/錠本発明の化合物 5.0mg 予備ゲル化澱粉 28.0mg 澱粉グリコール酸ナトリウム 16.0mg ステアリン酸マグネシウム 4.0mg ラクトースを適量加えて、総量を 400.0mgとする。

本発明の化合物、ラクトース、予備ゲル化澱粉、およ
び澱粉グリコール酸ナトリウムを乾式混合した後、適当
な容積の精製水を用いて造粒した。生成する顆粒を乾燥
した後、ステアリン酸マグネシウムと混合した。乾燥し
た顆粒を、直径が11.0mmを備えた適当な錠剤プレスを用
いて圧縮し、本発明の化合物5mg/錠を供給するようにし
た。

25および100mg/錠のような他の強度の錠剤を調製し
た。

実施例Ｅ硬質ゼラチンカプセル mg/カプセル本発明の化合物 5.0mg 微晶質セルロース（Avicel PH102）を適量、総量を700.0mgとする。

本発明の化合物を30メッシュの篩を通過させた後、微
晶質セルロースと混合して、均質混合物を供給する。次
に、この混合物を、サイズ0ELの硬質ゼラチンカプセル
シェルに充填し、5mg/カプセルの本発明の化合物を含む
カプセルを供給するようにする。例えば、本発明の化合
物25または100mg/カプセルのような代替強度を、同様に
して調製することができる。

実施例Ｆ軟質ゼラチンカプセル mg/カプセル本発明の化合物 10.0mg ポリエチレングリコール 90.0mg プロピレングリコールを適量加え、総量を 200.0mgとする。

ポリエチレングリコールおよびプロピレングリコール
を、必要に応じて加熱しながら、混合する。均質になる
まで攪拌する。本発明の化合物を加え、均質になるまで
混合する。適当なゼラチンマスに充填し、処方物200mg
を含む軟質ゼラチンカプセルを得て、本発明の化合物1
0.0mg/カプセルを供給する。

代替強度、例えば５および25mg/カプセルの本発明の
化合物を、同様の方法で調製することができる。

実施例Ｇシロップ本発明の化合物 5.0mg ソルビトール溶液 1500.0mg グリセロール 1000.mg 安息香酸ナトリウム 5.0mg 風味料 12.5mg 精製水を適量加え、総量を 5.0mlとする。

安息香酸ナトリウムを精製水の一部に溶解し、ソルビ
トール溶液を加える。本発明の化合物、風味料およびグ
リセロールを加え、均質になるまで混合する。生成する
混合物を、精製水で一定容積とする。

他の処方物実施例Ｈ座薬 mg/座薬本発明の化合物 10.0mg Witepsol W32硬質脂肪を適量加え、総量を 2000.0mgとする。

Witepsol W32を約36℃で融解する。この一部に、本発
明の化合物を加え、混合する。残りの融解したWitepsol
W32を配合し、均質になるまで混合する。鋳型に処方物
2000mgを充填し、本発明の化合物10.0mg/座薬を供給す
る。

実施例Ｉ経皮薬本発明の化合物 5.0mg シリコーン流体 90.9mg コロイド状二酸化ケイ素 5.0mg シリコーン流体と活性化合物を混合し、コロイド状二
酸化ケイ素を加える。次に、材料を、下記のポリエステ
ルリリースライナー、シリコーンまたはアクリル酸ポリ
マーからなる皮膚接触接着剤、ポリオレフィン（例え
ば、ポリエチレンまたはポリ酢酸ビニル）またはポリウ
レタンであるコントロール膜、およびポリエステル複合
ラミネートの不透過性裏地膜からなる順次ヒートシール
したポリマー性ラミネートに投与する。

生物学的データ本発明の化合物は、例えば超最大電気ショックモデル
（supra maximal electroshock model）での後脚伸長を
抑制する能力により抗癲癇活性を有することが示され
た。雄Han Wistarラット（150〜200mg）に、試験化合物
を0.25％メチルセルロースに懸濁したものを試験の２時
間前に腹腔内投与する。試験の直前に運動失調の存在に
ついて目視観察を行う。耳介電極を用いて、200mAの電
流を200ミリ秒加え、後脚の伸長の有無を記録する。

本発明による化合物は、上記試験で試験を行ったとき
に１〜20mg/kgの反応のED₅₀を示した。

上記のイン・ビボ試験中には、本発明の化合物の投与
による明らかな副作用または毒性作用は見られなかっ
た。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者ブライアン、コックスイギリス国ハートフォードシャー、スティブネージ、ガネルス、ウッド、ロードグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者マルコム、スチュアート、ノブスイギリス国ハートフォードシャー、スティブネージ、ガネルス、ウッド、ロードグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者ジータ、パンジャブハイ、シャーイギリス国ハートフォードシャー、スティブネージ、ガネルス、ウッド、ロードグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者ディーン、デイビッド、エドニーイギリス国ケント、ダートフォード、テンプル、ヒルグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (72)発明者マイケル、サイモン、ロフトイギリス国ケント、ダートフォード、テンプル、ヒルグラクソ、ウェルカム、ピーエルシー内 (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 241/20 A61K 31/4965 C07D 241/26 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims

(57)【特許請求の範囲】

【請求項１】式（Ｉ）【化１】（上記式中、 R¹は、１個以上のハロゲン原子によって置換されたフェ
ニル、ナフチル、および１個以上のハロゲン原子によっ
て置換されたナフチルからなる群から選択され、R²は、
−NH₂および−NHC（＝Ｏ）R^aからなる群から選択され、 R³は、−NR^bR^c、−NHC（＝Ｏ）R^a、および水素からなる
群から選択され、 R⁴は、水素、−Ｃ_１〜４アルキル、１個以上のハロゲン
原子によって置換された−Ｃ_１〜４アルキル、−CN、−
CH₂OH、−CH₂OR^d、および−CH₂S（Ｏ）_xR^dからなる群か
ら選択され、ここにおいて、 R^aは、Ｃ_１〜４アルキルまたはＣ_３〜７シクロアルキル
であり、 R^bおよびR^cは同一でもまたは異なっていてもよく、水素
およびＣ_１〜４アルキルから選択され、またはそれらが
結合している窒素原子と一緒になって６員の窒素含有ヘ
テロ環を形成し、このヘテロ環は１個以上のＣ_１〜４ア
ルキルで更に置換されていてもよく、 R^dは、Ｃ_１〜４アルキル、または１個以上のハロゲン原
子によって置換されたＣ_１〜４アルキルから選択され、ｘは、整数０、１または２であり、但し、R²が−NH₂であり、R³およびR⁴が両方とも水素で
あるときには、R¹は【化２】ではない）の化合物、およびそれらの薬学上許容可能な塩および溶媒和物。
【請求項２】R¹が１個以上のハロゲン原子によって置換
されたフェニルである、請求項１に記載の化合物。
【請求項３】R¹が2,3,5−トリクロロフェニルである、
請求項２に記載の化合物。
【請求項４】R²およびR³が−NH₂である、請求項１〜３
のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項５】R⁴が水素または−CH₂OHである、請求項１
〜４のいずれか１項に記載の化合物。
【請求項６】R⁴が水素である、請求項５に記載の化合
物。
【請求項７】2,6−ジアミノ−３−（2,3,5−トリクロロ
フェニル）ピラジン、およびその薬学上許容可能なその
塩および溶媒和物である化合物。
【請求項８】治療に用いるための請求項１〜７のいずれ
か１項に記載の化合物。